växjö handout 170404 · 2017-04-06 · celltyper b-celler -rituximab 3. co-stimulation abatacept....
TRANSCRIPT
2017-04-04
ImmunhämmandebehandlingPETEROLSSONSPECIALISTREUMATOLOGI,DOKTORAND
DispositionKortrepetitionavimmunsystemetmedsignalvägar
Angreppssättförimmunhämning
Typeravläkemedelidag
Njurmedicinskaimmunhämmandepreparat
Reumatologiskaimmunhämmandepreparat
2017-04-04
Vadgörimmunsystemet
1)Bekämparbakterier
2)Bekämparvirus
3)Bekämparsvamparochparasiter
4)Bekämpartumörer
5)Rensaruppnekrotiskaochapoptotiska celler(skada)
IndelningavimmunförsvaretMedföddaimmunförsvaret
Makrofager,neutrofiler,eosinofiler,basofiler,mastceller,dendritceller
NK-celler,nT-reg
Förvärvadeimmunförsvaret(adaptive)
T-celler(cytotox,Th),
B-celler,antigenpresenterandeceller
2017-04-04
MedföddaimmunförsvaretEffekt:Fagocytos,produktionavvävnadsnedbrytandeochbakteriotoxiska ämnen
Receptorersomreagerarpålarmsignaler(pattern recognition peptides).
Främmandestrukturerellerproteiner/nukleotidersomejskafinnasextracellulärt
T.ex.peptidersomfinnsicellvägg/kapselibakterier,dsRNA,skadatDNAmm
Reagerarsnabbt
Arbetarefterarbetsbeskrivning=gördethär(ingaintracelluläragrejerutanförcellerna,ingaavfrämmandeproteineret.c.)
AdaptivaimmunförsvaretAdaptiva:Görvadnivill,menINTEdethär
Kanreageramotiprincipvilkenstruktursomhelstomtillåts.
Adaptivaimmunsystemetstyrochökarstyrkanhosdetmedföddaimmunsystemet:
Cytokinerfrånlymfocyterlockar,hetsar,lugnar.Antikropparopsoniserar,neutraliserar.
Immunologisktminne.Snabbeffektivbekämpningnärminneuppstått.
Olikainkräktarekräverolikabekämpningsmetoder–◦ Th cellerstyrinflammationen◦ Makrofager,neutrofiler,fibroblaster et.c.görjobbet.
2017-04-04
T-hjälparceller,adaptivaimmunsystemet
CD4Tcells:fates,functions,andfaults;Jinfang Zhu and WilliamE. PaulBlood 2008 112:1557-1569
Intracellulärsignalering- NFkB
https://www.tocris.com/pathways/pdf/nfkbUS.pdf
2017-04-04
Intracellulärsignalering– JAK-STAT
Hurhämmaimmunförsvaret?Dödaimmunceller?– Rtx,Sendoxan
Hämmaproliferation avimmunceller?– t.ex.Aza,MMF
Hindramigrationavimmunceller– Fingolimod,vedolizumab
Hämmaaktiveringen?◦ a)blockeracytokin(cytokin/cytokinreceptorer)◦ b)blockeraco-stimulerandereceptorer◦ c)Tillföracytokinhämmare◦ c)Hämmainflammationssignaleringintracellulärt◦ d)Stimulerakroppsegeninflammationshämning,tolerans,sensibilisering
2017-04-04
Biologiskapreparat
Vadharviförimmunhämningidag?Äldrekemiskapreparat: Oftaempirisktpåkommeneffekt.Oftapåverkanpålever,benmärg.
Dosjusteringarvidnjursviktellerleversvikt.Oftainteheltklarlagdeffekt. Gastrointestinala biverkningar.Interaktionermedandraläkemedel.
Biologiskapreparat: Målproteinidentifierat.Antikropparmotproteinetproduceras.Proteiner– infusionsreaktioner/reaktionervidinsticksstället.Sällanleverpåverkan,sällannjurpåverkan.Ingainteraktioner.
Nyakemiskapreparat: Målproteinidentifierat.Påverkarintracellulärsignalering.Mindreproblemmedinteraktioner?Dosjusteringarvidnjursvikt.
2017-04-04
Farmakologiskbehandlingvidreumatoid artrit1.Smärtstillande(paracetamol,opoider)
2.Antiflogistika (NSAID/COX2-hämmare)
3.Kortison(lokalt,generellt)
4.Antireumatiskmedicinering-Disease Modyfying AntiRheumatic Drugs (DMARDs)a. Methotrexateb. Sulfasalazin-Salazopyrinc. Animalariapreparat- Klorokin,Plaquenild. Cyklosporin-Sandimmun,Guldpreparat-Myocrisin,Azatioprin-Azathioprin,Imurel,Mycofenolatmofetil-Cellcepte. Leflunodomid- Aravaf. Cyklofosfamid-Sendoxan – vidallvarligakomplikationerg. Biologiskaläkemedel
a. TNFα hämmare- Enbrel,Humira,Remicade,Simponi,Cimziab. IL1-ra- Kineretc. Anti-CD20– Mabtherad. CTLA4-Ig– Orenciae. IL6-R-Ig– Roactemra
KemiskapreparatMethotrexate
Salazopyrin
Plaquenil
Leflunomid
Ciklosporin
Azathioprin
Mycophenolatmofetil
2017-04-04
MethotrexateVerkningsmekanism:• Påverkanpåcellproliferation somfolatantagonist• Ökadfrisättningavextracellulärtadenosin• Påverkarcytokinproduktionochcelladhesionsmolekyler• T-celler– minskatuttryckavIL-2receptor,ökadapoptosavT-celler• Neutrofiler – minskadadhesiontillfibroblaster
Preparat (adminstrationssätt):P.o ellers.c.injektion.ENGÅNGPERVECKA.Gerfolsyra5mgförattminskabiverkningar(2-5ggr/v)
Biverkningar:- Illamående,dyspepsi,stomatit,diarré,huvudvärk,håravfall,leverpåverkan,cytopenier,pneumonit (ejdosberoende)
Indikationer:• RA(förhindrarleddestruktion),myosit,PsA,SLE• Ejundergraviditet,försiktighetvidnjursjukdom,leversjukdom,alkoholism
SulfasalazinVerkningsmekanism:• UtvecklatavNannaSvartz&Pharmacia• Konceptetbyggerpåkombinationavsulfaochsalicylsyra• Påvisadeeffekter:blockeringavreaktivasyreradikalerimakrofager,nedregleringavleukotriener
Preparat (adminstrationssätt):- Sulfasalazin (Salazopyrin®)dagligen 500mg2-3x2peroralt
Biverkningar:- Illamående,buksmärtor,huvudvärk,cytopeni,urtikariell hudreaktion,hepatit,nedsattspermiemotilitet
Indikationer:• Använtsedanlängevidinflammatorisktarmsjukdom• Frånslutetav1970-talet:RA(förhindrarleddestruktion,kangesundergraviditet),• SpA,Psoriasisartrit
2017-04-04
Antimalariamedel- Plaquenil
Verkningsmekanism/historik:- FörstadokumenteradebehandlingenmedKininmotfjärilsexantem 1894- AnvändningvidRAochSLEsedan1950-talet- Ackumulerasivesikler ileukocyter– effektpåantigenpresentation?-BlockerarTLR7och9
Preparat (adminstrationssätt):- Hydroxyklorokin (Plaquenil®) dagligen 2-3mg/kgperoralt
Biverkningar:-Toxiskaretinainlagringar,huvudvärk,yrsel,illamående
Indikationer:- RA(förhindrarejleddestruktionmendämparinflammation)- SLE(förebyggerskov,speciellteffektivtmothudsymptom)
Biologiskaläkemedelinomreumatologinidag1.Cytokinhämmare◦ TNFα TNFhämmare,fleraolika◦ IL-6 IL-6Rantagonist- Tocilizumab◦ IL-1 IL-1ra– Anakinra◦ IL-12/23 Ustekinumab◦ IL-17A Secukinumab,(Ixekizumab)◦ BAFF Belimumab
2017-04-04
Biologiskaläkemedelinomreumatologinidag1.Cytokinhämmare◦ TNFα TNFhämmare,fleraolika◦ IL-6 IL-6Rantagonist- Tocilizumab◦ IL-1 IL-1ra– Anakinra◦ IL-12/23 Ustekinumab◦ IL-17A Secukinumab,(Ixekizumab)◦ BAFF Belimumab
2.Celltyper◦ B-celler- Rituximab
Biologiskaläkemedelinomreumatologinidag1.Cytokinhämmare◦ TNFα TNFhämmare,fleraolika◦ IL-6 IL-6Rantagonist- Tocilizumab◦ IL-1 IL-1ra– Anakinra◦ IL-12/23 Ustekinumab◦ IL-17A Secukinumab,(Ixekizumab)◦ BAFF Belimumab
2.Celltyper◦ B-celler- Rituximab
3.Co-stimulation◦ Abatacept
2017-04-04
IndikationerförbiologiskapreparatinomreumatologinTNF-blockare IL-1blockare IL-6blockare Anti-CTLA4 IL-12/23
blockare IL-17blockare AntiCD-20 AntiBAFF
Sjukdomar Reumatoidartirit Medelhavsfeber Reumatoidartirit Reumatoidartrit Spondylartrit Spondylartrit Reumatoidartirit SLE
Spondylartrit Svårgikt (Jättecellsarterit) JIA Psoriasisartrit Psoriasisartrit SLE
PsoriasisartritMedfödda
febersjukdomar(CAPS,TRAPS)
JIA Crohn ANCA-vaskulit
JIA Reumatoid artrit AdultStill Sjögren’s syndrom
Crohn/Ulceröskolit Castlemanssjukdom
Hidradenitissuppurativa
Uveit
TNFaBildasffa avmakrofagernärkänneravlarmsignalAktiverarendotelTrombogentLockartillsigneutrofilerProduktionavakutfasreaktanter ilevernSystemeffekter(febermm)AktiverarmakrofagerStimCOX-2Stimulerarproduktionavandracytokiner(t.ex.IL-6)ReceptorkopplattillNFkB (viaMAPK-vägen)
2017-04-04
TNF-hämmareInfliximab (Remicade,Inflektra,Remsima)
Etanercept (Enbrel,Benepali)
Adalimumab (Humira)
Golimumab (Simponi)
Certolizumab pegol (Cimzia)
Varianter
Monoklonalantikropp
Rekombinantreceptor/Fc
fusion protein
PEGyleratFab′ fragment40 kDa PEG
Weir N, Athwal D, et al. Therapy. 2006;3:535-45
Infliximab AdalimumabGolimumab
IgG1Fc
Fab
Etanercept
IgG1Fc
Receptor
Certolizumabpegol
Fab’
PEG
2017-04-04
TNF-hämmare – skillnader1Infliximab (Remicade)
InfusionGespåsjukhussomdroppvar8:evecka
Etanercept (Enbrel)InjektionTarpatientensjälven-två gångeriveckan
Adalimumab (Humira)InjektionTarpatientensjälvvarannanvecka
Golimumab (Simponi)InjektionTarpatientensjälvvarmånad
Certolizumab pegol (Cimzia)InjektionTarpatientensjälvvarannanvecka
TNF-hämmare skillnader2Etanercept (Enbrel/Benepali)– Lösligreceptor◦ BinderbaralösligtTNF◦ FungerarejvidIBD
Övriga– AntikropparmotTNF◦ BinderlösligtochcellbundetTNF◦ Fungerarvidreumatisksjd ochIBD
2017-04-04
TNF-hämmare biverkningarBiverkningar/Kontraindikationer:1.Injektions/infusionsreaktion– iregelövergående2.Tuberkulos – reaktiveringavlatentTb.Utred:Anamnes,Rtg pulm +Quantiferontest+ev PPD– ompos gesbehandling3.ReaktiveringavHepatitB,kontrollerarproverinnanstart.
4.Infektioner◦ RApatienterharisigökadinfektionsrisk◦ OBS!!!EjalltidförhöjtCRPellerfeber
5.Hjärtsvikt◦ CAVEhjärtsvikt– ffa grav&okontrollerad!
6.SLE-liknande symtom– DriveröverimmunsvaråtTh2hållet7.Demyeliniserande sjukdom– MS8.Malignitet?– Ingetmedsäkerhetiregister9.Lymfom?– Bias – iregelinflam aktivasomfåranti-TNFa10.Vidtidigaremalignitet?– Efter5årsrecidivfrihetOK?
IL-6Bildasavmångaolikacellerffa monocyter ochmakrofager
Akutfasreaktion(komplett)
StimmognadavB-celler
AktiverarT-celler
Stimulerarproduktionavtrombocyter
StimulerarproduktionavACTH
MotverkarbildningavTNFochIL-1
Receptorkopplattilll JAK-STAT
2017-04-04
Anti-IL-6R- TocilizumabAntiIL-6R
Subcutan inj 1gång/valternativtinfusion
Biverkningar:
CRPproduktionhämmaseffektivt!Cave:AllvarliginfektionbehöverintegeCRPstegring!
Lipidstegring,neutropeni,trombocytopeni,leverpåverkan
Infusionsreaktioner
IL-1Bildasiinflammasom iMakrofager
LiknandeeffektersomTNF
AktiverarejMakrofager,kandockaktiveraT-celler
ReceptorkopplattillNFkB
2017-04-04
IL-1ra- Anakinra
Behandlingavsvårgikt
BehandlingavmedelhavsfebermedotillräckligeffektavKolchicin
Behandlingavgenetiskafebersjukdomar(CAPS)
(Reumatoid artrit)
Subcutan injektion1gång/dag
AbataceptCTLA4-Ig
Vidantigenpresentation◦ 1:asignal– MHC– TCR◦ 2:asignal– CD80/86(B7)- CD28
Ingenandrasignal– Ingenaktivering
CTLA4Igblockerar2:asignal
Ingenaktiveringavhjälparcell
Blockeringtidigtiimmunkaskaden
2017-04-04
Abatacept
Subcutan inj 1gång/valternativtinfusion1gång/månad
Rituximab vidSLEochpSSTh2drivnasjukdomar- Rituximab
1.SLE
Terapirefraktär sjukdom
Nefrit,cerebralSLE,vaskulit
Dåligresponspåcyklofosfamid
2.PrimärtSjögrenssyndrom
Inreorganengagemang– ILD,vaskulit
2017-04-04
Rituximab vidsmåkärlsvaskulitANCAassocieradevaskuliter
WGochMPA
Terapirefraktär sjukdom
Sviktpåcyklofosfamid
Vidfertilitetsbevarandebehandling
Likaeffektivtsomcyklofosfamid
ProblemvidRituximab-behandlingHypogammaglobinemi – riskförinfektionervidförlågavärden.Monitoreras.
Pneumocystisinfektioner – profylaxmedBactrim 3dagar/v
Dåligtsvarpåvaccin
Neutropeni
Långvarigeffekt
Finnsintemedimedicinlistan?
2017-04-04
IL-12,IL-23
IL-12ochIL-23delarsubenhet
IL-12stimulerarstimulerarTh1(IFNg,TNFa)
IL-23stimulerarproduktionavTh17(IL-17,TNFa m.fl)
Ustekinumab – antiIL12/23
Anti- IL-12/23
Subcutan injektionvar3:emånad
Effektpåpsoriasis,psoriasisartrit,Crohn
Biverkningar:ÖLI,insticksreaktioner
2017-04-04
IL-17IL-17A-F
Th17celler
Kroniskinflammation
Svampochbakterieförsvar
Kopplattillfleraautoimmunasjukdomar
Rekryterarmonocyter ochneutrofiler
Stimulerarproduktionavproinflammatoriskacytokiner(TNFa,IL-1,IL-6)
SynergistisktmedTNFa ochIL-1
SignalerarviaNFkB
Secukinumab – anti-IL-17A
Anti- IL-17A
Subcutan injektion1gång/mån
Biverkningar:ÖLI,candidainfektioner,neutropeni
2017-04-04
JAK-STAT
Kamran Ghoreschi,ArianLaurence&JohnJO'SheaNatureImmunology 10,356- 360(2009)Published online:19March 2009
JAK-STATFyraolika:JAK1,JAK2,JAK3,TYK2
Kanblidaheterodimerer ellerhomodimerer.OlikasignalerberorpåvilkaSTATsomrekryteras.
STAT1-6
Viktigaför:Apoptos,differentiering,proliferation,migration,överlevnad
2017-04-04
JohnJ.O'Shea etal,NatureReviewsDrug Discovery 3, 555-564 (July 2004)
JAK-hämmareRuxolitinib (Jakavi)JAK1/JAK2– behandlingmotmyelofibros ochpolycytemia vera.
Bariticinib:JAK1/JAK2– Godkändförreumatoid artrit.(Olumiant)
Tofaticinib:JAK1/JAK3RA.Nyligengodkändförreumatoid artritiEuropa(Xeljanz)
2017-04-04
JAK-hämmare
Biverkningar:Mildareinfektioner(ÖLI,GE,UVI,herpes.Allvarligareinfektionerinivåmedplacebo)Lipidstegring.Illamående.ALATstegring.Benmärgspåverkan.
Biologiskaläkemedelipipeline1.Cytokinhämmare◦ IFNα - SLE
2.Celltyper◦ Anti-CD20
• Ocrelizumab• Ofatumumab (Arzerra)
3.2:ndmessengers
4.Kemokiner
5.Andraeffektormekanismer – Komplement,TLR,Adenosinrec blockare(CF101)
2017-04-04
Nya preparatNya IL6-hämmare – Sarilumab, sirukumab
Nya IL17-hämmare – Ixekizumab
Anti-TNF/IL17-ak – ABT-122
Anti-GM-CSF-R – Mavrilimumab
Nya JAK-hämmare – Filgotinib (JAK1-hämmare),Decernotinib (JAK3-hämmare)
Framtid– tolerans?Stimuleratoleranssnarareänattblockainflammation?
Läkemedelsomstimulerartolerans,stimuleringavT-reg celler?
2017-04-04
Vadgörimmunsystemet
1)Bekämparbakterier– ökadriskförbakteriellainfektioner
2)Bekämparvirus– ökadriskförvirusinfektionerffa herpesgruppen
3)Bekämparsvamparochparasiter– ökadriskförsvampinfektionerffa candida
4)Bekämpartumörer– ökadriskförffa hudtumörer
5)Rensaruppnekrotiskaochapoptotiska celler(skada)– kortisonförsvårarläkning
AllmäntomimmunhämningStorförsiktighetvidaktivcancer- Okefter5årsrecidivfrihet?
Ökatkortisonbehovvidallvarliginfektion.
Atypiskaagens,vidtyngrebehandling(högdos steroider,sendoxan,rituximab)
IL-6blockad,CRPbehöverintereageravidallvarliginfektion.
Methotrexate 1gång/v.
2017-04-04
Allmäntomimmunhämning
Reumatologi:vidallvarligainfektionerkanman(börman)iregelalltidpausamedicineringen