MTA DOKTORI EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteZISEI

VEacuteR-AGY GAacuteT MODELLEK LEacuteTREHOZAacuteSA

JELLEMZEacuteSE EacuteS ALKALMAZAacuteSA

ORVOSBIOLOacuteGIAI KUTATAacuteSOKBAN

Dr Deli Maacuteria Anna

Magyar Tudomaacutenyos Akadeacutemia Szegedi Bioloacutegiai Kutatoacutekoumlzpont

Biofizikai Inteacutezet

Szeged

2011

dc_157_11

TARTALOMJEGYZEacuteK

A KUTATAacuteS ELŐZMEacuteNYEI 3

KUTATAacuteSI CEacuteLOK 6

VIZSGAacuteLATI MOacuteDSZEREK FELSOROLAacuteSA 9

KUTATAacuteSI CEacuteLOK 6

AZ EacuteRTEKEZEacuteS EREDMEacuteNYEINEK OumlSSZEFOGLALAacuteSA 10

OumlSSZEGZEacuteS 16

KUTATAacuteSI TAacuteMOGATAacuteSOK 16

SAJAacuteT KOumlZLEMEacuteNYEK 17

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK 24

IRODALOMJEGYZEacuteK 26

KOumlSZOumlNETNYILVAacuteNIacuteTAacuteS 27

2

dc_157_11

A KUTATAacuteS ELŐZMEacuteNYEI

A veacuter-agy gaacutet feleacutepiacuteteacutese eacutes szerepe Paul Ehrlich eacutes munkataacutersai 1885-ben koumlzoumllt anilinfesteacutekekkel veacutegzett kiacuteseacuterletei oacuteta ismert

hogy a koumlzponti idegrendszert a szervezet toumlbbi reacuteszeacutetől valamifeacutele gaacutet elvaacutelasztja de ennek anatoacutemiai alapjaacutet jelentőseacutegeacutet műkoumldeacuteseacutet csak toumlbb nemzedeacutek kutatoacutemunkaacuteja reacuteveacuten sikeruumllt azonosiacutetani [Liddelow 2011] Az idegrendszer eacutes a veacuter koumlzoumltt dinamikus hataacuterfeluumlletet keacutepző sejtek funkcionaacutelis egyseacutege a veacuter-agy gaacutet [Abbott eacutes mtsai 2002] Az emberi agy hajszaacutelereinek becsuumllt hossza 600 kilomeacuteter eacutes az aacuteltaluk leacutetrehozott veacuter-agy gaacutet felsziacutene mintegy 12-20 m2 [Pardridge 2002] Ezen a feluumlleten zajlik a veacuter eacutes a koumlzponti idegrendszer koumlzoumltt a molekulaacutek eacutes sejtek szigoruacutean szabaacutelyozott csereacuteje A veacuter-agy gaacutet elsődleges szerepe az idegsejtek szinapszisainak műkoumldeacuteseacutehez szuumlkseacuteges ionos homeosztaacutezis megteremteacutese [Abbott 2002] emellett taacutepanyagokkal laacutetja el a koumlzponti idegrendszert aktiacutev pumparendszere reacuteveacuten megveacutedi a kaacuteros anyagoktoacutel eacutes metabolitoktoacutel eacutes lehetőveacute teszi az idegrendszer eacutes perifeacuteria koumlzoumltti informaacutecioacute-aacutetadaacutest [Zlokovic 2008] A gerincesek toumlbbseacutegeacuteben iacutegy az emlősoumlkben eacutes az emberben is a gaacutet funkcioacutet az endothelsejtek toumlltik be Az astroglia sejtek veacutegtalpai az agyi hajszaacutel- eacutes mikroereket teljes hosszukban beburkoljaacutek [Abbott 2002] Mindkeacutet sejttiacutepus koumllcsoumlnhataacutesban aacutell az endothelsejtek bazaacutelis membraacutenjaacuteba beaacutegyazoacutedott pericytaacutekkal valamint az erek koumlruumll elhelyezkedő mikroglia sejtekkel eacutes a mikroereket beidegző neuronokkal

A neurovaszkulaacuteris egyseacuteg sejtjei koumlzoumltti koumllcsoumlnhataacutes kulcsfontossaacuteguacute a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek leacutetrejoumltteacuteben eacutes fenntartaacutesaacuteban [Abbott eacutes mtsai 2010] Elsőkeacutent az astroglia sejtek szerepeacutet taacutertaacutek fel az agyi endothelsejtek tulajdonsaacutegainak eacutes műkoumldeacuteseacutenek szabaacutelyozaacutesaacuteban [Tao-Cheng eacutes mtsai 1987 Nagy eacutes Martinez 1991 Haseloff eacutes mtsai 2005 Abbott eacutes mtsai 2006] A koumlzelmuacuteltban felvetődoumltt hogy maacutes perivaszkulaacuteris sejtek koumlztuumlk a mikroglia sejtek eacutes pericytaacutek is reacuteszt vehetnek a veacuter-agy gaacutet kialakulaacutesaacuteban fenntartaacutesaacuteban eacutes szabaacutelyozaacutesaacuteban [Zlokovic 2008] Ezek a szervspecifikus sejtes koumllcsoumlnhataacutesok hozzaacutek leacutetre az agyi endothelsejtek kuumlloumlnleges epithelsejtekhez hasonloacute tulajdonsaacutegait (1 taacuteblaacutezat) amelyek a toumlbbi endothelsejttől megkuumlloumlnboumlztetik eacutes a veacuter-agy gaacutet funkcioacute betoumllteacuteseacutere keacutepesseacute teszik őket

1 taacuteblaacutezat A veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegok főbb csoportjai

Alkotoacuteelemei Szerepe

Anatoacutemiai gaacutet Szoros sejtkoumlzoumltti kapcsolatok Keveacutes pinocitotikus vezikula Sejtfelsziacuteni glikokalix

A veacuter eacutes a koumlzponti idegrendszer koumlzoumltti szabad sejt- eacutes anyag-kicsereacutelődeacutes korlaacutetozaacutesa

Transzport utak Lipid-mediaacutelt diffuacutezioacute Karrierek Efflux pumpaacutek Adszorptiacutev eacutes receptor-mediaacutelt transzendotheliaacutelis transzport

Taacutepanyagok mint cukrok aminosavak lipidek vitaminokaacutesvaacutenyi soacutek metabolikus prekurzorok peptidek feheacuterjeacutek Xenobiotikumokkal szembeni veacutedelem Metabolitok mennyiseacutegeacutenek szabaacutelyozaacutesa

Metabolikus gaacutet Faacutezis I eacutes II metabolikus enzimek Bioaktiacutev molekulaacutekkal szembeni veacutedelem

A veacuter-agy gaacutet vizsgaacutelatok orvosi jelentőseacutege Toumlbb koumlzelmuacuteltban megjelent nagy jelentőseacutegű tanulmaacuteny is felhiacutevja a figyelmet arra

hogy a veacuter-agy gaacutet mint a neurovaszkulaacuteris egyseacuteg eleme sokkal toumlbb folyamatban vesz reacuteszt

3

dc_157_11

mint pusztaacuten a teraacutepiaacutes eacutes diagnosztikus vegyuumlletek koumlzponti idegrendszeri bejutaacutesaacutenak korlaacutetozaacutesa [Zlokovic 2008 Neuwelt eacutes mtsai 2008 eacutes 2011] Az előzőleg reacuteszletezett idegrendszeri homeosztaacutezist biztosiacutetoacute műkoumldeacutes mellett a veacuter-agy gaacutet sejtjeinek fontos eacutelettani szerepe az agyi veacuteraacuteramlaacutes [Peppiatt eacutes mtsai 2006 Iadecola eacutes Nedergaard 2007 Busija eacutes mtsai 2008] valamint a idegi fejlődeacutes szabaacutelyozaacutesa Az idegi eacutes eacuterfejlődeacutes szaacutemos koumlzoumls molekulaacuteval eacutes sejtes mechanizmussal rendelkezik eacutes a neuro- eacutes angiogenezis az embrionaacutelis eacutes felnőtt agyban koumlzoumlsen szabaacutelyozoacutedik [Neuwelt eacutes mtsai 2011] A neurovaszkulaacuteris egyseacuteg sejtjeinek eacutelettani folyamatai egymaacuteshoz szorosan kapcsoloacutednak iacutegy az idegsejtek aktivitaacutesa eacutes az agyi veacuteraacutetaacuteramlaacutes anyagcsere eacuterkeacutepződeacutes eacutes trofikus folyamatok kapcsolatban aacutellnak [Neuwelt eacutes mtsai 2011]

Orvosi szempontboacutel azonban a legnagyobb jelentőseacutege azoknak a keringeacutesi fertőző eacutes neuroloacutegiai betegseacutegeknek van ahol a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacutese kaacuterosodik eacutes ez a műkoumldeacutesi zavar hozzaacutejaacuterul a betegseacutegek patholoacutegiaacutejaacutehoz

Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben mint az Alzheimer- eacutes Parkinson-koacuter vagy az amyotro-phiaacutes lateral sclerosis a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek szaacutemos eleme seacuteruumll A sejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok meggyenguumllnek megvaacuteltoznak az agyi endothelsejteken keresztuumlli transzport-folyamatok eacutes iacutegy a veacuter eacutes az agy koumlzoumltti anyag- eacutes sejtaacutetjutaacutes koacuterossaacute vaacutelik az angiogenesis agyi hipoperfuacutezioacute alakul ki eacutes gyulladaacutesos vaacutelaszreakcioacutek joumlnnek leacutetre [Deli 2005 Zlokovic 2008] Az Alzheimer-koacuter neurovaszkulaacuteris hipoteacutezise az amiloid peptidek veacuter-agy gaacuteton keresztuumlli efflux pumpa (P-glikoprotein) eacutes receptor-mediaacutelta (LRP RAGE) transzportjaacutenak vaacuteltozaacutesaacutet ezzel az agyi amiloid metabolizmus eacutes transzport felborulaacutesaacutet kulcsfontossaacuteguacute teacutenyezőnek tartja a betegseacuteg kialakulaacutesaacuteban [Bell eacutes Zlokovic 2009]

Maacutes neuroloacutegiai betegseacutegek kialakulaacutesaacuteban is szerepet jaacutetszanak a fenti folyamatok iacutegy epilepsziaacuteban a goumlrcsaacutellapotok eacutes a veacuter-agy gaacutet seacuteruumlleacutese gyulladaacutesos folyamatokon keresztuumll koumllcsoumlnoumlsen fokozzaacutek egymaacutest [Friedman eacutes Dingledine 2011] A sclerosis multiplex kialakulaacutesaacuteban eacutes lefolyaacutesaacuteban a veacuter-agy gaacutet kulcsfontossaacuteguacute a feheacuterveacutersejtek főkeacutent a citotoxikus T-limfocitaacutek idegrendszerbe valoacute bejutaacutesaacuteban eacutes a relapszusokat mindig fokozott veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes előzi meg [Zlokovic 2008] Az agyi eacuterkatasztroacutefaacutek a felnőttkori halaacutelozaacutes legyakoribb okai koumlzoumltt szerepelnek eacutes a felnőttkori rokkantsaacuteg első szaacutemuacute okozoacutei [Ovbiagele eacutes Nguyen-Huynh 2011] Az akut ischaemiaacutes stroke eacutes az intracerebralis veacuterzeacutesek valamint a traumaacutes agyi seacuteruumlleacutesek kialakulaacutesaacutenak szaacutemos koumlzoumls eleme van mindegyikben leacutetrejoumln a veacuter-agy gaacutet seacuteruumlleacutese eacutes az agyoedema amelyek moumlgoumltt oxidatiacutev stressz gyulladaacutes excitotoxicitaacutes eacutes sejtpusztulaacutes aacutell [Sangha eacutes Gonzales 2011]

Az emberi mikrobiaacutelis pathogeacutenek koumlzuumll szaacutemos okoz idegrendszeri fertőzeacutest amelyek je-lentős morbiditaacutessal eacutes mortalitaacutessal jaacuternak A fertőzeacutes leacutetrejoumltteacutenek egyik alapvető leacutepeacutese hogy a koacuterokozoacutek aacutetjussanak az idegrendszert veacutedő barriereken Ekoumlzben nemcsak kapcsolatba leacutepnek az agyi endothelsejtekkel felhasznaacutelva azok sejtfelsziacuteni molekulaacuteit a kitapadaacuteshoz eacutes aacutetjutaacuteshoz de kuumlloumlnboumlző fokuacute veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutest is okoznak amely a betegseacuteg lefolyaacutesaacutet befolyaacutesolja

A viacuterusok bakteacuteriumok gombaacutek eacutes protozoonok valamint azok toxinjai vagy alkotoacutei mint a bakteriaacutelis lipopoliszacharidok eacutes a HIV feheacuterjeacutek az endothelsejtekkel koumlzvetlen kapcsolatba leacutepnek beindiacutetjaacutek a gyulladaacutesos eacutes veacuteralvadaacutesi folyamatokat megvaacuteltoztatjaacutek a sejtmembraacutent eacutes a sejtkoumlzoumltti kapcsolatokat iacutegy elősegiacutetik a mikroorganizmusok kitapadaacutesaacutet a sejtfelsziacutenre be- illetve aacutetjutaacutesaacutet a sejten mikoumlzben kaacuterosiacutetjaacutek a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutet [Kim 2008 Elsheikha eacutes Khan 2010] A koacuterokozoacutek koumlzvetlenuumll vagy az őket hordozoacute fertőzoumltt fagocitaacutekkal egyuumltt ― ez az uacutegy nevezett troacutejai faloacute mechanizmus ― a sejten keresztuumll vagy a sejtek koumlzoumltt paracellulaacuterisan jutnak aacutet a veacuter-agy gaacuteton Joacutellehet az utoacutebbi eacutevekben jelentős előreleacutepeacutes toumlrteacutent a koacuterokozoacutek eacutes veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutesaacutenak megeacuterteacuteseacuteben a folyamatok

4

dc_157_11

molekulaacuteris haacutettereacutenek jobb megismereacutese előfelteacutetele a koumlzponti idegrendszeri fertőzeacutesek megelőzeacuteseacutenek eacutes kezeleacuteseacutenek

Nem csak a fentebb emliacutetett betegseacutegek kialakulaacutesaacuteban de gyoacutegyiacutetaacutesaacuteban is doumlntő szerepe van a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek toumlbb szempontboacutel is Egyreacuteszt az utoacutebbi eacutevekben nagyobb teret nyert a neurovaszkulaacuteris egyseacuteg sejtjeit aacutetfogoacutean kezelő szemleacutelet eacutes ezzel toumlbb betegseacutegben a veacuter-agy gaacutetat mint uacutej lehetseacuteges teraacutepiaacutes ceacutelpontot azonosiacutetottaacutek [Abbott eacutes mtsai 2010 Zlokovic 2008]

Maacutesreacuteszt a veacuter-agy idegrendszert veacutedő funkcioacutei a gaacutetolt paracellulaacuteris transzportuacutet eacutes az a-gyi endothelsejtek aktiacutev efflux pumpaacutei (3 aacutebra) azok a fő teacutenyezők amik a xenobiotikumok mellett a farmakonokat is mint a daganatok vagy az epilepszia kezeleacuteseacuteben hasznaacutelt szerek nagy haacutenyadaacutet vagy az AIDS teraacutepiaacutejaacuteban alkalmazott antiretroviraacutelis szereket taacutevol tartja a koumlzponti idegrendszertől [Deli 2011] A koumlzponti idegrendszerbe toumlrteacutenő gyoacutegyszerbejuttataacutes komoly kihiacutevaacutes mind klinikai szempontboacutel mind a gyoacutegyszerfejleszteacutes eacutes formulaacutelaacutes szem-pontjaacuteboacutel Haacuterom alapvető strateacutegia aacutell rendelkezeacutesre (i) a bevinni kiacutevaacutent farmakon moacutedosiacutetaacutesa (ii) a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek megvaacuteltoztataacutesa eacutes (iii) a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacutese

A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese Mind a veacuter-agy gaacutet szerepeacutenek sajaacutetossaacutegainak feltaacuteraacutesaacutehoz eacutelettani eacutes koacutertani

koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt mind a koumlzponti idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute hatoacuteanyagok agyba valoacute bejutaacutesaacutenak becsleacuteseacutehez szuumlkseacuteg van vizsgaacuteloacutemoacutedszerekre eacutes modell rendszerekre Egy molekula veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutenak megaacutellapiacutetaacutesa kuumlloumlnoumlskeacuteppen a gyoacutegyszerfejleszteacutes preklinikai faacutezisaacuteban fontos eacutes ehhez in silico in vitro eacutes in vivo modellek egyaraacutent hasznaacutelatosak [Vastag eacutes Keserű 2009]

Igazi aacutettoumlreacutest jelentett a veacuter-agy gaacutet kutataacutesban az első in vitro modell az agyboacutel izolaacutelt mikroeacuter preparaacutetumok hasznaacutelata amely lehetőveacute tette az agyi endothelsejtek receptorainak transzportereinek hiacutervivő rendszereinek feltaacuteraacutesaacutet Jooacute Ferenc eacutes munkataacutersai uacutettoumlrő szerepet jaacutetszottak a modell kifejleszteacuteseacuteben eacutes alkalmazaacutesaacuteban [Jooacute eacutes Karnushina 1973 Jooacute 1985 eacutes 1993]

A tenyeacuteszteacuteses modellek szeacuteleskoumlrű alkalmazaacutest nyertek az orvosbioloacutegiai kutataacutesokban a veacuter-agy gaacutet eacutelettani patholoacutegiai eacutes farmakoloacutegiai vizsgaacutelataiban A poroacutezus membraacutenuacute sejttenyeacutesztő beteacutetek alkalmazaacutesaacuteval leacutetrehozott keacutet eacutes haacuteromsejtes modellek hasznos eszkoumlzei az alapkutataacutesnak A veacuter-agy gaacutet eacutelettani műkoumldeacuteseacutenek vizsgaacutelataacuteban hozzaacutejaacuterulnak a neurovaszkulaacuteris egyseacuteg sejtjei koumlzoumltti koumllcsoumlnhataacutes feltaacuteraacutesaacutehoz az agyi endothelsejtek eacutes kuumlloumlnboumlző gliasejtek pericytaacutek idegsejtek eacutes feheacuterveacutersejtek kommunikaacutecioacutejaacutenak megismereacuteseacutehez (1 aacutebra) Emellett segiacutetenek felderiacuteteni hogy egyeacuteb fizioloacutegiaacutes faktorok mint a szeacuterumfeheacuterjeacutek hormonok noumlvekedeacutesi faktorok bazaacutelis membraacutenfeheacuterjeacutek hogyan hatnak az agyi endothelsejtek műkoumldeacuteseacutere [Deli eacutes mtsai 2005]

Egy maacutesik alkalmazaacutesi teruumllet a veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutes mechanizmusaacutenak feltaacuteraacutesa kuumlloumlnboumlző betegseacutegekben illetve a pathogenetikus szerepet jaacutetszoacute teacutenyezők vizsgaacutelata eacutes veacutedőhataacutest kifejtő farmakonok molekulaacutek teszteleacutese A tenyeacuteszteacuteses modellek a veacuter-agy gaacutet mikrobiaacutelis invaacutezioacutejaacutenak kutataacutesaacuteban is uacutej lehetőseacuteget teremtenek Ezek a modellek alkalmasak gyoacutegyszerhataacutes eacutes transzport vizsgaacutelatokra is [Veszelka eacutes mtsai 2011]

5

dc_157_11

1 aacutebra Agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutevel leacutetrehozott veacuter-agy gaacutet modellek alkalmazaacutesi lehetőseacutegei orvosbioloacutegiai kutataacutesokban ADME adszorpcioacute disztribuacutecioacute metabolizmus excretio

KUTATAacuteSI CEacuteLOK

Annak felismereacutese hogy a veacuter-agy gaacutet nem pusztaacuten egy ereket beacutelelő passziacutev sejtreacuteteg amin a molekulaacutek eacutes sejtek aacutetjutaacutesa zajlik a keringeacutes eacutes a koumlzponti idegrendszer koumlzoumltt hanem toumlbb sejttiacutepus koumllcsoumlnhataacutesa reacuteveacuten kialakuloacute eacutes műkoumldő szaacutemos feladatot ellaacutetoacute dinamikus rendszer megvaacuteltoztatta a veacuter-agy gaacutet eacutelettani koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt eacutes kuumlloumlnboumlző betegseacutegekben jaacutetszott lehetseacuteges szerepeacuteről alkotott neacutezetet [Neuwelt eacutes mtsai 2011] Jelentős neacutezetformaacuteloacute felismereacutes volt az is hogy a veacuter-agy gaacutet reacutesze a neurovaszkulaacuteris egyseacutegnek (10 aacutebra) [Abbott eacutes mtsai 2006] a kiterjesztett neurovaszkulaacuteris egyseacuteg pedig magaacuteban foglalja a veacuter-agy gaacutet endothelsejtjeivel kapcsolatba leacutepő keringő sejteket a lymphocytaacutekat a monocytaacutekat eacutes a polymorphonuclearis leukocytaacutekat is [Neuwelt eacutes mtsai 2011]

Ezek alapjaacuten nemcsak az ideg- eacutes gliasejteknek hanem a neurovascularis egyseacuteg toumlbbi sejtjeacutenek az agyi endothelsejteknek eacutes pericytaacuteknak a vizsgaacutelata is indokolt a koumlzponti idegrendszer betegseacutegeiben A fentiek tuumlkreacuteben az alaacutebbi fő kutataacutesi ceacutelokat tűztem ki

21 A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese sejttenyeacuteszetekkel Kutataacutesaink kezdeteacuten mintegy huacutesz eacutevvel ezelőtt az agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutet

rutinszerűen nagyon keveacutes kutatoacute-laboratoacuteriumban veacutegezteacutek Főkeacutent endothel egysejtreacutetegeket hasznaacuteltak eacutes csak a gliasejtekről igazoltaacutek hogy egyes veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokat indukaacutelni tudnak [Tao-Cheng eacutes mtsai 1987 Dehouck eacutes mtsai 1990 Kaacutesa eacutes mtsai 1991] A Jooacute Ferenc professzor aacuteltal vezetett kutatoacutelaboratoacuteriumban amelyhez 1990-ben csatlakoztam ekkor nem folyt sejttenyeacuteszteacutes iacutegy a moacutedszer beaacutelliacutetaacutesaacutet kaptam feladatnak Ceacutelunk az volt hogy

6

dc_157_11

I Kuumlloumlnboumlző fajokboacutel elsősorban kiacuteseacuterleti patkaacuteny egeacuter eacutes uacutejszuumlloumltt serteacutes agyboacutel mikroeacuter frakcioacutet izolaacuteljunk primer endothelsejt tenyeacuteszeteket keacutesziacutetsuumlnk az endothelsejt tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutet fokozzuk a tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeket optimalizaacuteljuk a sejt-reacutetegeket jellemezzuumlk

II Keacutesőbb komplexebb az in situ anatoacutemiai helyzetet jobban utaacutenozoacute keacutet eacutes haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modelleket kiacutevaacutentunk leacutetrehozni agyi microvasculaacuteris endothelsejtek pericytaacutek valamint gliasejtek primer tenyeacuteszeteiből azeacutert hogy a modellek tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeit beaacutelliacutetsuk eacutes jellemezzuumlk az endothelsejtek tulajdonsaacutegait eacutes műkoumldeacuteseacutet Megvizsgaacuteltuk az agyi mikroeacuter pericytaacutek hataacutesaacutet primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegaira a sejtek egyuumltt tenyeacuteszteacuteseacutenek segiacutetseacutegeacutevel patkaacuteny majom eacutes humaacuten modellen is

22 A veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutesaacutenak eacutes veacutedelmeacutenek vizsgaacutelata modellek segiacutetseacutegeacutevel A neurovaszkulaacuteris egyseacuteg szemleacuteleteacutenek teacuternyereacuteseacutevel a veacuter-agy gaacutet szerkezeteacutenek eacutes

műkoumldeacuteseacutenek kaacuterosodaacutesaacutet noumlvekvő szaacutemban vizsgaacuteljaacutek eacutes iacuterjaacutek le idegrendszeri eacutes sziszteacutemaacutes beteseacutegekben Ezekben a koacuteraacutellapotokban a barrier funkcioacute romlaacutesaacuteval eacutes a szaacutelliacutetoacutefeheacuterjeacutek aktivitaacutesaacutenak csoumlkkeneacuteseacutevel seacuteruumll az agyi endothelsejtek idegrendszert taacuteplaacuteloacute eacutes veacutedő műkoumldeacutese A veacuter-agy gaacutet aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutenek megnoumlvekedeacutese maacutesodlagos neuron-pusztulaacuteshoz eacutes a betegseacutegek suacutelyosbodaacutesaacutehoz vezet Mindezek alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejtek veacutedelme mint uacutej lehetseacuteges teraacutepiaacutes ceacutelpont egyre elfogadottabbaacute vaacutelik [Neuwelt eacutes mtsai 2008 2011] Kiacuteseacuterleteink soraacuten fontosnak tartottuk az idegrendszeri koacuteraacutellapotokban szerepet jaacutetszoacute teacutenyezők kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutenak vizsgaacutelataacutet az agyi mikroerek sejtjein Mivel a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek kaacuterosodaacutesa hozzaacutejaacuterul az idegsejtpusztulaacuteshoz az endothelsejtekre veacutedő hataacutest kifejtő hatoacuteanyagok kereseacutese is ceacuteljaink koumlzt szerepelt

221 Mikrobiaacutelis pathogeacutenek vizsgaacutelata III A mikrobiaacutelis pathogeacutenek eacutes azok alkotoacutei koumlzuumll a sepsisben kulcsfontossaacuteguacute bakteriaacutelis

lipopoliszacharidok hataacutesaacutet kiacutevaacutentuk vizsgaacutelni a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera in vivo eacutes in vitro modellen Szerettuumlk volna megaacutellapiacutetani hogy a szeacuterum amiloid P komponens (SAP) eacutes a pentozaacuten rendelkezik-e veacutedő hataacutessal agyi endothelsejteken

IV Az uacutejszuumlloumlttkori sepsisek eacutes bakteriaacutelis meningitisek egyik pathogenetikus faktora a tumor nekroacutezis faktor-α (TNF-α) aminek veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesra kifejtett hataacutesaacutet tanulmaacutenyoztuk uacutejszuumlloumltt serteacuteseken Ugyanezen a modellen megvizsgaacuteltuk hogy a szerin proteaacutez gaacutetlaacutes befolyaacutesolja-e a TNF-α kivaacuteltotta veacuter-agy gaacutet műkoumldeacutesi vaacuteltozaacutesokat

V A HIV-1 viacuterus idegrendszerbe valoacute bejutaacutesa soraacuten az agyi endothelsejtekkel valoacute koumllcsoumlnhataacutesaacuteban a burokfeheacuterjeacutek is reacuteszt vesznek Kiacuteseacuterleteinkben arra kerestuumlk a vaacutelaszt hogy a Tat feheacuterje milyen hataacutest fejt ki az agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutet szabaacutelyozoacute szoros kapcsolatokra eacutes azok feheacuterjeacuteire

VI Agyi endothelsejteken megvizsgaacuteltuk hogy a Toxoplasma gondii veacuter-agy gaacuteton valoacute aacutet-jutaacutesaacuteban a szervezet milyen molekulaacutei eacutes sejtjei vesznek reacuteszt

222 Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata VII Felteacutetelezve hogy a szuperoxid-dizmutaacutez (SOD) enzim magasabb szintje veacutedőhataacutest

fejthet ki oxidatiacutev stresszben vad tiacutepusuacute eacutes SOD transzgeacutent expresszaacuteloacute egerekből tenyeacutesztett agyi endothelsejteken teszteltuumlk a szuperoxid hataacutesaacutet a sejtreacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesaacutera

7

dc_157_11

VIII Agyi ischemia eacutes stroke soraacuten draacutemaian megnő a glutaminsav szintje Megvizsgaacuteltuk hogy a glutamaacutet milyen hataacutest fejt ki tenyeacutesztett agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutera eacutes ezt milyen receptorok koumlzvetiacutetik

IX Felmeruumllt hogy az exogeacuten szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor (tPA) nem csak proteolitikus hataacutest fejt ki a koumlzponti idegrendszerben ezeacutert agyi endothelsejtekben tanulmaacutenyoztuk hogyan befolyaacutesolja a P-glikoprotein efflux pumpa műkoumldeacuteseacutet

X A hisztamin az agyoedema egyik mediaacutetora A tamoxifeacuten-szaacutermazeacutek NN-dietil-2-(4-(fenilmetil)fenoxi)etaacutenamin (DPPE) gaacutetolni tudja a hisztamin intracellulaacuteris hataacutesait Arra voltunk kiacutevaacutencsiak hogy van-e a DPPE-nek oumlnaacutelloacute hataacutesa a veacuter-agy gaacutet aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutere illetve ki tudja-e veacutedeni a DPPE az agyi ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesaacutet patkaacutenyokban a 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen A DPPE agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutera kifejtett hataacutesaacutet tenyeacuteszetes veacuter-agy gaacutet modellen is megvizsgaacuteltuk

XI A magasveacuternyomaacutes-betegseacuteg hajlamosiacutetoacute teacutenyező mind a stroke mind a vascularis dementia kialakulaacutesaacuteban Stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute (SHRSP) patkaacutenyokon megvizsgaacuteltuk vajon milyen időbeli eacutes regionaacutelis vaacuteltozaacutes joumln leacutetre tranziens előagyi ischaemiaacutet koumlvetően a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacuteban

XII A sztatinok a szeacuterum LDL koleszterin szintjeacutenek csoumlkkenteacuteseacuten tuacutelmenően pleiotrop hataacutest fejtenek ki A sztatinok kivaacuteltotta neuroprotekcioacutet oumlsszefuumlggeacutesbe hoztaacutek a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek befolyaacutesolaacutesaacuteval is Ceacutelunk az volt hogy leteszteljuumlk a pitavasztatin hogyan hat az agyi endothelsejtek gaacutet műkoumldeacuteseacutere

XIII A prekondicionaacutelaacutes veacutedőhataacutesuacute ischaemiaacutes stroke-ban ami nem csak az idegsejteket hanem a veacuter-agy gaacutetat is eacuterintheti Agyi endothel- eacutes gliasejtek egyuumltt tenyeacuteszteacuteseacutevel feltaacutertuk a prekondiconaacutelaacutes hataacutesaacutet eacutes azt is hogy melyik sejttiacutepus hogyan vesz benne reacuteszt

223 Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata XIV Mivel nem volt raacute irodalmi adat elsőkeacutent azt kiacutevaacutentuk megvizsgaacutelni hogy van-e

koumlzvetlen hataacutesa a humaacuten prion feheacuterje hidrofoacuteb fibrillogeacuten 106-126-os peptid szakaszaacutenak (Prp 106-126) agyi endothelsejtek eacuteletkeacutepesseacutegeacutere eacutes ez a hataacutes fuumlgg-e a Prp geacuten kifejeződeacuteseacutetől Mivel koraacutebbi adatok utaltak arra hogy az erősen negatiacutev toumllteacutesű heparinhoz hasonloacute szerkezetű a suacuterloacutekoacuter profilaxisaacuteban hataacutesos szulfataacutelt poliszacharid a pentozaacuten nem megy aacutet meacuterhető mennyiseacutegben agyi endothelsejteken a molekula a veacuter-agy gaacuteton fejtheti ki veacutedőhataacutesaacutet Ezt a hipoteacutezisuumlnket is leteszteltuumlk a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszetes modelljeacuten

XV Az Alzheimer-koacuter kialakulaacutesaacuteban mind a csonkolt tau feheacuterje mind a β-amiloid peptidek pathogenetikus szerepeacutet felteacutetelezik ezeacutert megvizsgaacuteltuk hogy van-e koumlzvetlen hataacutesuk agyi endothelsejtek eacuteletkeacutepesseacutegeacutere barrier funkcioacutejaacutera eacutes egyeacuteb műkoumldeacuteseacutere A pentozaacuten veacutedő szerepeacutet is tanulmaacutenyoztuk β-amiloid peptiddel kezelt endothelsejteken Leguacutejabb kiacuteseacuterleteinkben a dokozahexaeacutensav (DHA) protektiacutev hataacutesaacutet teszteltuumlk tenyeacuteszteacuteses modellen

23 Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere A veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegai az agyi endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok a veacuter feleacute

iraacutenyuloacute efflux pumpaacutek eacutes a metabolikus gaacutet egyuumltt megakadaacutelyozzaacutek a lehetseacuteges idegrendszeri hatoacuteanyagok doumlntő toumlbbseacutegeacutenek agyba valoacute bejutaacutesaacutet [Deli 2009 eacutes 2010] Mivel a koumlzponti idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute gyoacutegyszerjeloumlltek agyba valoacute bejuttataacutesa alapfelteacutetele a hataacutesossaacuteguknak nagy az igeacuteny mind az alap mind az alkalmazott kutataacutes

8

dc_157_11

szintjeacuten a veacuter-agy gaacuteton valoacute aacutetjutaacutes megaacutellapiacutetaacutesaacutera szolgaacuteloacute modellekre valamint olyan uacutej moacutedszerekre amelyek elősegiacutetik hatoacuteanyagok agyba valoacute beviteleacutet

XVI Az aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellen tanulmaacutenyoztuk hatoacuteanyagok agyba valoacute bejuttataacutesaacutenak becsleacuteseacutet eacutes az eredmeacutenyeket in vivo meacutereacutesekkel validaacuteltuk In vitro veacuter-agy gaacutet modelleken olyan szerek hataacutesaacutet kiacutevaacutentuk megvizsgaacutelni amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros zaacuteroacutekapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik theraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe

XVII Gyoacutegyszerek biofarmakonok agyba valoacute bejuttataacutesaacutenak egyik lehetseacuteges strateacutegiaacuteja a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacutese alternatiacutev beviteli moacutedokkal Az egyik ilyen lehetőseacuteg a nazaacutelis uacutet amely a szagloacutehaacutemon aacutet eacutes a szagloacuteidegkoumltegek menteacuten koumlzvetlenuumll a koumlzponti idegrendszerbe jelent bejutaacutesi kaput Vizsgaacutelni kiacutevaacutentuk a patkaacuteny szagloacutehaacutem szerkezeteacutet eacutes tulajdonsaacutegait a sejtek koumlzoumltti kapcsolatokat alkotoacute feheacuterjeacutek immunhisztokeacutemiai jeloumlleacuteseacutevel eacutes elektronmikroszkoacutepos megfigyeleacuteseacutevel valamint az elektrondenz lantaacuten diffuacutezioacutejaacutenak nyomon koumlveteacuteseacutevel Tanulmaacutenyoztuk intranazaacutelis beadaacutes utaacuten a dextraacuten eacutes az amiloid-β 1-42 peptid bejutaacutesaacutet patkaacuteny agyreacutegioacutekba

VIZSGAacuteLATI MOacuteDSZEREK FELSOROLAacuteSA Anyagok

Peptidek szinteacutezise Sejttenyeacuteszteacutes

Agyi endothelsejtek gliasejtek eacutes pericytaacutek tenyeacuteszteacutese Toumlbb sejttiacutepus egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutevel leacutetrehozott veacuter-agy gaacutet modellek

Permeabilitaacutesi biokeacutemiai eacutes molekulaacuteris bioloacutegiai vizsgaacutelatok sejttenyeacuteszeteken

Tenyeacuteszetek kezeleacutese Transzendoteliaacutelis elektromos ellenaacutellaacutes meacutereacutese Permeabilitaacutes vizsgaacutelata Folyeacutekony faacutezisuacute endocitoacutezis Toxicitaacutesi vizsgaacutelatok

MTT teszt Laktaacutet-dehidrogenaacutez felszabadulaacutes meghataacuterozaacutesa Valoacutes idejű sejtanaliacutezis

Efflux pumpa vizsgaacutelatok Pgp aktivitaacutes meacutereacutes MRP-1 aktivitaacutes meacutereacutes

Reaktiacutev szabad oxigeacutengyoumlkoumlk eacutes nitrogeacuten-monoxid meacutereacutese Intracellulaacuteris cAMP meacutereacutes Anti-humaacuten Aβ 1-42 titer meghataacuterozaacutesa ELISA moacutedszerrel Western blot Geacutenexpresszioacutes mintaacutezat vizsgaacutelata

Morfoloacutegiai vizsgaacutelatok

Sejtmagok fluoreszcens festeacutese Metszetek fluoreszcens microszkoacutepiaacuteja Immunfesteacutesek

Sejttenyeacuteszeteken Metszeteken

9

dc_157_11

Elektronmikroszkoacutepia Tenyeacutesztett sejteken Szoumlveteken

Atomerő-mikroszkoacutepia Aacutellatkiacuteseacuterletek

Bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa egeacuteren TNF-α hataacutesa uacutejszuumlloumltt serteacutesen DPPE hataacutesa kontroll eacutes 4 eacuter occlusioacuten aacutetesett hiacutem patkaacutenyon Veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes hataacutesa előagyi ischaemiaacuten aacutetesett magas

veacuternyomaacutesos patkaacutenyon A szagloacuterendszer permeabilitaacutesa patkaacutenyokban Nazaacutelis gyoacutegyszerformulaacutek vizsgaacutelata patkaacutenyokon Amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis agyi bejuttataacutesa patkaacutenyon

Permeabilitaacutesi egyuumltthatoacutek szaacutemolaacutesa Statisztikai kieacuterteacutekeleacutes AZ EacuteRTEKEZEacuteS EREDMEacuteNYEINEK OumlSSZEFOGLALAacuteSA Az alaacutebbiakban oumlsszefoglalom a kitűzoumltt kutataacutesi ceacutelok megvaloacutesiacutetaacutesa soraacuten a teacutemakoumlroumlkben bemutatott uacutej eredmeacutenyeket

A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese sejttenyeacuteszetekkel

I Primer agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesa eacutes jellemzeacutese a tenyeacuteszteacutesi koumlruumll-meacutenyek optimalizaacutelaacutesa

Patkaacuteny eacutes serteacutes agy mikroeacuter endothelsejtek tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeinek beaacutelliacutetaacutesa A kuumlloumlnboumlző technikaacutek oumlsszeveteacuteseacutevel az alaacutebbi leacutepeacuteseket talaacuteltuk kulcsfontossaacuteguacutenak az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek optimalizaacutelaacutesaacuteban

(i) Az aacutellatok kora 2-3 heacutet koumlruumll megfelelő idősebb aacutellatokboacutel keacutesziacutetett tenyeacuteszetekben megnő a pericytaacutek szaacutema

(ii) Az agyhaacutertyaacutek a plexus chorioideusok eacutes nagyobb erek gondos eltaacutevoliacutetaacutesa az agyszoumlvetből noumlveli az endothel-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutet

(iii) Az enzimes emeacuteszteacutesek időtartamaacutenak 15 + 1 oacutera az ideaacutelis a roumlvidebb emeacuteszteacutesi időkneacutel toumlbb a szennyező sejt a hosszabb emeacuteszteacutesneacutel egyedi endothelsejteket nyeruumlnk amelyek nem tapadnak le eacutes nem nőnek megfelelően

(iv) A komplement-mediaacutelta sejtliacutezisre a legalkalmasabb időpont a sejtek izolaacutelaacutesa utaacuten 2-3 nappal van ha hamarabb keruumll raacute sor a komplement az endothelsejteket is kaacuterosiacutetja miacuteg keacutesőbbi időpontban a pericytaacutek nem taacutevoliacutethatoacuteak el teljesen

(v) A taacutepfolyadeacutekban szeacuterumkeacutent FBS helyett PDGF-mentes PDS eacutes kiegeacutesziacutetőkeacutent FGF-2 noumlvekedeacutesi faktor hasznaacutelata segiacuteti az endothelsejtek gyors noumlvekedeacuteseacutet [Szaboacute eacutes mtsai 1997]

10

dc_157_11

Patkaacuteny primer agyi endothelsejtek eacutes immortalizaacutelt sejtvonalak oumlsszehasonliacutetaacutesa vazoaktiacutev molekulaacutek termeleacutese Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek hogy a primer agyi endothelsejt tenyeacuteszetek sajaacutetossaacutegai koumlzelebb aacutellnak az in vivo endothelium tulajdonsaacutegaihoz mint az immortalizaacutelt sejtvonalakeacutei

Agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutenak fokozaacutesa P-glikoprotein szubsztraacutetokkal toumlrteacutenő kezeleacutessel egy uacutej moacutedszer kidolgozaacutesa eacutes hataacutesa a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokra Az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztiacutetaacutesaacutera egy uacutej moacutedszert dolgoztunk ki Kimutattuk hogy a puromicinnel kezelt agyi endothelsejt reacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesa magasabb eacutes az aacuteltalunk koraacutebban maacuter leiacutert cAMP kezeleacutesre valamint gliasejtek egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutenek hataacutesaacutera nagyobb ellenaacutellaacutes noumlvekedeacutest mutattak

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a hidrokortizon hormon a gliasejtek hataacutesa eacutes a cAMP kezeleacutes egymaacutestoacutel fuumlggetlenuumll keacutepes az agyi endothelsejt reacutetegek szorossaacutegaacutet fokozni eacutes a legjobb hataacutest a haacuterom kezeleacutes egyuumlttes alkalmazaacutesaacuteval lehet eleacuterni (26 aacutebra) [Perriegravere eacutes mtsai 2007]

Ezek az eredmeacutenyek azt igazoljaacutek hogy az agyi endothelsejtek megfelelő tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt az agyi mikroerekben laacutethatoacutehoz hasonloacute eacuterett fenotiacutepust mutatnak [Perriegravere eacutes mtsai 2007] Az aacuteltalunk leiacutert uacutej moacutedszer mdash a primer agyi endothelsejtek tisztasaacutegaacutenak noumlveleacutese puromicines kezeleacutessel mdash szeacuteleskoumlrű alkalmazaacutest nyert a leiacuteraacutesa oacuteta eacutes hataacutesossaacutegaacutet toumlbb fuumlggetlen laboratoacuteriumban eacutes maacutes fajokboacutel izolaacutelt agyi endothelsejteken is sikeruumllt igazolni [Weidenfeller eacutes mtsai 2005 Hartmann eacutes mtsai 2007]

II Agyi mikroeacuter pericytaacutek hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegaira eacutes felhasznaacutelaacutesuk egy uacutej haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modellhez

Patkaacuteny haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Agyi endothelsejtek astrogliasejtek eacutes pericytaacutek primer tenyeacuteszeteit (29 aacutebra) felhasznaacutelva kettős eacutes haacutermas in vitro tenyeacuteszetes modelleket hoztunk leacutetre eacutes vizsgaacuteltunk meg szisztematikus moacutedon [Nakagawa eacutes mtsai 2007] Megaacutellapiacutetottuk hogy a pericytaacutek (EP0 eacutes E0P) is keacutepesek fokozni az agyi endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatok szorossaacutegaacutet noumlvelni a barrier funkcioacutet csoumlkkenteni a sejtreacutetegek aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet Az aacuteltalunk vizsgaacutelt EPA modell az első anatoacutemiai viszonyokat utaacutenozoacute szingeacuten azaz genetikailag azonos agyi endothel pericyta eacutes glia sejtek primer tenyeacuteszeteiből aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modell Eredmeacutenyeink azt is igazoljaacutek hogy a sejtek koumlzoumltti koumllcsoumlnhataacutes milyen alapvető fontossaacuteguacute az agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegainak kivaacuteltaacutesaacuteban eacutes fenntartaacutesaacuteban A glia eacutes pericyta sejtek neacutelkuumll noumlvesztett endothelsejtreacutetegek szorossaacutega volt a legalacsonyabb ami azt jelzi hogy sejtes koumllcsoumlnhataacutes neacutelkuumll tenyeacuteszetben elvesznek a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegok [Nakagawa eacutes mtsai 2007]

Majom haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Sikeruumllt majom (Macaca irus) eacutes humaacuten agyi endothelsejteken is igazolni a pericytaacutek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokat indukaacuteloacute hataacutesaacutet

11

dc_157_11

Humaacuten haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modellek előaacutelliacutetaacutesaacutenaacutel haacuterom olyan technikaacutet oumltvoumlztuumlnk amelyek hozzaacutejaacuterultak az agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutenek fejlődeacuteseacutehez

(i) A puromicines agyi endothelsejt tisztiacutetaacutesi moacutedszeruumlnk nem csak homogeacutenebb tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesaacutet teszi lehetőveacute de valoacutesziacutenű hogy a veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegokat leginkaacutebb mutatoacute agyi hajszaacutelerek endothelsejtjeket szelektaacutelaacutesaacutet ezzel a szorosabb eacutes jobb veacuter-agy gaacutet modell leacutetrehozaacutesaacutet is segiacuteti (ii) A gluumlkokortikoid receptor agonistaacutek alkalmazaacutesa

(iii) Az in vivo anatoacutemiai helyzetnek megfelelően pericytaacutekat is tartalmazoacute haacutermas modelleket mi alkalmaztunk elsőkeacutent a szakteruumlleten

Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modell ipari ceacuteluacute felhasznaacutelaacutesaacutet nemzetkoumlzi szabadalommal veacutedtuumlk [Niwa eacutes mtsai 2007]

A veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutesaacutenak eacutes veacutedelmeacutenek vizsgaacutelata modellek segiacutetseacutegeacutevel

Mikrobiaacutelis pathogeacutenek vizsgaacutelata

III A bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera in vivo eacutes in vitro

In vivo kiacuteseacuterlet Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a SAP kezeleacutes szignifikaacutensan csoumlkkentette a fluoreszcein eacutes az albumin aacutetjutaacutesaacutet a veacuter-agy gaacuteton valamint az endotoxaemia tuumlneteit LPS kezelt egerekben A veacutedőhataacuteshoz hozzaacutejaacuterulhatott a keringő LPS megkoumlteacutese illetve a SAP komplement kaszkaacutedra vagy az agyi endothelsejtekre kifejtett hataacutesa

In vitro kiacuteseacuterletek Veacuter-agy gaacutet modelluumlnkoumln kimutattuk hogy az agyi endothel-egysejtreacutetegek integritaacutesaacutet az LPS kezeleacutes koumlzvetlenuumll kaacuterosiacutetja a sejtreacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesaacutet csoumlkkenti aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet noumlveli Ezzel paacuterhuzamosan az endothelsejtek kapcsoloacute feheacuterjeacuteinek immunfesteacutese is megvaacuteltozott Elsőkeacutent iacutertuk le hogy (i) a barrier funkcioacute romaacutesa mellett az elsődleges efflux pumpa P-glikoprotein aktivitaacutesa is csoumlkkent (ii) Az agyi endothelsejtek LPS hataacutesaacutera fokozott meacuterteacutekben termeltek nitrogeacuten-monoxidot eacutes szabadgyoumlkoumlket ami hozzaacutejaacuterulhat az endotoxin pathomechanizmusaacutehoz (iii) A pentozaacuten kiveacutedte az LPS kaacuterosiacutetoacute hataacutesait mind a sejtek morfoloacutegiaacutejaacutera mind műkoumldeacuteseacutere neacutezve

IV A tumor nekroacutezis faktor-α hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera Adataink alapjaacuten felteacutetelezhető hogy (i) az uacutejszuumlloumlttkori suacutelyos infekcioacutekban veacuter-agy gaacutet megnyiacutelaacutes eacutes koumlvetkezmeacutenyes vazogeacuten agyoedema alakulhat ki aminek egyik mediaacutetora a TNF-α (ii) a szerin proteaacutezok mint peacuteldaacuteul a matrix metalloproteinaacutezok szerepet jaacutetszanak a veacuter-agy gaacutet patholoacutegiaacutes megnyiacutelaacutesaacuteban eacutes gaacutetlaacutesuk theraacutepiaacutes hataacutesuacute lehet

V HIV-1 Tat burokfeheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtek kapcsoloacutefeheacuterjeacuteire Sikeruumllt elsőkeacutent igazolnunk hogy a HIV-1 viacuterus Tat feheacuterjeacuteje specifikusan hat agyi endothel-sejtekben a klaudin-1 klaudin-5 eacutes ZO-2 feheacuterjeacutek kifejeződeacuteseacutere eacutes megoszlaacutesaacutera Feltaacutertuk hogy a VEGFR-2 aktivaacutelaacutes eacutes legalaacutebb haacuterom jelaacutetviteli uacutet vesz reacuteszt a klaudin-5 az agyi

12

dc_157_11

endothelsejtek legfontosabb kapcsoloacutefeheacuterjeacutejeacutenek csoumlkkeneacuteseacuteben Ezek a vaacuteltozaacutesok hozzaacutejaacuterulhatnak a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutenak megnoumlvekedeacuteseacutehez eacutes a HIV viacuterus be-jutaacutesaacutehoz a koumlzponti idegrendszerbe

VI Toxoplasma gondii aacutetjutaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az adatok alapjaacuten igazoltuk hogy a CD11b expresszaacuteloacute antigeacuten-prezentaacuteloacute monocytaacutek eacutes dendritikus sejtek vehetnek reacuteszt a T gondii parazita veacuter-agy gaacuteton keresztuumlli intracellulaacuteris Troacutejai faloacute tiacutepusuacute aacutetjutaacutesaacuteban eacutes neuroinvaacutezioacutejaacuteban [Lachenmaier eacutes mtsai 2011]

Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata

VII Szabad oxigeacutengyoumlkoumlk hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothel-egysejtreacutetegek ellenaacutellaacutesaacutera Elsőkeacutent iacutertuk le hogy agyi endothelsejteken a szabad oxigeacutengyoumlkoumlk kaacuterosiacutetjaacutek a veacuter-agy gaacutet barrier funkcioacutet Adataink alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat a hidroxil eacutes peroxinitrit gyoumlkoumlk a szuperoxidnaacutel nagyobb hataacutest fejthetnek ki

VIII Glutaminsav hataacutesa agyi endothelsejtek okkludin feheacuterje szintjeacutere eacutes barrier funkcioacutejaacutera

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a glutaminsav a szoros kapcsolatokban talaacutelhatoacute okkludin feheacuterje gyors redisztribuacutecioacutejaacutet majd expresszioacutejaacutenak markaacutens csoumlkkeneacuteseacutet hozza leacutetre az ioncsatorna formaacuteloacute glutamaacutet receptorokon keresztuumll Az NMDA receptor az okkludin hiperfoszforilaacutecioacutejaacutet eacutes az endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutenak csoumlkkeneacuteseacutet mediaacutelja

IX Szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor hataacutesa agyi endothelsejtek P-glikoprotein efflux pumpaacutejaacutenak műkoumldeacuteseacutere Elsőkeacutent figyeltuumlk meg a tPA P-glikoprotein műkoumldeacutest befolyaacutesoloacute hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejteken Ezek az eredmeacutenyek felvetik a tPA nem enzimatikus hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere ami az ischaemiaacutes stroke haemorrhagiaacutes konverzioacutejaacutenak kialakulaacutesaacutehoz hozzaacutejaacuterulhat

X Agyi ischaemia eacutes reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesa eacutes annak befolyaacutesolaacutesa 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen patkaacutenyokban

Megaacutellapiacutetottuk hogy a sejten beluumlli hisztamin koumltőhely antagonista DPPE nem veacutedte ki az ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutest fokozoacute hataacutesaacutet sőt oumlnaacutelloacutean is doacutezis- eacutes időfuumlggő moacutedon a hisztaminhoz hasonloacutean fokozta a jelzőanyagok aacutetjutaacutesaacutet az agyi ereken patkaacutenyokban

XI Aacutetmeneti előagyi ischaemia hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute patkaacutenyokon

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a korai eacutes fokozott veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes a szeacuterumfeheacuterjeacutek extravazaacutecioacuteja hozzaacutejaacuterulhat az idegsejtpusztulaacuteshoz eacutes a hipertenziacutev encephalopathia kialakulaacutesaacutehoz SHRSP aacutellatokban

XII A pitavasztatin hataacutesa primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere Eredmeacutenyeink alapjaacuten a pitavasztatin a klinikilag relevaacutens szeacuterumkoncentraacutecioacuteval egyező doacutezisban a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszteacuteses modelljeacuten fokozza a paracellulaacuteris gaacutet szorossaacutegaacutet Ez a hataacutes reacuteszben a mevalonaacutet uacutetvonal gaacutetlaacutesaacuten keresztuumll toumlrteacutenik az endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatokban talaacutelhatoacute klaudin-5 feheacuterje expresszioacutejaacutenak fokozaacutesaacuteval

13

dc_157_11

XIII A gliasejtek szerepe a veacuter-agy gaacutet prekondicionaacutelaacutes aacuteltal leacutetrehozott veacutedelmeacuteben Ezek az aacutellatkiacuteseacuterletes eacutes tenyeacuteszteacuteses modelleken nyert adatok megerősiacutetik hogy a veacuter-agy gaacutet koumlzvetlenuumll ceacutelpontja lehet az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutesnak eacutes elsőkeacutent taacutertaacutek fel hogy az astrocytaacutek az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutes aacuteltal kivaacuteltott veacutedőhataacutesaacuteban doumlntő szerepet jaacutetszanak

Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata

XIV A prion peptid hataacutesa agyi endothelsejtekre Elsőkeacutent mutattuk ki primer egeacuter agyi endothelsejteken a sejtes prionfeheacuterje expresszioacutejaacutet eacutes a PrP106-126 peptid doacutezis-fuumlggő koumlzvetlen toxikus hataacutesaacutet amit pentozaacutennal gaacutetolni lehetett Adataink alapjaacuten az agyi endothelium a prion betegseacutegekben koumlzvetlenuumll is kaacuterosodhat

Vizsgaacutelatainkkal igazoltuk hogy a PrP106-126 peptid a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseket is kaacuterosiacutetja agyi endothelsejteken eacutes a pentozaacuten a permeabilitaacutes fokozoacutedaacutest eacutes az efflux transzportereket gaacutetloacute hataacutest is kiveacutedte

XV A β-amiloid peptidek eacutes a csonkolt tau feheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtekre

Veacutedőhataacutesuacute molekulaacutek teszteleacutese Aβ peptidek okozta kaacuterosodaacutesra in vitro veacuter-agy gaacutet modellen

Pentozaacuten Patkaacuteny agyi endothelsejteken megerősiacutetettuumlk az Aβ1-42 peptid koumlzvetlen kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet Elsőkeacutent iacutertuk le hogy az Aβ aggregaacutetumokat stabilizaacuteloacute SAP fokozza a pentozaacuten pedig kiveacutedi az Aβ peptid barrier integritaacutest csoumlkkentő hataacutesaacutet Atomerő mikroszkoacutepiaacutes vizsgaacutelatokkal igazoltuk a pentozaacuten koumlzvetlen hataacutesaacutet az Aβ aggregaacutetumok meacutereteacutere szaacutemaacutera eacutes kitapadaacutesaacutera

Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek azt a hipoteacutezist hogy neurodegeneratiacutev betegseacutegekben az endothelsejtek koumlzvetlen ceacutelpontjai a koacuterfolyamatban szerepet jaacutetszoacute faktoroknak mint az amiloid tiacutepusuacute peptidek Sikeruumllt elsőkeacutent kimutatnunk hogy a pentozaacuten a peptidek agyi endothelsejtekre kifejtett kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet kiveacutedte A perifeacuteriaacutesan beadott pentozaacuten nem jut aacutet a veacuter-agy gaacuteton iacutegy a prion betegseacutegekben megfigyelt hataacutesa az agyi endothelsejteken keresztuumll valoacutesulhat meg A pentozaacuten a klinikumban is hasznaacutelt gyoacutegyszer (SP54) heveny eacuterelzaacuteroacutedaacutes szubakut vagy ismeacutetlődő visszeacutergyulladaacutes kezeleacuteseacutere Megfigyeleacuteseink felvethetik a hatoacuteanyag uacutej indikaacutecioacuteban toumlrteacutenő alkalmazaacutesaacutet

Dokozahexaeacutensav

Elsőkeacutent mutattuk ki a dokozahexaeacutensav veacutedőhataacutesaacutet Aβ1-42 peptid kezeleacutes aacuteltal leacutetrehozott sejtes toxicitaacutesra eacutes a barrier műkoumldeacutes kaacuterosodaacutesaacutera glia eacutes pericyta sejtekkel egyuumltt tenyeacutesztett agyi endothelsejteken Kiacuteseacuterletes adataink alapjaacuten a dokozahexaeacutensav Alzheimer-koacuter aacutellat-kiacuteseacuterletes modelljein megfigyelt idegrendszeri protektiacutev hataacutesaacutehoz a veacuter-agy gaacutetra kifejtett veacutedőhataacutesa is hozzaacutejaacuterulhat

Csonkolt tau feheacuterje

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a humaacuten csonkolt tau feheacuterje koumlzvetlenuumll nem toxikus agyi endothelsejtekre azonban a glia- eacutes agyi endothelsejtek ko-kultuacutera modelljeacuten az in vivo patholoacutegiai helyzetnek megfelelő abluminaacutelis kezeleacutes hataacutesaacutera szignifikaacutensan fokozza az endothelsejt-reacutetegek paracellulaacuteris permeabilitaacutesaacutet Feltaacutertuk hogy a hataacuteshoz a microglia

14

dc_157_11

sejtekből felszabaduloacute gyulladaacutesos citokin TNF-α is hozzaacutejaacuterul Adataink alapjaacuten az amiloid peptidek eacutes a hibaacutesan tekeredett tau feheacuterjeacutek elteacuterő moacutedon fejtik ki hataacutesukat a veacuter-agy gaacutetra eacutes felteacutetelezhető hogy a taupathiaacutekban a koacuteros tau feheacuterje is reacuteszt vesz az agyi mikroerek kaacuterosodaacutesaacuteban

Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere

A haacuterom sejtes in vitro veacuter-agy gaacutet modell validaacutelaacutesa ismert koumlzponti idegrendszeri bejutaacutesuacute gyoacutegyszerekkel

Az uacutej aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszetes patkaacuteny veacuter-agy gaacutet modellt 19 vegyuumllettel validaacuteltuk eacutes in vivo eredmeacutenyekkel oumlsszehasonliacutetva joacute korrelaacutecioacutet kaptunk Adataink alapjaacuten ez a veacuter-agy gaacutet modell megfelelő rendszer hatoacuteanyagok uacutej farmakonok teszteleacuteseacutere eacutes agyba valoacute bejutaacutesuk becsleacuteseacutere

Az endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok aacutetmeneti reverzibilis megnyitaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az in vitro modellen az alkilglicerolok tanulmaacutenyozaacutesaacuteval nyert megfigyeleacuteseink a veacuter-agy gaacutet akut ideiglenes paracellulaacuteris megnyiacutelaacutesaacutera utalnak az endothelsejtek tartoacutes kaacuterosodaacutesa neacutelkuumll A jelen eredmeacutenyeink megerősiacutetik a patkaacutenyokon eacutes egereken veacutegzett in vivo vizsgaacutelatokat az alkilglicerolok előnyoumls veacuter-agy gaacutet nyitoacute hataacutesaacuteroacutel

A nazaacutelis uacutet morfoloacutegiai alapjai

Vizsgaacutelatainkban felteacuterkeacutepeztuumlk az orrnyaacutelkahaacutertya szerkezeteacutet eacutes a sejtkoumlzoumltti kapcsolatokat immunfesteacutessel eacutes elektronmikroszkoacutepiaacuteval patkaacutenyokban A szagloacutehaacutem haacuterom fő barrierjeacutet az epithelsejtek a lamina propria ereinek endothelsejtjei eacutes a szagloacuteidegeket burkoloacute OEC sejtek alkotjaacutek Igazoltuk az orrnyaacutelkahaacutertya ereinek fokozott aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet az agyi erekkel szemben Elsőkeacutent sikeruumllt leiacuternunk hogy a szagloacuteideget burkoloacute sejtek aacuteteresztik a jelzőanyag lantaacutent eacutes az bejut a szagloacuteideg rostok koumlzeacute Ez az uacutet keacutepezheti az orrboacutel az agyba toumlrteacutenő anyagbejutaacutes anatoacutemiai alapjaacutet

Dextraacuten tesztmolekula bejuttataacutesa az agyba a nazaacutelis uacutetvonalon a hialuronsav mint mukoadheziacutev komponens vizsgaacutelata A feluumlletaktiacutev abszorpcioacutefokozoacutet eacutes a mukoadheziacutev hialuronsavat tartalmazoacute vivőanyag szignifikaacutensan noumlvelte a dextraacuten tesztmolekula agyba keruumlleacuteseacutet a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll patkaacutenyokban Kimutattuk hogy a kiacuteseacuterletben hasznaacutelt hordozoacuterendszerek nem kaacuterosiacutetjaacutek a szagloacuterendszer szoumlveteacutet biztonsaacutegosan alkalmazhatoacuteak A nazaacutelis uacutet iacutegeacuteretes lehet idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute a veacuter-agy gaacuteton aacutet nem jutoacute molekulaacutek teraacutepiaacutes alkalmazaacutesaacutera

Bioaktiacutev amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis bejuttataacutesa az agyba

Sikeresen juttattunk be bioaktiacutev peptidet a koumlzponti idegrendszerbe nazaacutelis uacuteton A nazaacutelisan beadott fluoreszcens festeacutekkel jeloumllt Aβ1-42 kimutathatoacute eacutes mennyiseacutege meacuterhető volt fluoreszcens mikroszkoacutepia eacutes spektroszkoacutepia technikaacutekkal a szagloacutegumoacute eacutes frontaacutelis lebeny teruumlleteacuten patkaacutenyokban Az Aβ bejutaacutesaacutet ezeken a teruumlleteken immunhisztokeacutemiaacuteval is igazoltuk A peptid agyi bejutaacutesaacutet eacutes hateacutekonysaacutegaacutet magatartaacutes-vizsgaacutelatok is alaacutetaacutemasztottaacutek Kiacuteseacuterleteink alapjaacuten hialuronaacutet tartalmuacute vivőanyagok alkalmasak lehetnek hatoacuteanyagok

15

dc_157_11

bioloacutegiailag aktiacutev peptidek bejuttataacutesaacutera a koumlzponti idegrendszerbe a nazaacutelis uacuteton a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacuteseacutevel OumlSSZEGZEacuteS Az aacuteltalunk kifejlesztett eacutes szabadalmaztatott haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellt sikeresen validaacuteltuk farmakonok teszteleacuteseacutevel eacutes in vivo meacutereacutesekkel Az in vitro veacuter-agy gaacutet modell alkalmasnak bizonyult olyan uacutej szerek vizsgaacutelataacutera is amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros kapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik teraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe Folyamatban leacutevő munkaacuteinkban ceacutelzott nanohordozoacutek aacutetjutaacutesaacutet vizsgaacuteljuk a modellen eacutes tervezzuumlk a szoros sejtkoumlzoumltti kapcsolatokkal specifikus koumllcsoumlnhataacutesba leacutepő peptidek tanulmaacutenyozaacutesaacutet is

A veacuter-agy gaacutet vizsgaacutelata mellett a veacuter-agy gaacutetat megkeruumllő alternatiacutev beviteli moacutedokat is tanulmaacutenyoztunk eacutes sikeresen juttattunk be a nazaacutelis uacutetvonalon bioaktiacutev molekulaacutet az agyba aacutellatkiacuteseacuterletekben

Mindezek az eredmeacutenyek hozzaacutejaacuterulnak a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek jobb megeacuterteacuteseacutehez eacutes remeacutenyeink szerint a joumlvőben az idegrendszeri betegseacutegek hateacutekonyabb kezeleacuteseacutehez is elvezethetnek KUTATAacuteSI TAacuteMOGATAacuteSOK Haacutelaacutesan megkoumlszoumlnoumlm az alaacutebbi taacutemogataacutesokat amelyek kutataacutesaimat lehetőveacute tetteacutek

bull OTKA (F012722 F025984 T37834) bull ETT (T07 15496 2962001 5892006) bull NKTM (RET 082004 tag) bull Richter Gedeon NyRT (KF09806E9 RG-IPPI-2009-TP3006) bull INSERM Franciaorszaacuteg (No 94EO06) bull MTA (Bolyai Jaacutenos Kutataacutesi Oumlsztoumlndiacutej)

16

dc_157_11

SAJAacuteT KOumlZLEMEacuteNYEK AZ EacuteRTEKEZEacuteS ALAPJAacuteT KEacutePEZŐ KOumlZLEMEacuteNYEK A VEacuteR-AGY GAacuteT MODELLEZEacuteSE SEJTTENYEacuteSZETEKKEL Eredeti koumlzlemeacutenyek Szaboacute CA Deli MA Dung NTK Jooacute F Production of pure primary rat cerebral endothelial cell

culture a comparison of different methods Neurobiology 19975(1)1-16 (IF1997 - 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Szaboacute CA Pataricza J Krizbai I Mezei Zs Gecse Aacute Telegdy Gy Papp JGy Deli MA Vasoactive substances produced by cultured rat brain endothelial cells a comparison of primary cells and immortalized cell lines Eur J Pharmacol 1999 Feb 26368(1)35-42 (IF1999 2047 12 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Demeuse P Garcia E Regina A Debray M Andreux JP Couvreur P Schermann JM Temsamani J Couraud PO Deli MA Roux F Puromycin-based purification of rat brain capillary endothelial cell cultures Effect on the expression of blood-brain barrier specific properties J Neurochem 2005 Apr93(2)279-289 (IF2005 4604 65 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Cazaubon S Chaverot N Bourasset F Cisternino S Decleves X Hori S Terasaki T Deli M Scherrmann JM Temsamani J Couraud PO Roux F A functional in vitro model of rat blood-brain barrier for molecular analysis of efflux transporters Brain Res 2007 May 301150 1-13 (IF2007 2218 40 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Nakao S Honda M Hayashi K Nakaoke R Niwa M Pericytes from brain microvessels strengthen the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2007 Sep27(6)687-694 (IF2007 2483 41 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Kawaguchi H Shimizudani T Shimono T Kittel Aacute Tanaka K Niwa M A new blood-brain barrier model using primary rat brain endothelial cells pericytes and astrocytes Neurochem Int 2009 Mar-Apr54(3-4)253-263 (IF2009 3541 33 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Deli MA Jooacute F Cultured vascular endothelial cells of the brain Keio J Med 1996 Sep45(3)183-

199 (IF1996 - 34 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Aacutebrahaacutem CS Kataoka Y Niwa M Permeability studies on in vitro blood-brain

barrier models physiology pathology and pharmacology Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)59-127 (IF2005 2022 116 fuumlggetlen ideacutező)

Toacuteth A Veszelka S Nakagawa S Niwa M Deli MA Patented in vitro blood-brain barrier models in CNS drug discovery Recent Pat CNS Drug Discov 2011 May 16(2)107-118 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezetek Deli MA Szaboacute CA Dung NTK Jooacute F Immunohistochemical and electron microscopy

detections on primary cultures of rat cerebral endothelial cells In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 23-28 (IF1997 - 6 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Dung NTK Jooacute F Preparation of primary cultures of cerebral endothelial cells from newborn pigs In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 85-89 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997b)

17

dc_157_11

Deli MA Blood-brain barrier models In Lajtha A (szerk) Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neural Membranes and Transport Vol 11 Berlin Springer 2007 pp 29-56 (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kaacutelmaacuten M Veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutes gliasejtek eacutes az agyi endothelsejtek koumlzoumltt In Huszti Zs Kaacutelmaacuten M (szerk) Glia Budapest Akadeacutemiai Kiadoacute 2008 pp 345-368 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Kittel Aacute Deli MA Tools of modelling blood-brain barrier penetrability Chapter 9 In Tihanyi K Vastag M (szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 166-188 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Szabadalom Niwa M Nakagawa S Deli MA Blood-brain barrier in vitro model pathologic blood-brain

barrier in vitro model drug screening method using the same pathologic blood-brain barrier function analysis method and pathogenesis analysis method Lajstromszaacutem WO2007072953 Benyuacutejtaacutes eacuteve 2006 Benyuacutejtaacutes szaacutema PCTJP2006325671 Koumlzzeacuteteacutetel eacuteve 2007 Benyuacutejtaacutes helye Japaacuten (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

A VEacuteR-AGY GAacuteT KAacuteROSODAacuteSAacuteNAK EacuteS VEacuteDELMEacuteNEK VIZSGAacuteLATA

MODELLEK SEGIacuteTSEacuteGEacuteVEL MIKROBIAacuteLIS PATHOGEacuteNEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Aacutebrahaacutem CS Deli MA Jooacute F Megyeri P Torpier G Intracarotid tumor necrosis factor-α

administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis Neurosci Lett 1996 Apr 19208(2)85-88 (IF1996 2090 43 fuumlggetlen ideacutező)

Megyeri P Neacutemeth L Pabst KM Pabst MJ Deli MA Aacutebrahaacutem CS 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl fluoride a serine protease inhibitor protects against tumor necrosis factor α-induced vasogenic brain edema formation in newborn pigs Eur J Pharmacol 1999 Jun 18374(2)207-211 (IF1999 2047 10 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Deli MA Nath A Hennig B Toborek M HIV-1 Tat protein alters tight junction protein expression and distribution in cultured brain endothelial cells J Neurosci Res 2003 Oct 1574(2)255-265 (IF2003 3374 51 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Urbaacutenyi Z Paacutezmaacuteny T Neacutemeth L Obaacutel I Dung NTK Aacutebrahaacutem CS Szaboacute G Deli MA Human serum amyloid P component attenuates the bacterial lipopolysaccharide-induced increase in blood-brain barrier permeability in mice Neurosci Lett 2003 Nov 27352(1)57-60 (IF2003 1967 19 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Tian J Deli MA Nath A Hennig B Toborek M Signaling mechanisms of HIV-1 Tat-induced alterations of claudin-5 expression in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2005 Sep25(9)1159-1170 (IF2005 4786 27 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Paacutesztoacutei M Farkas AE Krizbai I Dung NTK Niwa M Aacutebrahaacutem CS Deli MA Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells against bacterial lipopolysaccharide-induced damages Neurochem Int 2007 Jan 50(1)219-228 (IF2007 2975 16 fuumlggetlen ideacutező)

Lachenmaier SM Deli MA Meissner M Liesenfeld O Intracellular transport of Toxoplasma gondii through the blood-brain barrier J Neuroimmunol 2011 Mar232(1-2)119-130 (IF2010 2901 1 fuumlggetlen ideacutező)

18

dc_157_11

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Cardoso FL Kittel Aacute Veszelka S Palmela I Toacuteth A Brites D Deli MA Brito MA Exposure

to lipopolysaccharide andor unconjugated bilirubin impair the integrity and function of brain microvascular endothelial cells PLoS ONE 2011 reviacutezioacute alatt

AGYI ISCHEMIA KOacuteROKI TEacuteNYEZŐINEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Imaizumi S Kondo T Deli MA Gobbel G Jooacute F Epstein CJ Yoshimoto T Chan PH The

influence of oxygen free radicals on the permeability of the monolayer of cultured brain endothelial cells Neurochem Int 1996 Aug29(2)205-211 (IF1996 1988 44 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Deli MA Falus A Szaboacute CA Aacutebrahaacutem CS Cerebral ischemia-reperfusion induced vasogenic brain edema formation in rats effect of an intracellular histamine receptor antagonist Eur J Pediatr Surg 1998 Aug8(4)216-219 (IF1998 0355 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Neacutemeth L Falus A Aacutebrahaacutem CS Effect of NN-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy] ethanamine on the blood-brain barrier permeability in the rat Eur J Pharmacol 2000 Jan 3387(1)63-72 (IF2000 2236 7 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000c)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Niwa M Tissue plasminogen activator inhibits P-glycoprotein activity in brain endothelial cells Eur J Pharmacol 2001 Jan 5411(1)R3-R5 (IF2001 2164 5 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Harada N Deli MA Niwa M Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke-prone spontaneously hypertensive rats Cell Mol Neurobiol 2002 Aug22(4)455-462 (IF2002 2029 32 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes I Deli MA Veszelka S Hayashi K Hennig B Toborek M The NMDA and AMPAKA receptors are involved in glutamate-induced alterations of occludin expression and phosphorylation in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2007 Aug27(8)1431-1443 (IF2007 5147 34 fuumlggetlen ideacutező)

Morofuji Y Nakagawa S So G Hiu T Horai S Hayashi K Tanaka K Suyama K Deli MA Nagata I Niwa M Pitavastatin strengthens the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2010 Jul30(5)727-735 (IF2010 2423 1 fuumlggetlen ideacutező)

Gesuete R Orsini F Zanier ER Albani D Deli MA Bazzoni G De Simoni MG Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 May42(5)1445-1453 (IF2010 5756 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA Aacutebrahaacutem CS Histamine and the blood-brain barrier In Falus A Grosman N

Darvas Z (szerk) Histamine Biology and Medical Aspects Basel Karger 2004 pp 264-271 (IF2004 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Deli MA Aacutebrahaacutem CS Niwa M Falus A NN-diethyl-2-[4-

(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine increases the permeability of primary mouse cerebral endothelial cell monolayers Inflamm Res 2003 Apr52(Suppl 1)S39-S40 (IF2003 - 17 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kis B Vasoactive peptides and the blood-brain barrier In Kastin A Pan W (szerk) The Blood-Brain Barrier Understanding the Regulatory Gatekeeper Between Brain and Body The Biomedical amp Life Sciences Collection London Henry Stewart Talks Ltd 2008 pp 1-52 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

19

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

TARTALOMJEGYZEacuteK

A KUTATAacuteS ELŐZMEacuteNYEI 3

KUTATAacuteSI CEacuteLOK 6

VIZSGAacuteLATI MOacuteDSZEREK FELSOROLAacuteSA 9

KUTATAacuteSI CEacuteLOK 6

AZ EacuteRTEKEZEacuteS EREDMEacuteNYEINEK OumlSSZEFOGLALAacuteSA 10

OumlSSZEGZEacuteS 16

KUTATAacuteSI TAacuteMOGATAacuteSOK 16

SAJAacuteT KOumlZLEMEacuteNYEK 17

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK 24

IRODALOMJEGYZEacuteK 26

KOumlSZOumlNETNYILVAacuteNIacuteTAacuteS 27

2

dc_157_11

A KUTATAacuteS ELŐZMEacuteNYEI

A veacuter-agy gaacutet feleacutepiacuteteacutese eacutes szerepe Paul Ehrlich eacutes munkataacutersai 1885-ben koumlzoumllt anilinfesteacutekekkel veacutegzett kiacuteseacuterletei oacuteta ismert

hogy a koumlzponti idegrendszert a szervezet toumlbbi reacuteszeacutetől valamifeacutele gaacutet elvaacutelasztja de ennek anatoacutemiai alapjaacutet jelentőseacutegeacutet műkoumldeacuteseacutet csak toumlbb nemzedeacutek kutatoacutemunkaacuteja reacuteveacuten sikeruumllt azonosiacutetani [Liddelow 2011] Az idegrendszer eacutes a veacuter koumlzoumltt dinamikus hataacuterfeluumlletet keacutepző sejtek funkcionaacutelis egyseacutege a veacuter-agy gaacutet [Abbott eacutes mtsai 2002] Az emberi agy hajszaacutelereinek becsuumllt hossza 600 kilomeacuteter eacutes az aacuteltaluk leacutetrehozott veacuter-agy gaacutet felsziacutene mintegy 12-20 m2 [Pardridge 2002] Ezen a feluumlleten zajlik a veacuter eacutes a koumlzponti idegrendszer koumlzoumltt a molekulaacutek eacutes sejtek szigoruacutean szabaacutelyozott csereacuteje A veacuter-agy gaacutet elsődleges szerepe az idegsejtek szinapszisainak műkoumldeacuteseacutehez szuumlkseacuteges ionos homeosztaacutezis megteremteacutese [Abbott 2002] emellett taacutepanyagokkal laacutetja el a koumlzponti idegrendszert aktiacutev pumparendszere reacuteveacuten megveacutedi a kaacuteros anyagoktoacutel eacutes metabolitoktoacutel eacutes lehetőveacute teszi az idegrendszer eacutes perifeacuteria koumlzoumltti informaacutecioacute-aacutetadaacutest [Zlokovic 2008] A gerincesek toumlbbseacutegeacuteben iacutegy az emlősoumlkben eacutes az emberben is a gaacutet funkcioacutet az endothelsejtek toumlltik be Az astroglia sejtek veacutegtalpai az agyi hajszaacutel- eacutes mikroereket teljes hosszukban beburkoljaacutek [Abbott 2002] Mindkeacutet sejttiacutepus koumllcsoumlnhataacutesban aacutell az endothelsejtek bazaacutelis membraacutenjaacuteba beaacutegyazoacutedott pericytaacutekkal valamint az erek koumlruumll elhelyezkedő mikroglia sejtekkel eacutes a mikroereket beidegző neuronokkal

A neurovaszkulaacuteris egyseacuteg sejtjei koumlzoumltti koumllcsoumlnhataacutes kulcsfontossaacuteguacute a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek leacutetrejoumltteacuteben eacutes fenntartaacutesaacuteban [Abbott eacutes mtsai 2010] Elsőkeacutent az astroglia sejtek szerepeacutet taacutertaacutek fel az agyi endothelsejtek tulajdonsaacutegainak eacutes műkoumldeacuteseacutenek szabaacutelyozaacutesaacuteban [Tao-Cheng eacutes mtsai 1987 Nagy eacutes Martinez 1991 Haseloff eacutes mtsai 2005 Abbott eacutes mtsai 2006] A koumlzelmuacuteltban felvetődoumltt hogy maacutes perivaszkulaacuteris sejtek koumlztuumlk a mikroglia sejtek eacutes pericytaacutek is reacuteszt vehetnek a veacuter-agy gaacutet kialakulaacutesaacuteban fenntartaacutesaacuteban eacutes szabaacutelyozaacutesaacuteban [Zlokovic 2008] Ezek a szervspecifikus sejtes koumllcsoumlnhataacutesok hozzaacutek leacutetre az agyi endothelsejtek kuumlloumlnleges epithelsejtekhez hasonloacute tulajdonsaacutegait (1 taacuteblaacutezat) amelyek a toumlbbi endothelsejttől megkuumlloumlnboumlztetik eacutes a veacuter-agy gaacutet funkcioacute betoumllteacuteseacutere keacutepesseacute teszik őket

1 taacuteblaacutezat A veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegok főbb csoportjai

Alkotoacuteelemei Szerepe

Anatoacutemiai gaacutet Szoros sejtkoumlzoumltti kapcsolatok Keveacutes pinocitotikus vezikula Sejtfelsziacuteni glikokalix

A veacuter eacutes a koumlzponti idegrendszer koumlzoumltti szabad sejt- eacutes anyag-kicsereacutelődeacutes korlaacutetozaacutesa

Transzport utak Lipid-mediaacutelt diffuacutezioacute Karrierek Efflux pumpaacutek Adszorptiacutev eacutes receptor-mediaacutelt transzendotheliaacutelis transzport

Taacutepanyagok mint cukrok aminosavak lipidek vitaminokaacutesvaacutenyi soacutek metabolikus prekurzorok peptidek feheacuterjeacutek Xenobiotikumokkal szembeni veacutedelem Metabolitok mennyiseacutegeacutenek szabaacutelyozaacutesa

Metabolikus gaacutet Faacutezis I eacutes II metabolikus enzimek Bioaktiacutev molekulaacutekkal szembeni veacutedelem

A veacuter-agy gaacutet vizsgaacutelatok orvosi jelentőseacutege Toumlbb koumlzelmuacuteltban megjelent nagy jelentőseacutegű tanulmaacuteny is felhiacutevja a figyelmet arra

hogy a veacuter-agy gaacutet mint a neurovaszkulaacuteris egyseacuteg eleme sokkal toumlbb folyamatban vesz reacuteszt

3

dc_157_11

mint pusztaacuten a teraacutepiaacutes eacutes diagnosztikus vegyuumlletek koumlzponti idegrendszeri bejutaacutesaacutenak korlaacutetozaacutesa [Zlokovic 2008 Neuwelt eacutes mtsai 2008 eacutes 2011] Az előzőleg reacuteszletezett idegrendszeri homeosztaacutezist biztosiacutetoacute műkoumldeacutes mellett a veacuter-agy gaacutet sejtjeinek fontos eacutelettani szerepe az agyi veacuteraacuteramlaacutes [Peppiatt eacutes mtsai 2006 Iadecola eacutes Nedergaard 2007 Busija eacutes mtsai 2008] valamint a idegi fejlődeacutes szabaacutelyozaacutesa Az idegi eacutes eacuterfejlődeacutes szaacutemos koumlzoumls molekulaacuteval eacutes sejtes mechanizmussal rendelkezik eacutes a neuro- eacutes angiogenezis az embrionaacutelis eacutes felnőtt agyban koumlzoumlsen szabaacutelyozoacutedik [Neuwelt eacutes mtsai 2011] A neurovaszkulaacuteris egyseacuteg sejtjeinek eacutelettani folyamatai egymaacuteshoz szorosan kapcsoloacutednak iacutegy az idegsejtek aktivitaacutesa eacutes az agyi veacuteraacutetaacuteramlaacutes anyagcsere eacuterkeacutepződeacutes eacutes trofikus folyamatok kapcsolatban aacutellnak [Neuwelt eacutes mtsai 2011]

Orvosi szempontboacutel azonban a legnagyobb jelentőseacutege azoknak a keringeacutesi fertőző eacutes neuroloacutegiai betegseacutegeknek van ahol a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacutese kaacuterosodik eacutes ez a műkoumldeacutesi zavar hozzaacutejaacuterul a betegseacutegek patholoacutegiaacutejaacutehoz

Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben mint az Alzheimer- eacutes Parkinson-koacuter vagy az amyotro-phiaacutes lateral sclerosis a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek szaacutemos eleme seacuteruumll A sejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok meggyenguumllnek megvaacuteltoznak az agyi endothelsejteken keresztuumlli transzport-folyamatok eacutes iacutegy a veacuter eacutes az agy koumlzoumltti anyag- eacutes sejtaacutetjutaacutes koacuterossaacute vaacutelik az angiogenesis agyi hipoperfuacutezioacute alakul ki eacutes gyulladaacutesos vaacutelaszreakcioacutek joumlnnek leacutetre [Deli 2005 Zlokovic 2008] Az Alzheimer-koacuter neurovaszkulaacuteris hipoteacutezise az amiloid peptidek veacuter-agy gaacuteton keresztuumlli efflux pumpa (P-glikoprotein) eacutes receptor-mediaacutelta (LRP RAGE) transzportjaacutenak vaacuteltozaacutesaacutet ezzel az agyi amiloid metabolizmus eacutes transzport felborulaacutesaacutet kulcsfontossaacuteguacute teacutenyezőnek tartja a betegseacuteg kialakulaacutesaacuteban [Bell eacutes Zlokovic 2009]

Maacutes neuroloacutegiai betegseacutegek kialakulaacutesaacuteban is szerepet jaacutetszanak a fenti folyamatok iacutegy epilepsziaacuteban a goumlrcsaacutellapotok eacutes a veacuter-agy gaacutet seacuteruumlleacutese gyulladaacutesos folyamatokon keresztuumll koumllcsoumlnoumlsen fokozzaacutek egymaacutest [Friedman eacutes Dingledine 2011] A sclerosis multiplex kialakulaacutesaacuteban eacutes lefolyaacutesaacuteban a veacuter-agy gaacutet kulcsfontossaacuteguacute a feheacuterveacutersejtek főkeacutent a citotoxikus T-limfocitaacutek idegrendszerbe valoacute bejutaacutesaacuteban eacutes a relapszusokat mindig fokozott veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes előzi meg [Zlokovic 2008] Az agyi eacuterkatasztroacutefaacutek a felnőttkori halaacutelozaacutes legyakoribb okai koumlzoumltt szerepelnek eacutes a felnőttkori rokkantsaacuteg első szaacutemuacute okozoacutei [Ovbiagele eacutes Nguyen-Huynh 2011] Az akut ischaemiaacutes stroke eacutes az intracerebralis veacuterzeacutesek valamint a traumaacutes agyi seacuteruumlleacutesek kialakulaacutesaacutenak szaacutemos koumlzoumls eleme van mindegyikben leacutetrejoumln a veacuter-agy gaacutet seacuteruumlleacutese eacutes az agyoedema amelyek moumlgoumltt oxidatiacutev stressz gyulladaacutes excitotoxicitaacutes eacutes sejtpusztulaacutes aacutell [Sangha eacutes Gonzales 2011]

Az emberi mikrobiaacutelis pathogeacutenek koumlzuumll szaacutemos okoz idegrendszeri fertőzeacutest amelyek je-lentős morbiditaacutessal eacutes mortalitaacutessal jaacuternak A fertőzeacutes leacutetrejoumltteacutenek egyik alapvető leacutepeacutese hogy a koacuterokozoacutek aacutetjussanak az idegrendszert veacutedő barriereken Ekoumlzben nemcsak kapcsolatba leacutepnek az agyi endothelsejtekkel felhasznaacutelva azok sejtfelsziacuteni molekulaacuteit a kitapadaacuteshoz eacutes aacutetjutaacuteshoz de kuumlloumlnboumlző fokuacute veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutest is okoznak amely a betegseacuteg lefolyaacutesaacutet befolyaacutesolja

A viacuterusok bakteacuteriumok gombaacutek eacutes protozoonok valamint azok toxinjai vagy alkotoacutei mint a bakteriaacutelis lipopoliszacharidok eacutes a HIV feheacuterjeacutek az endothelsejtekkel koumlzvetlen kapcsolatba leacutepnek beindiacutetjaacutek a gyulladaacutesos eacutes veacuteralvadaacutesi folyamatokat megvaacuteltoztatjaacutek a sejtmembraacutent eacutes a sejtkoumlzoumltti kapcsolatokat iacutegy elősegiacutetik a mikroorganizmusok kitapadaacutesaacutet a sejtfelsziacutenre be- illetve aacutetjutaacutesaacutet a sejten mikoumlzben kaacuterosiacutetjaacutek a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutet [Kim 2008 Elsheikha eacutes Khan 2010] A koacuterokozoacutek koumlzvetlenuumll vagy az őket hordozoacute fertőzoumltt fagocitaacutekkal egyuumltt ― ez az uacutegy nevezett troacutejai faloacute mechanizmus ― a sejten keresztuumll vagy a sejtek koumlzoumltt paracellulaacuterisan jutnak aacutet a veacuter-agy gaacuteton Joacutellehet az utoacutebbi eacutevekben jelentős előreleacutepeacutes toumlrteacutent a koacuterokozoacutek eacutes veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutesaacutenak megeacuterteacuteseacuteben a folyamatok

4

dc_157_11

molekulaacuteris haacutettereacutenek jobb megismereacutese előfelteacutetele a koumlzponti idegrendszeri fertőzeacutesek megelőzeacuteseacutenek eacutes kezeleacuteseacutenek

Nem csak a fentebb emliacutetett betegseacutegek kialakulaacutesaacuteban de gyoacutegyiacutetaacutesaacuteban is doumlntő szerepe van a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek toumlbb szempontboacutel is Egyreacuteszt az utoacutebbi eacutevekben nagyobb teret nyert a neurovaszkulaacuteris egyseacuteg sejtjeit aacutetfogoacutean kezelő szemleacutelet eacutes ezzel toumlbb betegseacutegben a veacuter-agy gaacutetat mint uacutej lehetseacuteges teraacutepiaacutes ceacutelpontot azonosiacutetottaacutek [Abbott eacutes mtsai 2010 Zlokovic 2008]

Maacutesreacuteszt a veacuter-agy idegrendszert veacutedő funkcioacutei a gaacutetolt paracellulaacuteris transzportuacutet eacutes az a-gyi endothelsejtek aktiacutev efflux pumpaacutei (3 aacutebra) azok a fő teacutenyezők amik a xenobiotikumok mellett a farmakonokat is mint a daganatok vagy az epilepszia kezeleacuteseacuteben hasznaacutelt szerek nagy haacutenyadaacutet vagy az AIDS teraacutepiaacutejaacuteban alkalmazott antiretroviraacutelis szereket taacutevol tartja a koumlzponti idegrendszertől [Deli 2011] A koumlzponti idegrendszerbe toumlrteacutenő gyoacutegyszerbejuttataacutes komoly kihiacutevaacutes mind klinikai szempontboacutel mind a gyoacutegyszerfejleszteacutes eacutes formulaacutelaacutes szem-pontjaacuteboacutel Haacuterom alapvető strateacutegia aacutell rendelkezeacutesre (i) a bevinni kiacutevaacutent farmakon moacutedosiacutetaacutesa (ii) a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek megvaacuteltoztataacutesa eacutes (iii) a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacutese

A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese Mind a veacuter-agy gaacutet szerepeacutenek sajaacutetossaacutegainak feltaacuteraacutesaacutehoz eacutelettani eacutes koacutertani

koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt mind a koumlzponti idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute hatoacuteanyagok agyba valoacute bejutaacutesaacutenak becsleacuteseacutehez szuumlkseacuteg van vizsgaacuteloacutemoacutedszerekre eacutes modell rendszerekre Egy molekula veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutenak megaacutellapiacutetaacutesa kuumlloumlnoumlskeacuteppen a gyoacutegyszerfejleszteacutes preklinikai faacutezisaacuteban fontos eacutes ehhez in silico in vitro eacutes in vivo modellek egyaraacutent hasznaacutelatosak [Vastag eacutes Keserű 2009]

Igazi aacutettoumlreacutest jelentett a veacuter-agy gaacutet kutataacutesban az első in vitro modell az agyboacutel izolaacutelt mikroeacuter preparaacutetumok hasznaacutelata amely lehetőveacute tette az agyi endothelsejtek receptorainak transzportereinek hiacutervivő rendszereinek feltaacuteraacutesaacutet Jooacute Ferenc eacutes munkataacutersai uacutettoumlrő szerepet jaacutetszottak a modell kifejleszteacuteseacuteben eacutes alkalmazaacutesaacuteban [Jooacute eacutes Karnushina 1973 Jooacute 1985 eacutes 1993]

A tenyeacuteszteacuteses modellek szeacuteleskoumlrű alkalmazaacutest nyertek az orvosbioloacutegiai kutataacutesokban a veacuter-agy gaacutet eacutelettani patholoacutegiai eacutes farmakoloacutegiai vizsgaacutelataiban A poroacutezus membraacutenuacute sejttenyeacutesztő beteacutetek alkalmazaacutesaacuteval leacutetrehozott keacutet eacutes haacuteromsejtes modellek hasznos eszkoumlzei az alapkutataacutesnak A veacuter-agy gaacutet eacutelettani műkoumldeacuteseacutenek vizsgaacutelataacuteban hozzaacutejaacuterulnak a neurovaszkulaacuteris egyseacuteg sejtjei koumlzoumltti koumllcsoumlnhataacutes feltaacuteraacutesaacutehoz az agyi endothelsejtek eacutes kuumlloumlnboumlző gliasejtek pericytaacutek idegsejtek eacutes feheacuterveacutersejtek kommunikaacutecioacutejaacutenak megismereacuteseacutehez (1 aacutebra) Emellett segiacutetenek felderiacuteteni hogy egyeacuteb fizioloacutegiaacutes faktorok mint a szeacuterumfeheacuterjeacutek hormonok noumlvekedeacutesi faktorok bazaacutelis membraacutenfeheacuterjeacutek hogyan hatnak az agyi endothelsejtek műkoumldeacuteseacutere [Deli eacutes mtsai 2005]

Egy maacutesik alkalmazaacutesi teruumllet a veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutes mechanizmusaacutenak feltaacuteraacutesa kuumlloumlnboumlző betegseacutegekben illetve a pathogenetikus szerepet jaacutetszoacute teacutenyezők vizsgaacutelata eacutes veacutedőhataacutest kifejtő farmakonok molekulaacutek teszteleacutese A tenyeacuteszteacuteses modellek a veacuter-agy gaacutet mikrobiaacutelis invaacutezioacutejaacutenak kutataacutesaacuteban is uacutej lehetőseacuteget teremtenek Ezek a modellek alkalmasak gyoacutegyszerhataacutes eacutes transzport vizsgaacutelatokra is [Veszelka eacutes mtsai 2011]

5

dc_157_11

1 aacutebra Agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutevel leacutetrehozott veacuter-agy gaacutet modellek alkalmazaacutesi lehetőseacutegei orvosbioloacutegiai kutataacutesokban ADME adszorpcioacute disztribuacutecioacute metabolizmus excretio

KUTATAacuteSI CEacuteLOK

Annak felismereacutese hogy a veacuter-agy gaacutet nem pusztaacuten egy ereket beacutelelő passziacutev sejtreacuteteg amin a molekulaacutek eacutes sejtek aacutetjutaacutesa zajlik a keringeacutes eacutes a koumlzponti idegrendszer koumlzoumltt hanem toumlbb sejttiacutepus koumllcsoumlnhataacutesa reacuteveacuten kialakuloacute eacutes műkoumldő szaacutemos feladatot ellaacutetoacute dinamikus rendszer megvaacuteltoztatta a veacuter-agy gaacutet eacutelettani koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt eacutes kuumlloumlnboumlző betegseacutegekben jaacutetszott lehetseacuteges szerepeacuteről alkotott neacutezetet [Neuwelt eacutes mtsai 2011] Jelentős neacutezetformaacuteloacute felismereacutes volt az is hogy a veacuter-agy gaacutet reacutesze a neurovaszkulaacuteris egyseacutegnek (10 aacutebra) [Abbott eacutes mtsai 2006] a kiterjesztett neurovaszkulaacuteris egyseacuteg pedig magaacuteban foglalja a veacuter-agy gaacutet endothelsejtjeivel kapcsolatba leacutepő keringő sejteket a lymphocytaacutekat a monocytaacutekat eacutes a polymorphonuclearis leukocytaacutekat is [Neuwelt eacutes mtsai 2011]

Ezek alapjaacuten nemcsak az ideg- eacutes gliasejteknek hanem a neurovascularis egyseacuteg toumlbbi sejtjeacutenek az agyi endothelsejteknek eacutes pericytaacuteknak a vizsgaacutelata is indokolt a koumlzponti idegrendszer betegseacutegeiben A fentiek tuumlkreacuteben az alaacutebbi fő kutataacutesi ceacutelokat tűztem ki

21 A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese sejttenyeacuteszetekkel Kutataacutesaink kezdeteacuten mintegy huacutesz eacutevvel ezelőtt az agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutet

rutinszerűen nagyon keveacutes kutatoacute-laboratoacuteriumban veacutegezteacutek Főkeacutent endothel egysejtreacutetegeket hasznaacuteltak eacutes csak a gliasejtekről igazoltaacutek hogy egyes veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokat indukaacutelni tudnak [Tao-Cheng eacutes mtsai 1987 Dehouck eacutes mtsai 1990 Kaacutesa eacutes mtsai 1991] A Jooacute Ferenc professzor aacuteltal vezetett kutatoacutelaboratoacuteriumban amelyhez 1990-ben csatlakoztam ekkor nem folyt sejttenyeacuteszteacutes iacutegy a moacutedszer beaacutelliacutetaacutesaacutet kaptam feladatnak Ceacutelunk az volt hogy

6

dc_157_11

I Kuumlloumlnboumlző fajokboacutel elsősorban kiacuteseacuterleti patkaacuteny egeacuter eacutes uacutejszuumlloumltt serteacutes agyboacutel mikroeacuter frakcioacutet izolaacuteljunk primer endothelsejt tenyeacuteszeteket keacutesziacutetsuumlnk az endothelsejt tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutet fokozzuk a tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeket optimalizaacuteljuk a sejt-reacutetegeket jellemezzuumlk

II Keacutesőbb komplexebb az in situ anatoacutemiai helyzetet jobban utaacutenozoacute keacutet eacutes haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modelleket kiacutevaacutentunk leacutetrehozni agyi microvasculaacuteris endothelsejtek pericytaacutek valamint gliasejtek primer tenyeacuteszeteiből azeacutert hogy a modellek tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeit beaacutelliacutetsuk eacutes jellemezzuumlk az endothelsejtek tulajdonsaacutegait eacutes műkoumldeacuteseacutet Megvizsgaacuteltuk az agyi mikroeacuter pericytaacutek hataacutesaacutet primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegaira a sejtek egyuumltt tenyeacuteszteacuteseacutenek segiacutetseacutegeacutevel patkaacuteny majom eacutes humaacuten modellen is

22 A veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutesaacutenak eacutes veacutedelmeacutenek vizsgaacutelata modellek segiacutetseacutegeacutevel A neurovaszkulaacuteris egyseacuteg szemleacuteleteacutenek teacuternyereacuteseacutevel a veacuter-agy gaacutet szerkezeteacutenek eacutes

műkoumldeacuteseacutenek kaacuterosodaacutesaacutet noumlvekvő szaacutemban vizsgaacuteljaacutek eacutes iacuterjaacutek le idegrendszeri eacutes sziszteacutemaacutes beteseacutegekben Ezekben a koacuteraacutellapotokban a barrier funkcioacute romlaacutesaacuteval eacutes a szaacutelliacutetoacutefeheacuterjeacutek aktivitaacutesaacutenak csoumlkkeneacuteseacutevel seacuteruumll az agyi endothelsejtek idegrendszert taacuteplaacuteloacute eacutes veacutedő műkoumldeacutese A veacuter-agy gaacutet aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutenek megnoumlvekedeacutese maacutesodlagos neuron-pusztulaacuteshoz eacutes a betegseacutegek suacutelyosbodaacutesaacutehoz vezet Mindezek alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejtek veacutedelme mint uacutej lehetseacuteges teraacutepiaacutes ceacutelpont egyre elfogadottabbaacute vaacutelik [Neuwelt eacutes mtsai 2008 2011] Kiacuteseacuterleteink soraacuten fontosnak tartottuk az idegrendszeri koacuteraacutellapotokban szerepet jaacutetszoacute teacutenyezők kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutenak vizsgaacutelataacutet az agyi mikroerek sejtjein Mivel a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek kaacuterosodaacutesa hozzaacutejaacuterul az idegsejtpusztulaacuteshoz az endothelsejtekre veacutedő hataacutest kifejtő hatoacuteanyagok kereseacutese is ceacuteljaink koumlzt szerepelt

221 Mikrobiaacutelis pathogeacutenek vizsgaacutelata III A mikrobiaacutelis pathogeacutenek eacutes azok alkotoacutei koumlzuumll a sepsisben kulcsfontossaacuteguacute bakteriaacutelis

lipopoliszacharidok hataacutesaacutet kiacutevaacutentuk vizsgaacutelni a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera in vivo eacutes in vitro modellen Szerettuumlk volna megaacutellapiacutetani hogy a szeacuterum amiloid P komponens (SAP) eacutes a pentozaacuten rendelkezik-e veacutedő hataacutessal agyi endothelsejteken

IV Az uacutejszuumlloumlttkori sepsisek eacutes bakteriaacutelis meningitisek egyik pathogenetikus faktora a tumor nekroacutezis faktor-α (TNF-α) aminek veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesra kifejtett hataacutesaacutet tanulmaacutenyoztuk uacutejszuumlloumltt serteacuteseken Ugyanezen a modellen megvizsgaacuteltuk hogy a szerin proteaacutez gaacutetlaacutes befolyaacutesolja-e a TNF-α kivaacuteltotta veacuter-agy gaacutet műkoumldeacutesi vaacuteltozaacutesokat

V A HIV-1 viacuterus idegrendszerbe valoacute bejutaacutesa soraacuten az agyi endothelsejtekkel valoacute koumllcsoumlnhataacutesaacuteban a burokfeheacuterjeacutek is reacuteszt vesznek Kiacuteseacuterleteinkben arra kerestuumlk a vaacutelaszt hogy a Tat feheacuterje milyen hataacutest fejt ki az agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutet szabaacutelyozoacute szoros kapcsolatokra eacutes azok feheacuterjeacuteire

VI Agyi endothelsejteken megvizsgaacuteltuk hogy a Toxoplasma gondii veacuter-agy gaacuteton valoacute aacutet-jutaacutesaacuteban a szervezet milyen molekulaacutei eacutes sejtjei vesznek reacuteszt

222 Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata VII Felteacutetelezve hogy a szuperoxid-dizmutaacutez (SOD) enzim magasabb szintje veacutedőhataacutest

fejthet ki oxidatiacutev stresszben vad tiacutepusuacute eacutes SOD transzgeacutent expresszaacuteloacute egerekből tenyeacutesztett agyi endothelsejteken teszteltuumlk a szuperoxid hataacutesaacutet a sejtreacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesaacutera

7

dc_157_11

VIII Agyi ischemia eacutes stroke soraacuten draacutemaian megnő a glutaminsav szintje Megvizsgaacuteltuk hogy a glutamaacutet milyen hataacutest fejt ki tenyeacutesztett agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutera eacutes ezt milyen receptorok koumlzvetiacutetik

IX Felmeruumllt hogy az exogeacuten szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor (tPA) nem csak proteolitikus hataacutest fejt ki a koumlzponti idegrendszerben ezeacutert agyi endothelsejtekben tanulmaacutenyoztuk hogyan befolyaacutesolja a P-glikoprotein efflux pumpa műkoumldeacuteseacutet

X A hisztamin az agyoedema egyik mediaacutetora A tamoxifeacuten-szaacutermazeacutek NN-dietil-2-(4-(fenilmetil)fenoxi)etaacutenamin (DPPE) gaacutetolni tudja a hisztamin intracellulaacuteris hataacutesait Arra voltunk kiacutevaacutencsiak hogy van-e a DPPE-nek oumlnaacutelloacute hataacutesa a veacuter-agy gaacutet aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutere illetve ki tudja-e veacutedeni a DPPE az agyi ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesaacutet patkaacutenyokban a 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen A DPPE agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutera kifejtett hataacutesaacutet tenyeacuteszetes veacuter-agy gaacutet modellen is megvizsgaacuteltuk

XI A magasveacuternyomaacutes-betegseacuteg hajlamosiacutetoacute teacutenyező mind a stroke mind a vascularis dementia kialakulaacutesaacuteban Stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute (SHRSP) patkaacutenyokon megvizsgaacuteltuk vajon milyen időbeli eacutes regionaacutelis vaacuteltozaacutes joumln leacutetre tranziens előagyi ischaemiaacutet koumlvetően a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacuteban

XII A sztatinok a szeacuterum LDL koleszterin szintjeacutenek csoumlkkenteacuteseacuten tuacutelmenően pleiotrop hataacutest fejtenek ki A sztatinok kivaacuteltotta neuroprotekcioacutet oumlsszefuumlggeacutesbe hoztaacutek a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek befolyaacutesolaacutesaacuteval is Ceacutelunk az volt hogy leteszteljuumlk a pitavasztatin hogyan hat az agyi endothelsejtek gaacutet műkoumldeacuteseacutere

XIII A prekondicionaacutelaacutes veacutedőhataacutesuacute ischaemiaacutes stroke-ban ami nem csak az idegsejteket hanem a veacuter-agy gaacutetat is eacuterintheti Agyi endothel- eacutes gliasejtek egyuumltt tenyeacuteszteacuteseacutevel feltaacutertuk a prekondiconaacutelaacutes hataacutesaacutet eacutes azt is hogy melyik sejttiacutepus hogyan vesz benne reacuteszt

223 Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata XIV Mivel nem volt raacute irodalmi adat elsőkeacutent azt kiacutevaacutentuk megvizsgaacutelni hogy van-e

koumlzvetlen hataacutesa a humaacuten prion feheacuterje hidrofoacuteb fibrillogeacuten 106-126-os peptid szakaszaacutenak (Prp 106-126) agyi endothelsejtek eacuteletkeacutepesseacutegeacutere eacutes ez a hataacutes fuumlgg-e a Prp geacuten kifejeződeacuteseacutetől Mivel koraacutebbi adatok utaltak arra hogy az erősen negatiacutev toumllteacutesű heparinhoz hasonloacute szerkezetű a suacuterloacutekoacuter profilaxisaacuteban hataacutesos szulfataacutelt poliszacharid a pentozaacuten nem megy aacutet meacuterhető mennyiseacutegben agyi endothelsejteken a molekula a veacuter-agy gaacuteton fejtheti ki veacutedőhataacutesaacutet Ezt a hipoteacutezisuumlnket is leteszteltuumlk a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszetes modelljeacuten

XV Az Alzheimer-koacuter kialakulaacutesaacuteban mind a csonkolt tau feheacuterje mind a β-amiloid peptidek pathogenetikus szerepeacutet felteacutetelezik ezeacutert megvizsgaacuteltuk hogy van-e koumlzvetlen hataacutesuk agyi endothelsejtek eacuteletkeacutepesseacutegeacutere barrier funkcioacutejaacutera eacutes egyeacuteb műkoumldeacuteseacutere A pentozaacuten veacutedő szerepeacutet is tanulmaacutenyoztuk β-amiloid peptiddel kezelt endothelsejteken Leguacutejabb kiacuteseacuterleteinkben a dokozahexaeacutensav (DHA) protektiacutev hataacutesaacutet teszteltuumlk tenyeacuteszteacuteses modellen

23 Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere A veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegai az agyi endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok a veacuter feleacute

iraacutenyuloacute efflux pumpaacutek eacutes a metabolikus gaacutet egyuumltt megakadaacutelyozzaacutek a lehetseacuteges idegrendszeri hatoacuteanyagok doumlntő toumlbbseacutegeacutenek agyba valoacute bejutaacutesaacutet [Deli 2009 eacutes 2010] Mivel a koumlzponti idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute gyoacutegyszerjeloumlltek agyba valoacute bejuttataacutesa alapfelteacutetele a hataacutesossaacuteguknak nagy az igeacuteny mind az alap mind az alkalmazott kutataacutes

8

dc_157_11

szintjeacuten a veacuter-agy gaacuteton valoacute aacutetjutaacutes megaacutellapiacutetaacutesaacutera szolgaacuteloacute modellekre valamint olyan uacutej moacutedszerekre amelyek elősegiacutetik hatoacuteanyagok agyba valoacute beviteleacutet

XVI Az aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellen tanulmaacutenyoztuk hatoacuteanyagok agyba valoacute bejuttataacutesaacutenak becsleacuteseacutet eacutes az eredmeacutenyeket in vivo meacutereacutesekkel validaacuteltuk In vitro veacuter-agy gaacutet modelleken olyan szerek hataacutesaacutet kiacutevaacutentuk megvizsgaacutelni amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros zaacuteroacutekapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik theraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe

XVII Gyoacutegyszerek biofarmakonok agyba valoacute bejuttataacutesaacutenak egyik lehetseacuteges strateacutegiaacuteja a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacutese alternatiacutev beviteli moacutedokkal Az egyik ilyen lehetőseacuteg a nazaacutelis uacutet amely a szagloacutehaacutemon aacutet eacutes a szagloacuteidegkoumltegek menteacuten koumlzvetlenuumll a koumlzponti idegrendszerbe jelent bejutaacutesi kaput Vizsgaacutelni kiacutevaacutentuk a patkaacuteny szagloacutehaacutem szerkezeteacutet eacutes tulajdonsaacutegait a sejtek koumlzoumltti kapcsolatokat alkotoacute feheacuterjeacutek immunhisztokeacutemiai jeloumlleacuteseacutevel eacutes elektronmikroszkoacutepos megfigyeleacuteseacutevel valamint az elektrondenz lantaacuten diffuacutezioacutejaacutenak nyomon koumlveteacuteseacutevel Tanulmaacutenyoztuk intranazaacutelis beadaacutes utaacuten a dextraacuten eacutes az amiloid-β 1-42 peptid bejutaacutesaacutet patkaacuteny agyreacutegioacutekba

VIZSGAacuteLATI MOacuteDSZEREK FELSOROLAacuteSA Anyagok

Peptidek szinteacutezise Sejttenyeacuteszteacutes

Agyi endothelsejtek gliasejtek eacutes pericytaacutek tenyeacuteszteacutese Toumlbb sejttiacutepus egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutevel leacutetrehozott veacuter-agy gaacutet modellek

Permeabilitaacutesi biokeacutemiai eacutes molekulaacuteris bioloacutegiai vizsgaacutelatok sejttenyeacuteszeteken

Tenyeacuteszetek kezeleacutese Transzendoteliaacutelis elektromos ellenaacutellaacutes meacutereacutese Permeabilitaacutes vizsgaacutelata Folyeacutekony faacutezisuacute endocitoacutezis Toxicitaacutesi vizsgaacutelatok

MTT teszt Laktaacutet-dehidrogenaacutez felszabadulaacutes meghataacuterozaacutesa Valoacutes idejű sejtanaliacutezis

Efflux pumpa vizsgaacutelatok Pgp aktivitaacutes meacutereacutes MRP-1 aktivitaacutes meacutereacutes

Reaktiacutev szabad oxigeacutengyoumlkoumlk eacutes nitrogeacuten-monoxid meacutereacutese Intracellulaacuteris cAMP meacutereacutes Anti-humaacuten Aβ 1-42 titer meghataacuterozaacutesa ELISA moacutedszerrel Western blot Geacutenexpresszioacutes mintaacutezat vizsgaacutelata

Morfoloacutegiai vizsgaacutelatok

Sejtmagok fluoreszcens festeacutese Metszetek fluoreszcens microszkoacutepiaacuteja Immunfesteacutesek

Sejttenyeacuteszeteken Metszeteken

9

dc_157_11

Elektronmikroszkoacutepia Tenyeacutesztett sejteken Szoumlveteken

Atomerő-mikroszkoacutepia Aacutellatkiacuteseacuterletek

Bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa egeacuteren TNF-α hataacutesa uacutejszuumlloumltt serteacutesen DPPE hataacutesa kontroll eacutes 4 eacuter occlusioacuten aacutetesett hiacutem patkaacutenyon Veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes hataacutesa előagyi ischaemiaacuten aacutetesett magas

veacuternyomaacutesos patkaacutenyon A szagloacuterendszer permeabilitaacutesa patkaacutenyokban Nazaacutelis gyoacutegyszerformulaacutek vizsgaacutelata patkaacutenyokon Amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis agyi bejuttataacutesa patkaacutenyon

Permeabilitaacutesi egyuumltthatoacutek szaacutemolaacutesa Statisztikai kieacuterteacutekeleacutes AZ EacuteRTEKEZEacuteS EREDMEacuteNYEINEK OumlSSZEFOGLALAacuteSA Az alaacutebbiakban oumlsszefoglalom a kitűzoumltt kutataacutesi ceacutelok megvaloacutesiacutetaacutesa soraacuten a teacutemakoumlroumlkben bemutatott uacutej eredmeacutenyeket

A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese sejttenyeacuteszetekkel

I Primer agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesa eacutes jellemzeacutese a tenyeacuteszteacutesi koumlruumll-meacutenyek optimalizaacutelaacutesa

Patkaacuteny eacutes serteacutes agy mikroeacuter endothelsejtek tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeinek beaacutelliacutetaacutesa A kuumlloumlnboumlző technikaacutek oumlsszeveteacuteseacutevel az alaacutebbi leacutepeacuteseket talaacuteltuk kulcsfontossaacuteguacutenak az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek optimalizaacutelaacutesaacuteban

(i) Az aacutellatok kora 2-3 heacutet koumlruumll megfelelő idősebb aacutellatokboacutel keacutesziacutetett tenyeacuteszetekben megnő a pericytaacutek szaacutema

(ii) Az agyhaacutertyaacutek a plexus chorioideusok eacutes nagyobb erek gondos eltaacutevoliacutetaacutesa az agyszoumlvetből noumlveli az endothel-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutet

(iii) Az enzimes emeacuteszteacutesek időtartamaacutenak 15 + 1 oacutera az ideaacutelis a roumlvidebb emeacuteszteacutesi időkneacutel toumlbb a szennyező sejt a hosszabb emeacuteszteacutesneacutel egyedi endothelsejteket nyeruumlnk amelyek nem tapadnak le eacutes nem nőnek megfelelően

(iv) A komplement-mediaacutelta sejtliacutezisre a legalkalmasabb időpont a sejtek izolaacutelaacutesa utaacuten 2-3 nappal van ha hamarabb keruumll raacute sor a komplement az endothelsejteket is kaacuterosiacutetja miacuteg keacutesőbbi időpontban a pericytaacutek nem taacutevoliacutethatoacuteak el teljesen

(v) A taacutepfolyadeacutekban szeacuterumkeacutent FBS helyett PDGF-mentes PDS eacutes kiegeacutesziacutetőkeacutent FGF-2 noumlvekedeacutesi faktor hasznaacutelata segiacuteti az endothelsejtek gyors noumlvekedeacuteseacutet [Szaboacute eacutes mtsai 1997]

10

dc_157_11

Patkaacuteny primer agyi endothelsejtek eacutes immortalizaacutelt sejtvonalak oumlsszehasonliacutetaacutesa vazoaktiacutev molekulaacutek termeleacutese Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek hogy a primer agyi endothelsejt tenyeacuteszetek sajaacutetossaacutegai koumlzelebb aacutellnak az in vivo endothelium tulajdonsaacutegaihoz mint az immortalizaacutelt sejtvonalakeacutei

Agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutenak fokozaacutesa P-glikoprotein szubsztraacutetokkal toumlrteacutenő kezeleacutessel egy uacutej moacutedszer kidolgozaacutesa eacutes hataacutesa a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokra Az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztiacutetaacutesaacutera egy uacutej moacutedszert dolgoztunk ki Kimutattuk hogy a puromicinnel kezelt agyi endothelsejt reacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesa magasabb eacutes az aacuteltalunk koraacutebban maacuter leiacutert cAMP kezeleacutesre valamint gliasejtek egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutenek hataacutesaacutera nagyobb ellenaacutellaacutes noumlvekedeacutest mutattak

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a hidrokortizon hormon a gliasejtek hataacutesa eacutes a cAMP kezeleacutes egymaacutestoacutel fuumlggetlenuumll keacutepes az agyi endothelsejt reacutetegek szorossaacutegaacutet fokozni eacutes a legjobb hataacutest a haacuterom kezeleacutes egyuumlttes alkalmazaacutesaacuteval lehet eleacuterni (26 aacutebra) [Perriegravere eacutes mtsai 2007]

Ezek az eredmeacutenyek azt igazoljaacutek hogy az agyi endothelsejtek megfelelő tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt az agyi mikroerekben laacutethatoacutehoz hasonloacute eacuterett fenotiacutepust mutatnak [Perriegravere eacutes mtsai 2007] Az aacuteltalunk leiacutert uacutej moacutedszer mdash a primer agyi endothelsejtek tisztasaacutegaacutenak noumlveleacutese puromicines kezeleacutessel mdash szeacuteleskoumlrű alkalmazaacutest nyert a leiacuteraacutesa oacuteta eacutes hataacutesossaacutegaacutet toumlbb fuumlggetlen laboratoacuteriumban eacutes maacutes fajokboacutel izolaacutelt agyi endothelsejteken is sikeruumllt igazolni [Weidenfeller eacutes mtsai 2005 Hartmann eacutes mtsai 2007]

II Agyi mikroeacuter pericytaacutek hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegaira eacutes felhasznaacutelaacutesuk egy uacutej haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modellhez

Patkaacuteny haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Agyi endothelsejtek astrogliasejtek eacutes pericytaacutek primer tenyeacuteszeteit (29 aacutebra) felhasznaacutelva kettős eacutes haacutermas in vitro tenyeacuteszetes modelleket hoztunk leacutetre eacutes vizsgaacuteltunk meg szisztematikus moacutedon [Nakagawa eacutes mtsai 2007] Megaacutellapiacutetottuk hogy a pericytaacutek (EP0 eacutes E0P) is keacutepesek fokozni az agyi endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatok szorossaacutegaacutet noumlvelni a barrier funkcioacutet csoumlkkenteni a sejtreacutetegek aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet Az aacuteltalunk vizsgaacutelt EPA modell az első anatoacutemiai viszonyokat utaacutenozoacute szingeacuten azaz genetikailag azonos agyi endothel pericyta eacutes glia sejtek primer tenyeacuteszeteiből aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modell Eredmeacutenyeink azt is igazoljaacutek hogy a sejtek koumlzoumltti koumllcsoumlnhataacutes milyen alapvető fontossaacuteguacute az agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegainak kivaacuteltaacutesaacuteban eacutes fenntartaacutesaacuteban A glia eacutes pericyta sejtek neacutelkuumll noumlvesztett endothelsejtreacutetegek szorossaacutega volt a legalacsonyabb ami azt jelzi hogy sejtes koumllcsoumlnhataacutes neacutelkuumll tenyeacuteszetben elvesznek a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegok [Nakagawa eacutes mtsai 2007]

Majom haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Sikeruumllt majom (Macaca irus) eacutes humaacuten agyi endothelsejteken is igazolni a pericytaacutek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokat indukaacuteloacute hataacutesaacutet

11

dc_157_11

Humaacuten haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modellek előaacutelliacutetaacutesaacutenaacutel haacuterom olyan technikaacutet oumltvoumlztuumlnk amelyek hozzaacutejaacuterultak az agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutenek fejlődeacuteseacutehez

(i) A puromicines agyi endothelsejt tisztiacutetaacutesi moacutedszeruumlnk nem csak homogeacutenebb tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesaacutet teszi lehetőveacute de valoacutesziacutenű hogy a veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegokat leginkaacutebb mutatoacute agyi hajszaacutelerek endothelsejtjeket szelektaacutelaacutesaacutet ezzel a szorosabb eacutes jobb veacuter-agy gaacutet modell leacutetrehozaacutesaacutet is segiacuteti (ii) A gluumlkokortikoid receptor agonistaacutek alkalmazaacutesa

(iii) Az in vivo anatoacutemiai helyzetnek megfelelően pericytaacutekat is tartalmazoacute haacutermas modelleket mi alkalmaztunk elsőkeacutent a szakteruumlleten

Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modell ipari ceacuteluacute felhasznaacutelaacutesaacutet nemzetkoumlzi szabadalommal veacutedtuumlk [Niwa eacutes mtsai 2007]

A veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutesaacutenak eacutes veacutedelmeacutenek vizsgaacutelata modellek segiacutetseacutegeacutevel

Mikrobiaacutelis pathogeacutenek vizsgaacutelata

III A bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera in vivo eacutes in vitro

In vivo kiacuteseacuterlet Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a SAP kezeleacutes szignifikaacutensan csoumlkkentette a fluoreszcein eacutes az albumin aacutetjutaacutesaacutet a veacuter-agy gaacuteton valamint az endotoxaemia tuumlneteit LPS kezelt egerekben A veacutedőhataacuteshoz hozzaacutejaacuterulhatott a keringő LPS megkoumlteacutese illetve a SAP komplement kaszkaacutedra vagy az agyi endothelsejtekre kifejtett hataacutesa

In vitro kiacuteseacuterletek Veacuter-agy gaacutet modelluumlnkoumln kimutattuk hogy az agyi endothel-egysejtreacutetegek integritaacutesaacutet az LPS kezeleacutes koumlzvetlenuumll kaacuterosiacutetja a sejtreacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesaacutet csoumlkkenti aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet noumlveli Ezzel paacuterhuzamosan az endothelsejtek kapcsoloacute feheacuterjeacuteinek immunfesteacutese is megvaacuteltozott Elsőkeacutent iacutertuk le hogy (i) a barrier funkcioacute romaacutesa mellett az elsődleges efflux pumpa P-glikoprotein aktivitaacutesa is csoumlkkent (ii) Az agyi endothelsejtek LPS hataacutesaacutera fokozott meacuterteacutekben termeltek nitrogeacuten-monoxidot eacutes szabadgyoumlkoumlket ami hozzaacutejaacuterulhat az endotoxin pathomechanizmusaacutehoz (iii) A pentozaacuten kiveacutedte az LPS kaacuterosiacutetoacute hataacutesait mind a sejtek morfoloacutegiaacutejaacutera mind műkoumldeacuteseacutere neacutezve

IV A tumor nekroacutezis faktor-α hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera Adataink alapjaacuten felteacutetelezhető hogy (i) az uacutejszuumlloumlttkori suacutelyos infekcioacutekban veacuter-agy gaacutet megnyiacutelaacutes eacutes koumlvetkezmeacutenyes vazogeacuten agyoedema alakulhat ki aminek egyik mediaacutetora a TNF-α (ii) a szerin proteaacutezok mint peacuteldaacuteul a matrix metalloproteinaacutezok szerepet jaacutetszanak a veacuter-agy gaacutet patholoacutegiaacutes megnyiacutelaacutesaacuteban eacutes gaacutetlaacutesuk theraacutepiaacutes hataacutesuacute lehet

V HIV-1 Tat burokfeheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtek kapcsoloacutefeheacuterjeacuteire Sikeruumllt elsőkeacutent igazolnunk hogy a HIV-1 viacuterus Tat feheacuterjeacuteje specifikusan hat agyi endothel-sejtekben a klaudin-1 klaudin-5 eacutes ZO-2 feheacuterjeacutek kifejeződeacuteseacutere eacutes megoszlaacutesaacutera Feltaacutertuk hogy a VEGFR-2 aktivaacutelaacutes eacutes legalaacutebb haacuterom jelaacutetviteli uacutet vesz reacuteszt a klaudin-5 az agyi

12

dc_157_11

endothelsejtek legfontosabb kapcsoloacutefeheacuterjeacutejeacutenek csoumlkkeneacuteseacuteben Ezek a vaacuteltozaacutesok hozzaacutejaacuterulhatnak a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutenak megnoumlvekedeacuteseacutehez eacutes a HIV viacuterus be-jutaacutesaacutehoz a koumlzponti idegrendszerbe

VI Toxoplasma gondii aacutetjutaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az adatok alapjaacuten igazoltuk hogy a CD11b expresszaacuteloacute antigeacuten-prezentaacuteloacute monocytaacutek eacutes dendritikus sejtek vehetnek reacuteszt a T gondii parazita veacuter-agy gaacuteton keresztuumlli intracellulaacuteris Troacutejai faloacute tiacutepusuacute aacutetjutaacutesaacuteban eacutes neuroinvaacutezioacutejaacuteban [Lachenmaier eacutes mtsai 2011]

Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata

VII Szabad oxigeacutengyoumlkoumlk hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothel-egysejtreacutetegek ellenaacutellaacutesaacutera Elsőkeacutent iacutertuk le hogy agyi endothelsejteken a szabad oxigeacutengyoumlkoumlk kaacuterosiacutetjaacutek a veacuter-agy gaacutet barrier funkcioacutet Adataink alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat a hidroxil eacutes peroxinitrit gyoumlkoumlk a szuperoxidnaacutel nagyobb hataacutest fejthetnek ki

VIII Glutaminsav hataacutesa agyi endothelsejtek okkludin feheacuterje szintjeacutere eacutes barrier funkcioacutejaacutera

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a glutaminsav a szoros kapcsolatokban talaacutelhatoacute okkludin feheacuterje gyors redisztribuacutecioacutejaacutet majd expresszioacutejaacutenak markaacutens csoumlkkeneacuteseacutet hozza leacutetre az ioncsatorna formaacuteloacute glutamaacutet receptorokon keresztuumll Az NMDA receptor az okkludin hiperfoszforilaacutecioacutejaacutet eacutes az endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutenak csoumlkkeneacuteseacutet mediaacutelja

IX Szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor hataacutesa agyi endothelsejtek P-glikoprotein efflux pumpaacutejaacutenak műkoumldeacuteseacutere Elsőkeacutent figyeltuumlk meg a tPA P-glikoprotein műkoumldeacutest befolyaacutesoloacute hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejteken Ezek az eredmeacutenyek felvetik a tPA nem enzimatikus hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere ami az ischaemiaacutes stroke haemorrhagiaacutes konverzioacutejaacutenak kialakulaacutesaacutehoz hozzaacutejaacuterulhat

X Agyi ischaemia eacutes reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesa eacutes annak befolyaacutesolaacutesa 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen patkaacutenyokban

Megaacutellapiacutetottuk hogy a sejten beluumlli hisztamin koumltőhely antagonista DPPE nem veacutedte ki az ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutest fokozoacute hataacutesaacutet sőt oumlnaacutelloacutean is doacutezis- eacutes időfuumlggő moacutedon a hisztaminhoz hasonloacutean fokozta a jelzőanyagok aacutetjutaacutesaacutet az agyi ereken patkaacutenyokban

XI Aacutetmeneti előagyi ischaemia hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute patkaacutenyokon

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a korai eacutes fokozott veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes a szeacuterumfeheacuterjeacutek extravazaacutecioacuteja hozzaacutejaacuterulhat az idegsejtpusztulaacuteshoz eacutes a hipertenziacutev encephalopathia kialakulaacutesaacutehoz SHRSP aacutellatokban

XII A pitavasztatin hataacutesa primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere Eredmeacutenyeink alapjaacuten a pitavasztatin a klinikilag relevaacutens szeacuterumkoncentraacutecioacuteval egyező doacutezisban a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszteacuteses modelljeacuten fokozza a paracellulaacuteris gaacutet szorossaacutegaacutet Ez a hataacutes reacuteszben a mevalonaacutet uacutetvonal gaacutetlaacutesaacuten keresztuumll toumlrteacutenik az endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatokban talaacutelhatoacute klaudin-5 feheacuterje expresszioacutejaacutenak fokozaacutesaacuteval

13

dc_157_11

XIII A gliasejtek szerepe a veacuter-agy gaacutet prekondicionaacutelaacutes aacuteltal leacutetrehozott veacutedelmeacuteben Ezek az aacutellatkiacuteseacuterletes eacutes tenyeacuteszteacuteses modelleken nyert adatok megerősiacutetik hogy a veacuter-agy gaacutet koumlzvetlenuumll ceacutelpontja lehet az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutesnak eacutes elsőkeacutent taacutertaacutek fel hogy az astrocytaacutek az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutes aacuteltal kivaacuteltott veacutedőhataacutesaacuteban doumlntő szerepet jaacutetszanak

Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata

XIV A prion peptid hataacutesa agyi endothelsejtekre Elsőkeacutent mutattuk ki primer egeacuter agyi endothelsejteken a sejtes prionfeheacuterje expresszioacutejaacutet eacutes a PrP106-126 peptid doacutezis-fuumlggő koumlzvetlen toxikus hataacutesaacutet amit pentozaacutennal gaacutetolni lehetett Adataink alapjaacuten az agyi endothelium a prion betegseacutegekben koumlzvetlenuumll is kaacuterosodhat

Vizsgaacutelatainkkal igazoltuk hogy a PrP106-126 peptid a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseket is kaacuterosiacutetja agyi endothelsejteken eacutes a pentozaacuten a permeabilitaacutes fokozoacutedaacutest eacutes az efflux transzportereket gaacutetloacute hataacutest is kiveacutedte

XV A β-amiloid peptidek eacutes a csonkolt tau feheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtekre

Veacutedőhataacutesuacute molekulaacutek teszteleacutese Aβ peptidek okozta kaacuterosodaacutesra in vitro veacuter-agy gaacutet modellen

Pentozaacuten Patkaacuteny agyi endothelsejteken megerősiacutetettuumlk az Aβ1-42 peptid koumlzvetlen kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet Elsőkeacutent iacutertuk le hogy az Aβ aggregaacutetumokat stabilizaacuteloacute SAP fokozza a pentozaacuten pedig kiveacutedi az Aβ peptid barrier integritaacutest csoumlkkentő hataacutesaacutet Atomerő mikroszkoacutepiaacutes vizsgaacutelatokkal igazoltuk a pentozaacuten koumlzvetlen hataacutesaacutet az Aβ aggregaacutetumok meacutereteacutere szaacutemaacutera eacutes kitapadaacutesaacutera

Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek azt a hipoteacutezist hogy neurodegeneratiacutev betegseacutegekben az endothelsejtek koumlzvetlen ceacutelpontjai a koacuterfolyamatban szerepet jaacutetszoacute faktoroknak mint az amiloid tiacutepusuacute peptidek Sikeruumllt elsőkeacutent kimutatnunk hogy a pentozaacuten a peptidek agyi endothelsejtekre kifejtett kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet kiveacutedte A perifeacuteriaacutesan beadott pentozaacuten nem jut aacutet a veacuter-agy gaacuteton iacutegy a prion betegseacutegekben megfigyelt hataacutesa az agyi endothelsejteken keresztuumll valoacutesulhat meg A pentozaacuten a klinikumban is hasznaacutelt gyoacutegyszer (SP54) heveny eacuterelzaacuteroacutedaacutes szubakut vagy ismeacutetlődő visszeacutergyulladaacutes kezeleacuteseacutere Megfigyeleacuteseink felvethetik a hatoacuteanyag uacutej indikaacutecioacuteban toumlrteacutenő alkalmazaacutesaacutet

Dokozahexaeacutensav

Elsőkeacutent mutattuk ki a dokozahexaeacutensav veacutedőhataacutesaacutet Aβ1-42 peptid kezeleacutes aacuteltal leacutetrehozott sejtes toxicitaacutesra eacutes a barrier műkoumldeacutes kaacuterosodaacutesaacutera glia eacutes pericyta sejtekkel egyuumltt tenyeacutesztett agyi endothelsejteken Kiacuteseacuterletes adataink alapjaacuten a dokozahexaeacutensav Alzheimer-koacuter aacutellat-kiacuteseacuterletes modelljein megfigyelt idegrendszeri protektiacutev hataacutesaacutehoz a veacuter-agy gaacutetra kifejtett veacutedőhataacutesa is hozzaacutejaacuterulhat

Csonkolt tau feheacuterje

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a humaacuten csonkolt tau feheacuterje koumlzvetlenuumll nem toxikus agyi endothelsejtekre azonban a glia- eacutes agyi endothelsejtek ko-kultuacutera modelljeacuten az in vivo patholoacutegiai helyzetnek megfelelő abluminaacutelis kezeleacutes hataacutesaacutera szignifikaacutensan fokozza az endothelsejt-reacutetegek paracellulaacuteris permeabilitaacutesaacutet Feltaacutertuk hogy a hataacuteshoz a microglia

14

dc_157_11

sejtekből felszabaduloacute gyulladaacutesos citokin TNF-α is hozzaacutejaacuterul Adataink alapjaacuten az amiloid peptidek eacutes a hibaacutesan tekeredett tau feheacuterjeacutek elteacuterő moacutedon fejtik ki hataacutesukat a veacuter-agy gaacutetra eacutes felteacutetelezhető hogy a taupathiaacutekban a koacuteros tau feheacuterje is reacuteszt vesz az agyi mikroerek kaacuterosodaacutesaacuteban

Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere

A haacuterom sejtes in vitro veacuter-agy gaacutet modell validaacutelaacutesa ismert koumlzponti idegrendszeri bejutaacutesuacute gyoacutegyszerekkel

Az uacutej aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszetes patkaacuteny veacuter-agy gaacutet modellt 19 vegyuumllettel validaacuteltuk eacutes in vivo eredmeacutenyekkel oumlsszehasonliacutetva joacute korrelaacutecioacutet kaptunk Adataink alapjaacuten ez a veacuter-agy gaacutet modell megfelelő rendszer hatoacuteanyagok uacutej farmakonok teszteleacuteseacutere eacutes agyba valoacute bejutaacutesuk becsleacuteseacutere

Az endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok aacutetmeneti reverzibilis megnyitaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az in vitro modellen az alkilglicerolok tanulmaacutenyozaacutesaacuteval nyert megfigyeleacuteseink a veacuter-agy gaacutet akut ideiglenes paracellulaacuteris megnyiacutelaacutesaacutera utalnak az endothelsejtek tartoacutes kaacuterosodaacutesa neacutelkuumll A jelen eredmeacutenyeink megerősiacutetik a patkaacutenyokon eacutes egereken veacutegzett in vivo vizsgaacutelatokat az alkilglicerolok előnyoumls veacuter-agy gaacutet nyitoacute hataacutesaacuteroacutel

A nazaacutelis uacutet morfoloacutegiai alapjai

Vizsgaacutelatainkban felteacuterkeacutepeztuumlk az orrnyaacutelkahaacutertya szerkezeteacutet eacutes a sejtkoumlzoumltti kapcsolatokat immunfesteacutessel eacutes elektronmikroszkoacutepiaacuteval patkaacutenyokban A szagloacutehaacutem haacuterom fő barrierjeacutet az epithelsejtek a lamina propria ereinek endothelsejtjei eacutes a szagloacuteidegeket burkoloacute OEC sejtek alkotjaacutek Igazoltuk az orrnyaacutelkahaacutertya ereinek fokozott aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet az agyi erekkel szemben Elsőkeacutent sikeruumllt leiacuternunk hogy a szagloacuteideget burkoloacute sejtek aacuteteresztik a jelzőanyag lantaacutent eacutes az bejut a szagloacuteideg rostok koumlzeacute Ez az uacutet keacutepezheti az orrboacutel az agyba toumlrteacutenő anyagbejutaacutes anatoacutemiai alapjaacutet

Dextraacuten tesztmolekula bejuttataacutesa az agyba a nazaacutelis uacutetvonalon a hialuronsav mint mukoadheziacutev komponens vizsgaacutelata A feluumlletaktiacutev abszorpcioacutefokozoacutet eacutes a mukoadheziacutev hialuronsavat tartalmazoacute vivőanyag szignifikaacutensan noumlvelte a dextraacuten tesztmolekula agyba keruumlleacuteseacutet a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll patkaacutenyokban Kimutattuk hogy a kiacuteseacuterletben hasznaacutelt hordozoacuterendszerek nem kaacuterosiacutetjaacutek a szagloacuterendszer szoumlveteacutet biztonsaacutegosan alkalmazhatoacuteak A nazaacutelis uacutet iacutegeacuteretes lehet idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute a veacuter-agy gaacuteton aacutet nem jutoacute molekulaacutek teraacutepiaacutes alkalmazaacutesaacutera

Bioaktiacutev amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis bejuttataacutesa az agyba

Sikeresen juttattunk be bioaktiacutev peptidet a koumlzponti idegrendszerbe nazaacutelis uacuteton A nazaacutelisan beadott fluoreszcens festeacutekkel jeloumllt Aβ1-42 kimutathatoacute eacutes mennyiseacutege meacuterhető volt fluoreszcens mikroszkoacutepia eacutes spektroszkoacutepia technikaacutekkal a szagloacutegumoacute eacutes frontaacutelis lebeny teruumlleteacuten patkaacutenyokban Az Aβ bejutaacutesaacutet ezeken a teruumlleteken immunhisztokeacutemiaacuteval is igazoltuk A peptid agyi bejutaacutesaacutet eacutes hateacutekonysaacutegaacutet magatartaacutes-vizsgaacutelatok is alaacutetaacutemasztottaacutek Kiacuteseacuterleteink alapjaacuten hialuronaacutet tartalmuacute vivőanyagok alkalmasak lehetnek hatoacuteanyagok

15

dc_157_11

bioloacutegiailag aktiacutev peptidek bejuttataacutesaacutera a koumlzponti idegrendszerbe a nazaacutelis uacuteton a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacuteseacutevel OumlSSZEGZEacuteS Az aacuteltalunk kifejlesztett eacutes szabadalmaztatott haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellt sikeresen validaacuteltuk farmakonok teszteleacuteseacutevel eacutes in vivo meacutereacutesekkel Az in vitro veacuter-agy gaacutet modell alkalmasnak bizonyult olyan uacutej szerek vizsgaacutelataacutera is amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros kapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik teraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe Folyamatban leacutevő munkaacuteinkban ceacutelzott nanohordozoacutek aacutetjutaacutesaacutet vizsgaacuteljuk a modellen eacutes tervezzuumlk a szoros sejtkoumlzoumltti kapcsolatokkal specifikus koumllcsoumlnhataacutesba leacutepő peptidek tanulmaacutenyozaacutesaacutet is

A veacuter-agy gaacutet vizsgaacutelata mellett a veacuter-agy gaacutetat megkeruumllő alternatiacutev beviteli moacutedokat is tanulmaacutenyoztunk eacutes sikeresen juttattunk be a nazaacutelis uacutetvonalon bioaktiacutev molekulaacutet az agyba aacutellatkiacuteseacuterletekben

Mindezek az eredmeacutenyek hozzaacutejaacuterulnak a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek jobb megeacuterteacuteseacutehez eacutes remeacutenyeink szerint a joumlvőben az idegrendszeri betegseacutegek hateacutekonyabb kezeleacuteseacutehez is elvezethetnek KUTATAacuteSI TAacuteMOGATAacuteSOK Haacutelaacutesan megkoumlszoumlnoumlm az alaacutebbi taacutemogataacutesokat amelyek kutataacutesaimat lehetőveacute tetteacutek

bull OTKA (F012722 F025984 T37834) bull ETT (T07 15496 2962001 5892006) bull NKTM (RET 082004 tag) bull Richter Gedeon NyRT (KF09806E9 RG-IPPI-2009-TP3006) bull INSERM Franciaorszaacuteg (No 94EO06) bull MTA (Bolyai Jaacutenos Kutataacutesi Oumlsztoumlndiacutej)

16

dc_157_11

SAJAacuteT KOumlZLEMEacuteNYEK AZ EacuteRTEKEZEacuteS ALAPJAacuteT KEacutePEZŐ KOumlZLEMEacuteNYEK A VEacuteR-AGY GAacuteT MODELLEZEacuteSE SEJTTENYEacuteSZETEKKEL Eredeti koumlzlemeacutenyek Szaboacute CA Deli MA Dung NTK Jooacute F Production of pure primary rat cerebral endothelial cell

culture a comparison of different methods Neurobiology 19975(1)1-16 (IF1997 - 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Szaboacute CA Pataricza J Krizbai I Mezei Zs Gecse Aacute Telegdy Gy Papp JGy Deli MA Vasoactive substances produced by cultured rat brain endothelial cells a comparison of primary cells and immortalized cell lines Eur J Pharmacol 1999 Feb 26368(1)35-42 (IF1999 2047 12 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Demeuse P Garcia E Regina A Debray M Andreux JP Couvreur P Schermann JM Temsamani J Couraud PO Deli MA Roux F Puromycin-based purification of rat brain capillary endothelial cell cultures Effect on the expression of blood-brain barrier specific properties J Neurochem 2005 Apr93(2)279-289 (IF2005 4604 65 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Cazaubon S Chaverot N Bourasset F Cisternino S Decleves X Hori S Terasaki T Deli M Scherrmann JM Temsamani J Couraud PO Roux F A functional in vitro model of rat blood-brain barrier for molecular analysis of efflux transporters Brain Res 2007 May 301150 1-13 (IF2007 2218 40 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Nakao S Honda M Hayashi K Nakaoke R Niwa M Pericytes from brain microvessels strengthen the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2007 Sep27(6)687-694 (IF2007 2483 41 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Kawaguchi H Shimizudani T Shimono T Kittel Aacute Tanaka K Niwa M A new blood-brain barrier model using primary rat brain endothelial cells pericytes and astrocytes Neurochem Int 2009 Mar-Apr54(3-4)253-263 (IF2009 3541 33 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Deli MA Jooacute F Cultured vascular endothelial cells of the brain Keio J Med 1996 Sep45(3)183-

199 (IF1996 - 34 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Aacutebrahaacutem CS Kataoka Y Niwa M Permeability studies on in vitro blood-brain

barrier models physiology pathology and pharmacology Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)59-127 (IF2005 2022 116 fuumlggetlen ideacutező)

Toacuteth A Veszelka S Nakagawa S Niwa M Deli MA Patented in vitro blood-brain barrier models in CNS drug discovery Recent Pat CNS Drug Discov 2011 May 16(2)107-118 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezetek Deli MA Szaboacute CA Dung NTK Jooacute F Immunohistochemical and electron microscopy

detections on primary cultures of rat cerebral endothelial cells In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 23-28 (IF1997 - 6 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Dung NTK Jooacute F Preparation of primary cultures of cerebral endothelial cells from newborn pigs In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 85-89 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997b)

17

dc_157_11

Deli MA Blood-brain barrier models In Lajtha A (szerk) Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neural Membranes and Transport Vol 11 Berlin Springer 2007 pp 29-56 (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kaacutelmaacuten M Veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutes gliasejtek eacutes az agyi endothelsejtek koumlzoumltt In Huszti Zs Kaacutelmaacuten M (szerk) Glia Budapest Akadeacutemiai Kiadoacute 2008 pp 345-368 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Kittel Aacute Deli MA Tools of modelling blood-brain barrier penetrability Chapter 9 In Tihanyi K Vastag M (szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 166-188 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Szabadalom Niwa M Nakagawa S Deli MA Blood-brain barrier in vitro model pathologic blood-brain

barrier in vitro model drug screening method using the same pathologic blood-brain barrier function analysis method and pathogenesis analysis method Lajstromszaacutem WO2007072953 Benyuacutejtaacutes eacuteve 2006 Benyuacutejtaacutes szaacutema PCTJP2006325671 Koumlzzeacuteteacutetel eacuteve 2007 Benyuacutejtaacutes helye Japaacuten (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

A VEacuteR-AGY GAacuteT KAacuteROSODAacuteSAacuteNAK EacuteS VEacuteDELMEacuteNEK VIZSGAacuteLATA

MODELLEK SEGIacuteTSEacuteGEacuteVEL MIKROBIAacuteLIS PATHOGEacuteNEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Aacutebrahaacutem CS Deli MA Jooacute F Megyeri P Torpier G Intracarotid tumor necrosis factor-α

administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis Neurosci Lett 1996 Apr 19208(2)85-88 (IF1996 2090 43 fuumlggetlen ideacutező)

Megyeri P Neacutemeth L Pabst KM Pabst MJ Deli MA Aacutebrahaacutem CS 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl fluoride a serine protease inhibitor protects against tumor necrosis factor α-induced vasogenic brain edema formation in newborn pigs Eur J Pharmacol 1999 Jun 18374(2)207-211 (IF1999 2047 10 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Deli MA Nath A Hennig B Toborek M HIV-1 Tat protein alters tight junction protein expression and distribution in cultured brain endothelial cells J Neurosci Res 2003 Oct 1574(2)255-265 (IF2003 3374 51 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Urbaacutenyi Z Paacutezmaacuteny T Neacutemeth L Obaacutel I Dung NTK Aacutebrahaacutem CS Szaboacute G Deli MA Human serum amyloid P component attenuates the bacterial lipopolysaccharide-induced increase in blood-brain barrier permeability in mice Neurosci Lett 2003 Nov 27352(1)57-60 (IF2003 1967 19 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Tian J Deli MA Nath A Hennig B Toborek M Signaling mechanisms of HIV-1 Tat-induced alterations of claudin-5 expression in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2005 Sep25(9)1159-1170 (IF2005 4786 27 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Paacutesztoacutei M Farkas AE Krizbai I Dung NTK Niwa M Aacutebrahaacutem CS Deli MA Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells against bacterial lipopolysaccharide-induced damages Neurochem Int 2007 Jan 50(1)219-228 (IF2007 2975 16 fuumlggetlen ideacutező)

Lachenmaier SM Deli MA Meissner M Liesenfeld O Intracellular transport of Toxoplasma gondii through the blood-brain barrier J Neuroimmunol 2011 Mar232(1-2)119-130 (IF2010 2901 1 fuumlggetlen ideacutező)

18

dc_157_11

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Cardoso FL Kittel Aacute Veszelka S Palmela I Toacuteth A Brites D Deli MA Brito MA Exposure

to lipopolysaccharide andor unconjugated bilirubin impair the integrity and function of brain microvascular endothelial cells PLoS ONE 2011 reviacutezioacute alatt

AGYI ISCHEMIA KOacuteROKI TEacuteNYEZŐINEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Imaizumi S Kondo T Deli MA Gobbel G Jooacute F Epstein CJ Yoshimoto T Chan PH The

influence of oxygen free radicals on the permeability of the monolayer of cultured brain endothelial cells Neurochem Int 1996 Aug29(2)205-211 (IF1996 1988 44 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Deli MA Falus A Szaboacute CA Aacutebrahaacutem CS Cerebral ischemia-reperfusion induced vasogenic brain edema formation in rats effect of an intracellular histamine receptor antagonist Eur J Pediatr Surg 1998 Aug8(4)216-219 (IF1998 0355 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Neacutemeth L Falus A Aacutebrahaacutem CS Effect of NN-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy] ethanamine on the blood-brain barrier permeability in the rat Eur J Pharmacol 2000 Jan 3387(1)63-72 (IF2000 2236 7 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000c)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Niwa M Tissue plasminogen activator inhibits P-glycoprotein activity in brain endothelial cells Eur J Pharmacol 2001 Jan 5411(1)R3-R5 (IF2001 2164 5 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Harada N Deli MA Niwa M Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke-prone spontaneously hypertensive rats Cell Mol Neurobiol 2002 Aug22(4)455-462 (IF2002 2029 32 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes I Deli MA Veszelka S Hayashi K Hennig B Toborek M The NMDA and AMPAKA receptors are involved in glutamate-induced alterations of occludin expression and phosphorylation in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2007 Aug27(8)1431-1443 (IF2007 5147 34 fuumlggetlen ideacutező)

Morofuji Y Nakagawa S So G Hiu T Horai S Hayashi K Tanaka K Suyama K Deli MA Nagata I Niwa M Pitavastatin strengthens the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2010 Jul30(5)727-735 (IF2010 2423 1 fuumlggetlen ideacutező)

Gesuete R Orsini F Zanier ER Albani D Deli MA Bazzoni G De Simoni MG Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 May42(5)1445-1453 (IF2010 5756 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA Aacutebrahaacutem CS Histamine and the blood-brain barrier In Falus A Grosman N

Darvas Z (szerk) Histamine Biology and Medical Aspects Basel Karger 2004 pp 264-271 (IF2004 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Deli MA Aacutebrahaacutem CS Niwa M Falus A NN-diethyl-2-[4-

(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine increases the permeability of primary mouse cerebral endothelial cell monolayers Inflamm Res 2003 Apr52(Suppl 1)S39-S40 (IF2003 - 17 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kis B Vasoactive peptides and the blood-brain barrier In Kastin A Pan W (szerk) The Blood-Brain Barrier Understanding the Regulatory Gatekeeper Between Brain and Body The Biomedical amp Life Sciences Collection London Henry Stewart Talks Ltd 2008 pp 1-52 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

19

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

A KUTATAacuteS ELŐZMEacuteNYEI

A veacuter-agy gaacutet feleacutepiacuteteacutese eacutes szerepe Paul Ehrlich eacutes munkataacutersai 1885-ben koumlzoumllt anilinfesteacutekekkel veacutegzett kiacuteseacuterletei oacuteta ismert

hogy a koumlzponti idegrendszert a szervezet toumlbbi reacuteszeacutetől valamifeacutele gaacutet elvaacutelasztja de ennek anatoacutemiai alapjaacutet jelentőseacutegeacutet műkoumldeacuteseacutet csak toumlbb nemzedeacutek kutatoacutemunkaacuteja reacuteveacuten sikeruumllt azonosiacutetani [Liddelow 2011] Az idegrendszer eacutes a veacuter koumlzoumltt dinamikus hataacuterfeluumlletet keacutepző sejtek funkcionaacutelis egyseacutege a veacuter-agy gaacutet [Abbott eacutes mtsai 2002] Az emberi agy hajszaacutelereinek becsuumllt hossza 600 kilomeacuteter eacutes az aacuteltaluk leacutetrehozott veacuter-agy gaacutet felsziacutene mintegy 12-20 m2 [Pardridge 2002] Ezen a feluumlleten zajlik a veacuter eacutes a koumlzponti idegrendszer koumlzoumltt a molekulaacutek eacutes sejtek szigoruacutean szabaacutelyozott csereacuteje A veacuter-agy gaacutet elsődleges szerepe az idegsejtek szinapszisainak műkoumldeacuteseacutehez szuumlkseacuteges ionos homeosztaacutezis megteremteacutese [Abbott 2002] emellett taacutepanyagokkal laacutetja el a koumlzponti idegrendszert aktiacutev pumparendszere reacuteveacuten megveacutedi a kaacuteros anyagoktoacutel eacutes metabolitoktoacutel eacutes lehetőveacute teszi az idegrendszer eacutes perifeacuteria koumlzoumltti informaacutecioacute-aacutetadaacutest [Zlokovic 2008] A gerincesek toumlbbseacutegeacuteben iacutegy az emlősoumlkben eacutes az emberben is a gaacutet funkcioacutet az endothelsejtek toumlltik be Az astroglia sejtek veacutegtalpai az agyi hajszaacutel- eacutes mikroereket teljes hosszukban beburkoljaacutek [Abbott 2002] Mindkeacutet sejttiacutepus koumllcsoumlnhataacutesban aacutell az endothelsejtek bazaacutelis membraacutenjaacuteba beaacutegyazoacutedott pericytaacutekkal valamint az erek koumlruumll elhelyezkedő mikroglia sejtekkel eacutes a mikroereket beidegző neuronokkal

A neurovaszkulaacuteris egyseacuteg sejtjei koumlzoumltti koumllcsoumlnhataacutes kulcsfontossaacuteguacute a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek leacutetrejoumltteacuteben eacutes fenntartaacutesaacuteban [Abbott eacutes mtsai 2010] Elsőkeacutent az astroglia sejtek szerepeacutet taacutertaacutek fel az agyi endothelsejtek tulajdonsaacutegainak eacutes műkoumldeacuteseacutenek szabaacutelyozaacutesaacuteban [Tao-Cheng eacutes mtsai 1987 Nagy eacutes Martinez 1991 Haseloff eacutes mtsai 2005 Abbott eacutes mtsai 2006] A koumlzelmuacuteltban felvetődoumltt hogy maacutes perivaszkulaacuteris sejtek koumlztuumlk a mikroglia sejtek eacutes pericytaacutek is reacuteszt vehetnek a veacuter-agy gaacutet kialakulaacutesaacuteban fenntartaacutesaacuteban eacutes szabaacutelyozaacutesaacuteban [Zlokovic 2008] Ezek a szervspecifikus sejtes koumllcsoumlnhataacutesok hozzaacutek leacutetre az agyi endothelsejtek kuumlloumlnleges epithelsejtekhez hasonloacute tulajdonsaacutegait (1 taacuteblaacutezat) amelyek a toumlbbi endothelsejttől megkuumlloumlnboumlztetik eacutes a veacuter-agy gaacutet funkcioacute betoumllteacuteseacutere keacutepesseacute teszik őket

1 taacuteblaacutezat A veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegok főbb csoportjai

Alkotoacuteelemei Szerepe

Anatoacutemiai gaacutet Szoros sejtkoumlzoumltti kapcsolatok Keveacutes pinocitotikus vezikula Sejtfelsziacuteni glikokalix

A veacuter eacutes a koumlzponti idegrendszer koumlzoumltti szabad sejt- eacutes anyag-kicsereacutelődeacutes korlaacutetozaacutesa

Transzport utak Lipid-mediaacutelt diffuacutezioacute Karrierek Efflux pumpaacutek Adszorptiacutev eacutes receptor-mediaacutelt transzendotheliaacutelis transzport

Taacutepanyagok mint cukrok aminosavak lipidek vitaminokaacutesvaacutenyi soacutek metabolikus prekurzorok peptidek feheacuterjeacutek Xenobiotikumokkal szembeni veacutedelem Metabolitok mennyiseacutegeacutenek szabaacutelyozaacutesa

Metabolikus gaacutet Faacutezis I eacutes II metabolikus enzimek Bioaktiacutev molekulaacutekkal szembeni veacutedelem

A veacuter-agy gaacutet vizsgaacutelatok orvosi jelentőseacutege Toumlbb koumlzelmuacuteltban megjelent nagy jelentőseacutegű tanulmaacuteny is felhiacutevja a figyelmet arra

hogy a veacuter-agy gaacutet mint a neurovaszkulaacuteris egyseacuteg eleme sokkal toumlbb folyamatban vesz reacuteszt

3

dc_157_11

mint pusztaacuten a teraacutepiaacutes eacutes diagnosztikus vegyuumlletek koumlzponti idegrendszeri bejutaacutesaacutenak korlaacutetozaacutesa [Zlokovic 2008 Neuwelt eacutes mtsai 2008 eacutes 2011] Az előzőleg reacuteszletezett idegrendszeri homeosztaacutezist biztosiacutetoacute műkoumldeacutes mellett a veacuter-agy gaacutet sejtjeinek fontos eacutelettani szerepe az agyi veacuteraacuteramlaacutes [Peppiatt eacutes mtsai 2006 Iadecola eacutes Nedergaard 2007 Busija eacutes mtsai 2008] valamint a idegi fejlődeacutes szabaacutelyozaacutesa Az idegi eacutes eacuterfejlődeacutes szaacutemos koumlzoumls molekulaacuteval eacutes sejtes mechanizmussal rendelkezik eacutes a neuro- eacutes angiogenezis az embrionaacutelis eacutes felnőtt agyban koumlzoumlsen szabaacutelyozoacutedik [Neuwelt eacutes mtsai 2011] A neurovaszkulaacuteris egyseacuteg sejtjeinek eacutelettani folyamatai egymaacuteshoz szorosan kapcsoloacutednak iacutegy az idegsejtek aktivitaacutesa eacutes az agyi veacuteraacutetaacuteramlaacutes anyagcsere eacuterkeacutepződeacutes eacutes trofikus folyamatok kapcsolatban aacutellnak [Neuwelt eacutes mtsai 2011]

Orvosi szempontboacutel azonban a legnagyobb jelentőseacutege azoknak a keringeacutesi fertőző eacutes neuroloacutegiai betegseacutegeknek van ahol a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacutese kaacuterosodik eacutes ez a műkoumldeacutesi zavar hozzaacutejaacuterul a betegseacutegek patholoacutegiaacutejaacutehoz

Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben mint az Alzheimer- eacutes Parkinson-koacuter vagy az amyotro-phiaacutes lateral sclerosis a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek szaacutemos eleme seacuteruumll A sejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok meggyenguumllnek megvaacuteltoznak az agyi endothelsejteken keresztuumlli transzport-folyamatok eacutes iacutegy a veacuter eacutes az agy koumlzoumltti anyag- eacutes sejtaacutetjutaacutes koacuterossaacute vaacutelik az angiogenesis agyi hipoperfuacutezioacute alakul ki eacutes gyulladaacutesos vaacutelaszreakcioacutek joumlnnek leacutetre [Deli 2005 Zlokovic 2008] Az Alzheimer-koacuter neurovaszkulaacuteris hipoteacutezise az amiloid peptidek veacuter-agy gaacuteton keresztuumlli efflux pumpa (P-glikoprotein) eacutes receptor-mediaacutelta (LRP RAGE) transzportjaacutenak vaacuteltozaacutesaacutet ezzel az agyi amiloid metabolizmus eacutes transzport felborulaacutesaacutet kulcsfontossaacuteguacute teacutenyezőnek tartja a betegseacuteg kialakulaacutesaacuteban [Bell eacutes Zlokovic 2009]

Maacutes neuroloacutegiai betegseacutegek kialakulaacutesaacuteban is szerepet jaacutetszanak a fenti folyamatok iacutegy epilepsziaacuteban a goumlrcsaacutellapotok eacutes a veacuter-agy gaacutet seacuteruumlleacutese gyulladaacutesos folyamatokon keresztuumll koumllcsoumlnoumlsen fokozzaacutek egymaacutest [Friedman eacutes Dingledine 2011] A sclerosis multiplex kialakulaacutesaacuteban eacutes lefolyaacutesaacuteban a veacuter-agy gaacutet kulcsfontossaacuteguacute a feheacuterveacutersejtek főkeacutent a citotoxikus T-limfocitaacutek idegrendszerbe valoacute bejutaacutesaacuteban eacutes a relapszusokat mindig fokozott veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes előzi meg [Zlokovic 2008] Az agyi eacuterkatasztroacutefaacutek a felnőttkori halaacutelozaacutes legyakoribb okai koumlzoumltt szerepelnek eacutes a felnőttkori rokkantsaacuteg első szaacutemuacute okozoacutei [Ovbiagele eacutes Nguyen-Huynh 2011] Az akut ischaemiaacutes stroke eacutes az intracerebralis veacuterzeacutesek valamint a traumaacutes agyi seacuteruumlleacutesek kialakulaacutesaacutenak szaacutemos koumlzoumls eleme van mindegyikben leacutetrejoumln a veacuter-agy gaacutet seacuteruumlleacutese eacutes az agyoedema amelyek moumlgoumltt oxidatiacutev stressz gyulladaacutes excitotoxicitaacutes eacutes sejtpusztulaacutes aacutell [Sangha eacutes Gonzales 2011]

Az emberi mikrobiaacutelis pathogeacutenek koumlzuumll szaacutemos okoz idegrendszeri fertőzeacutest amelyek je-lentős morbiditaacutessal eacutes mortalitaacutessal jaacuternak A fertőzeacutes leacutetrejoumltteacutenek egyik alapvető leacutepeacutese hogy a koacuterokozoacutek aacutetjussanak az idegrendszert veacutedő barriereken Ekoumlzben nemcsak kapcsolatba leacutepnek az agyi endothelsejtekkel felhasznaacutelva azok sejtfelsziacuteni molekulaacuteit a kitapadaacuteshoz eacutes aacutetjutaacuteshoz de kuumlloumlnboumlző fokuacute veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutest is okoznak amely a betegseacuteg lefolyaacutesaacutet befolyaacutesolja

A viacuterusok bakteacuteriumok gombaacutek eacutes protozoonok valamint azok toxinjai vagy alkotoacutei mint a bakteriaacutelis lipopoliszacharidok eacutes a HIV feheacuterjeacutek az endothelsejtekkel koumlzvetlen kapcsolatba leacutepnek beindiacutetjaacutek a gyulladaacutesos eacutes veacuteralvadaacutesi folyamatokat megvaacuteltoztatjaacutek a sejtmembraacutent eacutes a sejtkoumlzoumltti kapcsolatokat iacutegy elősegiacutetik a mikroorganizmusok kitapadaacutesaacutet a sejtfelsziacutenre be- illetve aacutetjutaacutesaacutet a sejten mikoumlzben kaacuterosiacutetjaacutek a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutet [Kim 2008 Elsheikha eacutes Khan 2010] A koacuterokozoacutek koumlzvetlenuumll vagy az őket hordozoacute fertőzoumltt fagocitaacutekkal egyuumltt ― ez az uacutegy nevezett troacutejai faloacute mechanizmus ― a sejten keresztuumll vagy a sejtek koumlzoumltt paracellulaacuterisan jutnak aacutet a veacuter-agy gaacuteton Joacutellehet az utoacutebbi eacutevekben jelentős előreleacutepeacutes toumlrteacutent a koacuterokozoacutek eacutes veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutesaacutenak megeacuterteacuteseacuteben a folyamatok

4

dc_157_11

molekulaacuteris haacutettereacutenek jobb megismereacutese előfelteacutetele a koumlzponti idegrendszeri fertőzeacutesek megelőzeacuteseacutenek eacutes kezeleacuteseacutenek

Nem csak a fentebb emliacutetett betegseacutegek kialakulaacutesaacuteban de gyoacutegyiacutetaacutesaacuteban is doumlntő szerepe van a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek toumlbb szempontboacutel is Egyreacuteszt az utoacutebbi eacutevekben nagyobb teret nyert a neurovaszkulaacuteris egyseacuteg sejtjeit aacutetfogoacutean kezelő szemleacutelet eacutes ezzel toumlbb betegseacutegben a veacuter-agy gaacutetat mint uacutej lehetseacuteges teraacutepiaacutes ceacutelpontot azonosiacutetottaacutek [Abbott eacutes mtsai 2010 Zlokovic 2008]

Maacutesreacuteszt a veacuter-agy idegrendszert veacutedő funkcioacutei a gaacutetolt paracellulaacuteris transzportuacutet eacutes az a-gyi endothelsejtek aktiacutev efflux pumpaacutei (3 aacutebra) azok a fő teacutenyezők amik a xenobiotikumok mellett a farmakonokat is mint a daganatok vagy az epilepszia kezeleacuteseacuteben hasznaacutelt szerek nagy haacutenyadaacutet vagy az AIDS teraacutepiaacutejaacuteban alkalmazott antiretroviraacutelis szereket taacutevol tartja a koumlzponti idegrendszertől [Deli 2011] A koumlzponti idegrendszerbe toumlrteacutenő gyoacutegyszerbejuttataacutes komoly kihiacutevaacutes mind klinikai szempontboacutel mind a gyoacutegyszerfejleszteacutes eacutes formulaacutelaacutes szem-pontjaacuteboacutel Haacuterom alapvető strateacutegia aacutell rendelkezeacutesre (i) a bevinni kiacutevaacutent farmakon moacutedosiacutetaacutesa (ii) a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek megvaacuteltoztataacutesa eacutes (iii) a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacutese

A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese Mind a veacuter-agy gaacutet szerepeacutenek sajaacutetossaacutegainak feltaacuteraacutesaacutehoz eacutelettani eacutes koacutertani

koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt mind a koumlzponti idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute hatoacuteanyagok agyba valoacute bejutaacutesaacutenak becsleacuteseacutehez szuumlkseacuteg van vizsgaacuteloacutemoacutedszerekre eacutes modell rendszerekre Egy molekula veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutenak megaacutellapiacutetaacutesa kuumlloumlnoumlskeacuteppen a gyoacutegyszerfejleszteacutes preklinikai faacutezisaacuteban fontos eacutes ehhez in silico in vitro eacutes in vivo modellek egyaraacutent hasznaacutelatosak [Vastag eacutes Keserű 2009]

Igazi aacutettoumlreacutest jelentett a veacuter-agy gaacutet kutataacutesban az első in vitro modell az agyboacutel izolaacutelt mikroeacuter preparaacutetumok hasznaacutelata amely lehetőveacute tette az agyi endothelsejtek receptorainak transzportereinek hiacutervivő rendszereinek feltaacuteraacutesaacutet Jooacute Ferenc eacutes munkataacutersai uacutettoumlrő szerepet jaacutetszottak a modell kifejleszteacuteseacuteben eacutes alkalmazaacutesaacuteban [Jooacute eacutes Karnushina 1973 Jooacute 1985 eacutes 1993]

A tenyeacuteszteacuteses modellek szeacuteleskoumlrű alkalmazaacutest nyertek az orvosbioloacutegiai kutataacutesokban a veacuter-agy gaacutet eacutelettani patholoacutegiai eacutes farmakoloacutegiai vizsgaacutelataiban A poroacutezus membraacutenuacute sejttenyeacutesztő beteacutetek alkalmazaacutesaacuteval leacutetrehozott keacutet eacutes haacuteromsejtes modellek hasznos eszkoumlzei az alapkutataacutesnak A veacuter-agy gaacutet eacutelettani műkoumldeacuteseacutenek vizsgaacutelataacuteban hozzaacutejaacuterulnak a neurovaszkulaacuteris egyseacuteg sejtjei koumlzoumltti koumllcsoumlnhataacutes feltaacuteraacutesaacutehoz az agyi endothelsejtek eacutes kuumlloumlnboumlző gliasejtek pericytaacutek idegsejtek eacutes feheacuterveacutersejtek kommunikaacutecioacutejaacutenak megismereacuteseacutehez (1 aacutebra) Emellett segiacutetenek felderiacuteteni hogy egyeacuteb fizioloacutegiaacutes faktorok mint a szeacuterumfeheacuterjeacutek hormonok noumlvekedeacutesi faktorok bazaacutelis membraacutenfeheacuterjeacutek hogyan hatnak az agyi endothelsejtek műkoumldeacuteseacutere [Deli eacutes mtsai 2005]

Egy maacutesik alkalmazaacutesi teruumllet a veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutes mechanizmusaacutenak feltaacuteraacutesa kuumlloumlnboumlző betegseacutegekben illetve a pathogenetikus szerepet jaacutetszoacute teacutenyezők vizsgaacutelata eacutes veacutedőhataacutest kifejtő farmakonok molekulaacutek teszteleacutese A tenyeacuteszteacuteses modellek a veacuter-agy gaacutet mikrobiaacutelis invaacutezioacutejaacutenak kutataacutesaacuteban is uacutej lehetőseacuteget teremtenek Ezek a modellek alkalmasak gyoacutegyszerhataacutes eacutes transzport vizsgaacutelatokra is [Veszelka eacutes mtsai 2011]

5

dc_157_11

1 aacutebra Agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutevel leacutetrehozott veacuter-agy gaacutet modellek alkalmazaacutesi lehetőseacutegei orvosbioloacutegiai kutataacutesokban ADME adszorpcioacute disztribuacutecioacute metabolizmus excretio

KUTATAacuteSI CEacuteLOK

Annak felismereacutese hogy a veacuter-agy gaacutet nem pusztaacuten egy ereket beacutelelő passziacutev sejtreacuteteg amin a molekulaacutek eacutes sejtek aacutetjutaacutesa zajlik a keringeacutes eacutes a koumlzponti idegrendszer koumlzoumltt hanem toumlbb sejttiacutepus koumllcsoumlnhataacutesa reacuteveacuten kialakuloacute eacutes műkoumldő szaacutemos feladatot ellaacutetoacute dinamikus rendszer megvaacuteltoztatta a veacuter-agy gaacutet eacutelettani koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt eacutes kuumlloumlnboumlző betegseacutegekben jaacutetszott lehetseacuteges szerepeacuteről alkotott neacutezetet [Neuwelt eacutes mtsai 2011] Jelentős neacutezetformaacuteloacute felismereacutes volt az is hogy a veacuter-agy gaacutet reacutesze a neurovaszkulaacuteris egyseacutegnek (10 aacutebra) [Abbott eacutes mtsai 2006] a kiterjesztett neurovaszkulaacuteris egyseacuteg pedig magaacuteban foglalja a veacuter-agy gaacutet endothelsejtjeivel kapcsolatba leacutepő keringő sejteket a lymphocytaacutekat a monocytaacutekat eacutes a polymorphonuclearis leukocytaacutekat is [Neuwelt eacutes mtsai 2011]

Ezek alapjaacuten nemcsak az ideg- eacutes gliasejteknek hanem a neurovascularis egyseacuteg toumlbbi sejtjeacutenek az agyi endothelsejteknek eacutes pericytaacuteknak a vizsgaacutelata is indokolt a koumlzponti idegrendszer betegseacutegeiben A fentiek tuumlkreacuteben az alaacutebbi fő kutataacutesi ceacutelokat tűztem ki

21 A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese sejttenyeacuteszetekkel Kutataacutesaink kezdeteacuten mintegy huacutesz eacutevvel ezelőtt az agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutet

rutinszerűen nagyon keveacutes kutatoacute-laboratoacuteriumban veacutegezteacutek Főkeacutent endothel egysejtreacutetegeket hasznaacuteltak eacutes csak a gliasejtekről igazoltaacutek hogy egyes veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokat indukaacutelni tudnak [Tao-Cheng eacutes mtsai 1987 Dehouck eacutes mtsai 1990 Kaacutesa eacutes mtsai 1991] A Jooacute Ferenc professzor aacuteltal vezetett kutatoacutelaboratoacuteriumban amelyhez 1990-ben csatlakoztam ekkor nem folyt sejttenyeacuteszteacutes iacutegy a moacutedszer beaacutelliacutetaacutesaacutet kaptam feladatnak Ceacutelunk az volt hogy

6

dc_157_11

I Kuumlloumlnboumlző fajokboacutel elsősorban kiacuteseacuterleti patkaacuteny egeacuter eacutes uacutejszuumlloumltt serteacutes agyboacutel mikroeacuter frakcioacutet izolaacuteljunk primer endothelsejt tenyeacuteszeteket keacutesziacutetsuumlnk az endothelsejt tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutet fokozzuk a tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeket optimalizaacuteljuk a sejt-reacutetegeket jellemezzuumlk

II Keacutesőbb komplexebb az in situ anatoacutemiai helyzetet jobban utaacutenozoacute keacutet eacutes haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modelleket kiacutevaacutentunk leacutetrehozni agyi microvasculaacuteris endothelsejtek pericytaacutek valamint gliasejtek primer tenyeacuteszeteiből azeacutert hogy a modellek tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeit beaacutelliacutetsuk eacutes jellemezzuumlk az endothelsejtek tulajdonsaacutegait eacutes műkoumldeacuteseacutet Megvizsgaacuteltuk az agyi mikroeacuter pericytaacutek hataacutesaacutet primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegaira a sejtek egyuumltt tenyeacuteszteacuteseacutenek segiacutetseacutegeacutevel patkaacuteny majom eacutes humaacuten modellen is

22 A veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutesaacutenak eacutes veacutedelmeacutenek vizsgaacutelata modellek segiacutetseacutegeacutevel A neurovaszkulaacuteris egyseacuteg szemleacuteleteacutenek teacuternyereacuteseacutevel a veacuter-agy gaacutet szerkezeteacutenek eacutes

műkoumldeacuteseacutenek kaacuterosodaacutesaacutet noumlvekvő szaacutemban vizsgaacuteljaacutek eacutes iacuterjaacutek le idegrendszeri eacutes sziszteacutemaacutes beteseacutegekben Ezekben a koacuteraacutellapotokban a barrier funkcioacute romlaacutesaacuteval eacutes a szaacutelliacutetoacutefeheacuterjeacutek aktivitaacutesaacutenak csoumlkkeneacuteseacutevel seacuteruumll az agyi endothelsejtek idegrendszert taacuteplaacuteloacute eacutes veacutedő műkoumldeacutese A veacuter-agy gaacutet aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutenek megnoumlvekedeacutese maacutesodlagos neuron-pusztulaacuteshoz eacutes a betegseacutegek suacutelyosbodaacutesaacutehoz vezet Mindezek alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejtek veacutedelme mint uacutej lehetseacuteges teraacutepiaacutes ceacutelpont egyre elfogadottabbaacute vaacutelik [Neuwelt eacutes mtsai 2008 2011] Kiacuteseacuterleteink soraacuten fontosnak tartottuk az idegrendszeri koacuteraacutellapotokban szerepet jaacutetszoacute teacutenyezők kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutenak vizsgaacutelataacutet az agyi mikroerek sejtjein Mivel a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek kaacuterosodaacutesa hozzaacutejaacuterul az idegsejtpusztulaacuteshoz az endothelsejtekre veacutedő hataacutest kifejtő hatoacuteanyagok kereseacutese is ceacuteljaink koumlzt szerepelt

221 Mikrobiaacutelis pathogeacutenek vizsgaacutelata III A mikrobiaacutelis pathogeacutenek eacutes azok alkotoacutei koumlzuumll a sepsisben kulcsfontossaacuteguacute bakteriaacutelis

lipopoliszacharidok hataacutesaacutet kiacutevaacutentuk vizsgaacutelni a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera in vivo eacutes in vitro modellen Szerettuumlk volna megaacutellapiacutetani hogy a szeacuterum amiloid P komponens (SAP) eacutes a pentozaacuten rendelkezik-e veacutedő hataacutessal agyi endothelsejteken

IV Az uacutejszuumlloumlttkori sepsisek eacutes bakteriaacutelis meningitisek egyik pathogenetikus faktora a tumor nekroacutezis faktor-α (TNF-α) aminek veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesra kifejtett hataacutesaacutet tanulmaacutenyoztuk uacutejszuumlloumltt serteacuteseken Ugyanezen a modellen megvizsgaacuteltuk hogy a szerin proteaacutez gaacutetlaacutes befolyaacutesolja-e a TNF-α kivaacuteltotta veacuter-agy gaacutet műkoumldeacutesi vaacuteltozaacutesokat

V A HIV-1 viacuterus idegrendszerbe valoacute bejutaacutesa soraacuten az agyi endothelsejtekkel valoacute koumllcsoumlnhataacutesaacuteban a burokfeheacuterjeacutek is reacuteszt vesznek Kiacuteseacuterleteinkben arra kerestuumlk a vaacutelaszt hogy a Tat feheacuterje milyen hataacutest fejt ki az agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutet szabaacutelyozoacute szoros kapcsolatokra eacutes azok feheacuterjeacuteire

VI Agyi endothelsejteken megvizsgaacuteltuk hogy a Toxoplasma gondii veacuter-agy gaacuteton valoacute aacutet-jutaacutesaacuteban a szervezet milyen molekulaacutei eacutes sejtjei vesznek reacuteszt

222 Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata VII Felteacutetelezve hogy a szuperoxid-dizmutaacutez (SOD) enzim magasabb szintje veacutedőhataacutest

fejthet ki oxidatiacutev stresszben vad tiacutepusuacute eacutes SOD transzgeacutent expresszaacuteloacute egerekből tenyeacutesztett agyi endothelsejteken teszteltuumlk a szuperoxid hataacutesaacutet a sejtreacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesaacutera

7

dc_157_11

VIII Agyi ischemia eacutes stroke soraacuten draacutemaian megnő a glutaminsav szintje Megvizsgaacuteltuk hogy a glutamaacutet milyen hataacutest fejt ki tenyeacutesztett agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutera eacutes ezt milyen receptorok koumlzvetiacutetik

IX Felmeruumllt hogy az exogeacuten szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor (tPA) nem csak proteolitikus hataacutest fejt ki a koumlzponti idegrendszerben ezeacutert agyi endothelsejtekben tanulmaacutenyoztuk hogyan befolyaacutesolja a P-glikoprotein efflux pumpa műkoumldeacuteseacutet

X A hisztamin az agyoedema egyik mediaacutetora A tamoxifeacuten-szaacutermazeacutek NN-dietil-2-(4-(fenilmetil)fenoxi)etaacutenamin (DPPE) gaacutetolni tudja a hisztamin intracellulaacuteris hataacutesait Arra voltunk kiacutevaacutencsiak hogy van-e a DPPE-nek oumlnaacutelloacute hataacutesa a veacuter-agy gaacutet aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutere illetve ki tudja-e veacutedeni a DPPE az agyi ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesaacutet patkaacutenyokban a 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen A DPPE agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutera kifejtett hataacutesaacutet tenyeacuteszetes veacuter-agy gaacutet modellen is megvizsgaacuteltuk

XI A magasveacuternyomaacutes-betegseacuteg hajlamosiacutetoacute teacutenyező mind a stroke mind a vascularis dementia kialakulaacutesaacuteban Stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute (SHRSP) patkaacutenyokon megvizsgaacuteltuk vajon milyen időbeli eacutes regionaacutelis vaacuteltozaacutes joumln leacutetre tranziens előagyi ischaemiaacutet koumlvetően a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacuteban

XII A sztatinok a szeacuterum LDL koleszterin szintjeacutenek csoumlkkenteacuteseacuten tuacutelmenően pleiotrop hataacutest fejtenek ki A sztatinok kivaacuteltotta neuroprotekcioacutet oumlsszefuumlggeacutesbe hoztaacutek a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek befolyaacutesolaacutesaacuteval is Ceacutelunk az volt hogy leteszteljuumlk a pitavasztatin hogyan hat az agyi endothelsejtek gaacutet műkoumldeacuteseacutere

XIII A prekondicionaacutelaacutes veacutedőhataacutesuacute ischaemiaacutes stroke-ban ami nem csak az idegsejteket hanem a veacuter-agy gaacutetat is eacuterintheti Agyi endothel- eacutes gliasejtek egyuumltt tenyeacuteszteacuteseacutevel feltaacutertuk a prekondiconaacutelaacutes hataacutesaacutet eacutes azt is hogy melyik sejttiacutepus hogyan vesz benne reacuteszt

223 Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata XIV Mivel nem volt raacute irodalmi adat elsőkeacutent azt kiacutevaacutentuk megvizsgaacutelni hogy van-e

koumlzvetlen hataacutesa a humaacuten prion feheacuterje hidrofoacuteb fibrillogeacuten 106-126-os peptid szakaszaacutenak (Prp 106-126) agyi endothelsejtek eacuteletkeacutepesseacutegeacutere eacutes ez a hataacutes fuumlgg-e a Prp geacuten kifejeződeacuteseacutetől Mivel koraacutebbi adatok utaltak arra hogy az erősen negatiacutev toumllteacutesű heparinhoz hasonloacute szerkezetű a suacuterloacutekoacuter profilaxisaacuteban hataacutesos szulfataacutelt poliszacharid a pentozaacuten nem megy aacutet meacuterhető mennyiseacutegben agyi endothelsejteken a molekula a veacuter-agy gaacuteton fejtheti ki veacutedőhataacutesaacutet Ezt a hipoteacutezisuumlnket is leteszteltuumlk a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszetes modelljeacuten

XV Az Alzheimer-koacuter kialakulaacutesaacuteban mind a csonkolt tau feheacuterje mind a β-amiloid peptidek pathogenetikus szerepeacutet felteacutetelezik ezeacutert megvizsgaacuteltuk hogy van-e koumlzvetlen hataacutesuk agyi endothelsejtek eacuteletkeacutepesseacutegeacutere barrier funkcioacutejaacutera eacutes egyeacuteb műkoumldeacuteseacutere A pentozaacuten veacutedő szerepeacutet is tanulmaacutenyoztuk β-amiloid peptiddel kezelt endothelsejteken Leguacutejabb kiacuteseacuterleteinkben a dokozahexaeacutensav (DHA) protektiacutev hataacutesaacutet teszteltuumlk tenyeacuteszteacuteses modellen

23 Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere A veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegai az agyi endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok a veacuter feleacute

iraacutenyuloacute efflux pumpaacutek eacutes a metabolikus gaacutet egyuumltt megakadaacutelyozzaacutek a lehetseacuteges idegrendszeri hatoacuteanyagok doumlntő toumlbbseacutegeacutenek agyba valoacute bejutaacutesaacutet [Deli 2009 eacutes 2010] Mivel a koumlzponti idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute gyoacutegyszerjeloumlltek agyba valoacute bejuttataacutesa alapfelteacutetele a hataacutesossaacuteguknak nagy az igeacuteny mind az alap mind az alkalmazott kutataacutes

8

dc_157_11

szintjeacuten a veacuter-agy gaacuteton valoacute aacutetjutaacutes megaacutellapiacutetaacutesaacutera szolgaacuteloacute modellekre valamint olyan uacutej moacutedszerekre amelyek elősegiacutetik hatoacuteanyagok agyba valoacute beviteleacutet

XVI Az aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellen tanulmaacutenyoztuk hatoacuteanyagok agyba valoacute bejuttataacutesaacutenak becsleacuteseacutet eacutes az eredmeacutenyeket in vivo meacutereacutesekkel validaacuteltuk In vitro veacuter-agy gaacutet modelleken olyan szerek hataacutesaacutet kiacutevaacutentuk megvizsgaacutelni amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros zaacuteroacutekapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik theraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe

XVII Gyoacutegyszerek biofarmakonok agyba valoacute bejuttataacutesaacutenak egyik lehetseacuteges strateacutegiaacuteja a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacutese alternatiacutev beviteli moacutedokkal Az egyik ilyen lehetőseacuteg a nazaacutelis uacutet amely a szagloacutehaacutemon aacutet eacutes a szagloacuteidegkoumltegek menteacuten koumlzvetlenuumll a koumlzponti idegrendszerbe jelent bejutaacutesi kaput Vizsgaacutelni kiacutevaacutentuk a patkaacuteny szagloacutehaacutem szerkezeteacutet eacutes tulajdonsaacutegait a sejtek koumlzoumltti kapcsolatokat alkotoacute feheacuterjeacutek immunhisztokeacutemiai jeloumlleacuteseacutevel eacutes elektronmikroszkoacutepos megfigyeleacuteseacutevel valamint az elektrondenz lantaacuten diffuacutezioacutejaacutenak nyomon koumlveteacuteseacutevel Tanulmaacutenyoztuk intranazaacutelis beadaacutes utaacuten a dextraacuten eacutes az amiloid-β 1-42 peptid bejutaacutesaacutet patkaacuteny agyreacutegioacutekba

VIZSGAacuteLATI MOacuteDSZEREK FELSOROLAacuteSA Anyagok

Peptidek szinteacutezise Sejttenyeacuteszteacutes

Agyi endothelsejtek gliasejtek eacutes pericytaacutek tenyeacuteszteacutese Toumlbb sejttiacutepus egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutevel leacutetrehozott veacuter-agy gaacutet modellek

Permeabilitaacutesi biokeacutemiai eacutes molekulaacuteris bioloacutegiai vizsgaacutelatok sejttenyeacuteszeteken

Tenyeacuteszetek kezeleacutese Transzendoteliaacutelis elektromos ellenaacutellaacutes meacutereacutese Permeabilitaacutes vizsgaacutelata Folyeacutekony faacutezisuacute endocitoacutezis Toxicitaacutesi vizsgaacutelatok

MTT teszt Laktaacutet-dehidrogenaacutez felszabadulaacutes meghataacuterozaacutesa Valoacutes idejű sejtanaliacutezis

Efflux pumpa vizsgaacutelatok Pgp aktivitaacutes meacutereacutes MRP-1 aktivitaacutes meacutereacutes

Reaktiacutev szabad oxigeacutengyoumlkoumlk eacutes nitrogeacuten-monoxid meacutereacutese Intracellulaacuteris cAMP meacutereacutes Anti-humaacuten Aβ 1-42 titer meghataacuterozaacutesa ELISA moacutedszerrel Western blot Geacutenexpresszioacutes mintaacutezat vizsgaacutelata

Morfoloacutegiai vizsgaacutelatok

Sejtmagok fluoreszcens festeacutese Metszetek fluoreszcens microszkoacutepiaacuteja Immunfesteacutesek

Sejttenyeacuteszeteken Metszeteken

9

dc_157_11

Elektronmikroszkoacutepia Tenyeacutesztett sejteken Szoumlveteken

Atomerő-mikroszkoacutepia Aacutellatkiacuteseacuterletek

Bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa egeacuteren TNF-α hataacutesa uacutejszuumlloumltt serteacutesen DPPE hataacutesa kontroll eacutes 4 eacuter occlusioacuten aacutetesett hiacutem patkaacutenyon Veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes hataacutesa előagyi ischaemiaacuten aacutetesett magas

veacuternyomaacutesos patkaacutenyon A szagloacuterendszer permeabilitaacutesa patkaacutenyokban Nazaacutelis gyoacutegyszerformulaacutek vizsgaacutelata patkaacutenyokon Amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis agyi bejuttataacutesa patkaacutenyon

Permeabilitaacutesi egyuumltthatoacutek szaacutemolaacutesa Statisztikai kieacuterteacutekeleacutes AZ EacuteRTEKEZEacuteS EREDMEacuteNYEINEK OumlSSZEFOGLALAacuteSA Az alaacutebbiakban oumlsszefoglalom a kitűzoumltt kutataacutesi ceacutelok megvaloacutesiacutetaacutesa soraacuten a teacutemakoumlroumlkben bemutatott uacutej eredmeacutenyeket

A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese sejttenyeacuteszetekkel

I Primer agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesa eacutes jellemzeacutese a tenyeacuteszteacutesi koumlruumll-meacutenyek optimalizaacutelaacutesa

Patkaacuteny eacutes serteacutes agy mikroeacuter endothelsejtek tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeinek beaacutelliacutetaacutesa A kuumlloumlnboumlző technikaacutek oumlsszeveteacuteseacutevel az alaacutebbi leacutepeacuteseket talaacuteltuk kulcsfontossaacuteguacutenak az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek optimalizaacutelaacutesaacuteban

(i) Az aacutellatok kora 2-3 heacutet koumlruumll megfelelő idősebb aacutellatokboacutel keacutesziacutetett tenyeacuteszetekben megnő a pericytaacutek szaacutema

(ii) Az agyhaacutertyaacutek a plexus chorioideusok eacutes nagyobb erek gondos eltaacutevoliacutetaacutesa az agyszoumlvetből noumlveli az endothel-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutet

(iii) Az enzimes emeacuteszteacutesek időtartamaacutenak 15 + 1 oacutera az ideaacutelis a roumlvidebb emeacuteszteacutesi időkneacutel toumlbb a szennyező sejt a hosszabb emeacuteszteacutesneacutel egyedi endothelsejteket nyeruumlnk amelyek nem tapadnak le eacutes nem nőnek megfelelően

(iv) A komplement-mediaacutelta sejtliacutezisre a legalkalmasabb időpont a sejtek izolaacutelaacutesa utaacuten 2-3 nappal van ha hamarabb keruumll raacute sor a komplement az endothelsejteket is kaacuterosiacutetja miacuteg keacutesőbbi időpontban a pericytaacutek nem taacutevoliacutethatoacuteak el teljesen

(v) A taacutepfolyadeacutekban szeacuterumkeacutent FBS helyett PDGF-mentes PDS eacutes kiegeacutesziacutetőkeacutent FGF-2 noumlvekedeacutesi faktor hasznaacutelata segiacuteti az endothelsejtek gyors noumlvekedeacuteseacutet [Szaboacute eacutes mtsai 1997]

10

dc_157_11

Patkaacuteny primer agyi endothelsejtek eacutes immortalizaacutelt sejtvonalak oumlsszehasonliacutetaacutesa vazoaktiacutev molekulaacutek termeleacutese Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek hogy a primer agyi endothelsejt tenyeacuteszetek sajaacutetossaacutegai koumlzelebb aacutellnak az in vivo endothelium tulajdonsaacutegaihoz mint az immortalizaacutelt sejtvonalakeacutei

Agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutenak fokozaacutesa P-glikoprotein szubsztraacutetokkal toumlrteacutenő kezeleacutessel egy uacutej moacutedszer kidolgozaacutesa eacutes hataacutesa a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokra Az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztiacutetaacutesaacutera egy uacutej moacutedszert dolgoztunk ki Kimutattuk hogy a puromicinnel kezelt agyi endothelsejt reacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesa magasabb eacutes az aacuteltalunk koraacutebban maacuter leiacutert cAMP kezeleacutesre valamint gliasejtek egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutenek hataacutesaacutera nagyobb ellenaacutellaacutes noumlvekedeacutest mutattak

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a hidrokortizon hormon a gliasejtek hataacutesa eacutes a cAMP kezeleacutes egymaacutestoacutel fuumlggetlenuumll keacutepes az agyi endothelsejt reacutetegek szorossaacutegaacutet fokozni eacutes a legjobb hataacutest a haacuterom kezeleacutes egyuumlttes alkalmazaacutesaacuteval lehet eleacuterni (26 aacutebra) [Perriegravere eacutes mtsai 2007]

Ezek az eredmeacutenyek azt igazoljaacutek hogy az agyi endothelsejtek megfelelő tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt az agyi mikroerekben laacutethatoacutehoz hasonloacute eacuterett fenotiacutepust mutatnak [Perriegravere eacutes mtsai 2007] Az aacuteltalunk leiacutert uacutej moacutedszer mdash a primer agyi endothelsejtek tisztasaacutegaacutenak noumlveleacutese puromicines kezeleacutessel mdash szeacuteleskoumlrű alkalmazaacutest nyert a leiacuteraacutesa oacuteta eacutes hataacutesossaacutegaacutet toumlbb fuumlggetlen laboratoacuteriumban eacutes maacutes fajokboacutel izolaacutelt agyi endothelsejteken is sikeruumllt igazolni [Weidenfeller eacutes mtsai 2005 Hartmann eacutes mtsai 2007]

II Agyi mikroeacuter pericytaacutek hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegaira eacutes felhasznaacutelaacutesuk egy uacutej haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modellhez

Patkaacuteny haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Agyi endothelsejtek astrogliasejtek eacutes pericytaacutek primer tenyeacuteszeteit (29 aacutebra) felhasznaacutelva kettős eacutes haacutermas in vitro tenyeacuteszetes modelleket hoztunk leacutetre eacutes vizsgaacuteltunk meg szisztematikus moacutedon [Nakagawa eacutes mtsai 2007] Megaacutellapiacutetottuk hogy a pericytaacutek (EP0 eacutes E0P) is keacutepesek fokozni az agyi endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatok szorossaacutegaacutet noumlvelni a barrier funkcioacutet csoumlkkenteni a sejtreacutetegek aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet Az aacuteltalunk vizsgaacutelt EPA modell az első anatoacutemiai viszonyokat utaacutenozoacute szingeacuten azaz genetikailag azonos agyi endothel pericyta eacutes glia sejtek primer tenyeacuteszeteiből aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modell Eredmeacutenyeink azt is igazoljaacutek hogy a sejtek koumlzoumltti koumllcsoumlnhataacutes milyen alapvető fontossaacuteguacute az agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegainak kivaacuteltaacutesaacuteban eacutes fenntartaacutesaacuteban A glia eacutes pericyta sejtek neacutelkuumll noumlvesztett endothelsejtreacutetegek szorossaacutega volt a legalacsonyabb ami azt jelzi hogy sejtes koumllcsoumlnhataacutes neacutelkuumll tenyeacuteszetben elvesznek a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegok [Nakagawa eacutes mtsai 2007]

Majom haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Sikeruumllt majom (Macaca irus) eacutes humaacuten agyi endothelsejteken is igazolni a pericytaacutek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokat indukaacuteloacute hataacutesaacutet

11

dc_157_11

Humaacuten haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modellek előaacutelliacutetaacutesaacutenaacutel haacuterom olyan technikaacutet oumltvoumlztuumlnk amelyek hozzaacutejaacuterultak az agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutenek fejlődeacuteseacutehez

(i) A puromicines agyi endothelsejt tisztiacutetaacutesi moacutedszeruumlnk nem csak homogeacutenebb tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesaacutet teszi lehetőveacute de valoacutesziacutenű hogy a veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegokat leginkaacutebb mutatoacute agyi hajszaacutelerek endothelsejtjeket szelektaacutelaacutesaacutet ezzel a szorosabb eacutes jobb veacuter-agy gaacutet modell leacutetrehozaacutesaacutet is segiacuteti (ii) A gluumlkokortikoid receptor agonistaacutek alkalmazaacutesa

(iii) Az in vivo anatoacutemiai helyzetnek megfelelően pericytaacutekat is tartalmazoacute haacutermas modelleket mi alkalmaztunk elsőkeacutent a szakteruumlleten

Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modell ipari ceacuteluacute felhasznaacutelaacutesaacutet nemzetkoumlzi szabadalommal veacutedtuumlk [Niwa eacutes mtsai 2007]

A veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutesaacutenak eacutes veacutedelmeacutenek vizsgaacutelata modellek segiacutetseacutegeacutevel

Mikrobiaacutelis pathogeacutenek vizsgaacutelata

III A bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera in vivo eacutes in vitro

In vivo kiacuteseacuterlet Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a SAP kezeleacutes szignifikaacutensan csoumlkkentette a fluoreszcein eacutes az albumin aacutetjutaacutesaacutet a veacuter-agy gaacuteton valamint az endotoxaemia tuumlneteit LPS kezelt egerekben A veacutedőhataacuteshoz hozzaacutejaacuterulhatott a keringő LPS megkoumlteacutese illetve a SAP komplement kaszkaacutedra vagy az agyi endothelsejtekre kifejtett hataacutesa

In vitro kiacuteseacuterletek Veacuter-agy gaacutet modelluumlnkoumln kimutattuk hogy az agyi endothel-egysejtreacutetegek integritaacutesaacutet az LPS kezeleacutes koumlzvetlenuumll kaacuterosiacutetja a sejtreacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesaacutet csoumlkkenti aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet noumlveli Ezzel paacuterhuzamosan az endothelsejtek kapcsoloacute feheacuterjeacuteinek immunfesteacutese is megvaacuteltozott Elsőkeacutent iacutertuk le hogy (i) a barrier funkcioacute romaacutesa mellett az elsődleges efflux pumpa P-glikoprotein aktivitaacutesa is csoumlkkent (ii) Az agyi endothelsejtek LPS hataacutesaacutera fokozott meacuterteacutekben termeltek nitrogeacuten-monoxidot eacutes szabadgyoumlkoumlket ami hozzaacutejaacuterulhat az endotoxin pathomechanizmusaacutehoz (iii) A pentozaacuten kiveacutedte az LPS kaacuterosiacutetoacute hataacutesait mind a sejtek morfoloacutegiaacutejaacutera mind műkoumldeacuteseacutere neacutezve

IV A tumor nekroacutezis faktor-α hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera Adataink alapjaacuten felteacutetelezhető hogy (i) az uacutejszuumlloumlttkori suacutelyos infekcioacutekban veacuter-agy gaacutet megnyiacutelaacutes eacutes koumlvetkezmeacutenyes vazogeacuten agyoedema alakulhat ki aminek egyik mediaacutetora a TNF-α (ii) a szerin proteaacutezok mint peacuteldaacuteul a matrix metalloproteinaacutezok szerepet jaacutetszanak a veacuter-agy gaacutet patholoacutegiaacutes megnyiacutelaacutesaacuteban eacutes gaacutetlaacutesuk theraacutepiaacutes hataacutesuacute lehet

V HIV-1 Tat burokfeheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtek kapcsoloacutefeheacuterjeacuteire Sikeruumllt elsőkeacutent igazolnunk hogy a HIV-1 viacuterus Tat feheacuterjeacuteje specifikusan hat agyi endothel-sejtekben a klaudin-1 klaudin-5 eacutes ZO-2 feheacuterjeacutek kifejeződeacuteseacutere eacutes megoszlaacutesaacutera Feltaacutertuk hogy a VEGFR-2 aktivaacutelaacutes eacutes legalaacutebb haacuterom jelaacutetviteli uacutet vesz reacuteszt a klaudin-5 az agyi

12

dc_157_11

endothelsejtek legfontosabb kapcsoloacutefeheacuterjeacutejeacutenek csoumlkkeneacuteseacuteben Ezek a vaacuteltozaacutesok hozzaacutejaacuterulhatnak a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutenak megnoumlvekedeacuteseacutehez eacutes a HIV viacuterus be-jutaacutesaacutehoz a koumlzponti idegrendszerbe

VI Toxoplasma gondii aacutetjutaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az adatok alapjaacuten igazoltuk hogy a CD11b expresszaacuteloacute antigeacuten-prezentaacuteloacute monocytaacutek eacutes dendritikus sejtek vehetnek reacuteszt a T gondii parazita veacuter-agy gaacuteton keresztuumlli intracellulaacuteris Troacutejai faloacute tiacutepusuacute aacutetjutaacutesaacuteban eacutes neuroinvaacutezioacutejaacuteban [Lachenmaier eacutes mtsai 2011]

Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata

VII Szabad oxigeacutengyoumlkoumlk hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothel-egysejtreacutetegek ellenaacutellaacutesaacutera Elsőkeacutent iacutertuk le hogy agyi endothelsejteken a szabad oxigeacutengyoumlkoumlk kaacuterosiacutetjaacutek a veacuter-agy gaacutet barrier funkcioacutet Adataink alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat a hidroxil eacutes peroxinitrit gyoumlkoumlk a szuperoxidnaacutel nagyobb hataacutest fejthetnek ki

VIII Glutaminsav hataacutesa agyi endothelsejtek okkludin feheacuterje szintjeacutere eacutes barrier funkcioacutejaacutera

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a glutaminsav a szoros kapcsolatokban talaacutelhatoacute okkludin feheacuterje gyors redisztribuacutecioacutejaacutet majd expresszioacutejaacutenak markaacutens csoumlkkeneacuteseacutet hozza leacutetre az ioncsatorna formaacuteloacute glutamaacutet receptorokon keresztuumll Az NMDA receptor az okkludin hiperfoszforilaacutecioacutejaacutet eacutes az endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutenak csoumlkkeneacuteseacutet mediaacutelja

IX Szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor hataacutesa agyi endothelsejtek P-glikoprotein efflux pumpaacutejaacutenak műkoumldeacuteseacutere Elsőkeacutent figyeltuumlk meg a tPA P-glikoprotein műkoumldeacutest befolyaacutesoloacute hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejteken Ezek az eredmeacutenyek felvetik a tPA nem enzimatikus hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere ami az ischaemiaacutes stroke haemorrhagiaacutes konverzioacutejaacutenak kialakulaacutesaacutehoz hozzaacutejaacuterulhat

X Agyi ischaemia eacutes reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesa eacutes annak befolyaacutesolaacutesa 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen patkaacutenyokban

Megaacutellapiacutetottuk hogy a sejten beluumlli hisztamin koumltőhely antagonista DPPE nem veacutedte ki az ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutest fokozoacute hataacutesaacutet sőt oumlnaacutelloacutean is doacutezis- eacutes időfuumlggő moacutedon a hisztaminhoz hasonloacutean fokozta a jelzőanyagok aacutetjutaacutesaacutet az agyi ereken patkaacutenyokban

XI Aacutetmeneti előagyi ischaemia hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute patkaacutenyokon

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a korai eacutes fokozott veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes a szeacuterumfeheacuterjeacutek extravazaacutecioacuteja hozzaacutejaacuterulhat az idegsejtpusztulaacuteshoz eacutes a hipertenziacutev encephalopathia kialakulaacutesaacutehoz SHRSP aacutellatokban

XII A pitavasztatin hataacutesa primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere Eredmeacutenyeink alapjaacuten a pitavasztatin a klinikilag relevaacutens szeacuterumkoncentraacutecioacuteval egyező doacutezisban a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszteacuteses modelljeacuten fokozza a paracellulaacuteris gaacutet szorossaacutegaacutet Ez a hataacutes reacuteszben a mevalonaacutet uacutetvonal gaacutetlaacutesaacuten keresztuumll toumlrteacutenik az endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatokban talaacutelhatoacute klaudin-5 feheacuterje expresszioacutejaacutenak fokozaacutesaacuteval

13

dc_157_11

XIII A gliasejtek szerepe a veacuter-agy gaacutet prekondicionaacutelaacutes aacuteltal leacutetrehozott veacutedelmeacuteben Ezek az aacutellatkiacuteseacuterletes eacutes tenyeacuteszteacuteses modelleken nyert adatok megerősiacutetik hogy a veacuter-agy gaacutet koumlzvetlenuumll ceacutelpontja lehet az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutesnak eacutes elsőkeacutent taacutertaacutek fel hogy az astrocytaacutek az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutes aacuteltal kivaacuteltott veacutedőhataacutesaacuteban doumlntő szerepet jaacutetszanak

Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata

XIV A prion peptid hataacutesa agyi endothelsejtekre Elsőkeacutent mutattuk ki primer egeacuter agyi endothelsejteken a sejtes prionfeheacuterje expresszioacutejaacutet eacutes a PrP106-126 peptid doacutezis-fuumlggő koumlzvetlen toxikus hataacutesaacutet amit pentozaacutennal gaacutetolni lehetett Adataink alapjaacuten az agyi endothelium a prion betegseacutegekben koumlzvetlenuumll is kaacuterosodhat

Vizsgaacutelatainkkal igazoltuk hogy a PrP106-126 peptid a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseket is kaacuterosiacutetja agyi endothelsejteken eacutes a pentozaacuten a permeabilitaacutes fokozoacutedaacutest eacutes az efflux transzportereket gaacutetloacute hataacutest is kiveacutedte

XV A β-amiloid peptidek eacutes a csonkolt tau feheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtekre

Veacutedőhataacutesuacute molekulaacutek teszteleacutese Aβ peptidek okozta kaacuterosodaacutesra in vitro veacuter-agy gaacutet modellen

Pentozaacuten Patkaacuteny agyi endothelsejteken megerősiacutetettuumlk az Aβ1-42 peptid koumlzvetlen kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet Elsőkeacutent iacutertuk le hogy az Aβ aggregaacutetumokat stabilizaacuteloacute SAP fokozza a pentozaacuten pedig kiveacutedi az Aβ peptid barrier integritaacutest csoumlkkentő hataacutesaacutet Atomerő mikroszkoacutepiaacutes vizsgaacutelatokkal igazoltuk a pentozaacuten koumlzvetlen hataacutesaacutet az Aβ aggregaacutetumok meacutereteacutere szaacutemaacutera eacutes kitapadaacutesaacutera

Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek azt a hipoteacutezist hogy neurodegeneratiacutev betegseacutegekben az endothelsejtek koumlzvetlen ceacutelpontjai a koacuterfolyamatban szerepet jaacutetszoacute faktoroknak mint az amiloid tiacutepusuacute peptidek Sikeruumllt elsőkeacutent kimutatnunk hogy a pentozaacuten a peptidek agyi endothelsejtekre kifejtett kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet kiveacutedte A perifeacuteriaacutesan beadott pentozaacuten nem jut aacutet a veacuter-agy gaacuteton iacutegy a prion betegseacutegekben megfigyelt hataacutesa az agyi endothelsejteken keresztuumll valoacutesulhat meg A pentozaacuten a klinikumban is hasznaacutelt gyoacutegyszer (SP54) heveny eacuterelzaacuteroacutedaacutes szubakut vagy ismeacutetlődő visszeacutergyulladaacutes kezeleacuteseacutere Megfigyeleacuteseink felvethetik a hatoacuteanyag uacutej indikaacutecioacuteban toumlrteacutenő alkalmazaacutesaacutet

Dokozahexaeacutensav

Elsőkeacutent mutattuk ki a dokozahexaeacutensav veacutedőhataacutesaacutet Aβ1-42 peptid kezeleacutes aacuteltal leacutetrehozott sejtes toxicitaacutesra eacutes a barrier műkoumldeacutes kaacuterosodaacutesaacutera glia eacutes pericyta sejtekkel egyuumltt tenyeacutesztett agyi endothelsejteken Kiacuteseacuterletes adataink alapjaacuten a dokozahexaeacutensav Alzheimer-koacuter aacutellat-kiacuteseacuterletes modelljein megfigyelt idegrendszeri protektiacutev hataacutesaacutehoz a veacuter-agy gaacutetra kifejtett veacutedőhataacutesa is hozzaacutejaacuterulhat

Csonkolt tau feheacuterje

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a humaacuten csonkolt tau feheacuterje koumlzvetlenuumll nem toxikus agyi endothelsejtekre azonban a glia- eacutes agyi endothelsejtek ko-kultuacutera modelljeacuten az in vivo patholoacutegiai helyzetnek megfelelő abluminaacutelis kezeleacutes hataacutesaacutera szignifikaacutensan fokozza az endothelsejt-reacutetegek paracellulaacuteris permeabilitaacutesaacutet Feltaacutertuk hogy a hataacuteshoz a microglia

14

dc_157_11

sejtekből felszabaduloacute gyulladaacutesos citokin TNF-α is hozzaacutejaacuterul Adataink alapjaacuten az amiloid peptidek eacutes a hibaacutesan tekeredett tau feheacuterjeacutek elteacuterő moacutedon fejtik ki hataacutesukat a veacuter-agy gaacutetra eacutes felteacutetelezhető hogy a taupathiaacutekban a koacuteros tau feheacuterje is reacuteszt vesz az agyi mikroerek kaacuterosodaacutesaacuteban

Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere

A haacuterom sejtes in vitro veacuter-agy gaacutet modell validaacutelaacutesa ismert koumlzponti idegrendszeri bejutaacutesuacute gyoacutegyszerekkel

Az uacutej aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszetes patkaacuteny veacuter-agy gaacutet modellt 19 vegyuumllettel validaacuteltuk eacutes in vivo eredmeacutenyekkel oumlsszehasonliacutetva joacute korrelaacutecioacutet kaptunk Adataink alapjaacuten ez a veacuter-agy gaacutet modell megfelelő rendszer hatoacuteanyagok uacutej farmakonok teszteleacuteseacutere eacutes agyba valoacute bejutaacutesuk becsleacuteseacutere

Az endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok aacutetmeneti reverzibilis megnyitaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az in vitro modellen az alkilglicerolok tanulmaacutenyozaacutesaacuteval nyert megfigyeleacuteseink a veacuter-agy gaacutet akut ideiglenes paracellulaacuteris megnyiacutelaacutesaacutera utalnak az endothelsejtek tartoacutes kaacuterosodaacutesa neacutelkuumll A jelen eredmeacutenyeink megerősiacutetik a patkaacutenyokon eacutes egereken veacutegzett in vivo vizsgaacutelatokat az alkilglicerolok előnyoumls veacuter-agy gaacutet nyitoacute hataacutesaacuteroacutel

A nazaacutelis uacutet morfoloacutegiai alapjai

Vizsgaacutelatainkban felteacuterkeacutepeztuumlk az orrnyaacutelkahaacutertya szerkezeteacutet eacutes a sejtkoumlzoumltti kapcsolatokat immunfesteacutessel eacutes elektronmikroszkoacutepiaacuteval patkaacutenyokban A szagloacutehaacutem haacuterom fő barrierjeacutet az epithelsejtek a lamina propria ereinek endothelsejtjei eacutes a szagloacuteidegeket burkoloacute OEC sejtek alkotjaacutek Igazoltuk az orrnyaacutelkahaacutertya ereinek fokozott aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet az agyi erekkel szemben Elsőkeacutent sikeruumllt leiacuternunk hogy a szagloacuteideget burkoloacute sejtek aacuteteresztik a jelzőanyag lantaacutent eacutes az bejut a szagloacuteideg rostok koumlzeacute Ez az uacutet keacutepezheti az orrboacutel az agyba toumlrteacutenő anyagbejutaacutes anatoacutemiai alapjaacutet

Dextraacuten tesztmolekula bejuttataacutesa az agyba a nazaacutelis uacutetvonalon a hialuronsav mint mukoadheziacutev komponens vizsgaacutelata A feluumlletaktiacutev abszorpcioacutefokozoacutet eacutes a mukoadheziacutev hialuronsavat tartalmazoacute vivőanyag szignifikaacutensan noumlvelte a dextraacuten tesztmolekula agyba keruumlleacuteseacutet a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll patkaacutenyokban Kimutattuk hogy a kiacuteseacuterletben hasznaacutelt hordozoacuterendszerek nem kaacuterosiacutetjaacutek a szagloacuterendszer szoumlveteacutet biztonsaacutegosan alkalmazhatoacuteak A nazaacutelis uacutet iacutegeacuteretes lehet idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute a veacuter-agy gaacuteton aacutet nem jutoacute molekulaacutek teraacutepiaacutes alkalmazaacutesaacutera

Bioaktiacutev amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis bejuttataacutesa az agyba

Sikeresen juttattunk be bioaktiacutev peptidet a koumlzponti idegrendszerbe nazaacutelis uacuteton A nazaacutelisan beadott fluoreszcens festeacutekkel jeloumllt Aβ1-42 kimutathatoacute eacutes mennyiseacutege meacuterhető volt fluoreszcens mikroszkoacutepia eacutes spektroszkoacutepia technikaacutekkal a szagloacutegumoacute eacutes frontaacutelis lebeny teruumlleteacuten patkaacutenyokban Az Aβ bejutaacutesaacutet ezeken a teruumlleteken immunhisztokeacutemiaacuteval is igazoltuk A peptid agyi bejutaacutesaacutet eacutes hateacutekonysaacutegaacutet magatartaacutes-vizsgaacutelatok is alaacutetaacutemasztottaacutek Kiacuteseacuterleteink alapjaacuten hialuronaacutet tartalmuacute vivőanyagok alkalmasak lehetnek hatoacuteanyagok

15

dc_157_11

bioloacutegiailag aktiacutev peptidek bejuttataacutesaacutera a koumlzponti idegrendszerbe a nazaacutelis uacuteton a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacuteseacutevel OumlSSZEGZEacuteS Az aacuteltalunk kifejlesztett eacutes szabadalmaztatott haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellt sikeresen validaacuteltuk farmakonok teszteleacuteseacutevel eacutes in vivo meacutereacutesekkel Az in vitro veacuter-agy gaacutet modell alkalmasnak bizonyult olyan uacutej szerek vizsgaacutelataacutera is amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros kapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik teraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe Folyamatban leacutevő munkaacuteinkban ceacutelzott nanohordozoacutek aacutetjutaacutesaacutet vizsgaacuteljuk a modellen eacutes tervezzuumlk a szoros sejtkoumlzoumltti kapcsolatokkal specifikus koumllcsoumlnhataacutesba leacutepő peptidek tanulmaacutenyozaacutesaacutet is

A veacuter-agy gaacutet vizsgaacutelata mellett a veacuter-agy gaacutetat megkeruumllő alternatiacutev beviteli moacutedokat is tanulmaacutenyoztunk eacutes sikeresen juttattunk be a nazaacutelis uacutetvonalon bioaktiacutev molekulaacutet az agyba aacutellatkiacuteseacuterletekben

Mindezek az eredmeacutenyek hozzaacutejaacuterulnak a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek jobb megeacuterteacuteseacutehez eacutes remeacutenyeink szerint a joumlvőben az idegrendszeri betegseacutegek hateacutekonyabb kezeleacuteseacutehez is elvezethetnek KUTATAacuteSI TAacuteMOGATAacuteSOK Haacutelaacutesan megkoumlszoumlnoumlm az alaacutebbi taacutemogataacutesokat amelyek kutataacutesaimat lehetőveacute tetteacutek

bull OTKA (F012722 F025984 T37834) bull ETT (T07 15496 2962001 5892006) bull NKTM (RET 082004 tag) bull Richter Gedeon NyRT (KF09806E9 RG-IPPI-2009-TP3006) bull INSERM Franciaorszaacuteg (No 94EO06) bull MTA (Bolyai Jaacutenos Kutataacutesi Oumlsztoumlndiacutej)

16

dc_157_11

SAJAacuteT KOumlZLEMEacuteNYEK AZ EacuteRTEKEZEacuteS ALAPJAacuteT KEacutePEZŐ KOumlZLEMEacuteNYEK A VEacuteR-AGY GAacuteT MODELLEZEacuteSE SEJTTENYEacuteSZETEKKEL Eredeti koumlzlemeacutenyek Szaboacute CA Deli MA Dung NTK Jooacute F Production of pure primary rat cerebral endothelial cell

culture a comparison of different methods Neurobiology 19975(1)1-16 (IF1997 - 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Szaboacute CA Pataricza J Krizbai I Mezei Zs Gecse Aacute Telegdy Gy Papp JGy Deli MA Vasoactive substances produced by cultured rat brain endothelial cells a comparison of primary cells and immortalized cell lines Eur J Pharmacol 1999 Feb 26368(1)35-42 (IF1999 2047 12 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Demeuse P Garcia E Regina A Debray M Andreux JP Couvreur P Schermann JM Temsamani J Couraud PO Deli MA Roux F Puromycin-based purification of rat brain capillary endothelial cell cultures Effect on the expression of blood-brain barrier specific properties J Neurochem 2005 Apr93(2)279-289 (IF2005 4604 65 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Cazaubon S Chaverot N Bourasset F Cisternino S Decleves X Hori S Terasaki T Deli M Scherrmann JM Temsamani J Couraud PO Roux F A functional in vitro model of rat blood-brain barrier for molecular analysis of efflux transporters Brain Res 2007 May 301150 1-13 (IF2007 2218 40 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Nakao S Honda M Hayashi K Nakaoke R Niwa M Pericytes from brain microvessels strengthen the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2007 Sep27(6)687-694 (IF2007 2483 41 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Kawaguchi H Shimizudani T Shimono T Kittel Aacute Tanaka K Niwa M A new blood-brain barrier model using primary rat brain endothelial cells pericytes and astrocytes Neurochem Int 2009 Mar-Apr54(3-4)253-263 (IF2009 3541 33 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Deli MA Jooacute F Cultured vascular endothelial cells of the brain Keio J Med 1996 Sep45(3)183-

199 (IF1996 - 34 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Aacutebrahaacutem CS Kataoka Y Niwa M Permeability studies on in vitro blood-brain

barrier models physiology pathology and pharmacology Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)59-127 (IF2005 2022 116 fuumlggetlen ideacutező)

Toacuteth A Veszelka S Nakagawa S Niwa M Deli MA Patented in vitro blood-brain barrier models in CNS drug discovery Recent Pat CNS Drug Discov 2011 May 16(2)107-118 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezetek Deli MA Szaboacute CA Dung NTK Jooacute F Immunohistochemical and electron microscopy

detections on primary cultures of rat cerebral endothelial cells In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 23-28 (IF1997 - 6 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Dung NTK Jooacute F Preparation of primary cultures of cerebral endothelial cells from newborn pigs In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 85-89 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997b)

17

dc_157_11

Deli MA Blood-brain barrier models In Lajtha A (szerk) Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neural Membranes and Transport Vol 11 Berlin Springer 2007 pp 29-56 (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kaacutelmaacuten M Veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutes gliasejtek eacutes az agyi endothelsejtek koumlzoumltt In Huszti Zs Kaacutelmaacuten M (szerk) Glia Budapest Akadeacutemiai Kiadoacute 2008 pp 345-368 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Kittel Aacute Deli MA Tools of modelling blood-brain barrier penetrability Chapter 9 In Tihanyi K Vastag M (szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 166-188 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Szabadalom Niwa M Nakagawa S Deli MA Blood-brain barrier in vitro model pathologic blood-brain

barrier in vitro model drug screening method using the same pathologic blood-brain barrier function analysis method and pathogenesis analysis method Lajstromszaacutem WO2007072953 Benyuacutejtaacutes eacuteve 2006 Benyuacutejtaacutes szaacutema PCTJP2006325671 Koumlzzeacuteteacutetel eacuteve 2007 Benyuacutejtaacutes helye Japaacuten (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

A VEacuteR-AGY GAacuteT KAacuteROSODAacuteSAacuteNAK EacuteS VEacuteDELMEacuteNEK VIZSGAacuteLATA

MODELLEK SEGIacuteTSEacuteGEacuteVEL MIKROBIAacuteLIS PATHOGEacuteNEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Aacutebrahaacutem CS Deli MA Jooacute F Megyeri P Torpier G Intracarotid tumor necrosis factor-α

administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis Neurosci Lett 1996 Apr 19208(2)85-88 (IF1996 2090 43 fuumlggetlen ideacutező)

Megyeri P Neacutemeth L Pabst KM Pabst MJ Deli MA Aacutebrahaacutem CS 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl fluoride a serine protease inhibitor protects against tumor necrosis factor α-induced vasogenic brain edema formation in newborn pigs Eur J Pharmacol 1999 Jun 18374(2)207-211 (IF1999 2047 10 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Deli MA Nath A Hennig B Toborek M HIV-1 Tat protein alters tight junction protein expression and distribution in cultured brain endothelial cells J Neurosci Res 2003 Oct 1574(2)255-265 (IF2003 3374 51 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Urbaacutenyi Z Paacutezmaacuteny T Neacutemeth L Obaacutel I Dung NTK Aacutebrahaacutem CS Szaboacute G Deli MA Human serum amyloid P component attenuates the bacterial lipopolysaccharide-induced increase in blood-brain barrier permeability in mice Neurosci Lett 2003 Nov 27352(1)57-60 (IF2003 1967 19 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Tian J Deli MA Nath A Hennig B Toborek M Signaling mechanisms of HIV-1 Tat-induced alterations of claudin-5 expression in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2005 Sep25(9)1159-1170 (IF2005 4786 27 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Paacutesztoacutei M Farkas AE Krizbai I Dung NTK Niwa M Aacutebrahaacutem CS Deli MA Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells against bacterial lipopolysaccharide-induced damages Neurochem Int 2007 Jan 50(1)219-228 (IF2007 2975 16 fuumlggetlen ideacutező)

Lachenmaier SM Deli MA Meissner M Liesenfeld O Intracellular transport of Toxoplasma gondii through the blood-brain barrier J Neuroimmunol 2011 Mar232(1-2)119-130 (IF2010 2901 1 fuumlggetlen ideacutező)

18

dc_157_11

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Cardoso FL Kittel Aacute Veszelka S Palmela I Toacuteth A Brites D Deli MA Brito MA Exposure

to lipopolysaccharide andor unconjugated bilirubin impair the integrity and function of brain microvascular endothelial cells PLoS ONE 2011 reviacutezioacute alatt

AGYI ISCHEMIA KOacuteROKI TEacuteNYEZŐINEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Imaizumi S Kondo T Deli MA Gobbel G Jooacute F Epstein CJ Yoshimoto T Chan PH The

influence of oxygen free radicals on the permeability of the monolayer of cultured brain endothelial cells Neurochem Int 1996 Aug29(2)205-211 (IF1996 1988 44 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Deli MA Falus A Szaboacute CA Aacutebrahaacutem CS Cerebral ischemia-reperfusion induced vasogenic brain edema formation in rats effect of an intracellular histamine receptor antagonist Eur J Pediatr Surg 1998 Aug8(4)216-219 (IF1998 0355 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Neacutemeth L Falus A Aacutebrahaacutem CS Effect of NN-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy] ethanamine on the blood-brain barrier permeability in the rat Eur J Pharmacol 2000 Jan 3387(1)63-72 (IF2000 2236 7 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000c)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Niwa M Tissue plasminogen activator inhibits P-glycoprotein activity in brain endothelial cells Eur J Pharmacol 2001 Jan 5411(1)R3-R5 (IF2001 2164 5 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Harada N Deli MA Niwa M Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke-prone spontaneously hypertensive rats Cell Mol Neurobiol 2002 Aug22(4)455-462 (IF2002 2029 32 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes I Deli MA Veszelka S Hayashi K Hennig B Toborek M The NMDA and AMPAKA receptors are involved in glutamate-induced alterations of occludin expression and phosphorylation in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2007 Aug27(8)1431-1443 (IF2007 5147 34 fuumlggetlen ideacutező)

Morofuji Y Nakagawa S So G Hiu T Horai S Hayashi K Tanaka K Suyama K Deli MA Nagata I Niwa M Pitavastatin strengthens the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2010 Jul30(5)727-735 (IF2010 2423 1 fuumlggetlen ideacutező)

Gesuete R Orsini F Zanier ER Albani D Deli MA Bazzoni G De Simoni MG Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 May42(5)1445-1453 (IF2010 5756 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA Aacutebrahaacutem CS Histamine and the blood-brain barrier In Falus A Grosman N

Darvas Z (szerk) Histamine Biology and Medical Aspects Basel Karger 2004 pp 264-271 (IF2004 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Deli MA Aacutebrahaacutem CS Niwa M Falus A NN-diethyl-2-[4-

(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine increases the permeability of primary mouse cerebral endothelial cell monolayers Inflamm Res 2003 Apr52(Suppl 1)S39-S40 (IF2003 - 17 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kis B Vasoactive peptides and the blood-brain barrier In Kastin A Pan W (szerk) The Blood-Brain Barrier Understanding the Regulatory Gatekeeper Between Brain and Body The Biomedical amp Life Sciences Collection London Henry Stewart Talks Ltd 2008 pp 1-52 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

19

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

mint pusztaacuten a teraacutepiaacutes eacutes diagnosztikus vegyuumlletek koumlzponti idegrendszeri bejutaacutesaacutenak korlaacutetozaacutesa [Zlokovic 2008 Neuwelt eacutes mtsai 2008 eacutes 2011] Az előzőleg reacuteszletezett idegrendszeri homeosztaacutezist biztosiacutetoacute műkoumldeacutes mellett a veacuter-agy gaacutet sejtjeinek fontos eacutelettani szerepe az agyi veacuteraacuteramlaacutes [Peppiatt eacutes mtsai 2006 Iadecola eacutes Nedergaard 2007 Busija eacutes mtsai 2008] valamint a idegi fejlődeacutes szabaacutelyozaacutesa Az idegi eacutes eacuterfejlődeacutes szaacutemos koumlzoumls molekulaacuteval eacutes sejtes mechanizmussal rendelkezik eacutes a neuro- eacutes angiogenezis az embrionaacutelis eacutes felnőtt agyban koumlzoumlsen szabaacutelyozoacutedik [Neuwelt eacutes mtsai 2011] A neurovaszkulaacuteris egyseacuteg sejtjeinek eacutelettani folyamatai egymaacuteshoz szorosan kapcsoloacutednak iacutegy az idegsejtek aktivitaacutesa eacutes az agyi veacuteraacutetaacuteramlaacutes anyagcsere eacuterkeacutepződeacutes eacutes trofikus folyamatok kapcsolatban aacutellnak [Neuwelt eacutes mtsai 2011]

Orvosi szempontboacutel azonban a legnagyobb jelentőseacutege azoknak a keringeacutesi fertőző eacutes neuroloacutegiai betegseacutegeknek van ahol a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacutese kaacuterosodik eacutes ez a műkoumldeacutesi zavar hozzaacutejaacuterul a betegseacutegek patholoacutegiaacutejaacutehoz

Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben mint az Alzheimer- eacutes Parkinson-koacuter vagy az amyotro-phiaacutes lateral sclerosis a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek szaacutemos eleme seacuteruumll A sejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok meggyenguumllnek megvaacuteltoznak az agyi endothelsejteken keresztuumlli transzport-folyamatok eacutes iacutegy a veacuter eacutes az agy koumlzoumltti anyag- eacutes sejtaacutetjutaacutes koacuterossaacute vaacutelik az angiogenesis agyi hipoperfuacutezioacute alakul ki eacutes gyulladaacutesos vaacutelaszreakcioacutek joumlnnek leacutetre [Deli 2005 Zlokovic 2008] Az Alzheimer-koacuter neurovaszkulaacuteris hipoteacutezise az amiloid peptidek veacuter-agy gaacuteton keresztuumlli efflux pumpa (P-glikoprotein) eacutes receptor-mediaacutelta (LRP RAGE) transzportjaacutenak vaacuteltozaacutesaacutet ezzel az agyi amiloid metabolizmus eacutes transzport felborulaacutesaacutet kulcsfontossaacuteguacute teacutenyezőnek tartja a betegseacuteg kialakulaacutesaacuteban [Bell eacutes Zlokovic 2009]

Maacutes neuroloacutegiai betegseacutegek kialakulaacutesaacuteban is szerepet jaacutetszanak a fenti folyamatok iacutegy epilepsziaacuteban a goumlrcsaacutellapotok eacutes a veacuter-agy gaacutet seacuteruumlleacutese gyulladaacutesos folyamatokon keresztuumll koumllcsoumlnoumlsen fokozzaacutek egymaacutest [Friedman eacutes Dingledine 2011] A sclerosis multiplex kialakulaacutesaacuteban eacutes lefolyaacutesaacuteban a veacuter-agy gaacutet kulcsfontossaacuteguacute a feheacuterveacutersejtek főkeacutent a citotoxikus T-limfocitaacutek idegrendszerbe valoacute bejutaacutesaacuteban eacutes a relapszusokat mindig fokozott veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes előzi meg [Zlokovic 2008] Az agyi eacuterkatasztroacutefaacutek a felnőttkori halaacutelozaacutes legyakoribb okai koumlzoumltt szerepelnek eacutes a felnőttkori rokkantsaacuteg első szaacutemuacute okozoacutei [Ovbiagele eacutes Nguyen-Huynh 2011] Az akut ischaemiaacutes stroke eacutes az intracerebralis veacuterzeacutesek valamint a traumaacutes agyi seacuteruumlleacutesek kialakulaacutesaacutenak szaacutemos koumlzoumls eleme van mindegyikben leacutetrejoumln a veacuter-agy gaacutet seacuteruumlleacutese eacutes az agyoedema amelyek moumlgoumltt oxidatiacutev stressz gyulladaacutes excitotoxicitaacutes eacutes sejtpusztulaacutes aacutell [Sangha eacutes Gonzales 2011]

Az emberi mikrobiaacutelis pathogeacutenek koumlzuumll szaacutemos okoz idegrendszeri fertőzeacutest amelyek je-lentős morbiditaacutessal eacutes mortalitaacutessal jaacuternak A fertőzeacutes leacutetrejoumltteacutenek egyik alapvető leacutepeacutese hogy a koacuterokozoacutek aacutetjussanak az idegrendszert veacutedő barriereken Ekoumlzben nemcsak kapcsolatba leacutepnek az agyi endothelsejtekkel felhasznaacutelva azok sejtfelsziacuteni molekulaacuteit a kitapadaacuteshoz eacutes aacutetjutaacuteshoz de kuumlloumlnboumlző fokuacute veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutest is okoznak amely a betegseacuteg lefolyaacutesaacutet befolyaacutesolja

A viacuterusok bakteacuteriumok gombaacutek eacutes protozoonok valamint azok toxinjai vagy alkotoacutei mint a bakteriaacutelis lipopoliszacharidok eacutes a HIV feheacuterjeacutek az endothelsejtekkel koumlzvetlen kapcsolatba leacutepnek beindiacutetjaacutek a gyulladaacutesos eacutes veacuteralvadaacutesi folyamatokat megvaacuteltoztatjaacutek a sejtmembraacutent eacutes a sejtkoumlzoumltti kapcsolatokat iacutegy elősegiacutetik a mikroorganizmusok kitapadaacutesaacutet a sejtfelsziacutenre be- illetve aacutetjutaacutesaacutet a sejten mikoumlzben kaacuterosiacutetjaacutek a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutet [Kim 2008 Elsheikha eacutes Khan 2010] A koacuterokozoacutek koumlzvetlenuumll vagy az őket hordozoacute fertőzoumltt fagocitaacutekkal egyuumltt ― ez az uacutegy nevezett troacutejai faloacute mechanizmus ― a sejten keresztuumll vagy a sejtek koumlzoumltt paracellulaacuterisan jutnak aacutet a veacuter-agy gaacuteton Joacutellehet az utoacutebbi eacutevekben jelentős előreleacutepeacutes toumlrteacutent a koacuterokozoacutek eacutes veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutesaacutenak megeacuterteacuteseacuteben a folyamatok

4

dc_157_11

molekulaacuteris haacutettereacutenek jobb megismereacutese előfelteacutetele a koumlzponti idegrendszeri fertőzeacutesek megelőzeacuteseacutenek eacutes kezeleacuteseacutenek

Nem csak a fentebb emliacutetett betegseacutegek kialakulaacutesaacuteban de gyoacutegyiacutetaacutesaacuteban is doumlntő szerepe van a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek toumlbb szempontboacutel is Egyreacuteszt az utoacutebbi eacutevekben nagyobb teret nyert a neurovaszkulaacuteris egyseacuteg sejtjeit aacutetfogoacutean kezelő szemleacutelet eacutes ezzel toumlbb betegseacutegben a veacuter-agy gaacutetat mint uacutej lehetseacuteges teraacutepiaacutes ceacutelpontot azonosiacutetottaacutek [Abbott eacutes mtsai 2010 Zlokovic 2008]

Maacutesreacuteszt a veacuter-agy idegrendszert veacutedő funkcioacutei a gaacutetolt paracellulaacuteris transzportuacutet eacutes az a-gyi endothelsejtek aktiacutev efflux pumpaacutei (3 aacutebra) azok a fő teacutenyezők amik a xenobiotikumok mellett a farmakonokat is mint a daganatok vagy az epilepszia kezeleacuteseacuteben hasznaacutelt szerek nagy haacutenyadaacutet vagy az AIDS teraacutepiaacutejaacuteban alkalmazott antiretroviraacutelis szereket taacutevol tartja a koumlzponti idegrendszertől [Deli 2011] A koumlzponti idegrendszerbe toumlrteacutenő gyoacutegyszerbejuttataacutes komoly kihiacutevaacutes mind klinikai szempontboacutel mind a gyoacutegyszerfejleszteacutes eacutes formulaacutelaacutes szem-pontjaacuteboacutel Haacuterom alapvető strateacutegia aacutell rendelkezeacutesre (i) a bevinni kiacutevaacutent farmakon moacutedosiacutetaacutesa (ii) a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek megvaacuteltoztataacutesa eacutes (iii) a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacutese

A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese Mind a veacuter-agy gaacutet szerepeacutenek sajaacutetossaacutegainak feltaacuteraacutesaacutehoz eacutelettani eacutes koacutertani

koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt mind a koumlzponti idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute hatoacuteanyagok agyba valoacute bejutaacutesaacutenak becsleacuteseacutehez szuumlkseacuteg van vizsgaacuteloacutemoacutedszerekre eacutes modell rendszerekre Egy molekula veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutenak megaacutellapiacutetaacutesa kuumlloumlnoumlskeacuteppen a gyoacutegyszerfejleszteacutes preklinikai faacutezisaacuteban fontos eacutes ehhez in silico in vitro eacutes in vivo modellek egyaraacutent hasznaacutelatosak [Vastag eacutes Keserű 2009]

Igazi aacutettoumlreacutest jelentett a veacuter-agy gaacutet kutataacutesban az első in vitro modell az agyboacutel izolaacutelt mikroeacuter preparaacutetumok hasznaacutelata amely lehetőveacute tette az agyi endothelsejtek receptorainak transzportereinek hiacutervivő rendszereinek feltaacuteraacutesaacutet Jooacute Ferenc eacutes munkataacutersai uacutettoumlrő szerepet jaacutetszottak a modell kifejleszteacuteseacuteben eacutes alkalmazaacutesaacuteban [Jooacute eacutes Karnushina 1973 Jooacute 1985 eacutes 1993]

A tenyeacuteszteacuteses modellek szeacuteleskoumlrű alkalmazaacutest nyertek az orvosbioloacutegiai kutataacutesokban a veacuter-agy gaacutet eacutelettani patholoacutegiai eacutes farmakoloacutegiai vizsgaacutelataiban A poroacutezus membraacutenuacute sejttenyeacutesztő beteacutetek alkalmazaacutesaacuteval leacutetrehozott keacutet eacutes haacuteromsejtes modellek hasznos eszkoumlzei az alapkutataacutesnak A veacuter-agy gaacutet eacutelettani műkoumldeacuteseacutenek vizsgaacutelataacuteban hozzaacutejaacuterulnak a neurovaszkulaacuteris egyseacuteg sejtjei koumlzoumltti koumllcsoumlnhataacutes feltaacuteraacutesaacutehoz az agyi endothelsejtek eacutes kuumlloumlnboumlző gliasejtek pericytaacutek idegsejtek eacutes feheacuterveacutersejtek kommunikaacutecioacutejaacutenak megismereacuteseacutehez (1 aacutebra) Emellett segiacutetenek felderiacuteteni hogy egyeacuteb fizioloacutegiaacutes faktorok mint a szeacuterumfeheacuterjeacutek hormonok noumlvekedeacutesi faktorok bazaacutelis membraacutenfeheacuterjeacutek hogyan hatnak az agyi endothelsejtek műkoumldeacuteseacutere [Deli eacutes mtsai 2005]

Egy maacutesik alkalmazaacutesi teruumllet a veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutes mechanizmusaacutenak feltaacuteraacutesa kuumlloumlnboumlző betegseacutegekben illetve a pathogenetikus szerepet jaacutetszoacute teacutenyezők vizsgaacutelata eacutes veacutedőhataacutest kifejtő farmakonok molekulaacutek teszteleacutese A tenyeacuteszteacuteses modellek a veacuter-agy gaacutet mikrobiaacutelis invaacutezioacutejaacutenak kutataacutesaacuteban is uacutej lehetőseacuteget teremtenek Ezek a modellek alkalmasak gyoacutegyszerhataacutes eacutes transzport vizsgaacutelatokra is [Veszelka eacutes mtsai 2011]

5

dc_157_11

1 aacutebra Agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutevel leacutetrehozott veacuter-agy gaacutet modellek alkalmazaacutesi lehetőseacutegei orvosbioloacutegiai kutataacutesokban ADME adszorpcioacute disztribuacutecioacute metabolizmus excretio

KUTATAacuteSI CEacuteLOK

Annak felismereacutese hogy a veacuter-agy gaacutet nem pusztaacuten egy ereket beacutelelő passziacutev sejtreacuteteg amin a molekulaacutek eacutes sejtek aacutetjutaacutesa zajlik a keringeacutes eacutes a koumlzponti idegrendszer koumlzoumltt hanem toumlbb sejttiacutepus koumllcsoumlnhataacutesa reacuteveacuten kialakuloacute eacutes műkoumldő szaacutemos feladatot ellaacutetoacute dinamikus rendszer megvaacuteltoztatta a veacuter-agy gaacutet eacutelettani koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt eacutes kuumlloumlnboumlző betegseacutegekben jaacutetszott lehetseacuteges szerepeacuteről alkotott neacutezetet [Neuwelt eacutes mtsai 2011] Jelentős neacutezetformaacuteloacute felismereacutes volt az is hogy a veacuter-agy gaacutet reacutesze a neurovaszkulaacuteris egyseacutegnek (10 aacutebra) [Abbott eacutes mtsai 2006] a kiterjesztett neurovaszkulaacuteris egyseacuteg pedig magaacuteban foglalja a veacuter-agy gaacutet endothelsejtjeivel kapcsolatba leacutepő keringő sejteket a lymphocytaacutekat a monocytaacutekat eacutes a polymorphonuclearis leukocytaacutekat is [Neuwelt eacutes mtsai 2011]

Ezek alapjaacuten nemcsak az ideg- eacutes gliasejteknek hanem a neurovascularis egyseacuteg toumlbbi sejtjeacutenek az agyi endothelsejteknek eacutes pericytaacuteknak a vizsgaacutelata is indokolt a koumlzponti idegrendszer betegseacutegeiben A fentiek tuumlkreacuteben az alaacutebbi fő kutataacutesi ceacutelokat tűztem ki

21 A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese sejttenyeacuteszetekkel Kutataacutesaink kezdeteacuten mintegy huacutesz eacutevvel ezelőtt az agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutet

rutinszerűen nagyon keveacutes kutatoacute-laboratoacuteriumban veacutegezteacutek Főkeacutent endothel egysejtreacutetegeket hasznaacuteltak eacutes csak a gliasejtekről igazoltaacutek hogy egyes veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokat indukaacutelni tudnak [Tao-Cheng eacutes mtsai 1987 Dehouck eacutes mtsai 1990 Kaacutesa eacutes mtsai 1991] A Jooacute Ferenc professzor aacuteltal vezetett kutatoacutelaboratoacuteriumban amelyhez 1990-ben csatlakoztam ekkor nem folyt sejttenyeacuteszteacutes iacutegy a moacutedszer beaacutelliacutetaacutesaacutet kaptam feladatnak Ceacutelunk az volt hogy

6

dc_157_11

I Kuumlloumlnboumlző fajokboacutel elsősorban kiacuteseacuterleti patkaacuteny egeacuter eacutes uacutejszuumlloumltt serteacutes agyboacutel mikroeacuter frakcioacutet izolaacuteljunk primer endothelsejt tenyeacuteszeteket keacutesziacutetsuumlnk az endothelsejt tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutet fokozzuk a tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeket optimalizaacuteljuk a sejt-reacutetegeket jellemezzuumlk

II Keacutesőbb komplexebb az in situ anatoacutemiai helyzetet jobban utaacutenozoacute keacutet eacutes haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modelleket kiacutevaacutentunk leacutetrehozni agyi microvasculaacuteris endothelsejtek pericytaacutek valamint gliasejtek primer tenyeacuteszeteiből azeacutert hogy a modellek tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeit beaacutelliacutetsuk eacutes jellemezzuumlk az endothelsejtek tulajdonsaacutegait eacutes műkoumldeacuteseacutet Megvizsgaacuteltuk az agyi mikroeacuter pericytaacutek hataacutesaacutet primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegaira a sejtek egyuumltt tenyeacuteszteacuteseacutenek segiacutetseacutegeacutevel patkaacuteny majom eacutes humaacuten modellen is

22 A veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutesaacutenak eacutes veacutedelmeacutenek vizsgaacutelata modellek segiacutetseacutegeacutevel A neurovaszkulaacuteris egyseacuteg szemleacuteleteacutenek teacuternyereacuteseacutevel a veacuter-agy gaacutet szerkezeteacutenek eacutes

műkoumldeacuteseacutenek kaacuterosodaacutesaacutet noumlvekvő szaacutemban vizsgaacuteljaacutek eacutes iacuterjaacutek le idegrendszeri eacutes sziszteacutemaacutes beteseacutegekben Ezekben a koacuteraacutellapotokban a barrier funkcioacute romlaacutesaacuteval eacutes a szaacutelliacutetoacutefeheacuterjeacutek aktivitaacutesaacutenak csoumlkkeneacuteseacutevel seacuteruumll az agyi endothelsejtek idegrendszert taacuteplaacuteloacute eacutes veacutedő műkoumldeacutese A veacuter-agy gaacutet aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutenek megnoumlvekedeacutese maacutesodlagos neuron-pusztulaacuteshoz eacutes a betegseacutegek suacutelyosbodaacutesaacutehoz vezet Mindezek alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejtek veacutedelme mint uacutej lehetseacuteges teraacutepiaacutes ceacutelpont egyre elfogadottabbaacute vaacutelik [Neuwelt eacutes mtsai 2008 2011] Kiacuteseacuterleteink soraacuten fontosnak tartottuk az idegrendszeri koacuteraacutellapotokban szerepet jaacutetszoacute teacutenyezők kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutenak vizsgaacutelataacutet az agyi mikroerek sejtjein Mivel a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek kaacuterosodaacutesa hozzaacutejaacuterul az idegsejtpusztulaacuteshoz az endothelsejtekre veacutedő hataacutest kifejtő hatoacuteanyagok kereseacutese is ceacuteljaink koumlzt szerepelt

221 Mikrobiaacutelis pathogeacutenek vizsgaacutelata III A mikrobiaacutelis pathogeacutenek eacutes azok alkotoacutei koumlzuumll a sepsisben kulcsfontossaacuteguacute bakteriaacutelis

lipopoliszacharidok hataacutesaacutet kiacutevaacutentuk vizsgaacutelni a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera in vivo eacutes in vitro modellen Szerettuumlk volna megaacutellapiacutetani hogy a szeacuterum amiloid P komponens (SAP) eacutes a pentozaacuten rendelkezik-e veacutedő hataacutessal agyi endothelsejteken

IV Az uacutejszuumlloumlttkori sepsisek eacutes bakteriaacutelis meningitisek egyik pathogenetikus faktora a tumor nekroacutezis faktor-α (TNF-α) aminek veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesra kifejtett hataacutesaacutet tanulmaacutenyoztuk uacutejszuumlloumltt serteacuteseken Ugyanezen a modellen megvizsgaacuteltuk hogy a szerin proteaacutez gaacutetlaacutes befolyaacutesolja-e a TNF-α kivaacuteltotta veacuter-agy gaacutet műkoumldeacutesi vaacuteltozaacutesokat

V A HIV-1 viacuterus idegrendszerbe valoacute bejutaacutesa soraacuten az agyi endothelsejtekkel valoacute koumllcsoumlnhataacutesaacuteban a burokfeheacuterjeacutek is reacuteszt vesznek Kiacuteseacuterleteinkben arra kerestuumlk a vaacutelaszt hogy a Tat feheacuterje milyen hataacutest fejt ki az agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutet szabaacutelyozoacute szoros kapcsolatokra eacutes azok feheacuterjeacuteire

VI Agyi endothelsejteken megvizsgaacuteltuk hogy a Toxoplasma gondii veacuter-agy gaacuteton valoacute aacutet-jutaacutesaacuteban a szervezet milyen molekulaacutei eacutes sejtjei vesznek reacuteszt

222 Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata VII Felteacutetelezve hogy a szuperoxid-dizmutaacutez (SOD) enzim magasabb szintje veacutedőhataacutest

fejthet ki oxidatiacutev stresszben vad tiacutepusuacute eacutes SOD transzgeacutent expresszaacuteloacute egerekből tenyeacutesztett agyi endothelsejteken teszteltuumlk a szuperoxid hataacutesaacutet a sejtreacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesaacutera

7

dc_157_11

VIII Agyi ischemia eacutes stroke soraacuten draacutemaian megnő a glutaminsav szintje Megvizsgaacuteltuk hogy a glutamaacutet milyen hataacutest fejt ki tenyeacutesztett agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutera eacutes ezt milyen receptorok koumlzvetiacutetik

IX Felmeruumllt hogy az exogeacuten szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor (tPA) nem csak proteolitikus hataacutest fejt ki a koumlzponti idegrendszerben ezeacutert agyi endothelsejtekben tanulmaacutenyoztuk hogyan befolyaacutesolja a P-glikoprotein efflux pumpa műkoumldeacuteseacutet

X A hisztamin az agyoedema egyik mediaacutetora A tamoxifeacuten-szaacutermazeacutek NN-dietil-2-(4-(fenilmetil)fenoxi)etaacutenamin (DPPE) gaacutetolni tudja a hisztamin intracellulaacuteris hataacutesait Arra voltunk kiacutevaacutencsiak hogy van-e a DPPE-nek oumlnaacutelloacute hataacutesa a veacuter-agy gaacutet aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutere illetve ki tudja-e veacutedeni a DPPE az agyi ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesaacutet patkaacutenyokban a 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen A DPPE agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutera kifejtett hataacutesaacutet tenyeacuteszetes veacuter-agy gaacutet modellen is megvizsgaacuteltuk

XI A magasveacuternyomaacutes-betegseacuteg hajlamosiacutetoacute teacutenyező mind a stroke mind a vascularis dementia kialakulaacutesaacuteban Stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute (SHRSP) patkaacutenyokon megvizsgaacuteltuk vajon milyen időbeli eacutes regionaacutelis vaacuteltozaacutes joumln leacutetre tranziens előagyi ischaemiaacutet koumlvetően a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacuteban

XII A sztatinok a szeacuterum LDL koleszterin szintjeacutenek csoumlkkenteacuteseacuten tuacutelmenően pleiotrop hataacutest fejtenek ki A sztatinok kivaacuteltotta neuroprotekcioacutet oumlsszefuumlggeacutesbe hoztaacutek a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek befolyaacutesolaacutesaacuteval is Ceacutelunk az volt hogy leteszteljuumlk a pitavasztatin hogyan hat az agyi endothelsejtek gaacutet műkoumldeacuteseacutere

XIII A prekondicionaacutelaacutes veacutedőhataacutesuacute ischaemiaacutes stroke-ban ami nem csak az idegsejteket hanem a veacuter-agy gaacutetat is eacuterintheti Agyi endothel- eacutes gliasejtek egyuumltt tenyeacuteszteacuteseacutevel feltaacutertuk a prekondiconaacutelaacutes hataacutesaacutet eacutes azt is hogy melyik sejttiacutepus hogyan vesz benne reacuteszt

223 Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata XIV Mivel nem volt raacute irodalmi adat elsőkeacutent azt kiacutevaacutentuk megvizsgaacutelni hogy van-e

koumlzvetlen hataacutesa a humaacuten prion feheacuterje hidrofoacuteb fibrillogeacuten 106-126-os peptid szakaszaacutenak (Prp 106-126) agyi endothelsejtek eacuteletkeacutepesseacutegeacutere eacutes ez a hataacutes fuumlgg-e a Prp geacuten kifejeződeacuteseacutetől Mivel koraacutebbi adatok utaltak arra hogy az erősen negatiacutev toumllteacutesű heparinhoz hasonloacute szerkezetű a suacuterloacutekoacuter profilaxisaacuteban hataacutesos szulfataacutelt poliszacharid a pentozaacuten nem megy aacutet meacuterhető mennyiseacutegben agyi endothelsejteken a molekula a veacuter-agy gaacuteton fejtheti ki veacutedőhataacutesaacutet Ezt a hipoteacutezisuumlnket is leteszteltuumlk a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszetes modelljeacuten

XV Az Alzheimer-koacuter kialakulaacutesaacuteban mind a csonkolt tau feheacuterje mind a β-amiloid peptidek pathogenetikus szerepeacutet felteacutetelezik ezeacutert megvizsgaacuteltuk hogy van-e koumlzvetlen hataacutesuk agyi endothelsejtek eacuteletkeacutepesseacutegeacutere barrier funkcioacutejaacutera eacutes egyeacuteb műkoumldeacuteseacutere A pentozaacuten veacutedő szerepeacutet is tanulmaacutenyoztuk β-amiloid peptiddel kezelt endothelsejteken Leguacutejabb kiacuteseacuterleteinkben a dokozahexaeacutensav (DHA) protektiacutev hataacutesaacutet teszteltuumlk tenyeacuteszteacuteses modellen

23 Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere A veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegai az agyi endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok a veacuter feleacute

iraacutenyuloacute efflux pumpaacutek eacutes a metabolikus gaacutet egyuumltt megakadaacutelyozzaacutek a lehetseacuteges idegrendszeri hatoacuteanyagok doumlntő toumlbbseacutegeacutenek agyba valoacute bejutaacutesaacutet [Deli 2009 eacutes 2010] Mivel a koumlzponti idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute gyoacutegyszerjeloumlltek agyba valoacute bejuttataacutesa alapfelteacutetele a hataacutesossaacuteguknak nagy az igeacuteny mind az alap mind az alkalmazott kutataacutes

8

dc_157_11

szintjeacuten a veacuter-agy gaacuteton valoacute aacutetjutaacutes megaacutellapiacutetaacutesaacutera szolgaacuteloacute modellekre valamint olyan uacutej moacutedszerekre amelyek elősegiacutetik hatoacuteanyagok agyba valoacute beviteleacutet

XVI Az aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellen tanulmaacutenyoztuk hatoacuteanyagok agyba valoacute bejuttataacutesaacutenak becsleacuteseacutet eacutes az eredmeacutenyeket in vivo meacutereacutesekkel validaacuteltuk In vitro veacuter-agy gaacutet modelleken olyan szerek hataacutesaacutet kiacutevaacutentuk megvizsgaacutelni amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros zaacuteroacutekapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik theraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe

XVII Gyoacutegyszerek biofarmakonok agyba valoacute bejuttataacutesaacutenak egyik lehetseacuteges strateacutegiaacuteja a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacutese alternatiacutev beviteli moacutedokkal Az egyik ilyen lehetőseacuteg a nazaacutelis uacutet amely a szagloacutehaacutemon aacutet eacutes a szagloacuteidegkoumltegek menteacuten koumlzvetlenuumll a koumlzponti idegrendszerbe jelent bejutaacutesi kaput Vizsgaacutelni kiacutevaacutentuk a patkaacuteny szagloacutehaacutem szerkezeteacutet eacutes tulajdonsaacutegait a sejtek koumlzoumltti kapcsolatokat alkotoacute feheacuterjeacutek immunhisztokeacutemiai jeloumlleacuteseacutevel eacutes elektronmikroszkoacutepos megfigyeleacuteseacutevel valamint az elektrondenz lantaacuten diffuacutezioacutejaacutenak nyomon koumlveteacuteseacutevel Tanulmaacutenyoztuk intranazaacutelis beadaacutes utaacuten a dextraacuten eacutes az amiloid-β 1-42 peptid bejutaacutesaacutet patkaacuteny agyreacutegioacutekba

VIZSGAacuteLATI MOacuteDSZEREK FELSOROLAacuteSA Anyagok

Peptidek szinteacutezise Sejttenyeacuteszteacutes

Agyi endothelsejtek gliasejtek eacutes pericytaacutek tenyeacuteszteacutese Toumlbb sejttiacutepus egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutevel leacutetrehozott veacuter-agy gaacutet modellek

Permeabilitaacutesi biokeacutemiai eacutes molekulaacuteris bioloacutegiai vizsgaacutelatok sejttenyeacuteszeteken

Tenyeacuteszetek kezeleacutese Transzendoteliaacutelis elektromos ellenaacutellaacutes meacutereacutese Permeabilitaacutes vizsgaacutelata Folyeacutekony faacutezisuacute endocitoacutezis Toxicitaacutesi vizsgaacutelatok

MTT teszt Laktaacutet-dehidrogenaacutez felszabadulaacutes meghataacuterozaacutesa Valoacutes idejű sejtanaliacutezis

Efflux pumpa vizsgaacutelatok Pgp aktivitaacutes meacutereacutes MRP-1 aktivitaacutes meacutereacutes

Reaktiacutev szabad oxigeacutengyoumlkoumlk eacutes nitrogeacuten-monoxid meacutereacutese Intracellulaacuteris cAMP meacutereacutes Anti-humaacuten Aβ 1-42 titer meghataacuterozaacutesa ELISA moacutedszerrel Western blot Geacutenexpresszioacutes mintaacutezat vizsgaacutelata

Morfoloacutegiai vizsgaacutelatok

Sejtmagok fluoreszcens festeacutese Metszetek fluoreszcens microszkoacutepiaacuteja Immunfesteacutesek

Sejttenyeacuteszeteken Metszeteken

9

dc_157_11

Elektronmikroszkoacutepia Tenyeacutesztett sejteken Szoumlveteken

Atomerő-mikroszkoacutepia Aacutellatkiacuteseacuterletek

Bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa egeacuteren TNF-α hataacutesa uacutejszuumlloumltt serteacutesen DPPE hataacutesa kontroll eacutes 4 eacuter occlusioacuten aacutetesett hiacutem patkaacutenyon Veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes hataacutesa előagyi ischaemiaacuten aacutetesett magas

veacuternyomaacutesos patkaacutenyon A szagloacuterendszer permeabilitaacutesa patkaacutenyokban Nazaacutelis gyoacutegyszerformulaacutek vizsgaacutelata patkaacutenyokon Amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis agyi bejuttataacutesa patkaacutenyon

Permeabilitaacutesi egyuumltthatoacutek szaacutemolaacutesa Statisztikai kieacuterteacutekeleacutes AZ EacuteRTEKEZEacuteS EREDMEacuteNYEINEK OumlSSZEFOGLALAacuteSA Az alaacutebbiakban oumlsszefoglalom a kitűzoumltt kutataacutesi ceacutelok megvaloacutesiacutetaacutesa soraacuten a teacutemakoumlroumlkben bemutatott uacutej eredmeacutenyeket

A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese sejttenyeacuteszetekkel

I Primer agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesa eacutes jellemzeacutese a tenyeacuteszteacutesi koumlruumll-meacutenyek optimalizaacutelaacutesa

Patkaacuteny eacutes serteacutes agy mikroeacuter endothelsejtek tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeinek beaacutelliacutetaacutesa A kuumlloumlnboumlző technikaacutek oumlsszeveteacuteseacutevel az alaacutebbi leacutepeacuteseket talaacuteltuk kulcsfontossaacuteguacutenak az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek optimalizaacutelaacutesaacuteban

(i) Az aacutellatok kora 2-3 heacutet koumlruumll megfelelő idősebb aacutellatokboacutel keacutesziacutetett tenyeacuteszetekben megnő a pericytaacutek szaacutema

(ii) Az agyhaacutertyaacutek a plexus chorioideusok eacutes nagyobb erek gondos eltaacutevoliacutetaacutesa az agyszoumlvetből noumlveli az endothel-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutet

(iii) Az enzimes emeacuteszteacutesek időtartamaacutenak 15 + 1 oacutera az ideaacutelis a roumlvidebb emeacuteszteacutesi időkneacutel toumlbb a szennyező sejt a hosszabb emeacuteszteacutesneacutel egyedi endothelsejteket nyeruumlnk amelyek nem tapadnak le eacutes nem nőnek megfelelően

(iv) A komplement-mediaacutelta sejtliacutezisre a legalkalmasabb időpont a sejtek izolaacutelaacutesa utaacuten 2-3 nappal van ha hamarabb keruumll raacute sor a komplement az endothelsejteket is kaacuterosiacutetja miacuteg keacutesőbbi időpontban a pericytaacutek nem taacutevoliacutethatoacuteak el teljesen

(v) A taacutepfolyadeacutekban szeacuterumkeacutent FBS helyett PDGF-mentes PDS eacutes kiegeacutesziacutetőkeacutent FGF-2 noumlvekedeacutesi faktor hasznaacutelata segiacuteti az endothelsejtek gyors noumlvekedeacuteseacutet [Szaboacute eacutes mtsai 1997]

10

dc_157_11

Patkaacuteny primer agyi endothelsejtek eacutes immortalizaacutelt sejtvonalak oumlsszehasonliacutetaacutesa vazoaktiacutev molekulaacutek termeleacutese Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek hogy a primer agyi endothelsejt tenyeacuteszetek sajaacutetossaacutegai koumlzelebb aacutellnak az in vivo endothelium tulajdonsaacutegaihoz mint az immortalizaacutelt sejtvonalakeacutei

Agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutenak fokozaacutesa P-glikoprotein szubsztraacutetokkal toumlrteacutenő kezeleacutessel egy uacutej moacutedszer kidolgozaacutesa eacutes hataacutesa a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokra Az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztiacutetaacutesaacutera egy uacutej moacutedszert dolgoztunk ki Kimutattuk hogy a puromicinnel kezelt agyi endothelsejt reacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesa magasabb eacutes az aacuteltalunk koraacutebban maacuter leiacutert cAMP kezeleacutesre valamint gliasejtek egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutenek hataacutesaacutera nagyobb ellenaacutellaacutes noumlvekedeacutest mutattak

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a hidrokortizon hormon a gliasejtek hataacutesa eacutes a cAMP kezeleacutes egymaacutestoacutel fuumlggetlenuumll keacutepes az agyi endothelsejt reacutetegek szorossaacutegaacutet fokozni eacutes a legjobb hataacutest a haacuterom kezeleacutes egyuumlttes alkalmazaacutesaacuteval lehet eleacuterni (26 aacutebra) [Perriegravere eacutes mtsai 2007]

Ezek az eredmeacutenyek azt igazoljaacutek hogy az agyi endothelsejtek megfelelő tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt az agyi mikroerekben laacutethatoacutehoz hasonloacute eacuterett fenotiacutepust mutatnak [Perriegravere eacutes mtsai 2007] Az aacuteltalunk leiacutert uacutej moacutedszer mdash a primer agyi endothelsejtek tisztasaacutegaacutenak noumlveleacutese puromicines kezeleacutessel mdash szeacuteleskoumlrű alkalmazaacutest nyert a leiacuteraacutesa oacuteta eacutes hataacutesossaacutegaacutet toumlbb fuumlggetlen laboratoacuteriumban eacutes maacutes fajokboacutel izolaacutelt agyi endothelsejteken is sikeruumllt igazolni [Weidenfeller eacutes mtsai 2005 Hartmann eacutes mtsai 2007]

II Agyi mikroeacuter pericytaacutek hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegaira eacutes felhasznaacutelaacutesuk egy uacutej haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modellhez

Patkaacuteny haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Agyi endothelsejtek astrogliasejtek eacutes pericytaacutek primer tenyeacuteszeteit (29 aacutebra) felhasznaacutelva kettős eacutes haacutermas in vitro tenyeacuteszetes modelleket hoztunk leacutetre eacutes vizsgaacuteltunk meg szisztematikus moacutedon [Nakagawa eacutes mtsai 2007] Megaacutellapiacutetottuk hogy a pericytaacutek (EP0 eacutes E0P) is keacutepesek fokozni az agyi endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatok szorossaacutegaacutet noumlvelni a barrier funkcioacutet csoumlkkenteni a sejtreacutetegek aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet Az aacuteltalunk vizsgaacutelt EPA modell az első anatoacutemiai viszonyokat utaacutenozoacute szingeacuten azaz genetikailag azonos agyi endothel pericyta eacutes glia sejtek primer tenyeacuteszeteiből aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modell Eredmeacutenyeink azt is igazoljaacutek hogy a sejtek koumlzoumltti koumllcsoumlnhataacutes milyen alapvető fontossaacuteguacute az agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegainak kivaacuteltaacutesaacuteban eacutes fenntartaacutesaacuteban A glia eacutes pericyta sejtek neacutelkuumll noumlvesztett endothelsejtreacutetegek szorossaacutega volt a legalacsonyabb ami azt jelzi hogy sejtes koumllcsoumlnhataacutes neacutelkuumll tenyeacuteszetben elvesznek a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegok [Nakagawa eacutes mtsai 2007]

Majom haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Sikeruumllt majom (Macaca irus) eacutes humaacuten agyi endothelsejteken is igazolni a pericytaacutek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokat indukaacuteloacute hataacutesaacutet

11

dc_157_11

Humaacuten haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modellek előaacutelliacutetaacutesaacutenaacutel haacuterom olyan technikaacutet oumltvoumlztuumlnk amelyek hozzaacutejaacuterultak az agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutenek fejlődeacuteseacutehez

(i) A puromicines agyi endothelsejt tisztiacutetaacutesi moacutedszeruumlnk nem csak homogeacutenebb tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesaacutet teszi lehetőveacute de valoacutesziacutenű hogy a veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegokat leginkaacutebb mutatoacute agyi hajszaacutelerek endothelsejtjeket szelektaacutelaacutesaacutet ezzel a szorosabb eacutes jobb veacuter-agy gaacutet modell leacutetrehozaacutesaacutet is segiacuteti (ii) A gluumlkokortikoid receptor agonistaacutek alkalmazaacutesa

(iii) Az in vivo anatoacutemiai helyzetnek megfelelően pericytaacutekat is tartalmazoacute haacutermas modelleket mi alkalmaztunk elsőkeacutent a szakteruumlleten

Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modell ipari ceacuteluacute felhasznaacutelaacutesaacutet nemzetkoumlzi szabadalommal veacutedtuumlk [Niwa eacutes mtsai 2007]

A veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutesaacutenak eacutes veacutedelmeacutenek vizsgaacutelata modellek segiacutetseacutegeacutevel

Mikrobiaacutelis pathogeacutenek vizsgaacutelata

III A bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera in vivo eacutes in vitro

In vivo kiacuteseacuterlet Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a SAP kezeleacutes szignifikaacutensan csoumlkkentette a fluoreszcein eacutes az albumin aacutetjutaacutesaacutet a veacuter-agy gaacuteton valamint az endotoxaemia tuumlneteit LPS kezelt egerekben A veacutedőhataacuteshoz hozzaacutejaacuterulhatott a keringő LPS megkoumlteacutese illetve a SAP komplement kaszkaacutedra vagy az agyi endothelsejtekre kifejtett hataacutesa

In vitro kiacuteseacuterletek Veacuter-agy gaacutet modelluumlnkoumln kimutattuk hogy az agyi endothel-egysejtreacutetegek integritaacutesaacutet az LPS kezeleacutes koumlzvetlenuumll kaacuterosiacutetja a sejtreacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesaacutet csoumlkkenti aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet noumlveli Ezzel paacuterhuzamosan az endothelsejtek kapcsoloacute feheacuterjeacuteinek immunfesteacutese is megvaacuteltozott Elsőkeacutent iacutertuk le hogy (i) a barrier funkcioacute romaacutesa mellett az elsődleges efflux pumpa P-glikoprotein aktivitaacutesa is csoumlkkent (ii) Az agyi endothelsejtek LPS hataacutesaacutera fokozott meacuterteacutekben termeltek nitrogeacuten-monoxidot eacutes szabadgyoumlkoumlket ami hozzaacutejaacuterulhat az endotoxin pathomechanizmusaacutehoz (iii) A pentozaacuten kiveacutedte az LPS kaacuterosiacutetoacute hataacutesait mind a sejtek morfoloacutegiaacutejaacutera mind műkoumldeacuteseacutere neacutezve

IV A tumor nekroacutezis faktor-α hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera Adataink alapjaacuten felteacutetelezhető hogy (i) az uacutejszuumlloumlttkori suacutelyos infekcioacutekban veacuter-agy gaacutet megnyiacutelaacutes eacutes koumlvetkezmeacutenyes vazogeacuten agyoedema alakulhat ki aminek egyik mediaacutetora a TNF-α (ii) a szerin proteaacutezok mint peacuteldaacuteul a matrix metalloproteinaacutezok szerepet jaacutetszanak a veacuter-agy gaacutet patholoacutegiaacutes megnyiacutelaacutesaacuteban eacutes gaacutetlaacutesuk theraacutepiaacutes hataacutesuacute lehet

V HIV-1 Tat burokfeheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtek kapcsoloacutefeheacuterjeacuteire Sikeruumllt elsőkeacutent igazolnunk hogy a HIV-1 viacuterus Tat feheacuterjeacuteje specifikusan hat agyi endothel-sejtekben a klaudin-1 klaudin-5 eacutes ZO-2 feheacuterjeacutek kifejeződeacuteseacutere eacutes megoszlaacutesaacutera Feltaacutertuk hogy a VEGFR-2 aktivaacutelaacutes eacutes legalaacutebb haacuterom jelaacutetviteli uacutet vesz reacuteszt a klaudin-5 az agyi

12

dc_157_11

endothelsejtek legfontosabb kapcsoloacutefeheacuterjeacutejeacutenek csoumlkkeneacuteseacuteben Ezek a vaacuteltozaacutesok hozzaacutejaacuterulhatnak a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutenak megnoumlvekedeacuteseacutehez eacutes a HIV viacuterus be-jutaacutesaacutehoz a koumlzponti idegrendszerbe

VI Toxoplasma gondii aacutetjutaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az adatok alapjaacuten igazoltuk hogy a CD11b expresszaacuteloacute antigeacuten-prezentaacuteloacute monocytaacutek eacutes dendritikus sejtek vehetnek reacuteszt a T gondii parazita veacuter-agy gaacuteton keresztuumlli intracellulaacuteris Troacutejai faloacute tiacutepusuacute aacutetjutaacutesaacuteban eacutes neuroinvaacutezioacutejaacuteban [Lachenmaier eacutes mtsai 2011]

Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata

VII Szabad oxigeacutengyoumlkoumlk hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothel-egysejtreacutetegek ellenaacutellaacutesaacutera Elsőkeacutent iacutertuk le hogy agyi endothelsejteken a szabad oxigeacutengyoumlkoumlk kaacuterosiacutetjaacutek a veacuter-agy gaacutet barrier funkcioacutet Adataink alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat a hidroxil eacutes peroxinitrit gyoumlkoumlk a szuperoxidnaacutel nagyobb hataacutest fejthetnek ki

VIII Glutaminsav hataacutesa agyi endothelsejtek okkludin feheacuterje szintjeacutere eacutes barrier funkcioacutejaacutera

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a glutaminsav a szoros kapcsolatokban talaacutelhatoacute okkludin feheacuterje gyors redisztribuacutecioacutejaacutet majd expresszioacutejaacutenak markaacutens csoumlkkeneacuteseacutet hozza leacutetre az ioncsatorna formaacuteloacute glutamaacutet receptorokon keresztuumll Az NMDA receptor az okkludin hiperfoszforilaacutecioacutejaacutet eacutes az endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutenak csoumlkkeneacuteseacutet mediaacutelja

IX Szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor hataacutesa agyi endothelsejtek P-glikoprotein efflux pumpaacutejaacutenak műkoumldeacuteseacutere Elsőkeacutent figyeltuumlk meg a tPA P-glikoprotein műkoumldeacutest befolyaacutesoloacute hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejteken Ezek az eredmeacutenyek felvetik a tPA nem enzimatikus hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere ami az ischaemiaacutes stroke haemorrhagiaacutes konverzioacutejaacutenak kialakulaacutesaacutehoz hozzaacutejaacuterulhat

X Agyi ischaemia eacutes reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesa eacutes annak befolyaacutesolaacutesa 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen patkaacutenyokban

Megaacutellapiacutetottuk hogy a sejten beluumlli hisztamin koumltőhely antagonista DPPE nem veacutedte ki az ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutest fokozoacute hataacutesaacutet sőt oumlnaacutelloacutean is doacutezis- eacutes időfuumlggő moacutedon a hisztaminhoz hasonloacutean fokozta a jelzőanyagok aacutetjutaacutesaacutet az agyi ereken patkaacutenyokban

XI Aacutetmeneti előagyi ischaemia hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute patkaacutenyokon

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a korai eacutes fokozott veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes a szeacuterumfeheacuterjeacutek extravazaacutecioacuteja hozzaacutejaacuterulhat az idegsejtpusztulaacuteshoz eacutes a hipertenziacutev encephalopathia kialakulaacutesaacutehoz SHRSP aacutellatokban

XII A pitavasztatin hataacutesa primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere Eredmeacutenyeink alapjaacuten a pitavasztatin a klinikilag relevaacutens szeacuterumkoncentraacutecioacuteval egyező doacutezisban a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszteacuteses modelljeacuten fokozza a paracellulaacuteris gaacutet szorossaacutegaacutet Ez a hataacutes reacuteszben a mevalonaacutet uacutetvonal gaacutetlaacutesaacuten keresztuumll toumlrteacutenik az endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatokban talaacutelhatoacute klaudin-5 feheacuterje expresszioacutejaacutenak fokozaacutesaacuteval

13

dc_157_11

XIII A gliasejtek szerepe a veacuter-agy gaacutet prekondicionaacutelaacutes aacuteltal leacutetrehozott veacutedelmeacuteben Ezek az aacutellatkiacuteseacuterletes eacutes tenyeacuteszteacuteses modelleken nyert adatok megerősiacutetik hogy a veacuter-agy gaacutet koumlzvetlenuumll ceacutelpontja lehet az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutesnak eacutes elsőkeacutent taacutertaacutek fel hogy az astrocytaacutek az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutes aacuteltal kivaacuteltott veacutedőhataacutesaacuteban doumlntő szerepet jaacutetszanak

Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata

XIV A prion peptid hataacutesa agyi endothelsejtekre Elsőkeacutent mutattuk ki primer egeacuter agyi endothelsejteken a sejtes prionfeheacuterje expresszioacutejaacutet eacutes a PrP106-126 peptid doacutezis-fuumlggő koumlzvetlen toxikus hataacutesaacutet amit pentozaacutennal gaacutetolni lehetett Adataink alapjaacuten az agyi endothelium a prion betegseacutegekben koumlzvetlenuumll is kaacuterosodhat

Vizsgaacutelatainkkal igazoltuk hogy a PrP106-126 peptid a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseket is kaacuterosiacutetja agyi endothelsejteken eacutes a pentozaacuten a permeabilitaacutes fokozoacutedaacutest eacutes az efflux transzportereket gaacutetloacute hataacutest is kiveacutedte

XV A β-amiloid peptidek eacutes a csonkolt tau feheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtekre

Veacutedőhataacutesuacute molekulaacutek teszteleacutese Aβ peptidek okozta kaacuterosodaacutesra in vitro veacuter-agy gaacutet modellen

Pentozaacuten Patkaacuteny agyi endothelsejteken megerősiacutetettuumlk az Aβ1-42 peptid koumlzvetlen kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet Elsőkeacutent iacutertuk le hogy az Aβ aggregaacutetumokat stabilizaacuteloacute SAP fokozza a pentozaacuten pedig kiveacutedi az Aβ peptid barrier integritaacutest csoumlkkentő hataacutesaacutet Atomerő mikroszkoacutepiaacutes vizsgaacutelatokkal igazoltuk a pentozaacuten koumlzvetlen hataacutesaacutet az Aβ aggregaacutetumok meacutereteacutere szaacutemaacutera eacutes kitapadaacutesaacutera

Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek azt a hipoteacutezist hogy neurodegeneratiacutev betegseacutegekben az endothelsejtek koumlzvetlen ceacutelpontjai a koacuterfolyamatban szerepet jaacutetszoacute faktoroknak mint az amiloid tiacutepusuacute peptidek Sikeruumllt elsőkeacutent kimutatnunk hogy a pentozaacuten a peptidek agyi endothelsejtekre kifejtett kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet kiveacutedte A perifeacuteriaacutesan beadott pentozaacuten nem jut aacutet a veacuter-agy gaacuteton iacutegy a prion betegseacutegekben megfigyelt hataacutesa az agyi endothelsejteken keresztuumll valoacutesulhat meg A pentozaacuten a klinikumban is hasznaacutelt gyoacutegyszer (SP54) heveny eacuterelzaacuteroacutedaacutes szubakut vagy ismeacutetlődő visszeacutergyulladaacutes kezeleacuteseacutere Megfigyeleacuteseink felvethetik a hatoacuteanyag uacutej indikaacutecioacuteban toumlrteacutenő alkalmazaacutesaacutet

Dokozahexaeacutensav

Elsőkeacutent mutattuk ki a dokozahexaeacutensav veacutedőhataacutesaacutet Aβ1-42 peptid kezeleacutes aacuteltal leacutetrehozott sejtes toxicitaacutesra eacutes a barrier műkoumldeacutes kaacuterosodaacutesaacutera glia eacutes pericyta sejtekkel egyuumltt tenyeacutesztett agyi endothelsejteken Kiacuteseacuterletes adataink alapjaacuten a dokozahexaeacutensav Alzheimer-koacuter aacutellat-kiacuteseacuterletes modelljein megfigyelt idegrendszeri protektiacutev hataacutesaacutehoz a veacuter-agy gaacutetra kifejtett veacutedőhataacutesa is hozzaacutejaacuterulhat

Csonkolt tau feheacuterje

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a humaacuten csonkolt tau feheacuterje koumlzvetlenuumll nem toxikus agyi endothelsejtekre azonban a glia- eacutes agyi endothelsejtek ko-kultuacutera modelljeacuten az in vivo patholoacutegiai helyzetnek megfelelő abluminaacutelis kezeleacutes hataacutesaacutera szignifikaacutensan fokozza az endothelsejt-reacutetegek paracellulaacuteris permeabilitaacutesaacutet Feltaacutertuk hogy a hataacuteshoz a microglia

14

dc_157_11

sejtekből felszabaduloacute gyulladaacutesos citokin TNF-α is hozzaacutejaacuterul Adataink alapjaacuten az amiloid peptidek eacutes a hibaacutesan tekeredett tau feheacuterjeacutek elteacuterő moacutedon fejtik ki hataacutesukat a veacuter-agy gaacutetra eacutes felteacutetelezhető hogy a taupathiaacutekban a koacuteros tau feheacuterje is reacuteszt vesz az agyi mikroerek kaacuterosodaacutesaacuteban

Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere

A haacuterom sejtes in vitro veacuter-agy gaacutet modell validaacutelaacutesa ismert koumlzponti idegrendszeri bejutaacutesuacute gyoacutegyszerekkel

Az uacutej aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszetes patkaacuteny veacuter-agy gaacutet modellt 19 vegyuumllettel validaacuteltuk eacutes in vivo eredmeacutenyekkel oumlsszehasonliacutetva joacute korrelaacutecioacutet kaptunk Adataink alapjaacuten ez a veacuter-agy gaacutet modell megfelelő rendszer hatoacuteanyagok uacutej farmakonok teszteleacuteseacutere eacutes agyba valoacute bejutaacutesuk becsleacuteseacutere

Az endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok aacutetmeneti reverzibilis megnyitaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az in vitro modellen az alkilglicerolok tanulmaacutenyozaacutesaacuteval nyert megfigyeleacuteseink a veacuter-agy gaacutet akut ideiglenes paracellulaacuteris megnyiacutelaacutesaacutera utalnak az endothelsejtek tartoacutes kaacuterosodaacutesa neacutelkuumll A jelen eredmeacutenyeink megerősiacutetik a patkaacutenyokon eacutes egereken veacutegzett in vivo vizsgaacutelatokat az alkilglicerolok előnyoumls veacuter-agy gaacutet nyitoacute hataacutesaacuteroacutel

A nazaacutelis uacutet morfoloacutegiai alapjai

Vizsgaacutelatainkban felteacuterkeacutepeztuumlk az orrnyaacutelkahaacutertya szerkezeteacutet eacutes a sejtkoumlzoumltti kapcsolatokat immunfesteacutessel eacutes elektronmikroszkoacutepiaacuteval patkaacutenyokban A szagloacutehaacutem haacuterom fő barrierjeacutet az epithelsejtek a lamina propria ereinek endothelsejtjei eacutes a szagloacuteidegeket burkoloacute OEC sejtek alkotjaacutek Igazoltuk az orrnyaacutelkahaacutertya ereinek fokozott aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet az agyi erekkel szemben Elsőkeacutent sikeruumllt leiacuternunk hogy a szagloacuteideget burkoloacute sejtek aacuteteresztik a jelzőanyag lantaacutent eacutes az bejut a szagloacuteideg rostok koumlzeacute Ez az uacutet keacutepezheti az orrboacutel az agyba toumlrteacutenő anyagbejutaacutes anatoacutemiai alapjaacutet

Dextraacuten tesztmolekula bejuttataacutesa az agyba a nazaacutelis uacutetvonalon a hialuronsav mint mukoadheziacutev komponens vizsgaacutelata A feluumlletaktiacutev abszorpcioacutefokozoacutet eacutes a mukoadheziacutev hialuronsavat tartalmazoacute vivőanyag szignifikaacutensan noumlvelte a dextraacuten tesztmolekula agyba keruumlleacuteseacutet a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll patkaacutenyokban Kimutattuk hogy a kiacuteseacuterletben hasznaacutelt hordozoacuterendszerek nem kaacuterosiacutetjaacutek a szagloacuterendszer szoumlveteacutet biztonsaacutegosan alkalmazhatoacuteak A nazaacutelis uacutet iacutegeacuteretes lehet idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute a veacuter-agy gaacuteton aacutet nem jutoacute molekulaacutek teraacutepiaacutes alkalmazaacutesaacutera

Bioaktiacutev amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis bejuttataacutesa az agyba

Sikeresen juttattunk be bioaktiacutev peptidet a koumlzponti idegrendszerbe nazaacutelis uacuteton A nazaacutelisan beadott fluoreszcens festeacutekkel jeloumllt Aβ1-42 kimutathatoacute eacutes mennyiseacutege meacuterhető volt fluoreszcens mikroszkoacutepia eacutes spektroszkoacutepia technikaacutekkal a szagloacutegumoacute eacutes frontaacutelis lebeny teruumlleteacuten patkaacutenyokban Az Aβ bejutaacutesaacutet ezeken a teruumlleteken immunhisztokeacutemiaacuteval is igazoltuk A peptid agyi bejutaacutesaacutet eacutes hateacutekonysaacutegaacutet magatartaacutes-vizsgaacutelatok is alaacutetaacutemasztottaacutek Kiacuteseacuterleteink alapjaacuten hialuronaacutet tartalmuacute vivőanyagok alkalmasak lehetnek hatoacuteanyagok

15

dc_157_11

bioloacutegiailag aktiacutev peptidek bejuttataacutesaacutera a koumlzponti idegrendszerbe a nazaacutelis uacuteton a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacuteseacutevel OumlSSZEGZEacuteS Az aacuteltalunk kifejlesztett eacutes szabadalmaztatott haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellt sikeresen validaacuteltuk farmakonok teszteleacuteseacutevel eacutes in vivo meacutereacutesekkel Az in vitro veacuter-agy gaacutet modell alkalmasnak bizonyult olyan uacutej szerek vizsgaacutelataacutera is amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros kapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik teraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe Folyamatban leacutevő munkaacuteinkban ceacutelzott nanohordozoacutek aacutetjutaacutesaacutet vizsgaacuteljuk a modellen eacutes tervezzuumlk a szoros sejtkoumlzoumltti kapcsolatokkal specifikus koumllcsoumlnhataacutesba leacutepő peptidek tanulmaacutenyozaacutesaacutet is

A veacuter-agy gaacutet vizsgaacutelata mellett a veacuter-agy gaacutetat megkeruumllő alternatiacutev beviteli moacutedokat is tanulmaacutenyoztunk eacutes sikeresen juttattunk be a nazaacutelis uacutetvonalon bioaktiacutev molekulaacutet az agyba aacutellatkiacuteseacuterletekben

Mindezek az eredmeacutenyek hozzaacutejaacuterulnak a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek jobb megeacuterteacuteseacutehez eacutes remeacutenyeink szerint a joumlvőben az idegrendszeri betegseacutegek hateacutekonyabb kezeleacuteseacutehez is elvezethetnek KUTATAacuteSI TAacuteMOGATAacuteSOK Haacutelaacutesan megkoumlszoumlnoumlm az alaacutebbi taacutemogataacutesokat amelyek kutataacutesaimat lehetőveacute tetteacutek

bull OTKA (F012722 F025984 T37834) bull ETT (T07 15496 2962001 5892006) bull NKTM (RET 082004 tag) bull Richter Gedeon NyRT (KF09806E9 RG-IPPI-2009-TP3006) bull INSERM Franciaorszaacuteg (No 94EO06) bull MTA (Bolyai Jaacutenos Kutataacutesi Oumlsztoumlndiacutej)

16

dc_157_11

SAJAacuteT KOumlZLEMEacuteNYEK AZ EacuteRTEKEZEacuteS ALAPJAacuteT KEacutePEZŐ KOumlZLEMEacuteNYEK A VEacuteR-AGY GAacuteT MODELLEZEacuteSE SEJTTENYEacuteSZETEKKEL Eredeti koumlzlemeacutenyek Szaboacute CA Deli MA Dung NTK Jooacute F Production of pure primary rat cerebral endothelial cell

culture a comparison of different methods Neurobiology 19975(1)1-16 (IF1997 - 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Szaboacute CA Pataricza J Krizbai I Mezei Zs Gecse Aacute Telegdy Gy Papp JGy Deli MA Vasoactive substances produced by cultured rat brain endothelial cells a comparison of primary cells and immortalized cell lines Eur J Pharmacol 1999 Feb 26368(1)35-42 (IF1999 2047 12 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Demeuse P Garcia E Regina A Debray M Andreux JP Couvreur P Schermann JM Temsamani J Couraud PO Deli MA Roux F Puromycin-based purification of rat brain capillary endothelial cell cultures Effect on the expression of blood-brain barrier specific properties J Neurochem 2005 Apr93(2)279-289 (IF2005 4604 65 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Cazaubon S Chaverot N Bourasset F Cisternino S Decleves X Hori S Terasaki T Deli M Scherrmann JM Temsamani J Couraud PO Roux F A functional in vitro model of rat blood-brain barrier for molecular analysis of efflux transporters Brain Res 2007 May 301150 1-13 (IF2007 2218 40 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Nakao S Honda M Hayashi K Nakaoke R Niwa M Pericytes from brain microvessels strengthen the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2007 Sep27(6)687-694 (IF2007 2483 41 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Kawaguchi H Shimizudani T Shimono T Kittel Aacute Tanaka K Niwa M A new blood-brain barrier model using primary rat brain endothelial cells pericytes and astrocytes Neurochem Int 2009 Mar-Apr54(3-4)253-263 (IF2009 3541 33 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Deli MA Jooacute F Cultured vascular endothelial cells of the brain Keio J Med 1996 Sep45(3)183-

199 (IF1996 - 34 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Aacutebrahaacutem CS Kataoka Y Niwa M Permeability studies on in vitro blood-brain

barrier models physiology pathology and pharmacology Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)59-127 (IF2005 2022 116 fuumlggetlen ideacutező)

Toacuteth A Veszelka S Nakagawa S Niwa M Deli MA Patented in vitro blood-brain barrier models in CNS drug discovery Recent Pat CNS Drug Discov 2011 May 16(2)107-118 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezetek Deli MA Szaboacute CA Dung NTK Jooacute F Immunohistochemical and electron microscopy

detections on primary cultures of rat cerebral endothelial cells In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 23-28 (IF1997 - 6 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Dung NTK Jooacute F Preparation of primary cultures of cerebral endothelial cells from newborn pigs In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 85-89 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997b)

17

dc_157_11

Deli MA Blood-brain barrier models In Lajtha A (szerk) Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neural Membranes and Transport Vol 11 Berlin Springer 2007 pp 29-56 (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kaacutelmaacuten M Veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutes gliasejtek eacutes az agyi endothelsejtek koumlzoumltt In Huszti Zs Kaacutelmaacuten M (szerk) Glia Budapest Akadeacutemiai Kiadoacute 2008 pp 345-368 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Kittel Aacute Deli MA Tools of modelling blood-brain barrier penetrability Chapter 9 In Tihanyi K Vastag M (szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 166-188 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Szabadalom Niwa M Nakagawa S Deli MA Blood-brain barrier in vitro model pathologic blood-brain

barrier in vitro model drug screening method using the same pathologic blood-brain barrier function analysis method and pathogenesis analysis method Lajstromszaacutem WO2007072953 Benyuacutejtaacutes eacuteve 2006 Benyuacutejtaacutes szaacutema PCTJP2006325671 Koumlzzeacuteteacutetel eacuteve 2007 Benyuacutejtaacutes helye Japaacuten (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

A VEacuteR-AGY GAacuteT KAacuteROSODAacuteSAacuteNAK EacuteS VEacuteDELMEacuteNEK VIZSGAacuteLATA

MODELLEK SEGIacuteTSEacuteGEacuteVEL MIKROBIAacuteLIS PATHOGEacuteNEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Aacutebrahaacutem CS Deli MA Jooacute F Megyeri P Torpier G Intracarotid tumor necrosis factor-α

administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis Neurosci Lett 1996 Apr 19208(2)85-88 (IF1996 2090 43 fuumlggetlen ideacutező)

Megyeri P Neacutemeth L Pabst KM Pabst MJ Deli MA Aacutebrahaacutem CS 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl fluoride a serine protease inhibitor protects against tumor necrosis factor α-induced vasogenic brain edema formation in newborn pigs Eur J Pharmacol 1999 Jun 18374(2)207-211 (IF1999 2047 10 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Deli MA Nath A Hennig B Toborek M HIV-1 Tat protein alters tight junction protein expression and distribution in cultured brain endothelial cells J Neurosci Res 2003 Oct 1574(2)255-265 (IF2003 3374 51 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Urbaacutenyi Z Paacutezmaacuteny T Neacutemeth L Obaacutel I Dung NTK Aacutebrahaacutem CS Szaboacute G Deli MA Human serum amyloid P component attenuates the bacterial lipopolysaccharide-induced increase in blood-brain barrier permeability in mice Neurosci Lett 2003 Nov 27352(1)57-60 (IF2003 1967 19 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Tian J Deli MA Nath A Hennig B Toborek M Signaling mechanisms of HIV-1 Tat-induced alterations of claudin-5 expression in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2005 Sep25(9)1159-1170 (IF2005 4786 27 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Paacutesztoacutei M Farkas AE Krizbai I Dung NTK Niwa M Aacutebrahaacutem CS Deli MA Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells against bacterial lipopolysaccharide-induced damages Neurochem Int 2007 Jan 50(1)219-228 (IF2007 2975 16 fuumlggetlen ideacutező)

Lachenmaier SM Deli MA Meissner M Liesenfeld O Intracellular transport of Toxoplasma gondii through the blood-brain barrier J Neuroimmunol 2011 Mar232(1-2)119-130 (IF2010 2901 1 fuumlggetlen ideacutező)

18

dc_157_11

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Cardoso FL Kittel Aacute Veszelka S Palmela I Toacuteth A Brites D Deli MA Brito MA Exposure

to lipopolysaccharide andor unconjugated bilirubin impair the integrity and function of brain microvascular endothelial cells PLoS ONE 2011 reviacutezioacute alatt

AGYI ISCHEMIA KOacuteROKI TEacuteNYEZŐINEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Imaizumi S Kondo T Deli MA Gobbel G Jooacute F Epstein CJ Yoshimoto T Chan PH The

influence of oxygen free radicals on the permeability of the monolayer of cultured brain endothelial cells Neurochem Int 1996 Aug29(2)205-211 (IF1996 1988 44 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Deli MA Falus A Szaboacute CA Aacutebrahaacutem CS Cerebral ischemia-reperfusion induced vasogenic brain edema formation in rats effect of an intracellular histamine receptor antagonist Eur J Pediatr Surg 1998 Aug8(4)216-219 (IF1998 0355 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Neacutemeth L Falus A Aacutebrahaacutem CS Effect of NN-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy] ethanamine on the blood-brain barrier permeability in the rat Eur J Pharmacol 2000 Jan 3387(1)63-72 (IF2000 2236 7 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000c)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Niwa M Tissue plasminogen activator inhibits P-glycoprotein activity in brain endothelial cells Eur J Pharmacol 2001 Jan 5411(1)R3-R5 (IF2001 2164 5 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Harada N Deli MA Niwa M Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke-prone spontaneously hypertensive rats Cell Mol Neurobiol 2002 Aug22(4)455-462 (IF2002 2029 32 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes I Deli MA Veszelka S Hayashi K Hennig B Toborek M The NMDA and AMPAKA receptors are involved in glutamate-induced alterations of occludin expression and phosphorylation in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2007 Aug27(8)1431-1443 (IF2007 5147 34 fuumlggetlen ideacutező)

Morofuji Y Nakagawa S So G Hiu T Horai S Hayashi K Tanaka K Suyama K Deli MA Nagata I Niwa M Pitavastatin strengthens the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2010 Jul30(5)727-735 (IF2010 2423 1 fuumlggetlen ideacutező)

Gesuete R Orsini F Zanier ER Albani D Deli MA Bazzoni G De Simoni MG Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 May42(5)1445-1453 (IF2010 5756 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA Aacutebrahaacutem CS Histamine and the blood-brain barrier In Falus A Grosman N

Darvas Z (szerk) Histamine Biology and Medical Aspects Basel Karger 2004 pp 264-271 (IF2004 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Deli MA Aacutebrahaacutem CS Niwa M Falus A NN-diethyl-2-[4-

(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine increases the permeability of primary mouse cerebral endothelial cell monolayers Inflamm Res 2003 Apr52(Suppl 1)S39-S40 (IF2003 - 17 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kis B Vasoactive peptides and the blood-brain barrier In Kastin A Pan W (szerk) The Blood-Brain Barrier Understanding the Regulatory Gatekeeper Between Brain and Body The Biomedical amp Life Sciences Collection London Henry Stewart Talks Ltd 2008 pp 1-52 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

19

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

molekulaacuteris haacutettereacutenek jobb megismereacutese előfelteacutetele a koumlzponti idegrendszeri fertőzeacutesek megelőzeacuteseacutenek eacutes kezeleacuteseacutenek

Nem csak a fentebb emliacutetett betegseacutegek kialakulaacutesaacuteban de gyoacutegyiacutetaacutesaacuteban is doumlntő szerepe van a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek toumlbb szempontboacutel is Egyreacuteszt az utoacutebbi eacutevekben nagyobb teret nyert a neurovaszkulaacuteris egyseacuteg sejtjeit aacutetfogoacutean kezelő szemleacutelet eacutes ezzel toumlbb betegseacutegben a veacuter-agy gaacutetat mint uacutej lehetseacuteges teraacutepiaacutes ceacutelpontot azonosiacutetottaacutek [Abbott eacutes mtsai 2010 Zlokovic 2008]

Maacutesreacuteszt a veacuter-agy idegrendszert veacutedő funkcioacutei a gaacutetolt paracellulaacuteris transzportuacutet eacutes az a-gyi endothelsejtek aktiacutev efflux pumpaacutei (3 aacutebra) azok a fő teacutenyezők amik a xenobiotikumok mellett a farmakonokat is mint a daganatok vagy az epilepszia kezeleacuteseacuteben hasznaacutelt szerek nagy haacutenyadaacutet vagy az AIDS teraacutepiaacutejaacuteban alkalmazott antiretroviraacutelis szereket taacutevol tartja a koumlzponti idegrendszertől [Deli 2011] A koumlzponti idegrendszerbe toumlrteacutenő gyoacutegyszerbejuttataacutes komoly kihiacutevaacutes mind klinikai szempontboacutel mind a gyoacutegyszerfejleszteacutes eacutes formulaacutelaacutes szem-pontjaacuteboacutel Haacuterom alapvető strateacutegia aacutell rendelkezeacutesre (i) a bevinni kiacutevaacutent farmakon moacutedosiacutetaacutesa (ii) a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek megvaacuteltoztataacutesa eacutes (iii) a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacutese

A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese Mind a veacuter-agy gaacutet szerepeacutenek sajaacutetossaacutegainak feltaacuteraacutesaacutehoz eacutelettani eacutes koacutertani

koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt mind a koumlzponti idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute hatoacuteanyagok agyba valoacute bejutaacutesaacutenak becsleacuteseacutehez szuumlkseacuteg van vizsgaacuteloacutemoacutedszerekre eacutes modell rendszerekre Egy molekula veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutenak megaacutellapiacutetaacutesa kuumlloumlnoumlskeacuteppen a gyoacutegyszerfejleszteacutes preklinikai faacutezisaacuteban fontos eacutes ehhez in silico in vitro eacutes in vivo modellek egyaraacutent hasznaacutelatosak [Vastag eacutes Keserű 2009]

Igazi aacutettoumlreacutest jelentett a veacuter-agy gaacutet kutataacutesban az első in vitro modell az agyboacutel izolaacutelt mikroeacuter preparaacutetumok hasznaacutelata amely lehetőveacute tette az agyi endothelsejtek receptorainak transzportereinek hiacutervivő rendszereinek feltaacuteraacutesaacutet Jooacute Ferenc eacutes munkataacutersai uacutettoumlrő szerepet jaacutetszottak a modell kifejleszteacuteseacuteben eacutes alkalmazaacutesaacuteban [Jooacute eacutes Karnushina 1973 Jooacute 1985 eacutes 1993]

A tenyeacuteszteacuteses modellek szeacuteleskoumlrű alkalmazaacutest nyertek az orvosbioloacutegiai kutataacutesokban a veacuter-agy gaacutet eacutelettani patholoacutegiai eacutes farmakoloacutegiai vizsgaacutelataiban A poroacutezus membraacutenuacute sejttenyeacutesztő beteacutetek alkalmazaacutesaacuteval leacutetrehozott keacutet eacutes haacuteromsejtes modellek hasznos eszkoumlzei az alapkutataacutesnak A veacuter-agy gaacutet eacutelettani műkoumldeacuteseacutenek vizsgaacutelataacuteban hozzaacutejaacuterulnak a neurovaszkulaacuteris egyseacuteg sejtjei koumlzoumltti koumllcsoumlnhataacutes feltaacuteraacutesaacutehoz az agyi endothelsejtek eacutes kuumlloumlnboumlző gliasejtek pericytaacutek idegsejtek eacutes feheacuterveacutersejtek kommunikaacutecioacutejaacutenak megismereacuteseacutehez (1 aacutebra) Emellett segiacutetenek felderiacuteteni hogy egyeacuteb fizioloacutegiaacutes faktorok mint a szeacuterumfeheacuterjeacutek hormonok noumlvekedeacutesi faktorok bazaacutelis membraacutenfeheacuterjeacutek hogyan hatnak az agyi endothelsejtek műkoumldeacuteseacutere [Deli eacutes mtsai 2005]

Egy maacutesik alkalmazaacutesi teruumllet a veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutes mechanizmusaacutenak feltaacuteraacutesa kuumlloumlnboumlző betegseacutegekben illetve a pathogenetikus szerepet jaacutetszoacute teacutenyezők vizsgaacutelata eacutes veacutedőhataacutest kifejtő farmakonok molekulaacutek teszteleacutese A tenyeacuteszteacuteses modellek a veacuter-agy gaacutet mikrobiaacutelis invaacutezioacutejaacutenak kutataacutesaacuteban is uacutej lehetőseacuteget teremtenek Ezek a modellek alkalmasak gyoacutegyszerhataacutes eacutes transzport vizsgaacutelatokra is [Veszelka eacutes mtsai 2011]

5

dc_157_11

1 aacutebra Agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutevel leacutetrehozott veacuter-agy gaacutet modellek alkalmazaacutesi lehetőseacutegei orvosbioloacutegiai kutataacutesokban ADME adszorpcioacute disztribuacutecioacute metabolizmus excretio

KUTATAacuteSI CEacuteLOK

Annak felismereacutese hogy a veacuter-agy gaacutet nem pusztaacuten egy ereket beacutelelő passziacutev sejtreacuteteg amin a molekulaacutek eacutes sejtek aacutetjutaacutesa zajlik a keringeacutes eacutes a koumlzponti idegrendszer koumlzoumltt hanem toumlbb sejttiacutepus koumllcsoumlnhataacutesa reacuteveacuten kialakuloacute eacutes műkoumldő szaacutemos feladatot ellaacutetoacute dinamikus rendszer megvaacuteltoztatta a veacuter-agy gaacutet eacutelettani koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt eacutes kuumlloumlnboumlző betegseacutegekben jaacutetszott lehetseacuteges szerepeacuteről alkotott neacutezetet [Neuwelt eacutes mtsai 2011] Jelentős neacutezetformaacuteloacute felismereacutes volt az is hogy a veacuter-agy gaacutet reacutesze a neurovaszkulaacuteris egyseacutegnek (10 aacutebra) [Abbott eacutes mtsai 2006] a kiterjesztett neurovaszkulaacuteris egyseacuteg pedig magaacuteban foglalja a veacuter-agy gaacutet endothelsejtjeivel kapcsolatba leacutepő keringő sejteket a lymphocytaacutekat a monocytaacutekat eacutes a polymorphonuclearis leukocytaacutekat is [Neuwelt eacutes mtsai 2011]

Ezek alapjaacuten nemcsak az ideg- eacutes gliasejteknek hanem a neurovascularis egyseacuteg toumlbbi sejtjeacutenek az agyi endothelsejteknek eacutes pericytaacuteknak a vizsgaacutelata is indokolt a koumlzponti idegrendszer betegseacutegeiben A fentiek tuumlkreacuteben az alaacutebbi fő kutataacutesi ceacutelokat tűztem ki

21 A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese sejttenyeacuteszetekkel Kutataacutesaink kezdeteacuten mintegy huacutesz eacutevvel ezelőtt az agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutet

rutinszerűen nagyon keveacutes kutatoacute-laboratoacuteriumban veacutegezteacutek Főkeacutent endothel egysejtreacutetegeket hasznaacuteltak eacutes csak a gliasejtekről igazoltaacutek hogy egyes veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokat indukaacutelni tudnak [Tao-Cheng eacutes mtsai 1987 Dehouck eacutes mtsai 1990 Kaacutesa eacutes mtsai 1991] A Jooacute Ferenc professzor aacuteltal vezetett kutatoacutelaboratoacuteriumban amelyhez 1990-ben csatlakoztam ekkor nem folyt sejttenyeacuteszteacutes iacutegy a moacutedszer beaacutelliacutetaacutesaacutet kaptam feladatnak Ceacutelunk az volt hogy

6

dc_157_11

I Kuumlloumlnboumlző fajokboacutel elsősorban kiacuteseacuterleti patkaacuteny egeacuter eacutes uacutejszuumlloumltt serteacutes agyboacutel mikroeacuter frakcioacutet izolaacuteljunk primer endothelsejt tenyeacuteszeteket keacutesziacutetsuumlnk az endothelsejt tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutet fokozzuk a tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeket optimalizaacuteljuk a sejt-reacutetegeket jellemezzuumlk

II Keacutesőbb komplexebb az in situ anatoacutemiai helyzetet jobban utaacutenozoacute keacutet eacutes haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modelleket kiacutevaacutentunk leacutetrehozni agyi microvasculaacuteris endothelsejtek pericytaacutek valamint gliasejtek primer tenyeacuteszeteiből azeacutert hogy a modellek tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeit beaacutelliacutetsuk eacutes jellemezzuumlk az endothelsejtek tulajdonsaacutegait eacutes műkoumldeacuteseacutet Megvizsgaacuteltuk az agyi mikroeacuter pericytaacutek hataacutesaacutet primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegaira a sejtek egyuumltt tenyeacuteszteacuteseacutenek segiacutetseacutegeacutevel patkaacuteny majom eacutes humaacuten modellen is

22 A veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutesaacutenak eacutes veacutedelmeacutenek vizsgaacutelata modellek segiacutetseacutegeacutevel A neurovaszkulaacuteris egyseacuteg szemleacuteleteacutenek teacuternyereacuteseacutevel a veacuter-agy gaacutet szerkezeteacutenek eacutes

műkoumldeacuteseacutenek kaacuterosodaacutesaacutet noumlvekvő szaacutemban vizsgaacuteljaacutek eacutes iacuterjaacutek le idegrendszeri eacutes sziszteacutemaacutes beteseacutegekben Ezekben a koacuteraacutellapotokban a barrier funkcioacute romlaacutesaacuteval eacutes a szaacutelliacutetoacutefeheacuterjeacutek aktivitaacutesaacutenak csoumlkkeneacuteseacutevel seacuteruumll az agyi endothelsejtek idegrendszert taacuteplaacuteloacute eacutes veacutedő műkoumldeacutese A veacuter-agy gaacutet aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutenek megnoumlvekedeacutese maacutesodlagos neuron-pusztulaacuteshoz eacutes a betegseacutegek suacutelyosbodaacutesaacutehoz vezet Mindezek alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejtek veacutedelme mint uacutej lehetseacuteges teraacutepiaacutes ceacutelpont egyre elfogadottabbaacute vaacutelik [Neuwelt eacutes mtsai 2008 2011] Kiacuteseacuterleteink soraacuten fontosnak tartottuk az idegrendszeri koacuteraacutellapotokban szerepet jaacutetszoacute teacutenyezők kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutenak vizsgaacutelataacutet az agyi mikroerek sejtjein Mivel a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek kaacuterosodaacutesa hozzaacutejaacuterul az idegsejtpusztulaacuteshoz az endothelsejtekre veacutedő hataacutest kifejtő hatoacuteanyagok kereseacutese is ceacuteljaink koumlzt szerepelt

221 Mikrobiaacutelis pathogeacutenek vizsgaacutelata III A mikrobiaacutelis pathogeacutenek eacutes azok alkotoacutei koumlzuumll a sepsisben kulcsfontossaacuteguacute bakteriaacutelis

lipopoliszacharidok hataacutesaacutet kiacutevaacutentuk vizsgaacutelni a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera in vivo eacutes in vitro modellen Szerettuumlk volna megaacutellapiacutetani hogy a szeacuterum amiloid P komponens (SAP) eacutes a pentozaacuten rendelkezik-e veacutedő hataacutessal agyi endothelsejteken

IV Az uacutejszuumlloumlttkori sepsisek eacutes bakteriaacutelis meningitisek egyik pathogenetikus faktora a tumor nekroacutezis faktor-α (TNF-α) aminek veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesra kifejtett hataacutesaacutet tanulmaacutenyoztuk uacutejszuumlloumltt serteacuteseken Ugyanezen a modellen megvizsgaacuteltuk hogy a szerin proteaacutez gaacutetlaacutes befolyaacutesolja-e a TNF-α kivaacuteltotta veacuter-agy gaacutet műkoumldeacutesi vaacuteltozaacutesokat

V A HIV-1 viacuterus idegrendszerbe valoacute bejutaacutesa soraacuten az agyi endothelsejtekkel valoacute koumllcsoumlnhataacutesaacuteban a burokfeheacuterjeacutek is reacuteszt vesznek Kiacuteseacuterleteinkben arra kerestuumlk a vaacutelaszt hogy a Tat feheacuterje milyen hataacutest fejt ki az agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutet szabaacutelyozoacute szoros kapcsolatokra eacutes azok feheacuterjeacuteire

VI Agyi endothelsejteken megvizsgaacuteltuk hogy a Toxoplasma gondii veacuter-agy gaacuteton valoacute aacutet-jutaacutesaacuteban a szervezet milyen molekulaacutei eacutes sejtjei vesznek reacuteszt

222 Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata VII Felteacutetelezve hogy a szuperoxid-dizmutaacutez (SOD) enzim magasabb szintje veacutedőhataacutest

fejthet ki oxidatiacutev stresszben vad tiacutepusuacute eacutes SOD transzgeacutent expresszaacuteloacute egerekből tenyeacutesztett agyi endothelsejteken teszteltuumlk a szuperoxid hataacutesaacutet a sejtreacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesaacutera

7

dc_157_11

VIII Agyi ischemia eacutes stroke soraacuten draacutemaian megnő a glutaminsav szintje Megvizsgaacuteltuk hogy a glutamaacutet milyen hataacutest fejt ki tenyeacutesztett agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutera eacutes ezt milyen receptorok koumlzvetiacutetik

IX Felmeruumllt hogy az exogeacuten szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor (tPA) nem csak proteolitikus hataacutest fejt ki a koumlzponti idegrendszerben ezeacutert agyi endothelsejtekben tanulmaacutenyoztuk hogyan befolyaacutesolja a P-glikoprotein efflux pumpa műkoumldeacuteseacutet

X A hisztamin az agyoedema egyik mediaacutetora A tamoxifeacuten-szaacutermazeacutek NN-dietil-2-(4-(fenilmetil)fenoxi)etaacutenamin (DPPE) gaacutetolni tudja a hisztamin intracellulaacuteris hataacutesait Arra voltunk kiacutevaacutencsiak hogy van-e a DPPE-nek oumlnaacutelloacute hataacutesa a veacuter-agy gaacutet aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutere illetve ki tudja-e veacutedeni a DPPE az agyi ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesaacutet patkaacutenyokban a 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen A DPPE agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutera kifejtett hataacutesaacutet tenyeacuteszetes veacuter-agy gaacutet modellen is megvizsgaacuteltuk

XI A magasveacuternyomaacutes-betegseacuteg hajlamosiacutetoacute teacutenyező mind a stroke mind a vascularis dementia kialakulaacutesaacuteban Stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute (SHRSP) patkaacutenyokon megvizsgaacuteltuk vajon milyen időbeli eacutes regionaacutelis vaacuteltozaacutes joumln leacutetre tranziens előagyi ischaemiaacutet koumlvetően a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacuteban

XII A sztatinok a szeacuterum LDL koleszterin szintjeacutenek csoumlkkenteacuteseacuten tuacutelmenően pleiotrop hataacutest fejtenek ki A sztatinok kivaacuteltotta neuroprotekcioacutet oumlsszefuumlggeacutesbe hoztaacutek a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek befolyaacutesolaacutesaacuteval is Ceacutelunk az volt hogy leteszteljuumlk a pitavasztatin hogyan hat az agyi endothelsejtek gaacutet műkoumldeacuteseacutere

XIII A prekondicionaacutelaacutes veacutedőhataacutesuacute ischaemiaacutes stroke-ban ami nem csak az idegsejteket hanem a veacuter-agy gaacutetat is eacuterintheti Agyi endothel- eacutes gliasejtek egyuumltt tenyeacuteszteacuteseacutevel feltaacutertuk a prekondiconaacutelaacutes hataacutesaacutet eacutes azt is hogy melyik sejttiacutepus hogyan vesz benne reacuteszt

223 Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata XIV Mivel nem volt raacute irodalmi adat elsőkeacutent azt kiacutevaacutentuk megvizsgaacutelni hogy van-e

koumlzvetlen hataacutesa a humaacuten prion feheacuterje hidrofoacuteb fibrillogeacuten 106-126-os peptid szakaszaacutenak (Prp 106-126) agyi endothelsejtek eacuteletkeacutepesseacutegeacutere eacutes ez a hataacutes fuumlgg-e a Prp geacuten kifejeződeacuteseacutetől Mivel koraacutebbi adatok utaltak arra hogy az erősen negatiacutev toumllteacutesű heparinhoz hasonloacute szerkezetű a suacuterloacutekoacuter profilaxisaacuteban hataacutesos szulfataacutelt poliszacharid a pentozaacuten nem megy aacutet meacuterhető mennyiseacutegben agyi endothelsejteken a molekula a veacuter-agy gaacuteton fejtheti ki veacutedőhataacutesaacutet Ezt a hipoteacutezisuumlnket is leteszteltuumlk a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszetes modelljeacuten

XV Az Alzheimer-koacuter kialakulaacutesaacuteban mind a csonkolt tau feheacuterje mind a β-amiloid peptidek pathogenetikus szerepeacutet felteacutetelezik ezeacutert megvizsgaacuteltuk hogy van-e koumlzvetlen hataacutesuk agyi endothelsejtek eacuteletkeacutepesseacutegeacutere barrier funkcioacutejaacutera eacutes egyeacuteb műkoumldeacuteseacutere A pentozaacuten veacutedő szerepeacutet is tanulmaacutenyoztuk β-amiloid peptiddel kezelt endothelsejteken Leguacutejabb kiacuteseacuterleteinkben a dokozahexaeacutensav (DHA) protektiacutev hataacutesaacutet teszteltuumlk tenyeacuteszteacuteses modellen

23 Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere A veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegai az agyi endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok a veacuter feleacute

iraacutenyuloacute efflux pumpaacutek eacutes a metabolikus gaacutet egyuumltt megakadaacutelyozzaacutek a lehetseacuteges idegrendszeri hatoacuteanyagok doumlntő toumlbbseacutegeacutenek agyba valoacute bejutaacutesaacutet [Deli 2009 eacutes 2010] Mivel a koumlzponti idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute gyoacutegyszerjeloumlltek agyba valoacute bejuttataacutesa alapfelteacutetele a hataacutesossaacuteguknak nagy az igeacuteny mind az alap mind az alkalmazott kutataacutes

8

dc_157_11

szintjeacuten a veacuter-agy gaacuteton valoacute aacutetjutaacutes megaacutellapiacutetaacutesaacutera szolgaacuteloacute modellekre valamint olyan uacutej moacutedszerekre amelyek elősegiacutetik hatoacuteanyagok agyba valoacute beviteleacutet

XVI Az aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellen tanulmaacutenyoztuk hatoacuteanyagok agyba valoacute bejuttataacutesaacutenak becsleacuteseacutet eacutes az eredmeacutenyeket in vivo meacutereacutesekkel validaacuteltuk In vitro veacuter-agy gaacutet modelleken olyan szerek hataacutesaacutet kiacutevaacutentuk megvizsgaacutelni amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros zaacuteroacutekapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik theraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe

XVII Gyoacutegyszerek biofarmakonok agyba valoacute bejuttataacutesaacutenak egyik lehetseacuteges strateacutegiaacuteja a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacutese alternatiacutev beviteli moacutedokkal Az egyik ilyen lehetőseacuteg a nazaacutelis uacutet amely a szagloacutehaacutemon aacutet eacutes a szagloacuteidegkoumltegek menteacuten koumlzvetlenuumll a koumlzponti idegrendszerbe jelent bejutaacutesi kaput Vizsgaacutelni kiacutevaacutentuk a patkaacuteny szagloacutehaacutem szerkezeteacutet eacutes tulajdonsaacutegait a sejtek koumlzoumltti kapcsolatokat alkotoacute feheacuterjeacutek immunhisztokeacutemiai jeloumlleacuteseacutevel eacutes elektronmikroszkoacutepos megfigyeleacuteseacutevel valamint az elektrondenz lantaacuten diffuacutezioacutejaacutenak nyomon koumlveteacuteseacutevel Tanulmaacutenyoztuk intranazaacutelis beadaacutes utaacuten a dextraacuten eacutes az amiloid-β 1-42 peptid bejutaacutesaacutet patkaacuteny agyreacutegioacutekba

VIZSGAacuteLATI MOacuteDSZEREK FELSOROLAacuteSA Anyagok

Peptidek szinteacutezise Sejttenyeacuteszteacutes

Agyi endothelsejtek gliasejtek eacutes pericytaacutek tenyeacuteszteacutese Toumlbb sejttiacutepus egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutevel leacutetrehozott veacuter-agy gaacutet modellek

Permeabilitaacutesi biokeacutemiai eacutes molekulaacuteris bioloacutegiai vizsgaacutelatok sejttenyeacuteszeteken

Tenyeacuteszetek kezeleacutese Transzendoteliaacutelis elektromos ellenaacutellaacutes meacutereacutese Permeabilitaacutes vizsgaacutelata Folyeacutekony faacutezisuacute endocitoacutezis Toxicitaacutesi vizsgaacutelatok

MTT teszt Laktaacutet-dehidrogenaacutez felszabadulaacutes meghataacuterozaacutesa Valoacutes idejű sejtanaliacutezis

Efflux pumpa vizsgaacutelatok Pgp aktivitaacutes meacutereacutes MRP-1 aktivitaacutes meacutereacutes

Reaktiacutev szabad oxigeacutengyoumlkoumlk eacutes nitrogeacuten-monoxid meacutereacutese Intracellulaacuteris cAMP meacutereacutes Anti-humaacuten Aβ 1-42 titer meghataacuterozaacutesa ELISA moacutedszerrel Western blot Geacutenexpresszioacutes mintaacutezat vizsgaacutelata

Morfoloacutegiai vizsgaacutelatok

Sejtmagok fluoreszcens festeacutese Metszetek fluoreszcens microszkoacutepiaacuteja Immunfesteacutesek

Sejttenyeacuteszeteken Metszeteken

9

dc_157_11

Elektronmikroszkoacutepia Tenyeacutesztett sejteken Szoumlveteken

Atomerő-mikroszkoacutepia Aacutellatkiacuteseacuterletek

Bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa egeacuteren TNF-α hataacutesa uacutejszuumlloumltt serteacutesen DPPE hataacutesa kontroll eacutes 4 eacuter occlusioacuten aacutetesett hiacutem patkaacutenyon Veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes hataacutesa előagyi ischaemiaacuten aacutetesett magas

veacuternyomaacutesos patkaacutenyon A szagloacuterendszer permeabilitaacutesa patkaacutenyokban Nazaacutelis gyoacutegyszerformulaacutek vizsgaacutelata patkaacutenyokon Amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis agyi bejuttataacutesa patkaacutenyon

Permeabilitaacutesi egyuumltthatoacutek szaacutemolaacutesa Statisztikai kieacuterteacutekeleacutes AZ EacuteRTEKEZEacuteS EREDMEacuteNYEINEK OumlSSZEFOGLALAacuteSA Az alaacutebbiakban oumlsszefoglalom a kitűzoumltt kutataacutesi ceacutelok megvaloacutesiacutetaacutesa soraacuten a teacutemakoumlroumlkben bemutatott uacutej eredmeacutenyeket

A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese sejttenyeacuteszetekkel

I Primer agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesa eacutes jellemzeacutese a tenyeacuteszteacutesi koumlruumll-meacutenyek optimalizaacutelaacutesa

Patkaacuteny eacutes serteacutes agy mikroeacuter endothelsejtek tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeinek beaacutelliacutetaacutesa A kuumlloumlnboumlző technikaacutek oumlsszeveteacuteseacutevel az alaacutebbi leacutepeacuteseket talaacuteltuk kulcsfontossaacuteguacutenak az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek optimalizaacutelaacutesaacuteban

(i) Az aacutellatok kora 2-3 heacutet koumlruumll megfelelő idősebb aacutellatokboacutel keacutesziacutetett tenyeacuteszetekben megnő a pericytaacutek szaacutema

(ii) Az agyhaacutertyaacutek a plexus chorioideusok eacutes nagyobb erek gondos eltaacutevoliacutetaacutesa az agyszoumlvetből noumlveli az endothel-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutet

(iii) Az enzimes emeacuteszteacutesek időtartamaacutenak 15 + 1 oacutera az ideaacutelis a roumlvidebb emeacuteszteacutesi időkneacutel toumlbb a szennyező sejt a hosszabb emeacuteszteacutesneacutel egyedi endothelsejteket nyeruumlnk amelyek nem tapadnak le eacutes nem nőnek megfelelően

(iv) A komplement-mediaacutelta sejtliacutezisre a legalkalmasabb időpont a sejtek izolaacutelaacutesa utaacuten 2-3 nappal van ha hamarabb keruumll raacute sor a komplement az endothelsejteket is kaacuterosiacutetja miacuteg keacutesőbbi időpontban a pericytaacutek nem taacutevoliacutethatoacuteak el teljesen

(v) A taacutepfolyadeacutekban szeacuterumkeacutent FBS helyett PDGF-mentes PDS eacutes kiegeacutesziacutetőkeacutent FGF-2 noumlvekedeacutesi faktor hasznaacutelata segiacuteti az endothelsejtek gyors noumlvekedeacuteseacutet [Szaboacute eacutes mtsai 1997]

10

dc_157_11

Patkaacuteny primer agyi endothelsejtek eacutes immortalizaacutelt sejtvonalak oumlsszehasonliacutetaacutesa vazoaktiacutev molekulaacutek termeleacutese Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek hogy a primer agyi endothelsejt tenyeacuteszetek sajaacutetossaacutegai koumlzelebb aacutellnak az in vivo endothelium tulajdonsaacutegaihoz mint az immortalizaacutelt sejtvonalakeacutei

Agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutenak fokozaacutesa P-glikoprotein szubsztraacutetokkal toumlrteacutenő kezeleacutessel egy uacutej moacutedszer kidolgozaacutesa eacutes hataacutesa a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokra Az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztiacutetaacutesaacutera egy uacutej moacutedszert dolgoztunk ki Kimutattuk hogy a puromicinnel kezelt agyi endothelsejt reacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesa magasabb eacutes az aacuteltalunk koraacutebban maacuter leiacutert cAMP kezeleacutesre valamint gliasejtek egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutenek hataacutesaacutera nagyobb ellenaacutellaacutes noumlvekedeacutest mutattak

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a hidrokortizon hormon a gliasejtek hataacutesa eacutes a cAMP kezeleacutes egymaacutestoacutel fuumlggetlenuumll keacutepes az agyi endothelsejt reacutetegek szorossaacutegaacutet fokozni eacutes a legjobb hataacutest a haacuterom kezeleacutes egyuumlttes alkalmazaacutesaacuteval lehet eleacuterni (26 aacutebra) [Perriegravere eacutes mtsai 2007]

Ezek az eredmeacutenyek azt igazoljaacutek hogy az agyi endothelsejtek megfelelő tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt az agyi mikroerekben laacutethatoacutehoz hasonloacute eacuterett fenotiacutepust mutatnak [Perriegravere eacutes mtsai 2007] Az aacuteltalunk leiacutert uacutej moacutedszer mdash a primer agyi endothelsejtek tisztasaacutegaacutenak noumlveleacutese puromicines kezeleacutessel mdash szeacuteleskoumlrű alkalmazaacutest nyert a leiacuteraacutesa oacuteta eacutes hataacutesossaacutegaacutet toumlbb fuumlggetlen laboratoacuteriumban eacutes maacutes fajokboacutel izolaacutelt agyi endothelsejteken is sikeruumllt igazolni [Weidenfeller eacutes mtsai 2005 Hartmann eacutes mtsai 2007]

II Agyi mikroeacuter pericytaacutek hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegaira eacutes felhasznaacutelaacutesuk egy uacutej haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modellhez

Patkaacuteny haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Agyi endothelsejtek astrogliasejtek eacutes pericytaacutek primer tenyeacuteszeteit (29 aacutebra) felhasznaacutelva kettős eacutes haacutermas in vitro tenyeacuteszetes modelleket hoztunk leacutetre eacutes vizsgaacuteltunk meg szisztematikus moacutedon [Nakagawa eacutes mtsai 2007] Megaacutellapiacutetottuk hogy a pericytaacutek (EP0 eacutes E0P) is keacutepesek fokozni az agyi endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatok szorossaacutegaacutet noumlvelni a barrier funkcioacutet csoumlkkenteni a sejtreacutetegek aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet Az aacuteltalunk vizsgaacutelt EPA modell az első anatoacutemiai viszonyokat utaacutenozoacute szingeacuten azaz genetikailag azonos agyi endothel pericyta eacutes glia sejtek primer tenyeacuteszeteiből aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modell Eredmeacutenyeink azt is igazoljaacutek hogy a sejtek koumlzoumltti koumllcsoumlnhataacutes milyen alapvető fontossaacuteguacute az agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegainak kivaacuteltaacutesaacuteban eacutes fenntartaacutesaacuteban A glia eacutes pericyta sejtek neacutelkuumll noumlvesztett endothelsejtreacutetegek szorossaacutega volt a legalacsonyabb ami azt jelzi hogy sejtes koumllcsoumlnhataacutes neacutelkuumll tenyeacuteszetben elvesznek a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegok [Nakagawa eacutes mtsai 2007]

Majom haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Sikeruumllt majom (Macaca irus) eacutes humaacuten agyi endothelsejteken is igazolni a pericytaacutek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokat indukaacuteloacute hataacutesaacutet

11

dc_157_11

Humaacuten haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modellek előaacutelliacutetaacutesaacutenaacutel haacuterom olyan technikaacutet oumltvoumlztuumlnk amelyek hozzaacutejaacuterultak az agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutenek fejlődeacuteseacutehez

(i) A puromicines agyi endothelsejt tisztiacutetaacutesi moacutedszeruumlnk nem csak homogeacutenebb tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesaacutet teszi lehetőveacute de valoacutesziacutenű hogy a veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegokat leginkaacutebb mutatoacute agyi hajszaacutelerek endothelsejtjeket szelektaacutelaacutesaacutet ezzel a szorosabb eacutes jobb veacuter-agy gaacutet modell leacutetrehozaacutesaacutet is segiacuteti (ii) A gluumlkokortikoid receptor agonistaacutek alkalmazaacutesa

(iii) Az in vivo anatoacutemiai helyzetnek megfelelően pericytaacutekat is tartalmazoacute haacutermas modelleket mi alkalmaztunk elsőkeacutent a szakteruumlleten

Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modell ipari ceacuteluacute felhasznaacutelaacutesaacutet nemzetkoumlzi szabadalommal veacutedtuumlk [Niwa eacutes mtsai 2007]

A veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutesaacutenak eacutes veacutedelmeacutenek vizsgaacutelata modellek segiacutetseacutegeacutevel

Mikrobiaacutelis pathogeacutenek vizsgaacutelata

III A bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera in vivo eacutes in vitro

In vivo kiacuteseacuterlet Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a SAP kezeleacutes szignifikaacutensan csoumlkkentette a fluoreszcein eacutes az albumin aacutetjutaacutesaacutet a veacuter-agy gaacuteton valamint az endotoxaemia tuumlneteit LPS kezelt egerekben A veacutedőhataacuteshoz hozzaacutejaacuterulhatott a keringő LPS megkoumlteacutese illetve a SAP komplement kaszkaacutedra vagy az agyi endothelsejtekre kifejtett hataacutesa

In vitro kiacuteseacuterletek Veacuter-agy gaacutet modelluumlnkoumln kimutattuk hogy az agyi endothel-egysejtreacutetegek integritaacutesaacutet az LPS kezeleacutes koumlzvetlenuumll kaacuterosiacutetja a sejtreacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesaacutet csoumlkkenti aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet noumlveli Ezzel paacuterhuzamosan az endothelsejtek kapcsoloacute feheacuterjeacuteinek immunfesteacutese is megvaacuteltozott Elsőkeacutent iacutertuk le hogy (i) a barrier funkcioacute romaacutesa mellett az elsődleges efflux pumpa P-glikoprotein aktivitaacutesa is csoumlkkent (ii) Az agyi endothelsejtek LPS hataacutesaacutera fokozott meacuterteacutekben termeltek nitrogeacuten-monoxidot eacutes szabadgyoumlkoumlket ami hozzaacutejaacuterulhat az endotoxin pathomechanizmusaacutehoz (iii) A pentozaacuten kiveacutedte az LPS kaacuterosiacutetoacute hataacutesait mind a sejtek morfoloacutegiaacutejaacutera mind műkoumldeacuteseacutere neacutezve

IV A tumor nekroacutezis faktor-α hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera Adataink alapjaacuten felteacutetelezhető hogy (i) az uacutejszuumlloumlttkori suacutelyos infekcioacutekban veacuter-agy gaacutet megnyiacutelaacutes eacutes koumlvetkezmeacutenyes vazogeacuten agyoedema alakulhat ki aminek egyik mediaacutetora a TNF-α (ii) a szerin proteaacutezok mint peacuteldaacuteul a matrix metalloproteinaacutezok szerepet jaacutetszanak a veacuter-agy gaacutet patholoacutegiaacutes megnyiacutelaacutesaacuteban eacutes gaacutetlaacutesuk theraacutepiaacutes hataacutesuacute lehet

V HIV-1 Tat burokfeheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtek kapcsoloacutefeheacuterjeacuteire Sikeruumllt elsőkeacutent igazolnunk hogy a HIV-1 viacuterus Tat feheacuterjeacuteje specifikusan hat agyi endothel-sejtekben a klaudin-1 klaudin-5 eacutes ZO-2 feheacuterjeacutek kifejeződeacuteseacutere eacutes megoszlaacutesaacutera Feltaacutertuk hogy a VEGFR-2 aktivaacutelaacutes eacutes legalaacutebb haacuterom jelaacutetviteli uacutet vesz reacuteszt a klaudin-5 az agyi

12

dc_157_11

endothelsejtek legfontosabb kapcsoloacutefeheacuterjeacutejeacutenek csoumlkkeneacuteseacuteben Ezek a vaacuteltozaacutesok hozzaacutejaacuterulhatnak a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutenak megnoumlvekedeacuteseacutehez eacutes a HIV viacuterus be-jutaacutesaacutehoz a koumlzponti idegrendszerbe

VI Toxoplasma gondii aacutetjutaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az adatok alapjaacuten igazoltuk hogy a CD11b expresszaacuteloacute antigeacuten-prezentaacuteloacute monocytaacutek eacutes dendritikus sejtek vehetnek reacuteszt a T gondii parazita veacuter-agy gaacuteton keresztuumlli intracellulaacuteris Troacutejai faloacute tiacutepusuacute aacutetjutaacutesaacuteban eacutes neuroinvaacutezioacutejaacuteban [Lachenmaier eacutes mtsai 2011]

Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata

VII Szabad oxigeacutengyoumlkoumlk hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothel-egysejtreacutetegek ellenaacutellaacutesaacutera Elsőkeacutent iacutertuk le hogy agyi endothelsejteken a szabad oxigeacutengyoumlkoumlk kaacuterosiacutetjaacutek a veacuter-agy gaacutet barrier funkcioacutet Adataink alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat a hidroxil eacutes peroxinitrit gyoumlkoumlk a szuperoxidnaacutel nagyobb hataacutest fejthetnek ki

VIII Glutaminsav hataacutesa agyi endothelsejtek okkludin feheacuterje szintjeacutere eacutes barrier funkcioacutejaacutera

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a glutaminsav a szoros kapcsolatokban talaacutelhatoacute okkludin feheacuterje gyors redisztribuacutecioacutejaacutet majd expresszioacutejaacutenak markaacutens csoumlkkeneacuteseacutet hozza leacutetre az ioncsatorna formaacuteloacute glutamaacutet receptorokon keresztuumll Az NMDA receptor az okkludin hiperfoszforilaacutecioacutejaacutet eacutes az endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutenak csoumlkkeneacuteseacutet mediaacutelja

IX Szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor hataacutesa agyi endothelsejtek P-glikoprotein efflux pumpaacutejaacutenak műkoumldeacuteseacutere Elsőkeacutent figyeltuumlk meg a tPA P-glikoprotein műkoumldeacutest befolyaacutesoloacute hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejteken Ezek az eredmeacutenyek felvetik a tPA nem enzimatikus hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere ami az ischaemiaacutes stroke haemorrhagiaacutes konverzioacutejaacutenak kialakulaacutesaacutehoz hozzaacutejaacuterulhat

X Agyi ischaemia eacutes reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesa eacutes annak befolyaacutesolaacutesa 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen patkaacutenyokban

Megaacutellapiacutetottuk hogy a sejten beluumlli hisztamin koumltőhely antagonista DPPE nem veacutedte ki az ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutest fokozoacute hataacutesaacutet sőt oumlnaacutelloacutean is doacutezis- eacutes időfuumlggő moacutedon a hisztaminhoz hasonloacutean fokozta a jelzőanyagok aacutetjutaacutesaacutet az agyi ereken patkaacutenyokban

XI Aacutetmeneti előagyi ischaemia hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute patkaacutenyokon

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a korai eacutes fokozott veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes a szeacuterumfeheacuterjeacutek extravazaacutecioacuteja hozzaacutejaacuterulhat az idegsejtpusztulaacuteshoz eacutes a hipertenziacutev encephalopathia kialakulaacutesaacutehoz SHRSP aacutellatokban

XII A pitavasztatin hataacutesa primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere Eredmeacutenyeink alapjaacuten a pitavasztatin a klinikilag relevaacutens szeacuterumkoncentraacutecioacuteval egyező doacutezisban a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszteacuteses modelljeacuten fokozza a paracellulaacuteris gaacutet szorossaacutegaacutet Ez a hataacutes reacuteszben a mevalonaacutet uacutetvonal gaacutetlaacutesaacuten keresztuumll toumlrteacutenik az endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatokban talaacutelhatoacute klaudin-5 feheacuterje expresszioacutejaacutenak fokozaacutesaacuteval

13

dc_157_11

XIII A gliasejtek szerepe a veacuter-agy gaacutet prekondicionaacutelaacutes aacuteltal leacutetrehozott veacutedelmeacuteben Ezek az aacutellatkiacuteseacuterletes eacutes tenyeacuteszteacuteses modelleken nyert adatok megerősiacutetik hogy a veacuter-agy gaacutet koumlzvetlenuumll ceacutelpontja lehet az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutesnak eacutes elsőkeacutent taacutertaacutek fel hogy az astrocytaacutek az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutes aacuteltal kivaacuteltott veacutedőhataacutesaacuteban doumlntő szerepet jaacutetszanak

Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata

XIV A prion peptid hataacutesa agyi endothelsejtekre Elsőkeacutent mutattuk ki primer egeacuter agyi endothelsejteken a sejtes prionfeheacuterje expresszioacutejaacutet eacutes a PrP106-126 peptid doacutezis-fuumlggő koumlzvetlen toxikus hataacutesaacutet amit pentozaacutennal gaacutetolni lehetett Adataink alapjaacuten az agyi endothelium a prion betegseacutegekben koumlzvetlenuumll is kaacuterosodhat

Vizsgaacutelatainkkal igazoltuk hogy a PrP106-126 peptid a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseket is kaacuterosiacutetja agyi endothelsejteken eacutes a pentozaacuten a permeabilitaacutes fokozoacutedaacutest eacutes az efflux transzportereket gaacutetloacute hataacutest is kiveacutedte

XV A β-amiloid peptidek eacutes a csonkolt tau feheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtekre

Veacutedőhataacutesuacute molekulaacutek teszteleacutese Aβ peptidek okozta kaacuterosodaacutesra in vitro veacuter-agy gaacutet modellen

Pentozaacuten Patkaacuteny agyi endothelsejteken megerősiacutetettuumlk az Aβ1-42 peptid koumlzvetlen kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet Elsőkeacutent iacutertuk le hogy az Aβ aggregaacutetumokat stabilizaacuteloacute SAP fokozza a pentozaacuten pedig kiveacutedi az Aβ peptid barrier integritaacutest csoumlkkentő hataacutesaacutet Atomerő mikroszkoacutepiaacutes vizsgaacutelatokkal igazoltuk a pentozaacuten koumlzvetlen hataacutesaacutet az Aβ aggregaacutetumok meacutereteacutere szaacutemaacutera eacutes kitapadaacutesaacutera

Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek azt a hipoteacutezist hogy neurodegeneratiacutev betegseacutegekben az endothelsejtek koumlzvetlen ceacutelpontjai a koacuterfolyamatban szerepet jaacutetszoacute faktoroknak mint az amiloid tiacutepusuacute peptidek Sikeruumllt elsőkeacutent kimutatnunk hogy a pentozaacuten a peptidek agyi endothelsejtekre kifejtett kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet kiveacutedte A perifeacuteriaacutesan beadott pentozaacuten nem jut aacutet a veacuter-agy gaacuteton iacutegy a prion betegseacutegekben megfigyelt hataacutesa az agyi endothelsejteken keresztuumll valoacutesulhat meg A pentozaacuten a klinikumban is hasznaacutelt gyoacutegyszer (SP54) heveny eacuterelzaacuteroacutedaacutes szubakut vagy ismeacutetlődő visszeacutergyulladaacutes kezeleacuteseacutere Megfigyeleacuteseink felvethetik a hatoacuteanyag uacutej indikaacutecioacuteban toumlrteacutenő alkalmazaacutesaacutet

Dokozahexaeacutensav

Elsőkeacutent mutattuk ki a dokozahexaeacutensav veacutedőhataacutesaacutet Aβ1-42 peptid kezeleacutes aacuteltal leacutetrehozott sejtes toxicitaacutesra eacutes a barrier műkoumldeacutes kaacuterosodaacutesaacutera glia eacutes pericyta sejtekkel egyuumltt tenyeacutesztett agyi endothelsejteken Kiacuteseacuterletes adataink alapjaacuten a dokozahexaeacutensav Alzheimer-koacuter aacutellat-kiacuteseacuterletes modelljein megfigyelt idegrendszeri protektiacutev hataacutesaacutehoz a veacuter-agy gaacutetra kifejtett veacutedőhataacutesa is hozzaacutejaacuterulhat

Csonkolt tau feheacuterje

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a humaacuten csonkolt tau feheacuterje koumlzvetlenuumll nem toxikus agyi endothelsejtekre azonban a glia- eacutes agyi endothelsejtek ko-kultuacutera modelljeacuten az in vivo patholoacutegiai helyzetnek megfelelő abluminaacutelis kezeleacutes hataacutesaacutera szignifikaacutensan fokozza az endothelsejt-reacutetegek paracellulaacuteris permeabilitaacutesaacutet Feltaacutertuk hogy a hataacuteshoz a microglia

14

dc_157_11

sejtekből felszabaduloacute gyulladaacutesos citokin TNF-α is hozzaacutejaacuterul Adataink alapjaacuten az amiloid peptidek eacutes a hibaacutesan tekeredett tau feheacuterjeacutek elteacuterő moacutedon fejtik ki hataacutesukat a veacuter-agy gaacutetra eacutes felteacutetelezhető hogy a taupathiaacutekban a koacuteros tau feheacuterje is reacuteszt vesz az agyi mikroerek kaacuterosodaacutesaacuteban

Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere

A haacuterom sejtes in vitro veacuter-agy gaacutet modell validaacutelaacutesa ismert koumlzponti idegrendszeri bejutaacutesuacute gyoacutegyszerekkel

Az uacutej aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszetes patkaacuteny veacuter-agy gaacutet modellt 19 vegyuumllettel validaacuteltuk eacutes in vivo eredmeacutenyekkel oumlsszehasonliacutetva joacute korrelaacutecioacutet kaptunk Adataink alapjaacuten ez a veacuter-agy gaacutet modell megfelelő rendszer hatoacuteanyagok uacutej farmakonok teszteleacuteseacutere eacutes agyba valoacute bejutaacutesuk becsleacuteseacutere

Az endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok aacutetmeneti reverzibilis megnyitaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az in vitro modellen az alkilglicerolok tanulmaacutenyozaacutesaacuteval nyert megfigyeleacuteseink a veacuter-agy gaacutet akut ideiglenes paracellulaacuteris megnyiacutelaacutesaacutera utalnak az endothelsejtek tartoacutes kaacuterosodaacutesa neacutelkuumll A jelen eredmeacutenyeink megerősiacutetik a patkaacutenyokon eacutes egereken veacutegzett in vivo vizsgaacutelatokat az alkilglicerolok előnyoumls veacuter-agy gaacutet nyitoacute hataacutesaacuteroacutel

A nazaacutelis uacutet morfoloacutegiai alapjai

Vizsgaacutelatainkban felteacuterkeacutepeztuumlk az orrnyaacutelkahaacutertya szerkezeteacutet eacutes a sejtkoumlzoumltti kapcsolatokat immunfesteacutessel eacutes elektronmikroszkoacutepiaacuteval patkaacutenyokban A szagloacutehaacutem haacuterom fő barrierjeacutet az epithelsejtek a lamina propria ereinek endothelsejtjei eacutes a szagloacuteidegeket burkoloacute OEC sejtek alkotjaacutek Igazoltuk az orrnyaacutelkahaacutertya ereinek fokozott aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet az agyi erekkel szemben Elsőkeacutent sikeruumllt leiacuternunk hogy a szagloacuteideget burkoloacute sejtek aacuteteresztik a jelzőanyag lantaacutent eacutes az bejut a szagloacuteideg rostok koumlzeacute Ez az uacutet keacutepezheti az orrboacutel az agyba toumlrteacutenő anyagbejutaacutes anatoacutemiai alapjaacutet

Dextraacuten tesztmolekula bejuttataacutesa az agyba a nazaacutelis uacutetvonalon a hialuronsav mint mukoadheziacutev komponens vizsgaacutelata A feluumlletaktiacutev abszorpcioacutefokozoacutet eacutes a mukoadheziacutev hialuronsavat tartalmazoacute vivőanyag szignifikaacutensan noumlvelte a dextraacuten tesztmolekula agyba keruumlleacuteseacutet a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll patkaacutenyokban Kimutattuk hogy a kiacuteseacuterletben hasznaacutelt hordozoacuterendszerek nem kaacuterosiacutetjaacutek a szagloacuterendszer szoumlveteacutet biztonsaacutegosan alkalmazhatoacuteak A nazaacutelis uacutet iacutegeacuteretes lehet idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute a veacuter-agy gaacuteton aacutet nem jutoacute molekulaacutek teraacutepiaacutes alkalmazaacutesaacutera

Bioaktiacutev amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis bejuttataacutesa az agyba

Sikeresen juttattunk be bioaktiacutev peptidet a koumlzponti idegrendszerbe nazaacutelis uacuteton A nazaacutelisan beadott fluoreszcens festeacutekkel jeloumllt Aβ1-42 kimutathatoacute eacutes mennyiseacutege meacuterhető volt fluoreszcens mikroszkoacutepia eacutes spektroszkoacutepia technikaacutekkal a szagloacutegumoacute eacutes frontaacutelis lebeny teruumlleteacuten patkaacutenyokban Az Aβ bejutaacutesaacutet ezeken a teruumlleteken immunhisztokeacutemiaacuteval is igazoltuk A peptid agyi bejutaacutesaacutet eacutes hateacutekonysaacutegaacutet magatartaacutes-vizsgaacutelatok is alaacutetaacutemasztottaacutek Kiacuteseacuterleteink alapjaacuten hialuronaacutet tartalmuacute vivőanyagok alkalmasak lehetnek hatoacuteanyagok

15

dc_157_11

bioloacutegiailag aktiacutev peptidek bejuttataacutesaacutera a koumlzponti idegrendszerbe a nazaacutelis uacuteton a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacuteseacutevel OumlSSZEGZEacuteS Az aacuteltalunk kifejlesztett eacutes szabadalmaztatott haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellt sikeresen validaacuteltuk farmakonok teszteleacuteseacutevel eacutes in vivo meacutereacutesekkel Az in vitro veacuter-agy gaacutet modell alkalmasnak bizonyult olyan uacutej szerek vizsgaacutelataacutera is amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros kapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik teraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe Folyamatban leacutevő munkaacuteinkban ceacutelzott nanohordozoacutek aacutetjutaacutesaacutet vizsgaacuteljuk a modellen eacutes tervezzuumlk a szoros sejtkoumlzoumltti kapcsolatokkal specifikus koumllcsoumlnhataacutesba leacutepő peptidek tanulmaacutenyozaacutesaacutet is

A veacuter-agy gaacutet vizsgaacutelata mellett a veacuter-agy gaacutetat megkeruumllő alternatiacutev beviteli moacutedokat is tanulmaacutenyoztunk eacutes sikeresen juttattunk be a nazaacutelis uacutetvonalon bioaktiacutev molekulaacutet az agyba aacutellatkiacuteseacuterletekben

Mindezek az eredmeacutenyek hozzaacutejaacuterulnak a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek jobb megeacuterteacuteseacutehez eacutes remeacutenyeink szerint a joumlvőben az idegrendszeri betegseacutegek hateacutekonyabb kezeleacuteseacutehez is elvezethetnek KUTATAacuteSI TAacuteMOGATAacuteSOK Haacutelaacutesan megkoumlszoumlnoumlm az alaacutebbi taacutemogataacutesokat amelyek kutataacutesaimat lehetőveacute tetteacutek

bull OTKA (F012722 F025984 T37834) bull ETT (T07 15496 2962001 5892006) bull NKTM (RET 082004 tag) bull Richter Gedeon NyRT (KF09806E9 RG-IPPI-2009-TP3006) bull INSERM Franciaorszaacuteg (No 94EO06) bull MTA (Bolyai Jaacutenos Kutataacutesi Oumlsztoumlndiacutej)

16

dc_157_11

SAJAacuteT KOumlZLEMEacuteNYEK AZ EacuteRTEKEZEacuteS ALAPJAacuteT KEacutePEZŐ KOumlZLEMEacuteNYEK A VEacuteR-AGY GAacuteT MODELLEZEacuteSE SEJTTENYEacuteSZETEKKEL Eredeti koumlzlemeacutenyek Szaboacute CA Deli MA Dung NTK Jooacute F Production of pure primary rat cerebral endothelial cell

culture a comparison of different methods Neurobiology 19975(1)1-16 (IF1997 - 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Szaboacute CA Pataricza J Krizbai I Mezei Zs Gecse Aacute Telegdy Gy Papp JGy Deli MA Vasoactive substances produced by cultured rat brain endothelial cells a comparison of primary cells and immortalized cell lines Eur J Pharmacol 1999 Feb 26368(1)35-42 (IF1999 2047 12 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Demeuse P Garcia E Regina A Debray M Andreux JP Couvreur P Schermann JM Temsamani J Couraud PO Deli MA Roux F Puromycin-based purification of rat brain capillary endothelial cell cultures Effect on the expression of blood-brain barrier specific properties J Neurochem 2005 Apr93(2)279-289 (IF2005 4604 65 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Cazaubon S Chaverot N Bourasset F Cisternino S Decleves X Hori S Terasaki T Deli M Scherrmann JM Temsamani J Couraud PO Roux F A functional in vitro model of rat blood-brain barrier for molecular analysis of efflux transporters Brain Res 2007 May 301150 1-13 (IF2007 2218 40 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Nakao S Honda M Hayashi K Nakaoke R Niwa M Pericytes from brain microvessels strengthen the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2007 Sep27(6)687-694 (IF2007 2483 41 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Kawaguchi H Shimizudani T Shimono T Kittel Aacute Tanaka K Niwa M A new blood-brain barrier model using primary rat brain endothelial cells pericytes and astrocytes Neurochem Int 2009 Mar-Apr54(3-4)253-263 (IF2009 3541 33 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Deli MA Jooacute F Cultured vascular endothelial cells of the brain Keio J Med 1996 Sep45(3)183-

199 (IF1996 - 34 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Aacutebrahaacutem CS Kataoka Y Niwa M Permeability studies on in vitro blood-brain

barrier models physiology pathology and pharmacology Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)59-127 (IF2005 2022 116 fuumlggetlen ideacutező)

Toacuteth A Veszelka S Nakagawa S Niwa M Deli MA Patented in vitro blood-brain barrier models in CNS drug discovery Recent Pat CNS Drug Discov 2011 May 16(2)107-118 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezetek Deli MA Szaboacute CA Dung NTK Jooacute F Immunohistochemical and electron microscopy

detections on primary cultures of rat cerebral endothelial cells In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 23-28 (IF1997 - 6 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Dung NTK Jooacute F Preparation of primary cultures of cerebral endothelial cells from newborn pigs In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 85-89 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997b)

17

dc_157_11

Deli MA Blood-brain barrier models In Lajtha A (szerk) Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neural Membranes and Transport Vol 11 Berlin Springer 2007 pp 29-56 (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kaacutelmaacuten M Veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutes gliasejtek eacutes az agyi endothelsejtek koumlzoumltt In Huszti Zs Kaacutelmaacuten M (szerk) Glia Budapest Akadeacutemiai Kiadoacute 2008 pp 345-368 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Kittel Aacute Deli MA Tools of modelling blood-brain barrier penetrability Chapter 9 In Tihanyi K Vastag M (szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 166-188 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Szabadalom Niwa M Nakagawa S Deli MA Blood-brain barrier in vitro model pathologic blood-brain

barrier in vitro model drug screening method using the same pathologic blood-brain barrier function analysis method and pathogenesis analysis method Lajstromszaacutem WO2007072953 Benyuacutejtaacutes eacuteve 2006 Benyuacutejtaacutes szaacutema PCTJP2006325671 Koumlzzeacuteteacutetel eacuteve 2007 Benyuacutejtaacutes helye Japaacuten (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

A VEacuteR-AGY GAacuteT KAacuteROSODAacuteSAacuteNAK EacuteS VEacuteDELMEacuteNEK VIZSGAacuteLATA

MODELLEK SEGIacuteTSEacuteGEacuteVEL MIKROBIAacuteLIS PATHOGEacuteNEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Aacutebrahaacutem CS Deli MA Jooacute F Megyeri P Torpier G Intracarotid tumor necrosis factor-α

administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis Neurosci Lett 1996 Apr 19208(2)85-88 (IF1996 2090 43 fuumlggetlen ideacutező)

Megyeri P Neacutemeth L Pabst KM Pabst MJ Deli MA Aacutebrahaacutem CS 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl fluoride a serine protease inhibitor protects against tumor necrosis factor α-induced vasogenic brain edema formation in newborn pigs Eur J Pharmacol 1999 Jun 18374(2)207-211 (IF1999 2047 10 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Deli MA Nath A Hennig B Toborek M HIV-1 Tat protein alters tight junction protein expression and distribution in cultured brain endothelial cells J Neurosci Res 2003 Oct 1574(2)255-265 (IF2003 3374 51 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Urbaacutenyi Z Paacutezmaacuteny T Neacutemeth L Obaacutel I Dung NTK Aacutebrahaacutem CS Szaboacute G Deli MA Human serum amyloid P component attenuates the bacterial lipopolysaccharide-induced increase in blood-brain barrier permeability in mice Neurosci Lett 2003 Nov 27352(1)57-60 (IF2003 1967 19 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Tian J Deli MA Nath A Hennig B Toborek M Signaling mechanisms of HIV-1 Tat-induced alterations of claudin-5 expression in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2005 Sep25(9)1159-1170 (IF2005 4786 27 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Paacutesztoacutei M Farkas AE Krizbai I Dung NTK Niwa M Aacutebrahaacutem CS Deli MA Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells against bacterial lipopolysaccharide-induced damages Neurochem Int 2007 Jan 50(1)219-228 (IF2007 2975 16 fuumlggetlen ideacutező)

Lachenmaier SM Deli MA Meissner M Liesenfeld O Intracellular transport of Toxoplasma gondii through the blood-brain barrier J Neuroimmunol 2011 Mar232(1-2)119-130 (IF2010 2901 1 fuumlggetlen ideacutező)

18

dc_157_11

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Cardoso FL Kittel Aacute Veszelka S Palmela I Toacuteth A Brites D Deli MA Brito MA Exposure

to lipopolysaccharide andor unconjugated bilirubin impair the integrity and function of brain microvascular endothelial cells PLoS ONE 2011 reviacutezioacute alatt

AGYI ISCHEMIA KOacuteROKI TEacuteNYEZŐINEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Imaizumi S Kondo T Deli MA Gobbel G Jooacute F Epstein CJ Yoshimoto T Chan PH The

influence of oxygen free radicals on the permeability of the monolayer of cultured brain endothelial cells Neurochem Int 1996 Aug29(2)205-211 (IF1996 1988 44 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Deli MA Falus A Szaboacute CA Aacutebrahaacutem CS Cerebral ischemia-reperfusion induced vasogenic brain edema formation in rats effect of an intracellular histamine receptor antagonist Eur J Pediatr Surg 1998 Aug8(4)216-219 (IF1998 0355 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Neacutemeth L Falus A Aacutebrahaacutem CS Effect of NN-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy] ethanamine on the blood-brain barrier permeability in the rat Eur J Pharmacol 2000 Jan 3387(1)63-72 (IF2000 2236 7 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000c)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Niwa M Tissue plasminogen activator inhibits P-glycoprotein activity in brain endothelial cells Eur J Pharmacol 2001 Jan 5411(1)R3-R5 (IF2001 2164 5 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Harada N Deli MA Niwa M Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke-prone spontaneously hypertensive rats Cell Mol Neurobiol 2002 Aug22(4)455-462 (IF2002 2029 32 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes I Deli MA Veszelka S Hayashi K Hennig B Toborek M The NMDA and AMPAKA receptors are involved in glutamate-induced alterations of occludin expression and phosphorylation in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2007 Aug27(8)1431-1443 (IF2007 5147 34 fuumlggetlen ideacutező)

Morofuji Y Nakagawa S So G Hiu T Horai S Hayashi K Tanaka K Suyama K Deli MA Nagata I Niwa M Pitavastatin strengthens the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2010 Jul30(5)727-735 (IF2010 2423 1 fuumlggetlen ideacutező)

Gesuete R Orsini F Zanier ER Albani D Deli MA Bazzoni G De Simoni MG Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 May42(5)1445-1453 (IF2010 5756 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA Aacutebrahaacutem CS Histamine and the blood-brain barrier In Falus A Grosman N

Darvas Z (szerk) Histamine Biology and Medical Aspects Basel Karger 2004 pp 264-271 (IF2004 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Deli MA Aacutebrahaacutem CS Niwa M Falus A NN-diethyl-2-[4-

(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine increases the permeability of primary mouse cerebral endothelial cell monolayers Inflamm Res 2003 Apr52(Suppl 1)S39-S40 (IF2003 - 17 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kis B Vasoactive peptides and the blood-brain barrier In Kastin A Pan W (szerk) The Blood-Brain Barrier Understanding the Regulatory Gatekeeper Between Brain and Body The Biomedical amp Life Sciences Collection London Henry Stewart Talks Ltd 2008 pp 1-52 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

19

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

1 aacutebra Agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutevel leacutetrehozott veacuter-agy gaacutet modellek alkalmazaacutesi lehetőseacutegei orvosbioloacutegiai kutataacutesokban ADME adszorpcioacute disztribuacutecioacute metabolizmus excretio

KUTATAacuteSI CEacuteLOK

Annak felismereacutese hogy a veacuter-agy gaacutet nem pusztaacuten egy ereket beacutelelő passziacutev sejtreacuteteg amin a molekulaacutek eacutes sejtek aacutetjutaacutesa zajlik a keringeacutes eacutes a koumlzponti idegrendszer koumlzoumltt hanem toumlbb sejttiacutepus koumllcsoumlnhataacutesa reacuteveacuten kialakuloacute eacutes műkoumldő szaacutemos feladatot ellaacutetoacute dinamikus rendszer megvaacuteltoztatta a veacuter-agy gaacutet eacutelettani koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt eacutes kuumlloumlnboumlző betegseacutegekben jaacutetszott lehetseacuteges szerepeacuteről alkotott neacutezetet [Neuwelt eacutes mtsai 2011] Jelentős neacutezetformaacuteloacute felismereacutes volt az is hogy a veacuter-agy gaacutet reacutesze a neurovaszkulaacuteris egyseacutegnek (10 aacutebra) [Abbott eacutes mtsai 2006] a kiterjesztett neurovaszkulaacuteris egyseacuteg pedig magaacuteban foglalja a veacuter-agy gaacutet endothelsejtjeivel kapcsolatba leacutepő keringő sejteket a lymphocytaacutekat a monocytaacutekat eacutes a polymorphonuclearis leukocytaacutekat is [Neuwelt eacutes mtsai 2011]

Ezek alapjaacuten nemcsak az ideg- eacutes gliasejteknek hanem a neurovascularis egyseacuteg toumlbbi sejtjeacutenek az agyi endothelsejteknek eacutes pericytaacuteknak a vizsgaacutelata is indokolt a koumlzponti idegrendszer betegseacutegeiben A fentiek tuumlkreacuteben az alaacutebbi fő kutataacutesi ceacutelokat tűztem ki

21 A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese sejttenyeacuteszetekkel Kutataacutesaink kezdeteacuten mintegy huacutesz eacutevvel ezelőtt az agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutet

rutinszerűen nagyon keveacutes kutatoacute-laboratoacuteriumban veacutegezteacutek Főkeacutent endothel egysejtreacutetegeket hasznaacuteltak eacutes csak a gliasejtekről igazoltaacutek hogy egyes veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokat indukaacutelni tudnak [Tao-Cheng eacutes mtsai 1987 Dehouck eacutes mtsai 1990 Kaacutesa eacutes mtsai 1991] A Jooacute Ferenc professzor aacuteltal vezetett kutatoacutelaboratoacuteriumban amelyhez 1990-ben csatlakoztam ekkor nem folyt sejttenyeacuteszteacutes iacutegy a moacutedszer beaacutelliacutetaacutesaacutet kaptam feladatnak Ceacutelunk az volt hogy

6

dc_157_11

I Kuumlloumlnboumlző fajokboacutel elsősorban kiacuteseacuterleti patkaacuteny egeacuter eacutes uacutejszuumlloumltt serteacutes agyboacutel mikroeacuter frakcioacutet izolaacuteljunk primer endothelsejt tenyeacuteszeteket keacutesziacutetsuumlnk az endothelsejt tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutet fokozzuk a tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeket optimalizaacuteljuk a sejt-reacutetegeket jellemezzuumlk

II Keacutesőbb komplexebb az in situ anatoacutemiai helyzetet jobban utaacutenozoacute keacutet eacutes haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modelleket kiacutevaacutentunk leacutetrehozni agyi microvasculaacuteris endothelsejtek pericytaacutek valamint gliasejtek primer tenyeacuteszeteiből azeacutert hogy a modellek tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeit beaacutelliacutetsuk eacutes jellemezzuumlk az endothelsejtek tulajdonsaacutegait eacutes műkoumldeacuteseacutet Megvizsgaacuteltuk az agyi mikroeacuter pericytaacutek hataacutesaacutet primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegaira a sejtek egyuumltt tenyeacuteszteacuteseacutenek segiacutetseacutegeacutevel patkaacuteny majom eacutes humaacuten modellen is

22 A veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutesaacutenak eacutes veacutedelmeacutenek vizsgaacutelata modellek segiacutetseacutegeacutevel A neurovaszkulaacuteris egyseacuteg szemleacuteleteacutenek teacuternyereacuteseacutevel a veacuter-agy gaacutet szerkezeteacutenek eacutes

műkoumldeacuteseacutenek kaacuterosodaacutesaacutet noumlvekvő szaacutemban vizsgaacuteljaacutek eacutes iacuterjaacutek le idegrendszeri eacutes sziszteacutemaacutes beteseacutegekben Ezekben a koacuteraacutellapotokban a barrier funkcioacute romlaacutesaacuteval eacutes a szaacutelliacutetoacutefeheacuterjeacutek aktivitaacutesaacutenak csoumlkkeneacuteseacutevel seacuteruumll az agyi endothelsejtek idegrendszert taacuteplaacuteloacute eacutes veacutedő műkoumldeacutese A veacuter-agy gaacutet aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutenek megnoumlvekedeacutese maacutesodlagos neuron-pusztulaacuteshoz eacutes a betegseacutegek suacutelyosbodaacutesaacutehoz vezet Mindezek alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejtek veacutedelme mint uacutej lehetseacuteges teraacutepiaacutes ceacutelpont egyre elfogadottabbaacute vaacutelik [Neuwelt eacutes mtsai 2008 2011] Kiacuteseacuterleteink soraacuten fontosnak tartottuk az idegrendszeri koacuteraacutellapotokban szerepet jaacutetszoacute teacutenyezők kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutenak vizsgaacutelataacutet az agyi mikroerek sejtjein Mivel a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek kaacuterosodaacutesa hozzaacutejaacuterul az idegsejtpusztulaacuteshoz az endothelsejtekre veacutedő hataacutest kifejtő hatoacuteanyagok kereseacutese is ceacuteljaink koumlzt szerepelt

221 Mikrobiaacutelis pathogeacutenek vizsgaacutelata III A mikrobiaacutelis pathogeacutenek eacutes azok alkotoacutei koumlzuumll a sepsisben kulcsfontossaacuteguacute bakteriaacutelis

lipopoliszacharidok hataacutesaacutet kiacutevaacutentuk vizsgaacutelni a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera in vivo eacutes in vitro modellen Szerettuumlk volna megaacutellapiacutetani hogy a szeacuterum amiloid P komponens (SAP) eacutes a pentozaacuten rendelkezik-e veacutedő hataacutessal agyi endothelsejteken

IV Az uacutejszuumlloumlttkori sepsisek eacutes bakteriaacutelis meningitisek egyik pathogenetikus faktora a tumor nekroacutezis faktor-α (TNF-α) aminek veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesra kifejtett hataacutesaacutet tanulmaacutenyoztuk uacutejszuumlloumltt serteacuteseken Ugyanezen a modellen megvizsgaacuteltuk hogy a szerin proteaacutez gaacutetlaacutes befolyaacutesolja-e a TNF-α kivaacuteltotta veacuter-agy gaacutet műkoumldeacutesi vaacuteltozaacutesokat

V A HIV-1 viacuterus idegrendszerbe valoacute bejutaacutesa soraacuten az agyi endothelsejtekkel valoacute koumllcsoumlnhataacutesaacuteban a burokfeheacuterjeacutek is reacuteszt vesznek Kiacuteseacuterleteinkben arra kerestuumlk a vaacutelaszt hogy a Tat feheacuterje milyen hataacutest fejt ki az agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutet szabaacutelyozoacute szoros kapcsolatokra eacutes azok feheacuterjeacuteire

VI Agyi endothelsejteken megvizsgaacuteltuk hogy a Toxoplasma gondii veacuter-agy gaacuteton valoacute aacutet-jutaacutesaacuteban a szervezet milyen molekulaacutei eacutes sejtjei vesznek reacuteszt

222 Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata VII Felteacutetelezve hogy a szuperoxid-dizmutaacutez (SOD) enzim magasabb szintje veacutedőhataacutest

fejthet ki oxidatiacutev stresszben vad tiacutepusuacute eacutes SOD transzgeacutent expresszaacuteloacute egerekből tenyeacutesztett agyi endothelsejteken teszteltuumlk a szuperoxid hataacutesaacutet a sejtreacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesaacutera

7

dc_157_11

VIII Agyi ischemia eacutes stroke soraacuten draacutemaian megnő a glutaminsav szintje Megvizsgaacuteltuk hogy a glutamaacutet milyen hataacutest fejt ki tenyeacutesztett agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutera eacutes ezt milyen receptorok koumlzvetiacutetik

IX Felmeruumllt hogy az exogeacuten szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor (tPA) nem csak proteolitikus hataacutest fejt ki a koumlzponti idegrendszerben ezeacutert agyi endothelsejtekben tanulmaacutenyoztuk hogyan befolyaacutesolja a P-glikoprotein efflux pumpa műkoumldeacuteseacutet

X A hisztamin az agyoedema egyik mediaacutetora A tamoxifeacuten-szaacutermazeacutek NN-dietil-2-(4-(fenilmetil)fenoxi)etaacutenamin (DPPE) gaacutetolni tudja a hisztamin intracellulaacuteris hataacutesait Arra voltunk kiacutevaacutencsiak hogy van-e a DPPE-nek oumlnaacutelloacute hataacutesa a veacuter-agy gaacutet aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutere illetve ki tudja-e veacutedeni a DPPE az agyi ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesaacutet patkaacutenyokban a 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen A DPPE agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutera kifejtett hataacutesaacutet tenyeacuteszetes veacuter-agy gaacutet modellen is megvizsgaacuteltuk

XI A magasveacuternyomaacutes-betegseacuteg hajlamosiacutetoacute teacutenyező mind a stroke mind a vascularis dementia kialakulaacutesaacuteban Stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute (SHRSP) patkaacutenyokon megvizsgaacuteltuk vajon milyen időbeli eacutes regionaacutelis vaacuteltozaacutes joumln leacutetre tranziens előagyi ischaemiaacutet koumlvetően a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacuteban

XII A sztatinok a szeacuterum LDL koleszterin szintjeacutenek csoumlkkenteacuteseacuten tuacutelmenően pleiotrop hataacutest fejtenek ki A sztatinok kivaacuteltotta neuroprotekcioacutet oumlsszefuumlggeacutesbe hoztaacutek a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek befolyaacutesolaacutesaacuteval is Ceacutelunk az volt hogy leteszteljuumlk a pitavasztatin hogyan hat az agyi endothelsejtek gaacutet műkoumldeacuteseacutere

XIII A prekondicionaacutelaacutes veacutedőhataacutesuacute ischaemiaacutes stroke-ban ami nem csak az idegsejteket hanem a veacuter-agy gaacutetat is eacuterintheti Agyi endothel- eacutes gliasejtek egyuumltt tenyeacuteszteacuteseacutevel feltaacutertuk a prekondiconaacutelaacutes hataacutesaacutet eacutes azt is hogy melyik sejttiacutepus hogyan vesz benne reacuteszt

223 Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata XIV Mivel nem volt raacute irodalmi adat elsőkeacutent azt kiacutevaacutentuk megvizsgaacutelni hogy van-e

koumlzvetlen hataacutesa a humaacuten prion feheacuterje hidrofoacuteb fibrillogeacuten 106-126-os peptid szakaszaacutenak (Prp 106-126) agyi endothelsejtek eacuteletkeacutepesseacutegeacutere eacutes ez a hataacutes fuumlgg-e a Prp geacuten kifejeződeacuteseacutetől Mivel koraacutebbi adatok utaltak arra hogy az erősen negatiacutev toumllteacutesű heparinhoz hasonloacute szerkezetű a suacuterloacutekoacuter profilaxisaacuteban hataacutesos szulfataacutelt poliszacharid a pentozaacuten nem megy aacutet meacuterhető mennyiseacutegben agyi endothelsejteken a molekula a veacuter-agy gaacuteton fejtheti ki veacutedőhataacutesaacutet Ezt a hipoteacutezisuumlnket is leteszteltuumlk a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszetes modelljeacuten

XV Az Alzheimer-koacuter kialakulaacutesaacuteban mind a csonkolt tau feheacuterje mind a β-amiloid peptidek pathogenetikus szerepeacutet felteacutetelezik ezeacutert megvizsgaacuteltuk hogy van-e koumlzvetlen hataacutesuk agyi endothelsejtek eacuteletkeacutepesseacutegeacutere barrier funkcioacutejaacutera eacutes egyeacuteb műkoumldeacuteseacutere A pentozaacuten veacutedő szerepeacutet is tanulmaacutenyoztuk β-amiloid peptiddel kezelt endothelsejteken Leguacutejabb kiacuteseacuterleteinkben a dokozahexaeacutensav (DHA) protektiacutev hataacutesaacutet teszteltuumlk tenyeacuteszteacuteses modellen

23 Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere A veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegai az agyi endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok a veacuter feleacute

iraacutenyuloacute efflux pumpaacutek eacutes a metabolikus gaacutet egyuumltt megakadaacutelyozzaacutek a lehetseacuteges idegrendszeri hatoacuteanyagok doumlntő toumlbbseacutegeacutenek agyba valoacute bejutaacutesaacutet [Deli 2009 eacutes 2010] Mivel a koumlzponti idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute gyoacutegyszerjeloumlltek agyba valoacute bejuttataacutesa alapfelteacutetele a hataacutesossaacuteguknak nagy az igeacuteny mind az alap mind az alkalmazott kutataacutes

8

dc_157_11

szintjeacuten a veacuter-agy gaacuteton valoacute aacutetjutaacutes megaacutellapiacutetaacutesaacutera szolgaacuteloacute modellekre valamint olyan uacutej moacutedszerekre amelyek elősegiacutetik hatoacuteanyagok agyba valoacute beviteleacutet

XVI Az aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellen tanulmaacutenyoztuk hatoacuteanyagok agyba valoacute bejuttataacutesaacutenak becsleacuteseacutet eacutes az eredmeacutenyeket in vivo meacutereacutesekkel validaacuteltuk In vitro veacuter-agy gaacutet modelleken olyan szerek hataacutesaacutet kiacutevaacutentuk megvizsgaacutelni amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros zaacuteroacutekapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik theraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe

XVII Gyoacutegyszerek biofarmakonok agyba valoacute bejuttataacutesaacutenak egyik lehetseacuteges strateacutegiaacuteja a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacutese alternatiacutev beviteli moacutedokkal Az egyik ilyen lehetőseacuteg a nazaacutelis uacutet amely a szagloacutehaacutemon aacutet eacutes a szagloacuteidegkoumltegek menteacuten koumlzvetlenuumll a koumlzponti idegrendszerbe jelent bejutaacutesi kaput Vizsgaacutelni kiacutevaacutentuk a patkaacuteny szagloacutehaacutem szerkezeteacutet eacutes tulajdonsaacutegait a sejtek koumlzoumltti kapcsolatokat alkotoacute feheacuterjeacutek immunhisztokeacutemiai jeloumlleacuteseacutevel eacutes elektronmikroszkoacutepos megfigyeleacuteseacutevel valamint az elektrondenz lantaacuten diffuacutezioacutejaacutenak nyomon koumlveteacuteseacutevel Tanulmaacutenyoztuk intranazaacutelis beadaacutes utaacuten a dextraacuten eacutes az amiloid-β 1-42 peptid bejutaacutesaacutet patkaacuteny agyreacutegioacutekba

VIZSGAacuteLATI MOacuteDSZEREK FELSOROLAacuteSA Anyagok

Peptidek szinteacutezise Sejttenyeacuteszteacutes

Agyi endothelsejtek gliasejtek eacutes pericytaacutek tenyeacuteszteacutese Toumlbb sejttiacutepus egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutevel leacutetrehozott veacuter-agy gaacutet modellek

Permeabilitaacutesi biokeacutemiai eacutes molekulaacuteris bioloacutegiai vizsgaacutelatok sejttenyeacuteszeteken

Tenyeacuteszetek kezeleacutese Transzendoteliaacutelis elektromos ellenaacutellaacutes meacutereacutese Permeabilitaacutes vizsgaacutelata Folyeacutekony faacutezisuacute endocitoacutezis Toxicitaacutesi vizsgaacutelatok

MTT teszt Laktaacutet-dehidrogenaacutez felszabadulaacutes meghataacuterozaacutesa Valoacutes idejű sejtanaliacutezis

Efflux pumpa vizsgaacutelatok Pgp aktivitaacutes meacutereacutes MRP-1 aktivitaacutes meacutereacutes

Reaktiacutev szabad oxigeacutengyoumlkoumlk eacutes nitrogeacuten-monoxid meacutereacutese Intracellulaacuteris cAMP meacutereacutes Anti-humaacuten Aβ 1-42 titer meghataacuterozaacutesa ELISA moacutedszerrel Western blot Geacutenexpresszioacutes mintaacutezat vizsgaacutelata

Morfoloacutegiai vizsgaacutelatok

Sejtmagok fluoreszcens festeacutese Metszetek fluoreszcens microszkoacutepiaacuteja Immunfesteacutesek

Sejttenyeacuteszeteken Metszeteken

9

dc_157_11

Elektronmikroszkoacutepia Tenyeacutesztett sejteken Szoumlveteken

Atomerő-mikroszkoacutepia Aacutellatkiacuteseacuterletek

Bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa egeacuteren TNF-α hataacutesa uacutejszuumlloumltt serteacutesen DPPE hataacutesa kontroll eacutes 4 eacuter occlusioacuten aacutetesett hiacutem patkaacutenyon Veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes hataacutesa előagyi ischaemiaacuten aacutetesett magas

veacuternyomaacutesos patkaacutenyon A szagloacuterendszer permeabilitaacutesa patkaacutenyokban Nazaacutelis gyoacutegyszerformulaacutek vizsgaacutelata patkaacutenyokon Amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis agyi bejuttataacutesa patkaacutenyon

Permeabilitaacutesi egyuumltthatoacutek szaacutemolaacutesa Statisztikai kieacuterteacutekeleacutes AZ EacuteRTEKEZEacuteS EREDMEacuteNYEINEK OumlSSZEFOGLALAacuteSA Az alaacutebbiakban oumlsszefoglalom a kitűzoumltt kutataacutesi ceacutelok megvaloacutesiacutetaacutesa soraacuten a teacutemakoumlroumlkben bemutatott uacutej eredmeacutenyeket

A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese sejttenyeacuteszetekkel

I Primer agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesa eacutes jellemzeacutese a tenyeacuteszteacutesi koumlruumll-meacutenyek optimalizaacutelaacutesa

Patkaacuteny eacutes serteacutes agy mikroeacuter endothelsejtek tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeinek beaacutelliacutetaacutesa A kuumlloumlnboumlző technikaacutek oumlsszeveteacuteseacutevel az alaacutebbi leacutepeacuteseket talaacuteltuk kulcsfontossaacuteguacutenak az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek optimalizaacutelaacutesaacuteban

(i) Az aacutellatok kora 2-3 heacutet koumlruumll megfelelő idősebb aacutellatokboacutel keacutesziacutetett tenyeacuteszetekben megnő a pericytaacutek szaacutema

(ii) Az agyhaacutertyaacutek a plexus chorioideusok eacutes nagyobb erek gondos eltaacutevoliacutetaacutesa az agyszoumlvetből noumlveli az endothel-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutet

(iii) Az enzimes emeacuteszteacutesek időtartamaacutenak 15 + 1 oacutera az ideaacutelis a roumlvidebb emeacuteszteacutesi időkneacutel toumlbb a szennyező sejt a hosszabb emeacuteszteacutesneacutel egyedi endothelsejteket nyeruumlnk amelyek nem tapadnak le eacutes nem nőnek megfelelően

(iv) A komplement-mediaacutelta sejtliacutezisre a legalkalmasabb időpont a sejtek izolaacutelaacutesa utaacuten 2-3 nappal van ha hamarabb keruumll raacute sor a komplement az endothelsejteket is kaacuterosiacutetja miacuteg keacutesőbbi időpontban a pericytaacutek nem taacutevoliacutethatoacuteak el teljesen

(v) A taacutepfolyadeacutekban szeacuterumkeacutent FBS helyett PDGF-mentes PDS eacutes kiegeacutesziacutetőkeacutent FGF-2 noumlvekedeacutesi faktor hasznaacutelata segiacuteti az endothelsejtek gyors noumlvekedeacuteseacutet [Szaboacute eacutes mtsai 1997]

10

dc_157_11

Patkaacuteny primer agyi endothelsejtek eacutes immortalizaacutelt sejtvonalak oumlsszehasonliacutetaacutesa vazoaktiacutev molekulaacutek termeleacutese Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek hogy a primer agyi endothelsejt tenyeacuteszetek sajaacutetossaacutegai koumlzelebb aacutellnak az in vivo endothelium tulajdonsaacutegaihoz mint az immortalizaacutelt sejtvonalakeacutei

Agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutenak fokozaacutesa P-glikoprotein szubsztraacutetokkal toumlrteacutenő kezeleacutessel egy uacutej moacutedszer kidolgozaacutesa eacutes hataacutesa a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokra Az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztiacutetaacutesaacutera egy uacutej moacutedszert dolgoztunk ki Kimutattuk hogy a puromicinnel kezelt agyi endothelsejt reacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesa magasabb eacutes az aacuteltalunk koraacutebban maacuter leiacutert cAMP kezeleacutesre valamint gliasejtek egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutenek hataacutesaacutera nagyobb ellenaacutellaacutes noumlvekedeacutest mutattak

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a hidrokortizon hormon a gliasejtek hataacutesa eacutes a cAMP kezeleacutes egymaacutestoacutel fuumlggetlenuumll keacutepes az agyi endothelsejt reacutetegek szorossaacutegaacutet fokozni eacutes a legjobb hataacutest a haacuterom kezeleacutes egyuumlttes alkalmazaacutesaacuteval lehet eleacuterni (26 aacutebra) [Perriegravere eacutes mtsai 2007]

Ezek az eredmeacutenyek azt igazoljaacutek hogy az agyi endothelsejtek megfelelő tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt az agyi mikroerekben laacutethatoacutehoz hasonloacute eacuterett fenotiacutepust mutatnak [Perriegravere eacutes mtsai 2007] Az aacuteltalunk leiacutert uacutej moacutedszer mdash a primer agyi endothelsejtek tisztasaacutegaacutenak noumlveleacutese puromicines kezeleacutessel mdash szeacuteleskoumlrű alkalmazaacutest nyert a leiacuteraacutesa oacuteta eacutes hataacutesossaacutegaacutet toumlbb fuumlggetlen laboratoacuteriumban eacutes maacutes fajokboacutel izolaacutelt agyi endothelsejteken is sikeruumllt igazolni [Weidenfeller eacutes mtsai 2005 Hartmann eacutes mtsai 2007]

II Agyi mikroeacuter pericytaacutek hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegaira eacutes felhasznaacutelaacutesuk egy uacutej haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modellhez

Patkaacuteny haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Agyi endothelsejtek astrogliasejtek eacutes pericytaacutek primer tenyeacuteszeteit (29 aacutebra) felhasznaacutelva kettős eacutes haacutermas in vitro tenyeacuteszetes modelleket hoztunk leacutetre eacutes vizsgaacuteltunk meg szisztematikus moacutedon [Nakagawa eacutes mtsai 2007] Megaacutellapiacutetottuk hogy a pericytaacutek (EP0 eacutes E0P) is keacutepesek fokozni az agyi endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatok szorossaacutegaacutet noumlvelni a barrier funkcioacutet csoumlkkenteni a sejtreacutetegek aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet Az aacuteltalunk vizsgaacutelt EPA modell az első anatoacutemiai viszonyokat utaacutenozoacute szingeacuten azaz genetikailag azonos agyi endothel pericyta eacutes glia sejtek primer tenyeacuteszeteiből aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modell Eredmeacutenyeink azt is igazoljaacutek hogy a sejtek koumlzoumltti koumllcsoumlnhataacutes milyen alapvető fontossaacuteguacute az agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegainak kivaacuteltaacutesaacuteban eacutes fenntartaacutesaacuteban A glia eacutes pericyta sejtek neacutelkuumll noumlvesztett endothelsejtreacutetegek szorossaacutega volt a legalacsonyabb ami azt jelzi hogy sejtes koumllcsoumlnhataacutes neacutelkuumll tenyeacuteszetben elvesznek a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegok [Nakagawa eacutes mtsai 2007]

Majom haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Sikeruumllt majom (Macaca irus) eacutes humaacuten agyi endothelsejteken is igazolni a pericytaacutek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokat indukaacuteloacute hataacutesaacutet

11

dc_157_11

Humaacuten haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modellek előaacutelliacutetaacutesaacutenaacutel haacuterom olyan technikaacutet oumltvoumlztuumlnk amelyek hozzaacutejaacuterultak az agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutenek fejlődeacuteseacutehez

(i) A puromicines agyi endothelsejt tisztiacutetaacutesi moacutedszeruumlnk nem csak homogeacutenebb tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesaacutet teszi lehetőveacute de valoacutesziacutenű hogy a veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegokat leginkaacutebb mutatoacute agyi hajszaacutelerek endothelsejtjeket szelektaacutelaacutesaacutet ezzel a szorosabb eacutes jobb veacuter-agy gaacutet modell leacutetrehozaacutesaacutet is segiacuteti (ii) A gluumlkokortikoid receptor agonistaacutek alkalmazaacutesa

(iii) Az in vivo anatoacutemiai helyzetnek megfelelően pericytaacutekat is tartalmazoacute haacutermas modelleket mi alkalmaztunk elsőkeacutent a szakteruumlleten

Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modell ipari ceacuteluacute felhasznaacutelaacutesaacutet nemzetkoumlzi szabadalommal veacutedtuumlk [Niwa eacutes mtsai 2007]

A veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutesaacutenak eacutes veacutedelmeacutenek vizsgaacutelata modellek segiacutetseacutegeacutevel

Mikrobiaacutelis pathogeacutenek vizsgaacutelata

III A bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera in vivo eacutes in vitro

In vivo kiacuteseacuterlet Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a SAP kezeleacutes szignifikaacutensan csoumlkkentette a fluoreszcein eacutes az albumin aacutetjutaacutesaacutet a veacuter-agy gaacuteton valamint az endotoxaemia tuumlneteit LPS kezelt egerekben A veacutedőhataacuteshoz hozzaacutejaacuterulhatott a keringő LPS megkoumlteacutese illetve a SAP komplement kaszkaacutedra vagy az agyi endothelsejtekre kifejtett hataacutesa

In vitro kiacuteseacuterletek Veacuter-agy gaacutet modelluumlnkoumln kimutattuk hogy az agyi endothel-egysejtreacutetegek integritaacutesaacutet az LPS kezeleacutes koumlzvetlenuumll kaacuterosiacutetja a sejtreacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesaacutet csoumlkkenti aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet noumlveli Ezzel paacuterhuzamosan az endothelsejtek kapcsoloacute feheacuterjeacuteinek immunfesteacutese is megvaacuteltozott Elsőkeacutent iacutertuk le hogy (i) a barrier funkcioacute romaacutesa mellett az elsődleges efflux pumpa P-glikoprotein aktivitaacutesa is csoumlkkent (ii) Az agyi endothelsejtek LPS hataacutesaacutera fokozott meacuterteacutekben termeltek nitrogeacuten-monoxidot eacutes szabadgyoumlkoumlket ami hozzaacutejaacuterulhat az endotoxin pathomechanizmusaacutehoz (iii) A pentozaacuten kiveacutedte az LPS kaacuterosiacutetoacute hataacutesait mind a sejtek morfoloacutegiaacutejaacutera mind műkoumldeacuteseacutere neacutezve

IV A tumor nekroacutezis faktor-α hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera Adataink alapjaacuten felteacutetelezhető hogy (i) az uacutejszuumlloumlttkori suacutelyos infekcioacutekban veacuter-agy gaacutet megnyiacutelaacutes eacutes koumlvetkezmeacutenyes vazogeacuten agyoedema alakulhat ki aminek egyik mediaacutetora a TNF-α (ii) a szerin proteaacutezok mint peacuteldaacuteul a matrix metalloproteinaacutezok szerepet jaacutetszanak a veacuter-agy gaacutet patholoacutegiaacutes megnyiacutelaacutesaacuteban eacutes gaacutetlaacutesuk theraacutepiaacutes hataacutesuacute lehet

V HIV-1 Tat burokfeheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtek kapcsoloacutefeheacuterjeacuteire Sikeruumllt elsőkeacutent igazolnunk hogy a HIV-1 viacuterus Tat feheacuterjeacuteje specifikusan hat agyi endothel-sejtekben a klaudin-1 klaudin-5 eacutes ZO-2 feheacuterjeacutek kifejeződeacuteseacutere eacutes megoszlaacutesaacutera Feltaacutertuk hogy a VEGFR-2 aktivaacutelaacutes eacutes legalaacutebb haacuterom jelaacutetviteli uacutet vesz reacuteszt a klaudin-5 az agyi

12

dc_157_11

endothelsejtek legfontosabb kapcsoloacutefeheacuterjeacutejeacutenek csoumlkkeneacuteseacuteben Ezek a vaacuteltozaacutesok hozzaacutejaacuterulhatnak a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutenak megnoumlvekedeacuteseacutehez eacutes a HIV viacuterus be-jutaacutesaacutehoz a koumlzponti idegrendszerbe

VI Toxoplasma gondii aacutetjutaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az adatok alapjaacuten igazoltuk hogy a CD11b expresszaacuteloacute antigeacuten-prezentaacuteloacute monocytaacutek eacutes dendritikus sejtek vehetnek reacuteszt a T gondii parazita veacuter-agy gaacuteton keresztuumlli intracellulaacuteris Troacutejai faloacute tiacutepusuacute aacutetjutaacutesaacuteban eacutes neuroinvaacutezioacutejaacuteban [Lachenmaier eacutes mtsai 2011]

Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata

VII Szabad oxigeacutengyoumlkoumlk hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothel-egysejtreacutetegek ellenaacutellaacutesaacutera Elsőkeacutent iacutertuk le hogy agyi endothelsejteken a szabad oxigeacutengyoumlkoumlk kaacuterosiacutetjaacutek a veacuter-agy gaacutet barrier funkcioacutet Adataink alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat a hidroxil eacutes peroxinitrit gyoumlkoumlk a szuperoxidnaacutel nagyobb hataacutest fejthetnek ki

VIII Glutaminsav hataacutesa agyi endothelsejtek okkludin feheacuterje szintjeacutere eacutes barrier funkcioacutejaacutera

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a glutaminsav a szoros kapcsolatokban talaacutelhatoacute okkludin feheacuterje gyors redisztribuacutecioacutejaacutet majd expresszioacutejaacutenak markaacutens csoumlkkeneacuteseacutet hozza leacutetre az ioncsatorna formaacuteloacute glutamaacutet receptorokon keresztuumll Az NMDA receptor az okkludin hiperfoszforilaacutecioacutejaacutet eacutes az endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutenak csoumlkkeneacuteseacutet mediaacutelja

IX Szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor hataacutesa agyi endothelsejtek P-glikoprotein efflux pumpaacutejaacutenak műkoumldeacuteseacutere Elsőkeacutent figyeltuumlk meg a tPA P-glikoprotein műkoumldeacutest befolyaacutesoloacute hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejteken Ezek az eredmeacutenyek felvetik a tPA nem enzimatikus hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere ami az ischaemiaacutes stroke haemorrhagiaacutes konverzioacutejaacutenak kialakulaacutesaacutehoz hozzaacutejaacuterulhat

X Agyi ischaemia eacutes reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesa eacutes annak befolyaacutesolaacutesa 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen patkaacutenyokban

Megaacutellapiacutetottuk hogy a sejten beluumlli hisztamin koumltőhely antagonista DPPE nem veacutedte ki az ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutest fokozoacute hataacutesaacutet sőt oumlnaacutelloacutean is doacutezis- eacutes időfuumlggő moacutedon a hisztaminhoz hasonloacutean fokozta a jelzőanyagok aacutetjutaacutesaacutet az agyi ereken patkaacutenyokban

XI Aacutetmeneti előagyi ischaemia hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute patkaacutenyokon

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a korai eacutes fokozott veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes a szeacuterumfeheacuterjeacutek extravazaacutecioacuteja hozzaacutejaacuterulhat az idegsejtpusztulaacuteshoz eacutes a hipertenziacutev encephalopathia kialakulaacutesaacutehoz SHRSP aacutellatokban

XII A pitavasztatin hataacutesa primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere Eredmeacutenyeink alapjaacuten a pitavasztatin a klinikilag relevaacutens szeacuterumkoncentraacutecioacuteval egyező doacutezisban a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszteacuteses modelljeacuten fokozza a paracellulaacuteris gaacutet szorossaacutegaacutet Ez a hataacutes reacuteszben a mevalonaacutet uacutetvonal gaacutetlaacutesaacuten keresztuumll toumlrteacutenik az endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatokban talaacutelhatoacute klaudin-5 feheacuterje expresszioacutejaacutenak fokozaacutesaacuteval

13

dc_157_11

XIII A gliasejtek szerepe a veacuter-agy gaacutet prekondicionaacutelaacutes aacuteltal leacutetrehozott veacutedelmeacuteben Ezek az aacutellatkiacuteseacuterletes eacutes tenyeacuteszteacuteses modelleken nyert adatok megerősiacutetik hogy a veacuter-agy gaacutet koumlzvetlenuumll ceacutelpontja lehet az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutesnak eacutes elsőkeacutent taacutertaacutek fel hogy az astrocytaacutek az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutes aacuteltal kivaacuteltott veacutedőhataacutesaacuteban doumlntő szerepet jaacutetszanak

Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata

XIV A prion peptid hataacutesa agyi endothelsejtekre Elsőkeacutent mutattuk ki primer egeacuter agyi endothelsejteken a sejtes prionfeheacuterje expresszioacutejaacutet eacutes a PrP106-126 peptid doacutezis-fuumlggő koumlzvetlen toxikus hataacutesaacutet amit pentozaacutennal gaacutetolni lehetett Adataink alapjaacuten az agyi endothelium a prion betegseacutegekben koumlzvetlenuumll is kaacuterosodhat

Vizsgaacutelatainkkal igazoltuk hogy a PrP106-126 peptid a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseket is kaacuterosiacutetja agyi endothelsejteken eacutes a pentozaacuten a permeabilitaacutes fokozoacutedaacutest eacutes az efflux transzportereket gaacutetloacute hataacutest is kiveacutedte

XV A β-amiloid peptidek eacutes a csonkolt tau feheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtekre

Veacutedőhataacutesuacute molekulaacutek teszteleacutese Aβ peptidek okozta kaacuterosodaacutesra in vitro veacuter-agy gaacutet modellen

Pentozaacuten Patkaacuteny agyi endothelsejteken megerősiacutetettuumlk az Aβ1-42 peptid koumlzvetlen kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet Elsőkeacutent iacutertuk le hogy az Aβ aggregaacutetumokat stabilizaacuteloacute SAP fokozza a pentozaacuten pedig kiveacutedi az Aβ peptid barrier integritaacutest csoumlkkentő hataacutesaacutet Atomerő mikroszkoacutepiaacutes vizsgaacutelatokkal igazoltuk a pentozaacuten koumlzvetlen hataacutesaacutet az Aβ aggregaacutetumok meacutereteacutere szaacutemaacutera eacutes kitapadaacutesaacutera

Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek azt a hipoteacutezist hogy neurodegeneratiacutev betegseacutegekben az endothelsejtek koumlzvetlen ceacutelpontjai a koacuterfolyamatban szerepet jaacutetszoacute faktoroknak mint az amiloid tiacutepusuacute peptidek Sikeruumllt elsőkeacutent kimutatnunk hogy a pentozaacuten a peptidek agyi endothelsejtekre kifejtett kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet kiveacutedte A perifeacuteriaacutesan beadott pentozaacuten nem jut aacutet a veacuter-agy gaacuteton iacutegy a prion betegseacutegekben megfigyelt hataacutesa az agyi endothelsejteken keresztuumll valoacutesulhat meg A pentozaacuten a klinikumban is hasznaacutelt gyoacutegyszer (SP54) heveny eacuterelzaacuteroacutedaacutes szubakut vagy ismeacutetlődő visszeacutergyulladaacutes kezeleacuteseacutere Megfigyeleacuteseink felvethetik a hatoacuteanyag uacutej indikaacutecioacuteban toumlrteacutenő alkalmazaacutesaacutet

Dokozahexaeacutensav

Elsőkeacutent mutattuk ki a dokozahexaeacutensav veacutedőhataacutesaacutet Aβ1-42 peptid kezeleacutes aacuteltal leacutetrehozott sejtes toxicitaacutesra eacutes a barrier műkoumldeacutes kaacuterosodaacutesaacutera glia eacutes pericyta sejtekkel egyuumltt tenyeacutesztett agyi endothelsejteken Kiacuteseacuterletes adataink alapjaacuten a dokozahexaeacutensav Alzheimer-koacuter aacutellat-kiacuteseacuterletes modelljein megfigyelt idegrendszeri protektiacutev hataacutesaacutehoz a veacuter-agy gaacutetra kifejtett veacutedőhataacutesa is hozzaacutejaacuterulhat

Csonkolt tau feheacuterje

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a humaacuten csonkolt tau feheacuterje koumlzvetlenuumll nem toxikus agyi endothelsejtekre azonban a glia- eacutes agyi endothelsejtek ko-kultuacutera modelljeacuten az in vivo patholoacutegiai helyzetnek megfelelő abluminaacutelis kezeleacutes hataacutesaacutera szignifikaacutensan fokozza az endothelsejt-reacutetegek paracellulaacuteris permeabilitaacutesaacutet Feltaacutertuk hogy a hataacuteshoz a microglia

14

dc_157_11

sejtekből felszabaduloacute gyulladaacutesos citokin TNF-α is hozzaacutejaacuterul Adataink alapjaacuten az amiloid peptidek eacutes a hibaacutesan tekeredett tau feheacuterjeacutek elteacuterő moacutedon fejtik ki hataacutesukat a veacuter-agy gaacutetra eacutes felteacutetelezhető hogy a taupathiaacutekban a koacuteros tau feheacuterje is reacuteszt vesz az agyi mikroerek kaacuterosodaacutesaacuteban

Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere

A haacuterom sejtes in vitro veacuter-agy gaacutet modell validaacutelaacutesa ismert koumlzponti idegrendszeri bejutaacutesuacute gyoacutegyszerekkel

Az uacutej aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszetes patkaacuteny veacuter-agy gaacutet modellt 19 vegyuumllettel validaacuteltuk eacutes in vivo eredmeacutenyekkel oumlsszehasonliacutetva joacute korrelaacutecioacutet kaptunk Adataink alapjaacuten ez a veacuter-agy gaacutet modell megfelelő rendszer hatoacuteanyagok uacutej farmakonok teszteleacuteseacutere eacutes agyba valoacute bejutaacutesuk becsleacuteseacutere

Az endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok aacutetmeneti reverzibilis megnyitaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az in vitro modellen az alkilglicerolok tanulmaacutenyozaacutesaacuteval nyert megfigyeleacuteseink a veacuter-agy gaacutet akut ideiglenes paracellulaacuteris megnyiacutelaacutesaacutera utalnak az endothelsejtek tartoacutes kaacuterosodaacutesa neacutelkuumll A jelen eredmeacutenyeink megerősiacutetik a patkaacutenyokon eacutes egereken veacutegzett in vivo vizsgaacutelatokat az alkilglicerolok előnyoumls veacuter-agy gaacutet nyitoacute hataacutesaacuteroacutel

A nazaacutelis uacutet morfoloacutegiai alapjai

Vizsgaacutelatainkban felteacuterkeacutepeztuumlk az orrnyaacutelkahaacutertya szerkezeteacutet eacutes a sejtkoumlzoumltti kapcsolatokat immunfesteacutessel eacutes elektronmikroszkoacutepiaacuteval patkaacutenyokban A szagloacutehaacutem haacuterom fő barrierjeacutet az epithelsejtek a lamina propria ereinek endothelsejtjei eacutes a szagloacuteidegeket burkoloacute OEC sejtek alkotjaacutek Igazoltuk az orrnyaacutelkahaacutertya ereinek fokozott aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet az agyi erekkel szemben Elsőkeacutent sikeruumllt leiacuternunk hogy a szagloacuteideget burkoloacute sejtek aacuteteresztik a jelzőanyag lantaacutent eacutes az bejut a szagloacuteideg rostok koumlzeacute Ez az uacutet keacutepezheti az orrboacutel az agyba toumlrteacutenő anyagbejutaacutes anatoacutemiai alapjaacutet

Dextraacuten tesztmolekula bejuttataacutesa az agyba a nazaacutelis uacutetvonalon a hialuronsav mint mukoadheziacutev komponens vizsgaacutelata A feluumlletaktiacutev abszorpcioacutefokozoacutet eacutes a mukoadheziacutev hialuronsavat tartalmazoacute vivőanyag szignifikaacutensan noumlvelte a dextraacuten tesztmolekula agyba keruumlleacuteseacutet a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll patkaacutenyokban Kimutattuk hogy a kiacuteseacuterletben hasznaacutelt hordozoacuterendszerek nem kaacuterosiacutetjaacutek a szagloacuterendszer szoumlveteacutet biztonsaacutegosan alkalmazhatoacuteak A nazaacutelis uacutet iacutegeacuteretes lehet idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute a veacuter-agy gaacuteton aacutet nem jutoacute molekulaacutek teraacutepiaacutes alkalmazaacutesaacutera

Bioaktiacutev amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis bejuttataacutesa az agyba

Sikeresen juttattunk be bioaktiacutev peptidet a koumlzponti idegrendszerbe nazaacutelis uacuteton A nazaacutelisan beadott fluoreszcens festeacutekkel jeloumllt Aβ1-42 kimutathatoacute eacutes mennyiseacutege meacuterhető volt fluoreszcens mikroszkoacutepia eacutes spektroszkoacutepia technikaacutekkal a szagloacutegumoacute eacutes frontaacutelis lebeny teruumlleteacuten patkaacutenyokban Az Aβ bejutaacutesaacutet ezeken a teruumlleteken immunhisztokeacutemiaacuteval is igazoltuk A peptid agyi bejutaacutesaacutet eacutes hateacutekonysaacutegaacutet magatartaacutes-vizsgaacutelatok is alaacutetaacutemasztottaacutek Kiacuteseacuterleteink alapjaacuten hialuronaacutet tartalmuacute vivőanyagok alkalmasak lehetnek hatoacuteanyagok

15

dc_157_11

bioloacutegiailag aktiacutev peptidek bejuttataacutesaacutera a koumlzponti idegrendszerbe a nazaacutelis uacuteton a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacuteseacutevel OumlSSZEGZEacuteS Az aacuteltalunk kifejlesztett eacutes szabadalmaztatott haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellt sikeresen validaacuteltuk farmakonok teszteleacuteseacutevel eacutes in vivo meacutereacutesekkel Az in vitro veacuter-agy gaacutet modell alkalmasnak bizonyult olyan uacutej szerek vizsgaacutelataacutera is amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros kapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik teraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe Folyamatban leacutevő munkaacuteinkban ceacutelzott nanohordozoacutek aacutetjutaacutesaacutet vizsgaacuteljuk a modellen eacutes tervezzuumlk a szoros sejtkoumlzoumltti kapcsolatokkal specifikus koumllcsoumlnhataacutesba leacutepő peptidek tanulmaacutenyozaacutesaacutet is

A veacuter-agy gaacutet vizsgaacutelata mellett a veacuter-agy gaacutetat megkeruumllő alternatiacutev beviteli moacutedokat is tanulmaacutenyoztunk eacutes sikeresen juttattunk be a nazaacutelis uacutetvonalon bioaktiacutev molekulaacutet az agyba aacutellatkiacuteseacuterletekben

Mindezek az eredmeacutenyek hozzaacutejaacuterulnak a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek jobb megeacuterteacuteseacutehez eacutes remeacutenyeink szerint a joumlvőben az idegrendszeri betegseacutegek hateacutekonyabb kezeleacuteseacutehez is elvezethetnek KUTATAacuteSI TAacuteMOGATAacuteSOK Haacutelaacutesan megkoumlszoumlnoumlm az alaacutebbi taacutemogataacutesokat amelyek kutataacutesaimat lehetőveacute tetteacutek

bull OTKA (F012722 F025984 T37834) bull ETT (T07 15496 2962001 5892006) bull NKTM (RET 082004 tag) bull Richter Gedeon NyRT (KF09806E9 RG-IPPI-2009-TP3006) bull INSERM Franciaorszaacuteg (No 94EO06) bull MTA (Bolyai Jaacutenos Kutataacutesi Oumlsztoumlndiacutej)

16

dc_157_11

SAJAacuteT KOumlZLEMEacuteNYEK AZ EacuteRTEKEZEacuteS ALAPJAacuteT KEacutePEZŐ KOumlZLEMEacuteNYEK A VEacuteR-AGY GAacuteT MODELLEZEacuteSE SEJTTENYEacuteSZETEKKEL Eredeti koumlzlemeacutenyek Szaboacute CA Deli MA Dung NTK Jooacute F Production of pure primary rat cerebral endothelial cell

culture a comparison of different methods Neurobiology 19975(1)1-16 (IF1997 - 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Szaboacute CA Pataricza J Krizbai I Mezei Zs Gecse Aacute Telegdy Gy Papp JGy Deli MA Vasoactive substances produced by cultured rat brain endothelial cells a comparison of primary cells and immortalized cell lines Eur J Pharmacol 1999 Feb 26368(1)35-42 (IF1999 2047 12 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Demeuse P Garcia E Regina A Debray M Andreux JP Couvreur P Schermann JM Temsamani J Couraud PO Deli MA Roux F Puromycin-based purification of rat brain capillary endothelial cell cultures Effect on the expression of blood-brain barrier specific properties J Neurochem 2005 Apr93(2)279-289 (IF2005 4604 65 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Cazaubon S Chaverot N Bourasset F Cisternino S Decleves X Hori S Terasaki T Deli M Scherrmann JM Temsamani J Couraud PO Roux F A functional in vitro model of rat blood-brain barrier for molecular analysis of efflux transporters Brain Res 2007 May 301150 1-13 (IF2007 2218 40 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Nakao S Honda M Hayashi K Nakaoke R Niwa M Pericytes from brain microvessels strengthen the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2007 Sep27(6)687-694 (IF2007 2483 41 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Kawaguchi H Shimizudani T Shimono T Kittel Aacute Tanaka K Niwa M A new blood-brain barrier model using primary rat brain endothelial cells pericytes and astrocytes Neurochem Int 2009 Mar-Apr54(3-4)253-263 (IF2009 3541 33 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Deli MA Jooacute F Cultured vascular endothelial cells of the brain Keio J Med 1996 Sep45(3)183-

199 (IF1996 - 34 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Aacutebrahaacutem CS Kataoka Y Niwa M Permeability studies on in vitro blood-brain

barrier models physiology pathology and pharmacology Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)59-127 (IF2005 2022 116 fuumlggetlen ideacutező)

Toacuteth A Veszelka S Nakagawa S Niwa M Deli MA Patented in vitro blood-brain barrier models in CNS drug discovery Recent Pat CNS Drug Discov 2011 May 16(2)107-118 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezetek Deli MA Szaboacute CA Dung NTK Jooacute F Immunohistochemical and electron microscopy

detections on primary cultures of rat cerebral endothelial cells In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 23-28 (IF1997 - 6 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Dung NTK Jooacute F Preparation of primary cultures of cerebral endothelial cells from newborn pigs In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 85-89 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997b)

17

dc_157_11

Deli MA Blood-brain barrier models In Lajtha A (szerk) Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neural Membranes and Transport Vol 11 Berlin Springer 2007 pp 29-56 (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kaacutelmaacuten M Veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutes gliasejtek eacutes az agyi endothelsejtek koumlzoumltt In Huszti Zs Kaacutelmaacuten M (szerk) Glia Budapest Akadeacutemiai Kiadoacute 2008 pp 345-368 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Kittel Aacute Deli MA Tools of modelling blood-brain barrier penetrability Chapter 9 In Tihanyi K Vastag M (szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 166-188 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Szabadalom Niwa M Nakagawa S Deli MA Blood-brain barrier in vitro model pathologic blood-brain

barrier in vitro model drug screening method using the same pathologic blood-brain barrier function analysis method and pathogenesis analysis method Lajstromszaacutem WO2007072953 Benyuacutejtaacutes eacuteve 2006 Benyuacutejtaacutes szaacutema PCTJP2006325671 Koumlzzeacuteteacutetel eacuteve 2007 Benyuacutejtaacutes helye Japaacuten (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

A VEacuteR-AGY GAacuteT KAacuteROSODAacuteSAacuteNAK EacuteS VEacuteDELMEacuteNEK VIZSGAacuteLATA

MODELLEK SEGIacuteTSEacuteGEacuteVEL MIKROBIAacuteLIS PATHOGEacuteNEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Aacutebrahaacutem CS Deli MA Jooacute F Megyeri P Torpier G Intracarotid tumor necrosis factor-α

administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis Neurosci Lett 1996 Apr 19208(2)85-88 (IF1996 2090 43 fuumlggetlen ideacutező)

Megyeri P Neacutemeth L Pabst KM Pabst MJ Deli MA Aacutebrahaacutem CS 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl fluoride a serine protease inhibitor protects against tumor necrosis factor α-induced vasogenic brain edema formation in newborn pigs Eur J Pharmacol 1999 Jun 18374(2)207-211 (IF1999 2047 10 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Deli MA Nath A Hennig B Toborek M HIV-1 Tat protein alters tight junction protein expression and distribution in cultured brain endothelial cells J Neurosci Res 2003 Oct 1574(2)255-265 (IF2003 3374 51 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Urbaacutenyi Z Paacutezmaacuteny T Neacutemeth L Obaacutel I Dung NTK Aacutebrahaacutem CS Szaboacute G Deli MA Human serum amyloid P component attenuates the bacterial lipopolysaccharide-induced increase in blood-brain barrier permeability in mice Neurosci Lett 2003 Nov 27352(1)57-60 (IF2003 1967 19 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Tian J Deli MA Nath A Hennig B Toborek M Signaling mechanisms of HIV-1 Tat-induced alterations of claudin-5 expression in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2005 Sep25(9)1159-1170 (IF2005 4786 27 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Paacutesztoacutei M Farkas AE Krizbai I Dung NTK Niwa M Aacutebrahaacutem CS Deli MA Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells against bacterial lipopolysaccharide-induced damages Neurochem Int 2007 Jan 50(1)219-228 (IF2007 2975 16 fuumlggetlen ideacutező)

Lachenmaier SM Deli MA Meissner M Liesenfeld O Intracellular transport of Toxoplasma gondii through the blood-brain barrier J Neuroimmunol 2011 Mar232(1-2)119-130 (IF2010 2901 1 fuumlggetlen ideacutező)

18

dc_157_11

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Cardoso FL Kittel Aacute Veszelka S Palmela I Toacuteth A Brites D Deli MA Brito MA Exposure

to lipopolysaccharide andor unconjugated bilirubin impair the integrity and function of brain microvascular endothelial cells PLoS ONE 2011 reviacutezioacute alatt

AGYI ISCHEMIA KOacuteROKI TEacuteNYEZŐINEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Imaizumi S Kondo T Deli MA Gobbel G Jooacute F Epstein CJ Yoshimoto T Chan PH The

influence of oxygen free radicals on the permeability of the monolayer of cultured brain endothelial cells Neurochem Int 1996 Aug29(2)205-211 (IF1996 1988 44 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Deli MA Falus A Szaboacute CA Aacutebrahaacutem CS Cerebral ischemia-reperfusion induced vasogenic brain edema formation in rats effect of an intracellular histamine receptor antagonist Eur J Pediatr Surg 1998 Aug8(4)216-219 (IF1998 0355 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Neacutemeth L Falus A Aacutebrahaacutem CS Effect of NN-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy] ethanamine on the blood-brain barrier permeability in the rat Eur J Pharmacol 2000 Jan 3387(1)63-72 (IF2000 2236 7 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000c)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Niwa M Tissue plasminogen activator inhibits P-glycoprotein activity in brain endothelial cells Eur J Pharmacol 2001 Jan 5411(1)R3-R5 (IF2001 2164 5 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Harada N Deli MA Niwa M Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke-prone spontaneously hypertensive rats Cell Mol Neurobiol 2002 Aug22(4)455-462 (IF2002 2029 32 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes I Deli MA Veszelka S Hayashi K Hennig B Toborek M The NMDA and AMPAKA receptors are involved in glutamate-induced alterations of occludin expression and phosphorylation in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2007 Aug27(8)1431-1443 (IF2007 5147 34 fuumlggetlen ideacutező)

Morofuji Y Nakagawa S So G Hiu T Horai S Hayashi K Tanaka K Suyama K Deli MA Nagata I Niwa M Pitavastatin strengthens the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2010 Jul30(5)727-735 (IF2010 2423 1 fuumlggetlen ideacutező)

Gesuete R Orsini F Zanier ER Albani D Deli MA Bazzoni G De Simoni MG Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 May42(5)1445-1453 (IF2010 5756 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA Aacutebrahaacutem CS Histamine and the blood-brain barrier In Falus A Grosman N

Darvas Z (szerk) Histamine Biology and Medical Aspects Basel Karger 2004 pp 264-271 (IF2004 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Deli MA Aacutebrahaacutem CS Niwa M Falus A NN-diethyl-2-[4-

(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine increases the permeability of primary mouse cerebral endothelial cell monolayers Inflamm Res 2003 Apr52(Suppl 1)S39-S40 (IF2003 - 17 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kis B Vasoactive peptides and the blood-brain barrier In Kastin A Pan W (szerk) The Blood-Brain Barrier Understanding the Regulatory Gatekeeper Between Brain and Body The Biomedical amp Life Sciences Collection London Henry Stewart Talks Ltd 2008 pp 1-52 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

19

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

I Kuumlloumlnboumlző fajokboacutel elsősorban kiacuteseacuterleti patkaacuteny egeacuter eacutes uacutejszuumlloumltt serteacutes agyboacutel mikroeacuter frakcioacutet izolaacuteljunk primer endothelsejt tenyeacuteszeteket keacutesziacutetsuumlnk az endothelsejt tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutet fokozzuk a tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeket optimalizaacuteljuk a sejt-reacutetegeket jellemezzuumlk

II Keacutesőbb komplexebb az in situ anatoacutemiai helyzetet jobban utaacutenozoacute keacutet eacutes haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modelleket kiacutevaacutentunk leacutetrehozni agyi microvasculaacuteris endothelsejtek pericytaacutek valamint gliasejtek primer tenyeacuteszeteiből azeacutert hogy a modellek tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeit beaacutelliacutetsuk eacutes jellemezzuumlk az endothelsejtek tulajdonsaacutegait eacutes műkoumldeacuteseacutet Megvizsgaacuteltuk az agyi mikroeacuter pericytaacutek hataacutesaacutet primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegaira a sejtek egyuumltt tenyeacuteszteacuteseacutenek segiacutetseacutegeacutevel patkaacuteny majom eacutes humaacuten modellen is

22 A veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutesaacutenak eacutes veacutedelmeacutenek vizsgaacutelata modellek segiacutetseacutegeacutevel A neurovaszkulaacuteris egyseacuteg szemleacuteleteacutenek teacuternyereacuteseacutevel a veacuter-agy gaacutet szerkezeteacutenek eacutes

műkoumldeacuteseacutenek kaacuterosodaacutesaacutet noumlvekvő szaacutemban vizsgaacuteljaacutek eacutes iacuterjaacutek le idegrendszeri eacutes sziszteacutemaacutes beteseacutegekben Ezekben a koacuteraacutellapotokban a barrier funkcioacute romlaacutesaacuteval eacutes a szaacutelliacutetoacutefeheacuterjeacutek aktivitaacutesaacutenak csoumlkkeneacuteseacutevel seacuteruumll az agyi endothelsejtek idegrendszert taacuteplaacuteloacute eacutes veacutedő műkoumldeacutese A veacuter-agy gaacutet aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutenek megnoumlvekedeacutese maacutesodlagos neuron-pusztulaacuteshoz eacutes a betegseacutegek suacutelyosbodaacutesaacutehoz vezet Mindezek alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejtek veacutedelme mint uacutej lehetseacuteges teraacutepiaacutes ceacutelpont egyre elfogadottabbaacute vaacutelik [Neuwelt eacutes mtsai 2008 2011] Kiacuteseacuterleteink soraacuten fontosnak tartottuk az idegrendszeri koacuteraacutellapotokban szerepet jaacutetszoacute teacutenyezők kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutenak vizsgaacutelataacutet az agyi mikroerek sejtjein Mivel a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek kaacuterosodaacutesa hozzaacutejaacuterul az idegsejtpusztulaacuteshoz az endothelsejtekre veacutedő hataacutest kifejtő hatoacuteanyagok kereseacutese is ceacuteljaink koumlzt szerepelt

221 Mikrobiaacutelis pathogeacutenek vizsgaacutelata III A mikrobiaacutelis pathogeacutenek eacutes azok alkotoacutei koumlzuumll a sepsisben kulcsfontossaacuteguacute bakteriaacutelis

lipopoliszacharidok hataacutesaacutet kiacutevaacutentuk vizsgaacutelni a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera in vivo eacutes in vitro modellen Szerettuumlk volna megaacutellapiacutetani hogy a szeacuterum amiloid P komponens (SAP) eacutes a pentozaacuten rendelkezik-e veacutedő hataacutessal agyi endothelsejteken

IV Az uacutejszuumlloumlttkori sepsisek eacutes bakteriaacutelis meningitisek egyik pathogenetikus faktora a tumor nekroacutezis faktor-α (TNF-α) aminek veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesra kifejtett hataacutesaacutet tanulmaacutenyoztuk uacutejszuumlloumltt serteacuteseken Ugyanezen a modellen megvizsgaacuteltuk hogy a szerin proteaacutez gaacutetlaacutes befolyaacutesolja-e a TNF-α kivaacuteltotta veacuter-agy gaacutet műkoumldeacutesi vaacuteltozaacutesokat

V A HIV-1 viacuterus idegrendszerbe valoacute bejutaacutesa soraacuten az agyi endothelsejtekkel valoacute koumllcsoumlnhataacutesaacuteban a burokfeheacuterjeacutek is reacuteszt vesznek Kiacuteseacuterleteinkben arra kerestuumlk a vaacutelaszt hogy a Tat feheacuterje milyen hataacutest fejt ki az agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutet szabaacutelyozoacute szoros kapcsolatokra eacutes azok feheacuterjeacuteire

VI Agyi endothelsejteken megvizsgaacuteltuk hogy a Toxoplasma gondii veacuter-agy gaacuteton valoacute aacutet-jutaacutesaacuteban a szervezet milyen molekulaacutei eacutes sejtjei vesznek reacuteszt

222 Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata VII Felteacutetelezve hogy a szuperoxid-dizmutaacutez (SOD) enzim magasabb szintje veacutedőhataacutest

fejthet ki oxidatiacutev stresszben vad tiacutepusuacute eacutes SOD transzgeacutent expresszaacuteloacute egerekből tenyeacutesztett agyi endothelsejteken teszteltuumlk a szuperoxid hataacutesaacutet a sejtreacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesaacutera

7

dc_157_11

VIII Agyi ischemia eacutes stroke soraacuten draacutemaian megnő a glutaminsav szintje Megvizsgaacuteltuk hogy a glutamaacutet milyen hataacutest fejt ki tenyeacutesztett agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutera eacutes ezt milyen receptorok koumlzvetiacutetik

IX Felmeruumllt hogy az exogeacuten szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor (tPA) nem csak proteolitikus hataacutest fejt ki a koumlzponti idegrendszerben ezeacutert agyi endothelsejtekben tanulmaacutenyoztuk hogyan befolyaacutesolja a P-glikoprotein efflux pumpa műkoumldeacuteseacutet

X A hisztamin az agyoedema egyik mediaacutetora A tamoxifeacuten-szaacutermazeacutek NN-dietil-2-(4-(fenilmetil)fenoxi)etaacutenamin (DPPE) gaacutetolni tudja a hisztamin intracellulaacuteris hataacutesait Arra voltunk kiacutevaacutencsiak hogy van-e a DPPE-nek oumlnaacutelloacute hataacutesa a veacuter-agy gaacutet aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutere illetve ki tudja-e veacutedeni a DPPE az agyi ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesaacutet patkaacutenyokban a 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen A DPPE agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutera kifejtett hataacutesaacutet tenyeacuteszetes veacuter-agy gaacutet modellen is megvizsgaacuteltuk

XI A magasveacuternyomaacutes-betegseacuteg hajlamosiacutetoacute teacutenyező mind a stroke mind a vascularis dementia kialakulaacutesaacuteban Stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute (SHRSP) patkaacutenyokon megvizsgaacuteltuk vajon milyen időbeli eacutes regionaacutelis vaacuteltozaacutes joumln leacutetre tranziens előagyi ischaemiaacutet koumlvetően a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacuteban

XII A sztatinok a szeacuterum LDL koleszterin szintjeacutenek csoumlkkenteacuteseacuten tuacutelmenően pleiotrop hataacutest fejtenek ki A sztatinok kivaacuteltotta neuroprotekcioacutet oumlsszefuumlggeacutesbe hoztaacutek a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek befolyaacutesolaacutesaacuteval is Ceacutelunk az volt hogy leteszteljuumlk a pitavasztatin hogyan hat az agyi endothelsejtek gaacutet műkoumldeacuteseacutere

XIII A prekondicionaacutelaacutes veacutedőhataacutesuacute ischaemiaacutes stroke-ban ami nem csak az idegsejteket hanem a veacuter-agy gaacutetat is eacuterintheti Agyi endothel- eacutes gliasejtek egyuumltt tenyeacuteszteacuteseacutevel feltaacutertuk a prekondiconaacutelaacutes hataacutesaacutet eacutes azt is hogy melyik sejttiacutepus hogyan vesz benne reacuteszt

223 Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata XIV Mivel nem volt raacute irodalmi adat elsőkeacutent azt kiacutevaacutentuk megvizsgaacutelni hogy van-e

koumlzvetlen hataacutesa a humaacuten prion feheacuterje hidrofoacuteb fibrillogeacuten 106-126-os peptid szakaszaacutenak (Prp 106-126) agyi endothelsejtek eacuteletkeacutepesseacutegeacutere eacutes ez a hataacutes fuumlgg-e a Prp geacuten kifejeződeacuteseacutetől Mivel koraacutebbi adatok utaltak arra hogy az erősen negatiacutev toumllteacutesű heparinhoz hasonloacute szerkezetű a suacuterloacutekoacuter profilaxisaacuteban hataacutesos szulfataacutelt poliszacharid a pentozaacuten nem megy aacutet meacuterhető mennyiseacutegben agyi endothelsejteken a molekula a veacuter-agy gaacuteton fejtheti ki veacutedőhataacutesaacutet Ezt a hipoteacutezisuumlnket is leteszteltuumlk a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszetes modelljeacuten

XV Az Alzheimer-koacuter kialakulaacutesaacuteban mind a csonkolt tau feheacuterje mind a β-amiloid peptidek pathogenetikus szerepeacutet felteacutetelezik ezeacutert megvizsgaacuteltuk hogy van-e koumlzvetlen hataacutesuk agyi endothelsejtek eacuteletkeacutepesseacutegeacutere barrier funkcioacutejaacutera eacutes egyeacuteb műkoumldeacuteseacutere A pentozaacuten veacutedő szerepeacutet is tanulmaacutenyoztuk β-amiloid peptiddel kezelt endothelsejteken Leguacutejabb kiacuteseacuterleteinkben a dokozahexaeacutensav (DHA) protektiacutev hataacutesaacutet teszteltuumlk tenyeacuteszteacuteses modellen

23 Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere A veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegai az agyi endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok a veacuter feleacute

iraacutenyuloacute efflux pumpaacutek eacutes a metabolikus gaacutet egyuumltt megakadaacutelyozzaacutek a lehetseacuteges idegrendszeri hatoacuteanyagok doumlntő toumlbbseacutegeacutenek agyba valoacute bejutaacutesaacutet [Deli 2009 eacutes 2010] Mivel a koumlzponti idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute gyoacutegyszerjeloumlltek agyba valoacute bejuttataacutesa alapfelteacutetele a hataacutesossaacuteguknak nagy az igeacuteny mind az alap mind az alkalmazott kutataacutes

8

dc_157_11

szintjeacuten a veacuter-agy gaacuteton valoacute aacutetjutaacutes megaacutellapiacutetaacutesaacutera szolgaacuteloacute modellekre valamint olyan uacutej moacutedszerekre amelyek elősegiacutetik hatoacuteanyagok agyba valoacute beviteleacutet

XVI Az aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellen tanulmaacutenyoztuk hatoacuteanyagok agyba valoacute bejuttataacutesaacutenak becsleacuteseacutet eacutes az eredmeacutenyeket in vivo meacutereacutesekkel validaacuteltuk In vitro veacuter-agy gaacutet modelleken olyan szerek hataacutesaacutet kiacutevaacutentuk megvizsgaacutelni amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros zaacuteroacutekapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik theraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe

XVII Gyoacutegyszerek biofarmakonok agyba valoacute bejuttataacutesaacutenak egyik lehetseacuteges strateacutegiaacuteja a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacutese alternatiacutev beviteli moacutedokkal Az egyik ilyen lehetőseacuteg a nazaacutelis uacutet amely a szagloacutehaacutemon aacutet eacutes a szagloacuteidegkoumltegek menteacuten koumlzvetlenuumll a koumlzponti idegrendszerbe jelent bejutaacutesi kaput Vizsgaacutelni kiacutevaacutentuk a patkaacuteny szagloacutehaacutem szerkezeteacutet eacutes tulajdonsaacutegait a sejtek koumlzoumltti kapcsolatokat alkotoacute feheacuterjeacutek immunhisztokeacutemiai jeloumlleacuteseacutevel eacutes elektronmikroszkoacutepos megfigyeleacuteseacutevel valamint az elektrondenz lantaacuten diffuacutezioacutejaacutenak nyomon koumlveteacuteseacutevel Tanulmaacutenyoztuk intranazaacutelis beadaacutes utaacuten a dextraacuten eacutes az amiloid-β 1-42 peptid bejutaacutesaacutet patkaacuteny agyreacutegioacutekba

VIZSGAacuteLATI MOacuteDSZEREK FELSOROLAacuteSA Anyagok

Peptidek szinteacutezise Sejttenyeacuteszteacutes

Agyi endothelsejtek gliasejtek eacutes pericytaacutek tenyeacuteszteacutese Toumlbb sejttiacutepus egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutevel leacutetrehozott veacuter-agy gaacutet modellek

Permeabilitaacutesi biokeacutemiai eacutes molekulaacuteris bioloacutegiai vizsgaacutelatok sejttenyeacuteszeteken

Tenyeacuteszetek kezeleacutese Transzendoteliaacutelis elektromos ellenaacutellaacutes meacutereacutese Permeabilitaacutes vizsgaacutelata Folyeacutekony faacutezisuacute endocitoacutezis Toxicitaacutesi vizsgaacutelatok

MTT teszt Laktaacutet-dehidrogenaacutez felszabadulaacutes meghataacuterozaacutesa Valoacutes idejű sejtanaliacutezis

Efflux pumpa vizsgaacutelatok Pgp aktivitaacutes meacutereacutes MRP-1 aktivitaacutes meacutereacutes

Reaktiacutev szabad oxigeacutengyoumlkoumlk eacutes nitrogeacuten-monoxid meacutereacutese Intracellulaacuteris cAMP meacutereacutes Anti-humaacuten Aβ 1-42 titer meghataacuterozaacutesa ELISA moacutedszerrel Western blot Geacutenexpresszioacutes mintaacutezat vizsgaacutelata

Morfoloacutegiai vizsgaacutelatok

Sejtmagok fluoreszcens festeacutese Metszetek fluoreszcens microszkoacutepiaacuteja Immunfesteacutesek

Sejttenyeacuteszeteken Metszeteken

9

dc_157_11

Elektronmikroszkoacutepia Tenyeacutesztett sejteken Szoumlveteken

Atomerő-mikroszkoacutepia Aacutellatkiacuteseacuterletek

Bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa egeacuteren TNF-α hataacutesa uacutejszuumlloumltt serteacutesen DPPE hataacutesa kontroll eacutes 4 eacuter occlusioacuten aacutetesett hiacutem patkaacutenyon Veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes hataacutesa előagyi ischaemiaacuten aacutetesett magas

veacuternyomaacutesos patkaacutenyon A szagloacuterendszer permeabilitaacutesa patkaacutenyokban Nazaacutelis gyoacutegyszerformulaacutek vizsgaacutelata patkaacutenyokon Amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis agyi bejuttataacutesa patkaacutenyon

Permeabilitaacutesi egyuumltthatoacutek szaacutemolaacutesa Statisztikai kieacuterteacutekeleacutes AZ EacuteRTEKEZEacuteS EREDMEacuteNYEINEK OumlSSZEFOGLALAacuteSA Az alaacutebbiakban oumlsszefoglalom a kitűzoumltt kutataacutesi ceacutelok megvaloacutesiacutetaacutesa soraacuten a teacutemakoumlroumlkben bemutatott uacutej eredmeacutenyeket

A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese sejttenyeacuteszetekkel

I Primer agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesa eacutes jellemzeacutese a tenyeacuteszteacutesi koumlruumll-meacutenyek optimalizaacutelaacutesa

Patkaacuteny eacutes serteacutes agy mikroeacuter endothelsejtek tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeinek beaacutelliacutetaacutesa A kuumlloumlnboumlző technikaacutek oumlsszeveteacuteseacutevel az alaacutebbi leacutepeacuteseket talaacuteltuk kulcsfontossaacuteguacutenak az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek optimalizaacutelaacutesaacuteban

(i) Az aacutellatok kora 2-3 heacutet koumlruumll megfelelő idősebb aacutellatokboacutel keacutesziacutetett tenyeacuteszetekben megnő a pericytaacutek szaacutema

(ii) Az agyhaacutertyaacutek a plexus chorioideusok eacutes nagyobb erek gondos eltaacutevoliacutetaacutesa az agyszoumlvetből noumlveli az endothel-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutet

(iii) Az enzimes emeacuteszteacutesek időtartamaacutenak 15 + 1 oacutera az ideaacutelis a roumlvidebb emeacuteszteacutesi időkneacutel toumlbb a szennyező sejt a hosszabb emeacuteszteacutesneacutel egyedi endothelsejteket nyeruumlnk amelyek nem tapadnak le eacutes nem nőnek megfelelően

(iv) A komplement-mediaacutelta sejtliacutezisre a legalkalmasabb időpont a sejtek izolaacutelaacutesa utaacuten 2-3 nappal van ha hamarabb keruumll raacute sor a komplement az endothelsejteket is kaacuterosiacutetja miacuteg keacutesőbbi időpontban a pericytaacutek nem taacutevoliacutethatoacuteak el teljesen

(v) A taacutepfolyadeacutekban szeacuterumkeacutent FBS helyett PDGF-mentes PDS eacutes kiegeacutesziacutetőkeacutent FGF-2 noumlvekedeacutesi faktor hasznaacutelata segiacuteti az endothelsejtek gyors noumlvekedeacuteseacutet [Szaboacute eacutes mtsai 1997]

10

dc_157_11

Patkaacuteny primer agyi endothelsejtek eacutes immortalizaacutelt sejtvonalak oumlsszehasonliacutetaacutesa vazoaktiacutev molekulaacutek termeleacutese Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek hogy a primer agyi endothelsejt tenyeacuteszetek sajaacutetossaacutegai koumlzelebb aacutellnak az in vivo endothelium tulajdonsaacutegaihoz mint az immortalizaacutelt sejtvonalakeacutei

Agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutenak fokozaacutesa P-glikoprotein szubsztraacutetokkal toumlrteacutenő kezeleacutessel egy uacutej moacutedszer kidolgozaacutesa eacutes hataacutesa a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokra Az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztiacutetaacutesaacutera egy uacutej moacutedszert dolgoztunk ki Kimutattuk hogy a puromicinnel kezelt agyi endothelsejt reacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesa magasabb eacutes az aacuteltalunk koraacutebban maacuter leiacutert cAMP kezeleacutesre valamint gliasejtek egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutenek hataacutesaacutera nagyobb ellenaacutellaacutes noumlvekedeacutest mutattak

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a hidrokortizon hormon a gliasejtek hataacutesa eacutes a cAMP kezeleacutes egymaacutestoacutel fuumlggetlenuumll keacutepes az agyi endothelsejt reacutetegek szorossaacutegaacutet fokozni eacutes a legjobb hataacutest a haacuterom kezeleacutes egyuumlttes alkalmazaacutesaacuteval lehet eleacuterni (26 aacutebra) [Perriegravere eacutes mtsai 2007]

Ezek az eredmeacutenyek azt igazoljaacutek hogy az agyi endothelsejtek megfelelő tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt az agyi mikroerekben laacutethatoacutehoz hasonloacute eacuterett fenotiacutepust mutatnak [Perriegravere eacutes mtsai 2007] Az aacuteltalunk leiacutert uacutej moacutedszer mdash a primer agyi endothelsejtek tisztasaacutegaacutenak noumlveleacutese puromicines kezeleacutessel mdash szeacuteleskoumlrű alkalmazaacutest nyert a leiacuteraacutesa oacuteta eacutes hataacutesossaacutegaacutet toumlbb fuumlggetlen laboratoacuteriumban eacutes maacutes fajokboacutel izolaacutelt agyi endothelsejteken is sikeruumllt igazolni [Weidenfeller eacutes mtsai 2005 Hartmann eacutes mtsai 2007]

II Agyi mikroeacuter pericytaacutek hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegaira eacutes felhasznaacutelaacutesuk egy uacutej haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modellhez

Patkaacuteny haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Agyi endothelsejtek astrogliasejtek eacutes pericytaacutek primer tenyeacuteszeteit (29 aacutebra) felhasznaacutelva kettős eacutes haacutermas in vitro tenyeacuteszetes modelleket hoztunk leacutetre eacutes vizsgaacuteltunk meg szisztematikus moacutedon [Nakagawa eacutes mtsai 2007] Megaacutellapiacutetottuk hogy a pericytaacutek (EP0 eacutes E0P) is keacutepesek fokozni az agyi endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatok szorossaacutegaacutet noumlvelni a barrier funkcioacutet csoumlkkenteni a sejtreacutetegek aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet Az aacuteltalunk vizsgaacutelt EPA modell az első anatoacutemiai viszonyokat utaacutenozoacute szingeacuten azaz genetikailag azonos agyi endothel pericyta eacutes glia sejtek primer tenyeacuteszeteiből aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modell Eredmeacutenyeink azt is igazoljaacutek hogy a sejtek koumlzoumltti koumllcsoumlnhataacutes milyen alapvető fontossaacuteguacute az agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegainak kivaacuteltaacutesaacuteban eacutes fenntartaacutesaacuteban A glia eacutes pericyta sejtek neacutelkuumll noumlvesztett endothelsejtreacutetegek szorossaacutega volt a legalacsonyabb ami azt jelzi hogy sejtes koumllcsoumlnhataacutes neacutelkuumll tenyeacuteszetben elvesznek a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegok [Nakagawa eacutes mtsai 2007]

Majom haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Sikeruumllt majom (Macaca irus) eacutes humaacuten agyi endothelsejteken is igazolni a pericytaacutek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokat indukaacuteloacute hataacutesaacutet

11

dc_157_11

Humaacuten haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modellek előaacutelliacutetaacutesaacutenaacutel haacuterom olyan technikaacutet oumltvoumlztuumlnk amelyek hozzaacutejaacuterultak az agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutenek fejlődeacuteseacutehez

(i) A puromicines agyi endothelsejt tisztiacutetaacutesi moacutedszeruumlnk nem csak homogeacutenebb tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesaacutet teszi lehetőveacute de valoacutesziacutenű hogy a veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegokat leginkaacutebb mutatoacute agyi hajszaacutelerek endothelsejtjeket szelektaacutelaacutesaacutet ezzel a szorosabb eacutes jobb veacuter-agy gaacutet modell leacutetrehozaacutesaacutet is segiacuteti (ii) A gluumlkokortikoid receptor agonistaacutek alkalmazaacutesa

(iii) Az in vivo anatoacutemiai helyzetnek megfelelően pericytaacutekat is tartalmazoacute haacutermas modelleket mi alkalmaztunk elsőkeacutent a szakteruumlleten

Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modell ipari ceacuteluacute felhasznaacutelaacutesaacutet nemzetkoumlzi szabadalommal veacutedtuumlk [Niwa eacutes mtsai 2007]

A veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutesaacutenak eacutes veacutedelmeacutenek vizsgaacutelata modellek segiacutetseacutegeacutevel

Mikrobiaacutelis pathogeacutenek vizsgaacutelata

III A bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera in vivo eacutes in vitro

In vivo kiacuteseacuterlet Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a SAP kezeleacutes szignifikaacutensan csoumlkkentette a fluoreszcein eacutes az albumin aacutetjutaacutesaacutet a veacuter-agy gaacuteton valamint az endotoxaemia tuumlneteit LPS kezelt egerekben A veacutedőhataacuteshoz hozzaacutejaacuterulhatott a keringő LPS megkoumlteacutese illetve a SAP komplement kaszkaacutedra vagy az agyi endothelsejtekre kifejtett hataacutesa

In vitro kiacuteseacuterletek Veacuter-agy gaacutet modelluumlnkoumln kimutattuk hogy az agyi endothel-egysejtreacutetegek integritaacutesaacutet az LPS kezeleacutes koumlzvetlenuumll kaacuterosiacutetja a sejtreacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesaacutet csoumlkkenti aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet noumlveli Ezzel paacuterhuzamosan az endothelsejtek kapcsoloacute feheacuterjeacuteinek immunfesteacutese is megvaacuteltozott Elsőkeacutent iacutertuk le hogy (i) a barrier funkcioacute romaacutesa mellett az elsődleges efflux pumpa P-glikoprotein aktivitaacutesa is csoumlkkent (ii) Az agyi endothelsejtek LPS hataacutesaacutera fokozott meacuterteacutekben termeltek nitrogeacuten-monoxidot eacutes szabadgyoumlkoumlket ami hozzaacutejaacuterulhat az endotoxin pathomechanizmusaacutehoz (iii) A pentozaacuten kiveacutedte az LPS kaacuterosiacutetoacute hataacutesait mind a sejtek morfoloacutegiaacutejaacutera mind műkoumldeacuteseacutere neacutezve

IV A tumor nekroacutezis faktor-α hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera Adataink alapjaacuten felteacutetelezhető hogy (i) az uacutejszuumlloumlttkori suacutelyos infekcioacutekban veacuter-agy gaacutet megnyiacutelaacutes eacutes koumlvetkezmeacutenyes vazogeacuten agyoedema alakulhat ki aminek egyik mediaacutetora a TNF-α (ii) a szerin proteaacutezok mint peacuteldaacuteul a matrix metalloproteinaacutezok szerepet jaacutetszanak a veacuter-agy gaacutet patholoacutegiaacutes megnyiacutelaacutesaacuteban eacutes gaacutetlaacutesuk theraacutepiaacutes hataacutesuacute lehet

V HIV-1 Tat burokfeheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtek kapcsoloacutefeheacuterjeacuteire Sikeruumllt elsőkeacutent igazolnunk hogy a HIV-1 viacuterus Tat feheacuterjeacuteje specifikusan hat agyi endothel-sejtekben a klaudin-1 klaudin-5 eacutes ZO-2 feheacuterjeacutek kifejeződeacuteseacutere eacutes megoszlaacutesaacutera Feltaacutertuk hogy a VEGFR-2 aktivaacutelaacutes eacutes legalaacutebb haacuterom jelaacutetviteli uacutet vesz reacuteszt a klaudin-5 az agyi

12

dc_157_11

endothelsejtek legfontosabb kapcsoloacutefeheacuterjeacutejeacutenek csoumlkkeneacuteseacuteben Ezek a vaacuteltozaacutesok hozzaacutejaacuterulhatnak a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutenak megnoumlvekedeacuteseacutehez eacutes a HIV viacuterus be-jutaacutesaacutehoz a koumlzponti idegrendszerbe

VI Toxoplasma gondii aacutetjutaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az adatok alapjaacuten igazoltuk hogy a CD11b expresszaacuteloacute antigeacuten-prezentaacuteloacute monocytaacutek eacutes dendritikus sejtek vehetnek reacuteszt a T gondii parazita veacuter-agy gaacuteton keresztuumlli intracellulaacuteris Troacutejai faloacute tiacutepusuacute aacutetjutaacutesaacuteban eacutes neuroinvaacutezioacutejaacuteban [Lachenmaier eacutes mtsai 2011]

Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata

VII Szabad oxigeacutengyoumlkoumlk hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothel-egysejtreacutetegek ellenaacutellaacutesaacutera Elsőkeacutent iacutertuk le hogy agyi endothelsejteken a szabad oxigeacutengyoumlkoumlk kaacuterosiacutetjaacutek a veacuter-agy gaacutet barrier funkcioacutet Adataink alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat a hidroxil eacutes peroxinitrit gyoumlkoumlk a szuperoxidnaacutel nagyobb hataacutest fejthetnek ki

VIII Glutaminsav hataacutesa agyi endothelsejtek okkludin feheacuterje szintjeacutere eacutes barrier funkcioacutejaacutera

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a glutaminsav a szoros kapcsolatokban talaacutelhatoacute okkludin feheacuterje gyors redisztribuacutecioacutejaacutet majd expresszioacutejaacutenak markaacutens csoumlkkeneacuteseacutet hozza leacutetre az ioncsatorna formaacuteloacute glutamaacutet receptorokon keresztuumll Az NMDA receptor az okkludin hiperfoszforilaacutecioacutejaacutet eacutes az endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutenak csoumlkkeneacuteseacutet mediaacutelja

IX Szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor hataacutesa agyi endothelsejtek P-glikoprotein efflux pumpaacutejaacutenak műkoumldeacuteseacutere Elsőkeacutent figyeltuumlk meg a tPA P-glikoprotein műkoumldeacutest befolyaacutesoloacute hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejteken Ezek az eredmeacutenyek felvetik a tPA nem enzimatikus hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere ami az ischaemiaacutes stroke haemorrhagiaacutes konverzioacutejaacutenak kialakulaacutesaacutehoz hozzaacutejaacuterulhat

X Agyi ischaemia eacutes reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesa eacutes annak befolyaacutesolaacutesa 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen patkaacutenyokban

Megaacutellapiacutetottuk hogy a sejten beluumlli hisztamin koumltőhely antagonista DPPE nem veacutedte ki az ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutest fokozoacute hataacutesaacutet sőt oumlnaacutelloacutean is doacutezis- eacutes időfuumlggő moacutedon a hisztaminhoz hasonloacutean fokozta a jelzőanyagok aacutetjutaacutesaacutet az agyi ereken patkaacutenyokban

XI Aacutetmeneti előagyi ischaemia hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute patkaacutenyokon

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a korai eacutes fokozott veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes a szeacuterumfeheacuterjeacutek extravazaacutecioacuteja hozzaacutejaacuterulhat az idegsejtpusztulaacuteshoz eacutes a hipertenziacutev encephalopathia kialakulaacutesaacutehoz SHRSP aacutellatokban

XII A pitavasztatin hataacutesa primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere Eredmeacutenyeink alapjaacuten a pitavasztatin a klinikilag relevaacutens szeacuterumkoncentraacutecioacuteval egyező doacutezisban a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszteacuteses modelljeacuten fokozza a paracellulaacuteris gaacutet szorossaacutegaacutet Ez a hataacutes reacuteszben a mevalonaacutet uacutetvonal gaacutetlaacutesaacuten keresztuumll toumlrteacutenik az endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatokban talaacutelhatoacute klaudin-5 feheacuterje expresszioacutejaacutenak fokozaacutesaacuteval

13

dc_157_11

XIII A gliasejtek szerepe a veacuter-agy gaacutet prekondicionaacutelaacutes aacuteltal leacutetrehozott veacutedelmeacuteben Ezek az aacutellatkiacuteseacuterletes eacutes tenyeacuteszteacuteses modelleken nyert adatok megerősiacutetik hogy a veacuter-agy gaacutet koumlzvetlenuumll ceacutelpontja lehet az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutesnak eacutes elsőkeacutent taacutertaacutek fel hogy az astrocytaacutek az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutes aacuteltal kivaacuteltott veacutedőhataacutesaacuteban doumlntő szerepet jaacutetszanak

Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata

XIV A prion peptid hataacutesa agyi endothelsejtekre Elsőkeacutent mutattuk ki primer egeacuter agyi endothelsejteken a sejtes prionfeheacuterje expresszioacutejaacutet eacutes a PrP106-126 peptid doacutezis-fuumlggő koumlzvetlen toxikus hataacutesaacutet amit pentozaacutennal gaacutetolni lehetett Adataink alapjaacuten az agyi endothelium a prion betegseacutegekben koumlzvetlenuumll is kaacuterosodhat

Vizsgaacutelatainkkal igazoltuk hogy a PrP106-126 peptid a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseket is kaacuterosiacutetja agyi endothelsejteken eacutes a pentozaacuten a permeabilitaacutes fokozoacutedaacutest eacutes az efflux transzportereket gaacutetloacute hataacutest is kiveacutedte

XV A β-amiloid peptidek eacutes a csonkolt tau feheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtekre

Veacutedőhataacutesuacute molekulaacutek teszteleacutese Aβ peptidek okozta kaacuterosodaacutesra in vitro veacuter-agy gaacutet modellen

Pentozaacuten Patkaacuteny agyi endothelsejteken megerősiacutetettuumlk az Aβ1-42 peptid koumlzvetlen kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet Elsőkeacutent iacutertuk le hogy az Aβ aggregaacutetumokat stabilizaacuteloacute SAP fokozza a pentozaacuten pedig kiveacutedi az Aβ peptid barrier integritaacutest csoumlkkentő hataacutesaacutet Atomerő mikroszkoacutepiaacutes vizsgaacutelatokkal igazoltuk a pentozaacuten koumlzvetlen hataacutesaacutet az Aβ aggregaacutetumok meacutereteacutere szaacutemaacutera eacutes kitapadaacutesaacutera

Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek azt a hipoteacutezist hogy neurodegeneratiacutev betegseacutegekben az endothelsejtek koumlzvetlen ceacutelpontjai a koacuterfolyamatban szerepet jaacutetszoacute faktoroknak mint az amiloid tiacutepusuacute peptidek Sikeruumllt elsőkeacutent kimutatnunk hogy a pentozaacuten a peptidek agyi endothelsejtekre kifejtett kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet kiveacutedte A perifeacuteriaacutesan beadott pentozaacuten nem jut aacutet a veacuter-agy gaacuteton iacutegy a prion betegseacutegekben megfigyelt hataacutesa az agyi endothelsejteken keresztuumll valoacutesulhat meg A pentozaacuten a klinikumban is hasznaacutelt gyoacutegyszer (SP54) heveny eacuterelzaacuteroacutedaacutes szubakut vagy ismeacutetlődő visszeacutergyulladaacutes kezeleacuteseacutere Megfigyeleacuteseink felvethetik a hatoacuteanyag uacutej indikaacutecioacuteban toumlrteacutenő alkalmazaacutesaacutet

Dokozahexaeacutensav

Elsőkeacutent mutattuk ki a dokozahexaeacutensav veacutedőhataacutesaacutet Aβ1-42 peptid kezeleacutes aacuteltal leacutetrehozott sejtes toxicitaacutesra eacutes a barrier műkoumldeacutes kaacuterosodaacutesaacutera glia eacutes pericyta sejtekkel egyuumltt tenyeacutesztett agyi endothelsejteken Kiacuteseacuterletes adataink alapjaacuten a dokozahexaeacutensav Alzheimer-koacuter aacutellat-kiacuteseacuterletes modelljein megfigyelt idegrendszeri protektiacutev hataacutesaacutehoz a veacuter-agy gaacutetra kifejtett veacutedőhataacutesa is hozzaacutejaacuterulhat

Csonkolt tau feheacuterje

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a humaacuten csonkolt tau feheacuterje koumlzvetlenuumll nem toxikus agyi endothelsejtekre azonban a glia- eacutes agyi endothelsejtek ko-kultuacutera modelljeacuten az in vivo patholoacutegiai helyzetnek megfelelő abluminaacutelis kezeleacutes hataacutesaacutera szignifikaacutensan fokozza az endothelsejt-reacutetegek paracellulaacuteris permeabilitaacutesaacutet Feltaacutertuk hogy a hataacuteshoz a microglia

14

dc_157_11

sejtekből felszabaduloacute gyulladaacutesos citokin TNF-α is hozzaacutejaacuterul Adataink alapjaacuten az amiloid peptidek eacutes a hibaacutesan tekeredett tau feheacuterjeacutek elteacuterő moacutedon fejtik ki hataacutesukat a veacuter-agy gaacutetra eacutes felteacutetelezhető hogy a taupathiaacutekban a koacuteros tau feheacuterje is reacuteszt vesz az agyi mikroerek kaacuterosodaacutesaacuteban

Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere

A haacuterom sejtes in vitro veacuter-agy gaacutet modell validaacutelaacutesa ismert koumlzponti idegrendszeri bejutaacutesuacute gyoacutegyszerekkel

Az uacutej aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszetes patkaacuteny veacuter-agy gaacutet modellt 19 vegyuumllettel validaacuteltuk eacutes in vivo eredmeacutenyekkel oumlsszehasonliacutetva joacute korrelaacutecioacutet kaptunk Adataink alapjaacuten ez a veacuter-agy gaacutet modell megfelelő rendszer hatoacuteanyagok uacutej farmakonok teszteleacuteseacutere eacutes agyba valoacute bejutaacutesuk becsleacuteseacutere

Az endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok aacutetmeneti reverzibilis megnyitaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az in vitro modellen az alkilglicerolok tanulmaacutenyozaacutesaacuteval nyert megfigyeleacuteseink a veacuter-agy gaacutet akut ideiglenes paracellulaacuteris megnyiacutelaacutesaacutera utalnak az endothelsejtek tartoacutes kaacuterosodaacutesa neacutelkuumll A jelen eredmeacutenyeink megerősiacutetik a patkaacutenyokon eacutes egereken veacutegzett in vivo vizsgaacutelatokat az alkilglicerolok előnyoumls veacuter-agy gaacutet nyitoacute hataacutesaacuteroacutel

A nazaacutelis uacutet morfoloacutegiai alapjai

Vizsgaacutelatainkban felteacuterkeacutepeztuumlk az orrnyaacutelkahaacutertya szerkezeteacutet eacutes a sejtkoumlzoumltti kapcsolatokat immunfesteacutessel eacutes elektronmikroszkoacutepiaacuteval patkaacutenyokban A szagloacutehaacutem haacuterom fő barrierjeacutet az epithelsejtek a lamina propria ereinek endothelsejtjei eacutes a szagloacuteidegeket burkoloacute OEC sejtek alkotjaacutek Igazoltuk az orrnyaacutelkahaacutertya ereinek fokozott aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet az agyi erekkel szemben Elsőkeacutent sikeruumllt leiacuternunk hogy a szagloacuteideget burkoloacute sejtek aacuteteresztik a jelzőanyag lantaacutent eacutes az bejut a szagloacuteideg rostok koumlzeacute Ez az uacutet keacutepezheti az orrboacutel az agyba toumlrteacutenő anyagbejutaacutes anatoacutemiai alapjaacutet

Dextraacuten tesztmolekula bejuttataacutesa az agyba a nazaacutelis uacutetvonalon a hialuronsav mint mukoadheziacutev komponens vizsgaacutelata A feluumlletaktiacutev abszorpcioacutefokozoacutet eacutes a mukoadheziacutev hialuronsavat tartalmazoacute vivőanyag szignifikaacutensan noumlvelte a dextraacuten tesztmolekula agyba keruumlleacuteseacutet a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll patkaacutenyokban Kimutattuk hogy a kiacuteseacuterletben hasznaacutelt hordozoacuterendszerek nem kaacuterosiacutetjaacutek a szagloacuterendszer szoumlveteacutet biztonsaacutegosan alkalmazhatoacuteak A nazaacutelis uacutet iacutegeacuteretes lehet idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute a veacuter-agy gaacuteton aacutet nem jutoacute molekulaacutek teraacutepiaacutes alkalmazaacutesaacutera

Bioaktiacutev amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis bejuttataacutesa az agyba

Sikeresen juttattunk be bioaktiacutev peptidet a koumlzponti idegrendszerbe nazaacutelis uacuteton A nazaacutelisan beadott fluoreszcens festeacutekkel jeloumllt Aβ1-42 kimutathatoacute eacutes mennyiseacutege meacuterhető volt fluoreszcens mikroszkoacutepia eacutes spektroszkoacutepia technikaacutekkal a szagloacutegumoacute eacutes frontaacutelis lebeny teruumlleteacuten patkaacutenyokban Az Aβ bejutaacutesaacutet ezeken a teruumlleteken immunhisztokeacutemiaacuteval is igazoltuk A peptid agyi bejutaacutesaacutet eacutes hateacutekonysaacutegaacutet magatartaacutes-vizsgaacutelatok is alaacutetaacutemasztottaacutek Kiacuteseacuterleteink alapjaacuten hialuronaacutet tartalmuacute vivőanyagok alkalmasak lehetnek hatoacuteanyagok

15

dc_157_11

bioloacutegiailag aktiacutev peptidek bejuttataacutesaacutera a koumlzponti idegrendszerbe a nazaacutelis uacuteton a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacuteseacutevel OumlSSZEGZEacuteS Az aacuteltalunk kifejlesztett eacutes szabadalmaztatott haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellt sikeresen validaacuteltuk farmakonok teszteleacuteseacutevel eacutes in vivo meacutereacutesekkel Az in vitro veacuter-agy gaacutet modell alkalmasnak bizonyult olyan uacutej szerek vizsgaacutelataacutera is amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros kapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik teraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe Folyamatban leacutevő munkaacuteinkban ceacutelzott nanohordozoacutek aacutetjutaacutesaacutet vizsgaacuteljuk a modellen eacutes tervezzuumlk a szoros sejtkoumlzoumltti kapcsolatokkal specifikus koumllcsoumlnhataacutesba leacutepő peptidek tanulmaacutenyozaacutesaacutet is

A veacuter-agy gaacutet vizsgaacutelata mellett a veacuter-agy gaacutetat megkeruumllő alternatiacutev beviteli moacutedokat is tanulmaacutenyoztunk eacutes sikeresen juttattunk be a nazaacutelis uacutetvonalon bioaktiacutev molekulaacutet az agyba aacutellatkiacuteseacuterletekben

Mindezek az eredmeacutenyek hozzaacutejaacuterulnak a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek jobb megeacuterteacuteseacutehez eacutes remeacutenyeink szerint a joumlvőben az idegrendszeri betegseacutegek hateacutekonyabb kezeleacuteseacutehez is elvezethetnek KUTATAacuteSI TAacuteMOGATAacuteSOK Haacutelaacutesan megkoumlszoumlnoumlm az alaacutebbi taacutemogataacutesokat amelyek kutataacutesaimat lehetőveacute tetteacutek

bull OTKA (F012722 F025984 T37834) bull ETT (T07 15496 2962001 5892006) bull NKTM (RET 082004 tag) bull Richter Gedeon NyRT (KF09806E9 RG-IPPI-2009-TP3006) bull INSERM Franciaorszaacuteg (No 94EO06) bull MTA (Bolyai Jaacutenos Kutataacutesi Oumlsztoumlndiacutej)

16

dc_157_11

SAJAacuteT KOumlZLEMEacuteNYEK AZ EacuteRTEKEZEacuteS ALAPJAacuteT KEacutePEZŐ KOumlZLEMEacuteNYEK A VEacuteR-AGY GAacuteT MODELLEZEacuteSE SEJTTENYEacuteSZETEKKEL Eredeti koumlzlemeacutenyek Szaboacute CA Deli MA Dung NTK Jooacute F Production of pure primary rat cerebral endothelial cell

culture a comparison of different methods Neurobiology 19975(1)1-16 (IF1997 - 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Szaboacute CA Pataricza J Krizbai I Mezei Zs Gecse Aacute Telegdy Gy Papp JGy Deli MA Vasoactive substances produced by cultured rat brain endothelial cells a comparison of primary cells and immortalized cell lines Eur J Pharmacol 1999 Feb 26368(1)35-42 (IF1999 2047 12 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Demeuse P Garcia E Regina A Debray M Andreux JP Couvreur P Schermann JM Temsamani J Couraud PO Deli MA Roux F Puromycin-based purification of rat brain capillary endothelial cell cultures Effect on the expression of blood-brain barrier specific properties J Neurochem 2005 Apr93(2)279-289 (IF2005 4604 65 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Cazaubon S Chaverot N Bourasset F Cisternino S Decleves X Hori S Terasaki T Deli M Scherrmann JM Temsamani J Couraud PO Roux F A functional in vitro model of rat blood-brain barrier for molecular analysis of efflux transporters Brain Res 2007 May 301150 1-13 (IF2007 2218 40 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Nakao S Honda M Hayashi K Nakaoke R Niwa M Pericytes from brain microvessels strengthen the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2007 Sep27(6)687-694 (IF2007 2483 41 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Kawaguchi H Shimizudani T Shimono T Kittel Aacute Tanaka K Niwa M A new blood-brain barrier model using primary rat brain endothelial cells pericytes and astrocytes Neurochem Int 2009 Mar-Apr54(3-4)253-263 (IF2009 3541 33 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Deli MA Jooacute F Cultured vascular endothelial cells of the brain Keio J Med 1996 Sep45(3)183-

199 (IF1996 - 34 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Aacutebrahaacutem CS Kataoka Y Niwa M Permeability studies on in vitro blood-brain

barrier models physiology pathology and pharmacology Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)59-127 (IF2005 2022 116 fuumlggetlen ideacutező)

Toacuteth A Veszelka S Nakagawa S Niwa M Deli MA Patented in vitro blood-brain barrier models in CNS drug discovery Recent Pat CNS Drug Discov 2011 May 16(2)107-118 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezetek Deli MA Szaboacute CA Dung NTK Jooacute F Immunohistochemical and electron microscopy

detections on primary cultures of rat cerebral endothelial cells In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 23-28 (IF1997 - 6 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Dung NTK Jooacute F Preparation of primary cultures of cerebral endothelial cells from newborn pigs In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 85-89 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997b)

17

dc_157_11

Deli MA Blood-brain barrier models In Lajtha A (szerk) Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neural Membranes and Transport Vol 11 Berlin Springer 2007 pp 29-56 (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kaacutelmaacuten M Veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutes gliasejtek eacutes az agyi endothelsejtek koumlzoumltt In Huszti Zs Kaacutelmaacuten M (szerk) Glia Budapest Akadeacutemiai Kiadoacute 2008 pp 345-368 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Kittel Aacute Deli MA Tools of modelling blood-brain barrier penetrability Chapter 9 In Tihanyi K Vastag M (szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 166-188 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Szabadalom Niwa M Nakagawa S Deli MA Blood-brain barrier in vitro model pathologic blood-brain

barrier in vitro model drug screening method using the same pathologic blood-brain barrier function analysis method and pathogenesis analysis method Lajstromszaacutem WO2007072953 Benyuacutejtaacutes eacuteve 2006 Benyuacutejtaacutes szaacutema PCTJP2006325671 Koumlzzeacuteteacutetel eacuteve 2007 Benyuacutejtaacutes helye Japaacuten (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

A VEacuteR-AGY GAacuteT KAacuteROSODAacuteSAacuteNAK EacuteS VEacuteDELMEacuteNEK VIZSGAacuteLATA

MODELLEK SEGIacuteTSEacuteGEacuteVEL MIKROBIAacuteLIS PATHOGEacuteNEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Aacutebrahaacutem CS Deli MA Jooacute F Megyeri P Torpier G Intracarotid tumor necrosis factor-α

administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis Neurosci Lett 1996 Apr 19208(2)85-88 (IF1996 2090 43 fuumlggetlen ideacutező)

Megyeri P Neacutemeth L Pabst KM Pabst MJ Deli MA Aacutebrahaacutem CS 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl fluoride a serine protease inhibitor protects against tumor necrosis factor α-induced vasogenic brain edema formation in newborn pigs Eur J Pharmacol 1999 Jun 18374(2)207-211 (IF1999 2047 10 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Deli MA Nath A Hennig B Toborek M HIV-1 Tat protein alters tight junction protein expression and distribution in cultured brain endothelial cells J Neurosci Res 2003 Oct 1574(2)255-265 (IF2003 3374 51 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Urbaacutenyi Z Paacutezmaacuteny T Neacutemeth L Obaacutel I Dung NTK Aacutebrahaacutem CS Szaboacute G Deli MA Human serum amyloid P component attenuates the bacterial lipopolysaccharide-induced increase in blood-brain barrier permeability in mice Neurosci Lett 2003 Nov 27352(1)57-60 (IF2003 1967 19 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Tian J Deli MA Nath A Hennig B Toborek M Signaling mechanisms of HIV-1 Tat-induced alterations of claudin-5 expression in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2005 Sep25(9)1159-1170 (IF2005 4786 27 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Paacutesztoacutei M Farkas AE Krizbai I Dung NTK Niwa M Aacutebrahaacutem CS Deli MA Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells against bacterial lipopolysaccharide-induced damages Neurochem Int 2007 Jan 50(1)219-228 (IF2007 2975 16 fuumlggetlen ideacutező)

Lachenmaier SM Deli MA Meissner M Liesenfeld O Intracellular transport of Toxoplasma gondii through the blood-brain barrier J Neuroimmunol 2011 Mar232(1-2)119-130 (IF2010 2901 1 fuumlggetlen ideacutező)

18

dc_157_11

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Cardoso FL Kittel Aacute Veszelka S Palmela I Toacuteth A Brites D Deli MA Brito MA Exposure

to lipopolysaccharide andor unconjugated bilirubin impair the integrity and function of brain microvascular endothelial cells PLoS ONE 2011 reviacutezioacute alatt

AGYI ISCHEMIA KOacuteROKI TEacuteNYEZŐINEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Imaizumi S Kondo T Deli MA Gobbel G Jooacute F Epstein CJ Yoshimoto T Chan PH The

influence of oxygen free radicals on the permeability of the monolayer of cultured brain endothelial cells Neurochem Int 1996 Aug29(2)205-211 (IF1996 1988 44 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Deli MA Falus A Szaboacute CA Aacutebrahaacutem CS Cerebral ischemia-reperfusion induced vasogenic brain edema formation in rats effect of an intracellular histamine receptor antagonist Eur J Pediatr Surg 1998 Aug8(4)216-219 (IF1998 0355 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Neacutemeth L Falus A Aacutebrahaacutem CS Effect of NN-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy] ethanamine on the blood-brain barrier permeability in the rat Eur J Pharmacol 2000 Jan 3387(1)63-72 (IF2000 2236 7 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000c)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Niwa M Tissue plasminogen activator inhibits P-glycoprotein activity in brain endothelial cells Eur J Pharmacol 2001 Jan 5411(1)R3-R5 (IF2001 2164 5 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Harada N Deli MA Niwa M Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke-prone spontaneously hypertensive rats Cell Mol Neurobiol 2002 Aug22(4)455-462 (IF2002 2029 32 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes I Deli MA Veszelka S Hayashi K Hennig B Toborek M The NMDA and AMPAKA receptors are involved in glutamate-induced alterations of occludin expression and phosphorylation in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2007 Aug27(8)1431-1443 (IF2007 5147 34 fuumlggetlen ideacutező)

Morofuji Y Nakagawa S So G Hiu T Horai S Hayashi K Tanaka K Suyama K Deli MA Nagata I Niwa M Pitavastatin strengthens the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2010 Jul30(5)727-735 (IF2010 2423 1 fuumlggetlen ideacutező)

Gesuete R Orsini F Zanier ER Albani D Deli MA Bazzoni G De Simoni MG Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 May42(5)1445-1453 (IF2010 5756 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA Aacutebrahaacutem CS Histamine and the blood-brain barrier In Falus A Grosman N

Darvas Z (szerk) Histamine Biology and Medical Aspects Basel Karger 2004 pp 264-271 (IF2004 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Deli MA Aacutebrahaacutem CS Niwa M Falus A NN-diethyl-2-[4-

(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine increases the permeability of primary mouse cerebral endothelial cell monolayers Inflamm Res 2003 Apr52(Suppl 1)S39-S40 (IF2003 - 17 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kis B Vasoactive peptides and the blood-brain barrier In Kastin A Pan W (szerk) The Blood-Brain Barrier Understanding the Regulatory Gatekeeper Between Brain and Body The Biomedical amp Life Sciences Collection London Henry Stewart Talks Ltd 2008 pp 1-52 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

19

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

VIII Agyi ischemia eacutes stroke soraacuten draacutemaian megnő a glutaminsav szintje Megvizsgaacuteltuk hogy a glutamaacutet milyen hataacutest fejt ki tenyeacutesztett agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutera eacutes ezt milyen receptorok koumlzvetiacutetik

IX Felmeruumllt hogy az exogeacuten szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor (tPA) nem csak proteolitikus hataacutest fejt ki a koumlzponti idegrendszerben ezeacutert agyi endothelsejtekben tanulmaacutenyoztuk hogyan befolyaacutesolja a P-glikoprotein efflux pumpa műkoumldeacuteseacutet

X A hisztamin az agyoedema egyik mediaacutetora A tamoxifeacuten-szaacutermazeacutek NN-dietil-2-(4-(fenilmetil)fenoxi)etaacutenamin (DPPE) gaacutetolni tudja a hisztamin intracellulaacuteris hataacutesait Arra voltunk kiacutevaacutencsiak hogy van-e a DPPE-nek oumlnaacutelloacute hataacutesa a veacuter-agy gaacutet aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutere illetve ki tudja-e veacutedeni a DPPE az agyi ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesaacutet patkaacutenyokban a 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen A DPPE agyi endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutera kifejtett hataacutesaacutet tenyeacuteszetes veacuter-agy gaacutet modellen is megvizsgaacuteltuk

XI A magasveacuternyomaacutes-betegseacuteg hajlamosiacutetoacute teacutenyező mind a stroke mind a vascularis dementia kialakulaacutesaacuteban Stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute (SHRSP) patkaacutenyokon megvizsgaacuteltuk vajon milyen időbeli eacutes regionaacutelis vaacuteltozaacutes joumln leacutetre tranziens előagyi ischaemiaacutet koumlvetően a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacuteban

XII A sztatinok a szeacuterum LDL koleszterin szintjeacutenek csoumlkkenteacuteseacuten tuacutelmenően pleiotrop hataacutest fejtenek ki A sztatinok kivaacuteltotta neuroprotekcioacutet oumlsszefuumlggeacutesbe hoztaacutek a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek befolyaacutesolaacutesaacuteval is Ceacutelunk az volt hogy leteszteljuumlk a pitavasztatin hogyan hat az agyi endothelsejtek gaacutet műkoumldeacuteseacutere

XIII A prekondicionaacutelaacutes veacutedőhataacutesuacute ischaemiaacutes stroke-ban ami nem csak az idegsejteket hanem a veacuter-agy gaacutetat is eacuterintheti Agyi endothel- eacutes gliasejtek egyuumltt tenyeacuteszteacuteseacutevel feltaacutertuk a prekondiconaacutelaacutes hataacutesaacutet eacutes azt is hogy melyik sejttiacutepus hogyan vesz benne reacuteszt

223 Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata XIV Mivel nem volt raacute irodalmi adat elsőkeacutent azt kiacutevaacutentuk megvizsgaacutelni hogy van-e

koumlzvetlen hataacutesa a humaacuten prion feheacuterje hidrofoacuteb fibrillogeacuten 106-126-os peptid szakaszaacutenak (Prp 106-126) agyi endothelsejtek eacuteletkeacutepesseacutegeacutere eacutes ez a hataacutes fuumlgg-e a Prp geacuten kifejeződeacuteseacutetől Mivel koraacutebbi adatok utaltak arra hogy az erősen negatiacutev toumllteacutesű heparinhoz hasonloacute szerkezetű a suacuterloacutekoacuter profilaxisaacuteban hataacutesos szulfataacutelt poliszacharid a pentozaacuten nem megy aacutet meacuterhető mennyiseacutegben agyi endothelsejteken a molekula a veacuter-agy gaacuteton fejtheti ki veacutedőhataacutesaacutet Ezt a hipoteacutezisuumlnket is leteszteltuumlk a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszetes modelljeacuten

XV Az Alzheimer-koacuter kialakulaacutesaacuteban mind a csonkolt tau feheacuterje mind a β-amiloid peptidek pathogenetikus szerepeacutet felteacutetelezik ezeacutert megvizsgaacuteltuk hogy van-e koumlzvetlen hataacutesuk agyi endothelsejtek eacuteletkeacutepesseacutegeacutere barrier funkcioacutejaacutera eacutes egyeacuteb műkoumldeacuteseacutere A pentozaacuten veacutedő szerepeacutet is tanulmaacutenyoztuk β-amiloid peptiddel kezelt endothelsejteken Leguacutejabb kiacuteseacuterleteinkben a dokozahexaeacutensav (DHA) protektiacutev hataacutesaacutet teszteltuumlk tenyeacuteszteacuteses modellen

23 Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere A veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegai az agyi endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok a veacuter feleacute

iraacutenyuloacute efflux pumpaacutek eacutes a metabolikus gaacutet egyuumltt megakadaacutelyozzaacutek a lehetseacuteges idegrendszeri hatoacuteanyagok doumlntő toumlbbseacutegeacutenek agyba valoacute bejutaacutesaacutet [Deli 2009 eacutes 2010] Mivel a koumlzponti idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute gyoacutegyszerjeloumlltek agyba valoacute bejuttataacutesa alapfelteacutetele a hataacutesossaacuteguknak nagy az igeacuteny mind az alap mind az alkalmazott kutataacutes

8

dc_157_11

szintjeacuten a veacuter-agy gaacuteton valoacute aacutetjutaacutes megaacutellapiacutetaacutesaacutera szolgaacuteloacute modellekre valamint olyan uacutej moacutedszerekre amelyek elősegiacutetik hatoacuteanyagok agyba valoacute beviteleacutet

XVI Az aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellen tanulmaacutenyoztuk hatoacuteanyagok agyba valoacute bejuttataacutesaacutenak becsleacuteseacutet eacutes az eredmeacutenyeket in vivo meacutereacutesekkel validaacuteltuk In vitro veacuter-agy gaacutet modelleken olyan szerek hataacutesaacutet kiacutevaacutentuk megvizsgaacutelni amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros zaacuteroacutekapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik theraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe

XVII Gyoacutegyszerek biofarmakonok agyba valoacute bejuttataacutesaacutenak egyik lehetseacuteges strateacutegiaacuteja a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacutese alternatiacutev beviteli moacutedokkal Az egyik ilyen lehetőseacuteg a nazaacutelis uacutet amely a szagloacutehaacutemon aacutet eacutes a szagloacuteidegkoumltegek menteacuten koumlzvetlenuumll a koumlzponti idegrendszerbe jelent bejutaacutesi kaput Vizsgaacutelni kiacutevaacutentuk a patkaacuteny szagloacutehaacutem szerkezeteacutet eacutes tulajdonsaacutegait a sejtek koumlzoumltti kapcsolatokat alkotoacute feheacuterjeacutek immunhisztokeacutemiai jeloumlleacuteseacutevel eacutes elektronmikroszkoacutepos megfigyeleacuteseacutevel valamint az elektrondenz lantaacuten diffuacutezioacutejaacutenak nyomon koumlveteacuteseacutevel Tanulmaacutenyoztuk intranazaacutelis beadaacutes utaacuten a dextraacuten eacutes az amiloid-β 1-42 peptid bejutaacutesaacutet patkaacuteny agyreacutegioacutekba

VIZSGAacuteLATI MOacuteDSZEREK FELSOROLAacuteSA Anyagok

Peptidek szinteacutezise Sejttenyeacuteszteacutes

Agyi endothelsejtek gliasejtek eacutes pericytaacutek tenyeacuteszteacutese Toumlbb sejttiacutepus egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutevel leacutetrehozott veacuter-agy gaacutet modellek

Permeabilitaacutesi biokeacutemiai eacutes molekulaacuteris bioloacutegiai vizsgaacutelatok sejttenyeacuteszeteken

Tenyeacuteszetek kezeleacutese Transzendoteliaacutelis elektromos ellenaacutellaacutes meacutereacutese Permeabilitaacutes vizsgaacutelata Folyeacutekony faacutezisuacute endocitoacutezis Toxicitaacutesi vizsgaacutelatok

MTT teszt Laktaacutet-dehidrogenaacutez felszabadulaacutes meghataacuterozaacutesa Valoacutes idejű sejtanaliacutezis

Efflux pumpa vizsgaacutelatok Pgp aktivitaacutes meacutereacutes MRP-1 aktivitaacutes meacutereacutes

Reaktiacutev szabad oxigeacutengyoumlkoumlk eacutes nitrogeacuten-monoxid meacutereacutese Intracellulaacuteris cAMP meacutereacutes Anti-humaacuten Aβ 1-42 titer meghataacuterozaacutesa ELISA moacutedszerrel Western blot Geacutenexpresszioacutes mintaacutezat vizsgaacutelata

Morfoloacutegiai vizsgaacutelatok

Sejtmagok fluoreszcens festeacutese Metszetek fluoreszcens microszkoacutepiaacuteja Immunfesteacutesek

Sejttenyeacuteszeteken Metszeteken

9

dc_157_11

Elektronmikroszkoacutepia Tenyeacutesztett sejteken Szoumlveteken

Atomerő-mikroszkoacutepia Aacutellatkiacuteseacuterletek

Bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa egeacuteren TNF-α hataacutesa uacutejszuumlloumltt serteacutesen DPPE hataacutesa kontroll eacutes 4 eacuter occlusioacuten aacutetesett hiacutem patkaacutenyon Veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes hataacutesa előagyi ischaemiaacuten aacutetesett magas

veacuternyomaacutesos patkaacutenyon A szagloacuterendszer permeabilitaacutesa patkaacutenyokban Nazaacutelis gyoacutegyszerformulaacutek vizsgaacutelata patkaacutenyokon Amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis agyi bejuttataacutesa patkaacutenyon

Permeabilitaacutesi egyuumltthatoacutek szaacutemolaacutesa Statisztikai kieacuterteacutekeleacutes AZ EacuteRTEKEZEacuteS EREDMEacuteNYEINEK OumlSSZEFOGLALAacuteSA Az alaacutebbiakban oumlsszefoglalom a kitűzoumltt kutataacutesi ceacutelok megvaloacutesiacutetaacutesa soraacuten a teacutemakoumlroumlkben bemutatott uacutej eredmeacutenyeket

A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese sejttenyeacuteszetekkel

I Primer agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesa eacutes jellemzeacutese a tenyeacuteszteacutesi koumlruumll-meacutenyek optimalizaacutelaacutesa

Patkaacuteny eacutes serteacutes agy mikroeacuter endothelsejtek tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeinek beaacutelliacutetaacutesa A kuumlloumlnboumlző technikaacutek oumlsszeveteacuteseacutevel az alaacutebbi leacutepeacuteseket talaacuteltuk kulcsfontossaacuteguacutenak az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek optimalizaacutelaacutesaacuteban

(i) Az aacutellatok kora 2-3 heacutet koumlruumll megfelelő idősebb aacutellatokboacutel keacutesziacutetett tenyeacuteszetekben megnő a pericytaacutek szaacutema

(ii) Az agyhaacutertyaacutek a plexus chorioideusok eacutes nagyobb erek gondos eltaacutevoliacutetaacutesa az agyszoumlvetből noumlveli az endothel-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutet

(iii) Az enzimes emeacuteszteacutesek időtartamaacutenak 15 + 1 oacutera az ideaacutelis a roumlvidebb emeacuteszteacutesi időkneacutel toumlbb a szennyező sejt a hosszabb emeacuteszteacutesneacutel egyedi endothelsejteket nyeruumlnk amelyek nem tapadnak le eacutes nem nőnek megfelelően

(iv) A komplement-mediaacutelta sejtliacutezisre a legalkalmasabb időpont a sejtek izolaacutelaacutesa utaacuten 2-3 nappal van ha hamarabb keruumll raacute sor a komplement az endothelsejteket is kaacuterosiacutetja miacuteg keacutesőbbi időpontban a pericytaacutek nem taacutevoliacutethatoacuteak el teljesen

(v) A taacutepfolyadeacutekban szeacuterumkeacutent FBS helyett PDGF-mentes PDS eacutes kiegeacutesziacutetőkeacutent FGF-2 noumlvekedeacutesi faktor hasznaacutelata segiacuteti az endothelsejtek gyors noumlvekedeacuteseacutet [Szaboacute eacutes mtsai 1997]

10

dc_157_11

Patkaacuteny primer agyi endothelsejtek eacutes immortalizaacutelt sejtvonalak oumlsszehasonliacutetaacutesa vazoaktiacutev molekulaacutek termeleacutese Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek hogy a primer agyi endothelsejt tenyeacuteszetek sajaacutetossaacutegai koumlzelebb aacutellnak az in vivo endothelium tulajdonsaacutegaihoz mint az immortalizaacutelt sejtvonalakeacutei

Agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutenak fokozaacutesa P-glikoprotein szubsztraacutetokkal toumlrteacutenő kezeleacutessel egy uacutej moacutedszer kidolgozaacutesa eacutes hataacutesa a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokra Az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztiacutetaacutesaacutera egy uacutej moacutedszert dolgoztunk ki Kimutattuk hogy a puromicinnel kezelt agyi endothelsejt reacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesa magasabb eacutes az aacuteltalunk koraacutebban maacuter leiacutert cAMP kezeleacutesre valamint gliasejtek egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutenek hataacutesaacutera nagyobb ellenaacutellaacutes noumlvekedeacutest mutattak

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a hidrokortizon hormon a gliasejtek hataacutesa eacutes a cAMP kezeleacutes egymaacutestoacutel fuumlggetlenuumll keacutepes az agyi endothelsejt reacutetegek szorossaacutegaacutet fokozni eacutes a legjobb hataacutest a haacuterom kezeleacutes egyuumlttes alkalmazaacutesaacuteval lehet eleacuterni (26 aacutebra) [Perriegravere eacutes mtsai 2007]

Ezek az eredmeacutenyek azt igazoljaacutek hogy az agyi endothelsejtek megfelelő tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt az agyi mikroerekben laacutethatoacutehoz hasonloacute eacuterett fenotiacutepust mutatnak [Perriegravere eacutes mtsai 2007] Az aacuteltalunk leiacutert uacutej moacutedszer mdash a primer agyi endothelsejtek tisztasaacutegaacutenak noumlveleacutese puromicines kezeleacutessel mdash szeacuteleskoumlrű alkalmazaacutest nyert a leiacuteraacutesa oacuteta eacutes hataacutesossaacutegaacutet toumlbb fuumlggetlen laboratoacuteriumban eacutes maacutes fajokboacutel izolaacutelt agyi endothelsejteken is sikeruumllt igazolni [Weidenfeller eacutes mtsai 2005 Hartmann eacutes mtsai 2007]

II Agyi mikroeacuter pericytaacutek hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegaira eacutes felhasznaacutelaacutesuk egy uacutej haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modellhez

Patkaacuteny haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Agyi endothelsejtek astrogliasejtek eacutes pericytaacutek primer tenyeacuteszeteit (29 aacutebra) felhasznaacutelva kettős eacutes haacutermas in vitro tenyeacuteszetes modelleket hoztunk leacutetre eacutes vizsgaacuteltunk meg szisztematikus moacutedon [Nakagawa eacutes mtsai 2007] Megaacutellapiacutetottuk hogy a pericytaacutek (EP0 eacutes E0P) is keacutepesek fokozni az agyi endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatok szorossaacutegaacutet noumlvelni a barrier funkcioacutet csoumlkkenteni a sejtreacutetegek aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet Az aacuteltalunk vizsgaacutelt EPA modell az első anatoacutemiai viszonyokat utaacutenozoacute szingeacuten azaz genetikailag azonos agyi endothel pericyta eacutes glia sejtek primer tenyeacuteszeteiből aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modell Eredmeacutenyeink azt is igazoljaacutek hogy a sejtek koumlzoumltti koumllcsoumlnhataacutes milyen alapvető fontossaacuteguacute az agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegainak kivaacuteltaacutesaacuteban eacutes fenntartaacutesaacuteban A glia eacutes pericyta sejtek neacutelkuumll noumlvesztett endothelsejtreacutetegek szorossaacutega volt a legalacsonyabb ami azt jelzi hogy sejtes koumllcsoumlnhataacutes neacutelkuumll tenyeacuteszetben elvesznek a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegok [Nakagawa eacutes mtsai 2007]

Majom haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Sikeruumllt majom (Macaca irus) eacutes humaacuten agyi endothelsejteken is igazolni a pericytaacutek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokat indukaacuteloacute hataacutesaacutet

11

dc_157_11

Humaacuten haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modellek előaacutelliacutetaacutesaacutenaacutel haacuterom olyan technikaacutet oumltvoumlztuumlnk amelyek hozzaacutejaacuterultak az agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutenek fejlődeacuteseacutehez

(i) A puromicines agyi endothelsejt tisztiacutetaacutesi moacutedszeruumlnk nem csak homogeacutenebb tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesaacutet teszi lehetőveacute de valoacutesziacutenű hogy a veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegokat leginkaacutebb mutatoacute agyi hajszaacutelerek endothelsejtjeket szelektaacutelaacutesaacutet ezzel a szorosabb eacutes jobb veacuter-agy gaacutet modell leacutetrehozaacutesaacutet is segiacuteti (ii) A gluumlkokortikoid receptor agonistaacutek alkalmazaacutesa

(iii) Az in vivo anatoacutemiai helyzetnek megfelelően pericytaacutekat is tartalmazoacute haacutermas modelleket mi alkalmaztunk elsőkeacutent a szakteruumlleten

Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modell ipari ceacuteluacute felhasznaacutelaacutesaacutet nemzetkoumlzi szabadalommal veacutedtuumlk [Niwa eacutes mtsai 2007]

A veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutesaacutenak eacutes veacutedelmeacutenek vizsgaacutelata modellek segiacutetseacutegeacutevel

Mikrobiaacutelis pathogeacutenek vizsgaacutelata

III A bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera in vivo eacutes in vitro

In vivo kiacuteseacuterlet Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a SAP kezeleacutes szignifikaacutensan csoumlkkentette a fluoreszcein eacutes az albumin aacutetjutaacutesaacutet a veacuter-agy gaacuteton valamint az endotoxaemia tuumlneteit LPS kezelt egerekben A veacutedőhataacuteshoz hozzaacutejaacuterulhatott a keringő LPS megkoumlteacutese illetve a SAP komplement kaszkaacutedra vagy az agyi endothelsejtekre kifejtett hataacutesa

In vitro kiacuteseacuterletek Veacuter-agy gaacutet modelluumlnkoumln kimutattuk hogy az agyi endothel-egysejtreacutetegek integritaacutesaacutet az LPS kezeleacutes koumlzvetlenuumll kaacuterosiacutetja a sejtreacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesaacutet csoumlkkenti aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet noumlveli Ezzel paacuterhuzamosan az endothelsejtek kapcsoloacute feheacuterjeacuteinek immunfesteacutese is megvaacuteltozott Elsőkeacutent iacutertuk le hogy (i) a barrier funkcioacute romaacutesa mellett az elsődleges efflux pumpa P-glikoprotein aktivitaacutesa is csoumlkkent (ii) Az agyi endothelsejtek LPS hataacutesaacutera fokozott meacuterteacutekben termeltek nitrogeacuten-monoxidot eacutes szabadgyoumlkoumlket ami hozzaacutejaacuterulhat az endotoxin pathomechanizmusaacutehoz (iii) A pentozaacuten kiveacutedte az LPS kaacuterosiacutetoacute hataacutesait mind a sejtek morfoloacutegiaacutejaacutera mind műkoumldeacuteseacutere neacutezve

IV A tumor nekroacutezis faktor-α hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera Adataink alapjaacuten felteacutetelezhető hogy (i) az uacutejszuumlloumlttkori suacutelyos infekcioacutekban veacuter-agy gaacutet megnyiacutelaacutes eacutes koumlvetkezmeacutenyes vazogeacuten agyoedema alakulhat ki aminek egyik mediaacutetora a TNF-α (ii) a szerin proteaacutezok mint peacuteldaacuteul a matrix metalloproteinaacutezok szerepet jaacutetszanak a veacuter-agy gaacutet patholoacutegiaacutes megnyiacutelaacutesaacuteban eacutes gaacutetlaacutesuk theraacutepiaacutes hataacutesuacute lehet

V HIV-1 Tat burokfeheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtek kapcsoloacutefeheacuterjeacuteire Sikeruumllt elsőkeacutent igazolnunk hogy a HIV-1 viacuterus Tat feheacuterjeacuteje specifikusan hat agyi endothel-sejtekben a klaudin-1 klaudin-5 eacutes ZO-2 feheacuterjeacutek kifejeződeacuteseacutere eacutes megoszlaacutesaacutera Feltaacutertuk hogy a VEGFR-2 aktivaacutelaacutes eacutes legalaacutebb haacuterom jelaacutetviteli uacutet vesz reacuteszt a klaudin-5 az agyi

12

dc_157_11

endothelsejtek legfontosabb kapcsoloacutefeheacuterjeacutejeacutenek csoumlkkeneacuteseacuteben Ezek a vaacuteltozaacutesok hozzaacutejaacuterulhatnak a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutenak megnoumlvekedeacuteseacutehez eacutes a HIV viacuterus be-jutaacutesaacutehoz a koumlzponti idegrendszerbe

VI Toxoplasma gondii aacutetjutaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az adatok alapjaacuten igazoltuk hogy a CD11b expresszaacuteloacute antigeacuten-prezentaacuteloacute monocytaacutek eacutes dendritikus sejtek vehetnek reacuteszt a T gondii parazita veacuter-agy gaacuteton keresztuumlli intracellulaacuteris Troacutejai faloacute tiacutepusuacute aacutetjutaacutesaacuteban eacutes neuroinvaacutezioacutejaacuteban [Lachenmaier eacutes mtsai 2011]

Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata

VII Szabad oxigeacutengyoumlkoumlk hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothel-egysejtreacutetegek ellenaacutellaacutesaacutera Elsőkeacutent iacutertuk le hogy agyi endothelsejteken a szabad oxigeacutengyoumlkoumlk kaacuterosiacutetjaacutek a veacuter-agy gaacutet barrier funkcioacutet Adataink alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat a hidroxil eacutes peroxinitrit gyoumlkoumlk a szuperoxidnaacutel nagyobb hataacutest fejthetnek ki

VIII Glutaminsav hataacutesa agyi endothelsejtek okkludin feheacuterje szintjeacutere eacutes barrier funkcioacutejaacutera

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a glutaminsav a szoros kapcsolatokban talaacutelhatoacute okkludin feheacuterje gyors redisztribuacutecioacutejaacutet majd expresszioacutejaacutenak markaacutens csoumlkkeneacuteseacutet hozza leacutetre az ioncsatorna formaacuteloacute glutamaacutet receptorokon keresztuumll Az NMDA receptor az okkludin hiperfoszforilaacutecioacutejaacutet eacutes az endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutenak csoumlkkeneacuteseacutet mediaacutelja

IX Szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor hataacutesa agyi endothelsejtek P-glikoprotein efflux pumpaacutejaacutenak műkoumldeacuteseacutere Elsőkeacutent figyeltuumlk meg a tPA P-glikoprotein műkoumldeacutest befolyaacutesoloacute hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejteken Ezek az eredmeacutenyek felvetik a tPA nem enzimatikus hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere ami az ischaemiaacutes stroke haemorrhagiaacutes konverzioacutejaacutenak kialakulaacutesaacutehoz hozzaacutejaacuterulhat

X Agyi ischaemia eacutes reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesa eacutes annak befolyaacutesolaacutesa 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen patkaacutenyokban

Megaacutellapiacutetottuk hogy a sejten beluumlli hisztamin koumltőhely antagonista DPPE nem veacutedte ki az ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutest fokozoacute hataacutesaacutet sőt oumlnaacutelloacutean is doacutezis- eacutes időfuumlggő moacutedon a hisztaminhoz hasonloacutean fokozta a jelzőanyagok aacutetjutaacutesaacutet az agyi ereken patkaacutenyokban

XI Aacutetmeneti előagyi ischaemia hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute patkaacutenyokon

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a korai eacutes fokozott veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes a szeacuterumfeheacuterjeacutek extravazaacutecioacuteja hozzaacutejaacuterulhat az idegsejtpusztulaacuteshoz eacutes a hipertenziacutev encephalopathia kialakulaacutesaacutehoz SHRSP aacutellatokban

XII A pitavasztatin hataacutesa primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere Eredmeacutenyeink alapjaacuten a pitavasztatin a klinikilag relevaacutens szeacuterumkoncentraacutecioacuteval egyező doacutezisban a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszteacuteses modelljeacuten fokozza a paracellulaacuteris gaacutet szorossaacutegaacutet Ez a hataacutes reacuteszben a mevalonaacutet uacutetvonal gaacutetlaacutesaacuten keresztuumll toumlrteacutenik az endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatokban talaacutelhatoacute klaudin-5 feheacuterje expresszioacutejaacutenak fokozaacutesaacuteval

13

dc_157_11

XIII A gliasejtek szerepe a veacuter-agy gaacutet prekondicionaacutelaacutes aacuteltal leacutetrehozott veacutedelmeacuteben Ezek az aacutellatkiacuteseacuterletes eacutes tenyeacuteszteacuteses modelleken nyert adatok megerősiacutetik hogy a veacuter-agy gaacutet koumlzvetlenuumll ceacutelpontja lehet az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutesnak eacutes elsőkeacutent taacutertaacutek fel hogy az astrocytaacutek az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutes aacuteltal kivaacuteltott veacutedőhataacutesaacuteban doumlntő szerepet jaacutetszanak

Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata

XIV A prion peptid hataacutesa agyi endothelsejtekre Elsőkeacutent mutattuk ki primer egeacuter agyi endothelsejteken a sejtes prionfeheacuterje expresszioacutejaacutet eacutes a PrP106-126 peptid doacutezis-fuumlggő koumlzvetlen toxikus hataacutesaacutet amit pentozaacutennal gaacutetolni lehetett Adataink alapjaacuten az agyi endothelium a prion betegseacutegekben koumlzvetlenuumll is kaacuterosodhat

Vizsgaacutelatainkkal igazoltuk hogy a PrP106-126 peptid a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseket is kaacuterosiacutetja agyi endothelsejteken eacutes a pentozaacuten a permeabilitaacutes fokozoacutedaacutest eacutes az efflux transzportereket gaacutetloacute hataacutest is kiveacutedte

XV A β-amiloid peptidek eacutes a csonkolt tau feheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtekre

Veacutedőhataacutesuacute molekulaacutek teszteleacutese Aβ peptidek okozta kaacuterosodaacutesra in vitro veacuter-agy gaacutet modellen

Pentozaacuten Patkaacuteny agyi endothelsejteken megerősiacutetettuumlk az Aβ1-42 peptid koumlzvetlen kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet Elsőkeacutent iacutertuk le hogy az Aβ aggregaacutetumokat stabilizaacuteloacute SAP fokozza a pentozaacuten pedig kiveacutedi az Aβ peptid barrier integritaacutest csoumlkkentő hataacutesaacutet Atomerő mikroszkoacutepiaacutes vizsgaacutelatokkal igazoltuk a pentozaacuten koumlzvetlen hataacutesaacutet az Aβ aggregaacutetumok meacutereteacutere szaacutemaacutera eacutes kitapadaacutesaacutera

Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek azt a hipoteacutezist hogy neurodegeneratiacutev betegseacutegekben az endothelsejtek koumlzvetlen ceacutelpontjai a koacuterfolyamatban szerepet jaacutetszoacute faktoroknak mint az amiloid tiacutepusuacute peptidek Sikeruumllt elsőkeacutent kimutatnunk hogy a pentozaacuten a peptidek agyi endothelsejtekre kifejtett kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet kiveacutedte A perifeacuteriaacutesan beadott pentozaacuten nem jut aacutet a veacuter-agy gaacuteton iacutegy a prion betegseacutegekben megfigyelt hataacutesa az agyi endothelsejteken keresztuumll valoacutesulhat meg A pentozaacuten a klinikumban is hasznaacutelt gyoacutegyszer (SP54) heveny eacuterelzaacuteroacutedaacutes szubakut vagy ismeacutetlődő visszeacutergyulladaacutes kezeleacuteseacutere Megfigyeleacuteseink felvethetik a hatoacuteanyag uacutej indikaacutecioacuteban toumlrteacutenő alkalmazaacutesaacutet

Dokozahexaeacutensav

Elsőkeacutent mutattuk ki a dokozahexaeacutensav veacutedőhataacutesaacutet Aβ1-42 peptid kezeleacutes aacuteltal leacutetrehozott sejtes toxicitaacutesra eacutes a barrier műkoumldeacutes kaacuterosodaacutesaacutera glia eacutes pericyta sejtekkel egyuumltt tenyeacutesztett agyi endothelsejteken Kiacuteseacuterletes adataink alapjaacuten a dokozahexaeacutensav Alzheimer-koacuter aacutellat-kiacuteseacuterletes modelljein megfigyelt idegrendszeri protektiacutev hataacutesaacutehoz a veacuter-agy gaacutetra kifejtett veacutedőhataacutesa is hozzaacutejaacuterulhat

Csonkolt tau feheacuterje

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a humaacuten csonkolt tau feheacuterje koumlzvetlenuumll nem toxikus agyi endothelsejtekre azonban a glia- eacutes agyi endothelsejtek ko-kultuacutera modelljeacuten az in vivo patholoacutegiai helyzetnek megfelelő abluminaacutelis kezeleacutes hataacutesaacutera szignifikaacutensan fokozza az endothelsejt-reacutetegek paracellulaacuteris permeabilitaacutesaacutet Feltaacutertuk hogy a hataacuteshoz a microglia

14

dc_157_11

sejtekből felszabaduloacute gyulladaacutesos citokin TNF-α is hozzaacutejaacuterul Adataink alapjaacuten az amiloid peptidek eacutes a hibaacutesan tekeredett tau feheacuterjeacutek elteacuterő moacutedon fejtik ki hataacutesukat a veacuter-agy gaacutetra eacutes felteacutetelezhető hogy a taupathiaacutekban a koacuteros tau feheacuterje is reacuteszt vesz az agyi mikroerek kaacuterosodaacutesaacuteban

Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere

A haacuterom sejtes in vitro veacuter-agy gaacutet modell validaacutelaacutesa ismert koumlzponti idegrendszeri bejutaacutesuacute gyoacutegyszerekkel

Az uacutej aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszetes patkaacuteny veacuter-agy gaacutet modellt 19 vegyuumllettel validaacuteltuk eacutes in vivo eredmeacutenyekkel oumlsszehasonliacutetva joacute korrelaacutecioacutet kaptunk Adataink alapjaacuten ez a veacuter-agy gaacutet modell megfelelő rendszer hatoacuteanyagok uacutej farmakonok teszteleacuteseacutere eacutes agyba valoacute bejutaacutesuk becsleacuteseacutere

Az endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok aacutetmeneti reverzibilis megnyitaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az in vitro modellen az alkilglicerolok tanulmaacutenyozaacutesaacuteval nyert megfigyeleacuteseink a veacuter-agy gaacutet akut ideiglenes paracellulaacuteris megnyiacutelaacutesaacutera utalnak az endothelsejtek tartoacutes kaacuterosodaacutesa neacutelkuumll A jelen eredmeacutenyeink megerősiacutetik a patkaacutenyokon eacutes egereken veacutegzett in vivo vizsgaacutelatokat az alkilglicerolok előnyoumls veacuter-agy gaacutet nyitoacute hataacutesaacuteroacutel

A nazaacutelis uacutet morfoloacutegiai alapjai

Vizsgaacutelatainkban felteacuterkeacutepeztuumlk az orrnyaacutelkahaacutertya szerkezeteacutet eacutes a sejtkoumlzoumltti kapcsolatokat immunfesteacutessel eacutes elektronmikroszkoacutepiaacuteval patkaacutenyokban A szagloacutehaacutem haacuterom fő barrierjeacutet az epithelsejtek a lamina propria ereinek endothelsejtjei eacutes a szagloacuteidegeket burkoloacute OEC sejtek alkotjaacutek Igazoltuk az orrnyaacutelkahaacutertya ereinek fokozott aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet az agyi erekkel szemben Elsőkeacutent sikeruumllt leiacuternunk hogy a szagloacuteideget burkoloacute sejtek aacuteteresztik a jelzőanyag lantaacutent eacutes az bejut a szagloacuteideg rostok koumlzeacute Ez az uacutet keacutepezheti az orrboacutel az agyba toumlrteacutenő anyagbejutaacutes anatoacutemiai alapjaacutet

Dextraacuten tesztmolekula bejuttataacutesa az agyba a nazaacutelis uacutetvonalon a hialuronsav mint mukoadheziacutev komponens vizsgaacutelata A feluumlletaktiacutev abszorpcioacutefokozoacutet eacutes a mukoadheziacutev hialuronsavat tartalmazoacute vivőanyag szignifikaacutensan noumlvelte a dextraacuten tesztmolekula agyba keruumlleacuteseacutet a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll patkaacutenyokban Kimutattuk hogy a kiacuteseacuterletben hasznaacutelt hordozoacuterendszerek nem kaacuterosiacutetjaacutek a szagloacuterendszer szoumlveteacutet biztonsaacutegosan alkalmazhatoacuteak A nazaacutelis uacutet iacutegeacuteretes lehet idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute a veacuter-agy gaacuteton aacutet nem jutoacute molekulaacutek teraacutepiaacutes alkalmazaacutesaacutera

Bioaktiacutev amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis bejuttataacutesa az agyba

Sikeresen juttattunk be bioaktiacutev peptidet a koumlzponti idegrendszerbe nazaacutelis uacuteton A nazaacutelisan beadott fluoreszcens festeacutekkel jeloumllt Aβ1-42 kimutathatoacute eacutes mennyiseacutege meacuterhető volt fluoreszcens mikroszkoacutepia eacutes spektroszkoacutepia technikaacutekkal a szagloacutegumoacute eacutes frontaacutelis lebeny teruumlleteacuten patkaacutenyokban Az Aβ bejutaacutesaacutet ezeken a teruumlleteken immunhisztokeacutemiaacuteval is igazoltuk A peptid agyi bejutaacutesaacutet eacutes hateacutekonysaacutegaacutet magatartaacutes-vizsgaacutelatok is alaacutetaacutemasztottaacutek Kiacuteseacuterleteink alapjaacuten hialuronaacutet tartalmuacute vivőanyagok alkalmasak lehetnek hatoacuteanyagok

15

dc_157_11

bioloacutegiailag aktiacutev peptidek bejuttataacutesaacutera a koumlzponti idegrendszerbe a nazaacutelis uacuteton a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacuteseacutevel OumlSSZEGZEacuteS Az aacuteltalunk kifejlesztett eacutes szabadalmaztatott haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellt sikeresen validaacuteltuk farmakonok teszteleacuteseacutevel eacutes in vivo meacutereacutesekkel Az in vitro veacuter-agy gaacutet modell alkalmasnak bizonyult olyan uacutej szerek vizsgaacutelataacutera is amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros kapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik teraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe Folyamatban leacutevő munkaacuteinkban ceacutelzott nanohordozoacutek aacutetjutaacutesaacutet vizsgaacuteljuk a modellen eacutes tervezzuumlk a szoros sejtkoumlzoumltti kapcsolatokkal specifikus koumllcsoumlnhataacutesba leacutepő peptidek tanulmaacutenyozaacutesaacutet is

A veacuter-agy gaacutet vizsgaacutelata mellett a veacuter-agy gaacutetat megkeruumllő alternatiacutev beviteli moacutedokat is tanulmaacutenyoztunk eacutes sikeresen juttattunk be a nazaacutelis uacutetvonalon bioaktiacutev molekulaacutet az agyba aacutellatkiacuteseacuterletekben

Mindezek az eredmeacutenyek hozzaacutejaacuterulnak a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek jobb megeacuterteacuteseacutehez eacutes remeacutenyeink szerint a joumlvőben az idegrendszeri betegseacutegek hateacutekonyabb kezeleacuteseacutehez is elvezethetnek KUTATAacuteSI TAacuteMOGATAacuteSOK Haacutelaacutesan megkoumlszoumlnoumlm az alaacutebbi taacutemogataacutesokat amelyek kutataacutesaimat lehetőveacute tetteacutek

bull OTKA (F012722 F025984 T37834) bull ETT (T07 15496 2962001 5892006) bull NKTM (RET 082004 tag) bull Richter Gedeon NyRT (KF09806E9 RG-IPPI-2009-TP3006) bull INSERM Franciaorszaacuteg (No 94EO06) bull MTA (Bolyai Jaacutenos Kutataacutesi Oumlsztoumlndiacutej)

16

dc_157_11

SAJAacuteT KOumlZLEMEacuteNYEK AZ EacuteRTEKEZEacuteS ALAPJAacuteT KEacutePEZŐ KOumlZLEMEacuteNYEK A VEacuteR-AGY GAacuteT MODELLEZEacuteSE SEJTTENYEacuteSZETEKKEL Eredeti koumlzlemeacutenyek Szaboacute CA Deli MA Dung NTK Jooacute F Production of pure primary rat cerebral endothelial cell

culture a comparison of different methods Neurobiology 19975(1)1-16 (IF1997 - 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Szaboacute CA Pataricza J Krizbai I Mezei Zs Gecse Aacute Telegdy Gy Papp JGy Deli MA Vasoactive substances produced by cultured rat brain endothelial cells a comparison of primary cells and immortalized cell lines Eur J Pharmacol 1999 Feb 26368(1)35-42 (IF1999 2047 12 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Demeuse P Garcia E Regina A Debray M Andreux JP Couvreur P Schermann JM Temsamani J Couraud PO Deli MA Roux F Puromycin-based purification of rat brain capillary endothelial cell cultures Effect on the expression of blood-brain barrier specific properties J Neurochem 2005 Apr93(2)279-289 (IF2005 4604 65 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Cazaubon S Chaverot N Bourasset F Cisternino S Decleves X Hori S Terasaki T Deli M Scherrmann JM Temsamani J Couraud PO Roux F A functional in vitro model of rat blood-brain barrier for molecular analysis of efflux transporters Brain Res 2007 May 301150 1-13 (IF2007 2218 40 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Nakao S Honda M Hayashi K Nakaoke R Niwa M Pericytes from brain microvessels strengthen the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2007 Sep27(6)687-694 (IF2007 2483 41 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Kawaguchi H Shimizudani T Shimono T Kittel Aacute Tanaka K Niwa M A new blood-brain barrier model using primary rat brain endothelial cells pericytes and astrocytes Neurochem Int 2009 Mar-Apr54(3-4)253-263 (IF2009 3541 33 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Deli MA Jooacute F Cultured vascular endothelial cells of the brain Keio J Med 1996 Sep45(3)183-

199 (IF1996 - 34 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Aacutebrahaacutem CS Kataoka Y Niwa M Permeability studies on in vitro blood-brain

barrier models physiology pathology and pharmacology Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)59-127 (IF2005 2022 116 fuumlggetlen ideacutező)

Toacuteth A Veszelka S Nakagawa S Niwa M Deli MA Patented in vitro blood-brain barrier models in CNS drug discovery Recent Pat CNS Drug Discov 2011 May 16(2)107-118 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezetek Deli MA Szaboacute CA Dung NTK Jooacute F Immunohistochemical and electron microscopy

detections on primary cultures of rat cerebral endothelial cells In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 23-28 (IF1997 - 6 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Dung NTK Jooacute F Preparation of primary cultures of cerebral endothelial cells from newborn pigs In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 85-89 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997b)

17

dc_157_11

Deli MA Blood-brain barrier models In Lajtha A (szerk) Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neural Membranes and Transport Vol 11 Berlin Springer 2007 pp 29-56 (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kaacutelmaacuten M Veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutes gliasejtek eacutes az agyi endothelsejtek koumlzoumltt In Huszti Zs Kaacutelmaacuten M (szerk) Glia Budapest Akadeacutemiai Kiadoacute 2008 pp 345-368 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Kittel Aacute Deli MA Tools of modelling blood-brain barrier penetrability Chapter 9 In Tihanyi K Vastag M (szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 166-188 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Szabadalom Niwa M Nakagawa S Deli MA Blood-brain barrier in vitro model pathologic blood-brain

barrier in vitro model drug screening method using the same pathologic blood-brain barrier function analysis method and pathogenesis analysis method Lajstromszaacutem WO2007072953 Benyuacutejtaacutes eacuteve 2006 Benyuacutejtaacutes szaacutema PCTJP2006325671 Koumlzzeacuteteacutetel eacuteve 2007 Benyuacutejtaacutes helye Japaacuten (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

A VEacuteR-AGY GAacuteT KAacuteROSODAacuteSAacuteNAK EacuteS VEacuteDELMEacuteNEK VIZSGAacuteLATA

MODELLEK SEGIacuteTSEacuteGEacuteVEL MIKROBIAacuteLIS PATHOGEacuteNEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Aacutebrahaacutem CS Deli MA Jooacute F Megyeri P Torpier G Intracarotid tumor necrosis factor-α

administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis Neurosci Lett 1996 Apr 19208(2)85-88 (IF1996 2090 43 fuumlggetlen ideacutező)

Megyeri P Neacutemeth L Pabst KM Pabst MJ Deli MA Aacutebrahaacutem CS 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl fluoride a serine protease inhibitor protects against tumor necrosis factor α-induced vasogenic brain edema formation in newborn pigs Eur J Pharmacol 1999 Jun 18374(2)207-211 (IF1999 2047 10 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Deli MA Nath A Hennig B Toborek M HIV-1 Tat protein alters tight junction protein expression and distribution in cultured brain endothelial cells J Neurosci Res 2003 Oct 1574(2)255-265 (IF2003 3374 51 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Urbaacutenyi Z Paacutezmaacuteny T Neacutemeth L Obaacutel I Dung NTK Aacutebrahaacutem CS Szaboacute G Deli MA Human serum amyloid P component attenuates the bacterial lipopolysaccharide-induced increase in blood-brain barrier permeability in mice Neurosci Lett 2003 Nov 27352(1)57-60 (IF2003 1967 19 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Tian J Deli MA Nath A Hennig B Toborek M Signaling mechanisms of HIV-1 Tat-induced alterations of claudin-5 expression in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2005 Sep25(9)1159-1170 (IF2005 4786 27 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Paacutesztoacutei M Farkas AE Krizbai I Dung NTK Niwa M Aacutebrahaacutem CS Deli MA Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells against bacterial lipopolysaccharide-induced damages Neurochem Int 2007 Jan 50(1)219-228 (IF2007 2975 16 fuumlggetlen ideacutező)

Lachenmaier SM Deli MA Meissner M Liesenfeld O Intracellular transport of Toxoplasma gondii through the blood-brain barrier J Neuroimmunol 2011 Mar232(1-2)119-130 (IF2010 2901 1 fuumlggetlen ideacutező)

18

dc_157_11

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Cardoso FL Kittel Aacute Veszelka S Palmela I Toacuteth A Brites D Deli MA Brito MA Exposure

to lipopolysaccharide andor unconjugated bilirubin impair the integrity and function of brain microvascular endothelial cells PLoS ONE 2011 reviacutezioacute alatt

AGYI ISCHEMIA KOacuteROKI TEacuteNYEZŐINEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Imaizumi S Kondo T Deli MA Gobbel G Jooacute F Epstein CJ Yoshimoto T Chan PH The

influence of oxygen free radicals on the permeability of the monolayer of cultured brain endothelial cells Neurochem Int 1996 Aug29(2)205-211 (IF1996 1988 44 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Deli MA Falus A Szaboacute CA Aacutebrahaacutem CS Cerebral ischemia-reperfusion induced vasogenic brain edema formation in rats effect of an intracellular histamine receptor antagonist Eur J Pediatr Surg 1998 Aug8(4)216-219 (IF1998 0355 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Neacutemeth L Falus A Aacutebrahaacutem CS Effect of NN-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy] ethanamine on the blood-brain barrier permeability in the rat Eur J Pharmacol 2000 Jan 3387(1)63-72 (IF2000 2236 7 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000c)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Niwa M Tissue plasminogen activator inhibits P-glycoprotein activity in brain endothelial cells Eur J Pharmacol 2001 Jan 5411(1)R3-R5 (IF2001 2164 5 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Harada N Deli MA Niwa M Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke-prone spontaneously hypertensive rats Cell Mol Neurobiol 2002 Aug22(4)455-462 (IF2002 2029 32 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes I Deli MA Veszelka S Hayashi K Hennig B Toborek M The NMDA and AMPAKA receptors are involved in glutamate-induced alterations of occludin expression and phosphorylation in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2007 Aug27(8)1431-1443 (IF2007 5147 34 fuumlggetlen ideacutező)

Morofuji Y Nakagawa S So G Hiu T Horai S Hayashi K Tanaka K Suyama K Deli MA Nagata I Niwa M Pitavastatin strengthens the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2010 Jul30(5)727-735 (IF2010 2423 1 fuumlggetlen ideacutező)

Gesuete R Orsini F Zanier ER Albani D Deli MA Bazzoni G De Simoni MG Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 May42(5)1445-1453 (IF2010 5756 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA Aacutebrahaacutem CS Histamine and the blood-brain barrier In Falus A Grosman N

Darvas Z (szerk) Histamine Biology and Medical Aspects Basel Karger 2004 pp 264-271 (IF2004 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Deli MA Aacutebrahaacutem CS Niwa M Falus A NN-diethyl-2-[4-

(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine increases the permeability of primary mouse cerebral endothelial cell monolayers Inflamm Res 2003 Apr52(Suppl 1)S39-S40 (IF2003 - 17 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kis B Vasoactive peptides and the blood-brain barrier In Kastin A Pan W (szerk) The Blood-Brain Barrier Understanding the Regulatory Gatekeeper Between Brain and Body The Biomedical amp Life Sciences Collection London Henry Stewart Talks Ltd 2008 pp 1-52 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

19

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

szintjeacuten a veacuter-agy gaacuteton valoacute aacutetjutaacutes megaacutellapiacutetaacutesaacutera szolgaacuteloacute modellekre valamint olyan uacutej moacutedszerekre amelyek elősegiacutetik hatoacuteanyagok agyba valoacute beviteleacutet

XVI Az aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellen tanulmaacutenyoztuk hatoacuteanyagok agyba valoacute bejuttataacutesaacutenak becsleacuteseacutet eacutes az eredmeacutenyeket in vivo meacutereacutesekkel validaacuteltuk In vitro veacuter-agy gaacutet modelleken olyan szerek hataacutesaacutet kiacutevaacutentuk megvizsgaacutelni amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros zaacuteroacutekapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik theraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe

XVII Gyoacutegyszerek biofarmakonok agyba valoacute bejuttataacutesaacutenak egyik lehetseacuteges strateacutegiaacuteja a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacutese alternatiacutev beviteli moacutedokkal Az egyik ilyen lehetőseacuteg a nazaacutelis uacutet amely a szagloacutehaacutemon aacutet eacutes a szagloacuteidegkoumltegek menteacuten koumlzvetlenuumll a koumlzponti idegrendszerbe jelent bejutaacutesi kaput Vizsgaacutelni kiacutevaacutentuk a patkaacuteny szagloacutehaacutem szerkezeteacutet eacutes tulajdonsaacutegait a sejtek koumlzoumltti kapcsolatokat alkotoacute feheacuterjeacutek immunhisztokeacutemiai jeloumlleacuteseacutevel eacutes elektronmikroszkoacutepos megfigyeleacuteseacutevel valamint az elektrondenz lantaacuten diffuacutezioacutejaacutenak nyomon koumlveteacuteseacutevel Tanulmaacutenyoztuk intranazaacutelis beadaacutes utaacuten a dextraacuten eacutes az amiloid-β 1-42 peptid bejutaacutesaacutet patkaacuteny agyreacutegioacutekba

VIZSGAacuteLATI MOacuteDSZEREK FELSOROLAacuteSA Anyagok

Peptidek szinteacutezise Sejttenyeacuteszteacutes

Agyi endothelsejtek gliasejtek eacutes pericytaacutek tenyeacuteszteacutese Toumlbb sejttiacutepus egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutevel leacutetrehozott veacuter-agy gaacutet modellek

Permeabilitaacutesi biokeacutemiai eacutes molekulaacuteris bioloacutegiai vizsgaacutelatok sejttenyeacuteszeteken

Tenyeacuteszetek kezeleacutese Transzendoteliaacutelis elektromos ellenaacutellaacutes meacutereacutese Permeabilitaacutes vizsgaacutelata Folyeacutekony faacutezisuacute endocitoacutezis Toxicitaacutesi vizsgaacutelatok

MTT teszt Laktaacutet-dehidrogenaacutez felszabadulaacutes meghataacuterozaacutesa Valoacutes idejű sejtanaliacutezis

Efflux pumpa vizsgaacutelatok Pgp aktivitaacutes meacutereacutes MRP-1 aktivitaacutes meacutereacutes

Reaktiacutev szabad oxigeacutengyoumlkoumlk eacutes nitrogeacuten-monoxid meacutereacutese Intracellulaacuteris cAMP meacutereacutes Anti-humaacuten Aβ 1-42 titer meghataacuterozaacutesa ELISA moacutedszerrel Western blot Geacutenexpresszioacutes mintaacutezat vizsgaacutelata

Morfoloacutegiai vizsgaacutelatok

Sejtmagok fluoreszcens festeacutese Metszetek fluoreszcens microszkoacutepiaacuteja Immunfesteacutesek

Sejttenyeacuteszeteken Metszeteken

9

dc_157_11

Elektronmikroszkoacutepia Tenyeacutesztett sejteken Szoumlveteken

Atomerő-mikroszkoacutepia Aacutellatkiacuteseacuterletek

Bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa egeacuteren TNF-α hataacutesa uacutejszuumlloumltt serteacutesen DPPE hataacutesa kontroll eacutes 4 eacuter occlusioacuten aacutetesett hiacutem patkaacutenyon Veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes hataacutesa előagyi ischaemiaacuten aacutetesett magas

veacuternyomaacutesos patkaacutenyon A szagloacuterendszer permeabilitaacutesa patkaacutenyokban Nazaacutelis gyoacutegyszerformulaacutek vizsgaacutelata patkaacutenyokon Amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis agyi bejuttataacutesa patkaacutenyon

Permeabilitaacutesi egyuumltthatoacutek szaacutemolaacutesa Statisztikai kieacuterteacutekeleacutes AZ EacuteRTEKEZEacuteS EREDMEacuteNYEINEK OumlSSZEFOGLALAacuteSA Az alaacutebbiakban oumlsszefoglalom a kitűzoumltt kutataacutesi ceacutelok megvaloacutesiacutetaacutesa soraacuten a teacutemakoumlroumlkben bemutatott uacutej eredmeacutenyeket

A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese sejttenyeacuteszetekkel

I Primer agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesa eacutes jellemzeacutese a tenyeacuteszteacutesi koumlruumll-meacutenyek optimalizaacutelaacutesa

Patkaacuteny eacutes serteacutes agy mikroeacuter endothelsejtek tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeinek beaacutelliacutetaacutesa A kuumlloumlnboumlző technikaacutek oumlsszeveteacuteseacutevel az alaacutebbi leacutepeacuteseket talaacuteltuk kulcsfontossaacuteguacutenak az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek optimalizaacutelaacutesaacuteban

(i) Az aacutellatok kora 2-3 heacutet koumlruumll megfelelő idősebb aacutellatokboacutel keacutesziacutetett tenyeacuteszetekben megnő a pericytaacutek szaacutema

(ii) Az agyhaacutertyaacutek a plexus chorioideusok eacutes nagyobb erek gondos eltaacutevoliacutetaacutesa az agyszoumlvetből noumlveli az endothel-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutet

(iii) Az enzimes emeacuteszteacutesek időtartamaacutenak 15 + 1 oacutera az ideaacutelis a roumlvidebb emeacuteszteacutesi időkneacutel toumlbb a szennyező sejt a hosszabb emeacuteszteacutesneacutel egyedi endothelsejteket nyeruumlnk amelyek nem tapadnak le eacutes nem nőnek megfelelően

(iv) A komplement-mediaacutelta sejtliacutezisre a legalkalmasabb időpont a sejtek izolaacutelaacutesa utaacuten 2-3 nappal van ha hamarabb keruumll raacute sor a komplement az endothelsejteket is kaacuterosiacutetja miacuteg keacutesőbbi időpontban a pericytaacutek nem taacutevoliacutethatoacuteak el teljesen

(v) A taacutepfolyadeacutekban szeacuterumkeacutent FBS helyett PDGF-mentes PDS eacutes kiegeacutesziacutetőkeacutent FGF-2 noumlvekedeacutesi faktor hasznaacutelata segiacuteti az endothelsejtek gyors noumlvekedeacuteseacutet [Szaboacute eacutes mtsai 1997]

10

dc_157_11

Patkaacuteny primer agyi endothelsejtek eacutes immortalizaacutelt sejtvonalak oumlsszehasonliacutetaacutesa vazoaktiacutev molekulaacutek termeleacutese Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek hogy a primer agyi endothelsejt tenyeacuteszetek sajaacutetossaacutegai koumlzelebb aacutellnak az in vivo endothelium tulajdonsaacutegaihoz mint az immortalizaacutelt sejtvonalakeacutei

Agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutenak fokozaacutesa P-glikoprotein szubsztraacutetokkal toumlrteacutenő kezeleacutessel egy uacutej moacutedszer kidolgozaacutesa eacutes hataacutesa a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokra Az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztiacutetaacutesaacutera egy uacutej moacutedszert dolgoztunk ki Kimutattuk hogy a puromicinnel kezelt agyi endothelsejt reacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesa magasabb eacutes az aacuteltalunk koraacutebban maacuter leiacutert cAMP kezeleacutesre valamint gliasejtek egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutenek hataacutesaacutera nagyobb ellenaacutellaacutes noumlvekedeacutest mutattak

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a hidrokortizon hormon a gliasejtek hataacutesa eacutes a cAMP kezeleacutes egymaacutestoacutel fuumlggetlenuumll keacutepes az agyi endothelsejt reacutetegek szorossaacutegaacutet fokozni eacutes a legjobb hataacutest a haacuterom kezeleacutes egyuumlttes alkalmazaacutesaacuteval lehet eleacuterni (26 aacutebra) [Perriegravere eacutes mtsai 2007]

Ezek az eredmeacutenyek azt igazoljaacutek hogy az agyi endothelsejtek megfelelő tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt az agyi mikroerekben laacutethatoacutehoz hasonloacute eacuterett fenotiacutepust mutatnak [Perriegravere eacutes mtsai 2007] Az aacuteltalunk leiacutert uacutej moacutedszer mdash a primer agyi endothelsejtek tisztasaacutegaacutenak noumlveleacutese puromicines kezeleacutessel mdash szeacuteleskoumlrű alkalmazaacutest nyert a leiacuteraacutesa oacuteta eacutes hataacutesossaacutegaacutet toumlbb fuumlggetlen laboratoacuteriumban eacutes maacutes fajokboacutel izolaacutelt agyi endothelsejteken is sikeruumllt igazolni [Weidenfeller eacutes mtsai 2005 Hartmann eacutes mtsai 2007]

II Agyi mikroeacuter pericytaacutek hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegaira eacutes felhasznaacutelaacutesuk egy uacutej haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modellhez

Patkaacuteny haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Agyi endothelsejtek astrogliasejtek eacutes pericytaacutek primer tenyeacuteszeteit (29 aacutebra) felhasznaacutelva kettős eacutes haacutermas in vitro tenyeacuteszetes modelleket hoztunk leacutetre eacutes vizsgaacuteltunk meg szisztematikus moacutedon [Nakagawa eacutes mtsai 2007] Megaacutellapiacutetottuk hogy a pericytaacutek (EP0 eacutes E0P) is keacutepesek fokozni az agyi endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatok szorossaacutegaacutet noumlvelni a barrier funkcioacutet csoumlkkenteni a sejtreacutetegek aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet Az aacuteltalunk vizsgaacutelt EPA modell az első anatoacutemiai viszonyokat utaacutenozoacute szingeacuten azaz genetikailag azonos agyi endothel pericyta eacutes glia sejtek primer tenyeacuteszeteiből aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modell Eredmeacutenyeink azt is igazoljaacutek hogy a sejtek koumlzoumltti koumllcsoumlnhataacutes milyen alapvető fontossaacuteguacute az agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegainak kivaacuteltaacutesaacuteban eacutes fenntartaacutesaacuteban A glia eacutes pericyta sejtek neacutelkuumll noumlvesztett endothelsejtreacutetegek szorossaacutega volt a legalacsonyabb ami azt jelzi hogy sejtes koumllcsoumlnhataacutes neacutelkuumll tenyeacuteszetben elvesznek a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegok [Nakagawa eacutes mtsai 2007]

Majom haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Sikeruumllt majom (Macaca irus) eacutes humaacuten agyi endothelsejteken is igazolni a pericytaacutek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokat indukaacuteloacute hataacutesaacutet

11

dc_157_11

Humaacuten haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modellek előaacutelliacutetaacutesaacutenaacutel haacuterom olyan technikaacutet oumltvoumlztuumlnk amelyek hozzaacutejaacuterultak az agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutenek fejlődeacuteseacutehez

(i) A puromicines agyi endothelsejt tisztiacutetaacutesi moacutedszeruumlnk nem csak homogeacutenebb tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesaacutet teszi lehetőveacute de valoacutesziacutenű hogy a veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegokat leginkaacutebb mutatoacute agyi hajszaacutelerek endothelsejtjeket szelektaacutelaacutesaacutet ezzel a szorosabb eacutes jobb veacuter-agy gaacutet modell leacutetrehozaacutesaacutet is segiacuteti (ii) A gluumlkokortikoid receptor agonistaacutek alkalmazaacutesa

(iii) Az in vivo anatoacutemiai helyzetnek megfelelően pericytaacutekat is tartalmazoacute haacutermas modelleket mi alkalmaztunk elsőkeacutent a szakteruumlleten

Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modell ipari ceacuteluacute felhasznaacutelaacutesaacutet nemzetkoumlzi szabadalommal veacutedtuumlk [Niwa eacutes mtsai 2007]

A veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutesaacutenak eacutes veacutedelmeacutenek vizsgaacutelata modellek segiacutetseacutegeacutevel

Mikrobiaacutelis pathogeacutenek vizsgaacutelata

III A bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera in vivo eacutes in vitro

In vivo kiacuteseacuterlet Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a SAP kezeleacutes szignifikaacutensan csoumlkkentette a fluoreszcein eacutes az albumin aacutetjutaacutesaacutet a veacuter-agy gaacuteton valamint az endotoxaemia tuumlneteit LPS kezelt egerekben A veacutedőhataacuteshoz hozzaacutejaacuterulhatott a keringő LPS megkoumlteacutese illetve a SAP komplement kaszkaacutedra vagy az agyi endothelsejtekre kifejtett hataacutesa

In vitro kiacuteseacuterletek Veacuter-agy gaacutet modelluumlnkoumln kimutattuk hogy az agyi endothel-egysejtreacutetegek integritaacutesaacutet az LPS kezeleacutes koumlzvetlenuumll kaacuterosiacutetja a sejtreacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesaacutet csoumlkkenti aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet noumlveli Ezzel paacuterhuzamosan az endothelsejtek kapcsoloacute feheacuterjeacuteinek immunfesteacutese is megvaacuteltozott Elsőkeacutent iacutertuk le hogy (i) a barrier funkcioacute romaacutesa mellett az elsődleges efflux pumpa P-glikoprotein aktivitaacutesa is csoumlkkent (ii) Az agyi endothelsejtek LPS hataacutesaacutera fokozott meacuterteacutekben termeltek nitrogeacuten-monoxidot eacutes szabadgyoumlkoumlket ami hozzaacutejaacuterulhat az endotoxin pathomechanizmusaacutehoz (iii) A pentozaacuten kiveacutedte az LPS kaacuterosiacutetoacute hataacutesait mind a sejtek morfoloacutegiaacutejaacutera mind műkoumldeacuteseacutere neacutezve

IV A tumor nekroacutezis faktor-α hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera Adataink alapjaacuten felteacutetelezhető hogy (i) az uacutejszuumlloumlttkori suacutelyos infekcioacutekban veacuter-agy gaacutet megnyiacutelaacutes eacutes koumlvetkezmeacutenyes vazogeacuten agyoedema alakulhat ki aminek egyik mediaacutetora a TNF-α (ii) a szerin proteaacutezok mint peacuteldaacuteul a matrix metalloproteinaacutezok szerepet jaacutetszanak a veacuter-agy gaacutet patholoacutegiaacutes megnyiacutelaacutesaacuteban eacutes gaacutetlaacutesuk theraacutepiaacutes hataacutesuacute lehet

V HIV-1 Tat burokfeheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtek kapcsoloacutefeheacuterjeacuteire Sikeruumllt elsőkeacutent igazolnunk hogy a HIV-1 viacuterus Tat feheacuterjeacuteje specifikusan hat agyi endothel-sejtekben a klaudin-1 klaudin-5 eacutes ZO-2 feheacuterjeacutek kifejeződeacuteseacutere eacutes megoszlaacutesaacutera Feltaacutertuk hogy a VEGFR-2 aktivaacutelaacutes eacutes legalaacutebb haacuterom jelaacutetviteli uacutet vesz reacuteszt a klaudin-5 az agyi

12

dc_157_11

endothelsejtek legfontosabb kapcsoloacutefeheacuterjeacutejeacutenek csoumlkkeneacuteseacuteben Ezek a vaacuteltozaacutesok hozzaacutejaacuterulhatnak a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutenak megnoumlvekedeacuteseacutehez eacutes a HIV viacuterus be-jutaacutesaacutehoz a koumlzponti idegrendszerbe

VI Toxoplasma gondii aacutetjutaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az adatok alapjaacuten igazoltuk hogy a CD11b expresszaacuteloacute antigeacuten-prezentaacuteloacute monocytaacutek eacutes dendritikus sejtek vehetnek reacuteszt a T gondii parazita veacuter-agy gaacuteton keresztuumlli intracellulaacuteris Troacutejai faloacute tiacutepusuacute aacutetjutaacutesaacuteban eacutes neuroinvaacutezioacutejaacuteban [Lachenmaier eacutes mtsai 2011]

Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata

VII Szabad oxigeacutengyoumlkoumlk hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothel-egysejtreacutetegek ellenaacutellaacutesaacutera Elsőkeacutent iacutertuk le hogy agyi endothelsejteken a szabad oxigeacutengyoumlkoumlk kaacuterosiacutetjaacutek a veacuter-agy gaacutet barrier funkcioacutet Adataink alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat a hidroxil eacutes peroxinitrit gyoumlkoumlk a szuperoxidnaacutel nagyobb hataacutest fejthetnek ki

VIII Glutaminsav hataacutesa agyi endothelsejtek okkludin feheacuterje szintjeacutere eacutes barrier funkcioacutejaacutera

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a glutaminsav a szoros kapcsolatokban talaacutelhatoacute okkludin feheacuterje gyors redisztribuacutecioacutejaacutet majd expresszioacutejaacutenak markaacutens csoumlkkeneacuteseacutet hozza leacutetre az ioncsatorna formaacuteloacute glutamaacutet receptorokon keresztuumll Az NMDA receptor az okkludin hiperfoszforilaacutecioacutejaacutet eacutes az endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutenak csoumlkkeneacuteseacutet mediaacutelja

IX Szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor hataacutesa agyi endothelsejtek P-glikoprotein efflux pumpaacutejaacutenak műkoumldeacuteseacutere Elsőkeacutent figyeltuumlk meg a tPA P-glikoprotein műkoumldeacutest befolyaacutesoloacute hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejteken Ezek az eredmeacutenyek felvetik a tPA nem enzimatikus hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere ami az ischaemiaacutes stroke haemorrhagiaacutes konverzioacutejaacutenak kialakulaacutesaacutehoz hozzaacutejaacuterulhat

X Agyi ischaemia eacutes reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesa eacutes annak befolyaacutesolaacutesa 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen patkaacutenyokban

Megaacutellapiacutetottuk hogy a sejten beluumlli hisztamin koumltőhely antagonista DPPE nem veacutedte ki az ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutest fokozoacute hataacutesaacutet sőt oumlnaacutelloacutean is doacutezis- eacutes időfuumlggő moacutedon a hisztaminhoz hasonloacutean fokozta a jelzőanyagok aacutetjutaacutesaacutet az agyi ereken patkaacutenyokban

XI Aacutetmeneti előagyi ischaemia hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute patkaacutenyokon

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a korai eacutes fokozott veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes a szeacuterumfeheacuterjeacutek extravazaacutecioacuteja hozzaacutejaacuterulhat az idegsejtpusztulaacuteshoz eacutes a hipertenziacutev encephalopathia kialakulaacutesaacutehoz SHRSP aacutellatokban

XII A pitavasztatin hataacutesa primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere Eredmeacutenyeink alapjaacuten a pitavasztatin a klinikilag relevaacutens szeacuterumkoncentraacutecioacuteval egyező doacutezisban a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszteacuteses modelljeacuten fokozza a paracellulaacuteris gaacutet szorossaacutegaacutet Ez a hataacutes reacuteszben a mevalonaacutet uacutetvonal gaacutetlaacutesaacuten keresztuumll toumlrteacutenik az endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatokban talaacutelhatoacute klaudin-5 feheacuterje expresszioacutejaacutenak fokozaacutesaacuteval

13

dc_157_11

XIII A gliasejtek szerepe a veacuter-agy gaacutet prekondicionaacutelaacutes aacuteltal leacutetrehozott veacutedelmeacuteben Ezek az aacutellatkiacuteseacuterletes eacutes tenyeacuteszteacuteses modelleken nyert adatok megerősiacutetik hogy a veacuter-agy gaacutet koumlzvetlenuumll ceacutelpontja lehet az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutesnak eacutes elsőkeacutent taacutertaacutek fel hogy az astrocytaacutek az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutes aacuteltal kivaacuteltott veacutedőhataacutesaacuteban doumlntő szerepet jaacutetszanak

Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata

XIV A prion peptid hataacutesa agyi endothelsejtekre Elsőkeacutent mutattuk ki primer egeacuter agyi endothelsejteken a sejtes prionfeheacuterje expresszioacutejaacutet eacutes a PrP106-126 peptid doacutezis-fuumlggő koumlzvetlen toxikus hataacutesaacutet amit pentozaacutennal gaacutetolni lehetett Adataink alapjaacuten az agyi endothelium a prion betegseacutegekben koumlzvetlenuumll is kaacuterosodhat

Vizsgaacutelatainkkal igazoltuk hogy a PrP106-126 peptid a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseket is kaacuterosiacutetja agyi endothelsejteken eacutes a pentozaacuten a permeabilitaacutes fokozoacutedaacutest eacutes az efflux transzportereket gaacutetloacute hataacutest is kiveacutedte

XV A β-amiloid peptidek eacutes a csonkolt tau feheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtekre

Veacutedőhataacutesuacute molekulaacutek teszteleacutese Aβ peptidek okozta kaacuterosodaacutesra in vitro veacuter-agy gaacutet modellen

Pentozaacuten Patkaacuteny agyi endothelsejteken megerősiacutetettuumlk az Aβ1-42 peptid koumlzvetlen kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet Elsőkeacutent iacutertuk le hogy az Aβ aggregaacutetumokat stabilizaacuteloacute SAP fokozza a pentozaacuten pedig kiveacutedi az Aβ peptid barrier integritaacutest csoumlkkentő hataacutesaacutet Atomerő mikroszkoacutepiaacutes vizsgaacutelatokkal igazoltuk a pentozaacuten koumlzvetlen hataacutesaacutet az Aβ aggregaacutetumok meacutereteacutere szaacutemaacutera eacutes kitapadaacutesaacutera

Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek azt a hipoteacutezist hogy neurodegeneratiacutev betegseacutegekben az endothelsejtek koumlzvetlen ceacutelpontjai a koacuterfolyamatban szerepet jaacutetszoacute faktoroknak mint az amiloid tiacutepusuacute peptidek Sikeruumllt elsőkeacutent kimutatnunk hogy a pentozaacuten a peptidek agyi endothelsejtekre kifejtett kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet kiveacutedte A perifeacuteriaacutesan beadott pentozaacuten nem jut aacutet a veacuter-agy gaacuteton iacutegy a prion betegseacutegekben megfigyelt hataacutesa az agyi endothelsejteken keresztuumll valoacutesulhat meg A pentozaacuten a klinikumban is hasznaacutelt gyoacutegyszer (SP54) heveny eacuterelzaacuteroacutedaacutes szubakut vagy ismeacutetlődő visszeacutergyulladaacutes kezeleacuteseacutere Megfigyeleacuteseink felvethetik a hatoacuteanyag uacutej indikaacutecioacuteban toumlrteacutenő alkalmazaacutesaacutet

Dokozahexaeacutensav

Elsőkeacutent mutattuk ki a dokozahexaeacutensav veacutedőhataacutesaacutet Aβ1-42 peptid kezeleacutes aacuteltal leacutetrehozott sejtes toxicitaacutesra eacutes a barrier műkoumldeacutes kaacuterosodaacutesaacutera glia eacutes pericyta sejtekkel egyuumltt tenyeacutesztett agyi endothelsejteken Kiacuteseacuterletes adataink alapjaacuten a dokozahexaeacutensav Alzheimer-koacuter aacutellat-kiacuteseacuterletes modelljein megfigyelt idegrendszeri protektiacutev hataacutesaacutehoz a veacuter-agy gaacutetra kifejtett veacutedőhataacutesa is hozzaacutejaacuterulhat

Csonkolt tau feheacuterje

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a humaacuten csonkolt tau feheacuterje koumlzvetlenuumll nem toxikus agyi endothelsejtekre azonban a glia- eacutes agyi endothelsejtek ko-kultuacutera modelljeacuten az in vivo patholoacutegiai helyzetnek megfelelő abluminaacutelis kezeleacutes hataacutesaacutera szignifikaacutensan fokozza az endothelsejt-reacutetegek paracellulaacuteris permeabilitaacutesaacutet Feltaacutertuk hogy a hataacuteshoz a microglia

14

dc_157_11

sejtekből felszabaduloacute gyulladaacutesos citokin TNF-α is hozzaacutejaacuterul Adataink alapjaacuten az amiloid peptidek eacutes a hibaacutesan tekeredett tau feheacuterjeacutek elteacuterő moacutedon fejtik ki hataacutesukat a veacuter-agy gaacutetra eacutes felteacutetelezhető hogy a taupathiaacutekban a koacuteros tau feheacuterje is reacuteszt vesz az agyi mikroerek kaacuterosodaacutesaacuteban

Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere

A haacuterom sejtes in vitro veacuter-agy gaacutet modell validaacutelaacutesa ismert koumlzponti idegrendszeri bejutaacutesuacute gyoacutegyszerekkel

Az uacutej aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszetes patkaacuteny veacuter-agy gaacutet modellt 19 vegyuumllettel validaacuteltuk eacutes in vivo eredmeacutenyekkel oumlsszehasonliacutetva joacute korrelaacutecioacutet kaptunk Adataink alapjaacuten ez a veacuter-agy gaacutet modell megfelelő rendszer hatoacuteanyagok uacutej farmakonok teszteleacuteseacutere eacutes agyba valoacute bejutaacutesuk becsleacuteseacutere

Az endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok aacutetmeneti reverzibilis megnyitaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az in vitro modellen az alkilglicerolok tanulmaacutenyozaacutesaacuteval nyert megfigyeleacuteseink a veacuter-agy gaacutet akut ideiglenes paracellulaacuteris megnyiacutelaacutesaacutera utalnak az endothelsejtek tartoacutes kaacuterosodaacutesa neacutelkuumll A jelen eredmeacutenyeink megerősiacutetik a patkaacutenyokon eacutes egereken veacutegzett in vivo vizsgaacutelatokat az alkilglicerolok előnyoumls veacuter-agy gaacutet nyitoacute hataacutesaacuteroacutel

A nazaacutelis uacutet morfoloacutegiai alapjai

Vizsgaacutelatainkban felteacuterkeacutepeztuumlk az orrnyaacutelkahaacutertya szerkezeteacutet eacutes a sejtkoumlzoumltti kapcsolatokat immunfesteacutessel eacutes elektronmikroszkoacutepiaacuteval patkaacutenyokban A szagloacutehaacutem haacuterom fő barrierjeacutet az epithelsejtek a lamina propria ereinek endothelsejtjei eacutes a szagloacuteidegeket burkoloacute OEC sejtek alkotjaacutek Igazoltuk az orrnyaacutelkahaacutertya ereinek fokozott aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet az agyi erekkel szemben Elsőkeacutent sikeruumllt leiacuternunk hogy a szagloacuteideget burkoloacute sejtek aacuteteresztik a jelzőanyag lantaacutent eacutes az bejut a szagloacuteideg rostok koumlzeacute Ez az uacutet keacutepezheti az orrboacutel az agyba toumlrteacutenő anyagbejutaacutes anatoacutemiai alapjaacutet

Dextraacuten tesztmolekula bejuttataacutesa az agyba a nazaacutelis uacutetvonalon a hialuronsav mint mukoadheziacutev komponens vizsgaacutelata A feluumlletaktiacutev abszorpcioacutefokozoacutet eacutes a mukoadheziacutev hialuronsavat tartalmazoacute vivőanyag szignifikaacutensan noumlvelte a dextraacuten tesztmolekula agyba keruumlleacuteseacutet a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll patkaacutenyokban Kimutattuk hogy a kiacuteseacuterletben hasznaacutelt hordozoacuterendszerek nem kaacuterosiacutetjaacutek a szagloacuterendszer szoumlveteacutet biztonsaacutegosan alkalmazhatoacuteak A nazaacutelis uacutet iacutegeacuteretes lehet idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute a veacuter-agy gaacuteton aacutet nem jutoacute molekulaacutek teraacutepiaacutes alkalmazaacutesaacutera

Bioaktiacutev amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis bejuttataacutesa az agyba

Sikeresen juttattunk be bioaktiacutev peptidet a koumlzponti idegrendszerbe nazaacutelis uacuteton A nazaacutelisan beadott fluoreszcens festeacutekkel jeloumllt Aβ1-42 kimutathatoacute eacutes mennyiseacutege meacuterhető volt fluoreszcens mikroszkoacutepia eacutes spektroszkoacutepia technikaacutekkal a szagloacutegumoacute eacutes frontaacutelis lebeny teruumlleteacuten patkaacutenyokban Az Aβ bejutaacutesaacutet ezeken a teruumlleteken immunhisztokeacutemiaacuteval is igazoltuk A peptid agyi bejutaacutesaacutet eacutes hateacutekonysaacutegaacutet magatartaacutes-vizsgaacutelatok is alaacutetaacutemasztottaacutek Kiacuteseacuterleteink alapjaacuten hialuronaacutet tartalmuacute vivőanyagok alkalmasak lehetnek hatoacuteanyagok

15

dc_157_11

bioloacutegiailag aktiacutev peptidek bejuttataacutesaacutera a koumlzponti idegrendszerbe a nazaacutelis uacuteton a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacuteseacutevel OumlSSZEGZEacuteS Az aacuteltalunk kifejlesztett eacutes szabadalmaztatott haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellt sikeresen validaacuteltuk farmakonok teszteleacuteseacutevel eacutes in vivo meacutereacutesekkel Az in vitro veacuter-agy gaacutet modell alkalmasnak bizonyult olyan uacutej szerek vizsgaacutelataacutera is amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros kapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik teraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe Folyamatban leacutevő munkaacuteinkban ceacutelzott nanohordozoacutek aacutetjutaacutesaacutet vizsgaacuteljuk a modellen eacutes tervezzuumlk a szoros sejtkoumlzoumltti kapcsolatokkal specifikus koumllcsoumlnhataacutesba leacutepő peptidek tanulmaacutenyozaacutesaacutet is

A veacuter-agy gaacutet vizsgaacutelata mellett a veacuter-agy gaacutetat megkeruumllő alternatiacutev beviteli moacutedokat is tanulmaacutenyoztunk eacutes sikeresen juttattunk be a nazaacutelis uacutetvonalon bioaktiacutev molekulaacutet az agyba aacutellatkiacuteseacuterletekben

Mindezek az eredmeacutenyek hozzaacutejaacuterulnak a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek jobb megeacuterteacuteseacutehez eacutes remeacutenyeink szerint a joumlvőben az idegrendszeri betegseacutegek hateacutekonyabb kezeleacuteseacutehez is elvezethetnek KUTATAacuteSI TAacuteMOGATAacuteSOK Haacutelaacutesan megkoumlszoumlnoumlm az alaacutebbi taacutemogataacutesokat amelyek kutataacutesaimat lehetőveacute tetteacutek

bull OTKA (F012722 F025984 T37834) bull ETT (T07 15496 2962001 5892006) bull NKTM (RET 082004 tag) bull Richter Gedeon NyRT (KF09806E9 RG-IPPI-2009-TP3006) bull INSERM Franciaorszaacuteg (No 94EO06) bull MTA (Bolyai Jaacutenos Kutataacutesi Oumlsztoumlndiacutej)

16

dc_157_11

SAJAacuteT KOumlZLEMEacuteNYEK AZ EacuteRTEKEZEacuteS ALAPJAacuteT KEacutePEZŐ KOumlZLEMEacuteNYEK A VEacuteR-AGY GAacuteT MODELLEZEacuteSE SEJTTENYEacuteSZETEKKEL Eredeti koumlzlemeacutenyek Szaboacute CA Deli MA Dung NTK Jooacute F Production of pure primary rat cerebral endothelial cell

culture a comparison of different methods Neurobiology 19975(1)1-16 (IF1997 - 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Szaboacute CA Pataricza J Krizbai I Mezei Zs Gecse Aacute Telegdy Gy Papp JGy Deli MA Vasoactive substances produced by cultured rat brain endothelial cells a comparison of primary cells and immortalized cell lines Eur J Pharmacol 1999 Feb 26368(1)35-42 (IF1999 2047 12 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Demeuse P Garcia E Regina A Debray M Andreux JP Couvreur P Schermann JM Temsamani J Couraud PO Deli MA Roux F Puromycin-based purification of rat brain capillary endothelial cell cultures Effect on the expression of blood-brain barrier specific properties J Neurochem 2005 Apr93(2)279-289 (IF2005 4604 65 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Cazaubon S Chaverot N Bourasset F Cisternino S Decleves X Hori S Terasaki T Deli M Scherrmann JM Temsamani J Couraud PO Roux F A functional in vitro model of rat blood-brain barrier for molecular analysis of efflux transporters Brain Res 2007 May 301150 1-13 (IF2007 2218 40 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Nakao S Honda M Hayashi K Nakaoke R Niwa M Pericytes from brain microvessels strengthen the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2007 Sep27(6)687-694 (IF2007 2483 41 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Kawaguchi H Shimizudani T Shimono T Kittel Aacute Tanaka K Niwa M A new blood-brain barrier model using primary rat brain endothelial cells pericytes and astrocytes Neurochem Int 2009 Mar-Apr54(3-4)253-263 (IF2009 3541 33 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Deli MA Jooacute F Cultured vascular endothelial cells of the brain Keio J Med 1996 Sep45(3)183-

199 (IF1996 - 34 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Aacutebrahaacutem CS Kataoka Y Niwa M Permeability studies on in vitro blood-brain

barrier models physiology pathology and pharmacology Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)59-127 (IF2005 2022 116 fuumlggetlen ideacutező)

Toacuteth A Veszelka S Nakagawa S Niwa M Deli MA Patented in vitro blood-brain barrier models in CNS drug discovery Recent Pat CNS Drug Discov 2011 May 16(2)107-118 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezetek Deli MA Szaboacute CA Dung NTK Jooacute F Immunohistochemical and electron microscopy

detections on primary cultures of rat cerebral endothelial cells In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 23-28 (IF1997 - 6 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Dung NTK Jooacute F Preparation of primary cultures of cerebral endothelial cells from newborn pigs In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 85-89 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997b)

17

dc_157_11

Deli MA Blood-brain barrier models In Lajtha A (szerk) Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neural Membranes and Transport Vol 11 Berlin Springer 2007 pp 29-56 (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kaacutelmaacuten M Veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutes gliasejtek eacutes az agyi endothelsejtek koumlzoumltt In Huszti Zs Kaacutelmaacuten M (szerk) Glia Budapest Akadeacutemiai Kiadoacute 2008 pp 345-368 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Kittel Aacute Deli MA Tools of modelling blood-brain barrier penetrability Chapter 9 In Tihanyi K Vastag M (szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 166-188 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Szabadalom Niwa M Nakagawa S Deli MA Blood-brain barrier in vitro model pathologic blood-brain

barrier in vitro model drug screening method using the same pathologic blood-brain barrier function analysis method and pathogenesis analysis method Lajstromszaacutem WO2007072953 Benyuacutejtaacutes eacuteve 2006 Benyuacutejtaacutes szaacutema PCTJP2006325671 Koumlzzeacuteteacutetel eacuteve 2007 Benyuacutejtaacutes helye Japaacuten (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

A VEacuteR-AGY GAacuteT KAacuteROSODAacuteSAacuteNAK EacuteS VEacuteDELMEacuteNEK VIZSGAacuteLATA

MODELLEK SEGIacuteTSEacuteGEacuteVEL MIKROBIAacuteLIS PATHOGEacuteNEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Aacutebrahaacutem CS Deli MA Jooacute F Megyeri P Torpier G Intracarotid tumor necrosis factor-α

administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis Neurosci Lett 1996 Apr 19208(2)85-88 (IF1996 2090 43 fuumlggetlen ideacutező)

Megyeri P Neacutemeth L Pabst KM Pabst MJ Deli MA Aacutebrahaacutem CS 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl fluoride a serine protease inhibitor protects against tumor necrosis factor α-induced vasogenic brain edema formation in newborn pigs Eur J Pharmacol 1999 Jun 18374(2)207-211 (IF1999 2047 10 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Deli MA Nath A Hennig B Toborek M HIV-1 Tat protein alters tight junction protein expression and distribution in cultured brain endothelial cells J Neurosci Res 2003 Oct 1574(2)255-265 (IF2003 3374 51 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Urbaacutenyi Z Paacutezmaacuteny T Neacutemeth L Obaacutel I Dung NTK Aacutebrahaacutem CS Szaboacute G Deli MA Human serum amyloid P component attenuates the bacterial lipopolysaccharide-induced increase in blood-brain barrier permeability in mice Neurosci Lett 2003 Nov 27352(1)57-60 (IF2003 1967 19 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Tian J Deli MA Nath A Hennig B Toborek M Signaling mechanisms of HIV-1 Tat-induced alterations of claudin-5 expression in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2005 Sep25(9)1159-1170 (IF2005 4786 27 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Paacutesztoacutei M Farkas AE Krizbai I Dung NTK Niwa M Aacutebrahaacutem CS Deli MA Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells against bacterial lipopolysaccharide-induced damages Neurochem Int 2007 Jan 50(1)219-228 (IF2007 2975 16 fuumlggetlen ideacutező)

Lachenmaier SM Deli MA Meissner M Liesenfeld O Intracellular transport of Toxoplasma gondii through the blood-brain barrier J Neuroimmunol 2011 Mar232(1-2)119-130 (IF2010 2901 1 fuumlggetlen ideacutező)

18

dc_157_11

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Cardoso FL Kittel Aacute Veszelka S Palmela I Toacuteth A Brites D Deli MA Brito MA Exposure

to lipopolysaccharide andor unconjugated bilirubin impair the integrity and function of brain microvascular endothelial cells PLoS ONE 2011 reviacutezioacute alatt

AGYI ISCHEMIA KOacuteROKI TEacuteNYEZŐINEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Imaizumi S Kondo T Deli MA Gobbel G Jooacute F Epstein CJ Yoshimoto T Chan PH The

influence of oxygen free radicals on the permeability of the monolayer of cultured brain endothelial cells Neurochem Int 1996 Aug29(2)205-211 (IF1996 1988 44 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Deli MA Falus A Szaboacute CA Aacutebrahaacutem CS Cerebral ischemia-reperfusion induced vasogenic brain edema formation in rats effect of an intracellular histamine receptor antagonist Eur J Pediatr Surg 1998 Aug8(4)216-219 (IF1998 0355 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Neacutemeth L Falus A Aacutebrahaacutem CS Effect of NN-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy] ethanamine on the blood-brain barrier permeability in the rat Eur J Pharmacol 2000 Jan 3387(1)63-72 (IF2000 2236 7 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000c)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Niwa M Tissue plasminogen activator inhibits P-glycoprotein activity in brain endothelial cells Eur J Pharmacol 2001 Jan 5411(1)R3-R5 (IF2001 2164 5 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Harada N Deli MA Niwa M Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke-prone spontaneously hypertensive rats Cell Mol Neurobiol 2002 Aug22(4)455-462 (IF2002 2029 32 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes I Deli MA Veszelka S Hayashi K Hennig B Toborek M The NMDA and AMPAKA receptors are involved in glutamate-induced alterations of occludin expression and phosphorylation in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2007 Aug27(8)1431-1443 (IF2007 5147 34 fuumlggetlen ideacutező)

Morofuji Y Nakagawa S So G Hiu T Horai S Hayashi K Tanaka K Suyama K Deli MA Nagata I Niwa M Pitavastatin strengthens the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2010 Jul30(5)727-735 (IF2010 2423 1 fuumlggetlen ideacutező)

Gesuete R Orsini F Zanier ER Albani D Deli MA Bazzoni G De Simoni MG Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 May42(5)1445-1453 (IF2010 5756 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA Aacutebrahaacutem CS Histamine and the blood-brain barrier In Falus A Grosman N

Darvas Z (szerk) Histamine Biology and Medical Aspects Basel Karger 2004 pp 264-271 (IF2004 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Deli MA Aacutebrahaacutem CS Niwa M Falus A NN-diethyl-2-[4-

(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine increases the permeability of primary mouse cerebral endothelial cell monolayers Inflamm Res 2003 Apr52(Suppl 1)S39-S40 (IF2003 - 17 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kis B Vasoactive peptides and the blood-brain barrier In Kastin A Pan W (szerk) The Blood-Brain Barrier Understanding the Regulatory Gatekeeper Between Brain and Body The Biomedical amp Life Sciences Collection London Henry Stewart Talks Ltd 2008 pp 1-52 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

19

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

Elektronmikroszkoacutepia Tenyeacutesztett sejteken Szoumlveteken

Atomerő-mikroszkoacutepia Aacutellatkiacuteseacuterletek

Bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa egeacuteren TNF-α hataacutesa uacutejszuumlloumltt serteacutesen DPPE hataacutesa kontroll eacutes 4 eacuter occlusioacuten aacutetesett hiacutem patkaacutenyon Veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes hataacutesa előagyi ischaemiaacuten aacutetesett magas

veacuternyomaacutesos patkaacutenyon A szagloacuterendszer permeabilitaacutesa patkaacutenyokban Nazaacutelis gyoacutegyszerformulaacutek vizsgaacutelata patkaacutenyokon Amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis agyi bejuttataacutesa patkaacutenyon

Permeabilitaacutesi egyuumltthatoacutek szaacutemolaacutesa Statisztikai kieacuterteacutekeleacutes AZ EacuteRTEKEZEacuteS EREDMEacuteNYEINEK OumlSSZEFOGLALAacuteSA Az alaacutebbiakban oumlsszefoglalom a kitűzoumltt kutataacutesi ceacutelok megvaloacutesiacutetaacutesa soraacuten a teacutemakoumlroumlkben bemutatott uacutej eredmeacutenyeket

A veacuter-agy gaacutet modellezeacutese sejttenyeacuteszetekkel

I Primer agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesa eacutes jellemzeacutese a tenyeacuteszteacutesi koumlruumll-meacutenyek optimalizaacutelaacutesa

Patkaacuteny eacutes serteacutes agy mikroeacuter endothelsejtek tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyeinek beaacutelliacutetaacutesa A kuumlloumlnboumlző technikaacutek oumlsszeveteacuteseacutevel az alaacutebbi leacutepeacuteseket talaacuteltuk kulcsfontossaacuteguacutenak az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek optimalizaacutelaacutesaacuteban

(i) Az aacutellatok kora 2-3 heacutet koumlruumll megfelelő idősebb aacutellatokboacutel keacutesziacutetett tenyeacuteszetekben megnő a pericytaacutek szaacutema

(ii) Az agyhaacutertyaacutek a plexus chorioideusok eacutes nagyobb erek gondos eltaacutevoliacutetaacutesa az agyszoumlvetből noumlveli az endothel-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutet

(iii) Az enzimes emeacuteszteacutesek időtartamaacutenak 15 + 1 oacutera az ideaacutelis a roumlvidebb emeacuteszteacutesi időkneacutel toumlbb a szennyező sejt a hosszabb emeacuteszteacutesneacutel egyedi endothelsejteket nyeruumlnk amelyek nem tapadnak le eacutes nem nőnek megfelelően

(iv) A komplement-mediaacutelta sejtliacutezisre a legalkalmasabb időpont a sejtek izolaacutelaacutesa utaacuten 2-3 nappal van ha hamarabb keruumll raacute sor a komplement az endothelsejteket is kaacuterosiacutetja miacuteg keacutesőbbi időpontban a pericytaacutek nem taacutevoliacutethatoacuteak el teljesen

(v) A taacutepfolyadeacutekban szeacuterumkeacutent FBS helyett PDGF-mentes PDS eacutes kiegeacutesziacutetőkeacutent FGF-2 noumlvekedeacutesi faktor hasznaacutelata segiacuteti az endothelsejtek gyors noumlvekedeacuteseacutet [Szaboacute eacutes mtsai 1997]

10

dc_157_11

Patkaacuteny primer agyi endothelsejtek eacutes immortalizaacutelt sejtvonalak oumlsszehasonliacutetaacutesa vazoaktiacutev molekulaacutek termeleacutese Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek hogy a primer agyi endothelsejt tenyeacuteszetek sajaacutetossaacutegai koumlzelebb aacutellnak az in vivo endothelium tulajdonsaacutegaihoz mint az immortalizaacutelt sejtvonalakeacutei

Agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutenak fokozaacutesa P-glikoprotein szubsztraacutetokkal toumlrteacutenő kezeleacutessel egy uacutej moacutedszer kidolgozaacutesa eacutes hataacutesa a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokra Az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztiacutetaacutesaacutera egy uacutej moacutedszert dolgoztunk ki Kimutattuk hogy a puromicinnel kezelt agyi endothelsejt reacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesa magasabb eacutes az aacuteltalunk koraacutebban maacuter leiacutert cAMP kezeleacutesre valamint gliasejtek egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutenek hataacutesaacutera nagyobb ellenaacutellaacutes noumlvekedeacutest mutattak

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a hidrokortizon hormon a gliasejtek hataacutesa eacutes a cAMP kezeleacutes egymaacutestoacutel fuumlggetlenuumll keacutepes az agyi endothelsejt reacutetegek szorossaacutegaacutet fokozni eacutes a legjobb hataacutest a haacuterom kezeleacutes egyuumlttes alkalmazaacutesaacuteval lehet eleacuterni (26 aacutebra) [Perriegravere eacutes mtsai 2007]

Ezek az eredmeacutenyek azt igazoljaacutek hogy az agyi endothelsejtek megfelelő tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt az agyi mikroerekben laacutethatoacutehoz hasonloacute eacuterett fenotiacutepust mutatnak [Perriegravere eacutes mtsai 2007] Az aacuteltalunk leiacutert uacutej moacutedszer mdash a primer agyi endothelsejtek tisztasaacutegaacutenak noumlveleacutese puromicines kezeleacutessel mdash szeacuteleskoumlrű alkalmazaacutest nyert a leiacuteraacutesa oacuteta eacutes hataacutesossaacutegaacutet toumlbb fuumlggetlen laboratoacuteriumban eacutes maacutes fajokboacutel izolaacutelt agyi endothelsejteken is sikeruumllt igazolni [Weidenfeller eacutes mtsai 2005 Hartmann eacutes mtsai 2007]

II Agyi mikroeacuter pericytaacutek hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegaira eacutes felhasznaacutelaacutesuk egy uacutej haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modellhez

Patkaacuteny haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Agyi endothelsejtek astrogliasejtek eacutes pericytaacutek primer tenyeacuteszeteit (29 aacutebra) felhasznaacutelva kettős eacutes haacutermas in vitro tenyeacuteszetes modelleket hoztunk leacutetre eacutes vizsgaacuteltunk meg szisztematikus moacutedon [Nakagawa eacutes mtsai 2007] Megaacutellapiacutetottuk hogy a pericytaacutek (EP0 eacutes E0P) is keacutepesek fokozni az agyi endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatok szorossaacutegaacutet noumlvelni a barrier funkcioacutet csoumlkkenteni a sejtreacutetegek aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet Az aacuteltalunk vizsgaacutelt EPA modell az első anatoacutemiai viszonyokat utaacutenozoacute szingeacuten azaz genetikailag azonos agyi endothel pericyta eacutes glia sejtek primer tenyeacuteszeteiből aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modell Eredmeacutenyeink azt is igazoljaacutek hogy a sejtek koumlzoumltti koumllcsoumlnhataacutes milyen alapvető fontossaacuteguacute az agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegainak kivaacuteltaacutesaacuteban eacutes fenntartaacutesaacuteban A glia eacutes pericyta sejtek neacutelkuumll noumlvesztett endothelsejtreacutetegek szorossaacutega volt a legalacsonyabb ami azt jelzi hogy sejtes koumllcsoumlnhataacutes neacutelkuumll tenyeacuteszetben elvesznek a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegok [Nakagawa eacutes mtsai 2007]

Majom haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Sikeruumllt majom (Macaca irus) eacutes humaacuten agyi endothelsejteken is igazolni a pericytaacutek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokat indukaacuteloacute hataacutesaacutet

11

dc_157_11

Humaacuten haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modellek előaacutelliacutetaacutesaacutenaacutel haacuterom olyan technikaacutet oumltvoumlztuumlnk amelyek hozzaacutejaacuterultak az agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutenek fejlődeacuteseacutehez

(i) A puromicines agyi endothelsejt tisztiacutetaacutesi moacutedszeruumlnk nem csak homogeacutenebb tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesaacutet teszi lehetőveacute de valoacutesziacutenű hogy a veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegokat leginkaacutebb mutatoacute agyi hajszaacutelerek endothelsejtjeket szelektaacutelaacutesaacutet ezzel a szorosabb eacutes jobb veacuter-agy gaacutet modell leacutetrehozaacutesaacutet is segiacuteti (ii) A gluumlkokortikoid receptor agonistaacutek alkalmazaacutesa

(iii) Az in vivo anatoacutemiai helyzetnek megfelelően pericytaacutekat is tartalmazoacute haacutermas modelleket mi alkalmaztunk elsőkeacutent a szakteruumlleten

Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modell ipari ceacuteluacute felhasznaacutelaacutesaacutet nemzetkoumlzi szabadalommal veacutedtuumlk [Niwa eacutes mtsai 2007]

A veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutesaacutenak eacutes veacutedelmeacutenek vizsgaacutelata modellek segiacutetseacutegeacutevel

Mikrobiaacutelis pathogeacutenek vizsgaacutelata

III A bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera in vivo eacutes in vitro

In vivo kiacuteseacuterlet Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a SAP kezeleacutes szignifikaacutensan csoumlkkentette a fluoreszcein eacutes az albumin aacutetjutaacutesaacutet a veacuter-agy gaacuteton valamint az endotoxaemia tuumlneteit LPS kezelt egerekben A veacutedőhataacuteshoz hozzaacutejaacuterulhatott a keringő LPS megkoumlteacutese illetve a SAP komplement kaszkaacutedra vagy az agyi endothelsejtekre kifejtett hataacutesa

In vitro kiacuteseacuterletek Veacuter-agy gaacutet modelluumlnkoumln kimutattuk hogy az agyi endothel-egysejtreacutetegek integritaacutesaacutet az LPS kezeleacutes koumlzvetlenuumll kaacuterosiacutetja a sejtreacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesaacutet csoumlkkenti aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet noumlveli Ezzel paacuterhuzamosan az endothelsejtek kapcsoloacute feheacuterjeacuteinek immunfesteacutese is megvaacuteltozott Elsőkeacutent iacutertuk le hogy (i) a barrier funkcioacute romaacutesa mellett az elsődleges efflux pumpa P-glikoprotein aktivitaacutesa is csoumlkkent (ii) Az agyi endothelsejtek LPS hataacutesaacutera fokozott meacuterteacutekben termeltek nitrogeacuten-monoxidot eacutes szabadgyoumlkoumlket ami hozzaacutejaacuterulhat az endotoxin pathomechanizmusaacutehoz (iii) A pentozaacuten kiveacutedte az LPS kaacuterosiacutetoacute hataacutesait mind a sejtek morfoloacutegiaacutejaacutera mind műkoumldeacuteseacutere neacutezve

IV A tumor nekroacutezis faktor-α hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera Adataink alapjaacuten felteacutetelezhető hogy (i) az uacutejszuumlloumlttkori suacutelyos infekcioacutekban veacuter-agy gaacutet megnyiacutelaacutes eacutes koumlvetkezmeacutenyes vazogeacuten agyoedema alakulhat ki aminek egyik mediaacutetora a TNF-α (ii) a szerin proteaacutezok mint peacuteldaacuteul a matrix metalloproteinaacutezok szerepet jaacutetszanak a veacuter-agy gaacutet patholoacutegiaacutes megnyiacutelaacutesaacuteban eacutes gaacutetlaacutesuk theraacutepiaacutes hataacutesuacute lehet

V HIV-1 Tat burokfeheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtek kapcsoloacutefeheacuterjeacuteire Sikeruumllt elsőkeacutent igazolnunk hogy a HIV-1 viacuterus Tat feheacuterjeacuteje specifikusan hat agyi endothel-sejtekben a klaudin-1 klaudin-5 eacutes ZO-2 feheacuterjeacutek kifejeződeacuteseacutere eacutes megoszlaacutesaacutera Feltaacutertuk hogy a VEGFR-2 aktivaacutelaacutes eacutes legalaacutebb haacuterom jelaacutetviteli uacutet vesz reacuteszt a klaudin-5 az agyi

12

dc_157_11

endothelsejtek legfontosabb kapcsoloacutefeheacuterjeacutejeacutenek csoumlkkeneacuteseacuteben Ezek a vaacuteltozaacutesok hozzaacutejaacuterulhatnak a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutenak megnoumlvekedeacuteseacutehez eacutes a HIV viacuterus be-jutaacutesaacutehoz a koumlzponti idegrendszerbe

VI Toxoplasma gondii aacutetjutaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az adatok alapjaacuten igazoltuk hogy a CD11b expresszaacuteloacute antigeacuten-prezentaacuteloacute monocytaacutek eacutes dendritikus sejtek vehetnek reacuteszt a T gondii parazita veacuter-agy gaacuteton keresztuumlli intracellulaacuteris Troacutejai faloacute tiacutepusuacute aacutetjutaacutesaacuteban eacutes neuroinvaacutezioacutejaacuteban [Lachenmaier eacutes mtsai 2011]

Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata

VII Szabad oxigeacutengyoumlkoumlk hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothel-egysejtreacutetegek ellenaacutellaacutesaacutera Elsőkeacutent iacutertuk le hogy agyi endothelsejteken a szabad oxigeacutengyoumlkoumlk kaacuterosiacutetjaacutek a veacuter-agy gaacutet barrier funkcioacutet Adataink alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat a hidroxil eacutes peroxinitrit gyoumlkoumlk a szuperoxidnaacutel nagyobb hataacutest fejthetnek ki

VIII Glutaminsav hataacutesa agyi endothelsejtek okkludin feheacuterje szintjeacutere eacutes barrier funkcioacutejaacutera

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a glutaminsav a szoros kapcsolatokban talaacutelhatoacute okkludin feheacuterje gyors redisztribuacutecioacutejaacutet majd expresszioacutejaacutenak markaacutens csoumlkkeneacuteseacutet hozza leacutetre az ioncsatorna formaacuteloacute glutamaacutet receptorokon keresztuumll Az NMDA receptor az okkludin hiperfoszforilaacutecioacutejaacutet eacutes az endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutenak csoumlkkeneacuteseacutet mediaacutelja

IX Szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor hataacutesa agyi endothelsejtek P-glikoprotein efflux pumpaacutejaacutenak műkoumldeacuteseacutere Elsőkeacutent figyeltuumlk meg a tPA P-glikoprotein műkoumldeacutest befolyaacutesoloacute hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejteken Ezek az eredmeacutenyek felvetik a tPA nem enzimatikus hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere ami az ischaemiaacutes stroke haemorrhagiaacutes konverzioacutejaacutenak kialakulaacutesaacutehoz hozzaacutejaacuterulhat

X Agyi ischaemia eacutes reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesa eacutes annak befolyaacutesolaacutesa 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen patkaacutenyokban

Megaacutellapiacutetottuk hogy a sejten beluumlli hisztamin koumltőhely antagonista DPPE nem veacutedte ki az ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutest fokozoacute hataacutesaacutet sőt oumlnaacutelloacutean is doacutezis- eacutes időfuumlggő moacutedon a hisztaminhoz hasonloacutean fokozta a jelzőanyagok aacutetjutaacutesaacutet az agyi ereken patkaacutenyokban

XI Aacutetmeneti előagyi ischaemia hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute patkaacutenyokon

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a korai eacutes fokozott veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes a szeacuterumfeheacuterjeacutek extravazaacutecioacuteja hozzaacutejaacuterulhat az idegsejtpusztulaacuteshoz eacutes a hipertenziacutev encephalopathia kialakulaacutesaacutehoz SHRSP aacutellatokban

XII A pitavasztatin hataacutesa primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere Eredmeacutenyeink alapjaacuten a pitavasztatin a klinikilag relevaacutens szeacuterumkoncentraacutecioacuteval egyező doacutezisban a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszteacuteses modelljeacuten fokozza a paracellulaacuteris gaacutet szorossaacutegaacutet Ez a hataacutes reacuteszben a mevalonaacutet uacutetvonal gaacutetlaacutesaacuten keresztuumll toumlrteacutenik az endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatokban talaacutelhatoacute klaudin-5 feheacuterje expresszioacutejaacutenak fokozaacutesaacuteval

13

dc_157_11

XIII A gliasejtek szerepe a veacuter-agy gaacutet prekondicionaacutelaacutes aacuteltal leacutetrehozott veacutedelmeacuteben Ezek az aacutellatkiacuteseacuterletes eacutes tenyeacuteszteacuteses modelleken nyert adatok megerősiacutetik hogy a veacuter-agy gaacutet koumlzvetlenuumll ceacutelpontja lehet az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutesnak eacutes elsőkeacutent taacutertaacutek fel hogy az astrocytaacutek az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutes aacuteltal kivaacuteltott veacutedőhataacutesaacuteban doumlntő szerepet jaacutetszanak

Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata

XIV A prion peptid hataacutesa agyi endothelsejtekre Elsőkeacutent mutattuk ki primer egeacuter agyi endothelsejteken a sejtes prionfeheacuterje expresszioacutejaacutet eacutes a PrP106-126 peptid doacutezis-fuumlggő koumlzvetlen toxikus hataacutesaacutet amit pentozaacutennal gaacutetolni lehetett Adataink alapjaacuten az agyi endothelium a prion betegseacutegekben koumlzvetlenuumll is kaacuterosodhat

Vizsgaacutelatainkkal igazoltuk hogy a PrP106-126 peptid a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseket is kaacuterosiacutetja agyi endothelsejteken eacutes a pentozaacuten a permeabilitaacutes fokozoacutedaacutest eacutes az efflux transzportereket gaacutetloacute hataacutest is kiveacutedte

XV A β-amiloid peptidek eacutes a csonkolt tau feheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtekre

Veacutedőhataacutesuacute molekulaacutek teszteleacutese Aβ peptidek okozta kaacuterosodaacutesra in vitro veacuter-agy gaacutet modellen

Pentozaacuten Patkaacuteny agyi endothelsejteken megerősiacutetettuumlk az Aβ1-42 peptid koumlzvetlen kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet Elsőkeacutent iacutertuk le hogy az Aβ aggregaacutetumokat stabilizaacuteloacute SAP fokozza a pentozaacuten pedig kiveacutedi az Aβ peptid barrier integritaacutest csoumlkkentő hataacutesaacutet Atomerő mikroszkoacutepiaacutes vizsgaacutelatokkal igazoltuk a pentozaacuten koumlzvetlen hataacutesaacutet az Aβ aggregaacutetumok meacutereteacutere szaacutemaacutera eacutes kitapadaacutesaacutera

Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek azt a hipoteacutezist hogy neurodegeneratiacutev betegseacutegekben az endothelsejtek koumlzvetlen ceacutelpontjai a koacuterfolyamatban szerepet jaacutetszoacute faktoroknak mint az amiloid tiacutepusuacute peptidek Sikeruumllt elsőkeacutent kimutatnunk hogy a pentozaacuten a peptidek agyi endothelsejtekre kifejtett kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet kiveacutedte A perifeacuteriaacutesan beadott pentozaacuten nem jut aacutet a veacuter-agy gaacuteton iacutegy a prion betegseacutegekben megfigyelt hataacutesa az agyi endothelsejteken keresztuumll valoacutesulhat meg A pentozaacuten a klinikumban is hasznaacutelt gyoacutegyszer (SP54) heveny eacuterelzaacuteroacutedaacutes szubakut vagy ismeacutetlődő visszeacutergyulladaacutes kezeleacuteseacutere Megfigyeleacuteseink felvethetik a hatoacuteanyag uacutej indikaacutecioacuteban toumlrteacutenő alkalmazaacutesaacutet

Dokozahexaeacutensav

Elsőkeacutent mutattuk ki a dokozahexaeacutensav veacutedőhataacutesaacutet Aβ1-42 peptid kezeleacutes aacuteltal leacutetrehozott sejtes toxicitaacutesra eacutes a barrier műkoumldeacutes kaacuterosodaacutesaacutera glia eacutes pericyta sejtekkel egyuumltt tenyeacutesztett agyi endothelsejteken Kiacuteseacuterletes adataink alapjaacuten a dokozahexaeacutensav Alzheimer-koacuter aacutellat-kiacuteseacuterletes modelljein megfigyelt idegrendszeri protektiacutev hataacutesaacutehoz a veacuter-agy gaacutetra kifejtett veacutedőhataacutesa is hozzaacutejaacuterulhat

Csonkolt tau feheacuterje

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a humaacuten csonkolt tau feheacuterje koumlzvetlenuumll nem toxikus agyi endothelsejtekre azonban a glia- eacutes agyi endothelsejtek ko-kultuacutera modelljeacuten az in vivo patholoacutegiai helyzetnek megfelelő abluminaacutelis kezeleacutes hataacutesaacutera szignifikaacutensan fokozza az endothelsejt-reacutetegek paracellulaacuteris permeabilitaacutesaacutet Feltaacutertuk hogy a hataacuteshoz a microglia

14

dc_157_11

sejtekből felszabaduloacute gyulladaacutesos citokin TNF-α is hozzaacutejaacuterul Adataink alapjaacuten az amiloid peptidek eacutes a hibaacutesan tekeredett tau feheacuterjeacutek elteacuterő moacutedon fejtik ki hataacutesukat a veacuter-agy gaacutetra eacutes felteacutetelezhető hogy a taupathiaacutekban a koacuteros tau feheacuterje is reacuteszt vesz az agyi mikroerek kaacuterosodaacutesaacuteban

Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere

A haacuterom sejtes in vitro veacuter-agy gaacutet modell validaacutelaacutesa ismert koumlzponti idegrendszeri bejutaacutesuacute gyoacutegyszerekkel

Az uacutej aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszetes patkaacuteny veacuter-agy gaacutet modellt 19 vegyuumllettel validaacuteltuk eacutes in vivo eredmeacutenyekkel oumlsszehasonliacutetva joacute korrelaacutecioacutet kaptunk Adataink alapjaacuten ez a veacuter-agy gaacutet modell megfelelő rendszer hatoacuteanyagok uacutej farmakonok teszteleacuteseacutere eacutes agyba valoacute bejutaacutesuk becsleacuteseacutere

Az endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok aacutetmeneti reverzibilis megnyitaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az in vitro modellen az alkilglicerolok tanulmaacutenyozaacutesaacuteval nyert megfigyeleacuteseink a veacuter-agy gaacutet akut ideiglenes paracellulaacuteris megnyiacutelaacutesaacutera utalnak az endothelsejtek tartoacutes kaacuterosodaacutesa neacutelkuumll A jelen eredmeacutenyeink megerősiacutetik a patkaacutenyokon eacutes egereken veacutegzett in vivo vizsgaacutelatokat az alkilglicerolok előnyoumls veacuter-agy gaacutet nyitoacute hataacutesaacuteroacutel

A nazaacutelis uacutet morfoloacutegiai alapjai

Vizsgaacutelatainkban felteacuterkeacutepeztuumlk az orrnyaacutelkahaacutertya szerkezeteacutet eacutes a sejtkoumlzoumltti kapcsolatokat immunfesteacutessel eacutes elektronmikroszkoacutepiaacuteval patkaacutenyokban A szagloacutehaacutem haacuterom fő barrierjeacutet az epithelsejtek a lamina propria ereinek endothelsejtjei eacutes a szagloacuteidegeket burkoloacute OEC sejtek alkotjaacutek Igazoltuk az orrnyaacutelkahaacutertya ereinek fokozott aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet az agyi erekkel szemben Elsőkeacutent sikeruumllt leiacuternunk hogy a szagloacuteideget burkoloacute sejtek aacuteteresztik a jelzőanyag lantaacutent eacutes az bejut a szagloacuteideg rostok koumlzeacute Ez az uacutet keacutepezheti az orrboacutel az agyba toumlrteacutenő anyagbejutaacutes anatoacutemiai alapjaacutet

Dextraacuten tesztmolekula bejuttataacutesa az agyba a nazaacutelis uacutetvonalon a hialuronsav mint mukoadheziacutev komponens vizsgaacutelata A feluumlletaktiacutev abszorpcioacutefokozoacutet eacutes a mukoadheziacutev hialuronsavat tartalmazoacute vivőanyag szignifikaacutensan noumlvelte a dextraacuten tesztmolekula agyba keruumlleacuteseacutet a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll patkaacutenyokban Kimutattuk hogy a kiacuteseacuterletben hasznaacutelt hordozoacuterendszerek nem kaacuterosiacutetjaacutek a szagloacuterendszer szoumlveteacutet biztonsaacutegosan alkalmazhatoacuteak A nazaacutelis uacutet iacutegeacuteretes lehet idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute a veacuter-agy gaacuteton aacutet nem jutoacute molekulaacutek teraacutepiaacutes alkalmazaacutesaacutera

Bioaktiacutev amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis bejuttataacutesa az agyba

Sikeresen juttattunk be bioaktiacutev peptidet a koumlzponti idegrendszerbe nazaacutelis uacuteton A nazaacutelisan beadott fluoreszcens festeacutekkel jeloumllt Aβ1-42 kimutathatoacute eacutes mennyiseacutege meacuterhető volt fluoreszcens mikroszkoacutepia eacutes spektroszkoacutepia technikaacutekkal a szagloacutegumoacute eacutes frontaacutelis lebeny teruumlleteacuten patkaacutenyokban Az Aβ bejutaacutesaacutet ezeken a teruumlleteken immunhisztokeacutemiaacuteval is igazoltuk A peptid agyi bejutaacutesaacutet eacutes hateacutekonysaacutegaacutet magatartaacutes-vizsgaacutelatok is alaacutetaacutemasztottaacutek Kiacuteseacuterleteink alapjaacuten hialuronaacutet tartalmuacute vivőanyagok alkalmasak lehetnek hatoacuteanyagok

15

dc_157_11

bioloacutegiailag aktiacutev peptidek bejuttataacutesaacutera a koumlzponti idegrendszerbe a nazaacutelis uacuteton a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacuteseacutevel OumlSSZEGZEacuteS Az aacuteltalunk kifejlesztett eacutes szabadalmaztatott haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellt sikeresen validaacuteltuk farmakonok teszteleacuteseacutevel eacutes in vivo meacutereacutesekkel Az in vitro veacuter-agy gaacutet modell alkalmasnak bizonyult olyan uacutej szerek vizsgaacutelataacutera is amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros kapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik teraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe Folyamatban leacutevő munkaacuteinkban ceacutelzott nanohordozoacutek aacutetjutaacutesaacutet vizsgaacuteljuk a modellen eacutes tervezzuumlk a szoros sejtkoumlzoumltti kapcsolatokkal specifikus koumllcsoumlnhataacutesba leacutepő peptidek tanulmaacutenyozaacutesaacutet is

A veacuter-agy gaacutet vizsgaacutelata mellett a veacuter-agy gaacutetat megkeruumllő alternatiacutev beviteli moacutedokat is tanulmaacutenyoztunk eacutes sikeresen juttattunk be a nazaacutelis uacutetvonalon bioaktiacutev molekulaacutet az agyba aacutellatkiacuteseacuterletekben

Mindezek az eredmeacutenyek hozzaacutejaacuterulnak a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek jobb megeacuterteacuteseacutehez eacutes remeacutenyeink szerint a joumlvőben az idegrendszeri betegseacutegek hateacutekonyabb kezeleacuteseacutehez is elvezethetnek KUTATAacuteSI TAacuteMOGATAacuteSOK Haacutelaacutesan megkoumlszoumlnoumlm az alaacutebbi taacutemogataacutesokat amelyek kutataacutesaimat lehetőveacute tetteacutek

bull OTKA (F012722 F025984 T37834) bull ETT (T07 15496 2962001 5892006) bull NKTM (RET 082004 tag) bull Richter Gedeon NyRT (KF09806E9 RG-IPPI-2009-TP3006) bull INSERM Franciaorszaacuteg (No 94EO06) bull MTA (Bolyai Jaacutenos Kutataacutesi Oumlsztoumlndiacutej)

16

dc_157_11

SAJAacuteT KOumlZLEMEacuteNYEK AZ EacuteRTEKEZEacuteS ALAPJAacuteT KEacutePEZŐ KOumlZLEMEacuteNYEK A VEacuteR-AGY GAacuteT MODELLEZEacuteSE SEJTTENYEacuteSZETEKKEL Eredeti koumlzlemeacutenyek Szaboacute CA Deli MA Dung NTK Jooacute F Production of pure primary rat cerebral endothelial cell

culture a comparison of different methods Neurobiology 19975(1)1-16 (IF1997 - 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Szaboacute CA Pataricza J Krizbai I Mezei Zs Gecse Aacute Telegdy Gy Papp JGy Deli MA Vasoactive substances produced by cultured rat brain endothelial cells a comparison of primary cells and immortalized cell lines Eur J Pharmacol 1999 Feb 26368(1)35-42 (IF1999 2047 12 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Demeuse P Garcia E Regina A Debray M Andreux JP Couvreur P Schermann JM Temsamani J Couraud PO Deli MA Roux F Puromycin-based purification of rat brain capillary endothelial cell cultures Effect on the expression of blood-brain barrier specific properties J Neurochem 2005 Apr93(2)279-289 (IF2005 4604 65 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Cazaubon S Chaverot N Bourasset F Cisternino S Decleves X Hori S Terasaki T Deli M Scherrmann JM Temsamani J Couraud PO Roux F A functional in vitro model of rat blood-brain barrier for molecular analysis of efflux transporters Brain Res 2007 May 301150 1-13 (IF2007 2218 40 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Nakao S Honda M Hayashi K Nakaoke R Niwa M Pericytes from brain microvessels strengthen the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2007 Sep27(6)687-694 (IF2007 2483 41 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Kawaguchi H Shimizudani T Shimono T Kittel Aacute Tanaka K Niwa M A new blood-brain barrier model using primary rat brain endothelial cells pericytes and astrocytes Neurochem Int 2009 Mar-Apr54(3-4)253-263 (IF2009 3541 33 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Deli MA Jooacute F Cultured vascular endothelial cells of the brain Keio J Med 1996 Sep45(3)183-

199 (IF1996 - 34 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Aacutebrahaacutem CS Kataoka Y Niwa M Permeability studies on in vitro blood-brain

barrier models physiology pathology and pharmacology Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)59-127 (IF2005 2022 116 fuumlggetlen ideacutező)

Toacuteth A Veszelka S Nakagawa S Niwa M Deli MA Patented in vitro blood-brain barrier models in CNS drug discovery Recent Pat CNS Drug Discov 2011 May 16(2)107-118 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezetek Deli MA Szaboacute CA Dung NTK Jooacute F Immunohistochemical and electron microscopy

detections on primary cultures of rat cerebral endothelial cells In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 23-28 (IF1997 - 6 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Dung NTK Jooacute F Preparation of primary cultures of cerebral endothelial cells from newborn pigs In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 85-89 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997b)

17

dc_157_11

Deli MA Blood-brain barrier models In Lajtha A (szerk) Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neural Membranes and Transport Vol 11 Berlin Springer 2007 pp 29-56 (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kaacutelmaacuten M Veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutes gliasejtek eacutes az agyi endothelsejtek koumlzoumltt In Huszti Zs Kaacutelmaacuten M (szerk) Glia Budapest Akadeacutemiai Kiadoacute 2008 pp 345-368 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Kittel Aacute Deli MA Tools of modelling blood-brain barrier penetrability Chapter 9 In Tihanyi K Vastag M (szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 166-188 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Szabadalom Niwa M Nakagawa S Deli MA Blood-brain barrier in vitro model pathologic blood-brain

barrier in vitro model drug screening method using the same pathologic blood-brain barrier function analysis method and pathogenesis analysis method Lajstromszaacutem WO2007072953 Benyuacutejtaacutes eacuteve 2006 Benyuacutejtaacutes szaacutema PCTJP2006325671 Koumlzzeacuteteacutetel eacuteve 2007 Benyuacutejtaacutes helye Japaacuten (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

A VEacuteR-AGY GAacuteT KAacuteROSODAacuteSAacuteNAK EacuteS VEacuteDELMEacuteNEK VIZSGAacuteLATA

MODELLEK SEGIacuteTSEacuteGEacuteVEL MIKROBIAacuteLIS PATHOGEacuteNEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Aacutebrahaacutem CS Deli MA Jooacute F Megyeri P Torpier G Intracarotid tumor necrosis factor-α

administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis Neurosci Lett 1996 Apr 19208(2)85-88 (IF1996 2090 43 fuumlggetlen ideacutező)

Megyeri P Neacutemeth L Pabst KM Pabst MJ Deli MA Aacutebrahaacutem CS 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl fluoride a serine protease inhibitor protects against tumor necrosis factor α-induced vasogenic brain edema formation in newborn pigs Eur J Pharmacol 1999 Jun 18374(2)207-211 (IF1999 2047 10 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Deli MA Nath A Hennig B Toborek M HIV-1 Tat protein alters tight junction protein expression and distribution in cultured brain endothelial cells J Neurosci Res 2003 Oct 1574(2)255-265 (IF2003 3374 51 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Urbaacutenyi Z Paacutezmaacuteny T Neacutemeth L Obaacutel I Dung NTK Aacutebrahaacutem CS Szaboacute G Deli MA Human serum amyloid P component attenuates the bacterial lipopolysaccharide-induced increase in blood-brain barrier permeability in mice Neurosci Lett 2003 Nov 27352(1)57-60 (IF2003 1967 19 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Tian J Deli MA Nath A Hennig B Toborek M Signaling mechanisms of HIV-1 Tat-induced alterations of claudin-5 expression in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2005 Sep25(9)1159-1170 (IF2005 4786 27 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Paacutesztoacutei M Farkas AE Krizbai I Dung NTK Niwa M Aacutebrahaacutem CS Deli MA Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells against bacterial lipopolysaccharide-induced damages Neurochem Int 2007 Jan 50(1)219-228 (IF2007 2975 16 fuumlggetlen ideacutező)

Lachenmaier SM Deli MA Meissner M Liesenfeld O Intracellular transport of Toxoplasma gondii through the blood-brain barrier J Neuroimmunol 2011 Mar232(1-2)119-130 (IF2010 2901 1 fuumlggetlen ideacutező)

18

dc_157_11

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Cardoso FL Kittel Aacute Veszelka S Palmela I Toacuteth A Brites D Deli MA Brito MA Exposure

to lipopolysaccharide andor unconjugated bilirubin impair the integrity and function of brain microvascular endothelial cells PLoS ONE 2011 reviacutezioacute alatt

AGYI ISCHEMIA KOacuteROKI TEacuteNYEZŐINEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Imaizumi S Kondo T Deli MA Gobbel G Jooacute F Epstein CJ Yoshimoto T Chan PH The

influence of oxygen free radicals on the permeability of the monolayer of cultured brain endothelial cells Neurochem Int 1996 Aug29(2)205-211 (IF1996 1988 44 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Deli MA Falus A Szaboacute CA Aacutebrahaacutem CS Cerebral ischemia-reperfusion induced vasogenic brain edema formation in rats effect of an intracellular histamine receptor antagonist Eur J Pediatr Surg 1998 Aug8(4)216-219 (IF1998 0355 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Neacutemeth L Falus A Aacutebrahaacutem CS Effect of NN-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy] ethanamine on the blood-brain barrier permeability in the rat Eur J Pharmacol 2000 Jan 3387(1)63-72 (IF2000 2236 7 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000c)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Niwa M Tissue plasminogen activator inhibits P-glycoprotein activity in brain endothelial cells Eur J Pharmacol 2001 Jan 5411(1)R3-R5 (IF2001 2164 5 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Harada N Deli MA Niwa M Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke-prone spontaneously hypertensive rats Cell Mol Neurobiol 2002 Aug22(4)455-462 (IF2002 2029 32 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes I Deli MA Veszelka S Hayashi K Hennig B Toborek M The NMDA and AMPAKA receptors are involved in glutamate-induced alterations of occludin expression and phosphorylation in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2007 Aug27(8)1431-1443 (IF2007 5147 34 fuumlggetlen ideacutező)

Morofuji Y Nakagawa S So G Hiu T Horai S Hayashi K Tanaka K Suyama K Deli MA Nagata I Niwa M Pitavastatin strengthens the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2010 Jul30(5)727-735 (IF2010 2423 1 fuumlggetlen ideacutező)

Gesuete R Orsini F Zanier ER Albani D Deli MA Bazzoni G De Simoni MG Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 May42(5)1445-1453 (IF2010 5756 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA Aacutebrahaacutem CS Histamine and the blood-brain barrier In Falus A Grosman N

Darvas Z (szerk) Histamine Biology and Medical Aspects Basel Karger 2004 pp 264-271 (IF2004 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Deli MA Aacutebrahaacutem CS Niwa M Falus A NN-diethyl-2-[4-

(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine increases the permeability of primary mouse cerebral endothelial cell monolayers Inflamm Res 2003 Apr52(Suppl 1)S39-S40 (IF2003 - 17 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kis B Vasoactive peptides and the blood-brain barrier In Kastin A Pan W (szerk) The Blood-Brain Barrier Understanding the Regulatory Gatekeeper Between Brain and Body The Biomedical amp Life Sciences Collection London Henry Stewart Talks Ltd 2008 pp 1-52 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

19

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

Patkaacuteny primer agyi endothelsejtek eacutes immortalizaacutelt sejtvonalak oumlsszehasonliacutetaacutesa vazoaktiacutev molekulaacutek termeleacutese Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek hogy a primer agyi endothelsejt tenyeacuteszetek sajaacutetossaacutegai koumlzelebb aacutellnak az in vivo endothelium tulajdonsaacutegaihoz mint az immortalizaacutelt sejtvonalakeacutei

Agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztasaacutegaacutenak fokozaacutesa P-glikoprotein szubsztraacutetokkal toumlrteacutenő kezeleacutessel egy uacutej moacutedszer kidolgozaacutesa eacutes hataacutesa a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokra Az agyi endothelsejt-tenyeacuteszetek tisztiacutetaacutesaacutera egy uacutej moacutedszert dolgoztunk ki Kimutattuk hogy a puromicinnel kezelt agyi endothelsejt reacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesa magasabb eacutes az aacuteltalunk koraacutebban maacuter leiacutert cAMP kezeleacutesre valamint gliasejtek egyuumlttes tenyeacuteszteacuteseacutenek hataacutesaacutera nagyobb ellenaacutellaacutes noumlvekedeacutest mutattak

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a hidrokortizon hormon a gliasejtek hataacutesa eacutes a cAMP kezeleacutes egymaacutestoacutel fuumlggetlenuumll keacutepes az agyi endothelsejt reacutetegek szorossaacutegaacutet fokozni eacutes a legjobb hataacutest a haacuterom kezeleacutes egyuumlttes alkalmazaacutesaacuteval lehet eleacuterni (26 aacutebra) [Perriegravere eacutes mtsai 2007]

Ezek az eredmeacutenyek azt igazoljaacutek hogy az agyi endothelsejtek megfelelő tenyeacuteszteacutesi koumlruumllmeacutenyek koumlzoumltt az agyi mikroerekben laacutethatoacutehoz hasonloacute eacuterett fenotiacutepust mutatnak [Perriegravere eacutes mtsai 2007] Az aacuteltalunk leiacutert uacutej moacutedszer mdash a primer agyi endothelsejtek tisztasaacutegaacutenak noumlveleacutese puromicines kezeleacutessel mdash szeacuteleskoumlrű alkalmazaacutest nyert a leiacuteraacutesa oacuteta eacutes hataacutesossaacutegaacutet toumlbb fuumlggetlen laboratoacuteriumban eacutes maacutes fajokboacutel izolaacutelt agyi endothelsejteken is sikeruumllt igazolni [Weidenfeller eacutes mtsai 2005 Hartmann eacutes mtsai 2007]

II Agyi mikroeacuter pericytaacutek hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegaira eacutes felhasznaacutelaacutesuk egy uacutej haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modellhez

Patkaacuteny haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Agyi endothelsejtek astrogliasejtek eacutes pericytaacutek primer tenyeacuteszeteit (29 aacutebra) felhasznaacutelva kettős eacutes haacutermas in vitro tenyeacuteszetes modelleket hoztunk leacutetre eacutes vizsgaacuteltunk meg szisztematikus moacutedon [Nakagawa eacutes mtsai 2007] Megaacutellapiacutetottuk hogy a pericytaacutek (EP0 eacutes E0P) is keacutepesek fokozni az agyi endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatok szorossaacutegaacutet noumlvelni a barrier funkcioacutet csoumlkkenteni a sejtreacutetegek aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet Az aacuteltalunk vizsgaacutelt EPA modell az első anatoacutemiai viszonyokat utaacutenozoacute szingeacuten azaz genetikailag azonos agyi endothel pericyta eacutes glia sejtek primer tenyeacuteszeteiből aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modell Eredmeacutenyeink azt is igazoljaacutek hogy a sejtek koumlzoumltti koumllcsoumlnhataacutes milyen alapvető fontossaacuteguacute az agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegainak kivaacuteltaacutesaacuteban eacutes fenntartaacutesaacuteban A glia eacutes pericyta sejtek neacutelkuumll noumlvesztett endothelsejtreacutetegek szorossaacutega volt a legalacsonyabb ami azt jelzi hogy sejtes koumllcsoumlnhataacutes neacutelkuumll tenyeacuteszetben elvesznek a veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegok [Nakagawa eacutes mtsai 2007]

Majom haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Sikeruumllt majom (Macaca irus) eacutes humaacuten agyi endothelsejteken is igazolni a pericytaacutek veacuter-agy gaacutet sajaacutetossaacutegokat indukaacuteloacute hataacutesaacutet

11

dc_157_11

Humaacuten haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modellek előaacutelliacutetaacutesaacutenaacutel haacuterom olyan technikaacutet oumltvoumlztuumlnk amelyek hozzaacutejaacuterultak az agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutenek fejlődeacuteseacutehez

(i) A puromicines agyi endothelsejt tisztiacutetaacutesi moacutedszeruumlnk nem csak homogeacutenebb tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesaacutet teszi lehetőveacute de valoacutesziacutenű hogy a veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegokat leginkaacutebb mutatoacute agyi hajszaacutelerek endothelsejtjeket szelektaacutelaacutesaacutet ezzel a szorosabb eacutes jobb veacuter-agy gaacutet modell leacutetrehozaacutesaacutet is segiacuteti (ii) A gluumlkokortikoid receptor agonistaacutek alkalmazaacutesa

(iii) Az in vivo anatoacutemiai helyzetnek megfelelően pericytaacutekat is tartalmazoacute haacutermas modelleket mi alkalmaztunk elsőkeacutent a szakteruumlleten

Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modell ipari ceacuteluacute felhasznaacutelaacutesaacutet nemzetkoumlzi szabadalommal veacutedtuumlk [Niwa eacutes mtsai 2007]

A veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutesaacutenak eacutes veacutedelmeacutenek vizsgaacutelata modellek segiacutetseacutegeacutevel

Mikrobiaacutelis pathogeacutenek vizsgaacutelata

III A bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera in vivo eacutes in vitro

In vivo kiacuteseacuterlet Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a SAP kezeleacutes szignifikaacutensan csoumlkkentette a fluoreszcein eacutes az albumin aacutetjutaacutesaacutet a veacuter-agy gaacuteton valamint az endotoxaemia tuumlneteit LPS kezelt egerekben A veacutedőhataacuteshoz hozzaacutejaacuterulhatott a keringő LPS megkoumlteacutese illetve a SAP komplement kaszkaacutedra vagy az agyi endothelsejtekre kifejtett hataacutesa

In vitro kiacuteseacuterletek Veacuter-agy gaacutet modelluumlnkoumln kimutattuk hogy az agyi endothel-egysejtreacutetegek integritaacutesaacutet az LPS kezeleacutes koumlzvetlenuumll kaacuterosiacutetja a sejtreacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesaacutet csoumlkkenti aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet noumlveli Ezzel paacuterhuzamosan az endothelsejtek kapcsoloacute feheacuterjeacuteinek immunfesteacutese is megvaacuteltozott Elsőkeacutent iacutertuk le hogy (i) a barrier funkcioacute romaacutesa mellett az elsődleges efflux pumpa P-glikoprotein aktivitaacutesa is csoumlkkent (ii) Az agyi endothelsejtek LPS hataacutesaacutera fokozott meacuterteacutekben termeltek nitrogeacuten-monoxidot eacutes szabadgyoumlkoumlket ami hozzaacutejaacuterulhat az endotoxin pathomechanizmusaacutehoz (iii) A pentozaacuten kiveacutedte az LPS kaacuterosiacutetoacute hataacutesait mind a sejtek morfoloacutegiaacutejaacutera mind műkoumldeacuteseacutere neacutezve

IV A tumor nekroacutezis faktor-α hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera Adataink alapjaacuten felteacutetelezhető hogy (i) az uacutejszuumlloumlttkori suacutelyos infekcioacutekban veacuter-agy gaacutet megnyiacutelaacutes eacutes koumlvetkezmeacutenyes vazogeacuten agyoedema alakulhat ki aminek egyik mediaacutetora a TNF-α (ii) a szerin proteaacutezok mint peacuteldaacuteul a matrix metalloproteinaacutezok szerepet jaacutetszanak a veacuter-agy gaacutet patholoacutegiaacutes megnyiacutelaacutesaacuteban eacutes gaacutetlaacutesuk theraacutepiaacutes hataacutesuacute lehet

V HIV-1 Tat burokfeheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtek kapcsoloacutefeheacuterjeacuteire Sikeruumllt elsőkeacutent igazolnunk hogy a HIV-1 viacuterus Tat feheacuterjeacuteje specifikusan hat agyi endothel-sejtekben a klaudin-1 klaudin-5 eacutes ZO-2 feheacuterjeacutek kifejeződeacuteseacutere eacutes megoszlaacutesaacutera Feltaacutertuk hogy a VEGFR-2 aktivaacutelaacutes eacutes legalaacutebb haacuterom jelaacutetviteli uacutet vesz reacuteszt a klaudin-5 az agyi

12

dc_157_11

endothelsejtek legfontosabb kapcsoloacutefeheacuterjeacutejeacutenek csoumlkkeneacuteseacuteben Ezek a vaacuteltozaacutesok hozzaacutejaacuterulhatnak a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutenak megnoumlvekedeacuteseacutehez eacutes a HIV viacuterus be-jutaacutesaacutehoz a koumlzponti idegrendszerbe

VI Toxoplasma gondii aacutetjutaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az adatok alapjaacuten igazoltuk hogy a CD11b expresszaacuteloacute antigeacuten-prezentaacuteloacute monocytaacutek eacutes dendritikus sejtek vehetnek reacuteszt a T gondii parazita veacuter-agy gaacuteton keresztuumlli intracellulaacuteris Troacutejai faloacute tiacutepusuacute aacutetjutaacutesaacuteban eacutes neuroinvaacutezioacutejaacuteban [Lachenmaier eacutes mtsai 2011]

Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata

VII Szabad oxigeacutengyoumlkoumlk hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothel-egysejtreacutetegek ellenaacutellaacutesaacutera Elsőkeacutent iacutertuk le hogy agyi endothelsejteken a szabad oxigeacutengyoumlkoumlk kaacuterosiacutetjaacutek a veacuter-agy gaacutet barrier funkcioacutet Adataink alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat a hidroxil eacutes peroxinitrit gyoumlkoumlk a szuperoxidnaacutel nagyobb hataacutest fejthetnek ki

VIII Glutaminsav hataacutesa agyi endothelsejtek okkludin feheacuterje szintjeacutere eacutes barrier funkcioacutejaacutera

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a glutaminsav a szoros kapcsolatokban talaacutelhatoacute okkludin feheacuterje gyors redisztribuacutecioacutejaacutet majd expresszioacutejaacutenak markaacutens csoumlkkeneacuteseacutet hozza leacutetre az ioncsatorna formaacuteloacute glutamaacutet receptorokon keresztuumll Az NMDA receptor az okkludin hiperfoszforilaacutecioacutejaacutet eacutes az endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutenak csoumlkkeneacuteseacutet mediaacutelja

IX Szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor hataacutesa agyi endothelsejtek P-glikoprotein efflux pumpaacutejaacutenak műkoumldeacuteseacutere Elsőkeacutent figyeltuumlk meg a tPA P-glikoprotein műkoumldeacutest befolyaacutesoloacute hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejteken Ezek az eredmeacutenyek felvetik a tPA nem enzimatikus hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere ami az ischaemiaacutes stroke haemorrhagiaacutes konverzioacutejaacutenak kialakulaacutesaacutehoz hozzaacutejaacuterulhat

X Agyi ischaemia eacutes reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesa eacutes annak befolyaacutesolaacutesa 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen patkaacutenyokban

Megaacutellapiacutetottuk hogy a sejten beluumlli hisztamin koumltőhely antagonista DPPE nem veacutedte ki az ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutest fokozoacute hataacutesaacutet sőt oumlnaacutelloacutean is doacutezis- eacutes időfuumlggő moacutedon a hisztaminhoz hasonloacutean fokozta a jelzőanyagok aacutetjutaacutesaacutet az agyi ereken patkaacutenyokban

XI Aacutetmeneti előagyi ischaemia hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute patkaacutenyokon

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a korai eacutes fokozott veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes a szeacuterumfeheacuterjeacutek extravazaacutecioacuteja hozzaacutejaacuterulhat az idegsejtpusztulaacuteshoz eacutes a hipertenziacutev encephalopathia kialakulaacutesaacutehoz SHRSP aacutellatokban

XII A pitavasztatin hataacutesa primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere Eredmeacutenyeink alapjaacuten a pitavasztatin a klinikilag relevaacutens szeacuterumkoncentraacutecioacuteval egyező doacutezisban a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszteacuteses modelljeacuten fokozza a paracellulaacuteris gaacutet szorossaacutegaacutet Ez a hataacutes reacuteszben a mevalonaacutet uacutetvonal gaacutetlaacutesaacuten keresztuumll toumlrteacutenik az endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatokban talaacutelhatoacute klaudin-5 feheacuterje expresszioacutejaacutenak fokozaacutesaacuteval

13

dc_157_11

XIII A gliasejtek szerepe a veacuter-agy gaacutet prekondicionaacutelaacutes aacuteltal leacutetrehozott veacutedelmeacuteben Ezek az aacutellatkiacuteseacuterletes eacutes tenyeacuteszteacuteses modelleken nyert adatok megerősiacutetik hogy a veacuter-agy gaacutet koumlzvetlenuumll ceacutelpontja lehet az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutesnak eacutes elsőkeacutent taacutertaacutek fel hogy az astrocytaacutek az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutes aacuteltal kivaacuteltott veacutedőhataacutesaacuteban doumlntő szerepet jaacutetszanak

Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata

XIV A prion peptid hataacutesa agyi endothelsejtekre Elsőkeacutent mutattuk ki primer egeacuter agyi endothelsejteken a sejtes prionfeheacuterje expresszioacutejaacutet eacutes a PrP106-126 peptid doacutezis-fuumlggő koumlzvetlen toxikus hataacutesaacutet amit pentozaacutennal gaacutetolni lehetett Adataink alapjaacuten az agyi endothelium a prion betegseacutegekben koumlzvetlenuumll is kaacuterosodhat

Vizsgaacutelatainkkal igazoltuk hogy a PrP106-126 peptid a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseket is kaacuterosiacutetja agyi endothelsejteken eacutes a pentozaacuten a permeabilitaacutes fokozoacutedaacutest eacutes az efflux transzportereket gaacutetloacute hataacutest is kiveacutedte

XV A β-amiloid peptidek eacutes a csonkolt tau feheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtekre

Veacutedőhataacutesuacute molekulaacutek teszteleacutese Aβ peptidek okozta kaacuterosodaacutesra in vitro veacuter-agy gaacutet modellen

Pentozaacuten Patkaacuteny agyi endothelsejteken megerősiacutetettuumlk az Aβ1-42 peptid koumlzvetlen kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet Elsőkeacutent iacutertuk le hogy az Aβ aggregaacutetumokat stabilizaacuteloacute SAP fokozza a pentozaacuten pedig kiveacutedi az Aβ peptid barrier integritaacutest csoumlkkentő hataacutesaacutet Atomerő mikroszkoacutepiaacutes vizsgaacutelatokkal igazoltuk a pentozaacuten koumlzvetlen hataacutesaacutet az Aβ aggregaacutetumok meacutereteacutere szaacutemaacutera eacutes kitapadaacutesaacutera

Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek azt a hipoteacutezist hogy neurodegeneratiacutev betegseacutegekben az endothelsejtek koumlzvetlen ceacutelpontjai a koacuterfolyamatban szerepet jaacutetszoacute faktoroknak mint az amiloid tiacutepusuacute peptidek Sikeruumllt elsőkeacutent kimutatnunk hogy a pentozaacuten a peptidek agyi endothelsejtekre kifejtett kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet kiveacutedte A perifeacuteriaacutesan beadott pentozaacuten nem jut aacutet a veacuter-agy gaacuteton iacutegy a prion betegseacutegekben megfigyelt hataacutesa az agyi endothelsejteken keresztuumll valoacutesulhat meg A pentozaacuten a klinikumban is hasznaacutelt gyoacutegyszer (SP54) heveny eacuterelzaacuteroacutedaacutes szubakut vagy ismeacutetlődő visszeacutergyulladaacutes kezeleacuteseacutere Megfigyeleacuteseink felvethetik a hatoacuteanyag uacutej indikaacutecioacuteban toumlrteacutenő alkalmazaacutesaacutet

Dokozahexaeacutensav

Elsőkeacutent mutattuk ki a dokozahexaeacutensav veacutedőhataacutesaacutet Aβ1-42 peptid kezeleacutes aacuteltal leacutetrehozott sejtes toxicitaacutesra eacutes a barrier műkoumldeacutes kaacuterosodaacutesaacutera glia eacutes pericyta sejtekkel egyuumltt tenyeacutesztett agyi endothelsejteken Kiacuteseacuterletes adataink alapjaacuten a dokozahexaeacutensav Alzheimer-koacuter aacutellat-kiacuteseacuterletes modelljein megfigyelt idegrendszeri protektiacutev hataacutesaacutehoz a veacuter-agy gaacutetra kifejtett veacutedőhataacutesa is hozzaacutejaacuterulhat

Csonkolt tau feheacuterje

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a humaacuten csonkolt tau feheacuterje koumlzvetlenuumll nem toxikus agyi endothelsejtekre azonban a glia- eacutes agyi endothelsejtek ko-kultuacutera modelljeacuten az in vivo patholoacutegiai helyzetnek megfelelő abluminaacutelis kezeleacutes hataacutesaacutera szignifikaacutensan fokozza az endothelsejt-reacutetegek paracellulaacuteris permeabilitaacutesaacutet Feltaacutertuk hogy a hataacuteshoz a microglia

14

dc_157_11

sejtekből felszabaduloacute gyulladaacutesos citokin TNF-α is hozzaacutejaacuterul Adataink alapjaacuten az amiloid peptidek eacutes a hibaacutesan tekeredett tau feheacuterjeacutek elteacuterő moacutedon fejtik ki hataacutesukat a veacuter-agy gaacutetra eacutes felteacutetelezhető hogy a taupathiaacutekban a koacuteros tau feheacuterje is reacuteszt vesz az agyi mikroerek kaacuterosodaacutesaacuteban

Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere

A haacuterom sejtes in vitro veacuter-agy gaacutet modell validaacutelaacutesa ismert koumlzponti idegrendszeri bejutaacutesuacute gyoacutegyszerekkel

Az uacutej aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszetes patkaacuteny veacuter-agy gaacutet modellt 19 vegyuumllettel validaacuteltuk eacutes in vivo eredmeacutenyekkel oumlsszehasonliacutetva joacute korrelaacutecioacutet kaptunk Adataink alapjaacuten ez a veacuter-agy gaacutet modell megfelelő rendszer hatoacuteanyagok uacutej farmakonok teszteleacuteseacutere eacutes agyba valoacute bejutaacutesuk becsleacuteseacutere

Az endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok aacutetmeneti reverzibilis megnyitaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az in vitro modellen az alkilglicerolok tanulmaacutenyozaacutesaacuteval nyert megfigyeleacuteseink a veacuter-agy gaacutet akut ideiglenes paracellulaacuteris megnyiacutelaacutesaacutera utalnak az endothelsejtek tartoacutes kaacuterosodaacutesa neacutelkuumll A jelen eredmeacutenyeink megerősiacutetik a patkaacutenyokon eacutes egereken veacutegzett in vivo vizsgaacutelatokat az alkilglicerolok előnyoumls veacuter-agy gaacutet nyitoacute hataacutesaacuteroacutel

A nazaacutelis uacutet morfoloacutegiai alapjai

Vizsgaacutelatainkban felteacuterkeacutepeztuumlk az orrnyaacutelkahaacutertya szerkezeteacutet eacutes a sejtkoumlzoumltti kapcsolatokat immunfesteacutessel eacutes elektronmikroszkoacutepiaacuteval patkaacutenyokban A szagloacutehaacutem haacuterom fő barrierjeacutet az epithelsejtek a lamina propria ereinek endothelsejtjei eacutes a szagloacuteidegeket burkoloacute OEC sejtek alkotjaacutek Igazoltuk az orrnyaacutelkahaacutertya ereinek fokozott aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet az agyi erekkel szemben Elsőkeacutent sikeruumllt leiacuternunk hogy a szagloacuteideget burkoloacute sejtek aacuteteresztik a jelzőanyag lantaacutent eacutes az bejut a szagloacuteideg rostok koumlzeacute Ez az uacutet keacutepezheti az orrboacutel az agyba toumlrteacutenő anyagbejutaacutes anatoacutemiai alapjaacutet

Dextraacuten tesztmolekula bejuttataacutesa az agyba a nazaacutelis uacutetvonalon a hialuronsav mint mukoadheziacutev komponens vizsgaacutelata A feluumlletaktiacutev abszorpcioacutefokozoacutet eacutes a mukoadheziacutev hialuronsavat tartalmazoacute vivőanyag szignifikaacutensan noumlvelte a dextraacuten tesztmolekula agyba keruumlleacuteseacutet a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll patkaacutenyokban Kimutattuk hogy a kiacuteseacuterletben hasznaacutelt hordozoacuterendszerek nem kaacuterosiacutetjaacutek a szagloacuterendszer szoumlveteacutet biztonsaacutegosan alkalmazhatoacuteak A nazaacutelis uacutet iacutegeacuteretes lehet idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute a veacuter-agy gaacuteton aacutet nem jutoacute molekulaacutek teraacutepiaacutes alkalmazaacutesaacutera

Bioaktiacutev amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis bejuttataacutesa az agyba

Sikeresen juttattunk be bioaktiacutev peptidet a koumlzponti idegrendszerbe nazaacutelis uacuteton A nazaacutelisan beadott fluoreszcens festeacutekkel jeloumllt Aβ1-42 kimutathatoacute eacutes mennyiseacutege meacuterhető volt fluoreszcens mikroszkoacutepia eacutes spektroszkoacutepia technikaacutekkal a szagloacutegumoacute eacutes frontaacutelis lebeny teruumlleteacuten patkaacutenyokban Az Aβ bejutaacutesaacutet ezeken a teruumlleteken immunhisztokeacutemiaacuteval is igazoltuk A peptid agyi bejutaacutesaacutet eacutes hateacutekonysaacutegaacutet magatartaacutes-vizsgaacutelatok is alaacutetaacutemasztottaacutek Kiacuteseacuterleteink alapjaacuten hialuronaacutet tartalmuacute vivőanyagok alkalmasak lehetnek hatoacuteanyagok

15

dc_157_11

bioloacutegiailag aktiacutev peptidek bejuttataacutesaacutera a koumlzponti idegrendszerbe a nazaacutelis uacuteton a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacuteseacutevel OumlSSZEGZEacuteS Az aacuteltalunk kifejlesztett eacutes szabadalmaztatott haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellt sikeresen validaacuteltuk farmakonok teszteleacuteseacutevel eacutes in vivo meacutereacutesekkel Az in vitro veacuter-agy gaacutet modell alkalmasnak bizonyult olyan uacutej szerek vizsgaacutelataacutera is amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros kapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik teraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe Folyamatban leacutevő munkaacuteinkban ceacutelzott nanohordozoacutek aacutetjutaacutesaacutet vizsgaacuteljuk a modellen eacutes tervezzuumlk a szoros sejtkoumlzoumltti kapcsolatokkal specifikus koumllcsoumlnhataacutesba leacutepő peptidek tanulmaacutenyozaacutesaacutet is

A veacuter-agy gaacutet vizsgaacutelata mellett a veacuter-agy gaacutetat megkeruumllő alternatiacutev beviteli moacutedokat is tanulmaacutenyoztunk eacutes sikeresen juttattunk be a nazaacutelis uacutetvonalon bioaktiacutev molekulaacutet az agyba aacutellatkiacuteseacuterletekben

Mindezek az eredmeacutenyek hozzaacutejaacuterulnak a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek jobb megeacuterteacuteseacutehez eacutes remeacutenyeink szerint a joumlvőben az idegrendszeri betegseacutegek hateacutekonyabb kezeleacuteseacutehez is elvezethetnek KUTATAacuteSI TAacuteMOGATAacuteSOK Haacutelaacutesan megkoumlszoumlnoumlm az alaacutebbi taacutemogataacutesokat amelyek kutataacutesaimat lehetőveacute tetteacutek

bull OTKA (F012722 F025984 T37834) bull ETT (T07 15496 2962001 5892006) bull NKTM (RET 082004 tag) bull Richter Gedeon NyRT (KF09806E9 RG-IPPI-2009-TP3006) bull INSERM Franciaorszaacuteg (No 94EO06) bull MTA (Bolyai Jaacutenos Kutataacutesi Oumlsztoumlndiacutej)

16

dc_157_11

SAJAacuteT KOumlZLEMEacuteNYEK AZ EacuteRTEKEZEacuteS ALAPJAacuteT KEacutePEZŐ KOumlZLEMEacuteNYEK A VEacuteR-AGY GAacuteT MODELLEZEacuteSE SEJTTENYEacuteSZETEKKEL Eredeti koumlzlemeacutenyek Szaboacute CA Deli MA Dung NTK Jooacute F Production of pure primary rat cerebral endothelial cell

culture a comparison of different methods Neurobiology 19975(1)1-16 (IF1997 - 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Szaboacute CA Pataricza J Krizbai I Mezei Zs Gecse Aacute Telegdy Gy Papp JGy Deli MA Vasoactive substances produced by cultured rat brain endothelial cells a comparison of primary cells and immortalized cell lines Eur J Pharmacol 1999 Feb 26368(1)35-42 (IF1999 2047 12 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Demeuse P Garcia E Regina A Debray M Andreux JP Couvreur P Schermann JM Temsamani J Couraud PO Deli MA Roux F Puromycin-based purification of rat brain capillary endothelial cell cultures Effect on the expression of blood-brain barrier specific properties J Neurochem 2005 Apr93(2)279-289 (IF2005 4604 65 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Cazaubon S Chaverot N Bourasset F Cisternino S Decleves X Hori S Terasaki T Deli M Scherrmann JM Temsamani J Couraud PO Roux F A functional in vitro model of rat blood-brain barrier for molecular analysis of efflux transporters Brain Res 2007 May 301150 1-13 (IF2007 2218 40 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Nakao S Honda M Hayashi K Nakaoke R Niwa M Pericytes from brain microvessels strengthen the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2007 Sep27(6)687-694 (IF2007 2483 41 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Kawaguchi H Shimizudani T Shimono T Kittel Aacute Tanaka K Niwa M A new blood-brain barrier model using primary rat brain endothelial cells pericytes and astrocytes Neurochem Int 2009 Mar-Apr54(3-4)253-263 (IF2009 3541 33 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Deli MA Jooacute F Cultured vascular endothelial cells of the brain Keio J Med 1996 Sep45(3)183-

199 (IF1996 - 34 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Aacutebrahaacutem CS Kataoka Y Niwa M Permeability studies on in vitro blood-brain

barrier models physiology pathology and pharmacology Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)59-127 (IF2005 2022 116 fuumlggetlen ideacutező)

Toacuteth A Veszelka S Nakagawa S Niwa M Deli MA Patented in vitro blood-brain barrier models in CNS drug discovery Recent Pat CNS Drug Discov 2011 May 16(2)107-118 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezetek Deli MA Szaboacute CA Dung NTK Jooacute F Immunohistochemical and electron microscopy

detections on primary cultures of rat cerebral endothelial cells In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 23-28 (IF1997 - 6 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Dung NTK Jooacute F Preparation of primary cultures of cerebral endothelial cells from newborn pigs In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 85-89 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997b)

17

dc_157_11

Deli MA Blood-brain barrier models In Lajtha A (szerk) Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neural Membranes and Transport Vol 11 Berlin Springer 2007 pp 29-56 (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kaacutelmaacuten M Veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutes gliasejtek eacutes az agyi endothelsejtek koumlzoumltt In Huszti Zs Kaacutelmaacuten M (szerk) Glia Budapest Akadeacutemiai Kiadoacute 2008 pp 345-368 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Kittel Aacute Deli MA Tools of modelling blood-brain barrier penetrability Chapter 9 In Tihanyi K Vastag M (szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 166-188 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Szabadalom Niwa M Nakagawa S Deli MA Blood-brain barrier in vitro model pathologic blood-brain

barrier in vitro model drug screening method using the same pathologic blood-brain barrier function analysis method and pathogenesis analysis method Lajstromszaacutem WO2007072953 Benyuacutejtaacutes eacuteve 2006 Benyuacutejtaacutes szaacutema PCTJP2006325671 Koumlzzeacuteteacutetel eacuteve 2007 Benyuacutejtaacutes helye Japaacuten (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

A VEacuteR-AGY GAacuteT KAacuteROSODAacuteSAacuteNAK EacuteS VEacuteDELMEacuteNEK VIZSGAacuteLATA

MODELLEK SEGIacuteTSEacuteGEacuteVEL MIKROBIAacuteLIS PATHOGEacuteNEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Aacutebrahaacutem CS Deli MA Jooacute F Megyeri P Torpier G Intracarotid tumor necrosis factor-α

administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis Neurosci Lett 1996 Apr 19208(2)85-88 (IF1996 2090 43 fuumlggetlen ideacutező)

Megyeri P Neacutemeth L Pabst KM Pabst MJ Deli MA Aacutebrahaacutem CS 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl fluoride a serine protease inhibitor protects against tumor necrosis factor α-induced vasogenic brain edema formation in newborn pigs Eur J Pharmacol 1999 Jun 18374(2)207-211 (IF1999 2047 10 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Deli MA Nath A Hennig B Toborek M HIV-1 Tat protein alters tight junction protein expression and distribution in cultured brain endothelial cells J Neurosci Res 2003 Oct 1574(2)255-265 (IF2003 3374 51 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Urbaacutenyi Z Paacutezmaacuteny T Neacutemeth L Obaacutel I Dung NTK Aacutebrahaacutem CS Szaboacute G Deli MA Human serum amyloid P component attenuates the bacterial lipopolysaccharide-induced increase in blood-brain barrier permeability in mice Neurosci Lett 2003 Nov 27352(1)57-60 (IF2003 1967 19 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Tian J Deli MA Nath A Hennig B Toborek M Signaling mechanisms of HIV-1 Tat-induced alterations of claudin-5 expression in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2005 Sep25(9)1159-1170 (IF2005 4786 27 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Paacutesztoacutei M Farkas AE Krizbai I Dung NTK Niwa M Aacutebrahaacutem CS Deli MA Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells against bacterial lipopolysaccharide-induced damages Neurochem Int 2007 Jan 50(1)219-228 (IF2007 2975 16 fuumlggetlen ideacutező)

Lachenmaier SM Deli MA Meissner M Liesenfeld O Intracellular transport of Toxoplasma gondii through the blood-brain barrier J Neuroimmunol 2011 Mar232(1-2)119-130 (IF2010 2901 1 fuumlggetlen ideacutező)

18

dc_157_11

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Cardoso FL Kittel Aacute Veszelka S Palmela I Toacuteth A Brites D Deli MA Brito MA Exposure

to lipopolysaccharide andor unconjugated bilirubin impair the integrity and function of brain microvascular endothelial cells PLoS ONE 2011 reviacutezioacute alatt

AGYI ISCHEMIA KOacuteROKI TEacuteNYEZŐINEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Imaizumi S Kondo T Deli MA Gobbel G Jooacute F Epstein CJ Yoshimoto T Chan PH The

influence of oxygen free radicals on the permeability of the monolayer of cultured brain endothelial cells Neurochem Int 1996 Aug29(2)205-211 (IF1996 1988 44 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Deli MA Falus A Szaboacute CA Aacutebrahaacutem CS Cerebral ischemia-reperfusion induced vasogenic brain edema formation in rats effect of an intracellular histamine receptor antagonist Eur J Pediatr Surg 1998 Aug8(4)216-219 (IF1998 0355 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Neacutemeth L Falus A Aacutebrahaacutem CS Effect of NN-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy] ethanamine on the blood-brain barrier permeability in the rat Eur J Pharmacol 2000 Jan 3387(1)63-72 (IF2000 2236 7 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000c)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Niwa M Tissue plasminogen activator inhibits P-glycoprotein activity in brain endothelial cells Eur J Pharmacol 2001 Jan 5411(1)R3-R5 (IF2001 2164 5 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Harada N Deli MA Niwa M Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke-prone spontaneously hypertensive rats Cell Mol Neurobiol 2002 Aug22(4)455-462 (IF2002 2029 32 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes I Deli MA Veszelka S Hayashi K Hennig B Toborek M The NMDA and AMPAKA receptors are involved in glutamate-induced alterations of occludin expression and phosphorylation in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2007 Aug27(8)1431-1443 (IF2007 5147 34 fuumlggetlen ideacutező)

Morofuji Y Nakagawa S So G Hiu T Horai S Hayashi K Tanaka K Suyama K Deli MA Nagata I Niwa M Pitavastatin strengthens the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2010 Jul30(5)727-735 (IF2010 2423 1 fuumlggetlen ideacutező)

Gesuete R Orsini F Zanier ER Albani D Deli MA Bazzoni G De Simoni MG Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 May42(5)1445-1453 (IF2010 5756 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA Aacutebrahaacutem CS Histamine and the blood-brain barrier In Falus A Grosman N

Darvas Z (szerk) Histamine Biology and Medical Aspects Basel Karger 2004 pp 264-271 (IF2004 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Deli MA Aacutebrahaacutem CS Niwa M Falus A NN-diethyl-2-[4-

(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine increases the permeability of primary mouse cerebral endothelial cell monolayers Inflamm Res 2003 Apr52(Suppl 1)S39-S40 (IF2003 - 17 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kis B Vasoactive peptides and the blood-brain barrier In Kastin A Pan W (szerk) The Blood-Brain Barrier Understanding the Regulatory Gatekeeper Between Brain and Body The Biomedical amp Life Sciences Collection London Henry Stewart Talks Ltd 2008 pp 1-52 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

19

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

Humaacuten haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszteacuteses veacuter-agy gaacutet modell Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modellek előaacutelliacutetaacutesaacutenaacutel haacuterom olyan technikaacutet oumltvoumlztuumlnk amelyek hozzaacutejaacuterultak az agyi endothelsejtek tenyeacuteszteacuteseacutenek fejlődeacuteseacutehez

(i) A puromicines agyi endothelsejt tisztiacutetaacutesi moacutedszeruumlnk nem csak homogeacutenebb tenyeacuteszetek előaacutelliacutetaacutesaacutet teszi lehetőveacute de valoacutesziacutenű hogy a veacuter-agy gaacutet tulajdonsaacutegokat leginkaacutebb mutatoacute agyi hajszaacutelerek endothelsejtjeket szelektaacutelaacutesaacutet ezzel a szorosabb eacutes jobb veacuter-agy gaacutet modell leacutetrehozaacutesaacutet is segiacuteti (ii) A gluumlkokortikoid receptor agonistaacutek alkalmazaacutesa

(iii) Az in vivo anatoacutemiai helyzetnek megfelelően pericytaacutekat is tartalmazoacute haacutermas modelleket mi alkalmaztunk elsőkeacutent a szakteruumlleten

Az uacutej haacutermas patkaacuteny majom eacutes humaacuten veacuter-agy gaacutet (EPA) modell ipari ceacuteluacute felhasznaacutelaacutesaacutet nemzetkoumlzi szabadalommal veacutedtuumlk [Niwa eacutes mtsai 2007]

A veacuter-agy gaacutet kaacuterosodaacutesaacutenak eacutes veacutedelmeacutenek vizsgaacutelata modellek segiacutetseacutegeacutevel

Mikrobiaacutelis pathogeacutenek vizsgaacutelata

III A bakteriaacutelis lipopoliszacharidok hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera in vivo eacutes in vitro

In vivo kiacuteseacuterlet Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a SAP kezeleacutes szignifikaacutensan csoumlkkentette a fluoreszcein eacutes az albumin aacutetjutaacutesaacutet a veacuter-agy gaacuteton valamint az endotoxaemia tuumlneteit LPS kezelt egerekben A veacutedőhataacuteshoz hozzaacutejaacuterulhatott a keringő LPS megkoumlteacutese illetve a SAP komplement kaszkaacutedra vagy az agyi endothelsejtekre kifejtett hataacutesa

In vitro kiacuteseacuterletek Veacuter-agy gaacutet modelluumlnkoumln kimutattuk hogy az agyi endothel-egysejtreacutetegek integritaacutesaacutet az LPS kezeleacutes koumlzvetlenuumll kaacuterosiacutetja a sejtreacutetegek elektromos ellenaacutellaacutesaacutet csoumlkkenti aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet noumlveli Ezzel paacuterhuzamosan az endothelsejtek kapcsoloacute feheacuterjeacuteinek immunfesteacutese is megvaacuteltozott Elsőkeacutent iacutertuk le hogy (i) a barrier funkcioacute romaacutesa mellett az elsődleges efflux pumpa P-glikoprotein aktivitaacutesa is csoumlkkent (ii) Az agyi endothelsejtek LPS hataacutesaacutera fokozott meacuterteacutekben termeltek nitrogeacuten-monoxidot eacutes szabadgyoumlkoumlket ami hozzaacutejaacuterulhat az endotoxin pathomechanizmusaacutehoz (iii) A pentozaacuten kiveacutedte az LPS kaacuterosiacutetoacute hataacutesait mind a sejtek morfoloacutegiaacutejaacutera mind műkoumldeacuteseacutere neacutezve

IV A tumor nekroacutezis faktor-α hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera Adataink alapjaacuten felteacutetelezhető hogy (i) az uacutejszuumlloumlttkori suacutelyos infekcioacutekban veacuter-agy gaacutet megnyiacutelaacutes eacutes koumlvetkezmeacutenyes vazogeacuten agyoedema alakulhat ki aminek egyik mediaacutetora a TNF-α (ii) a szerin proteaacutezok mint peacuteldaacuteul a matrix metalloproteinaacutezok szerepet jaacutetszanak a veacuter-agy gaacutet patholoacutegiaacutes megnyiacutelaacutesaacuteban eacutes gaacutetlaacutesuk theraacutepiaacutes hataacutesuacute lehet

V HIV-1 Tat burokfeheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtek kapcsoloacutefeheacuterjeacuteire Sikeruumllt elsőkeacutent igazolnunk hogy a HIV-1 viacuterus Tat feheacuterjeacuteje specifikusan hat agyi endothel-sejtekben a klaudin-1 klaudin-5 eacutes ZO-2 feheacuterjeacutek kifejeződeacuteseacutere eacutes megoszlaacutesaacutera Feltaacutertuk hogy a VEGFR-2 aktivaacutelaacutes eacutes legalaacutebb haacuterom jelaacutetviteli uacutet vesz reacuteszt a klaudin-5 az agyi

12

dc_157_11

endothelsejtek legfontosabb kapcsoloacutefeheacuterjeacutejeacutenek csoumlkkeneacuteseacuteben Ezek a vaacuteltozaacutesok hozzaacutejaacuterulhatnak a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutenak megnoumlvekedeacuteseacutehez eacutes a HIV viacuterus be-jutaacutesaacutehoz a koumlzponti idegrendszerbe

VI Toxoplasma gondii aacutetjutaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az adatok alapjaacuten igazoltuk hogy a CD11b expresszaacuteloacute antigeacuten-prezentaacuteloacute monocytaacutek eacutes dendritikus sejtek vehetnek reacuteszt a T gondii parazita veacuter-agy gaacuteton keresztuumlli intracellulaacuteris Troacutejai faloacute tiacutepusuacute aacutetjutaacutesaacuteban eacutes neuroinvaacutezioacutejaacuteban [Lachenmaier eacutes mtsai 2011]

Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata

VII Szabad oxigeacutengyoumlkoumlk hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothel-egysejtreacutetegek ellenaacutellaacutesaacutera Elsőkeacutent iacutertuk le hogy agyi endothelsejteken a szabad oxigeacutengyoumlkoumlk kaacuterosiacutetjaacutek a veacuter-agy gaacutet barrier funkcioacutet Adataink alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat a hidroxil eacutes peroxinitrit gyoumlkoumlk a szuperoxidnaacutel nagyobb hataacutest fejthetnek ki

VIII Glutaminsav hataacutesa agyi endothelsejtek okkludin feheacuterje szintjeacutere eacutes barrier funkcioacutejaacutera

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a glutaminsav a szoros kapcsolatokban talaacutelhatoacute okkludin feheacuterje gyors redisztribuacutecioacutejaacutet majd expresszioacutejaacutenak markaacutens csoumlkkeneacuteseacutet hozza leacutetre az ioncsatorna formaacuteloacute glutamaacutet receptorokon keresztuumll Az NMDA receptor az okkludin hiperfoszforilaacutecioacutejaacutet eacutes az endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutenak csoumlkkeneacuteseacutet mediaacutelja

IX Szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor hataacutesa agyi endothelsejtek P-glikoprotein efflux pumpaacutejaacutenak műkoumldeacuteseacutere Elsőkeacutent figyeltuumlk meg a tPA P-glikoprotein műkoumldeacutest befolyaacutesoloacute hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejteken Ezek az eredmeacutenyek felvetik a tPA nem enzimatikus hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere ami az ischaemiaacutes stroke haemorrhagiaacutes konverzioacutejaacutenak kialakulaacutesaacutehoz hozzaacutejaacuterulhat

X Agyi ischaemia eacutes reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesa eacutes annak befolyaacutesolaacutesa 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen patkaacutenyokban

Megaacutellapiacutetottuk hogy a sejten beluumlli hisztamin koumltőhely antagonista DPPE nem veacutedte ki az ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutest fokozoacute hataacutesaacutet sőt oumlnaacutelloacutean is doacutezis- eacutes időfuumlggő moacutedon a hisztaminhoz hasonloacutean fokozta a jelzőanyagok aacutetjutaacutesaacutet az agyi ereken patkaacutenyokban

XI Aacutetmeneti előagyi ischaemia hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute patkaacutenyokon

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a korai eacutes fokozott veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes a szeacuterumfeheacuterjeacutek extravazaacutecioacuteja hozzaacutejaacuterulhat az idegsejtpusztulaacuteshoz eacutes a hipertenziacutev encephalopathia kialakulaacutesaacutehoz SHRSP aacutellatokban

XII A pitavasztatin hataacutesa primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere Eredmeacutenyeink alapjaacuten a pitavasztatin a klinikilag relevaacutens szeacuterumkoncentraacutecioacuteval egyező doacutezisban a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszteacuteses modelljeacuten fokozza a paracellulaacuteris gaacutet szorossaacutegaacutet Ez a hataacutes reacuteszben a mevalonaacutet uacutetvonal gaacutetlaacutesaacuten keresztuumll toumlrteacutenik az endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatokban talaacutelhatoacute klaudin-5 feheacuterje expresszioacutejaacutenak fokozaacutesaacuteval

13

dc_157_11

XIII A gliasejtek szerepe a veacuter-agy gaacutet prekondicionaacutelaacutes aacuteltal leacutetrehozott veacutedelmeacuteben Ezek az aacutellatkiacuteseacuterletes eacutes tenyeacuteszteacuteses modelleken nyert adatok megerősiacutetik hogy a veacuter-agy gaacutet koumlzvetlenuumll ceacutelpontja lehet az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutesnak eacutes elsőkeacutent taacutertaacutek fel hogy az astrocytaacutek az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutes aacuteltal kivaacuteltott veacutedőhataacutesaacuteban doumlntő szerepet jaacutetszanak

Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata

XIV A prion peptid hataacutesa agyi endothelsejtekre Elsőkeacutent mutattuk ki primer egeacuter agyi endothelsejteken a sejtes prionfeheacuterje expresszioacutejaacutet eacutes a PrP106-126 peptid doacutezis-fuumlggő koumlzvetlen toxikus hataacutesaacutet amit pentozaacutennal gaacutetolni lehetett Adataink alapjaacuten az agyi endothelium a prion betegseacutegekben koumlzvetlenuumll is kaacuterosodhat

Vizsgaacutelatainkkal igazoltuk hogy a PrP106-126 peptid a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseket is kaacuterosiacutetja agyi endothelsejteken eacutes a pentozaacuten a permeabilitaacutes fokozoacutedaacutest eacutes az efflux transzportereket gaacutetloacute hataacutest is kiveacutedte

XV A β-amiloid peptidek eacutes a csonkolt tau feheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtekre

Veacutedőhataacutesuacute molekulaacutek teszteleacutese Aβ peptidek okozta kaacuterosodaacutesra in vitro veacuter-agy gaacutet modellen

Pentozaacuten Patkaacuteny agyi endothelsejteken megerősiacutetettuumlk az Aβ1-42 peptid koumlzvetlen kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet Elsőkeacutent iacutertuk le hogy az Aβ aggregaacutetumokat stabilizaacuteloacute SAP fokozza a pentozaacuten pedig kiveacutedi az Aβ peptid barrier integritaacutest csoumlkkentő hataacutesaacutet Atomerő mikroszkoacutepiaacutes vizsgaacutelatokkal igazoltuk a pentozaacuten koumlzvetlen hataacutesaacutet az Aβ aggregaacutetumok meacutereteacutere szaacutemaacutera eacutes kitapadaacutesaacutera

Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek azt a hipoteacutezist hogy neurodegeneratiacutev betegseacutegekben az endothelsejtek koumlzvetlen ceacutelpontjai a koacuterfolyamatban szerepet jaacutetszoacute faktoroknak mint az amiloid tiacutepusuacute peptidek Sikeruumllt elsőkeacutent kimutatnunk hogy a pentozaacuten a peptidek agyi endothelsejtekre kifejtett kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet kiveacutedte A perifeacuteriaacutesan beadott pentozaacuten nem jut aacutet a veacuter-agy gaacuteton iacutegy a prion betegseacutegekben megfigyelt hataacutesa az agyi endothelsejteken keresztuumll valoacutesulhat meg A pentozaacuten a klinikumban is hasznaacutelt gyoacutegyszer (SP54) heveny eacuterelzaacuteroacutedaacutes szubakut vagy ismeacutetlődő visszeacutergyulladaacutes kezeleacuteseacutere Megfigyeleacuteseink felvethetik a hatoacuteanyag uacutej indikaacutecioacuteban toumlrteacutenő alkalmazaacutesaacutet

Dokozahexaeacutensav

Elsőkeacutent mutattuk ki a dokozahexaeacutensav veacutedőhataacutesaacutet Aβ1-42 peptid kezeleacutes aacuteltal leacutetrehozott sejtes toxicitaacutesra eacutes a barrier műkoumldeacutes kaacuterosodaacutesaacutera glia eacutes pericyta sejtekkel egyuumltt tenyeacutesztett agyi endothelsejteken Kiacuteseacuterletes adataink alapjaacuten a dokozahexaeacutensav Alzheimer-koacuter aacutellat-kiacuteseacuterletes modelljein megfigyelt idegrendszeri protektiacutev hataacutesaacutehoz a veacuter-agy gaacutetra kifejtett veacutedőhataacutesa is hozzaacutejaacuterulhat

Csonkolt tau feheacuterje

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a humaacuten csonkolt tau feheacuterje koumlzvetlenuumll nem toxikus agyi endothelsejtekre azonban a glia- eacutes agyi endothelsejtek ko-kultuacutera modelljeacuten az in vivo patholoacutegiai helyzetnek megfelelő abluminaacutelis kezeleacutes hataacutesaacutera szignifikaacutensan fokozza az endothelsejt-reacutetegek paracellulaacuteris permeabilitaacutesaacutet Feltaacutertuk hogy a hataacuteshoz a microglia

14

dc_157_11

sejtekből felszabaduloacute gyulladaacutesos citokin TNF-α is hozzaacutejaacuterul Adataink alapjaacuten az amiloid peptidek eacutes a hibaacutesan tekeredett tau feheacuterjeacutek elteacuterő moacutedon fejtik ki hataacutesukat a veacuter-agy gaacutetra eacutes felteacutetelezhető hogy a taupathiaacutekban a koacuteros tau feheacuterje is reacuteszt vesz az agyi mikroerek kaacuterosodaacutesaacuteban

Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere

A haacuterom sejtes in vitro veacuter-agy gaacutet modell validaacutelaacutesa ismert koumlzponti idegrendszeri bejutaacutesuacute gyoacutegyszerekkel

Az uacutej aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszetes patkaacuteny veacuter-agy gaacutet modellt 19 vegyuumllettel validaacuteltuk eacutes in vivo eredmeacutenyekkel oumlsszehasonliacutetva joacute korrelaacutecioacutet kaptunk Adataink alapjaacuten ez a veacuter-agy gaacutet modell megfelelő rendszer hatoacuteanyagok uacutej farmakonok teszteleacuteseacutere eacutes agyba valoacute bejutaacutesuk becsleacuteseacutere

Az endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok aacutetmeneti reverzibilis megnyitaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az in vitro modellen az alkilglicerolok tanulmaacutenyozaacutesaacuteval nyert megfigyeleacuteseink a veacuter-agy gaacutet akut ideiglenes paracellulaacuteris megnyiacutelaacutesaacutera utalnak az endothelsejtek tartoacutes kaacuterosodaacutesa neacutelkuumll A jelen eredmeacutenyeink megerősiacutetik a patkaacutenyokon eacutes egereken veacutegzett in vivo vizsgaacutelatokat az alkilglicerolok előnyoumls veacuter-agy gaacutet nyitoacute hataacutesaacuteroacutel

A nazaacutelis uacutet morfoloacutegiai alapjai

Vizsgaacutelatainkban felteacuterkeacutepeztuumlk az orrnyaacutelkahaacutertya szerkezeteacutet eacutes a sejtkoumlzoumltti kapcsolatokat immunfesteacutessel eacutes elektronmikroszkoacutepiaacuteval patkaacutenyokban A szagloacutehaacutem haacuterom fő barrierjeacutet az epithelsejtek a lamina propria ereinek endothelsejtjei eacutes a szagloacuteidegeket burkoloacute OEC sejtek alkotjaacutek Igazoltuk az orrnyaacutelkahaacutertya ereinek fokozott aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet az agyi erekkel szemben Elsőkeacutent sikeruumllt leiacuternunk hogy a szagloacuteideget burkoloacute sejtek aacuteteresztik a jelzőanyag lantaacutent eacutes az bejut a szagloacuteideg rostok koumlzeacute Ez az uacutet keacutepezheti az orrboacutel az agyba toumlrteacutenő anyagbejutaacutes anatoacutemiai alapjaacutet

Dextraacuten tesztmolekula bejuttataacutesa az agyba a nazaacutelis uacutetvonalon a hialuronsav mint mukoadheziacutev komponens vizsgaacutelata A feluumlletaktiacutev abszorpcioacutefokozoacutet eacutes a mukoadheziacutev hialuronsavat tartalmazoacute vivőanyag szignifikaacutensan noumlvelte a dextraacuten tesztmolekula agyba keruumlleacuteseacutet a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll patkaacutenyokban Kimutattuk hogy a kiacuteseacuterletben hasznaacutelt hordozoacuterendszerek nem kaacuterosiacutetjaacutek a szagloacuterendszer szoumlveteacutet biztonsaacutegosan alkalmazhatoacuteak A nazaacutelis uacutet iacutegeacuteretes lehet idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute a veacuter-agy gaacuteton aacutet nem jutoacute molekulaacutek teraacutepiaacutes alkalmazaacutesaacutera

Bioaktiacutev amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis bejuttataacutesa az agyba

Sikeresen juttattunk be bioaktiacutev peptidet a koumlzponti idegrendszerbe nazaacutelis uacuteton A nazaacutelisan beadott fluoreszcens festeacutekkel jeloumllt Aβ1-42 kimutathatoacute eacutes mennyiseacutege meacuterhető volt fluoreszcens mikroszkoacutepia eacutes spektroszkoacutepia technikaacutekkal a szagloacutegumoacute eacutes frontaacutelis lebeny teruumlleteacuten patkaacutenyokban Az Aβ bejutaacutesaacutet ezeken a teruumlleteken immunhisztokeacutemiaacuteval is igazoltuk A peptid agyi bejutaacutesaacutet eacutes hateacutekonysaacutegaacutet magatartaacutes-vizsgaacutelatok is alaacutetaacutemasztottaacutek Kiacuteseacuterleteink alapjaacuten hialuronaacutet tartalmuacute vivőanyagok alkalmasak lehetnek hatoacuteanyagok

15

dc_157_11

bioloacutegiailag aktiacutev peptidek bejuttataacutesaacutera a koumlzponti idegrendszerbe a nazaacutelis uacuteton a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacuteseacutevel OumlSSZEGZEacuteS Az aacuteltalunk kifejlesztett eacutes szabadalmaztatott haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellt sikeresen validaacuteltuk farmakonok teszteleacuteseacutevel eacutes in vivo meacutereacutesekkel Az in vitro veacuter-agy gaacutet modell alkalmasnak bizonyult olyan uacutej szerek vizsgaacutelataacutera is amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros kapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik teraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe Folyamatban leacutevő munkaacuteinkban ceacutelzott nanohordozoacutek aacutetjutaacutesaacutet vizsgaacuteljuk a modellen eacutes tervezzuumlk a szoros sejtkoumlzoumltti kapcsolatokkal specifikus koumllcsoumlnhataacutesba leacutepő peptidek tanulmaacutenyozaacutesaacutet is

A veacuter-agy gaacutet vizsgaacutelata mellett a veacuter-agy gaacutetat megkeruumllő alternatiacutev beviteli moacutedokat is tanulmaacutenyoztunk eacutes sikeresen juttattunk be a nazaacutelis uacutetvonalon bioaktiacutev molekulaacutet az agyba aacutellatkiacuteseacuterletekben

Mindezek az eredmeacutenyek hozzaacutejaacuterulnak a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek jobb megeacuterteacuteseacutehez eacutes remeacutenyeink szerint a joumlvőben az idegrendszeri betegseacutegek hateacutekonyabb kezeleacuteseacutehez is elvezethetnek KUTATAacuteSI TAacuteMOGATAacuteSOK Haacutelaacutesan megkoumlszoumlnoumlm az alaacutebbi taacutemogataacutesokat amelyek kutataacutesaimat lehetőveacute tetteacutek

bull OTKA (F012722 F025984 T37834) bull ETT (T07 15496 2962001 5892006) bull NKTM (RET 082004 tag) bull Richter Gedeon NyRT (KF09806E9 RG-IPPI-2009-TP3006) bull INSERM Franciaorszaacuteg (No 94EO06) bull MTA (Bolyai Jaacutenos Kutataacutesi Oumlsztoumlndiacutej)

16

dc_157_11

SAJAacuteT KOumlZLEMEacuteNYEK AZ EacuteRTEKEZEacuteS ALAPJAacuteT KEacutePEZŐ KOumlZLEMEacuteNYEK A VEacuteR-AGY GAacuteT MODELLEZEacuteSE SEJTTENYEacuteSZETEKKEL Eredeti koumlzlemeacutenyek Szaboacute CA Deli MA Dung NTK Jooacute F Production of pure primary rat cerebral endothelial cell

culture a comparison of different methods Neurobiology 19975(1)1-16 (IF1997 - 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Szaboacute CA Pataricza J Krizbai I Mezei Zs Gecse Aacute Telegdy Gy Papp JGy Deli MA Vasoactive substances produced by cultured rat brain endothelial cells a comparison of primary cells and immortalized cell lines Eur J Pharmacol 1999 Feb 26368(1)35-42 (IF1999 2047 12 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Demeuse P Garcia E Regina A Debray M Andreux JP Couvreur P Schermann JM Temsamani J Couraud PO Deli MA Roux F Puromycin-based purification of rat brain capillary endothelial cell cultures Effect on the expression of blood-brain barrier specific properties J Neurochem 2005 Apr93(2)279-289 (IF2005 4604 65 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Cazaubon S Chaverot N Bourasset F Cisternino S Decleves X Hori S Terasaki T Deli M Scherrmann JM Temsamani J Couraud PO Roux F A functional in vitro model of rat blood-brain barrier for molecular analysis of efflux transporters Brain Res 2007 May 301150 1-13 (IF2007 2218 40 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Nakao S Honda M Hayashi K Nakaoke R Niwa M Pericytes from brain microvessels strengthen the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2007 Sep27(6)687-694 (IF2007 2483 41 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Kawaguchi H Shimizudani T Shimono T Kittel Aacute Tanaka K Niwa M A new blood-brain barrier model using primary rat brain endothelial cells pericytes and astrocytes Neurochem Int 2009 Mar-Apr54(3-4)253-263 (IF2009 3541 33 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Deli MA Jooacute F Cultured vascular endothelial cells of the brain Keio J Med 1996 Sep45(3)183-

199 (IF1996 - 34 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Aacutebrahaacutem CS Kataoka Y Niwa M Permeability studies on in vitro blood-brain

barrier models physiology pathology and pharmacology Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)59-127 (IF2005 2022 116 fuumlggetlen ideacutező)

Toacuteth A Veszelka S Nakagawa S Niwa M Deli MA Patented in vitro blood-brain barrier models in CNS drug discovery Recent Pat CNS Drug Discov 2011 May 16(2)107-118 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezetek Deli MA Szaboacute CA Dung NTK Jooacute F Immunohistochemical and electron microscopy

detections on primary cultures of rat cerebral endothelial cells In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 23-28 (IF1997 - 6 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Dung NTK Jooacute F Preparation of primary cultures of cerebral endothelial cells from newborn pigs In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 85-89 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997b)

17

dc_157_11

Deli MA Blood-brain barrier models In Lajtha A (szerk) Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neural Membranes and Transport Vol 11 Berlin Springer 2007 pp 29-56 (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kaacutelmaacuten M Veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutes gliasejtek eacutes az agyi endothelsejtek koumlzoumltt In Huszti Zs Kaacutelmaacuten M (szerk) Glia Budapest Akadeacutemiai Kiadoacute 2008 pp 345-368 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Kittel Aacute Deli MA Tools of modelling blood-brain barrier penetrability Chapter 9 In Tihanyi K Vastag M (szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 166-188 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Szabadalom Niwa M Nakagawa S Deli MA Blood-brain barrier in vitro model pathologic blood-brain

barrier in vitro model drug screening method using the same pathologic blood-brain barrier function analysis method and pathogenesis analysis method Lajstromszaacutem WO2007072953 Benyuacutejtaacutes eacuteve 2006 Benyuacutejtaacutes szaacutema PCTJP2006325671 Koumlzzeacuteteacutetel eacuteve 2007 Benyuacutejtaacutes helye Japaacuten (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

A VEacuteR-AGY GAacuteT KAacuteROSODAacuteSAacuteNAK EacuteS VEacuteDELMEacuteNEK VIZSGAacuteLATA

MODELLEK SEGIacuteTSEacuteGEacuteVEL MIKROBIAacuteLIS PATHOGEacuteNEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Aacutebrahaacutem CS Deli MA Jooacute F Megyeri P Torpier G Intracarotid tumor necrosis factor-α

administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis Neurosci Lett 1996 Apr 19208(2)85-88 (IF1996 2090 43 fuumlggetlen ideacutező)

Megyeri P Neacutemeth L Pabst KM Pabst MJ Deli MA Aacutebrahaacutem CS 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl fluoride a serine protease inhibitor protects against tumor necrosis factor α-induced vasogenic brain edema formation in newborn pigs Eur J Pharmacol 1999 Jun 18374(2)207-211 (IF1999 2047 10 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Deli MA Nath A Hennig B Toborek M HIV-1 Tat protein alters tight junction protein expression and distribution in cultured brain endothelial cells J Neurosci Res 2003 Oct 1574(2)255-265 (IF2003 3374 51 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Urbaacutenyi Z Paacutezmaacuteny T Neacutemeth L Obaacutel I Dung NTK Aacutebrahaacutem CS Szaboacute G Deli MA Human serum amyloid P component attenuates the bacterial lipopolysaccharide-induced increase in blood-brain barrier permeability in mice Neurosci Lett 2003 Nov 27352(1)57-60 (IF2003 1967 19 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Tian J Deli MA Nath A Hennig B Toborek M Signaling mechanisms of HIV-1 Tat-induced alterations of claudin-5 expression in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2005 Sep25(9)1159-1170 (IF2005 4786 27 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Paacutesztoacutei M Farkas AE Krizbai I Dung NTK Niwa M Aacutebrahaacutem CS Deli MA Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells against bacterial lipopolysaccharide-induced damages Neurochem Int 2007 Jan 50(1)219-228 (IF2007 2975 16 fuumlggetlen ideacutező)

Lachenmaier SM Deli MA Meissner M Liesenfeld O Intracellular transport of Toxoplasma gondii through the blood-brain barrier J Neuroimmunol 2011 Mar232(1-2)119-130 (IF2010 2901 1 fuumlggetlen ideacutező)

18

dc_157_11

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Cardoso FL Kittel Aacute Veszelka S Palmela I Toacuteth A Brites D Deli MA Brito MA Exposure

to lipopolysaccharide andor unconjugated bilirubin impair the integrity and function of brain microvascular endothelial cells PLoS ONE 2011 reviacutezioacute alatt

AGYI ISCHEMIA KOacuteROKI TEacuteNYEZŐINEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Imaizumi S Kondo T Deli MA Gobbel G Jooacute F Epstein CJ Yoshimoto T Chan PH The

influence of oxygen free radicals on the permeability of the monolayer of cultured brain endothelial cells Neurochem Int 1996 Aug29(2)205-211 (IF1996 1988 44 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Deli MA Falus A Szaboacute CA Aacutebrahaacutem CS Cerebral ischemia-reperfusion induced vasogenic brain edema formation in rats effect of an intracellular histamine receptor antagonist Eur J Pediatr Surg 1998 Aug8(4)216-219 (IF1998 0355 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Neacutemeth L Falus A Aacutebrahaacutem CS Effect of NN-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy] ethanamine on the blood-brain barrier permeability in the rat Eur J Pharmacol 2000 Jan 3387(1)63-72 (IF2000 2236 7 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000c)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Niwa M Tissue plasminogen activator inhibits P-glycoprotein activity in brain endothelial cells Eur J Pharmacol 2001 Jan 5411(1)R3-R5 (IF2001 2164 5 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Harada N Deli MA Niwa M Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke-prone spontaneously hypertensive rats Cell Mol Neurobiol 2002 Aug22(4)455-462 (IF2002 2029 32 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes I Deli MA Veszelka S Hayashi K Hennig B Toborek M The NMDA and AMPAKA receptors are involved in glutamate-induced alterations of occludin expression and phosphorylation in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2007 Aug27(8)1431-1443 (IF2007 5147 34 fuumlggetlen ideacutező)

Morofuji Y Nakagawa S So G Hiu T Horai S Hayashi K Tanaka K Suyama K Deli MA Nagata I Niwa M Pitavastatin strengthens the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2010 Jul30(5)727-735 (IF2010 2423 1 fuumlggetlen ideacutező)

Gesuete R Orsini F Zanier ER Albani D Deli MA Bazzoni G De Simoni MG Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 May42(5)1445-1453 (IF2010 5756 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA Aacutebrahaacutem CS Histamine and the blood-brain barrier In Falus A Grosman N

Darvas Z (szerk) Histamine Biology and Medical Aspects Basel Karger 2004 pp 264-271 (IF2004 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Deli MA Aacutebrahaacutem CS Niwa M Falus A NN-diethyl-2-[4-

(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine increases the permeability of primary mouse cerebral endothelial cell monolayers Inflamm Res 2003 Apr52(Suppl 1)S39-S40 (IF2003 - 17 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kis B Vasoactive peptides and the blood-brain barrier In Kastin A Pan W (szerk) The Blood-Brain Barrier Understanding the Regulatory Gatekeeper Between Brain and Body The Biomedical amp Life Sciences Collection London Henry Stewart Talks Ltd 2008 pp 1-52 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

19

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

endothelsejtek legfontosabb kapcsoloacutefeheacuterjeacutejeacutenek csoumlkkeneacuteseacuteben Ezek a vaacuteltozaacutesok hozzaacutejaacuterulhatnak a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutenak megnoumlvekedeacuteseacutehez eacutes a HIV viacuterus be-jutaacutesaacutehoz a koumlzponti idegrendszerbe

VI Toxoplasma gondii aacutetjutaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az adatok alapjaacuten igazoltuk hogy a CD11b expresszaacuteloacute antigeacuten-prezentaacuteloacute monocytaacutek eacutes dendritikus sejtek vehetnek reacuteszt a T gondii parazita veacuter-agy gaacuteton keresztuumlli intracellulaacuteris Troacutejai faloacute tiacutepusuacute aacutetjutaacutesaacuteban eacutes neuroinvaacutezioacutejaacuteban [Lachenmaier eacutes mtsai 2011]

Agyi ischemia koacuteroki teacutenyezőinek vizsgaacutelata

VII Szabad oxigeacutengyoumlkoumlk hataacutesa tenyeacutesztett agyi endothel-egysejtreacutetegek ellenaacutellaacutesaacutera Elsőkeacutent iacutertuk le hogy agyi endothelsejteken a szabad oxigeacutengyoumlkoumlk kaacuterosiacutetjaacutek a veacuter-agy gaacutet barrier funkcioacutet Adataink alapjaacuten a veacuter-agy gaacutetat a hidroxil eacutes peroxinitrit gyoumlkoumlk a szuperoxidnaacutel nagyobb hataacutest fejthetnek ki

VIII Glutaminsav hataacutesa agyi endothelsejtek okkludin feheacuterje szintjeacutere eacutes barrier funkcioacutejaacutera

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a glutaminsav a szoros kapcsolatokban talaacutelhatoacute okkludin feheacuterje gyors redisztribuacutecioacutejaacutet majd expresszioacutejaacutenak markaacutens csoumlkkeneacuteseacutet hozza leacutetre az ioncsatorna formaacuteloacute glutamaacutet receptorokon keresztuumll Az NMDA receptor az okkludin hiperfoszforilaacutecioacutejaacutet eacutes az endothelsejtek barrier funkcioacutejaacutenak csoumlkkeneacuteseacutet mediaacutelja

IX Szoumlveti plazminogeacuten aktivaacutetor hataacutesa agyi endothelsejtek P-glikoprotein efflux pumpaacutejaacutenak műkoumldeacuteseacutere Elsőkeacutent figyeltuumlk meg a tPA P-glikoprotein műkoumldeacutest befolyaacutesoloacute hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutetat alkotoacute agyi endothelsejteken Ezek az eredmeacutenyek felvetik a tPA nem enzimatikus hataacutesaacutet a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere ami az ischaemiaacutes stroke haemorrhagiaacutes konverzioacutejaacutenak kialakulaacutesaacutehoz hozzaacutejaacuterulhat

X Agyi ischaemia eacutes reperfusio veacuter-agy gaacutetra kifejtett hataacutesa eacutes annak befolyaacutesolaacutesa 4 eacuter lekoumlteacuteses modellen patkaacutenyokban

Megaacutellapiacutetottuk hogy a sejten beluumlli hisztamin koumltőhely antagonista DPPE nem veacutedte ki az ischaemia-reperfusio veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutest fokozoacute hataacutesaacutet sőt oumlnaacutelloacutean is doacutezis- eacutes időfuumlggő moacutedon a hisztaminhoz hasonloacutean fokozta a jelzőanyagok aacutetjutaacutesaacutet az agyi ereken patkaacutenyokban

XI Aacutetmeneti előagyi ischaemia hataacutesa a veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutesaacutera stroke-ra hajlamos spontaacuten magasveacuternyomaacutesuacute patkaacutenyokon

Eredmeacutenyeink alapjaacuten a korai eacutes fokozott veacuter-agy gaacutet permeabilitaacutes a szeacuterumfeheacuterjeacutek extravazaacutecioacuteja hozzaacutejaacuterulhat az idegsejtpusztulaacuteshoz eacutes a hipertenziacutev encephalopathia kialakulaacutesaacutehoz SHRSP aacutellatokban

XII A pitavasztatin hataacutesa primer agyi endothelsejtek veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutere Eredmeacutenyeink alapjaacuten a pitavasztatin a klinikilag relevaacutens szeacuterumkoncentraacutecioacuteval egyező doacutezisban a veacuter-agy gaacutet tenyeacuteszteacuteses modelljeacuten fokozza a paracellulaacuteris gaacutet szorossaacutegaacutet Ez a hataacutes reacuteszben a mevalonaacutet uacutetvonal gaacutetlaacutesaacuten keresztuumll toumlrteacutenik az endothelsejtek koumlzoumltti kapcsolatokban talaacutelhatoacute klaudin-5 feheacuterje expresszioacutejaacutenak fokozaacutesaacuteval

13

dc_157_11

XIII A gliasejtek szerepe a veacuter-agy gaacutet prekondicionaacutelaacutes aacuteltal leacutetrehozott veacutedelmeacuteben Ezek az aacutellatkiacuteseacuterletes eacutes tenyeacuteszteacuteses modelleken nyert adatok megerősiacutetik hogy a veacuter-agy gaacutet koumlzvetlenuumll ceacutelpontja lehet az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutesnak eacutes elsőkeacutent taacutertaacutek fel hogy az astrocytaacutek az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutes aacuteltal kivaacuteltott veacutedőhataacutesaacuteban doumlntő szerepet jaacutetszanak

Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata

XIV A prion peptid hataacutesa agyi endothelsejtekre Elsőkeacutent mutattuk ki primer egeacuter agyi endothelsejteken a sejtes prionfeheacuterje expresszioacutejaacutet eacutes a PrP106-126 peptid doacutezis-fuumlggő koumlzvetlen toxikus hataacutesaacutet amit pentozaacutennal gaacutetolni lehetett Adataink alapjaacuten az agyi endothelium a prion betegseacutegekben koumlzvetlenuumll is kaacuterosodhat

Vizsgaacutelatainkkal igazoltuk hogy a PrP106-126 peptid a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseket is kaacuterosiacutetja agyi endothelsejteken eacutes a pentozaacuten a permeabilitaacutes fokozoacutedaacutest eacutes az efflux transzportereket gaacutetloacute hataacutest is kiveacutedte

XV A β-amiloid peptidek eacutes a csonkolt tau feheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtekre

Veacutedőhataacutesuacute molekulaacutek teszteleacutese Aβ peptidek okozta kaacuterosodaacutesra in vitro veacuter-agy gaacutet modellen

Pentozaacuten Patkaacuteny agyi endothelsejteken megerősiacutetettuumlk az Aβ1-42 peptid koumlzvetlen kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet Elsőkeacutent iacutertuk le hogy az Aβ aggregaacutetumokat stabilizaacuteloacute SAP fokozza a pentozaacuten pedig kiveacutedi az Aβ peptid barrier integritaacutest csoumlkkentő hataacutesaacutet Atomerő mikroszkoacutepiaacutes vizsgaacutelatokkal igazoltuk a pentozaacuten koumlzvetlen hataacutesaacutet az Aβ aggregaacutetumok meacutereteacutere szaacutemaacutera eacutes kitapadaacutesaacutera

Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek azt a hipoteacutezist hogy neurodegeneratiacutev betegseacutegekben az endothelsejtek koumlzvetlen ceacutelpontjai a koacuterfolyamatban szerepet jaacutetszoacute faktoroknak mint az amiloid tiacutepusuacute peptidek Sikeruumllt elsőkeacutent kimutatnunk hogy a pentozaacuten a peptidek agyi endothelsejtekre kifejtett kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet kiveacutedte A perifeacuteriaacutesan beadott pentozaacuten nem jut aacutet a veacuter-agy gaacuteton iacutegy a prion betegseacutegekben megfigyelt hataacutesa az agyi endothelsejteken keresztuumll valoacutesulhat meg A pentozaacuten a klinikumban is hasznaacutelt gyoacutegyszer (SP54) heveny eacuterelzaacuteroacutedaacutes szubakut vagy ismeacutetlődő visszeacutergyulladaacutes kezeleacuteseacutere Megfigyeleacuteseink felvethetik a hatoacuteanyag uacutej indikaacutecioacuteban toumlrteacutenő alkalmazaacutesaacutet

Dokozahexaeacutensav

Elsőkeacutent mutattuk ki a dokozahexaeacutensav veacutedőhataacutesaacutet Aβ1-42 peptid kezeleacutes aacuteltal leacutetrehozott sejtes toxicitaacutesra eacutes a barrier műkoumldeacutes kaacuterosodaacutesaacutera glia eacutes pericyta sejtekkel egyuumltt tenyeacutesztett agyi endothelsejteken Kiacuteseacuterletes adataink alapjaacuten a dokozahexaeacutensav Alzheimer-koacuter aacutellat-kiacuteseacuterletes modelljein megfigyelt idegrendszeri protektiacutev hataacutesaacutehoz a veacuter-agy gaacutetra kifejtett veacutedőhataacutesa is hozzaacutejaacuterulhat

Csonkolt tau feheacuterje

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a humaacuten csonkolt tau feheacuterje koumlzvetlenuumll nem toxikus agyi endothelsejtekre azonban a glia- eacutes agyi endothelsejtek ko-kultuacutera modelljeacuten az in vivo patholoacutegiai helyzetnek megfelelő abluminaacutelis kezeleacutes hataacutesaacutera szignifikaacutensan fokozza az endothelsejt-reacutetegek paracellulaacuteris permeabilitaacutesaacutet Feltaacutertuk hogy a hataacuteshoz a microglia

14

dc_157_11

sejtekből felszabaduloacute gyulladaacutesos citokin TNF-α is hozzaacutejaacuterul Adataink alapjaacuten az amiloid peptidek eacutes a hibaacutesan tekeredett tau feheacuterjeacutek elteacuterő moacutedon fejtik ki hataacutesukat a veacuter-agy gaacutetra eacutes felteacutetelezhető hogy a taupathiaacutekban a koacuteros tau feheacuterje is reacuteszt vesz az agyi mikroerek kaacuterosodaacutesaacuteban

Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere

A haacuterom sejtes in vitro veacuter-agy gaacutet modell validaacutelaacutesa ismert koumlzponti idegrendszeri bejutaacutesuacute gyoacutegyszerekkel

Az uacutej aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszetes patkaacuteny veacuter-agy gaacutet modellt 19 vegyuumllettel validaacuteltuk eacutes in vivo eredmeacutenyekkel oumlsszehasonliacutetva joacute korrelaacutecioacutet kaptunk Adataink alapjaacuten ez a veacuter-agy gaacutet modell megfelelő rendszer hatoacuteanyagok uacutej farmakonok teszteleacuteseacutere eacutes agyba valoacute bejutaacutesuk becsleacuteseacutere

Az endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok aacutetmeneti reverzibilis megnyitaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az in vitro modellen az alkilglicerolok tanulmaacutenyozaacutesaacuteval nyert megfigyeleacuteseink a veacuter-agy gaacutet akut ideiglenes paracellulaacuteris megnyiacutelaacutesaacutera utalnak az endothelsejtek tartoacutes kaacuterosodaacutesa neacutelkuumll A jelen eredmeacutenyeink megerősiacutetik a patkaacutenyokon eacutes egereken veacutegzett in vivo vizsgaacutelatokat az alkilglicerolok előnyoumls veacuter-agy gaacutet nyitoacute hataacutesaacuteroacutel

A nazaacutelis uacutet morfoloacutegiai alapjai

Vizsgaacutelatainkban felteacuterkeacutepeztuumlk az orrnyaacutelkahaacutertya szerkezeteacutet eacutes a sejtkoumlzoumltti kapcsolatokat immunfesteacutessel eacutes elektronmikroszkoacutepiaacuteval patkaacutenyokban A szagloacutehaacutem haacuterom fő barrierjeacutet az epithelsejtek a lamina propria ereinek endothelsejtjei eacutes a szagloacuteidegeket burkoloacute OEC sejtek alkotjaacutek Igazoltuk az orrnyaacutelkahaacutertya ereinek fokozott aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet az agyi erekkel szemben Elsőkeacutent sikeruumllt leiacuternunk hogy a szagloacuteideget burkoloacute sejtek aacuteteresztik a jelzőanyag lantaacutent eacutes az bejut a szagloacuteideg rostok koumlzeacute Ez az uacutet keacutepezheti az orrboacutel az agyba toumlrteacutenő anyagbejutaacutes anatoacutemiai alapjaacutet

Dextraacuten tesztmolekula bejuttataacutesa az agyba a nazaacutelis uacutetvonalon a hialuronsav mint mukoadheziacutev komponens vizsgaacutelata A feluumlletaktiacutev abszorpcioacutefokozoacutet eacutes a mukoadheziacutev hialuronsavat tartalmazoacute vivőanyag szignifikaacutensan noumlvelte a dextraacuten tesztmolekula agyba keruumlleacuteseacutet a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll patkaacutenyokban Kimutattuk hogy a kiacuteseacuterletben hasznaacutelt hordozoacuterendszerek nem kaacuterosiacutetjaacutek a szagloacuterendszer szoumlveteacutet biztonsaacutegosan alkalmazhatoacuteak A nazaacutelis uacutet iacutegeacuteretes lehet idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute a veacuter-agy gaacuteton aacutet nem jutoacute molekulaacutek teraacutepiaacutes alkalmazaacutesaacutera

Bioaktiacutev amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis bejuttataacutesa az agyba

Sikeresen juttattunk be bioaktiacutev peptidet a koumlzponti idegrendszerbe nazaacutelis uacuteton A nazaacutelisan beadott fluoreszcens festeacutekkel jeloumllt Aβ1-42 kimutathatoacute eacutes mennyiseacutege meacuterhető volt fluoreszcens mikroszkoacutepia eacutes spektroszkoacutepia technikaacutekkal a szagloacutegumoacute eacutes frontaacutelis lebeny teruumlleteacuten patkaacutenyokban Az Aβ bejutaacutesaacutet ezeken a teruumlleteken immunhisztokeacutemiaacuteval is igazoltuk A peptid agyi bejutaacutesaacutet eacutes hateacutekonysaacutegaacutet magatartaacutes-vizsgaacutelatok is alaacutetaacutemasztottaacutek Kiacuteseacuterleteink alapjaacuten hialuronaacutet tartalmuacute vivőanyagok alkalmasak lehetnek hatoacuteanyagok

15

dc_157_11

bioloacutegiailag aktiacutev peptidek bejuttataacutesaacutera a koumlzponti idegrendszerbe a nazaacutelis uacuteton a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacuteseacutevel OumlSSZEGZEacuteS Az aacuteltalunk kifejlesztett eacutes szabadalmaztatott haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellt sikeresen validaacuteltuk farmakonok teszteleacuteseacutevel eacutes in vivo meacutereacutesekkel Az in vitro veacuter-agy gaacutet modell alkalmasnak bizonyult olyan uacutej szerek vizsgaacutelataacutera is amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros kapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik teraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe Folyamatban leacutevő munkaacuteinkban ceacutelzott nanohordozoacutek aacutetjutaacutesaacutet vizsgaacuteljuk a modellen eacutes tervezzuumlk a szoros sejtkoumlzoumltti kapcsolatokkal specifikus koumllcsoumlnhataacutesba leacutepő peptidek tanulmaacutenyozaacutesaacutet is

A veacuter-agy gaacutet vizsgaacutelata mellett a veacuter-agy gaacutetat megkeruumllő alternatiacutev beviteli moacutedokat is tanulmaacutenyoztunk eacutes sikeresen juttattunk be a nazaacutelis uacutetvonalon bioaktiacutev molekulaacutet az agyba aacutellatkiacuteseacuterletekben

Mindezek az eredmeacutenyek hozzaacutejaacuterulnak a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek jobb megeacuterteacuteseacutehez eacutes remeacutenyeink szerint a joumlvőben az idegrendszeri betegseacutegek hateacutekonyabb kezeleacuteseacutehez is elvezethetnek KUTATAacuteSI TAacuteMOGATAacuteSOK Haacutelaacutesan megkoumlszoumlnoumlm az alaacutebbi taacutemogataacutesokat amelyek kutataacutesaimat lehetőveacute tetteacutek

bull OTKA (F012722 F025984 T37834) bull ETT (T07 15496 2962001 5892006) bull NKTM (RET 082004 tag) bull Richter Gedeon NyRT (KF09806E9 RG-IPPI-2009-TP3006) bull INSERM Franciaorszaacuteg (No 94EO06) bull MTA (Bolyai Jaacutenos Kutataacutesi Oumlsztoumlndiacutej)

16

dc_157_11

SAJAacuteT KOumlZLEMEacuteNYEK AZ EacuteRTEKEZEacuteS ALAPJAacuteT KEacutePEZŐ KOumlZLEMEacuteNYEK A VEacuteR-AGY GAacuteT MODELLEZEacuteSE SEJTTENYEacuteSZETEKKEL Eredeti koumlzlemeacutenyek Szaboacute CA Deli MA Dung NTK Jooacute F Production of pure primary rat cerebral endothelial cell

culture a comparison of different methods Neurobiology 19975(1)1-16 (IF1997 - 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Szaboacute CA Pataricza J Krizbai I Mezei Zs Gecse Aacute Telegdy Gy Papp JGy Deli MA Vasoactive substances produced by cultured rat brain endothelial cells a comparison of primary cells and immortalized cell lines Eur J Pharmacol 1999 Feb 26368(1)35-42 (IF1999 2047 12 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Demeuse P Garcia E Regina A Debray M Andreux JP Couvreur P Schermann JM Temsamani J Couraud PO Deli MA Roux F Puromycin-based purification of rat brain capillary endothelial cell cultures Effect on the expression of blood-brain barrier specific properties J Neurochem 2005 Apr93(2)279-289 (IF2005 4604 65 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Cazaubon S Chaverot N Bourasset F Cisternino S Decleves X Hori S Terasaki T Deli M Scherrmann JM Temsamani J Couraud PO Roux F A functional in vitro model of rat blood-brain barrier for molecular analysis of efflux transporters Brain Res 2007 May 301150 1-13 (IF2007 2218 40 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Nakao S Honda M Hayashi K Nakaoke R Niwa M Pericytes from brain microvessels strengthen the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2007 Sep27(6)687-694 (IF2007 2483 41 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Kawaguchi H Shimizudani T Shimono T Kittel Aacute Tanaka K Niwa M A new blood-brain barrier model using primary rat brain endothelial cells pericytes and astrocytes Neurochem Int 2009 Mar-Apr54(3-4)253-263 (IF2009 3541 33 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Deli MA Jooacute F Cultured vascular endothelial cells of the brain Keio J Med 1996 Sep45(3)183-

199 (IF1996 - 34 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Aacutebrahaacutem CS Kataoka Y Niwa M Permeability studies on in vitro blood-brain

barrier models physiology pathology and pharmacology Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)59-127 (IF2005 2022 116 fuumlggetlen ideacutező)

Toacuteth A Veszelka S Nakagawa S Niwa M Deli MA Patented in vitro blood-brain barrier models in CNS drug discovery Recent Pat CNS Drug Discov 2011 May 16(2)107-118 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezetek Deli MA Szaboacute CA Dung NTK Jooacute F Immunohistochemical and electron microscopy

detections on primary cultures of rat cerebral endothelial cells In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 23-28 (IF1997 - 6 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Dung NTK Jooacute F Preparation of primary cultures of cerebral endothelial cells from newborn pigs In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 85-89 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997b)

17

dc_157_11

Deli MA Blood-brain barrier models In Lajtha A (szerk) Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neural Membranes and Transport Vol 11 Berlin Springer 2007 pp 29-56 (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kaacutelmaacuten M Veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutes gliasejtek eacutes az agyi endothelsejtek koumlzoumltt In Huszti Zs Kaacutelmaacuten M (szerk) Glia Budapest Akadeacutemiai Kiadoacute 2008 pp 345-368 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Kittel Aacute Deli MA Tools of modelling blood-brain barrier penetrability Chapter 9 In Tihanyi K Vastag M (szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 166-188 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Szabadalom Niwa M Nakagawa S Deli MA Blood-brain barrier in vitro model pathologic blood-brain

barrier in vitro model drug screening method using the same pathologic blood-brain barrier function analysis method and pathogenesis analysis method Lajstromszaacutem WO2007072953 Benyuacutejtaacutes eacuteve 2006 Benyuacutejtaacutes szaacutema PCTJP2006325671 Koumlzzeacuteteacutetel eacuteve 2007 Benyuacutejtaacutes helye Japaacuten (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

A VEacuteR-AGY GAacuteT KAacuteROSODAacuteSAacuteNAK EacuteS VEacuteDELMEacuteNEK VIZSGAacuteLATA

MODELLEK SEGIacuteTSEacuteGEacuteVEL MIKROBIAacuteLIS PATHOGEacuteNEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Aacutebrahaacutem CS Deli MA Jooacute F Megyeri P Torpier G Intracarotid tumor necrosis factor-α

administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis Neurosci Lett 1996 Apr 19208(2)85-88 (IF1996 2090 43 fuumlggetlen ideacutező)

Megyeri P Neacutemeth L Pabst KM Pabst MJ Deli MA Aacutebrahaacutem CS 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl fluoride a serine protease inhibitor protects against tumor necrosis factor α-induced vasogenic brain edema formation in newborn pigs Eur J Pharmacol 1999 Jun 18374(2)207-211 (IF1999 2047 10 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Deli MA Nath A Hennig B Toborek M HIV-1 Tat protein alters tight junction protein expression and distribution in cultured brain endothelial cells J Neurosci Res 2003 Oct 1574(2)255-265 (IF2003 3374 51 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Urbaacutenyi Z Paacutezmaacuteny T Neacutemeth L Obaacutel I Dung NTK Aacutebrahaacutem CS Szaboacute G Deli MA Human serum amyloid P component attenuates the bacterial lipopolysaccharide-induced increase in blood-brain barrier permeability in mice Neurosci Lett 2003 Nov 27352(1)57-60 (IF2003 1967 19 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Tian J Deli MA Nath A Hennig B Toborek M Signaling mechanisms of HIV-1 Tat-induced alterations of claudin-5 expression in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2005 Sep25(9)1159-1170 (IF2005 4786 27 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Paacutesztoacutei M Farkas AE Krizbai I Dung NTK Niwa M Aacutebrahaacutem CS Deli MA Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells against bacterial lipopolysaccharide-induced damages Neurochem Int 2007 Jan 50(1)219-228 (IF2007 2975 16 fuumlggetlen ideacutező)

Lachenmaier SM Deli MA Meissner M Liesenfeld O Intracellular transport of Toxoplasma gondii through the blood-brain barrier J Neuroimmunol 2011 Mar232(1-2)119-130 (IF2010 2901 1 fuumlggetlen ideacutező)

18

dc_157_11

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Cardoso FL Kittel Aacute Veszelka S Palmela I Toacuteth A Brites D Deli MA Brito MA Exposure

to lipopolysaccharide andor unconjugated bilirubin impair the integrity and function of brain microvascular endothelial cells PLoS ONE 2011 reviacutezioacute alatt

AGYI ISCHEMIA KOacuteROKI TEacuteNYEZŐINEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Imaizumi S Kondo T Deli MA Gobbel G Jooacute F Epstein CJ Yoshimoto T Chan PH The

influence of oxygen free radicals on the permeability of the monolayer of cultured brain endothelial cells Neurochem Int 1996 Aug29(2)205-211 (IF1996 1988 44 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Deli MA Falus A Szaboacute CA Aacutebrahaacutem CS Cerebral ischemia-reperfusion induced vasogenic brain edema formation in rats effect of an intracellular histamine receptor antagonist Eur J Pediatr Surg 1998 Aug8(4)216-219 (IF1998 0355 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Neacutemeth L Falus A Aacutebrahaacutem CS Effect of NN-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy] ethanamine on the blood-brain barrier permeability in the rat Eur J Pharmacol 2000 Jan 3387(1)63-72 (IF2000 2236 7 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000c)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Niwa M Tissue plasminogen activator inhibits P-glycoprotein activity in brain endothelial cells Eur J Pharmacol 2001 Jan 5411(1)R3-R5 (IF2001 2164 5 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Harada N Deli MA Niwa M Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke-prone spontaneously hypertensive rats Cell Mol Neurobiol 2002 Aug22(4)455-462 (IF2002 2029 32 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes I Deli MA Veszelka S Hayashi K Hennig B Toborek M The NMDA and AMPAKA receptors are involved in glutamate-induced alterations of occludin expression and phosphorylation in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2007 Aug27(8)1431-1443 (IF2007 5147 34 fuumlggetlen ideacutező)

Morofuji Y Nakagawa S So G Hiu T Horai S Hayashi K Tanaka K Suyama K Deli MA Nagata I Niwa M Pitavastatin strengthens the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2010 Jul30(5)727-735 (IF2010 2423 1 fuumlggetlen ideacutező)

Gesuete R Orsini F Zanier ER Albani D Deli MA Bazzoni G De Simoni MG Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 May42(5)1445-1453 (IF2010 5756 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA Aacutebrahaacutem CS Histamine and the blood-brain barrier In Falus A Grosman N

Darvas Z (szerk) Histamine Biology and Medical Aspects Basel Karger 2004 pp 264-271 (IF2004 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Deli MA Aacutebrahaacutem CS Niwa M Falus A NN-diethyl-2-[4-

(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine increases the permeability of primary mouse cerebral endothelial cell monolayers Inflamm Res 2003 Apr52(Suppl 1)S39-S40 (IF2003 - 17 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kis B Vasoactive peptides and the blood-brain barrier In Kastin A Pan W (szerk) The Blood-Brain Barrier Understanding the Regulatory Gatekeeper Between Brain and Body The Biomedical amp Life Sciences Collection London Henry Stewart Talks Ltd 2008 pp 1-52 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

19

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

XIII A gliasejtek szerepe a veacuter-agy gaacutet prekondicionaacutelaacutes aacuteltal leacutetrehozott veacutedelmeacuteben Ezek az aacutellatkiacuteseacuterletes eacutes tenyeacuteszteacuteses modelleken nyert adatok megerősiacutetik hogy a veacuter-agy gaacutet koumlzvetlenuumll ceacutelpontja lehet az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutesnak eacutes elsőkeacutent taacutertaacutek fel hogy az astrocytaacutek az ischaemiaacutes prekondicionaacutelaacutes aacuteltal kivaacuteltott veacutedőhataacutesaacuteban doumlntő szerepet jaacutetszanak

Neurodegeneratiacutev betegseacutegekben szerepet jaacutetszoacute koacuteros feheacuterjeacutek vizsgaacutelata

XIV A prion peptid hataacutesa agyi endothelsejtekre Elsőkeacutent mutattuk ki primer egeacuter agyi endothelsejteken a sejtes prionfeheacuterje expresszioacutejaacutet eacutes a PrP106-126 peptid doacutezis-fuumlggő koumlzvetlen toxikus hataacutesaacutet amit pentozaacutennal gaacutetolni lehetett Adataink alapjaacuten az agyi endothelium a prion betegseacutegekben koumlzvetlenuumll is kaacuterosodhat

Vizsgaacutelatainkkal igazoltuk hogy a PrP106-126 peptid a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseket is kaacuterosiacutetja agyi endothelsejteken eacutes a pentozaacuten a permeabilitaacutes fokozoacutedaacutest eacutes az efflux transzportereket gaacutetloacute hataacutest is kiveacutedte

XV A β-amiloid peptidek eacutes a csonkolt tau feheacuterje hataacutesa agyi endothelsejtekre

Veacutedőhataacutesuacute molekulaacutek teszteleacutese Aβ peptidek okozta kaacuterosodaacutesra in vitro veacuter-agy gaacutet modellen

Pentozaacuten Patkaacuteny agyi endothelsejteken megerősiacutetettuumlk az Aβ1-42 peptid koumlzvetlen kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet Elsőkeacutent iacutertuk le hogy az Aβ aggregaacutetumokat stabilizaacuteloacute SAP fokozza a pentozaacuten pedig kiveacutedi az Aβ peptid barrier integritaacutest csoumlkkentő hataacutesaacutet Atomerő mikroszkoacutepiaacutes vizsgaacutelatokkal igazoltuk a pentozaacuten koumlzvetlen hataacutesaacutet az Aβ aggregaacutetumok meacutereteacutere szaacutemaacutera eacutes kitapadaacutesaacutera

Adataink alaacutetaacutemasztjaacutek azt a hipoteacutezist hogy neurodegeneratiacutev betegseacutegekben az endothelsejtek koumlzvetlen ceacutelpontjai a koacuterfolyamatban szerepet jaacutetszoacute faktoroknak mint az amiloid tiacutepusuacute peptidek Sikeruumllt elsőkeacutent kimutatnunk hogy a pentozaacuten a peptidek agyi endothelsejtekre kifejtett kaacuterosiacutetoacute hataacutesaacutet kiveacutedte A perifeacuteriaacutesan beadott pentozaacuten nem jut aacutet a veacuter-agy gaacuteton iacutegy a prion betegseacutegekben megfigyelt hataacutesa az agyi endothelsejteken keresztuumll valoacutesulhat meg A pentozaacuten a klinikumban is hasznaacutelt gyoacutegyszer (SP54) heveny eacuterelzaacuteroacutedaacutes szubakut vagy ismeacutetlődő visszeacutergyulladaacutes kezeleacuteseacutere Megfigyeleacuteseink felvethetik a hatoacuteanyag uacutej indikaacutecioacuteban toumlrteacutenő alkalmazaacutesaacutet

Dokozahexaeacutensav

Elsőkeacutent mutattuk ki a dokozahexaeacutensav veacutedőhataacutesaacutet Aβ1-42 peptid kezeleacutes aacuteltal leacutetrehozott sejtes toxicitaacutesra eacutes a barrier műkoumldeacutes kaacuterosodaacutesaacutera glia eacutes pericyta sejtekkel egyuumltt tenyeacutesztett agyi endothelsejteken Kiacuteseacuterletes adataink alapjaacuten a dokozahexaeacutensav Alzheimer-koacuter aacutellat-kiacuteseacuterletes modelljein megfigyelt idegrendszeri protektiacutev hataacutesaacutehoz a veacuter-agy gaacutetra kifejtett veacutedőhataacutesa is hozzaacutejaacuterulhat

Csonkolt tau feheacuterje

Elsőkeacutent mutattuk ki hogy a humaacuten csonkolt tau feheacuterje koumlzvetlenuumll nem toxikus agyi endothelsejtekre azonban a glia- eacutes agyi endothelsejtek ko-kultuacutera modelljeacuten az in vivo patholoacutegiai helyzetnek megfelelő abluminaacutelis kezeleacutes hataacutesaacutera szignifikaacutensan fokozza az endothelsejt-reacutetegek paracellulaacuteris permeabilitaacutesaacutet Feltaacutertuk hogy a hataacuteshoz a microglia

14

dc_157_11

sejtekből felszabaduloacute gyulladaacutesos citokin TNF-α is hozzaacutejaacuterul Adataink alapjaacuten az amiloid peptidek eacutes a hibaacutesan tekeredett tau feheacuterjeacutek elteacuterő moacutedon fejtik ki hataacutesukat a veacuter-agy gaacutetra eacutes felteacutetelezhető hogy a taupathiaacutekban a koacuteros tau feheacuterje is reacuteszt vesz az agyi mikroerek kaacuterosodaacutesaacuteban

Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere

A haacuterom sejtes in vitro veacuter-agy gaacutet modell validaacutelaacutesa ismert koumlzponti idegrendszeri bejutaacutesuacute gyoacutegyszerekkel

Az uacutej aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszetes patkaacuteny veacuter-agy gaacutet modellt 19 vegyuumllettel validaacuteltuk eacutes in vivo eredmeacutenyekkel oumlsszehasonliacutetva joacute korrelaacutecioacutet kaptunk Adataink alapjaacuten ez a veacuter-agy gaacutet modell megfelelő rendszer hatoacuteanyagok uacutej farmakonok teszteleacuteseacutere eacutes agyba valoacute bejutaacutesuk becsleacuteseacutere

Az endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok aacutetmeneti reverzibilis megnyitaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az in vitro modellen az alkilglicerolok tanulmaacutenyozaacutesaacuteval nyert megfigyeleacuteseink a veacuter-agy gaacutet akut ideiglenes paracellulaacuteris megnyiacutelaacutesaacutera utalnak az endothelsejtek tartoacutes kaacuterosodaacutesa neacutelkuumll A jelen eredmeacutenyeink megerősiacutetik a patkaacutenyokon eacutes egereken veacutegzett in vivo vizsgaacutelatokat az alkilglicerolok előnyoumls veacuter-agy gaacutet nyitoacute hataacutesaacuteroacutel

A nazaacutelis uacutet morfoloacutegiai alapjai

Vizsgaacutelatainkban felteacuterkeacutepeztuumlk az orrnyaacutelkahaacutertya szerkezeteacutet eacutes a sejtkoumlzoumltti kapcsolatokat immunfesteacutessel eacutes elektronmikroszkoacutepiaacuteval patkaacutenyokban A szagloacutehaacutem haacuterom fő barrierjeacutet az epithelsejtek a lamina propria ereinek endothelsejtjei eacutes a szagloacuteidegeket burkoloacute OEC sejtek alkotjaacutek Igazoltuk az orrnyaacutelkahaacutertya ereinek fokozott aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet az agyi erekkel szemben Elsőkeacutent sikeruumllt leiacuternunk hogy a szagloacuteideget burkoloacute sejtek aacuteteresztik a jelzőanyag lantaacutent eacutes az bejut a szagloacuteideg rostok koumlzeacute Ez az uacutet keacutepezheti az orrboacutel az agyba toumlrteacutenő anyagbejutaacutes anatoacutemiai alapjaacutet

Dextraacuten tesztmolekula bejuttataacutesa az agyba a nazaacutelis uacutetvonalon a hialuronsav mint mukoadheziacutev komponens vizsgaacutelata A feluumlletaktiacutev abszorpcioacutefokozoacutet eacutes a mukoadheziacutev hialuronsavat tartalmazoacute vivőanyag szignifikaacutensan noumlvelte a dextraacuten tesztmolekula agyba keruumlleacuteseacutet a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll patkaacutenyokban Kimutattuk hogy a kiacuteseacuterletben hasznaacutelt hordozoacuterendszerek nem kaacuterosiacutetjaacutek a szagloacuterendszer szoumlveteacutet biztonsaacutegosan alkalmazhatoacuteak A nazaacutelis uacutet iacutegeacuteretes lehet idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute a veacuter-agy gaacuteton aacutet nem jutoacute molekulaacutek teraacutepiaacutes alkalmazaacutesaacutera

Bioaktiacutev amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis bejuttataacutesa az agyba

Sikeresen juttattunk be bioaktiacutev peptidet a koumlzponti idegrendszerbe nazaacutelis uacuteton A nazaacutelisan beadott fluoreszcens festeacutekkel jeloumllt Aβ1-42 kimutathatoacute eacutes mennyiseacutege meacuterhető volt fluoreszcens mikroszkoacutepia eacutes spektroszkoacutepia technikaacutekkal a szagloacutegumoacute eacutes frontaacutelis lebeny teruumlleteacuten patkaacutenyokban Az Aβ bejutaacutesaacutet ezeken a teruumlleteken immunhisztokeacutemiaacuteval is igazoltuk A peptid agyi bejutaacutesaacutet eacutes hateacutekonysaacutegaacutet magatartaacutes-vizsgaacutelatok is alaacutetaacutemasztottaacutek Kiacuteseacuterleteink alapjaacuten hialuronaacutet tartalmuacute vivőanyagok alkalmasak lehetnek hatoacuteanyagok

15

dc_157_11

bioloacutegiailag aktiacutev peptidek bejuttataacutesaacutera a koumlzponti idegrendszerbe a nazaacutelis uacuteton a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacuteseacutevel OumlSSZEGZEacuteS Az aacuteltalunk kifejlesztett eacutes szabadalmaztatott haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellt sikeresen validaacuteltuk farmakonok teszteleacuteseacutevel eacutes in vivo meacutereacutesekkel Az in vitro veacuter-agy gaacutet modell alkalmasnak bizonyult olyan uacutej szerek vizsgaacutelataacutera is amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros kapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik teraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe Folyamatban leacutevő munkaacuteinkban ceacutelzott nanohordozoacutek aacutetjutaacutesaacutet vizsgaacuteljuk a modellen eacutes tervezzuumlk a szoros sejtkoumlzoumltti kapcsolatokkal specifikus koumllcsoumlnhataacutesba leacutepő peptidek tanulmaacutenyozaacutesaacutet is

A veacuter-agy gaacutet vizsgaacutelata mellett a veacuter-agy gaacutetat megkeruumllő alternatiacutev beviteli moacutedokat is tanulmaacutenyoztunk eacutes sikeresen juttattunk be a nazaacutelis uacutetvonalon bioaktiacutev molekulaacutet az agyba aacutellatkiacuteseacuterletekben

Mindezek az eredmeacutenyek hozzaacutejaacuterulnak a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek jobb megeacuterteacuteseacutehez eacutes remeacutenyeink szerint a joumlvőben az idegrendszeri betegseacutegek hateacutekonyabb kezeleacuteseacutehez is elvezethetnek KUTATAacuteSI TAacuteMOGATAacuteSOK Haacutelaacutesan megkoumlszoumlnoumlm az alaacutebbi taacutemogataacutesokat amelyek kutataacutesaimat lehetőveacute tetteacutek

bull OTKA (F012722 F025984 T37834) bull ETT (T07 15496 2962001 5892006) bull NKTM (RET 082004 tag) bull Richter Gedeon NyRT (KF09806E9 RG-IPPI-2009-TP3006) bull INSERM Franciaorszaacuteg (No 94EO06) bull MTA (Bolyai Jaacutenos Kutataacutesi Oumlsztoumlndiacutej)

16

dc_157_11

SAJAacuteT KOumlZLEMEacuteNYEK AZ EacuteRTEKEZEacuteS ALAPJAacuteT KEacutePEZŐ KOumlZLEMEacuteNYEK A VEacuteR-AGY GAacuteT MODELLEZEacuteSE SEJTTENYEacuteSZETEKKEL Eredeti koumlzlemeacutenyek Szaboacute CA Deli MA Dung NTK Jooacute F Production of pure primary rat cerebral endothelial cell

culture a comparison of different methods Neurobiology 19975(1)1-16 (IF1997 - 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Szaboacute CA Pataricza J Krizbai I Mezei Zs Gecse Aacute Telegdy Gy Papp JGy Deli MA Vasoactive substances produced by cultured rat brain endothelial cells a comparison of primary cells and immortalized cell lines Eur J Pharmacol 1999 Feb 26368(1)35-42 (IF1999 2047 12 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Demeuse P Garcia E Regina A Debray M Andreux JP Couvreur P Schermann JM Temsamani J Couraud PO Deli MA Roux F Puromycin-based purification of rat brain capillary endothelial cell cultures Effect on the expression of blood-brain barrier specific properties J Neurochem 2005 Apr93(2)279-289 (IF2005 4604 65 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Cazaubon S Chaverot N Bourasset F Cisternino S Decleves X Hori S Terasaki T Deli M Scherrmann JM Temsamani J Couraud PO Roux F A functional in vitro model of rat blood-brain barrier for molecular analysis of efflux transporters Brain Res 2007 May 301150 1-13 (IF2007 2218 40 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Nakao S Honda M Hayashi K Nakaoke R Niwa M Pericytes from brain microvessels strengthen the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2007 Sep27(6)687-694 (IF2007 2483 41 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Kawaguchi H Shimizudani T Shimono T Kittel Aacute Tanaka K Niwa M A new blood-brain barrier model using primary rat brain endothelial cells pericytes and astrocytes Neurochem Int 2009 Mar-Apr54(3-4)253-263 (IF2009 3541 33 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Deli MA Jooacute F Cultured vascular endothelial cells of the brain Keio J Med 1996 Sep45(3)183-

199 (IF1996 - 34 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Aacutebrahaacutem CS Kataoka Y Niwa M Permeability studies on in vitro blood-brain

barrier models physiology pathology and pharmacology Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)59-127 (IF2005 2022 116 fuumlggetlen ideacutező)

Toacuteth A Veszelka S Nakagawa S Niwa M Deli MA Patented in vitro blood-brain barrier models in CNS drug discovery Recent Pat CNS Drug Discov 2011 May 16(2)107-118 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezetek Deli MA Szaboacute CA Dung NTK Jooacute F Immunohistochemical and electron microscopy

detections on primary cultures of rat cerebral endothelial cells In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 23-28 (IF1997 - 6 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Dung NTK Jooacute F Preparation of primary cultures of cerebral endothelial cells from newborn pigs In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 85-89 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997b)

17

dc_157_11

Deli MA Blood-brain barrier models In Lajtha A (szerk) Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neural Membranes and Transport Vol 11 Berlin Springer 2007 pp 29-56 (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kaacutelmaacuten M Veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutes gliasejtek eacutes az agyi endothelsejtek koumlzoumltt In Huszti Zs Kaacutelmaacuten M (szerk) Glia Budapest Akadeacutemiai Kiadoacute 2008 pp 345-368 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Kittel Aacute Deli MA Tools of modelling blood-brain barrier penetrability Chapter 9 In Tihanyi K Vastag M (szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 166-188 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Szabadalom Niwa M Nakagawa S Deli MA Blood-brain barrier in vitro model pathologic blood-brain

barrier in vitro model drug screening method using the same pathologic blood-brain barrier function analysis method and pathogenesis analysis method Lajstromszaacutem WO2007072953 Benyuacutejtaacutes eacuteve 2006 Benyuacutejtaacutes szaacutema PCTJP2006325671 Koumlzzeacuteteacutetel eacuteve 2007 Benyuacutejtaacutes helye Japaacuten (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

A VEacuteR-AGY GAacuteT KAacuteROSODAacuteSAacuteNAK EacuteS VEacuteDELMEacuteNEK VIZSGAacuteLATA

MODELLEK SEGIacuteTSEacuteGEacuteVEL MIKROBIAacuteLIS PATHOGEacuteNEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Aacutebrahaacutem CS Deli MA Jooacute F Megyeri P Torpier G Intracarotid tumor necrosis factor-α

administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis Neurosci Lett 1996 Apr 19208(2)85-88 (IF1996 2090 43 fuumlggetlen ideacutező)

Megyeri P Neacutemeth L Pabst KM Pabst MJ Deli MA Aacutebrahaacutem CS 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl fluoride a serine protease inhibitor protects against tumor necrosis factor α-induced vasogenic brain edema formation in newborn pigs Eur J Pharmacol 1999 Jun 18374(2)207-211 (IF1999 2047 10 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Deli MA Nath A Hennig B Toborek M HIV-1 Tat protein alters tight junction protein expression and distribution in cultured brain endothelial cells J Neurosci Res 2003 Oct 1574(2)255-265 (IF2003 3374 51 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Urbaacutenyi Z Paacutezmaacuteny T Neacutemeth L Obaacutel I Dung NTK Aacutebrahaacutem CS Szaboacute G Deli MA Human serum amyloid P component attenuates the bacterial lipopolysaccharide-induced increase in blood-brain barrier permeability in mice Neurosci Lett 2003 Nov 27352(1)57-60 (IF2003 1967 19 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Tian J Deli MA Nath A Hennig B Toborek M Signaling mechanisms of HIV-1 Tat-induced alterations of claudin-5 expression in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2005 Sep25(9)1159-1170 (IF2005 4786 27 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Paacutesztoacutei M Farkas AE Krizbai I Dung NTK Niwa M Aacutebrahaacutem CS Deli MA Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells against bacterial lipopolysaccharide-induced damages Neurochem Int 2007 Jan 50(1)219-228 (IF2007 2975 16 fuumlggetlen ideacutező)

Lachenmaier SM Deli MA Meissner M Liesenfeld O Intracellular transport of Toxoplasma gondii through the blood-brain barrier J Neuroimmunol 2011 Mar232(1-2)119-130 (IF2010 2901 1 fuumlggetlen ideacutező)

18

dc_157_11

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Cardoso FL Kittel Aacute Veszelka S Palmela I Toacuteth A Brites D Deli MA Brito MA Exposure

to lipopolysaccharide andor unconjugated bilirubin impair the integrity and function of brain microvascular endothelial cells PLoS ONE 2011 reviacutezioacute alatt

AGYI ISCHEMIA KOacuteROKI TEacuteNYEZŐINEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Imaizumi S Kondo T Deli MA Gobbel G Jooacute F Epstein CJ Yoshimoto T Chan PH The

influence of oxygen free radicals on the permeability of the monolayer of cultured brain endothelial cells Neurochem Int 1996 Aug29(2)205-211 (IF1996 1988 44 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Deli MA Falus A Szaboacute CA Aacutebrahaacutem CS Cerebral ischemia-reperfusion induced vasogenic brain edema formation in rats effect of an intracellular histamine receptor antagonist Eur J Pediatr Surg 1998 Aug8(4)216-219 (IF1998 0355 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Neacutemeth L Falus A Aacutebrahaacutem CS Effect of NN-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy] ethanamine on the blood-brain barrier permeability in the rat Eur J Pharmacol 2000 Jan 3387(1)63-72 (IF2000 2236 7 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000c)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Niwa M Tissue plasminogen activator inhibits P-glycoprotein activity in brain endothelial cells Eur J Pharmacol 2001 Jan 5411(1)R3-R5 (IF2001 2164 5 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Harada N Deli MA Niwa M Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke-prone spontaneously hypertensive rats Cell Mol Neurobiol 2002 Aug22(4)455-462 (IF2002 2029 32 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes I Deli MA Veszelka S Hayashi K Hennig B Toborek M The NMDA and AMPAKA receptors are involved in glutamate-induced alterations of occludin expression and phosphorylation in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2007 Aug27(8)1431-1443 (IF2007 5147 34 fuumlggetlen ideacutező)

Morofuji Y Nakagawa S So G Hiu T Horai S Hayashi K Tanaka K Suyama K Deli MA Nagata I Niwa M Pitavastatin strengthens the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2010 Jul30(5)727-735 (IF2010 2423 1 fuumlggetlen ideacutező)

Gesuete R Orsini F Zanier ER Albani D Deli MA Bazzoni G De Simoni MG Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 May42(5)1445-1453 (IF2010 5756 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA Aacutebrahaacutem CS Histamine and the blood-brain barrier In Falus A Grosman N

Darvas Z (szerk) Histamine Biology and Medical Aspects Basel Karger 2004 pp 264-271 (IF2004 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Deli MA Aacutebrahaacutem CS Niwa M Falus A NN-diethyl-2-[4-

(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine increases the permeability of primary mouse cerebral endothelial cell monolayers Inflamm Res 2003 Apr52(Suppl 1)S39-S40 (IF2003 - 17 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kis B Vasoactive peptides and the blood-brain barrier In Kastin A Pan W (szerk) The Blood-Brain Barrier Understanding the Regulatory Gatekeeper Between Brain and Body The Biomedical amp Life Sciences Collection London Henry Stewart Talks Ltd 2008 pp 1-52 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

19

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

sejtekből felszabaduloacute gyulladaacutesos citokin TNF-α is hozzaacutejaacuterul Adataink alapjaacuten az amiloid peptidek eacutes a hibaacutesan tekeredett tau feheacuterjeacutek elteacuterő moacutedon fejtik ki hataacutesukat a veacuter-agy gaacutetra eacutes felteacutetelezhető hogy a taupathiaacutekban a koacuteros tau feheacuterje is reacuteszt vesz az agyi mikroerek kaacuterosodaacutesaacuteban

Uacutej moacutedszerek agyba valoacute gyoacutegyszerbejuttataacutes elősegiacuteteacuteseacutere

A haacuterom sejtes in vitro veacuter-agy gaacutet modell validaacutelaacutesa ismert koumlzponti idegrendszeri bejutaacutesuacute gyoacutegyszerekkel

Az uacutej aacuteltalunk kifejlesztett haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute tenyeacuteszetes patkaacuteny veacuter-agy gaacutet modellt 19 vegyuumllettel validaacuteltuk eacutes in vivo eredmeacutenyekkel oumlsszehasonliacutetva joacute korrelaacutecioacutet kaptunk Adataink alapjaacuten ez a veacuter-agy gaacutet modell megfelelő rendszer hatoacuteanyagok uacutej farmakonok teszteleacuteseacutere eacutes agyba valoacute bejutaacutesuk becsleacuteseacutere

Az endothelsejtek koumlzoumltti szoros kapcsolatok aacutetmeneti reverzibilis megnyitaacutesaacutenak vizsgaacutelata in vitro veacuter-agy gaacutet modellen Az in vitro modellen az alkilglicerolok tanulmaacutenyozaacutesaacuteval nyert megfigyeleacuteseink a veacuter-agy gaacutet akut ideiglenes paracellulaacuteris megnyiacutelaacutesaacutera utalnak az endothelsejtek tartoacutes kaacuterosodaacutesa neacutelkuumll A jelen eredmeacutenyeink megerősiacutetik a patkaacutenyokon eacutes egereken veacutegzett in vivo vizsgaacutelatokat az alkilglicerolok előnyoumls veacuter-agy gaacutet nyitoacute hataacutesaacuteroacutel

A nazaacutelis uacutet morfoloacutegiai alapjai

Vizsgaacutelatainkban felteacuterkeacutepeztuumlk az orrnyaacutelkahaacutertya szerkezeteacutet eacutes a sejtkoumlzoumltti kapcsolatokat immunfesteacutessel eacutes elektronmikroszkoacutepiaacuteval patkaacutenyokban A szagloacutehaacutem haacuterom fő barrierjeacutet az epithelsejtek a lamina propria ereinek endothelsejtjei eacutes a szagloacuteidegeket burkoloacute OEC sejtek alkotjaacutek Igazoltuk az orrnyaacutelkahaacutertya ereinek fokozott aacuteteresztőkeacutepesseacutegeacutet az agyi erekkel szemben Elsőkeacutent sikeruumllt leiacuternunk hogy a szagloacuteideget burkoloacute sejtek aacuteteresztik a jelzőanyag lantaacutent eacutes az bejut a szagloacuteideg rostok koumlzeacute Ez az uacutet keacutepezheti az orrboacutel az agyba toumlrteacutenő anyagbejutaacutes anatoacutemiai alapjaacutet

Dextraacuten tesztmolekula bejuttataacutesa az agyba a nazaacutelis uacutetvonalon a hialuronsav mint mukoadheziacutev komponens vizsgaacutelata A feluumlletaktiacutev abszorpcioacutefokozoacutet eacutes a mukoadheziacutev hialuronsavat tartalmazoacute vivőanyag szignifikaacutensan noumlvelte a dextraacuten tesztmolekula agyba keruumlleacuteseacutet a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll patkaacutenyokban Kimutattuk hogy a kiacuteseacuterletben hasznaacutelt hordozoacuterendszerek nem kaacuterosiacutetjaacutek a szagloacuterendszer szoumlveteacutet biztonsaacutegosan alkalmazhatoacuteak A nazaacutelis uacutet iacutegeacuteretes lehet idegrendszeri taacutemadaacutespontuacute a veacuter-agy gaacuteton aacutet nem jutoacute molekulaacutek teraacutepiaacutes alkalmazaacutesaacutera

Bioaktiacutev amiloid-β 1-42 peptid intranazaacutelis bejuttataacutesa az agyba

Sikeresen juttattunk be bioaktiacutev peptidet a koumlzponti idegrendszerbe nazaacutelis uacuteton A nazaacutelisan beadott fluoreszcens festeacutekkel jeloumllt Aβ1-42 kimutathatoacute eacutes mennyiseacutege meacuterhető volt fluoreszcens mikroszkoacutepia eacutes spektroszkoacutepia technikaacutekkal a szagloacutegumoacute eacutes frontaacutelis lebeny teruumlleteacuten patkaacutenyokban Az Aβ bejutaacutesaacutet ezeken a teruumlleteken immunhisztokeacutemiaacuteval is igazoltuk A peptid agyi bejutaacutesaacutet eacutes hateacutekonysaacutegaacutet magatartaacutes-vizsgaacutelatok is alaacutetaacutemasztottaacutek Kiacuteseacuterleteink alapjaacuten hialuronaacutet tartalmuacute vivőanyagok alkalmasak lehetnek hatoacuteanyagok

15

dc_157_11

bioloacutegiailag aktiacutev peptidek bejuttataacutesaacutera a koumlzponti idegrendszerbe a nazaacutelis uacuteton a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacuteseacutevel OumlSSZEGZEacuteS Az aacuteltalunk kifejlesztett eacutes szabadalmaztatott haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellt sikeresen validaacuteltuk farmakonok teszteleacuteseacutevel eacutes in vivo meacutereacutesekkel Az in vitro veacuter-agy gaacutet modell alkalmasnak bizonyult olyan uacutej szerek vizsgaacutelataacutera is amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros kapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik teraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe Folyamatban leacutevő munkaacuteinkban ceacutelzott nanohordozoacutek aacutetjutaacutesaacutet vizsgaacuteljuk a modellen eacutes tervezzuumlk a szoros sejtkoumlzoumltti kapcsolatokkal specifikus koumllcsoumlnhataacutesba leacutepő peptidek tanulmaacutenyozaacutesaacutet is

A veacuter-agy gaacutet vizsgaacutelata mellett a veacuter-agy gaacutetat megkeruumllő alternatiacutev beviteli moacutedokat is tanulmaacutenyoztunk eacutes sikeresen juttattunk be a nazaacutelis uacutetvonalon bioaktiacutev molekulaacutet az agyba aacutellatkiacuteseacuterletekben

Mindezek az eredmeacutenyek hozzaacutejaacuterulnak a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek jobb megeacuterteacuteseacutehez eacutes remeacutenyeink szerint a joumlvőben az idegrendszeri betegseacutegek hateacutekonyabb kezeleacuteseacutehez is elvezethetnek KUTATAacuteSI TAacuteMOGATAacuteSOK Haacutelaacutesan megkoumlszoumlnoumlm az alaacutebbi taacutemogataacutesokat amelyek kutataacutesaimat lehetőveacute tetteacutek

bull OTKA (F012722 F025984 T37834) bull ETT (T07 15496 2962001 5892006) bull NKTM (RET 082004 tag) bull Richter Gedeon NyRT (KF09806E9 RG-IPPI-2009-TP3006) bull INSERM Franciaorszaacuteg (No 94EO06) bull MTA (Bolyai Jaacutenos Kutataacutesi Oumlsztoumlndiacutej)

16

dc_157_11

SAJAacuteT KOumlZLEMEacuteNYEK AZ EacuteRTEKEZEacuteS ALAPJAacuteT KEacutePEZŐ KOumlZLEMEacuteNYEK A VEacuteR-AGY GAacuteT MODELLEZEacuteSE SEJTTENYEacuteSZETEKKEL Eredeti koumlzlemeacutenyek Szaboacute CA Deli MA Dung NTK Jooacute F Production of pure primary rat cerebral endothelial cell

culture a comparison of different methods Neurobiology 19975(1)1-16 (IF1997 - 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Szaboacute CA Pataricza J Krizbai I Mezei Zs Gecse Aacute Telegdy Gy Papp JGy Deli MA Vasoactive substances produced by cultured rat brain endothelial cells a comparison of primary cells and immortalized cell lines Eur J Pharmacol 1999 Feb 26368(1)35-42 (IF1999 2047 12 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Demeuse P Garcia E Regina A Debray M Andreux JP Couvreur P Schermann JM Temsamani J Couraud PO Deli MA Roux F Puromycin-based purification of rat brain capillary endothelial cell cultures Effect on the expression of blood-brain barrier specific properties J Neurochem 2005 Apr93(2)279-289 (IF2005 4604 65 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Cazaubon S Chaverot N Bourasset F Cisternino S Decleves X Hori S Terasaki T Deli M Scherrmann JM Temsamani J Couraud PO Roux F A functional in vitro model of rat blood-brain barrier for molecular analysis of efflux transporters Brain Res 2007 May 301150 1-13 (IF2007 2218 40 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Nakao S Honda M Hayashi K Nakaoke R Niwa M Pericytes from brain microvessels strengthen the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2007 Sep27(6)687-694 (IF2007 2483 41 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Kawaguchi H Shimizudani T Shimono T Kittel Aacute Tanaka K Niwa M A new blood-brain barrier model using primary rat brain endothelial cells pericytes and astrocytes Neurochem Int 2009 Mar-Apr54(3-4)253-263 (IF2009 3541 33 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Deli MA Jooacute F Cultured vascular endothelial cells of the brain Keio J Med 1996 Sep45(3)183-

199 (IF1996 - 34 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Aacutebrahaacutem CS Kataoka Y Niwa M Permeability studies on in vitro blood-brain

barrier models physiology pathology and pharmacology Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)59-127 (IF2005 2022 116 fuumlggetlen ideacutező)

Toacuteth A Veszelka S Nakagawa S Niwa M Deli MA Patented in vitro blood-brain barrier models in CNS drug discovery Recent Pat CNS Drug Discov 2011 May 16(2)107-118 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezetek Deli MA Szaboacute CA Dung NTK Jooacute F Immunohistochemical and electron microscopy

detections on primary cultures of rat cerebral endothelial cells In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 23-28 (IF1997 - 6 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Dung NTK Jooacute F Preparation of primary cultures of cerebral endothelial cells from newborn pigs In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 85-89 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997b)

17

dc_157_11

Deli MA Blood-brain barrier models In Lajtha A (szerk) Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neural Membranes and Transport Vol 11 Berlin Springer 2007 pp 29-56 (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kaacutelmaacuten M Veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutes gliasejtek eacutes az agyi endothelsejtek koumlzoumltt In Huszti Zs Kaacutelmaacuten M (szerk) Glia Budapest Akadeacutemiai Kiadoacute 2008 pp 345-368 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Kittel Aacute Deli MA Tools of modelling blood-brain barrier penetrability Chapter 9 In Tihanyi K Vastag M (szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 166-188 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Szabadalom Niwa M Nakagawa S Deli MA Blood-brain barrier in vitro model pathologic blood-brain

barrier in vitro model drug screening method using the same pathologic blood-brain barrier function analysis method and pathogenesis analysis method Lajstromszaacutem WO2007072953 Benyuacutejtaacutes eacuteve 2006 Benyuacutejtaacutes szaacutema PCTJP2006325671 Koumlzzeacuteteacutetel eacuteve 2007 Benyuacutejtaacutes helye Japaacuten (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

A VEacuteR-AGY GAacuteT KAacuteROSODAacuteSAacuteNAK EacuteS VEacuteDELMEacuteNEK VIZSGAacuteLATA

MODELLEK SEGIacuteTSEacuteGEacuteVEL MIKROBIAacuteLIS PATHOGEacuteNEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Aacutebrahaacutem CS Deli MA Jooacute F Megyeri P Torpier G Intracarotid tumor necrosis factor-α

administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis Neurosci Lett 1996 Apr 19208(2)85-88 (IF1996 2090 43 fuumlggetlen ideacutező)

Megyeri P Neacutemeth L Pabst KM Pabst MJ Deli MA Aacutebrahaacutem CS 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl fluoride a serine protease inhibitor protects against tumor necrosis factor α-induced vasogenic brain edema formation in newborn pigs Eur J Pharmacol 1999 Jun 18374(2)207-211 (IF1999 2047 10 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Deli MA Nath A Hennig B Toborek M HIV-1 Tat protein alters tight junction protein expression and distribution in cultured brain endothelial cells J Neurosci Res 2003 Oct 1574(2)255-265 (IF2003 3374 51 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Urbaacutenyi Z Paacutezmaacuteny T Neacutemeth L Obaacutel I Dung NTK Aacutebrahaacutem CS Szaboacute G Deli MA Human serum amyloid P component attenuates the bacterial lipopolysaccharide-induced increase in blood-brain barrier permeability in mice Neurosci Lett 2003 Nov 27352(1)57-60 (IF2003 1967 19 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Tian J Deli MA Nath A Hennig B Toborek M Signaling mechanisms of HIV-1 Tat-induced alterations of claudin-5 expression in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2005 Sep25(9)1159-1170 (IF2005 4786 27 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Paacutesztoacutei M Farkas AE Krizbai I Dung NTK Niwa M Aacutebrahaacutem CS Deli MA Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells against bacterial lipopolysaccharide-induced damages Neurochem Int 2007 Jan 50(1)219-228 (IF2007 2975 16 fuumlggetlen ideacutező)

Lachenmaier SM Deli MA Meissner M Liesenfeld O Intracellular transport of Toxoplasma gondii through the blood-brain barrier J Neuroimmunol 2011 Mar232(1-2)119-130 (IF2010 2901 1 fuumlggetlen ideacutező)

18

dc_157_11

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Cardoso FL Kittel Aacute Veszelka S Palmela I Toacuteth A Brites D Deli MA Brito MA Exposure

to lipopolysaccharide andor unconjugated bilirubin impair the integrity and function of brain microvascular endothelial cells PLoS ONE 2011 reviacutezioacute alatt

AGYI ISCHEMIA KOacuteROKI TEacuteNYEZŐINEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Imaizumi S Kondo T Deli MA Gobbel G Jooacute F Epstein CJ Yoshimoto T Chan PH The

influence of oxygen free radicals on the permeability of the monolayer of cultured brain endothelial cells Neurochem Int 1996 Aug29(2)205-211 (IF1996 1988 44 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Deli MA Falus A Szaboacute CA Aacutebrahaacutem CS Cerebral ischemia-reperfusion induced vasogenic brain edema formation in rats effect of an intracellular histamine receptor antagonist Eur J Pediatr Surg 1998 Aug8(4)216-219 (IF1998 0355 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Neacutemeth L Falus A Aacutebrahaacutem CS Effect of NN-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy] ethanamine on the blood-brain barrier permeability in the rat Eur J Pharmacol 2000 Jan 3387(1)63-72 (IF2000 2236 7 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000c)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Niwa M Tissue plasminogen activator inhibits P-glycoprotein activity in brain endothelial cells Eur J Pharmacol 2001 Jan 5411(1)R3-R5 (IF2001 2164 5 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Harada N Deli MA Niwa M Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke-prone spontaneously hypertensive rats Cell Mol Neurobiol 2002 Aug22(4)455-462 (IF2002 2029 32 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes I Deli MA Veszelka S Hayashi K Hennig B Toborek M The NMDA and AMPAKA receptors are involved in glutamate-induced alterations of occludin expression and phosphorylation in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2007 Aug27(8)1431-1443 (IF2007 5147 34 fuumlggetlen ideacutező)

Morofuji Y Nakagawa S So G Hiu T Horai S Hayashi K Tanaka K Suyama K Deli MA Nagata I Niwa M Pitavastatin strengthens the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2010 Jul30(5)727-735 (IF2010 2423 1 fuumlggetlen ideacutező)

Gesuete R Orsini F Zanier ER Albani D Deli MA Bazzoni G De Simoni MG Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 May42(5)1445-1453 (IF2010 5756 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA Aacutebrahaacutem CS Histamine and the blood-brain barrier In Falus A Grosman N

Darvas Z (szerk) Histamine Biology and Medical Aspects Basel Karger 2004 pp 264-271 (IF2004 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Deli MA Aacutebrahaacutem CS Niwa M Falus A NN-diethyl-2-[4-

(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine increases the permeability of primary mouse cerebral endothelial cell monolayers Inflamm Res 2003 Apr52(Suppl 1)S39-S40 (IF2003 - 17 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kis B Vasoactive peptides and the blood-brain barrier In Kastin A Pan W (szerk) The Blood-Brain Barrier Understanding the Regulatory Gatekeeper Between Brain and Body The Biomedical amp Life Sciences Collection London Henry Stewart Talks Ltd 2008 pp 1-52 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

19

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

bioloacutegiailag aktiacutev peptidek bejuttataacutesaacutera a koumlzponti idegrendszerbe a nazaacutelis uacuteton a veacuter-agy gaacutet megkeruumlleacuteseacutevel OumlSSZEGZEacuteS Az aacuteltalunk kifejlesztett eacutes szabadalmaztatott haacuterom sejttiacutepusboacutel aacutelloacute veacuter-agy gaacutet modellt sikeresen validaacuteltuk farmakonok teszteleacuteseacutevel eacutes in vivo meacutereacutesekkel Az in vitro veacuter-agy gaacutet modell alkalmasnak bizonyult olyan uacutej szerek vizsgaacutelataacutera is amelyek reverzibilisen megnyitjaacutek az agyi endothelsejtek szoros kapcsolatait eacutes iacutegy elősegiacutethetik teraacutepiaacutes szerek bejutaacutesaacutet a koumlzponti idegrendszerbe Folyamatban leacutevő munkaacuteinkban ceacutelzott nanohordozoacutek aacutetjutaacutesaacutet vizsgaacuteljuk a modellen eacutes tervezzuumlk a szoros sejtkoumlzoumltti kapcsolatokkal specifikus koumllcsoumlnhataacutesba leacutepő peptidek tanulmaacutenyozaacutesaacutet is

A veacuter-agy gaacutet vizsgaacutelata mellett a veacuter-agy gaacutetat megkeruumllő alternatiacutev beviteli moacutedokat is tanulmaacutenyoztunk eacutes sikeresen juttattunk be a nazaacutelis uacutetvonalon bioaktiacutev molekulaacutet az agyba aacutellatkiacuteseacuterletekben

Mindezek az eredmeacutenyek hozzaacutejaacuterulnak a veacuter-agy gaacutet műkoumldeacuteseacutenek jobb megeacuterteacuteseacutehez eacutes remeacutenyeink szerint a joumlvőben az idegrendszeri betegseacutegek hateacutekonyabb kezeleacuteseacutehez is elvezethetnek KUTATAacuteSI TAacuteMOGATAacuteSOK Haacutelaacutesan megkoumlszoumlnoumlm az alaacutebbi taacutemogataacutesokat amelyek kutataacutesaimat lehetőveacute tetteacutek

bull OTKA (F012722 F025984 T37834) bull ETT (T07 15496 2962001 5892006) bull NKTM (RET 082004 tag) bull Richter Gedeon NyRT (KF09806E9 RG-IPPI-2009-TP3006) bull INSERM Franciaorszaacuteg (No 94EO06) bull MTA (Bolyai Jaacutenos Kutataacutesi Oumlsztoumlndiacutej)

16

dc_157_11

SAJAacuteT KOumlZLEMEacuteNYEK AZ EacuteRTEKEZEacuteS ALAPJAacuteT KEacutePEZŐ KOumlZLEMEacuteNYEK A VEacuteR-AGY GAacuteT MODELLEZEacuteSE SEJTTENYEacuteSZETEKKEL Eredeti koumlzlemeacutenyek Szaboacute CA Deli MA Dung NTK Jooacute F Production of pure primary rat cerebral endothelial cell

culture a comparison of different methods Neurobiology 19975(1)1-16 (IF1997 - 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Szaboacute CA Pataricza J Krizbai I Mezei Zs Gecse Aacute Telegdy Gy Papp JGy Deli MA Vasoactive substances produced by cultured rat brain endothelial cells a comparison of primary cells and immortalized cell lines Eur J Pharmacol 1999 Feb 26368(1)35-42 (IF1999 2047 12 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Demeuse P Garcia E Regina A Debray M Andreux JP Couvreur P Schermann JM Temsamani J Couraud PO Deli MA Roux F Puromycin-based purification of rat brain capillary endothelial cell cultures Effect on the expression of blood-brain barrier specific properties J Neurochem 2005 Apr93(2)279-289 (IF2005 4604 65 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Cazaubon S Chaverot N Bourasset F Cisternino S Decleves X Hori S Terasaki T Deli M Scherrmann JM Temsamani J Couraud PO Roux F A functional in vitro model of rat blood-brain barrier for molecular analysis of efflux transporters Brain Res 2007 May 301150 1-13 (IF2007 2218 40 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Nakao S Honda M Hayashi K Nakaoke R Niwa M Pericytes from brain microvessels strengthen the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2007 Sep27(6)687-694 (IF2007 2483 41 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Kawaguchi H Shimizudani T Shimono T Kittel Aacute Tanaka K Niwa M A new blood-brain barrier model using primary rat brain endothelial cells pericytes and astrocytes Neurochem Int 2009 Mar-Apr54(3-4)253-263 (IF2009 3541 33 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Deli MA Jooacute F Cultured vascular endothelial cells of the brain Keio J Med 1996 Sep45(3)183-

199 (IF1996 - 34 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Aacutebrahaacutem CS Kataoka Y Niwa M Permeability studies on in vitro blood-brain

barrier models physiology pathology and pharmacology Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)59-127 (IF2005 2022 116 fuumlggetlen ideacutező)

Toacuteth A Veszelka S Nakagawa S Niwa M Deli MA Patented in vitro blood-brain barrier models in CNS drug discovery Recent Pat CNS Drug Discov 2011 May 16(2)107-118 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezetek Deli MA Szaboacute CA Dung NTK Jooacute F Immunohistochemical and electron microscopy

detections on primary cultures of rat cerebral endothelial cells In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 23-28 (IF1997 - 6 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Dung NTK Jooacute F Preparation of primary cultures of cerebral endothelial cells from newborn pigs In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 85-89 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997b)

17

dc_157_11

Deli MA Blood-brain barrier models In Lajtha A (szerk) Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neural Membranes and Transport Vol 11 Berlin Springer 2007 pp 29-56 (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kaacutelmaacuten M Veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutes gliasejtek eacutes az agyi endothelsejtek koumlzoumltt In Huszti Zs Kaacutelmaacuten M (szerk) Glia Budapest Akadeacutemiai Kiadoacute 2008 pp 345-368 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Kittel Aacute Deli MA Tools of modelling blood-brain barrier penetrability Chapter 9 In Tihanyi K Vastag M (szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 166-188 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Szabadalom Niwa M Nakagawa S Deli MA Blood-brain barrier in vitro model pathologic blood-brain

barrier in vitro model drug screening method using the same pathologic blood-brain barrier function analysis method and pathogenesis analysis method Lajstromszaacutem WO2007072953 Benyuacutejtaacutes eacuteve 2006 Benyuacutejtaacutes szaacutema PCTJP2006325671 Koumlzzeacuteteacutetel eacuteve 2007 Benyuacutejtaacutes helye Japaacuten (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

A VEacuteR-AGY GAacuteT KAacuteROSODAacuteSAacuteNAK EacuteS VEacuteDELMEacuteNEK VIZSGAacuteLATA

MODELLEK SEGIacuteTSEacuteGEacuteVEL MIKROBIAacuteLIS PATHOGEacuteNEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Aacutebrahaacutem CS Deli MA Jooacute F Megyeri P Torpier G Intracarotid tumor necrosis factor-α

administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis Neurosci Lett 1996 Apr 19208(2)85-88 (IF1996 2090 43 fuumlggetlen ideacutező)

Megyeri P Neacutemeth L Pabst KM Pabst MJ Deli MA Aacutebrahaacutem CS 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl fluoride a serine protease inhibitor protects against tumor necrosis factor α-induced vasogenic brain edema formation in newborn pigs Eur J Pharmacol 1999 Jun 18374(2)207-211 (IF1999 2047 10 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Deli MA Nath A Hennig B Toborek M HIV-1 Tat protein alters tight junction protein expression and distribution in cultured brain endothelial cells J Neurosci Res 2003 Oct 1574(2)255-265 (IF2003 3374 51 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Urbaacutenyi Z Paacutezmaacuteny T Neacutemeth L Obaacutel I Dung NTK Aacutebrahaacutem CS Szaboacute G Deli MA Human serum amyloid P component attenuates the bacterial lipopolysaccharide-induced increase in blood-brain barrier permeability in mice Neurosci Lett 2003 Nov 27352(1)57-60 (IF2003 1967 19 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Tian J Deli MA Nath A Hennig B Toborek M Signaling mechanisms of HIV-1 Tat-induced alterations of claudin-5 expression in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2005 Sep25(9)1159-1170 (IF2005 4786 27 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Paacutesztoacutei M Farkas AE Krizbai I Dung NTK Niwa M Aacutebrahaacutem CS Deli MA Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells against bacterial lipopolysaccharide-induced damages Neurochem Int 2007 Jan 50(1)219-228 (IF2007 2975 16 fuumlggetlen ideacutező)

Lachenmaier SM Deli MA Meissner M Liesenfeld O Intracellular transport of Toxoplasma gondii through the blood-brain barrier J Neuroimmunol 2011 Mar232(1-2)119-130 (IF2010 2901 1 fuumlggetlen ideacutező)

18

dc_157_11

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Cardoso FL Kittel Aacute Veszelka S Palmela I Toacuteth A Brites D Deli MA Brito MA Exposure

to lipopolysaccharide andor unconjugated bilirubin impair the integrity and function of brain microvascular endothelial cells PLoS ONE 2011 reviacutezioacute alatt

AGYI ISCHEMIA KOacuteROKI TEacuteNYEZŐINEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Imaizumi S Kondo T Deli MA Gobbel G Jooacute F Epstein CJ Yoshimoto T Chan PH The

influence of oxygen free radicals on the permeability of the monolayer of cultured brain endothelial cells Neurochem Int 1996 Aug29(2)205-211 (IF1996 1988 44 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Deli MA Falus A Szaboacute CA Aacutebrahaacutem CS Cerebral ischemia-reperfusion induced vasogenic brain edema formation in rats effect of an intracellular histamine receptor antagonist Eur J Pediatr Surg 1998 Aug8(4)216-219 (IF1998 0355 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Neacutemeth L Falus A Aacutebrahaacutem CS Effect of NN-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy] ethanamine on the blood-brain barrier permeability in the rat Eur J Pharmacol 2000 Jan 3387(1)63-72 (IF2000 2236 7 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000c)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Niwa M Tissue plasminogen activator inhibits P-glycoprotein activity in brain endothelial cells Eur J Pharmacol 2001 Jan 5411(1)R3-R5 (IF2001 2164 5 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Harada N Deli MA Niwa M Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke-prone spontaneously hypertensive rats Cell Mol Neurobiol 2002 Aug22(4)455-462 (IF2002 2029 32 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes I Deli MA Veszelka S Hayashi K Hennig B Toborek M The NMDA and AMPAKA receptors are involved in glutamate-induced alterations of occludin expression and phosphorylation in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2007 Aug27(8)1431-1443 (IF2007 5147 34 fuumlggetlen ideacutező)

Morofuji Y Nakagawa S So G Hiu T Horai S Hayashi K Tanaka K Suyama K Deli MA Nagata I Niwa M Pitavastatin strengthens the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2010 Jul30(5)727-735 (IF2010 2423 1 fuumlggetlen ideacutező)

Gesuete R Orsini F Zanier ER Albani D Deli MA Bazzoni G De Simoni MG Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 May42(5)1445-1453 (IF2010 5756 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA Aacutebrahaacutem CS Histamine and the blood-brain barrier In Falus A Grosman N

Darvas Z (szerk) Histamine Biology and Medical Aspects Basel Karger 2004 pp 264-271 (IF2004 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Deli MA Aacutebrahaacutem CS Niwa M Falus A NN-diethyl-2-[4-

(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine increases the permeability of primary mouse cerebral endothelial cell monolayers Inflamm Res 2003 Apr52(Suppl 1)S39-S40 (IF2003 - 17 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kis B Vasoactive peptides and the blood-brain barrier In Kastin A Pan W (szerk) The Blood-Brain Barrier Understanding the Regulatory Gatekeeper Between Brain and Body The Biomedical amp Life Sciences Collection London Henry Stewart Talks Ltd 2008 pp 1-52 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

19

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

SAJAacuteT KOumlZLEMEacuteNYEK AZ EacuteRTEKEZEacuteS ALAPJAacuteT KEacutePEZŐ KOumlZLEMEacuteNYEK A VEacuteR-AGY GAacuteT MODELLEZEacuteSE SEJTTENYEacuteSZETEKKEL Eredeti koumlzlemeacutenyek Szaboacute CA Deli MA Dung NTK Jooacute F Production of pure primary rat cerebral endothelial cell

culture a comparison of different methods Neurobiology 19975(1)1-16 (IF1997 - 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Szaboacute CA Pataricza J Krizbai I Mezei Zs Gecse Aacute Telegdy Gy Papp JGy Deli MA Vasoactive substances produced by cultured rat brain endothelial cells a comparison of primary cells and immortalized cell lines Eur J Pharmacol 1999 Feb 26368(1)35-42 (IF1999 2047 12 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Demeuse P Garcia E Regina A Debray M Andreux JP Couvreur P Schermann JM Temsamani J Couraud PO Deli MA Roux F Puromycin-based purification of rat brain capillary endothelial cell cultures Effect on the expression of blood-brain barrier specific properties J Neurochem 2005 Apr93(2)279-289 (IF2005 4604 65 fuumlggetlen ideacutező)

Perriegravere N Cazaubon S Chaverot N Bourasset F Cisternino S Decleves X Hori S Terasaki T Deli M Scherrmann JM Temsamani J Couraud PO Roux F A functional in vitro model of rat blood-brain barrier for molecular analysis of efflux transporters Brain Res 2007 May 301150 1-13 (IF2007 2218 40 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Nakao S Honda M Hayashi K Nakaoke R Niwa M Pericytes from brain microvessels strengthen the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2007 Sep27(6)687-694 (IF2007 2483 41 fuumlggetlen ideacutező)

Nakagawa S Deli MA Kawaguchi H Shimizudani T Shimono T Kittel Aacute Tanaka K Niwa M A new blood-brain barrier model using primary rat brain endothelial cells pericytes and astrocytes Neurochem Int 2009 Mar-Apr54(3-4)253-263 (IF2009 3541 33 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Deli MA Jooacute F Cultured vascular endothelial cells of the brain Keio J Med 1996 Sep45(3)183-

199 (IF1996 - 34 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Aacutebrahaacutem CS Kataoka Y Niwa M Permeability studies on in vitro blood-brain

barrier models physiology pathology and pharmacology Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)59-127 (IF2005 2022 116 fuumlggetlen ideacutező)

Toacuteth A Veszelka S Nakagawa S Niwa M Deli MA Patented in vitro blood-brain barrier models in CNS drug discovery Recent Pat CNS Drug Discov 2011 May 16(2)107-118 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezetek Deli MA Szaboacute CA Dung NTK Jooacute F Immunohistochemical and electron microscopy

detections on primary cultures of rat cerebral endothelial cells In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 23-28 (IF1997 - 6 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Dung NTK Jooacute F Preparation of primary cultures of cerebral endothelial cells from newborn pigs In de Boer ABG Sutanto W (szerk) Drug Transport Across the Blood-Brain Barrier In Vivo and In Vitro Techniques Amsterdam Harwood Academic Publishers 1997 pp 85-89 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 1997b)

17

dc_157_11

Deli MA Blood-brain barrier models In Lajtha A (szerk) Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neural Membranes and Transport Vol 11 Berlin Springer 2007 pp 29-56 (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kaacutelmaacuten M Veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutes gliasejtek eacutes az agyi endothelsejtek koumlzoumltt In Huszti Zs Kaacutelmaacuten M (szerk) Glia Budapest Akadeacutemiai Kiadoacute 2008 pp 345-368 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Kittel Aacute Deli MA Tools of modelling blood-brain barrier penetrability Chapter 9 In Tihanyi K Vastag M (szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 166-188 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Szabadalom Niwa M Nakagawa S Deli MA Blood-brain barrier in vitro model pathologic blood-brain

barrier in vitro model drug screening method using the same pathologic blood-brain barrier function analysis method and pathogenesis analysis method Lajstromszaacutem WO2007072953 Benyuacutejtaacutes eacuteve 2006 Benyuacutejtaacutes szaacutema PCTJP2006325671 Koumlzzeacuteteacutetel eacuteve 2007 Benyuacutejtaacutes helye Japaacuten (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

A VEacuteR-AGY GAacuteT KAacuteROSODAacuteSAacuteNAK EacuteS VEacuteDELMEacuteNEK VIZSGAacuteLATA

MODELLEK SEGIacuteTSEacuteGEacuteVEL MIKROBIAacuteLIS PATHOGEacuteNEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Aacutebrahaacutem CS Deli MA Jooacute F Megyeri P Torpier G Intracarotid tumor necrosis factor-α

administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis Neurosci Lett 1996 Apr 19208(2)85-88 (IF1996 2090 43 fuumlggetlen ideacutező)

Megyeri P Neacutemeth L Pabst KM Pabst MJ Deli MA Aacutebrahaacutem CS 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl fluoride a serine protease inhibitor protects against tumor necrosis factor α-induced vasogenic brain edema formation in newborn pigs Eur J Pharmacol 1999 Jun 18374(2)207-211 (IF1999 2047 10 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Deli MA Nath A Hennig B Toborek M HIV-1 Tat protein alters tight junction protein expression and distribution in cultured brain endothelial cells J Neurosci Res 2003 Oct 1574(2)255-265 (IF2003 3374 51 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Urbaacutenyi Z Paacutezmaacuteny T Neacutemeth L Obaacutel I Dung NTK Aacutebrahaacutem CS Szaboacute G Deli MA Human serum amyloid P component attenuates the bacterial lipopolysaccharide-induced increase in blood-brain barrier permeability in mice Neurosci Lett 2003 Nov 27352(1)57-60 (IF2003 1967 19 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Tian J Deli MA Nath A Hennig B Toborek M Signaling mechanisms of HIV-1 Tat-induced alterations of claudin-5 expression in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2005 Sep25(9)1159-1170 (IF2005 4786 27 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Paacutesztoacutei M Farkas AE Krizbai I Dung NTK Niwa M Aacutebrahaacutem CS Deli MA Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells against bacterial lipopolysaccharide-induced damages Neurochem Int 2007 Jan 50(1)219-228 (IF2007 2975 16 fuumlggetlen ideacutező)

Lachenmaier SM Deli MA Meissner M Liesenfeld O Intracellular transport of Toxoplasma gondii through the blood-brain barrier J Neuroimmunol 2011 Mar232(1-2)119-130 (IF2010 2901 1 fuumlggetlen ideacutező)

18

dc_157_11

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Cardoso FL Kittel Aacute Veszelka S Palmela I Toacuteth A Brites D Deli MA Brito MA Exposure

to lipopolysaccharide andor unconjugated bilirubin impair the integrity and function of brain microvascular endothelial cells PLoS ONE 2011 reviacutezioacute alatt

AGYI ISCHEMIA KOacuteROKI TEacuteNYEZŐINEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Imaizumi S Kondo T Deli MA Gobbel G Jooacute F Epstein CJ Yoshimoto T Chan PH The

influence of oxygen free radicals on the permeability of the monolayer of cultured brain endothelial cells Neurochem Int 1996 Aug29(2)205-211 (IF1996 1988 44 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Deli MA Falus A Szaboacute CA Aacutebrahaacutem CS Cerebral ischemia-reperfusion induced vasogenic brain edema formation in rats effect of an intracellular histamine receptor antagonist Eur J Pediatr Surg 1998 Aug8(4)216-219 (IF1998 0355 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Neacutemeth L Falus A Aacutebrahaacutem CS Effect of NN-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy] ethanamine on the blood-brain barrier permeability in the rat Eur J Pharmacol 2000 Jan 3387(1)63-72 (IF2000 2236 7 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000c)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Niwa M Tissue plasminogen activator inhibits P-glycoprotein activity in brain endothelial cells Eur J Pharmacol 2001 Jan 5411(1)R3-R5 (IF2001 2164 5 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Harada N Deli MA Niwa M Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke-prone spontaneously hypertensive rats Cell Mol Neurobiol 2002 Aug22(4)455-462 (IF2002 2029 32 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes I Deli MA Veszelka S Hayashi K Hennig B Toborek M The NMDA and AMPAKA receptors are involved in glutamate-induced alterations of occludin expression and phosphorylation in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2007 Aug27(8)1431-1443 (IF2007 5147 34 fuumlggetlen ideacutező)

Morofuji Y Nakagawa S So G Hiu T Horai S Hayashi K Tanaka K Suyama K Deli MA Nagata I Niwa M Pitavastatin strengthens the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2010 Jul30(5)727-735 (IF2010 2423 1 fuumlggetlen ideacutező)

Gesuete R Orsini F Zanier ER Albani D Deli MA Bazzoni G De Simoni MG Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 May42(5)1445-1453 (IF2010 5756 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA Aacutebrahaacutem CS Histamine and the blood-brain barrier In Falus A Grosman N

Darvas Z (szerk) Histamine Biology and Medical Aspects Basel Karger 2004 pp 264-271 (IF2004 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Deli MA Aacutebrahaacutem CS Niwa M Falus A NN-diethyl-2-[4-

(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine increases the permeability of primary mouse cerebral endothelial cell monolayers Inflamm Res 2003 Apr52(Suppl 1)S39-S40 (IF2003 - 17 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kis B Vasoactive peptides and the blood-brain barrier In Kastin A Pan W (szerk) The Blood-Brain Barrier Understanding the Regulatory Gatekeeper Between Brain and Body The Biomedical amp Life Sciences Collection London Henry Stewart Talks Ltd 2008 pp 1-52 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

19

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

Deli MA Blood-brain barrier models In Lajtha A (szerk) Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neural Membranes and Transport Vol 11 Berlin Springer 2007 pp 29-56 (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kaacutelmaacuten M Veacuter-agy gaacutet koumllcsoumlnhataacutes gliasejtek eacutes az agyi endothelsejtek koumlzoumltt In Huszti Zs Kaacutelmaacuten M (szerk) Glia Budapest Akadeacutemiai Kiadoacute 2008 pp 345-368 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Kittel Aacute Deli MA Tools of modelling blood-brain barrier penetrability Chapter 9 In Tihanyi K Vastag M (szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 166-188 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Szabadalom Niwa M Nakagawa S Deli MA Blood-brain barrier in vitro model pathologic blood-brain

barrier in vitro model drug screening method using the same pathologic blood-brain barrier function analysis method and pathogenesis analysis method Lajstromszaacutem WO2007072953 Benyuacutejtaacutes eacuteve 2006 Benyuacutejtaacutes szaacutema PCTJP2006325671 Koumlzzeacuteteacutetel eacuteve 2007 Benyuacutejtaacutes helye Japaacuten (IF2007 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

A VEacuteR-AGY GAacuteT KAacuteROSODAacuteSAacuteNAK EacuteS VEacuteDELMEacuteNEK VIZSGAacuteLATA

MODELLEK SEGIacuteTSEacuteGEacuteVEL MIKROBIAacuteLIS PATHOGEacuteNEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Aacutebrahaacutem CS Deli MA Jooacute F Megyeri P Torpier G Intracarotid tumor necrosis factor-α

administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis Neurosci Lett 1996 Apr 19208(2)85-88 (IF1996 2090 43 fuumlggetlen ideacutező)

Megyeri P Neacutemeth L Pabst KM Pabst MJ Deli MA Aacutebrahaacutem CS 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonyl fluoride a serine protease inhibitor protects against tumor necrosis factor α-induced vasogenic brain edema formation in newborn pigs Eur J Pharmacol 1999 Jun 18374(2)207-211 (IF1999 2047 10 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Deli MA Nath A Hennig B Toborek M HIV-1 Tat protein alters tight junction protein expression and distribution in cultured brain endothelial cells J Neurosci Res 2003 Oct 1574(2)255-265 (IF2003 3374 51 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Urbaacutenyi Z Paacutezmaacuteny T Neacutemeth L Obaacutel I Dung NTK Aacutebrahaacutem CS Szaboacute G Deli MA Human serum amyloid P component attenuates the bacterial lipopolysaccharide-induced increase in blood-brain barrier permeability in mice Neurosci Lett 2003 Nov 27352(1)57-60 (IF2003 1967 19 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes IE Pu H Tian J Deli MA Nath A Hennig B Toborek M Signaling mechanisms of HIV-1 Tat-induced alterations of claudin-5 expression in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2005 Sep25(9)1159-1170 (IF2005 4786 27 fuumlggetlen ideacutező)

Veszelka S Paacutesztoacutei M Farkas AE Krizbai I Dung NTK Niwa M Aacutebrahaacutem CS Deli MA Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells against bacterial lipopolysaccharide-induced damages Neurochem Int 2007 Jan 50(1)219-228 (IF2007 2975 16 fuumlggetlen ideacutező)

Lachenmaier SM Deli MA Meissner M Liesenfeld O Intracellular transport of Toxoplasma gondii through the blood-brain barrier J Neuroimmunol 2011 Mar232(1-2)119-130 (IF2010 2901 1 fuumlggetlen ideacutező)

18

dc_157_11

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Cardoso FL Kittel Aacute Veszelka S Palmela I Toacuteth A Brites D Deli MA Brito MA Exposure

to lipopolysaccharide andor unconjugated bilirubin impair the integrity and function of brain microvascular endothelial cells PLoS ONE 2011 reviacutezioacute alatt

AGYI ISCHEMIA KOacuteROKI TEacuteNYEZŐINEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Imaizumi S Kondo T Deli MA Gobbel G Jooacute F Epstein CJ Yoshimoto T Chan PH The

influence of oxygen free radicals on the permeability of the monolayer of cultured brain endothelial cells Neurochem Int 1996 Aug29(2)205-211 (IF1996 1988 44 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Deli MA Falus A Szaboacute CA Aacutebrahaacutem CS Cerebral ischemia-reperfusion induced vasogenic brain edema formation in rats effect of an intracellular histamine receptor antagonist Eur J Pediatr Surg 1998 Aug8(4)216-219 (IF1998 0355 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Neacutemeth L Falus A Aacutebrahaacutem CS Effect of NN-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy] ethanamine on the blood-brain barrier permeability in the rat Eur J Pharmacol 2000 Jan 3387(1)63-72 (IF2000 2236 7 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000c)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Niwa M Tissue plasminogen activator inhibits P-glycoprotein activity in brain endothelial cells Eur J Pharmacol 2001 Jan 5411(1)R3-R5 (IF2001 2164 5 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Harada N Deli MA Niwa M Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke-prone spontaneously hypertensive rats Cell Mol Neurobiol 2002 Aug22(4)455-462 (IF2002 2029 32 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes I Deli MA Veszelka S Hayashi K Hennig B Toborek M The NMDA and AMPAKA receptors are involved in glutamate-induced alterations of occludin expression and phosphorylation in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2007 Aug27(8)1431-1443 (IF2007 5147 34 fuumlggetlen ideacutező)

Morofuji Y Nakagawa S So G Hiu T Horai S Hayashi K Tanaka K Suyama K Deli MA Nagata I Niwa M Pitavastatin strengthens the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2010 Jul30(5)727-735 (IF2010 2423 1 fuumlggetlen ideacutező)

Gesuete R Orsini F Zanier ER Albani D Deli MA Bazzoni G De Simoni MG Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 May42(5)1445-1453 (IF2010 5756 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA Aacutebrahaacutem CS Histamine and the blood-brain barrier In Falus A Grosman N

Darvas Z (szerk) Histamine Biology and Medical Aspects Basel Karger 2004 pp 264-271 (IF2004 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Deli MA Aacutebrahaacutem CS Niwa M Falus A NN-diethyl-2-[4-

(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine increases the permeability of primary mouse cerebral endothelial cell monolayers Inflamm Res 2003 Apr52(Suppl 1)S39-S40 (IF2003 - 17 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kis B Vasoactive peptides and the blood-brain barrier In Kastin A Pan W (szerk) The Blood-Brain Barrier Understanding the Regulatory Gatekeeper Between Brain and Body The Biomedical amp Life Sciences Collection London Henry Stewart Talks Ltd 2008 pp 1-52 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

19

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Cardoso FL Kittel Aacute Veszelka S Palmela I Toacuteth A Brites D Deli MA Brito MA Exposure

to lipopolysaccharide andor unconjugated bilirubin impair the integrity and function of brain microvascular endothelial cells PLoS ONE 2011 reviacutezioacute alatt

AGYI ISCHEMIA KOacuteROKI TEacuteNYEZŐINEK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Imaizumi S Kondo T Deli MA Gobbel G Jooacute F Epstein CJ Yoshimoto T Chan PH The

influence of oxygen free radicals on the permeability of the monolayer of cultured brain endothelial cells Neurochem Int 1996 Aug29(2)205-211 (IF1996 1988 44 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Deli MA Falus A Szaboacute CA Aacutebrahaacutem CS Cerebral ischemia-reperfusion induced vasogenic brain edema formation in rats effect of an intracellular histamine receptor antagonist Eur J Pediatr Surg 1998 Aug8(4)216-219 (IF1998 0355 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Neacutemeth L Falus A Aacutebrahaacutem CS Effect of NN-diethyl-2-[4-(phenylmethyl)phenoxy] ethanamine on the blood-brain barrier permeability in the rat Eur J Pharmacol 2000 Jan 3387(1)63-72 (IF2000 2236 7 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000c)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Niwa M Tissue plasminogen activator inhibits P-glycoprotein activity in brain endothelial cells Eur J Pharmacol 2001 Jan 5411(1)R3-R5 (IF2001 2164 5 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Harada N Deli MA Niwa M Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke-prone spontaneously hypertensive rats Cell Mol Neurobiol 2002 Aug22(4)455-462 (IF2002 2029 32 fuumlggetlen ideacutező)

Andraacutes I Deli MA Veszelka S Hayashi K Hennig B Toborek M The NMDA and AMPAKA receptors are involved in glutamate-induced alterations of occludin expression and phosphorylation in brain endothelial cells J Cereb Blood Flow Metab 2007 Aug27(8)1431-1443 (IF2007 5147 34 fuumlggetlen ideacutező)

Morofuji Y Nakagawa S So G Hiu T Horai S Hayashi K Tanaka K Suyama K Deli MA Nagata I Niwa M Pitavastatin strengthens the barrier integrity in primary cultures of rat brain endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2010 Jul30(5)727-735 (IF2010 2423 1 fuumlggetlen ideacutező)

Gesuete R Orsini F Zanier ER Albani D Deli MA Bazzoni G De Simoni MG Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 May42(5)1445-1453 (IF2010 5756 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA Aacutebrahaacutem CS Histamine and the blood-brain barrier In Falus A Grosman N

Darvas Z (szerk) Histamine Biology and Medical Aspects Basel Karger 2004 pp 264-271 (IF2004 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Deli MA Aacutebrahaacutem CS Niwa M Falus A NN-diethyl-2-[4-

(phenylmethyl)phenoxy]ethanamine increases the permeability of primary mouse cerebral endothelial cell monolayers Inflamm Res 2003 Apr52(Suppl 1)S39-S40 (IF2003 - 17 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Kis B Vasoactive peptides and the blood-brain barrier In Kastin A Pan W (szerk) The Blood-Brain Barrier Understanding the Regulatory Gatekeeper Between Brain and Body The Biomedical amp Life Sciences Collection London Henry Stewart Talks Ltd 2008 pp 1-52 (IF2008 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

19

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

NEURODEGENERATIacuteV BETEGSEacuteGEKBEN SZEREPET JAacuteTSZOacute KOacuteROS FEHEacuteRJEacuteK VIZSGAacuteLATA Eredeti koumlzlemeacutenyek Deli MA Sakaguchi S Nakaoke R Aacutebrahaacutem CS Takahata H Kopaacuteček J Shigematsu K

Katamine S Niwa M PrP fragment 106-126 is toxic to cerebral endothelial cells expressing PrPC Neuroreport 2000 Nov 2711(17)3931-3936 (IF2000 2696 28 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000a)

Deli MA Aacutebrahaacutem CS Takahata H Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate regulates scavenger receptor-mediated but not fluid-phase endocytosis in immortalized cerebral endothelial cells Cell Mol Neurobiol 2000 Dec20(6)731-745 (IF2000 2093 4 fuumlggetlen ideacutező Deli eacutes mtsai 2000b)

Kovac A Zilkova M Deli MA Zilka N Novak M Human truncated tau is using different mechanism from beta-amyloid to damage blood-brain barrier J Alzheimers Disease 200918(4) 897-906 (IF2009 3832 3 fuumlggetlen ideacutező)

Deli MA Veszelka S Csiszaacuter B Toacuteth A Kittel Aacute Csete M Sipos Aacute Szalai A Fuumlloumlp L Penke B Aacutebrahaacutem CS Niwa M Protection of the blood-brain barrier by pentosan against amyloid β-induced toxicity J Alzheimers Disease 201022(3)777-794 (IF2010 4261 0 fuumlggetlen ideacutező)

Koumlnyvfejezet Deli MA The role of blood-brain barrier in neurodegenerative diseases In Di Liegro I Savettieri

G (szerk) Molecular Bases of Neurodegeneration Kerala Research Signpost 2005 pp 137-161 (IF2005 - 5 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Deli MA Niwa M Katamine S Aacutebrahaacutem CS Pentosan in transmissible spongiform

encephalopathies Lancet 1999 Apr 10353(9160)1272 (IF1999 - 2 fuumlggetlen ideacutező) Keacuteziratok koumlzleacutes alatt Veszelka S Walter F Toacuteth A Datki Z Moacutezes E Fuumlloumlp L Bozsoacute Z Penke B Deli MA

Docosahexaenoic acid reduces amyloid β-induced toxicity in neurons brain endothelial cells glial cells and pericytes Keacutezirat

Deli MA Veszelka S Kopaacuteček J Aacutebrahaacutem CS Nakaoke R Katamine S Niwa M Pentosan polysulfate protects brain endothelial cells from PrP 106-126 peptide-induced toxicity and blood-brain barrier dysfunction Keacutezirat

UacuteJ MOacuteDSZEREK AGYBA VALOacute GYOacuteGYSZERBEJUTTATAacuteS ELŐSEGIacuteTEacuteSEacuteRE Eredeti koumlzlemeacutenyek Wolburg H Wolburg-Buchholz K Sam H Horvaacutet S Deli MA Mack AF Epithelial and

endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat Histochem Cell Biol 2008 Jul130(1)127-140 (IF2008 2320 8 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Feheacuter A Wolburg H Sipos P Veszelka S Toacuteth A Kis L Kurunczi A Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Deli MA Sodium hyaluronate as a mucoadhesive component in nasal formulation enhances delivery of molecules to brain tissue Eur J Pharm Biopharm 2009 May72(1) 252-259 (IF2009 3151 7 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009a)

Sipos E Kurunczi A Feheacuter A Penke Z Fuumlloumlp L Kasza Aacute Horvaacuteth J Horvaacutet S Veszelka S Balogh G Kuumlrti L Erős I Szaboacute-Reacuteveacutesz P Paacuterducz Aacute Penke B Deli MA Intranasal delivery of human β-amyloid peptide in rats effective brain targeting Cell Mol Neurobiol 2010

20

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

Apr30(3)405-413 (IF2010 2423 2 fuumlggetlen ideacutező) Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Feheacuter A Erős I Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P A veacuter-agy gaacutet szerepe feleacutepiacuteteacutese eacutes gyoacutegyszereacuteszeti

vonatkozaacutesai Gyoacutegyszereacuteszet 2007 Feb51(2)85-91 (IF2007 - 1 fuumlggetlen ideacutező) Deli MA Potential use of tight junction modulators to reversibly open membranous barriers

and improve drug delivery Biochim Biophys Acta 2009 Apr1788(4)892-910 (IF2009 3998 31 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Deli M Szaboacute-Reacuteveacutesz P Intranazaacutelis gyoacutegyszerbevitel uacutejabb lehetőseacutegei sziszteacutemaacutes hataacutes eleacutereacutese ceacuteljaacuteboacutel Gyoacutegyszereacuteszet 2009 Feb53(2)67-73 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Horvaacutet S Kiss L Reacuteveacutesz P Erős I Deli M Hatoacuteanyagok agyba juttataacutesa a nazaacutelis uacutetvonalon keresztuumll Gyoacutegyszereacuteszet 2009 May53(5) 259-266 (IF2009 - 0 fuumlggetlen ideacutező Horvaacutet eacutes mtsai 2009b)

Koumlnyvfejezet Deli MA Drug transport and the blood-brain barrier Chapter 8 In Tihanyi K Vastag M

(szerk) Solubility Delivery and ADME Problems of Drugs and Drug-Candidates Washington Bentham Science Publishers Ltd 2011 pp 144-165 (IF2011 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Keacutezirat koumlzleacutes alatt Huumllper P Veszelka S Wolburg H Fallier-Becker P Piontek J Lakomek M Kugler W Deli

MA Acute effects of short-chain alkylglycerols on blood-brain barrier properties Keacutezirat Az eacutertekezeacutes alapjaacutet keacutepező koumlzlemeacutenyek oumlsszesiacutetett impakt faktora 83927 (ebből az eredeti

koumlzlemeacutenyekeacute 77907) Ezekre a koumlzlemeacutenyekre az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2010 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesaacuteig oumlsszesen 762 fuumlggetlen hivatkozaacutes toumlrteacutent (ebből az eredeti koumlzlemeacutenyekre 550)

AZ EacuteRTEKEZEacuteS TEacuteMAacuteJAacuteHOZ KAPCSOLOacuteDOacute EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Huszti Z Madaraacutesz E Schlett K Jooacute F Szaboacute CA Deli MA Mercury-stimulated histamine

uptake and binding in cultured astroglial and cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1997 Apr 148(1)71-81 (IF1997 2442 3 fuumlggetlen ideacutező)

Faacutebiaacuten G Szaboacute CA Bozoacute B Greenwood J Adamson P Deli MA Jooacute F Krizbai I Szuumlcs M Expression of G-protein subtypes in cultured cerebral endothelial cells Neurochem Int 1998 Aug33(2)179-185 (IF1998 1781 12 fuumlggetlen ideacutező)

Farkas G Maacuterton J Nagy Z Maacutendi Y Takaacutecs T Deli MA Aacutebrahaacutem CS Experimental acute pancreatitis results in increased blood-brain barrier permeability in rats a potential role for tumor necrosis factor and interleukin 6 Neurosci Lett 1998 Feb 20242(3)147-150 (IF1998 1934 31 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Pestenaacutecz A Sikloacutes L Szaboacute CA Andraacutes I Jooacute F Expression of glutamate receptors on cultured cerebral endothelial cells J Neurosci Res 1998 Dec 1554(6)814-819 (IF1998 2874 77 fuumlggetlen ideacutező)

Aacutebrahaacutem CS Deli MA Temesvaacuteri P Kovaacutecs J Szerdahelyi P Jooacute F Torpier G Asphyxia- and reperfusion-induced regional differences in cytotoxic and vasogenic brain edema formation in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 Nov-Dec25(3)173-182 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

21

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Cerebral microvascular acid phosphatase isoenzymes may contribute to the histamine-induced changes in the blood-brain barrier permeability in newborn pigs Neurosci Res Commun 1999 May-Jun24(3) 125-133 (IF1999 0989 0 fuumlggetlen ideacutező)

Huszti Z Horvaacuteth-Sziklai A Noszaacutel B Madaraacutesz E Deli MA Enhancing effect of zinc on astroglial and cerebral endothelial histamine uptake Biochem Pharmacol 2001 Dec 162(11)1491-1500 (IF2001 3340 7 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Deli MA Kobayashi H Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Kaiya H Isse T Nishi R Gotoh S Kangawa K Wada A Greenwood J Niwa M Yamashita H Ueta Y Adrenomedullin regulates blood-brain barrier functions in vitro Neuroreport 2001 Dec 2112(18)4139-4142 (IF2001 2374 26 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Kaiya H Nishi R Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yanagita T Isse T Gotoh S Kobayashi H Wada A Niwa M Kangawa K Greenwood J Yamashita H Ueta Y Cerebral endothelial cells are a major source of adrenomedullin J Neuroendocrinol 2002 Apr14(4)283-293 (IF2001 2691 21 fuumlggetlen ideacutező)

Kobayashi H Yanagita T Yokoo H Sugano T Satoh S Kis B Deli M Niwa M Wada A Induction of aquaporin 1 by dexamethasone in lipid rafts in immortalized brain microvascular endothelial cells Brain Res 2006 Dec 61123(1)12-19 (IF2006 2341 12 fuumlggetlen ideacutező)

Palkovits M Deli MA Gallatz K Toacuteth ZE Buzaacutes E Falus A Highly activated c-fos expression in specific brain regions (ependyma circumvenrticular organs choroid plexus) of histidine decarboxylase deficient mice in response to formalin-induced acute pain Neuropharmacology 2007 Jul53(1)101-112 (IF2007 3215 4 fuumlggetlen ideacutező)

Hutamekalin P Farkas AE Orboacutek A Wilhelm I Nagyőszi P Veszelka S Deli MA Buzaacutes K Hunyadi-Gulyaacutes E Medzihradszky K Meksuriyen D Krizbai IA Effect of nicotine and polyaromtic hydrocarbons on cerebral endothelial cells Cell Biol Int 1998 Feb32(2)198-209 (IF2008 1619 5 fuumlggetlen ideacutező)

Ceruti S Colombo L Magni G Viganograve F Boccazzi M Deli MA Sperlaacutegh B Abbracchio MP Kittel Aacute Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier Neurochem Int 2011 Aug59(2)259-271 (IF2010 3601 0 fuumlggetlen ideacutező)

Oumlsszefoglaloacute koumlzlemeacutenyek Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Wada A Niwa M Yamashita H Ueta Y

Adrenomedullin in the cerebral circulation Peptides 2001 Nov22(11)1825-1834 (IF2001 2137 14 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Kobayashi H Yamashita H Busija DW Ueta Y Adrenomedullin an autocrine mediator of the blood-brain barrier function Hypertens Res 2003 Feb26(Suppl)S61-S70 (IF2003 2013 10 fuumlggetlen ideacutező)

Krizbai IA Deli MA Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2003 Feb49(1)23-32 (IF2003 1153 23 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Szaboacute CA Krizbai I Deli MA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Receptor-mediated regulation by histamine

of the acid phosphatase activity in cultured cerebral endothelial cells Inflamm Res 1996 Mar45(Suppl 1) S60-S61 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Neacutemeth L Szaboacute CA Deli MA Kovaacutecs J Krizbai IA Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Intra-carotid histamine administration results in a dose-dependent vasogenic brain oedema formation in new-born pigs Inflamm Res 1997 Mar46(Suppl 1) S45-S46 (IF1997 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

22

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

Szaboacute CA Deli MA Neacutemeth L Krizbai I Kovaacutecs J Aacutebrahaacutem CS Jooacute F Histamine-induced vasogenic brain oedema formation in newborn pigs a role for endothelial acid phosphatase In Telkeen AW Korf J (szerk) Neurochemistry Cellular Molecular and Clinical Aspects European Society for Neurochemistry 11 Meeting Groningen Hollandia 19960615-19960620 New York Plenum Publishing Corporation 1997 pp 479-483 (IF1996 - 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kis B Snipes JA Deli MA Aacutebrahaacutem CS Yamashita H Ueta Y Busija DW Chronic adrenomedullin treatment improves blood-brain barrier function but has no effects on expression of tight junction proteins In Kuroiwa T (szerk) Acta Neurochirurgica Supplement 86 Brain Edema XII Proceedings of the 12th International Symposium Hakone Japan Nov 10-13 2002 Wien Springer 2003 pp 565-570 (IF2003 - 12 fuumlggetlen ideacutező)

Hozzaacuteszoacutelaacutes Megyeri P Deli MA Aacutebrahaacutem CS Mannose-binding lectin and meningococcal disease Lancet

1999 Jul 24354(9175)338 (IF1999 - 0 fuumlggetlen ideacutező) Kis B Aacutebrahaacutem CS Deli MA Ueta Y Adrenomedullin and migraine Headache 2002

Nov42(10)1064-1065 (IF2002 - 0 fuumlggetlen ideacutező) AZ EacuteRTEKEZEacuteSHEZ NEM KAPCSOLOacuteDOacute A PHD FOKOZAT MEGSZERZEacuteSE

OacuteTA MEGJELENT EGYEacuteB KOumlZLEMEacuteNYEK Eredeti koumlzlemeacutenyek Kovaacutecs J Julesz J Mogyoroacutessy MV Deli MA Aacutebrahaacutem CS Vecsernyeacutes M Asphyxia-

induced release of α-melanocyte-stimulating hormone in newborn pigs Peptides 2001 Jul22(7)1049-1053 (IF2001 2137 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gelleacuten B Kovaacutecs J Neacutemeth L Neacutemeth P Vaacutegvoumllgyi J Bari F Megyeri P Pinteacuter S Temesvaacuteri P Deli MA Vecsernyeacutes M Szilvaacutessy Z Koltai M Aacutebrahaacutem CS Vascular changes playing a role in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis in asphyxiated newborn pigs Pediatr Surg Int 2003 Jul19(5)380-384 (IF2003 0562 10 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kresz N Vass C Kurdi G Hainer Z Deli M Bor Z Marti O Sub-micrometer adhesion modulation on polymer surfaces containing gratings produced by two-beam interference Materials Science Engineering C 2005 Dec25(5-8)813-819 (IF2005 1599 5 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Kohazi-Kis A Vass C Sipos A Szekeres G Deli M Osvay K Bor Z Atomic force microscopical and surface plasmon resonance spectroscopical investigation of submicrometer metal gratings generated by UV laser-based two-beam interference in Au-Ag bimetallic layers Appl Surf Science 2007 Jul 31253(19)7662-7671 (IF2007 1406 6 fuumlggetlen ideacutező)

Csete M Sipos A Kőhaacutezi-Kis A Szalai A Szekeres G Matesz A Csaacutekoacute T Osvay K Bor Z Penke B Deli MA Veszelka S Marti O Comparative study of sub-micrometer polymeric structures dot-arrays linear and crossed gratings generated by UV laser based two-beam interference as surfaces for SPR and AFM based bio-sensing Appl Surf Science 2007 Dec 15254(4)1194-1205 (IF2007 1406 0 fuumlggetlen ideacutező)

Sipos Aacute Toacutehaacuteti H Mathesz A Szalai A Budai J Deli MA Fuumlloumlp L Kőhaacutezi-Kis A Csete M Bor Zs Effect of nanogold particles on coupled plasmon resonance on biomolecule covered prepatterned multilayers Sensor Lett 2010 Jun8(3)515-520 (IF2010 0602 0 fuumlggetlen ideacutező)

Gyoumlrgy B Moacutedos K Paacutellinger Eacute Paacuteloacuteczi K Paacutesztoacutei M Misjaacutek P Deli MA Sipos Aacute Szalai A Voszka I Polgaacuter A Toacuteth K Csete M Nagy G Gay S Falus A Kittel Aacute Buzaacutes EI Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein

23

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

complexes resulting from shared biophysical parameters Blood 2011 Jan 27117(4)e39-e48 (IF2010 10558 2 fuumlggetlen ideacutező)

Szűts A Laacuteng P Ambrus R Kiss L Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Applicability of sucrose laurate as surfactant in solid dispersion prepared by melt technology Int J Pharm 2011 May 30410(1-2)107-110 (IF2010 3607 0 fuumlggetlen ideacutező)

Kuumlrti L Kukovecz Aacute Kozma G Ambrus R Deli MA Szaboacute-Reacuteveacutesz P Study of the parameters influencing the co-grinding process for the production of meloxicam nanoparticles Powder Technol 2011 Sep 15212(1)210-217 (IF2010 1887 0 fuumlggetlen ideacutező)

Fenyvesi F Kiss T Fenyvesi Eacute Szente L Veszelka S Deli MA Vaacuteradi J Feheacuter P Ujhelyi Z Toacutesaki Aacute Vecsernyeacutes M Baacutecskay I Randomly methylated β-cyclodextrin derivatives enhance taxol permeability through human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayer J Pharm Sci 2011 Nov100(11)4734-4744 (IF2010 3031 0 fuumlggetlen ideacutező)

Konferenciakiadvaacuteny előadaacutes megjelent szoumlvege Csete M Sipos Aacute Szalai A Mathesz A Deli M Veszelka SZ Schmatulla A Kohazi-Kis A

Osvay K Marti O Bor ZS Bio-sensing based on plasmon-coupling caused by rotated sub-micrometer gratings in metal-dielectric interfacial layers In Tuan Vo-Dinh Robert A Lieberman Guumlnter Gauglitz (szerk) Advanced environmental chemical and biological sensing technologies V SPIE Optics East 2007 Boston Amerikai Egyesuumllt Aacutellamok 20070909-20070912 Bellingham SPIE Paper 67550X (IF2007 - 0 fuumlggetlen)

24

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

TUDOMAacuteNYMETRIAI ADATOK Az MTMT adatbaacutezisaacutenak 2011 juacutelius 13-i lezaacuteraacutesakor Reacutesz adat Oumlsszesen TUDOMAacuteNYOS ELŐADAacuteSAI

Kongresszusi előadaacutesok szaacutema --------------- 221

TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK Oumlnaacutelloacute tudomaacutenyos koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0

Idegen nyelvű 0 -------------- Magyar nyelvű 0 --------------

Koumlnyvfejezetek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 10 Idegen nyelvű 9 --------------- Magyar nyelvű 1 ---------------

Szerkesztett koumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Idegen nyelvű 0 --------------- Magyar nyelvű 0 ---------------

Tankoumlnyvek szaacutema (oumlsszesen) --------------- 0 Paacutelyaacutezoacute aacuteltal iacutert tankoumlnyvek szaacutema 0 --------------- Paacutelyaacutezoacute aacuteltal szerkesztett tankoumlnyvek szaacutema 0 ---------------

Tankoumlnyv fejezetek (oumlsszesen) --------------- 0 TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEK SZAacuteMA

Lektoraacutelt szakfolyoacuteiratokban megjelent tudomaacutenyos koumlzlemeacutenyek szaacutema --------------- 67 Ebből első vagy utolsoacute szerzőkeacutent 21 --------------- Nemzetkoumlzi folyoacuteiratban 62 --------------- Hazai idegennyelvuuml folyoacuteiratban 2 --------------- Hazai magyar nyelvű folyoacuteiratban 3 --------------- Szerkesztői levelek hozzaacuteszoacutelaacutesok vaacutelaszok szaacutema 3 ---------------

Kongresszusi előadaacutesok folyoacuteiratban vagy koumlnyvben --------------- 8 Kuumllfoumlldi folyoacuteiratban 4 --------------- Magyar folyoacuteiratban 0 ---------------

Folyoacuteiratban megjelent absztraktok szaacutema --------------- 15 SZAKFOLYOacuteIRATOKBAN MEGJELENT TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK MINŐSIacuteTEacuteSE Valamennyi eredeti koumlzlemeacutenyeinek oumlsszegzett impakt faktora

(absztraktok eacutes nem lektoraacutelt levelek neacutelkuumll) --------------- 16234

Az utolsoacute 10 eacutev eacuteves aacutetlaga 1075 --------------- A PhD vagy kandidaacutetusi disszertaacutecioacuteban nem szereplő koumlzlemeacutenyek impakt faktor oumlsszege

14622 ---------------

TUDOMAacuteNYOS KOumlZLEMEacuteNYEINEK IDEacuteZETTSEacuteGE Ideacutezettseacuteg oumlsszesen --------------- 1627

(ebből oumlnideacutezeacutes) 425 ---------------

25

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

IRODALOMJEGYZEacuteK Abbott N Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability J Anat 2002

May200(5)629-638 Abbott NJ Patabendige AA Dolman DE Yusof SR Begley DJ Structure and function of the blood-

brain barrier Neurobiol Dis 2010 Jan37(1)13-25 Abbott NJ Roumlnnbaumlck L Hansson E Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier

Nature Rev Neurosci 2006 Jan7(1)41-53 Bell RD Zlokovic BV Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimers

disease Acta Neuropathol 2009 Jul118(1)103-113 Busija DW Bari F Domoki F Horiguchi T Shimizu K Mechanisms involved in the cerebrovascular

dilator effects of cortical spreading depression Prog Neurobiol 2008 Dec 1186(4)379-395 Dehouck M-P Meacuteresse S Delorme P Fruchart JC Cecchelli R An easier reproducible and mass-

production method to study the blood-brain barrier in vitro J Neurochem 1990 May54(5)1798-1801

Friedman A Dingledine R Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy Epilepsia 2011 May52(Suppl 3)33-39

Haseloff RF Blasig IE Bauer H-C Bauer H In search of the astrocytic factor(s) modulating blood-brain barrier functions in brain capillary endothelial cells in vitro Cell Mol Neurobiol 2005 Feb25(1)25-39

Iadecola C Nedergaard M Glial regulation of the cerebral microvasculature Nat Neurosci 2007 Nov10(11)1369-1376

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro ten years of research on microvessels isolated from the brain Neurochem Int 19857(1)1-25

Jooacute F The blood-brain barrier in vitro the second decade Neurochem Int 1993 Dec23(6)499-521 Jooacute F Karnushina I A procedure for the isolation of capillaries from rat brain Cytobios 1973 Sep-

Oct8(29)41-48 Kaacutesa P Paacutekaacuteski M Jooacute F Lajtha A Endothelial cells from human fetal brain microvessels may be

nociceptive but do not synthesize acetylcholine J Neurochem 1991 Jun56(6)2143-2146 Liddelow SA Fluids and barriers of the CNS a historical viewpoint Fluids and Barriers of the CNS

2011 82 (pp 1-16) Nagy Z Martinez K Astrocytic induction of endothelial tight junctions Ann NY Acad Sci

1991633395-404 Neuwelt E Abbott NJ Abrey L Banks WA Blakley B Davis T Engelhardt B Grammas P

Nedergaard M Nutt J Pardridge W Rosenberg GA Smith Q Drewes LR Strategies to advance translational research into brain barriers Lancet Neurol 2008 Jan7(1)84-96

Neuwelt EA Bauer B Fahlke C Fricker G Iadecola C Janigro D Leybaert L Molnaacuter Z ODonnell ME Povlishock JT Saunders NR Sharp F Stanimirovic D Watts RJ Drewes LR Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology Nat Rev Neurosci 2011 Mar12(3)169-182

Pardridge WM Drug and gene targeting to brain with molecular Trojan horses Nat Rev Drug Discov 2002 Feb1(2)131-139

Peppiatt CM Howarth C Mobbs P Attwell D Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes Nature 2006 Oct 12443(7112)700-704

Tao-Cheng JH Nagy Z Brightman MW Tight junctions of brain endothelium in vitro are enhanced by astroglia J Neurosci 1987 Oct7(10)3293-3299

Zlokovic BV The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders Neuron 2008 Jan 2457(2)178-201

26

dc_157_11

KOumlSZOumlNETNYILVAacuteNIacuteTAacuteS

Szeretneacutem ezt az eacutertekezeacutest mentorom Jooacute Ferenc professzor uacuter emleacutekeacutenek ajaacutenlani Haacutelaacuteval tartozom neki hogy befogadott kutatoacutecsoportjaacuteba bevezetett a veacuter-agy gaacutet kutataacutes teacutemaacutejaacuteba eacutes elindiacutetott szakmai paacutelyaacutemon

Szeretneacutem megkoumlszoumlnni mindazoknak a segiacutetseacutegeacutet akik tudomaacutenyos kutatoacutemunkaacutem soraacuten taacutemogattak eacutes hozzaacutejaacuterultak ahhoz hogy ez a paacutelyaacutezat elkeacuteszuumllhessen

Koumlszoumlnoumlm Dr Ormos Paacutel akadeacutemikusnak az SZBK Biofizikai Inteacutezet igazgatoacutejaacutenak valamint Dr Paacuterducz Aacuterpaacuted eacutes Dr Sikloacutes Laacuteszloacute tudomaacutenyos tanaacutecsadoacuteknak a Molekulaacuteris Neurobioloacutegiai Laboratoacuterium koraacutebbi eacutes jelenlegi vezetőinek taacutemogataacutesaacutet

Szeretneacutem megkoumlszoumlnni munkataacutersaimnak eacutes diaacutekjaimnak Dr Veszelka Szilviaacutenak Ngo Thi Khue Dungnak Dr Szaboacute Andrea Csillaacutenak Dr Paacutesztoacutei Maacuteriaacutenak Dr Horvaacutet Saacutendornak Dr Kuumlrti Leventeacutenek Toacuteth Andreaacutenak Csiszaacuter Boglaacuterkaacutenak Dr Nur Meltem Asiya Kablan-Kalnak Kis Loacuteraacutendnak Walter Fruzsinaacutenak Bocsik Alexandraacutenak eacutes Glaumlsser Eriknek a lelkes eacutes szorgalmas munkaacutejukat a koumlzoumls kiacuteseacuterletekben eacutes koumlzlemeacutenyekben

Koumlszoumlnet illeti kolleacutegaacuteimat a Molekulaacuteris Neurobioloacutegiai Laboratoacuteriumban eacutes az SZBK Biofizikai Inteacutezetben az egyuumlttműkoumldeacuteseacutert eacutes segiacutetseacuteguumlkeacutert Kiemelneacutem koumlzuumlluumlk Dr Krizbai Istvaacutent akivel annak idejeacuten egyuumltt kezdtuumlk veacuter-agy gaacutet kutataacutesainkat Az SZBK kutatoacutei koumlzuumll kuumlloumln koumlszoumlnoumlm Dr Maderspach Katalin Balogh Gaacutebor Dr Puskaacutes Laacuteszloacute eacutes Dr Oacutezsvaacuteri Beacutela segiacutetseacutegeacutet

Haacutelaacutes vagyok hazai eacutes kuumllfoumlldi egyuumlttműkoumldő partnereimnek a koumlzoumls kutatoacutemunkaacuteeacutert Kuumlloumln szeretneacutem megkoumlszoumlnni az SZTE Gyoacutegyszertechnoloacutegiai Inteacutezetben Prof Reacuteveacutesz Piroskaacutenak a taacutemogataacutest eacutes folyamatos baacutetoriacutetaacutest Prof Erős Istvaacutennak Dr Feheacuter Andraacutesnak eacutes Dr Sipos Peacuteternek a segiacutetseacuteget Megkoumlszoumlnoumlm a szakmai egyuumlttműkoumldeacutesuumlnk soraacuten nyuacutejtott taacutemogataacutest Dr Penke Botond akadeacutemikusnak Dr Fuumlloumlp Liacuteviaacutenak Dr Sipos Eszternek Dr Paacutekaacuteski Magdolnaacutenak Prof Maacutendi Yvette-nek Dr Csete Maacuteriaacutenak neacutehai Dr Megyeri Paacutelnak Dr Neacutemeth Laacuteszloacutenak Dr Kovaacutecs Joacutezsefnek Dr Aacutebrahaacutem Csongornak Dr Lengyel Csabaacutenak eacutes Dr Raacutekhely Gaacutebornak a szegedi egyetemi karokroacutel Dr Falus Andraacutes akadeacutemikusnak Prof Buzaacutes Editnek eacutes Dr Huszti Zsuzsaacutenak a budapesti Semmelweis Egyetemről Dr Kittel Aacutegnesnek eacutes Dr Szaboacute Gaacutebornak az MTA Kiacuteseacuterleti Orvostudomaacutenyi Kutatoacuteinteacutezeteacuteből Dr Vastag Monikaacutenak Dr Urbaacutenyi Zoltaacutennak eacutes Dr Paacutezmaacuteny Tamaacutesnak a Richter Gedeon NyRT reacuteszeacuteről eacutes Dr Vecsernyeacutes Mikloacutesnak a Debreceni Egyetemről

Haacutelaacutesan koumlszoumlnoumlm Prof Niwa Masami folyamatos taacutemogataacutesaacutet eacutes gondoskodaacutesaacutet valamint Prof Katamine Shigeru Dr Nakagawa Shinsuke Dr Hayashi Kentaro eacutes Prof Nishida Noriyuki segiacutetseacutegeacutet a Nagaszaki Egyetemről Koumlszoumlnet illeti Dr Andraacutes Ibolyaacutet eacutes Prof Michal Toboreket (Kentucky Egyetem Lexington) valamint Dr Kis Beacutelaacutet (Harvard Egyetem Boston) a hosszuacute taacutevuacute sikeres tudomaacutenyos egyuumlttműkoumldeacuteseacutert baraacutetsaacutegukeacutert Megkoumlszoumlnoumlm Dr Francoise Roux Prof Pierre-Olivier Couraud Dr Nicolas Perriegravere (Institut Cochin Paacuterizs) valamint Prof Marie-Pierre Dehouck Prof Romeacuteo Cecchelli eacutes neacutehai Dr Geacuterard Torpier (Institut Pasteur Lille) segiacutetseacutegeacutet eacutes taacutemogataacutesaacutet Haacutelaacutes vagyok Prof Hartwig Wolburg (Tuumlbingeni Egyetem) Dr Petra Huumllper (Goumlttingeni Egyetem) Dr Dunay Ildikoacute (Magdeburgi Egyetem) valamint Prof Olivier Liesenfeld eacutes Dr Markus Heimesaat (Chariteacute Berlin) segiacutetseacutegeacuteeacutert Koumlszoumlnoumlm Prof Daniela Virgintino (Bari Egyetem) Prof Italia di Liegro (Palermoacutei Egyetem) Prof Maria-Grazia De Simoni eacutes Dr Raffaella Gesuete (Mario Negri Inteacutezet Milaacutenoacute) Dr Stefania Ceruti (Milaacutenoacutei Egyetem) Dr Maria Alexandra Brito eacutes Filipa Cardoso (Lisszaboni Egyetem) valamint Prof Michal Novak Dr Andrej Kovac eacutes Prof Juraj Kopaacuteček (Szlovaacutek Tudomaacutenyos Akadeacutemia Pozsony) tudomaacutenyos egyuumlttműkoumldeacuteseacutet

Veacuteguumll szeretneacutem megkoumlszoumlnni szuumlleimnek fiamnak feacuterjemnek testveacuteremnek eacutes az egeacutesz csalaacutedomnak a sok szeretetet tuumlrelmet taacutemogataacutest eacutes segiacutetseacuteget a biztonsaacutegos haacutetteret eacutes azt hogy mindig mellettem aacutelltak

27

dc_157_11

28

dc_157_11

• TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK

28

dc_157_11

• TUDOMAacuteNYOS KOumlNYVEKKOumlNYVFEJEZETEK