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Wachstumsfaktoren und CKD-Progression
Duska Dragun
Medizinische Klinik m.S. Nephrologie und
internistische Intensivmedizin
Charité Campus Virchow-Klinikum
CENTER FOR CARDIOVASCULAR RESEARCH
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Schädigung
Hypertonie
Diabetes
Autoimmunität Entzündung
Toxine
Genetische
Erkrankungen
Altern
zunehmender
Nephronverlust
ESRD
Versagen
Magischer Faktor
„Renotropin“
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Interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie
als mikroskopisches Korrelat (IFTA)
Trichrom Kollagen III/IHC Sirius Rot
Überschuss an
pro-fibrotischen Faktoren Renotrope Faktoren Pro-fibrotische Faktoren
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modifiziert aus Farris and Colvin, Curr Opin Nephrol Hypertens 2012
Zelluläre Mediatoren der Fibrose
(Stimulation durch pro-inflammatorische und pro-fibrotische Faktoren)
Fibrose /
Extrazelluläre
Matrixdeposition
Monozyten
Makrophagen
Mastzellen
Fibroblasten Myofibroblasten
Nieren-
tubuli
EMP
EMT
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Zwei grundsätzliche Konzepte
• Hemmung der Faktoren die interstitielle Fibrose und
Tubulusatrophie (IFTA) begünstigen
• Förderung des kompensatorischen Wachstums –
Stärkung des endogenen Reparaturpotenzials
Überschuss an
pro-fibrotischen Faktoren
z.B. TGF-b, PDGF
Renotrope Faktoren
z.B. HGF Pro-fibrotische Faktoren
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Zwei grundsätzliche Konzepte
• Hemmung der Faktoren die interstitielle Fibrose und
Tubulusatrophie (IFTA) begünstigen
• Förderung des kompensatorischen Wachstums –
Stärkung des endogenen Reparaturpotenzials
Ist so etwas überhaupt plausibel ?
Klinische oder Laborbeispiele ?
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adaptiert nach Medzhitov R, Science 2012
Kidney
Neurons Cardiomyocytes
Tubular epithelial cells
Intestinal epithelium Hepatocytes
Podocytes
Organspezifische Widerstandsfähigkeit gegenüber Stress
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10 Jahre später
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Kompensatorisches Wachstum
Kompensatorische
Hypertrophie
X schnelle Freisetzung
renotroper Faktoren
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de Santis Feltran L, Transplantation 2010
Intelligentes Wachstum oder Größenanpassung – Beispiel päd. NTx
Pediatric donors
Adult donors
Pediatric donors
Adult donors
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WT-1, Rho-Kinase Inhibitor
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Onkogenese Nephrogenese
Erwartungen an putatives „Renotropin“
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Matsumoto K, Kidney Int 2001
HGF (Hepatocyte Growth Factor als potentielles „Renotropin“?
Zellkulturen – MDCK Tubulusepithelien
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HGF - Wirkungsmechanismen
Matsumoto K, Kidney Int 2001
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Matsumoto K, Kidney Int 2001
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HGF verbessert die Nierenfibrose und Nierendysfunktion
in verschiedenen CKD-Modellen
CKD-Modell Versuchstier
Akute Glomerulonephritis Maus
Obstruktive Nephropathie Maus, Ratte
Teilresezierte Niere (5/6) Maus, Ratte
Diabetische Nephropathie Maus, Ratte
Chronische Allograft-Nephropathie Ratte
„Aristolochic-Acid“-Nephropathie Maus
Cyclosporin A Nephropathie Ratte
Progressive Glomerulonephritis Ratte
Nach Liu, Am j Physiol Renal Physiol 2004
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Antagonismus zwischen HGF und TGF-β1
Liu, Am J Physiol Renal Physiol 2004
Dauer der Schädigung
Sp
ieg
el
TGF-β1 HGF
Myofibroblastenaktivierung + -
Apoptose + -
TGF-β1 Induktion + -
HGF Expression - +
Auswirkung Renale Fibrose Regeneration
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db/db Mäuse SDZ – Diabetes Induktion
HGF - Gentransfer HGF - Gentransfer
Beispiel: HGF-Gentherapie als boosting des renalen
endogenen Reparaturpotentials
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Dai et al., J Am Soc Nephrol 2004
Blockierung der Myofibroblastenaktivierung durch HGF in der
diabetischen Niere
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Mobilisierung von HSCs und SDF-1 Expression in der Niere
Flaquer et al., Diabetologia 2012
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„Renotropin“ – leider immer noch „lost in translation“…
Basic
research
Clinical
research
Clinical
practice
Population
benefits