Antivirales y Antifímicos

Antivirales:

Los vamos a ver divididos en antivirales para VIH y no VIH. Hay diversos sitios donde los fármacos antivirales pueden actuar. Interfieren con diversos procesos y estructuras

virales.

Antiherpéticos:

Los herpes son una familia numerosa de virus. Para la síntesis de ADN, tienen una polimerasa muy importante, que se encarga de añadir nuevos nucleótidos a las nuevas cadenas de ADN. Aciclovir, el antiherpético por excelencia, luego de sufrir la adición de tres grupos fosfato (forma activa) tiene diversas maneras de inhibir esta polimerasa. La primera es que impide o termina el proceso de incorporación, luego afectando la actividad propia de la enzima, entre otros. Como resultante no hay mayor replicación del ADN viral y por ende menos viriones.

Ganciclovir, valganciclovir, cidofovir y foscarnet son utilizados para infección por citomegalovirus (CMV). El resto se usan básicamente contra herpes simple (HSV). Algunos son análogos de nucleótidos como el cidifovir, que tienen al menos un grupo fosfato. El resto son análogos de nucleósidos que no tienen grupos fosfato como aciclovir.

Agentes contra Influenza virus:

Tenemos importantemente los inhibidores de neuraminidasa oseltamivir y zanamivir. La neuraminidasa esta involucrada en la salida de la particula viral de la célula, si esto se inhibe, la particula no sale y es degradada por la célula. Existe un grupo llamado adamantanos que consite en amantadina y rimantadina sin embargo tienen poca eficacia, este grupo actua inhibiendo la proteína M2 del virus que es un canal que permite la salida del material genéticos del virus a la célula. Además hacia ellos se adquiere rápidamente resistencia, no se utilizaron contra el AH1N1 porque no funcionan. Los inhibidores de neuraminidasas actúan al final del ciclo intracelular del virus mientras que los adamantanos al inicio.

Zanamivir tiene una biodisponibilidad oral baja y oseltamivir es alta. Esto porque oseltamivir se administra via oral como una prodroga mientras que zanamivir se administra vía inhalada. La mayoría se excreta vía renal sin cambios por lo que hay que controlar la función renal. Sus efectos secundarios son menos frecuentes por ser medicamentos más nuevos pero hay dos efectos adversos primordiales. Oseltamivir predomina con toxicidad gastrointestinal y el zanamivir tiene efecto irritativo de las vías aéreas.

El aciclovir, que lo tiene la CCSS, es por lo general el antiviral de elección en infecciones herpéticas, pero hay resistencia a aciclovir y por lo general si el virus es resistente a este, también lo es al resto de los análogos de nucleósidos.

Los análogos de nucleósidos son prodrogas porque su forma activa es la forma trifosfato. A pesar de esto, valaciclovir de hecho está diseñado para que sea intensamente metabolizado en el TGI, y se genere aciclovir (o sea es aún más prodroga) este se absorba con mayor avidez, esto es importante dado que aciclovir tiene una biodisponibilidad oral baja.

Recordar que estos medicamentos no curan la infección, esta se mantiene latente y se expresa cuando hay alteraciones en la inmunidad. Cuando aparece el fuego se da aciclovir oral y no tópico porque el virus no está solo en el fuego, sino que en los ganglios y los trayectos nerviosos. La forma tópica no da concentraciones sistémicas adecuadas. Aciclovir IV se utiliza para infecciones herpéticas del SNC, pero en esta forma es mucho más tóxica. Hay otros antivirales por ejemplo contra CMV que se pueden poner intravítreos.

El esquema de administración es cada 4 horas, 5 veces al día, al paciente se le obvia la administración de la madrugada y esto no disminuye la eficacia. Hay una ventana terapéutica de 24 o 48 horas desde el primer brote para aplicar el medicamento, la eficacia luego de esa ventana no tiene mayor beneficio. En promedio, las infecciones antivirales autolimitadas duran poco, cuando aparece el fuego, ya ha transcurrido algún tiempo y la cantidad de virus viene disminuyendo, por eso ya más de 48 horas después de las vesículas tiene poco sentido dar antivirales. En condiciones donde la evolución de la infección es tórpida, que dure más o esté más sintomático se puede dar el medicamento después de la ventana de 48 horas.

Con famciclovir y penciclovir tenemos el mismo efecto que aciclovir y valaciclovir. Famciclovir pasa rápidamente a penciclovir en el TGI, aumentando la biodisponibilidad.

Toxicidad de aciclovir:

Sin principalmente nefrotoxicos, con aciclovir IV es aún más mandatorio conocer la función renal. Si el medicamento se acumula la toxicidad puede aumentar más. Puede haber también hepatotoxicidad.

Antiretrovirales:

Se ha visto que con el uso de estos medicamentos las cargas virales son menores y los pacientes tienen mayor sobrevida.

Hay varios mecanismos: los dos primeros son los más clásicos

1. Inhibidores de transcriptasa reversa: esto es porque es un virus ARN y debe pasar a ADN estrictamente. La desventaja de este virus es que tiene una replicación muy alta.

Los inhibidores de trancriptasa reversa son parecidos a los antiherpéticos, existen los análogos de nucleótidos y los análogos de nucleósidos pero también hay de tipo no análogos. Los análogos deben recibir al menos un grupo fosfato. Pero los análogos de nucleósidos necesitan en promedio tres fosfatos, los nucleótidos como tienen grupos fosfato pueden tener alguna actividad. Los no análogos no requieren adición de grupos fosfatos. El análogo de nucleótido más conocido es el tenofovir. En este caso, con la adición de un fosfato más, adquiere más actividad, pero idealmente requiere dos.

En este grupo de inhibidores tenemos: zidovudina, stavudina, lamivudina, didanosina, emtricitabina, abacavir (muy malo). Estos son los que hay en el CCSS hay varios porque estamos hablando de régimenes de al menos 3 medicamentos que pueden adquirir resistencia y tener otro tipo de alteraciones como en la cinética. Hay que tener un gran número de combinaciones. Hay formulaciones pediátricas y para adultos. Como grupo son muy heterogéneos en su unión a proteínas y metabolismo. Didanosina tiene su metabolismo dentro del metabolismo de los nucleósidos endógenos humanos. La F oral también es variable.

Dentro de los no análogos, efavirenz es la opción más viable excepto en el embarazo, que es riesgo D. También tenemos nevirapina, etravirina (más nuevo) y delavirvina.

Efectos Adversos:

Zidovudina se asocia a neutropenia. Lamivudina, stavudina y didanosina producen hepatotoxicidad y acidosis láctica. Abacavir es muy tóxico, recae en fenómenos alérgicos, quien desarrolla alergia a este, no debe usarlo nunca más en la vida puede ser mortal. Tenofovir y emtricitabina son menos tóxicos, más que todo toxicidad GI.

Interacción con medicamentos es variable, puede aumentar o disminuir dependiendo del fármaco. Por ende no se recomienda combinar uno que suba con otro que baje con alimentos.

Con los no análogos, uno de los mayores inconvenientes con ellos es que son sustratos de citocromos inhibidores del 3A y pueden sufrir autoinducción enzimática. Especialmente

efavirenz. En el contexto de paciente VIH con tuberculosis esto se vuelve aún más peligroso. Los no análogos son neurotóxicos como grupo.

2. Inhibidores de proteasas: las proteasas ocupan el puesto en la maduración del virus. Funcionan como tijeras, cortan las proteínas necesarias para la formación del virus y disminuye su liberación.

Pueden tener parentescos con fenilalanina o prolina. El principal es saquinavir, la eficacia en Costa Rica es muy mala por lo que no se usa pero en otros países aún responden. Acá usamos indinavir, ritonavir, nelfinavir y demás. En la CCSS hay indinavir, ritonavir (solo o combinado con lopinavir), y nelfinavir.

El efecto con alimentos y unión a proteínas es variable también. Como grupo son potentes inhibidores de citocromos, específicamente del 3A4. Sufren mucho metabolismo también. Difícilmente en las guías de manejo vamos a encontrar un inhibidor de proteasa con un inhibidor no análogo de transcriptasa reversa esto porque causaría desastres en las interacciones. Los efectos son de grupo, quienes utilizan inhibidores de proteasa usualmente tienen alteraciones en la glicemia, además tienen alteraciones en depósito lipídico, tienen menor depósito o almacenamiento de tejido graso en extremidades y en cara por lo que habitualmente vemos a estos pacientes adelgazados. Sin embargo NO es que se pierde peso, sino que se redistribuye la grasa por lo cual no es un fármaco para adelgazar, esta grasa se va tronco principalmente en forma de gibas. Por tanto con estos fármacos hay interacciones con el metabolismo que hay que tomar en cuenta.

3. Inhibidores de entrada: si se ve interferida la entrada a la célula hospedera disminuye la posibilidad de replicación. Aquí tenemos al maraviroc y enfuvirtide.

Para que se el proceso de fusión, son necesarias que partículas que fueran capaces de reconocer a otras, y de ese modo poder ingresar a la célula. Estos fármacos los llama el Dr “ inhibidores de entrada”. Donde en este grupo aparece primero Enfuvirtide y luego Maraviroc.

Maraviroc posee una desventaja, este fármaco tiene un efecto de unión bloqueo a un correceptor. No bloquea el CD4, sino un co-receptor CCR5. La desventaja se da porque existen virus VIH que carecen de CCR5 donde el Maraviroc no tendría efecto alguno. Por lo que de estos 2 fármacos inhibidores de la entrada, el más ampliamente utilizado es Enfuvirtide. Este último se aplica subcutáneamente y relativamente no es tan tóxico.

Maraviroc es afectado por alimentos, y este es HEPATOTOXICO. Además es un fármaco que es tanto inhibidor como inductor enzimático***. Maraviroc es más nuevo y probablemente presentará más efectos adversos conforme pase más tiempo en el mercado. Uno de los principales problemas de estos fármacos, “es con el 3A4”.**

Goodman Gilman: **

Maraviroc : Tiene eliminación por el 3A4 y es susceptible a interacciones farmacocinéticas en que participan inductores e inhibidores de este citocromo. NO es un inductor o inhibidor del 3A4 in vivo.

El Enfurvirtide no es metabolizado en grado importante y se desconoce si modifica las concentraciones de cualquier otro fármaco que se administre simultáneamente. La ppt esta acorde con esto! Diapositiva 30

4. Inhibidores de integrasa: raltegravir. EL HIV debe integrar su ADN en el ADN de la célula huésped. Tenemos al raltegravir. Las integrasas se encargan de incorporar la doble cadena viral en ADN del huésped. Su eliminación es por conjugación con glucuronidos. Entre sus efectos secundarios más severos están el incremento de creatinina cinasa, miopatía, rabdomioliosis y depresión pero no son los más frecuentes. (los más frecuentes son cefalea, náusea, astenia según ppt). En un individuo que esta tomando hipolipemiantes tendría problemas potencialmente.

Cada antirretroviral tiene un acrónimo.

Para reafirmar…

Antiretrovirales, en embarazo existen B y C . El único D por el momento es Efavirenz.

Luego lee la clasificación para cada uno en la presentación la mayoría de antiretrovirales serán 3A y 2A (menciona solo Aciclovir que es 2A)

Les dejo acá una lista de los que no son 3A, xq casi todos son 3A de los que están en la ppt, NO CONFUNDAN CON CYP esto es lo de la CCSS!!!

Anfotericina B 2AFluconazol 2CGriseofulvina, Nistatina 1BItraconazol, Ketoconazol 2CAciclovir capsula o tableta 2CAciclovir base (como sal sódica) 2ATodos lo demás en virus 3AESTO ES DE LA CCSS! NO son CYP!

Antifímicos

Lo importante para este tema es proceso de síntesis y ensamblaje de ácidos micólicos.

Isoniazida y Ethionamida: intervienen en la síntesis y ensamblaje de ácidos micolicos.

Etambutol: Inhibe la síntesis de la pared de la micobacteria.

Pyrazinamida: actúa inhibiendo la síntesis de la membrana.

Actuando en el interior de la célula:

Las rifamicinas, clásicamente Rifampicina que actúa en el interior de la micobacteria, al igual que Estreptomicina (aminoglicosido).

Esquema de Tratamiento para Tuberculosis

Isoniazida, Rifampicina y Pirazinamida: se dan por 2 meses.

Se continua con Rifampicina e Isoniazida por 4 meses.

En promedio 6 meses de tratamiento

Rifamicinas

Las rifamicinas la polimerasa ARN es inhibida. Existen 3 de esta clase:

Rifampicina: Es un PONTENTE INDUCTOR!! Es un inductor del 2E1!

Rifapentina: No se utiliza porque esta no es tratamiento oral. Rifabutina : Es la de mayor espectro. No se usa de primera línea porque es sustrato

del CYP 3A principalmente de modo que tendría mucha interferencia con otros antifimicos. Además del 3A también es sustrato de otros CYPS como 1A2, 2C9, y 2C19.

Efectos adversos

Hepatotoxicidad, la ventaja es que raramente mueren por esto. Alergias (hemolisis, hemoglobinuria, hematuria) CONTRAIDICADA en embarazo, atraviesa placenta y es teratógenico. Rifabutina es mejor tolerado que rifampicina, pero la posibilidad de posibles

interacciones hacen que no sea de primeralinea.

Pirazinamida:

Se activa en condiciones ácidas, por lo que no siempre va a funcionar, tiene 3 posibles mecanismos:

Inhibición de sintasa de ácidos grasos tipo I, asi como interferencia en síntesis de ácidos micólicos

Reducción del pH intracelular Disrupción de transporte de membrana, por un metabolito de pirazinamida

(HPOA).

La pirazinamida es convertida en ácido pirazinoico (POA-) por medio de una enzima del Mycobacterium tuberculosis, y luego es bombeada en bombas de efujo hacia el medio extracelular, luego se protona y pasa a ser HPOA, que es liposoluble, penetrando el bacilo y No se vuele a salir del bacilo por las bombas de eflujo.

La toxicidad para los bacilos esta determinada por los metabolitos. Su excreción es RENAL por lo que se ajustan las dosis en Insuficiencia Renal. Su absorción es variable, los pacientes se clasifican como de absorción rápida o lenta.

Efectos adversos

HEPATOTOXICIDAD, la posibilidad de este problema aumenta cuando se usa Pirazinamida por más de 2 meses. La duración del tratamiento por los primeros 2 meses (Isoniazida, Rifampicina, Pirazinamida) esta determinado así por la Pirazinamida, la cual no se usa en la segunda parte del tratamiento. La toxicidad no aumenta de forma lineal, es un posible teratogenico, e inhibe la excreción de uratos. Recordar esto en un paciente gotoso con TB que va a recibir el primer esquema de tratamiento con Pirazinamida ya que la tolerabilidad no va ser buena.

Isoniacida

Es muy importante la enzima humana n-acetil transeferasa 2 (NAT2), la cual acetila la isoniacida que es una prodroga**. El problema de esta primera acetilación es que genera metabolitos potencialmente más tóxicos como la acetilhidrazina, los cuales pueden ser nuevamente acetilados por la NAT2 a metabolitos NO tóxicos como la diacetilhidrazina. El problema radica en la velocidad de acetilador, donde clásicamente se dividen en acetiladores rápidos y acetiladores lentos, esto depende de la raza y no del sexo o edad.

Además la acetilhidrazina puede metabolizarse por el 2E1 y producir más metabolitos hepatotoxicos. Por lo que inductores del 2E1 deben de usarse con precaución ya que no es fatal pero si peligroso. Como es el caso de la Rifampicina que potencia la hepatotoxicidad de la isoniazida por inducción 2E1. En Paciente Tuberculoso lo mínimo que deberíamos conocer en los laboratorios son las pruebas de función renal y hepáticas.

**Para que el fármaco tenga efecto, más bien es por la enzima KatG que se ve en la imagen que esta en el interior del bacilo. GG

Acetiladores lentos: Son principalmente los habitantes de la península Escandinava, judíos y blancos en el Norte de África. En ellos el problema es principalmente que la segunda acetilación tarda mucho y hay más riesgo de hepatotoxicidad.

Acetiladores Rápidos: Entre ellos esta la tribu Inuit (esquimales), y japoneses. Más bien el fármaco les dura poco en su organismo llegando a dosis subterapeuticas.

Efectos adversos: Además de Hepatotoxicidad, si el fármaco no se administra con piridoxina (vitamina B6) produce Neuritis Periférica (manifestadas por parestesias de pies y manos).

Etambutol

Es un alternativa en caso que alguno de los fármacos anteriores no sea tan bien tolerado. Es poco metabolizado la mayoría (80%) se excreta sin cambios a nivel Renal.

Efectos adversos: Produce Hiperuricemia, puede producir Neuritis Óptica. (con cambios en la agudeza visual y diferenciación de colores rojo y verde)

Etionamida: Entre sus efectos adversos están:

Hipotensión postural severa Neuropatía periférica, que al aplicar B6 ayuda a corregir este problema Hepatotoxicidad

Ácido Amino salicílico: Produce sintomatología gastrointestinal y alergias.

Cicloserina: Produce síntomas Neuropsiquiatricos, y NO se puede dar con alcohol

Dapsona: se usa como antiflamatorio

El tratamiento de primera línea en TB es el siguente:

En algunos casos se puede usar rifambutina pero lo normal es dar rifampicina.

Para el tratamiento para Citomegalovirus se puede usar Valganciclovir o Ganciclovir y para los alérgicos a estos se puede usar Foscarnet como alternativa.

En el caso de Varicela se cuenta con 24h para tratarlo, este el periodo de ventana, de modo que después es manejo sintomático.

Muestra los regímenes disponibles para VIH donde lo frecuente es un no análogo/ o inhibidor de proteasa. Difícilmente será la combinación entre un no análogo con inhibidor de proteasa esto no es recomendado.

Asimismo menciona que no es recomendable la combinación Stavudina con Zidovudina debido a que se produce un antagonismo.

Fármacos de segunda línea en Tx de TB

Aminoglicósidos (estreptomicina) Clofazimina Fluoroquinolonas (moxifloxacina) TMC-207 (subunidad c de ATP sintasa) PA-824 (similar a metronidazol); fase 2 Capreomicina (similar a AG) Macrólidos (azitromicina y claritromicina)