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Wann sind Impfungen gefährlich? Impfungen unter Immunsuppression
Univ. Prof. Dr. Florian Thalhammer & Univ. Prof. Dr. Ursula Wiedermann
Joint Session der
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IMPFUNG & IMMUNSUPPRESSION
Wann? Warum? Welche?
Immunsuppression
- Biologika & Biosimilars
- zytostatische Chemotherapie
- Transplantation
Organ
- Art des Organs - Ursprung (Spender) des Organs
Patient
- Komorbidität
- Herkunft
- Umgebung
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IMPFUNG & IMMUNSUPPRESSION
Welche Impfungen sind gefährlich?
… in Abhängigkeit von der
-Impfung
-Immunsuppression
-Infektion
IMPFUNG & IMMUNSUPPRESSION
Welche Impfungen sind gefährlich?
… in Abhängigkeit von der
-Impfung
-Immunsuppression
-Infektion
IMPFUNG & IMMUNSUPPRESSION
Einteilung der Impfstoffe I
Lebendimpfstoffe
- abgeschwächte Erreger
- vermehrungsfähig bei geschwächtem
Immunsystem
- Infektion kann hervorgerufen werden
- bei Immunsuppression meist nicht zugelassen
Totimpfstoffe
- abgetötete Erreger bzw. Erregerbestandteile
- keine Erkrankungsgefahr
- Impferfolg bei Immunsuppression reduziert
IMPFUNG & IMMUNSUPPRESSION
Einteilung der Impfstoffe II
Polysaccharidimpfstoffe
Konjugatimpfstoffe
Impfstoffe bei Immundefizienz
• Totimpfstoffe
• kein Risiko bei Immundefizienz
• Impferfolgskontrolle empfohlen (wenn möglich)
• Kombinationsimpfstoffe sind Einzelimpfstoffen vorzuziehen
• Konjugatimpfstoffe können auch außerhalb des Zulassungsbereichs sinnvoll sein
• Lebendimpfstoffe
• besondere Vorsicht
• aber nicht ausgeschlossen – abhängig von immunologischer Restfunktion (Grad der
Immunsuppression)
Univ. Prof. Dr. Ursula Wiedermann
Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
Sicherheit von Impfungen bei Immunsupprimierten
• Inaktivierte Impfstoffe haben in etwa das gleiche
Sicherheitsprofil in immunsupprimierten und
immunkompetenten Personen
• Lebendimpfstoffe gelten primär immer bei
Immundefizienten als kontraindiziert (Attenuierung ist
relativ – angepasst an die Abwehr des Gesunden!), einzelne
Ausnahmen sind möglich (HIV-Kinder und MMR, VAR) in
Abhängigkeit vom Suppressionsgrad
Univ. Prof. Dr. Ursula Wiedermann
Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
Impfungen als Trigger für chronisch-entzündliche Prozesse?
• Evidenz ist prinzipiell gering, um für jeden einzelnen
Impfstoff klar einen Zusammenhang zu verifizieren oder
zu negieren
• Vorliegende Metaanalysen bei Multipler Sklerose, Lupus
erythematodes, rheumatoide Arthritis zeigen, dass
(inakt.) Impfungen keinen Trigger darstellen und sollten
darum gegeben werden
• Bei bestimmten Lebendimpfstoffen soll man aber Vorsicht
walten lassen (z.B. Gelbfieber und MS)
Individuelle Nutzen-Risikoabschätzung
Univ. Prof. Dr. Ursula Wiedermann
Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
Wirksamkeit von Impfungen
• Unterscheidung zwischen:
• Immunogenicity: Fähigkeit, Antikörperantwort hervorzurufen
• Efficacy: Fähigkeit, den Betreffenden vor Erkrankung zu schützen
• Immunogenicity ≠ Efficacy!
• Antikörperantwort bedeutet nicht zwangsläufig Schutz, wird aber oft als Surrogat v.a.
in kommerziellen Tests verwendet
Univ. Prof. Dr. Ursula Wiedermann
Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
Beurteilung des Impferfolgs: Titerkontrolle
/ ELISA prä vs post Immunisierung
(pos)
(pos)
FSME ELISA, NT NT > 1:10 ELISA nicht aussagekräftig, variabel je nach Labor
* *
*
*
*
*
*
* rountinemäßig
Hepatitis A
RKI EpiBull Nov. 2005, update in Wiedermann et al, 2016
(*)
*
Univ. Prof. Dr. Ursula Wiedermann
Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
Vorgehensweise beim Impfen: bei laufender Therapie
Inaktivierte Impfstoffe:
• Bedenkenlos bei Grad I
• Prinzipiell sicher und applizierbar unter Grad II und Grad III ( z.B. Biologikatherapie)
• Generell keine Unterbrechung oder Zeitabstand zwischen Therapie und Impfung
Ausnahmen:
• Abatacept (aCD80/86): kurz vor Abatacept Administration, da 2 Wo nach Therapie
schlechteres Impfangehen beobachtet
• Rituximab (a-CD20): 6 Monate nach Therapie bei Booster; 12 Monate bei Erstimpfung
• Boosterimpfungen zeigen bessere Immunogenität als Primovakzinierung: daher alle
Erstimpfungen vor Therapie und bei möglichst geringer Immunsuppression
• Überprüfung des Impfschutzes via Titeranalyse (wenn verfügbar) 4-6 Wochen nach
Impfung
FSME Impfung (GI) bei immunsupprimierten Patienten mit RA: Alter zusätzlicher Risikofaktor für schlechtere Impfantwort
Brodin Hertzell K et al, Vaccine 2015
• Deutlich reduzierte Seroprotektion unter MTX und a-TNF-a,
• Alter > 60 zusätzlicher Risikofaktor für schlechtere Immunantwort
• Standardimmunisierungsschema nicht ausreichend für verlässlichen Impfschutz
• Grundimmunisierung in früherem Lebensalter und vor Therapiebeginn
Medium Alter:
58J
FSME 3x < 60J
FSME 4x > 60J
NT nach 1 Mo
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Lebendimpfstoffe:
• Grad I: alle Lebendimpfungen möglich (Ausnahme: LAIV > 18J; MMRV keine Daten)
• Grad II: MMR, V/Zoster: bei HIV (CD4 >200, 14%), chron. Inflamm. Erkr. mit Nierigdosistherapie
und stabilen Zustand, Asplenie; Gelbfieber nach Nutzen-Risikoabwägung
• Grad III: Generell Kontraindiziert
Impfen nur bei Unterbrechung der Therapie nach Intervall
Berechnung des notwendigen Intervalls zu Impfung:
Grundregel für Berechnung der Wirkdauer eines Arzneimittels: 4-6 x HWZ (Serumlevel)
Bei Antikörpern: ca 14 Tage HWZ im Serum: i.e. ~ 3 Monate
Problem: fehlender Serumlevel bedeutet nicht Wirkungsverlust, da AK auf gewebsständigen Zellen gebunden
sein können oder Zellen eliminiert wurden und neu gebildet werden müssen:
Beispiel Rituximab: Teilweise Regeneration von B –Zellen nach 6-8 Monate; komplette Regeneration ca 1 (-2)
Jahr!!
Vorgehensweise beim Impfen: bei laufender Therapie
Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
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Zeitraum zwischen Therapie Absetzen und Lebendimpfung
Erneuter
Therapiebeginn
nach
Lebendimpfung:
nach 4 Wochen
Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
IMPFUNG & IMMUNSUPPRESSION
Welche Impfungen sind gefährlich?
… in Abhängigkeit von der
-Impfung
-Immunsuppression
-Infektion
IMPFUNG & IMMUNSUPPRESSION
Defekt-abhängiges Erregerspektrum
Mandell, Princ Pract Infect Dis 2010
IMPFUNG & IMMUNSUPPRESSION
Neutropenie & Infektionsrisiko
IMPFUNG & IMMUNSUPPRESSION
Infektionsspektrum bei Biologika
Leeb, Österreichische Ärztezeitung 2011
Kriterien für die Impfentscheidung
• Patientenspezifisch
• Allgemeinzustand
• Alter
• Laufende Therapie
• Therapiedauer
• Indexerkrankung
• Weitere Grundkrankheiten
• Impfstoffspezifisch
– Lebendvakzine
• Attenuierung
– Inaktivierte Vakzine
• Immunogenität allgemein
• Adjuviert, konjugiert
– Impfvorgeschichte
• Primovakzination
• Revakzination/Boosterung
Grad der
Immunsuppression
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Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
Stadien der Immunsuppression: Grad I
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Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
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Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
Stadien der Immunsuppression: Grad II
Univ. Prof. Dr. Ursula Wiedermann
Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
Stadien der Immunsuppression: Grad III
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Wirkmechanismen und Konsequenzen von Immunsuppressiva Beispiel Biologika
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Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
• Biologika greifen an Zytokinen, Oberflächenrezeptoren, Signaltransduktionsmolekülen oder an
Schnittstellen von Immunzellen und div. somatischen Zellen an
• Entstehung von Immunsuppression (unterschiedlichen Ausmaßes, je nach Biologikum und
Grundkrankheit)
• Dauer der Immunsuppression abhängig von den Zielstrukturen und korreliert nicht mit Dauer der
Behandlung und Halbwertzeit des Biologikums !!
• Erhöhtes Risiko für Infektionen
• Bei rheumatolog. Erkrankungen (RA, SLE) kann Erkrankung per se zu erhöhtem Infektionsrisiko
führen, bei anderen in Kombination mit immunsuppressiven Therapien:
• Erhöhtes Risiko für:
• Influenza
• Invasive Pneumokokkenerkrankungen (SLE)
• Herpes Zoster/Varizellen (RA, SLE, anti-TNF)
• HPV (bes. bei SLE)
• TB (bei anti-TNF)
• Hep B Reaktivierung (anti- TNF; anti-CD52)
Vorgehensweise beim Impfen: bevorzugtes Impfen vor Therapiebeginn
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• Möglichst früh im Krankheitsverlauf, i.e. mit Diagnosestellung (solange keine
oder geringe Immunsuppression)
• Impfstatuserhebung und alle nötigen Impfungen entsprechend des österr.
Impfplans
• Grundimmunisierungen bes. vor immunsuppressiver Therapie (Booster auch
während Therapie möglich)
• Inaktivierte Impfungen: spätestens (!) 2 Wochen vor Therapiebeginn
• Besonders: Influenza, DTPa, Hep B, Hep A (GI), Pneumokokken, Men, Hib,
HPV
• Lebendimpfungen: spätestens (!) 4 Wochen vor Therapiebeginn
• Besonders: MMR, Herpes Zoster bzw. Varizellen
• Umgebungsprophylaxe (Familie, alle Kontaktpersonen, HCWs)
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Inaktivierte Impfungen WÄHREND /NACH Chemotherapie
• Inaktivierte Impstoffe während Chemotherapie sind nicht gefährlich, aber Immunogenität
kann deutlich vermindert sein (Titerkontrollen) – möglichst am Beginn der Chemo impfen
• ≥ 3 Monate nach Chemotherapie routinemäßiges Ansprechen
Impfungen Während Chemo Bemerkungen > 3 Mo nach
Chemo
Bemerkungen
DiTetPertPolio Möglich zwischen
Zyklen
Titer Ko empfohlen
Influenza (IIV) Empfohlen in Saison Beginn der Chemo
oder zwischen Zyklen
routinemäßig
Pneumo
(PCV13/PPV23)
möglich Bevorzugt 2 Wo vor
Chemo
empfohlen
Hib möglich Bes. Kinder, M. H., 2
wo vor
empfohlen Kinder
Men (4fach, B) möglich empfohlen Lt. Impfplan f.
Risikopat.
Hepatitis B/A möglich Titer empfohlen
HPV Keine Daten empfohlen Laut Impfplan
FSME Keine Daten vor Chemo empfohlen Titer Ko
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Lebendimpfungen WÄHREND /NACH Chemotherapie
• Lebendstoffe während Chemotherapie kontraindiziert!!!
• ≥ 6 Monate nach Chemotherapie (Pat. in Remission) können Lebendimpfungen gegeben
werden
• Lymphos > 1500/µl
• Bei Anti- B Zell Therapien > 12 Monate
Lebendimpfung > 6 Mo Anti-B Zell Th.
> 12 Mo
Bemerkungen
Rotavirus n.a. n.a.
LAIV (Influenza) (nur 2-18J) (nur 2-18J) Alternative: IIV
MMR empfohlen empfohlen vorher Titerko
Varicellen* empfohlen empfohlen vorher TiterKo
Keine Daten
Zoster (> 51 J) empfohlen empfohlen Keine Daten
(Gelbfieber) Reiseimpfung Reiseimpfung
* Alternative: Inaktivierter Impfstoff, ab Zulassung
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Impfvorgehen bei Stammzelltransplantionen
• Empfänger und Spender sollen vor SZT entsprechend dem österr.
Impfplan geimpft werden (Totimpfstoffe bis 2 Wochen,
Lebendimpfstoffe bis 4 Wochen vor Transplantation)
• Nach SZT (Grundimmunisierung nötig): Totimpfstoffe nach 6
Monaten; Lebendimpfstoffe nach (12)-24 Monaten
Kinder
3x DTaP +
Booster
Booster nach 18
Monaten
Es kann der 6 fach
Impfstoff für alle
Altersgruppen
verwendet
werden
Kinder
Jugendliche
Erwachsene
Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
Impfempfehlungen VOR Organtransplantation (unter chron. Organkrankheit)
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• Inaktivierte Impfstoffe: so früh wie möglich im Erkrankungsprozess
entsprechend dem Österr. Impfplan
• spätestens 2 Wo vor SOT
• Lebendimpfstoffe: spätestens 4 Wochen vor Transplantation
• Bei Herz/Lungenerkrankungen: bes. Pneumokokken, Influenza
• Chron. Nierenerkrankungen: bes. Hep B (40 µg)
• Lebererkrankungen: Hep A/B
• Alle vor SOT : HPV, weil danach erhöhtes Risiko für HPV assoziierte Erkrankungen
Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
Impfempfehlungen NACH Organtransplantation (unter immunsuppressiver Therapie)
• Alle inaktivierten Impfstoffe 2-6 Monate nach SOT möglich (bei Erhaltungsdosis
der Immunsuppression):
• DiTetPolioPert
• Influenza
• Pneumokokken
• HepA/B
• FSME
• ABER: Wirkung kann geringer sein!! Bevorzugt: Auffrischungsimpfungen
• Alle Lebendimpfungen kontraindiziert!!!
• Ausnahme: Varizellen bei Kindern mit Leber- und Nierentransplantation
nach 3 Jahren
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IMPFUNG & IMMUNSUPPRESSION
Welche Impfungen sind gefährlich?
… in Abhängigkeit von der
-Impfung
-Immunsuppression
-Infektion
IMPFUNG & IMMUNSUPPRESSION
Pneumokokken
Pat. mit CLL
St.p. Rituximab
Aufnahme wegen
septischer Arthritis
ERREGER ??
S. pneumoniae - Blutkultur positiv
- Punktat positiv
- C/P o.B.
Station 18 K, Jänner 2012
IMPFUNG & IMMUNSUPPRESSION
Eculizumab & Meningokokkenmeningitis
Pathophysiologie
- Defekte an terminalen Komplementkomponenten (C5-C9)
vergesellschaftet mit erhöhten Risiko für • Meningokokkeninfektionen
• disseminierte Gonokokkeninfektion
• 50% der Betroffenen rez Infektionen
• Infektionen trotz erfolgreicher Impfg
Eculizumab
- temporärer Komplementdefekt • Risiko steigt mit Therapiedauer
- 3 Fälle in klin Studien bekannt • 2 bei geimpften Patienten
• 1 bei nicht-geimpften Patient
Stellungnahme DGI v. 3.6.2011
IMPFUNG & IMMUNSUPPRESSION
Infektionsrisiko Herpes zoster
Inzidenzraten
- anti-TNF HR 4.4 (Psoriasis) – 12.1 (RA)
- anti-TNF adj HR 1.00 (ähnl DMARD)
- Kortikosteroid ≥10 mg/d HR 2.13
- Tofacitinib HR 4.4 (Asien 7.7)
Prophylaxe
- 50%-ige Senkung der Inzidenzrate
durch Zoster-Impfung
Therapie
- Valaciclovir 1.0 g 3 x 1 p.o.
- Aciclovir 800 mg 5 x 1 p.o.
Zhang, JAMA 2012 – Wnthrop, JAMA 2013 – Winthrop, Arthritis Theumatol 2014
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IMPFUNG & IMMUNSUPPRESSION
HBV-Reaktivierung
Risikogruppen
HBsAg positiv und anti-HBc–positiv
HBsAg-negativ und anti-HBc–positiv
Nard, World J Hepatol 2015 – Reddy, Gastroenterology 2015
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Pneumokokkenimpfung bei Risikopatienten Empfehlung lt. Österr. Impfplan 2016
37 Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
Pneumokokkenimpfung bei Risikopatienten Empfehlung lt. Österr. Impfplan 2016
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Personen mit erhöhtem Risiko ab dem vollendeten 19. Lebensjahr bis zum vollendeten 50.
Lebensjahr: Bezüglich der Impfempfehlung von Personen mit erhöhtem Risiko gibt es
keine ausreichenden Daten, um zwischen unterschiedlichen Varianten der Impfung eine
evidenzbasierte Entscheidung zu treffen, deswegen wurde aufgrund allgemeiner
immunologischer Erwägungen entschieden, der Empfehlung des ACIP zu folgen.
http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm6140.pdf
Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
Pneumokokkenimpfung bei Risikopatienten Empfehlung lt. ACIP (2012)
39 Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
Meningokokkenimpfung bei Risikopatienten Empfehlung lt. Österr. Impfplan
Organisationseinheit
Titel der Präsentation ODER des Vortragenden
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Meningokokkenimpfung bei Risikopatienten Empfehlung lt. Österr. Impfplan
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Dzt. keine Daten zu weiteren Auffrischungsimpfungen vorhanden!
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HERPES ZOSTER IMPFUNG
• Prävention von Herpes Zoster und
postherpetischer Neuralgie
• Zostavax® (EMEA-Zulassung
19.5.06, Ö: 2007)
• LEBENDIMPFSTOFF (14x höhere
Dosis als Kinderimpfstoff)
• einmalige Dosis (post licensure
studies ongoing)
• Empfohlen:
Impfung aller Personen über 50
Jahre (unabhängig von
vorheriger Zosterepisode)
KONTRAINDIKATIONEN
• Personen < 50 Jahre
• Varicellen negativ oder
Varicellenimpfung erhalten
• Antivirale Therapien
• Immundefizienzen: HIV u.ä.,
immunsuppressive Therapien,
Chemotherapie, Leukämien,
Lymphome etc
• Tuberkulose (i.e. wenn aktiv
und/oder unbehandelt)
• Schwangerschaft
• sämtl. fieberhafte Erkrankungen
(> 38oC)
Nach durchgemachtem Herpes Zoster kann die Impfung nach einem
Zeitintervall von
6 Monaten bis 1 Jahr gegeben werden (ACIP; Österr. Impfplan)
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43 Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
Wenn die Therapie nicht unterbrochen werden kann und der Patient MMR/V seronegativ ist…
• Haushaltsmitglieder, Kontaktpersonen, behandelndes Personal müssen
über einen aktuellen Impfstatus verfügen – besonders gegen MMR,
Varizellen und Influenza
• Bei Masernkontakt soll so rasch wie möglich eine IG Gabe innerhalb
von 2-6 Tagen erfolgen (z.B. Beriglobin; Gammanorm)
• Bei Varizellenkontakt soll so rasch wie möglich – bis zu 10 Tagen - ein
Varizellen Ig (Varitect) gegeben werden; Beobachtung bis zu 1 Monat
• Bei Zeichen von Varizellen oder Herpes Zoster Erkrankung sofortige
antivirale Medikation
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Umgebungsprophylaxe bei allen immunsupprimierten Patienten!!
• Umgebungsprophylaxe ist Teil des Behandlungsgkonzepts!!
• Familienmitglieder, alle Kontaktpersonen und Gesundheitspersonal sollen einen
kompletten Impfstatus laut Österr. Impfplan haben.
Besonders wichtig:
• Influenza- jährlich!
• MMR
• Varizellen
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Univ. Prof. Dr. Ursula Wiedermann
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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!