walter e. haefeli - akdae.de file30.04.2019 2 9 3 -g therapiebedürfnisse ändern sich mit...
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Haefe
li -
Heid
elb
erg
Universitätsklinikum Heidelberg | Abteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie | Prof. Walter E. Haefeli, MD, FBPhS
Besondere Risiken medikamentöser
Therapie bei alten Menschen
Walter E. Haefeli
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li -
Heid
elb
erg
natürlicher Krankheitsverlauf
(Underuse, Non-Adhärenz)
Medikationsfehler
(Overuse, Misuse)
Pfade der (Pharmako)Therapie
beste Versorgung
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Therapiebedürfnisse ändern sich mit zunehmendem Alter
Betagte sind ein Moving Target,
daran müssen sich die ärztlichen Maßnahmen ausrichten
Haefe
li (unpublished) Primär-
prävention
Tertiär-
prävention Linderung
Symptomkontrolle
Quartärprävention
Sekundär-
prävention
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li -
Heid
elb
erg
Haefe
li (unpublished)
Window of
Opportunity
Underuse verhindern
Adhärenz fördern
Zeit
„Leitlinien-
welt“
Monomorbidität vs. Multimorbidität
Monomorbidität Multimorbidität
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… das Machbare (Überversorgung)
… das individuell Sinnvolle
(gezieltes Unterlassen)
… alles Wirksame
… Richtiges falsch eingesetzt
(Fehlversorgung)
… das Vergessene
(Unterversorgung)
… das Unabdingbare
Therapieoptionen
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Overuse – Underuse - Screening
Besondere Risiken:
1. Underuse - Overuse / PIM
2. Wechselwirkungen
3. Darreichungsformen
4. Hitzewellen
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J A
m C
oll C
ard
iol 2002;4
0:1
777
Altersabhängiger Einfluss von Underuse: Sekundärprävention mit Statinen
7220 Patienten mit KHK (> 70 % Stenose)
mit und ohne Statin-Verordnung bei Entlassung
< 65 Jahre
65-79 Jahre ≥ 80 Jahre
7-Jahresüberleben
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RCT-Evidenz
für Nutzen Lancet 1996;3
48:1
535
Time to Benefit
FIT trial, Alendronat vs. Placebo
postmenopausale Frauen mit Osteoporose und Wirbelfraktur
Latenz
Wann beginnt
der Nutzen?
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0
Statistical process control: Time-to-Benefit
FIT-Trial, Alendronat vs. Placebo
postmenopausale Frauen mit Osteoporose
Dru
gs A
gin
g 2
016;3
3:3
47
benefit
benefit
≥ 70 Jahre < 70 Jahre
10
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elb
erg
Eur
J C
lin P
harm
acol 2
019;7
5:6
19
Patienten-orientiert + positive und
negative Vorschläge
Substanz-orientiert +
v.a. negative Vorschläge
Substanz-orientiert + Indikation
+ v.a. negative Vorschläge
Screening-Werkzeuge
PILA: patient-in-focus listing approaches; DOLA: drug-oriented, mostly negative listing approaches
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STOPP-2 und START-2 Kriterien
oft ausgelöst durch Wechselwirkungen oder Drug-Disease-Interaktionen
STOPP-2 Kriterien (N = 85 Kriterien)
z.B.
START-2 Kriterien (N = 34 Kriterien)
z.B.
Age A
gein
g 2
017;4
6:6
00 / 2
015;4
4:2
13, D
tsch A
rzte
bl In
t 2010;1
07:5
43, D
rugs A
gin
g 2
014;3
1:1
31
Weitere Skalen und Listen
FORTA (fit for the aged) (Underuse und Overuse)
STOPPFrail (Overuse in Gebrechlichen)
Beers list, Priscus list (negativ Listen mit PIMs / overuse)
Overu
se
Un
de
ruse
Weitere Skalen und Listen
FORTA (fit for the aged) (Underuse und Overuse)
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Br
J C
lin P
harm
acol 2
016;8
2:1
382
Mortalität
Overuse / Misuse Underuse
Monate Monate
≥ 3 START ≥ 3 STOPP
START / STOPP-2 Kriterien
503 ambulante Patienten > 80 Jahre, zu Hause lebend
prospektive Kohortenstudie
Üb
erl
eb
en
(%
Pa
tie
nte
n)
Üb
erl
eb
en
(%
Pa
tie
nte
n)
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START / STOPP-2 Kriterien
503 ambulante Patienten > 80 Jahre, zu Hause lebend
prospektive Kohortenstudie
Br
J C
lin P
harm
acol 2
016;8
2:1
382
Hospitalisierung
Overuse / Misuse Underuse
Betr
off
en
e P
ati
en
ten
(%
)
Monate Monate
≥ 3 START
≥ 3 STOPP
Betr
off
en
e P
ati
en
ten
(%
)
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Underuse
ESTHER-Kohorte, 989 ambulante Patienten mit mind. 1 AM
und 7 ausgewählten START-Kriterien und
Eur
J C
lin P
harm
acol 2
016;7
2:8
77
Ø 70,3 % Ø 73,2 %
(3 Jahre später)
ausgewählte START-Kriterien
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Underuse
ESTHER, 989 ambulante Patienten mit mind. 1 AM
und 7 ausgewählten START-Kriterien (multivariate Analyse)
Eur
J C
lin P
harm
acol 2
016;7
2:8
77
Verschlechterung der QoL in 3 Jahren ohne Underuse: 1,29 %
mit 1 Underuse: 1,74 % (p = 0,002)
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Heid
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Underuse
AOK-BW, 30‘000 ambulante Patienten mit mind. 1 AM
und 14 ausgewählten START- und 50 STOPP-Kriterien
Valu
e H
ealth 2
018;2
1:1
390
α-Blocker + Orthostase
Benzodiazepine + Sturz
Neuroleptika + Sturz
Aldosteron-Antag. + K-Sparer
TAH + Anti-
koagulanzien Metoclopramid + Parkinson TAH, Antikoagulanzien +
Blutungen
Bisphosphonat + VitD + Ca bei
Patienten unter chron. Glukokortikoiden NSAR + Ulkusanamnese, GI-Blutung
Ausgangsrisiko
Arz
ne
imit
tel-
be
din
gte
Ho
sp
itali
sie
run
g
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Hospitalisierungsrisiko wegen Herzinsuffizienz
unter NSAR
NSAID = NSAR = nicht-steroidale Antirheumatika BM
J 2
016;3
54:i4857
Odds Ratio (95 % CI)
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Varianten von Drug-Disease-Interaktionen
Krh + AM Krh ↑ (Verschlechterung der Grundkrankheit, Rezidiv)
Krh/Zustand + AM neue Krh (Auslösen einer anderen, neuen Krh/Symptomatik)
• NSAR + Herzinsuffizienz (→ Hospitalisierung)
• Infliximab + NYHA III-IV (→ Tod)
• NSAR + Ulkusleiden (→ Ulkusrezidiv)
• Psoriasis + Betablocker (→ Exazerbation)
• Risperidon + Parkinson (→ Exazerbation)
• Levofloxacin + Myasthenia gravis (→ Intubation)
• Adalimumab + aktive Infektionen (Tbc) (→ Tod)
• FRIDs + Sturzneigung (→ Frakturen)
• Gd-KM + Niereninsuffizienz (→ nephrogene systemische
Fibrose)
• Niereninsuffizienz + Metformin (→ Lactazidose)
• Niereninsuffizienz + Pethidin (→ epileptiforme Syndrome)
• Niereninsuffizienz + Aminoglykoside (→ Taubheit)
• HLA-A*3101 + Oxcarbazepin (→ SJS, TEN)
• Adipositas + Norelgestromin (→ tiefe Vv-Thrombose)
• Anticholinergika + Inkontinenz (→ kognitive Einschränkung)
Krh + AM exzessive AM-Toxizität (ungewöhnlich schlechte Verträglichkeit)
• Aminoglykoside + Niereninsuffizienz (→ Nierenversagen)
• Glibenclamid + Niereninsuffizienz (→ Hypoglykämie)
• Rivaroxaban + Polypharmazie (→ Blutung)
AM: Arzneimittel, FRIDs: Fall Risk-Increasing Drugs, KM: Kontrastmittel, Krh: Krankheit, NSAR: nicht-steroidale Antirheumatika, SJS: Stevens-Johnson-Syndrom,
TEN: Toxisch-epidermale Nekrolyse
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45 Kombinationen…
… und wie viele
Wechselwirkungen,
Fehldosierungen,
Doppelverordnungen? Po
lyp
ha
rmazie
Besondere Risiken:
1. Underuse - Overuse / PIM
2. Wechselwirkungen
3. Darreichungsformen
4. Hitzewellen
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Zeitliche Risikoentwicklung wegen Interaktionen
Hospitalisierung von 909 Patienten > 65 Jahre
JA
MA
2003;:
2891652
chronische Therapie mit einem ACE-Hemmer +
K+-sparendes
Diuretikum
chronische Therapie mit Glibenclamid +
Cotrimoxazol
chronische Therapie mit Digoxin +
Clarithromycin
Indapamid
Cefuroxim
1-3 Wochen
Amoxicillin
Digitalistoxizität
1 0 10 5 20 15 30 25 Odds Ratio
Hyperkaliämie
Hypoglykämie
1
1
1
2
2 3
3
3
1
1
1
2
2
3
3
2
2
3
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J C
lin P
harm
acol 2
014;5
4:1
407
0
50
100
Cla
rith
rom
yc
in
all
ein
Ery
thro
myc
in
all
ein
Ery
thro
myc
in
plu
s leic
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Nie
ren
insu
ffiz
ien
z
Ery
thro
myc
in
plu
s m
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lsch
were
Nie
ren
insu
ffiz
ien
z
Riv
aro
xab
an
-
Exp
os
itio
ns
än
de
run
g
75
25
Le
ich
te N
iere
nin
su
ffiz
ien
z
(50
-79
ml/m
in)
Bioäquivalenzgrenze
Verdopplung
Konsequenzen mehrerer gleichzeitiger Eliminationsstörungen
Interaktion plus Niereninsuffizienz bei Rivaroxaban
= Drug-drug- und Drug-Disease-Interaktion
Mit
tels
ch
we
re N
I
(30
-49
ml/m
in)
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Besondere Risiken:
1. Underuse - Overuse / PIM
2. Wechselwirkungen
3. Darreichungsformen
4. Hitzewellen
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PLoS
One 2
019;1
4:e
0212007
Applikationsprobleme: Augentropfen
91 erwachsene Patienten
(46 in Interventionsgruppe)
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Heid
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erg
Besondere Risiken:
1. Underuse - Overuse / PIM
2. Wechselwirkungen
3. Darreichungsformen
4. Hitzewellen
°C
Becker
et al. B
undesgesundheitsbla
tt G
esundheitsfo
rschung G
esundheitsschutz
2019 (
im D
ruck)
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+ 100 %
- 33 %
- 33 %
+ 1000 %
Herzzeitvolumen
Leberblutfluss
Nierenblutfluss
Hautblutfluss
Hyperthermie
Clin P
harm
acokin
et 1998;3
4:3
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Kreislaufphysiologie bei Hitze
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Heid
elb
erg
Hitze und Pharmakotherapie
Pharmakokinetische
Änderungen der
Ko-Medikation
Kühlungsmechanismen
Durst
T°-Regulation (ZNS)
Schwitzen
Vasodilatation
ADME
UAW Exitus
Änderungen der
Komorbidität
Herzfunktion (inkl. (koronar)vaskuläre
Perfusion)
Nierenfunktion
Dekompensation
ADME: Absorption – Distribution – Metabolismus – Exkretion; AM: Arzneimittel; PK: Pharmakokinetik; UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkung
Kreislauf- und hormonelle
Änderungen
Hitze
Hyperthermie
Arzneimittel-
Lagerfähigkeit
Wirksamkeit (nur bei monatelanger
Lagerung in Hitze)
Am
J T
rop
Me
d H
yg
19
97
;57
:31
Dru
g S
af 2008;3
1:1
09, C
lin P
harm
acokin
et 1998;3
4:3
11
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li -
Heid
elb
erg
+ 100 %
- 33 %
- 33 %
+ 1000 %
Hyperthermie
Clin P
harm
acokin
et 1998;3
4:3
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Pharmakokinetik bei Hitze
Q0 = 0,3 30 % AUC
Q0 = 0,1 42 % AUC
Q0 ≈ 0,0 50 % AUC
Fluss-vermittelte Clearance
(high-extraction ratio drugs)
Cmax, (AUC)
(sofern nicht retardiert)
TTS-Freisetzung AUC
SC-Absorption
(sofern nicht retardiert)
SC: subkutan; TTS: transdermales therapeutisches System
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erg
Hitze und Leberstoffwechsel: Fluss-vermittelte PK
= Arzneimittel mit hohem oralem First-Pass-Effekt
PK: Pharmakokinetik Eur
J C
lin P
harm
acol 1
995;4
8:1
33, B
r J C
lin P
harm
acol 1
979;7
:49
Zeit (h)
Seru
m-P
rop
ran
olo
l (n
g/m
l)
Propranolol (und wahrscheinlich andere
First-Pass-Arzneistoffe)
Alter 78 J (N = 8)
Alter 29 J (N = 7)
10-min Sauna
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Opioid-Freisetzung aus TTS unter Hitzeapplikation
Fentanyl-Patch, gesunde Freiwillige
J P
ain
2003;4
:291
TTS: transdermales therapeutisches System
42 °C
42 °C
30
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li -
Heid
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Subkutane Insulin-Freisetzung unter Hitzeapplikation
rasch freisetzendes Insulin, Diabetiker
Br
Med J
1980;2
80:1
411
Insulin Glucose
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Konklusion
sc Gabe
transdermale Gabe
First-Pass-AM
transdermale Gabe
Augentropfen
Overuse
Underuse
Wechselwirkungen
Zeitabhängigkeit
°C