Vpliv indometacina na aspirinsko intoleranco astme

Sonja Ferk

V seminarski nalogi z matematičnim modelom presnove arahidonske kisline preučujemo

vpliv nesteroidnega antirevmatika-indometacina na pojav simptomov aspirinske intolerance

pri aspirinsko intolerantnih astmatikih. Teoretično ocenimo, kolikšna doza indometacina

lahko sproži pojav simptomov aspirinske intolerance pri treh različnih populacijah aspirinsko

intolerantnih astmatikov in ocenimo, kako dolgo ti simptomi trajajo.

Mentor: asist. mag. Andrej Dobovišek

Maribor, 2012

2

Kazalo

1 Uvod ........................................................................................................................................ 3

2 Presnova arahidonske kisline .................................................................................................. 4

3 Matematični model .................................................................................................................. 5

4 Rezultati in diskusija ............................................................................................................... 8

5 Zaključek ............................................................................................................................... 10

3

1 Uvod

Aspirinska intoleranca (AI) je vnetna bolezen zgornjih in spodnjih dihalnih poti, ki prizadene

približno 10% -20% [1] vseh astmatičnih bolnikov potem, ko zaužijejo aspirin, ibuprofen,

indometacin ali kateri drugi nesteroidni antirevmatik (NSAR). Simptomi aspirinske

intolerance so: kožni izpuščaji – urtikarija oz. koprivnica, zamašen nos in boleče oteklo grlo,

srbeče in zatekle oči in zoženje bronhijev oz. astmatični napad. Statistika kaže, da so še

posebej izpostavljene ženske srednjih let [2]. V literaturi poročajo, da simptome aspirinske

intolerance sprožijo tipične terapevtske doze aspirina med 325 mg in 600 mg [3] in doze, ki so

manjše od 400 mg ibuprofena [4]. Simptomi aspirinske intolerance se pojavijo približno

min 60 do 30 od [5] po zaužitju zdravila in lahko trajajo do 9 h [3].

Kot kažejo klinične in biokemijske raziskave [1, 5], imata pri razvoju aspirinske intolerance

pomembno vlogo dva produkta arahidonske kisline (AA) in sicer, levkotrien C4 (LTC4) in

prostaglandin E2 (PGE2). LTC4 je snov, ki v organizmu sproži vnetne procese. V študiji [6]

so pokazali, da LTC4 sproži astmatični napad pri astmatikih in neastmatikih. PGE2 je snov, ki

v organizmu zavira produkcijo LTC4. V kliničnih študijah [7, 8, 9] poročajo, da PGE2 deluje

proti vnetno in blaži simptome astmatičnih napadov, ki so posledica intolerance na nesteroidni

antirevmatik, prevelikega telesnega napora ali drugih alergenov.

Izjemnega pomena pri raziskavah aspirinske intolerance je odkritje, da je za aspirinsko

intolerantne astmatike značilna visoka koncentracija LTC4 in nizka koncentracija PGE2 [10].

V isti študiji [10] so odkrili, da je v belih krvnih celicah aspirinsko intolerantnih astmatikov

razmerje koncentracij PGE2 in LTC4 vedno manj kot ena. Razmerje koncentracij med PGE2 in

LTC4 so določili tudi za neastmatike in asprinsko tolerantne astmatike in ugotovili, da je

vedno več kot ena. Hkrati so z eksperimentom pokazali, da je pri vseh aspirinsko intolerantnih

astmatikih, za katere je zgoraj omenjeno razmerje manj kot ena, pljučna kapaciteta oslabljena,

da se je torej pojavilo zoženje dihalnih poti - bronhokonstrikcija. Tako je preko razmerja

koncentracij PGE2 in LTC4 možno sklepati na simptome aspirinske intolerance. Ali so se

pojavili tudi drugi simptomi aspirinske intolerance, avtorji ne poročajo.

Drugi raziskovalci [1, 11, 12] poročajo, da je za aspirinsko intolerantne astmatike značilna

spremenjena koncentracija treh encimov v belih krvnih celicah eosinofilcih, kjer poteka

presnova arahidonske kisline. In sicer, koncentracija prostaglandina H sintaze 1 (PGHS1),

prostaglandina H sintaze 2 (PGHS2) in levkotriena C4 sintaze (LTC4S). Iz tega sledi, da

lahko prepoznamo vsaj tri različne populacije aspirinsko intolerantnih astmatikov. Za prvi tip

aspirinsko intolerantnih astmatikov (AIA(1)

) je značilna 3 - krat nižja koncentracija encima

PGHS1 v primerjavi z aspirinsko tolerantnimi astmatiki [12]. Za drugi tip aspirinsko

intolerantnih astmatikov (AIA(2)

) je značilna 5 - krat višja koncentracija encima LTC4S v

primerjavi z aspirinsko tolerantnimi astmatiki [1], za tretji tip aspirinsko intolerantnih

astmatikov (AIA(3)

) pa 6 - krat nižja koncentracija encima PGHS2 v primerjavi z aspirinsko

tolerantnimi astmatiki [11].

V pričujoči seminarski nalogi bomo v nadaljevanju najprej podrobneje opisali presnovo

arahidonske kisline. Nato bomo na kratko opisali model presnove arahidonske kisline, ki je že

bil podrobneje predstavljen v seminarski nalogi [13], raziskovalci na FNM UM, pa so ga

uporabili v raziskavah [14, 15], kjer so uporabili že nadgrajen model, ki ga uporabljamo v tej

seminarski nalogi. Za opis časovnega poteka koncentracije zdravila v krvi uporabimo t.i.

farmakokinetični model, ki opiše absorpcijo in eliminacijo zdravila v in iz krvi za različne

doze nesteroidnih antirevmatikov. V izračunih uporabljamo farmakokinetične podatke za

4

zdravilo indometacin. V modelu bomo definirali tri stanja, s katerimi bomo opisali populacije

aspirinsko intolerantnih astmatikov AIA(1)

, AIA(2)

in AIA(3)

. Nato bomo pokazali, da se za

vse tri populacije minimalna vrednost razmerja med koncentracijama PGE2 in LTC4

spreminja v odvisnosti od doze in da se pri določeni dozi vrednost tega razmerja zniža pod

ena. To dozo bomo imenovali mejna doza. Določili bomo mejne doze za populacije AIA(1)

,

AIA(2)

in AIA(3)

in ocenili, kako dolgo bi pri teh treh populacijah trajali simptomi aspirinske

intolerance za tipične terapevtske doze indometacina.

2 Presnova arahidonske kisline

Presnova arahidonske kisline (AA) poteka v vnetnih krvnih celicah v človeškem organizmu.

To so bele krvne celice, ki jih strokovno imenujemo eozinofilci. V teh celicah nastaja

arahidonska kislina iz molekul fosfolipidov v reakciji, ki jo regulira encim fosfolipaza A2 ,

nato pa se AA presnavlja naprej po dveh presnovnih poteh, po ciklooksigenazni in

lipoksigenazni poti, kot je prikazano na sliki 1. Pretvorba arahidonske kisline v končne

produkte poteka prav tako preko encimskih reakcij, ki so na sliki prikazane s puščicami. Nad

vsako puščico je dodana kratica encima, ki katalizira posamezno reakcijo. Če nad oz. ob

puščici ni kratice, potem te reakcije ne regulira encim.

Slika 1. Kinetična shema presnove arahidonske kisline. Uporabljene so naslednje okrajšave:

NSAR - nesteroidni antirevmatik, AA - arahidonska kislina, piPGs - vnetni prostaglandini,

aiPGs - protivnetni prostaglandini, LTA4 - levkotrien A4, 4 4 B levkotrien LTB ,

,C levkotrien - LTC 44 GSH - glutation, PGHS1 - prostaglandin H sintaza 1,

2, sintaza Hdin prostaglan - PGHS2 5-LOX – 5 - lipoksigenaza, levkotrien - HLTA4 A4

hidrolaza, LTC4S - levkotrien C4 sintaza, dinprostaglan -2PGE . Z ivi , , smo

označili tokove posameznih reakcij [14].

5

V ciklooksigenazni poti se AA pretvori v protivnetne prostaglandine (aiPGs) in vnetne

prostanglandine (piPGs). Prvi nastajajo v reakciji, ki jo katalizira encim PGHS1, drugi pa v

reakciji, ki jo katalizira encim PGHS2. Encim PGHS2 se aktivira predvsem ob vnetnih

procesih. V lipoksigenazni poti se AA v reakciji, ki jo katalizira encim 5-lipooksigenaza (5-

LOX) pretvori najprej v levkotrien A4 (LTA4). Če se LTA4 veže na encim levkotrien C4

sintazo (LTC4S) tedaj ob prisotnosti glutationa (GSH) nastane cisteinil leukotrien C4 (LTC4).

Druga možnost je, da se (LTA4) veže na encim levkotrien A4 hidrolazo (LTA4H), pri čemer

kot končni produkt nastane LTB4. Prostaglandini, aiPGs in piPGs, in leukotrieni, LTB4 in

LTC4, se nato izločijo iz celic v kri. Na shemi so ustrezni tokovi prikazani s puščicami, kjer

zraven puščic ni kratice za encim.

Pomemben produkt ciklooksigenazne poti je prostanglandin (PGE2). Pri astmatikih in

neastmatikih, prostanglandin (PGE2) zavira delovanje encima 5-LOX [6] ter s tem omeji

produkcijo LTC4. Znano je, da nesteroidni antirevmatiki (NSAR) zavirajo oba encima PGHS1

in PGHS2. Učinkovanje NSAR na encima PGHS1, in PGHS2 tako zavira sintezo

prostaglandinov s tem pa se posledično zmanjša tudi sinteza prostaglandina (PGE2).

Inhibitorni učinek PGE2 na encim 5-LOX zaradi tega oslabi, kar pa vodi do povišane

produkcije LTC4. Koncentracija vnetnega mediatorja LTC4 se zato poviša, hkrati se zniža

koncentracija PGE2. To vodi do tega, da se vrednost razmerja med koncentracijama PGE2 in

LTC4 zniža pod vrednost ena, kar je, kot smo opisali v uvodu, eden izmed ključnih pogojev za

pojav bronhokonstrikcije (oženja bronhijev) in morebiti tudi drugih simptomov aspirinske

intolerance.

3 Matematični model

Matematični model presnove AA je bil precej podrobno že predstavljen v okviru seminarske

naloge, ki jo je izdelal študent Samo Maglica [13]. Z modelom lahko izračunamo časovne

poteke koncentracij arahidonske kisline in njenih produktov, v odvisnosti od časovno

spremenljive koncentracije nesteroidnih antirevmatikov v različnih modelnih stanjih.

Matematični model sestavlja šest nelinearnih diferencialnih enačb 1. reda. Opisuje časovno

spreminjanje modelnih spremenljivk, ki so koncentracije [AA], [piPGs], [aiPGs], [LTA4],

[LTB4] in [LTC4]:

,d

AAd5310 vvvv

t (1)

,d

piPGsd21 vv

t (2)

,d

aiPGsd43 vv

t (3)

,d

LTAd865

4 vvvt

(4)

,d

LTBd98

4 vvt

(5)

6

,d

LTCd76

4 vvt

(6)

kjer so iv , 9,...,1,0i hitrosti reakcij, ki so prikazane na sliki 1. Hitrosti reakcij 2v , 4v , 7v

lahko splošneje zapišemo kot:

, iii xkv i = 2, 4, 7 (7)

pri čemer so ik kinetične konstante, z ix pa smo označili koncentracije produktov

arahidonske kisline, pri čemer velja: piPGs2 x za 2i , aiPGs4 x za 4i in

47 LTCx za 7i .

Pretvorbo molekule LTA4 v molekulo LTB4 v reakciji, ki jo regulira encim LTA4H, ter tok

molekul LTB4 iz celice opišemo s tokoma 8v in 9v , ki sta podana z Michaelis-Mentenino

kinetiko:

,max

ii

iii

xK

xvv

i = 8, 9 (8)

kjer je ivmax maksimalna hitrost reakcije in iK Michaelis-Mentenova konstanta. Pri tem je

48 LTAx in 49 LTBx .

Pretvorbo AA v produkte piPGs, aiPGs in LTA4 opišemo s tokovi 1v , 3v , 5v :

,

AA1

AA

I

max

i

ii

i

i

K

yK

vv i = 1, 3, 5 (9)

kjer je iK I konstanta inhibicije encimov PGHS1, PGHS2 ali 5-LOX. Arahidonska kislina je

v vseh reakcijah substrat, iy pa je inhibitor za različne encime PGHS1, PGHS2 in 5-LOX.

Velja NSAR31 yy in aiPGs5 y . Časovni potek spreminjanja nesteroidnega

antirevmatika (NSAR) v krvi opišemo z enačbo:

, NSARtktk

ea

a ae ee

kkF

V

Dk

(10)

kjer je D doza zdravila, V je navidezni volumen zdravila in F je delež absorbiranega zdravila

v kri, ak je hitrostna konstanta absorpcije zdravila v kri in ek je hitrostna konstanta

eliminacije zdravila iz krvi. Enačba (10) je rešitev standardnega farmakokinetičnega modela ,

s katerim opišemo absorpcijo in eliminacijo zdravila v in iz krvi [15].

Hitrost reakcije 6v , ki predstavlja pretvorbo molekule LTA4 v molekulo LTC4 s pomočjo

encima LTC4S ob prisotnosti molekule glutationa, je podana z enačbo:

7

,LTALTA

LTA2

44

46max

6CBA

vv

i = 6 (11)

kjer so A, B in C konstante in 6maxv maksimalna hitrost reakcije.

Z modelom preučujemo tri različne populacije astmatično intolerantnih astmatikov, ki jih

opišemo z modelnimi stanji AIA(1)

, AIA(2)

in AIA(3)

. Ta stanja so v modelu definirana s tremi

različnimi modelnimi parametri vmax1, vmax3 in vmax6, s katerimi opišemo totalno koncentracijo

encimov PGHS1, PGHS2 in LTC4S. V skladu s podatki, ki smo jih navedli že v uvodu, so

modelna stanja definirana na naslednji način:

i) stanje AIA(1)

: opisuje populacijo aspirinsko intolerantnih astmatikov, za katero je značilna 3

- krat nižja koncentracija encima PGHS1 v primerjavi z aspirinsko tolerantnimi astmatiki

[12];

ii) stanje AIA(2)

: opisuje populacijo aspirinsko intolerantnih astmatikov, za katero je značilna-

5 - krat višja koncentracija encima LTC4S v primerjavi z aspirinsko tolerantnimi astmatiki [1];

iii) stanje AIA(3)

: opisuje populacijo aspirinsko intolerantnih astmatikov ,za katero je značilna

6 - krat nižja koncentracija encima PGHS2 v primerjavi z aspirinsko tolerantnimi astmatiki

[11].

Vsa tri stanja so definirana glede na referenčno stanje ATA. Vrednosti modelnih parametrov

vmax1, vmax3 in vmax6 v modelnih stanjih ATA ter AIA(1)

, AIA(2)

in AIA(3)

so podane v tabeli 1.

Parameter Modelno stanje

NA ATA AIA(1)

AIA(2)

AIA(3)

vmax1 [µMs-1

] 0,65 0,65 0,65 0,65 0,11

vmax3 [µMs-1

] 0,096 0,096 0,032 0,096 0,096

vmax6 [µMs-1

] 0,057 0,23 0,23 1,15 0,23

Tabela 1. Vrednosti modelnih parametrov vmax1, vmax3 in vmax6 v modelnih stanjih NA, ATA ter

AIA(1)

, AIA(2)

in AIA(3)

[15].

Posebej se zanimamo za časovna poteka koncentraciji PGE2 in LTC4, iz katerih določimo

razmerje Rf [14, 15]:

.LTC

aiPGs

4

Rf (12)

Razmerje podano z enačbo (12) je osrednji kriterij za izračun doz nesteroindnih

antirevmatikov, pri katerih pričakujemo pojav simptomov aspirinske intolerance, t.i. mejnih

doz. Te so določene s pogojem:

8

.1Rf (13)

Farmakokinetične podatke za indometacin smo dobili s prilagajanjem enačbe (10)

eksperimentalno izmerjenemu časovnemu poteku indometacina v krvi človeka za dozo

mg90D . Prilagajanje enačbe eksperimentalnim podatkom smo izvedli v programu

Berkeley Madonna 8.0.1. Ustrezni eksperimentalni podatki in prilagojena krivulja so

prikazani na sliki 2. Vrednosti farmakokinetičnih parametrov, ki jih pri tem izračuna program,

so podani v tabeli 1. Konstanti inhibicije indometacina za encim PGHS1 in PGHS2 smo

dobili v literaturi [16] ter znašata M003,03I K in .M8,01I K

Slika 2. Izmerjen časovni potek indometacina v krvi človeka (krogi) [16] in krivulja, ki je z

enačbo (13) prilagojena eksperimentalnim podatkom. Vrednosti farmakokinetičnih

parametrov, pri katerih se krivulja najboljše prilega eksperimentalnim rezultatom, so podani v

tabeli 2.

Parameter Vrednost parametra Opis parametra

D mg90 Doza

ek 15 s101,4 Eliminacijska konstanta

ak 15 s102,5 Absorpcijska konstanta

F

V

L310 Razmerje med navideznim volumnom in

absorbiranim delom zdravila

Tabela 2. Vrednosti farmakokinetičnih parametrov za indometacin

4 Rezultati in diskusija

Z modelom smo najprej preučili odvisnost časovnega poteka razmerja Rf od doze

indometacina. Izračune smo izvedli v vseh treh modelnih stanjih, ki smo jih opisali v

9

prejšnjem poglavju. Potek računanja je v vseh modelnih stanjih praktično enak, zato bomo

tukaj podrobno predstavili potek izračunov le v stanju AIA(3)

. Časovni poteki razmerja Rf v

modelnem stanju AIA(3)

za različne doze indometacina so prikazani na sliki 3. V odsotnosti

zdravila 0D , se vrednost R ne spreminja v odvisnosti od časa. Vrednost Rf je v tem

primeru približno 3,5, torej več od 1. Zanima nas, ali je v odvisnosti od doze zdravila možno

doseči, da se vrednost Rf zniža pod 1, kar je značilno za aspirinsko-intolerantne astmatike. V

simulacijah, ki so prikazane na sliki 3, smo zdravilo dozirali ob času h3t od pričetka

simulacij. Ko povečamo dozo na 15 mg, vidimo, da se Rf spreminja s časom. V fazi

absorpcije zdravila v kri, to je v času naraščanja koncentracije zdravila v krvi, se vrednost Rf

iz začetne vrednosti 3,5 manjša do minimalne vrednosti, ki jo doseže, ko je koncentracija

zdravila v krvi maksimalna. Nato se prične zdravilo izločati iz krvi, vrednost Rf pa narašča

nazaj do začetne vrednosti 3,5. Pri dozi 15 mg se vrednost Rf skozi celoten čas učinkovanja

zdravila ne zniža pod 1. S simulacijami ni težko pokazati, da bo minimalna vrednost Rf enaka

1 pri dozi 35 mg indometacina. Doza, pri kateri bo izpolnjen pogoj za pojav simptomov

aspirinske intolerance, Rf=1, je torej 35 mg. To je računska ocena za največjo dozo

indometacina, ki jo še lahko zaužije aspirinsko-intoleranten astmatik iz populacije AIA(3)

, da

ne tvega pojava astmatičnega napada ali drugih kliničnih znakov aspirinske intolerance. Naši

rezultati torej kažejo, da je pojav aspirinske intolerance odvisen od doze zdravila, kar je v

skladu z kliničnimi opažanji [5].

5 10 15 20 25 300

1

2

3

4

tRf<1

=10,5 h

D = 50 mg

D = 35 mg

D = 15 mg

D = 0

Rf = 1

Rf

t [h]

Slika 3. Časovni poteki razmerja Rf v odvisnosti od različnih doz indometacina v modelnem

stanju AIA(3)

.

Običajna terapevtska doza za indometacin je med 25 mg - 50 mg [16]. Pri dozi 25 mg

indometacina aspirinsko-intoleranten astmatik iz populacije AIA(3)

še ne bi bil izpostavljen

tveganju pojava astmatičnega napada zaradi intolerance na NSAR. Če bi istemu astmatiku

dozirali 50 mg indometacina, je sodeč po naših izračunih, povišano tveganje pojava

simptomov AI, saj je mejna doza zanj enaka 35 mg. Na sliki 3 je označen časovni interval,

znotraj katerega je vrednost Rf med učinkovanjem indometacina manj od 1. Ta interval je

teoretična ocena za trajanje simptomov aspirinske intolerance in znaša približno 10,5 ure. V

10

literaturi zasledimo podatek, da klinični znaki aspirinske intolerance trajajo okrog 9h. Oba

časa sta enakega velikostnega reda.

Izračun mejnih doz in oceno za trajanje simptomov AI smo izvedli tudi v ostalih dveh

modelnih stanjih AIA(1)

in AIA(2)

. Rezultati so podani v tabeli 4. Rezultati kažejo, da sta

populaciji AIA(1)

in AIA(2)

izjemno občutljivi na indometacin. Za populacijo AIA(1)

je mejna

doza 3 mg za populacijo AIA(2)

pa 7 mg. Aspirinsko intolerantnih astmatikov iz teh dveh

populacij praktično ne moremo zdraviti z indometacinom, v kolikor bi zdravljenje z NSAR

bilo potrebno zaradi glavobola, zobobola ali drugih zdravstvenih težav. Simptomi aspirinske

intolerance bi pri zgornji terapevtski dozi indometacina pri obeh populacijah trajali več kot en

dan.

Modelno

stanje

AIA(1)

AIA(2)

AIA(3)

mgIND

MEJNAD 3 7 35

Čas trajanja

simptomov (h)

31 26 10,5

Tabela 4. Mejne doze za indometacin IND

MEJNAD , in ocena trajanja simptomov aspirinske

intolerance v modelnih stanjih AIA(1)

, AIA(2)

in AIA(3)

pri dozi 50 mg indometacina.

5 Zaključek

V seminarski nalogi smo z modelom presnove arahidonske kisline obravnavali vpliv

indometacina na pojav aspirinske intolerance pri astmatičnih bolnikih. Pokazali smo, da se

časovni potek razmerja Rf spreminja v odvisnosti od doze indometacina. Teoretično smo

ocenili, kolikšna doza indometacina lahko sproži pojav simptomov aspirinske intolerance pri

treh različnih populacijah astmatično intolerantnih astmatikov ter kako dolgo ti simptomi

trajajo. Mejna doza je določena doza, pri kateri se razmerje med koncentracijama PGE2 in

LTC4 zniža na 1. Z matematičnim modelom smo napovedali naslednje mejne doze: 3 mg v

modelnem stanju AIA(1)

, 7 mg v modelnem stanju AIA(2)

in 35 mg v modelnem stanju AIA(3)

.

Rezultati kažejo, da sta populaciji AIA(1)

in AIA(2)

najbolj občutljivi na indometacin, saj so te

vrednosti mejnih doz izjemno nizke. Populacija AIA(3)

pa je na indometacin manj občutljiva v

primerjavi z populacijama AIA(1)

in AIA(2)

. Terapevtska doza za indometacin znaša med

mgmg25 . Glede na naše izračune bi populaciji AIA(1)

in AIA(2)

kazali simptome

aspirinske intolerance več kot en dan in sicer AIA(1)

31 ur in AIA(2)

26 ur. Indometacin torej

ni primerno zdravilo za lajšanje bolečin pri populacijah AIA(1)

in AIA(2)

. Ti dve populaciji, bi

morali uporabiti kakšni drugi nesteroidni antirevmatik, da ne bi prišlo do pojava aspirinske

intolerance. Teoretična ocena za trajanje simptomov aspirinske intolerance za populacijo

AIA(3)

je 10,5 ure. Teoretična ocena je v skladu z podatki, ki jih najdemo v literaturi, kjer čas

trajanja simptomov za AIA(3)

znaša 9 h. Znano je, da je indometacin močnejši inhibitor

encimov PGHS1 in PGHS2 kot denimo aspirin in ibuprofen. Kot kažejo izračuni v [14,15] je

mejna doza za aspirin pri populaciji AIA(1)

približno 450 mg za populacijo AIA(2)

pa okrog

1000 mg. Te vrednosti mejnih doz so že dovolj visoke, da bi AIA(1)

in AIA(2)

lahko zdravili s

11

terapevtskimi dozami aspirina, ki so manjše od navedenih mejnih doz. S tem bi se tudi

izognili tveganju.

Literatura in viri

[1] A. Szczeklik, D. Stevenson , Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis and

management, Journal of Allergy Clinical Immunology 104, 5-13 (2006).

[2] Mitja Košnik, Zbornik sestanka: Aspirinska intoleranca in rinitis, (Bolnišnica Golnik -

Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo, Ljubljana, 2006).

[3] R. A. Setipane, P. J. Schrank, D. A. Mathison, S. C. Christiansen, D. D. Stevenson,

Prevalence of cross-sensitivity with acetaminophen in aspirin-sensitive asthmatic subjects,

Journal of Allergy and Clinical Immunology 96, 480-485 (1995).

[4] M. Varghese, R. F. Lockey, Aspirin-exacerbated asthma, Journnal of Allergy and Clinical

Immunology 4, 75-83 (2008).

[5] D. Stevenson, A. Szczeklik, Clinical and pathologic perspectives on aspirin sensitivity

and asthma, Journal of Allergy and Clinical Immunology 118, 773-786 (2006).

[6] H. Harizi, M. Juzan, J. F. Moreau, N. Gualde, Prostaglandins inhibit 5-lipoxygenase-

activating protein expression and leukotriene B4 production from dendritic cells via an IL-10-

dependent mechanism, Journal of Immunology 170, 139-146 (2003).

[7] T. V. Hartert, R. T. Dworski, B. G. Mellen, J. A. Oates, J. J. Murray, J. R. Sheller,

Prostaglandin E2 decreases allergen-stimulated release of prostaglandin D2 in airways of

subjects with asthma, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 162, 637-

640 (2000).

[8] L. Mastalerz, E. Nizankowska, K. Sladek, A. Szczeklik, Protective effects of

prostaglandin E2 on airway obstruction induced by aspirin in aspirin-intolerant asthmatics,

European Respiratory Journal, 7, 434 (1994).

[9] E. Melillo, K. L. Woolley, P. J. Manning, R. M. Watson, P. M. O, Byrne, Effect or inhaled

PGE2 on exercise-induced bronchoconstriction in asthmatic subjects, American Journal of

Respiratory and Critical Care Medicine 149, 1138-1141 (1994).

[10] D. Sch ̈fer, U. Lindenthal, M. Wagner, P. L. B ̈lcskei, H. W. Baenkler, Effect of

prostanglandin E2 on eicosanoid release by human bronchial biopsy specimens from normal

and inflamed mucosa, Thorax 51, 919-923 (1996).

[11] C. Picado, J. C. Fernandez-Morata, M. Juan, J. Roca-Ferrer, M. Fuentes, A. Xaubet, J.

Mullol, Cyclooxygenase-2 mRNA is down expressed in nasal polyps from aspirin-sensitive

asthmatics, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 160, 291-296 (1999).

[12] M. Pierzchalska, Z. Szabo, M. Sanak, J. Soja, A. Szczeklik, Deficient prostaglandin E2

production by bronchial fibroblasts of asthmatic patients, with special reference to aspirin

induced asthma, Journal of Allergy and Clinical Immunology 111, 1041-1048 (2003).

[13] S. Maglica, Aspirinska intoleranca pri astmatičnih bolnikih, Seminar iz fizike (Fakulteta

za naravoslovje in matematiko, Univerza v Mariboru, Maribor, 2010).

12

[14] A. Dobovišek, A. Fajmut, M. Brumen, Role of expression of prostaglandin synthases 1

and 2 and leukotriene C4 synthase in aspirin-intolerant asthma: a theoretical study, Journal

of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics 38, 261-278 (2011).

[15] A. Dobovišek, A. Fajmut, M. Brumen, Strategy for NSAID administration to aspirin-

intolerant asthmatics in combination with PGE2 analogue: a theoretical approach, Medical

and Biological Engineering&Computing 50, 33-42 (2012).

[16] Dong-Mei Li, Wan-Liang Lu, Xue-Qing Wang, Jian-Cheng Wang, Hua Zhang, Rui-Juan

Zhang, Gui-Lin Wang, Xuan Zhang, Qiang Zhang, Pharmacokinetics of Indomethacin, a

Metabolite of Acemetacin, Following a Single dose and Multiple doses Administered as

Acemetacin Sustained-Release Tablets in Healthy Male Volunteers, Journal of Health Science

51 (3), 308-316 (2005).