WHAT`S NEW IN BUERGER`S DISEASE

Prof.Dr.Haşim ÜSTÜNSOYGaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Kalp Damar Cerrahisi Anabilim Dalı

İstanbul, Ekim 2013

TAO non-aterosklerotik, inflamatuar, segmenter vasküler hastalık olup tipik olarak genç sigara içen erkek hastalarda görülür.

Distal extremitelerin küçük ve orta çaptaki arteri-venöz damarlarda tutulum izlenir.

1878’de ‘minimarter Endarteritis Obliterans’ olarak tanımlanan hastalığı,1908 yılında Leo Buerger tarafından patolojik bulguların ortaya konmasıyla Obliterating tromboangitis olarak tanımlandı.

Thromboangiitis Obliterans Involving the Temporal Artery Bonnie Prokesch, et all.Arthritis Care & Research Vol.63. 6, 2011:918-20

Yaklaşık 100 yıldır tanımlanmasına rağmen hala nedeni tam olarak açıklanamayan buerger hastalığının başlangıcının ve progresyonunun tütün kullanımı yakın ilişkisi bilinmektedir.

Thromboangiitis Obliterans Involving the Temporal Art Bonnie Prokesch et all.

Arthritis Care & Research Vol.63. 6, 2011:918-20

Shionoya Kriterleri

50 yaşından önce semptomların başlaması Sigara öyküsü İnfra-popliteal (distal) arteryel oklüzyonlar Flebitis migrans veya üst extremite tutulumu Sigara dışında ateroskleroz risk faktörlerinin

olmayışı Anjiografik bulgular

Olin Kriterleri (2002)

Sigara kullanımı 45 yaş altı olması Distal extremitelerde iskemik bulgular

(kladikasyo,istirahat ağrısı,ülsere yaralar) Otoimmun hastalık,diyabet ve

hiperkoagülopati durumlarının ekarte edilmesi

Thromboangitis obliterans bazı önemli yönleriyle diğer vaskülit formlarından ayrılır.

Etkilenen damarlar patolojik olarak ileri derecede sellüler ve enflamatuar bir trombüsle tıkalıdır.

Akut faz ; - Oklusiv - Sellüler - Enflamatuar trombüs - Mikroabseler - Multinuclear dev hücreler - Polimorf nuclear lökositler - İnternal elastik membran sağlam Ara ve Geç faz ; nonspesifik

Akut thromboangitis obliterans akım aracılı dilatasyonun yokluğunda vazokonstriksiyon ve artmış aortik gerginlikle karekterizedir.

Thromboangiitis obliterans and endothelial function Michel Azizi et all. (Eur J Clin Invest 2010; 40 (6): 518–526 )

Biyopsi yararlı değil bazen akut fazda temporal arter biyopsisi ( ! )

Görüntüleme

Non-invasiv görüntüleme Padolinium ile MR Çok kesitli CT anjiyo Kateter anjiyo son yıllarda her zaman gerekli

olmayabilir. Allen testi kullanılabilir.

Asimetrik dimethylarginine (ADMA) seviyelerinde ki artış endotelyal nitrik oksid sentezini inhibe ederek bozulmuş vasküler hemostaza neden olmaktadır.

45 PAH hastası 28’i buerger hastası Yüksek ADMA seviyesi kötü prognoz

göstergesidir.

Asymmetric Dimethylarginine Levelsin Buerger’s Disease Abdullah Kemal Tuygun et all. ( ann. Vasc. Surg. 2011; 25: 547-554)

TAO Tedavi

İlk tedavi Sigara nın kesilmesi Ağrının kesilmesi. (NSAİİ, asetaminofen, Narkotik analjezikler, epidural

kateter takılması) Ülserli hastalarda lokal yara bakımı Ülserli ve enfekte hastalarda enfeksiyonun önlenmesi Revaskülarizasyon Gerekli hastalarda primer ve erken amputasyon Revaskülarizasyonun mümkün olmadığı hastalarda medikal tedavi

(Prostanoidler, silastazol, vasodilatörler, antipletelat ajanlar, antikoagülan ajanlar)

Medikal tedaviye destek yöntemler Spinal kord sitimulasyonu Kök hücre Genetik teapi (Hiperbarik oksijen tedavisi, Ozon tedavisi Spinal) Diğerleri

Thromboangitis obliterans hipereosinofili ile birlikte ise steroid verilmelidir.

Steroid-responsive thromboangiitis obliterans Atsuhiko T Naito, et all. (Lancet 2004; 364: 1098 )

TAO Medikal Tedavi

Prostanoidler(PGE1, PGI2 analoğu) platelet ve lökosit aktivasyonunu önler ve damar endotelini korur. Klinik uygulamada İloprostun(PGI2 analoğu) revaskularizasyon uygulanamayan hastaların %40’nda faydalı olduğu görülmüştür. İloprost 28 gün süre ile günde 6 saat perfüzyon olarak önerilmektedir. Ancak kliniklerde gözlenen yer sıkıntıları nedeniyle son zamanlarda tedaviye 18 saat iloprost perfuzyonu ile baslanıp 1 hafta sonra silostazol ile tedavinin sürdürülmesi etkin bir yaklaşım olarak görülmektedir.

Vazodilatorler, doğrudan etkili vazodilatorler primer olarak iskemik olmayan alanlara kan akımını artırdığı için tedavide hiçbir değeri yoktur.

TAO Medikal Tedavi

Antiplatelet İlaçlar(asetil salisilik asit, klopidogrel), PAH’lı tüm hastalarda antiplatelet ilaçlar sistemik vaskuler olay riskini azaltır.

Kritik bacak iskemisi durumunda parenteral pentoksifilin uygulaması endike değildir (Kanıt düzeyi B).

Parenteral PGE-1 veya İloprost iskemik ağrı ve ülser iyilesmesini azaltmak icin kronik bacak iskemili hastalarda 7-28 gun kullanım için düşünülmelidir. Ancak etkinliği bir grup hasta ile sınırlıdır(Kanıt düzeyi A)*.

* (ACC/AHA 2006 )

İloprost’un Farmakolojik Özellikleri

İloprost trombositlere selektivite gösteren sentetik bir prostasiklin (PGI2) analoğudur

Farmakolojik etkime prensibi: Trombosit agregasyonunun inhibisyonu Lökosit migrasyonu ve aktivasyonunu blokajı Vazodilatasyon Profibrinolitik etki

Sistemik arteriyel yatağa etki ettiği gibi pulmoner vasküler yatakta da vazodilatatör etkisi olan iloprost, bu etkisinden ötürü kronik bacak iskemisinin yanısıra pulmoner hipertansiyon tedavisinde de kullanılmaktadır

643 hasta → 7 RCT 254 placebo → 1 RCT

Better response PGE1 → % 47,8 Placebo → % 25,2

Major Amputasyon PGE1 → % 22 Placebo → % 36,2

Ülser iyileşmesi ve ağrı azalması PGE1 → % 60 Placebo → % 25 İloprost → % 53,6

PGE1 yan etki insidansı açısından daha tolerabl.

Creutzig A et al. Meta-analysis of randomised controlled prostaglandin E1 studies in peripheral arterial occlusive disease stages III and IV.

Vasa. 2004 Aug;33(3):137-44.

Ülser iyileşmesi

Ağrı azalması

532 atıf (111 çalışma Kalite ve bilgi içeriği yönünden

dışlananlardan sonra kalan: 20 çalışma)

RR (Risk Ratio) CI (Confidence Interval)

İstirahat ağrısında iyileşme 1,3 %95

Ülser iyileşmesi 1,5 %95

İloprost 0,69 %95

Uzun dönem efektivite ve güvenlik Problem

Ruffolo AJ et al. Prostanoids for critical limb ischaemia.Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1)

Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Medline, EMBASE, LILACS

Pain free walking distance (PFWD) Maximum walking distance (MWD)

9 çalışma PGE1 (n:344) 4 çalışma İloprost, beraprost (n:402)

PGE1 > İloprost

Klaus Amendt. PGE1 and Other Prostaglandins in the Treatment of Intermittent Claudication: A Meta-analysis.

Angiology 56:409–415, 2005

PDE inhibitörleri ve prostanoidler Ca++ blokerlerinin yanına eklenebilir

Terri L Levien. Advances in the treatment of Raynaud’s phenomenon. Vascular Health and Risk Management 2010:6 167–177

Oral iloprost (50/100/150 mg 2x1)

↓

Etkili değil

Mark A Creager, A randomized trial of iloprost in patients with intermittent claudication.

Vasc Med 2008 13: 5-13

Silostazol’ un TAO Tedavisindeki Yeri

Silostazol’ün Farmakolojik Özellikleri

Birçok hücrede olduğu gibi trombositlerde de intraselüler cAMP artışını sağlayan bir PDE inhibitörüdür

Trombosit agregasyonunu inhibe eder ve vazodilatasyon sağlar

CYP3A4 üzerinden metabolize olur Silaztozolun direkt olarak kalp yetmezlikli hastalarda

mortaliteyi arttırdığına ilişkin net bir veri olmasa da; kendisi gibi PDE3 inhibitörü olan ve pozitif inotropik ajan olarak kullanılan milrinonun ani kardiak ölümle ilişkisi bildirilmektedir. Bu sebeple kalp yetmezlikli hastalarda kullanımı kontrendikedir

Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, s:841-842; 2006

8 RCT, 2500 hasta, 6 ay

Treadmill walking distance and QoL iyileşme

T.E. Rowlands. Medical Therapy for Intermittent Claudication. REVIEWEur J Vasc Endovasc Surg 34, 314e321 (2007).

Silostazol pentoksifilinden en az iki kat daha etkin

Jeffrey W. Olin. Peripheral Artery Disease: Current Insight Into the Disease and Its Diagnosis and ManagementSymposium on Cardiovascular Diseases. July 2010;85(7):678-692

Gaziantep ILOPROST- silostazol çalışması

Diabetic

Atherosclerosis (n=136)

Nondiabetic Atherosclerosis

(n=106)Buerger’s Disease

(n=70) p

49.36±14,00 59,23±15.30 25,22±7,45

aAge (year) 0,001*

bGender n (%) n (%) n (%)

Male 83 (% 61,1) 67 (% 63,2) 61 (% 86,7) 0,010*

Female 53 (% 38,9) 39 (% 36,8) 9 (% 12,3)

Hypertension 90 (% 66,2) 77 (% 72,6) 17 (% 24,3) 0,004*

Dyslipidemia 59 (% 43,4) 42 (% 39,6) 16 (% 22,8) 0,013*

CRF 26 (%19,1) 16 (%15,1) 2 (%2,9) 0.006*

SVD 9 (% 6,6) 14 (% 13,2) - 0,04*

CAD 37 (% 27,2) 17 (% 16,1) - 0,002*

Previous MI 33 (% 24,3) 11 (% 10,4) - 0,002*

Previous CABG 28 (% 20,6) 10 (% 9,43) - 0,002*

Previous Peripheral bypass

42 (%30,9) 24 (%22,6) 4(%5,7) 0,001*

Application of peripheral stend

18 (% 13,2) 7 (% 6,6) 5 (% 7,1) 0,001*

Smoking 54 (% 39,7) 41 (% 38,7) 62 (% 89) 0,002*

Cigarette pack. (year) 50±32 49±31 55±34 0,010*

Ağrısız yürüme mesafesiOrta dönem sonuçlar

Pain-Free Walking Distance

24th Week WD

52th Week

WD

104th

Week WD

p - value

Diabetic Atherosclerosis

175± 21 243± 42 294± 44 *p<0.05

NonDiabetic Atherosclerosis

142± 33 165± 21 191± 43 *p<0.05

Buerger Disease275± 37 350± 45 450± 39 **p<0.001

Oneway ANOVA test *p<0.05 **p<0,001

050

100150200250300350400450500

24 52 104

Pain-Free Walking Distance

Buerger

Non DM

DM

*‡°*‡°

*‡°

Week on Treatment

Max

ima

l Wa

lking

Dis

tance

(meter)

Fig. 1. Effects on the Pain-Free Walking Distance of 200 mg/day Cilostazol and 100 mg/day ASA. Diabetic atherosclerosis (, n:131), NonDiabetic atherosclerosis (, n: 104) and Buerger (, n: 69). *p<0,05 vs DM; ‡p<0,05 vs Non DM and °p<0,001 vs Buerger.

Vaskuler ağrı skoruOrta dönem sonuçlar

Vasculer Pain Score

24th Week

WD

52th Week

WD

104th Week

WD

p - value

Diabetic Atherosclerosis

3,7± 0,2 2,8± 0,6 2,4± 0,4 *p<0.05

NonDiabetic Atherosclerosis

5± 0,3 4,3± 0,5 3,7± 0,3 *p<0.05

Buerger Disease 1,5± 0,4 1± 0,2 0,5± 0,1 *p<0.05

Oneway ANOVA test *p<0.05

0

1

2

3

4

5

6

24 52 104

Vasculer Pain score

Buerger

Non DM

DM

*‡°*‡°

*‡°

Week on Treatment

Fig. 2. Effects on the Vasculer Pain Score of 200 mg/day Cilostazol and 100 mg/day ASA. Diabetic atherosclerosis (, n:131), Non Diabetic atherosclerosis (, n: 104) and Buerger (, n: 69). *p<0,05 vs DM; ‡p<0,05 vs Non DM and °p<0,05vs Buerger.

Ankle-Brachial Index Orta dönem sonuçlar

Ankle-Brachial Index 24th

Week WD

52th Week

WD

104th Week

WD

p - value

Diabetic Atherosclerosis

0,75± 0,03 0,79± 0,2 0,83± 0,3 *p<0.05

NonDiabetic Atherosclerosis

0,71± 0,07 0,73± 0,4 0,75± 0,4*p<0.05

Buerger Disease 0,87± 0,3 0,93± 0,1 0,97± 0,2 *p<0.05

Oneway ANOVA test *p<0.05

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

24 52 104

ABI (Ankle Brachial Index)

AB

I

Buerger

Non DM

DM

*‡°*‡°

*‡°

Week on Treatment

Fig .3. Effects on the ABI (Ankle Brachial Index) of 200 mg/day Cilostazol and 100 mg/day ASA. Diabetic atherosclerosis (, n:131), Non Diabetic atherosclerosis (, n: 104) and Buerger (, n: 69). *p<0,05 vs DM; ‡p<0,05 vs Non DM and °p<0,05 vs Buerger.

Treadmill (Mets) Orta dönem sonuçlar

Treadmill 24th Week WD

52th Week WD

104th Week WD

p - value

Diabetic Atherosclerosis 6± 0,2

6,5 ± 0,7 7± 0,4*p<0.05

NonDiabetic Atherosclerosis 5± 0,5 5,5± 0,5 5,9± 0,2 *p<0.05

Buerger Disease 8± 0,7 9± 0,2 9,5± 0,2 *p<0.05

0

2

4

6

8

10

24 52 104

Treadmill

Mets

Buerger

Non DM

DM

*‡°

*‡°*‡°

Week on Treatmen

Fig .4. Effects on the Treadmill of 200 mg/day Cilostazol and 100 mg/day ASA. Diabetic atherosclerosis (, n:131), Non Diabetic atherosclerosis (, n: 104) and Buerger (, n: 69). *p<0,05 vs DM; ‡p<0,05 vs Non DM and °p<0,05 vs Buerger.

Oneway ANOVA test *p<0.05

BUERGER (TEDAVİ ÖNCESİ)

BUERGER (12 HFT.-TEDAVİ SONRASI)

Shionoya kriterlerine göre tespit edilen 29 buerger’li hastada uygulanan spinal kord stimülasyonu ile 4 yıllık izlem ;

- Mikrosirkülasyonda önemli faydalanım- Başarılı extremite sağkalımı- Yeni trofik lezyonların yokluğu

The role of epidural spinal cord stimulation in the treatment of Buerger’s disease Konstantinos P. Et all.( J Vasc Surg 2005;41:830-6.)

TAO ve SRS hastalarında spinal kord stimülasyonu etkili bir teropatik yöntem olmakla beraber hasta seçim kriterleri tedavinin başarısında anahtar rol oynar.

Spinal Cord Stimulation in Thromboangiitis Obliterans and Secondary Raynaud’s-Syndrome

L. Niclauss , A. Roumy, P. Gersbach ESYES extra volume 26 ; 1.2013

Transkutanöz oksijen basıncı (tcpO2) 30mmHg’nın altında olan ve mikrosirkulatuar kan akımı reservi ( supin ve oturma poziyonunda ki tcpO2 seviyesinde en az 15mmHg artış olması) tedaviye başlamada ki seçim kriterleri olarak belirlendi.

Epidural ponksiyonu takiben quadripolar leadler yerleştirilerek(dorso-lumbar veya servikal), pulse oksijenator subkutan olarak hipogastrik bölgeye implante edildi.

Toplam 11 hastada yapılan 4 yıllık izlem sonucunda TAO hastalarında kayda değer tcpO2 seviyelerinde artış ve SRS hastalarında sistolik perfüzyon basıncında önemli artışlar gözlendi. Tüm hastalarda extremite sağkalımı başarıyla sağlandı.

Spinal Cord Stimulation in Thromboangiitis Obliterans and Secondary Raynaud’s-Syndrome L. Niclauss , A. Roumy, P. Gersbach ESYES extra volume 26 ; 1.2013

Konservatif tedavilere yanıt alınamayan buerger hastalarında implante edilen kalıcı spinal kord stimülatörüne dramatik yanıt alınmıştır.

Implantable spinal cord stimulator to treat the ischemic manifestations of thromboangiitis obliterans (Buerger’sdisease)

Jeffrey J. Swigris (J VascSurg 1999;29:928-35.)

12 hasta 7 erkek, 5 kadın Ortalama yaş 39 Ülsere yarası veya istirahat ağrısı olan

hastalarda ilk ay günde iki kez 62.5mg bosentan ve sonrasında günde iki kez 125mg bosentan tedavisi uygulanmış ve 20 aylık izlemde %92 başarı sağlanmışıtır.

Takipleri digital arteriografi (substraction MR anjio)

Treatment of thromboangiitis obliterans (Buerger’s disease) with bosentan Joaquin De Haro et all. (BMC endovasculer disorders) 2012,12: 5; 2-7

1989-2006 yılları arasında grade 3-4 77 erkek buerger hastası ilizarov tekniği ile tedavi edilmiştir.

ilizarov metodu iskemik extremitede vaskülarizasyonu artırmaktadır.

60 hasta – 63 ay izlem Erken dönem sonuçları (56 hasta)- İstirahat ağrısında azalma- Ülser ve ampütasyon güdüğünde iyileşme- Yürüme mesafesinde artma Geç dönem sonuçlaların da ise 48 hastada mükemmel

sonuç

Buerger’s Disease (Thromboangiitis Obliterans)- Management by Ilizarov’s Technique of Horizontal Distraction. A Retrospective Study of 60 Cases Jagdish Jashwantlal Patwa & Ajay Krishnan ( İndian j. Surg. 2011, 73 (1) : 40-47 )

Kritik üst extremite iskemisi erişkin kemik iliği kök hücrelerinden üretilen doku onarıcı hücrelerle (tissue repair cells-TRC) tedavi edilebilir.

Upper extremity ischemia treated with tissue repair cells from adult bone marrow

Anthony J. Comerota et all. ( J Vasc Surg 2010;52:723-9.)

Otolog kemik iliği mononüklear hücre nakli ile neovaskülarizasyon sağlanması iskemisi olan hastalarda uzun dönemli iyileşmeleri indüklemektedir.

Therapeutic angiogenesis in Buerger’s disease (thromboangiitis obliterans) patients with critical limb ischemia by autologous transplantation bone marrow mononuclear cells Vishnu Motukuru et all. ( J Vasc Surg 2008;48:53S-60S.)

Otolog kemik iliği mononüklear hücre terapisi güvenli ve kritik iskemisi olan hastalarda extremite sağkalımı açısından etkili bir yöntemdir.

29 hasta (30 extremite)- 21 hastada istirahat ağrısı- 6 hastada istirahat ağrısı+ülser- 3 hastada yalnız ülser Hastaların tamamı revaskülarizasyon için uyumlu değildi. FTP, ABİ, TBİ ve TcpO2 indekslerinde artış Takipler de intra-arteryel H20 infüzyonu yapılarak PET-CT

yardımı ile perfüzyon indeksleri hesaplanmıştır. Bir yıl sonunda extremite sağkalımında başarı %86

Autologous bone marrow mononuclear celltherapy is safe and promotes amputation-freesurvival in patients with critical limb ischemia

Michael P. Murphy et all. ( J Vasc. Surg. 2011; 53: 1565-74 )

Extended evdovasküler revaskülarizasayon uygulanan 20 buerger hastasında ki klinik sonuçlar özellikle kritik iskemisi olan hastalarda uygulanabilir ve efektif bulunmuştur.

20 extremite 23 ay izlem 19 extremitede %95 başarı 16 extremite kalıcı klinik iyileşme %84 Extremite sağkalımı %100

Clinical Outcome After Extended Endovascular Recanalization in Buerger’s Disease in 20 Consecutive Case

Lanfroi Graziani et all. (Ann Vasc Surg 2012; 26: 387–395)

Kritik iskemisi olan buerger hastalarında intramüsküler granülosit uyarıcı faktör CD34 nakli uygulanmış ve başarılı uzun dönem sonuçları bildirilmiştir.

17 hasta 12 buerger , 5 ateroskleroz GCSF 10mg 5 gün subkutan Major ampütasyon yok Bir buerger hastasında minor ampütasyon

Long-term clinical outcome after intramuscular transplantation of granulocyte colony stimulating factor-mobilized CD34 positive cells in patientswith critical limb ischemia Makoto Kinoshita et all. Atherosclerosis 224 (2012) 440e445

Direk perfüzyon sağlaması nedeniyle distal revaskülarizasyon için anterior tibial arter iyi bir hedeftir.

Buerger hastalarında proximal tibial arter bypass için alternatif yeni rota

Adduktor magnus altı-biceps femoris üstü (sağlam GSV bölümü ile)

12 hasta- 5 yıl patensi %75- 10 yıl patensi %65

New routing alternative for proximal anterior tibial artery bypass in patients with Buerger disease Taeseung Lee et all. ( J Vasc Surg 2011;54:1839-41.)

TAO ve Gen Tedavisi

Genetik defektlerin düzeltilmesi amacıyla somatik hücrelere nükleotid dizilerinin aktarımı olarak tanımlanmaktadır (etik açıdan germ hücrelerine genetik madde aktarılması halen tartışmalı bir konudur)

Bu tanıma göre gen tedavisi eksik genlerin yerine konması, yanlış veya fazla çalışan genlerin susturulması ve bazı genlerin işlevlerinin değiştirilmesini kapsar

Genlerin gelişmiş somatik hücrelere transferinde iki amaç vardır :

Bunlardan birincisi bir hastalığın oluşmasına neden olan hatalı geni düzeltmektir. Kalıtsal hastalıklarda hatalı genden bütün hücrelerde vardır. Buna rağmen sadece hastalığı gösteren hücrelere bu müdahale yapılır

Gen naklinin ikinci hedefi genlere yeni özellikler katmaktır. Edinilmiş hastalıklara kullanılan bir yöntemdir

Modifikasyonun etkisine ve modifiye hücrelerin tiplerine göre :

1. Germline gen tedavisia. Gamet/zigot/erken embriyo’ya yapılan genetik

modifikasyonlardır

2. Somatik gen tedavisia. Hastalığa yol açan doku veya spesifik hücrelerdeki

genetik sorunun düzeltilmesidir

b. İnsandaki tüm çalışmalar somatik hücrelerdeki genetik bozukluğun düzeltilmesine yöneliktir

c. Somatik hücreler çeşitli yollar ile modifiye edilebilir; Gen artışı/eklenmesi Gen değiştirme Hedeflenmiş gen ekspresyonunun baskılanması Hedeflenmiş spesifik hücrelerin öldürülmesi

Somatik Gen Tedavi Stratejileri

Ex vivo gen tedavisi

In vivo gen tedavisi

ex vivo Gen Tedavisi

Hastanın kendi hücreleri kullanılır (otolog) İmmun reaksiyon gözlenmez Pahalıdır

Transfeksiyon mümkün olduğu kadar verimli olmalı

Transgenin devamlı ekpresyonuna ihtiyaç vardır

in vivo Gen Tedavisi Hastanın vücudundaki hücrelere genetik

manipulasyon yapılır

in vivo Gen Transferi nasıl yapılır ?

Viral vektörler

Non-Viral vektörler

in vivo Gen Transferi Non-Viral

• Plasmidler

Antisense and decay RNA, decay oligonucleotide and siRNA

• Liposomlar

• Viral

•Adenoviral vektörler

•Adeno-Associeated

vektörler (Less immünogenic

uzamış gene expression)

•Retro vektörler

•Lentivirüsler (Herpes

ve Vaksiniya virüs)Baculovirus ( ilgi gittikçe artmakta)

Naked Plasmid DNA: Has low transduction efficientThis may be increased by helping it to penetrate cell membranes by electroporation or US.

Terapötik Anjiogenesis

Vaskülogenesis Embriyonik gelişim esnasında yeni damarlanmaların

oluşumundan sorumlu primer süreçtir Arteriogenesis

Tamamen gelişmiş bir tunika medya tabakasına sahip olan yetişkin damarlarda görülen yeni ve geniş arterlerin oluştuğu süreçtir

Anjiogenesis Yetişkin dokularda yeni kapiler damarların geliştiği süreçtir

Fizyolojik:Yara iyileşmesi, endometrial genişleme Patolojik: Retinal neovaskülarizasyon, Romatoid Artrit, Malignite

34 yıl önce başlayan, 15-16 yıl boyunca test edilip ancak son 15-16 yıldır hayvan çalışmaları ve randomize, placebo-controlled, double-blind klinik çalışmalar yapılabildi. Ancak sonuçlar çok da net değil.

Özellikle terapötik anjogeneziste klinik çalışmalar uygulandı.

Ancak aterogenezisin önlenmesi hiperlipidemi kontrolü, kalp yetmezliği tedavisi, hipertansiyon, poststenting ve bypass restenozunun önlenmesi gibi çalışmalar oldukça yavaş ilerliyor.

Faz I Çalışmalar AdHIF’in efektif olduğunu göstermekte ancak yetersiz

Faz II-III Klinik sonuçların çogunluğu negatif yada net değil

Hayvan çalışmaları göstermiştir ki; klinik çalışmaların sonuçlarındaki yetersizliğin nedeni gen konsantrasyonundaki yetersizlik ve uzun süre varlığını devam ettirememesidir. Kısa yarı ömür, az miktarda gen, düşük doz Adenovirüs ve verilme yolu temel sorunlar olarak görülmektedir

Stem cell and gene therapy have regenerative and atheroprotective potential by contributing to new blood vessel formation and reendothelialization in the adult

C Kalka, Iris Baumgartner

Gene and stem cell therapy in peripheral arterial occlusive diseaseVascular Medicine 2008; 13: 157–172

DİKKATİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM

GENLERİMİZİN DOĞRU AKTARIMI DİLEĞİYLE