WIRKSTOFFREGISTER

3-Methoxy-Butylis AcetasKombinationenCerumenol® (21)Interdelta SA

AbacavirumKombinationenKivexa® (53)GlaxoSmithKline AG

AcetazolamidumDiamox® (38)Vifor SA

AcetylcysteinumKombinationenSolmucalm® (101)IBSA Institut Biochimique SA

Acidum AcetylsalicylicumAlcacyl® (5)Novartis Consumer Health Schweiz AGAlcacyl® 500 Instant-Pulver (6)Novartis Consumer Health Schweiz AGKombinationenAlca-C® (4)Novartis Consumer Health Schweiz AG

Acidum AscorbicumKombinationenAlca-C® (4)Novartis Consumer Health Schweiz AGEscogripp® ohne Codein (44)G. Streuli & Co. AG

Acidum ChloroaceticumAcetocaustin® (1)MEDA Pharma GmbH

Acidum ClavulanicumKombinationenClavamox® Trio (23)Grünenthal Pharma AG

Acidum TranexamicumCyklokapron® (31)Pfizer AG

Acidum ZoledronicumZometa® (119)Novartis Pharma Schweiz AG

AdrenalinumAdrenalin 1 mg Sintetica (1)Sintetica SA

Albuminum HumanumAlbumin ZLB 5% (3)CSL Behring AG

Alcohol IsopropylicusAvitracid farblos/gefärbt (14)Adroka AGKombinationenHelixate® NexGen 250/500/1000 IE (47)CSL Behring (Schweiz) AG

Allergenorum Extractum VariumAllergovit® (8)Allergopharma AG

Allopurinolumallo-basan® 300 (9)Sandoz Pharmaceuticals AG

AmlodipinumAlzar® 5/10 (10)Teva Pharma AG

Amoxicillinum AnhydricumKombinationenClavamox® Trio (23)Grünenthal Pharma AG

Amphotericinum BAmpho-Moronal® (11)Dermapharm AG

Atropini SulfasKombinationenLysedil® (65)Vifor SA

Beclometasoni DipropionasQvar® 50/100/- Autohaler® (94)Teva Pharma AG

Belladonnae AlcaloidaKombinationenLysedil® (65)Vifor SA

Benzalkonii ChloridumKombinationenDequonal® (35)Globopharm AG

Benzethonii ChloridumKombinationenAngidin® (12)Vifor SA

Benzylpenicillinum ProcainumProcain-Penicillin Streuli (86)G. Streuli & Co. AG

Bupivacaini Hydrochloridum Anhyd-ricumBupivacain 0,5 % hyperbar Sintetica (17)Sintetica SA

CalcipotriolumDaivonex® (32)Leo Pharmaceutical Products Sarath Ltd.

CalciumKombinationenLavasept® (64)B. Braun Medical AGSol. Physiolog. Ringeri «Bichsel» (101)Grosse Apotheke Dr. G. Bichsel AG

Carbonei(13-C) UreumPylori 13 (93)ProReo Pharma AG

CefpodoximumOrelox® (78)Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Ceftibutenum AnhydricumCedax® (19)Essex Chemie AG

Cetylpyridinii ChloridumKombinationenAngina MCC® (12)Streuli Pharma AG

ChloridumKombinationenLavasept® (64)B. Braun Medical AGSol. Physiolog. Ringeri «Bichsel» (101)Grosse Apotheke Dr. G. Bichsel AG

Chlorobutanolum HemihydricumKombinationenCerumenol® (21)Interdelta SA

ChloroethanumÄthylchlorid Sintetica (3)Sintetica SA

Chlorphenamini MaleasKombinationenSolmucalm® (101)IBSA Institut Biochimique SA

Chondroitini Sulfas NatricusCondrosulf® (30)IBSA Institut Biochimique SA

CidofovirumVistide® (117)Pfizer AG

Clomethiazoli EdisilasKombinationenDistraneurin® (40)AstraZeneca AG

ClomethiazolumKombinationenDistraneurin® (40)AstraZeneca AG

Codeini Phosphas HemihydricusKombinationenCo-Dafalgan® (27)Bristol-Myers Squibb SAResyl® Plus (96)Novartis Consumer Health Schweiz AG

CoffeinumKombinationenDoloStop® (42)Max Zeller Söhne AGEscogripp® ohne Codein (44)G. Streuli & Co. AG

Dequalinii ChloridumKombinationenDequonal® (35)Globopharm AG

Dexamethasoni Natrii PhosphasDexamethason Helvepharm (36)Helvepharm AG

DexamethasonumKombinationenAntikeloides Crème Widmer (13)Louis Widmer AGTobradex® (109)Alcon Pharmaceuticals Ltd.

DexpanthenolumKombinationenDermacalm-d® (36)Bayer (Schweiz) AG

Diclofenacum NatricumInflamac® 75 SR (49)Spirig Pharma AG

Dipivefrini HydrochloridumDiopine® 0,1% (39)Allergan AG

DoxycyclinumDoxylag® (42)Lagap SA

Ethinyl EstradiolumKombinationenMyvlar® (70)Berlis AG

Factor Viii Coagulationis HumanusKombinationenHelixate® NexGen 250/500/1000 IE (47)CSL Behring (Schweiz) AG

Fenticonazoli NitrasMycodermil® (70)Vifor SA

FlupentixolumKombinationenDeanxit® (34)Lundbeck (Schweiz) AG

Fsme Virus, Stamm Neudoerfl, Inak-tiviertFSME-Immun® 0,25 ml Junior (45)Baxter AG

GestodenumKombinationenMyvlar® (70)Berlis AG

Gonadotropinum ChorionicumChoriomon® (21)IBSA Institut Biochimique SA

GramicidinumKombinationenAngidin® (12)Vifor SA

GuaifenesinumKombinationenResyl® Plus (96)Novartis Consumer Health Schweiz AG

Heparinoidum (Chondroitini Polysul-fas)Hirudoid® forte (48)Medinova AG

HydrochlorothiazidumKombinationenProvas® comp/maxx (91)Schwarz Pharma AG

Hydrocortisoni AcetasKombinationenDermacalm-d® (36)Bayer (Schweiz) AG

HydrocortisonumKombinationenDaktacort® (32)Janssen-Cilag AG

HydrogenocarbonasKombinationenSol. Physiolog. Ringeri «Bichsel» (101)Grosse Apotheke Dr. G. Bichsel AG

Hyoscyamini SulfasKombinationenLysedil® (65)Vifor SA

IbuprofenumDismenol® N (40)Merz Pharma (Schweiz) AG

IodumBraunosan® (16)B. Braun Medical AG

IsotretinoinumIsotretinoin-Mepha® 10/20/40 (50)Mepha Pharma AG

KaliumKombinationenLavasept® (64)B. Braun Medical AGSol. Physiolog. Ringeri «Bichsel» (101)Grosse Apotheke Dr. G. Bichsel AG

LamivudinumKombinationenKivexa® (53)GlaxoSmithKline AG

LamotriginumLamotrigin Sandoz® (60)Sandoz Pharmaceuticals AG

LenalidomidumRevlimid® (98)Celgene International Sàrl

LevofloxacinumTavanic® (104)Sanofi-Aventis (Suisse) SA

LevomentholumKombinationenAngina MCC® (12)Streuli Pharma AG

Lidocaini HydrochloridumKombinationenAngina MCC® (12)Streuli Pharma AG

LinezolidumZyvoxid® (121)Pfizer AG

LoratadinumClaritine® (22)Essex Chemie AG

Medroxyprogesteroni AcetasProdafem® (88)Pfizer AG

MelitracenumKombinationenDeanxit® (34)Lundbeck (Schweiz) AG

Mepyramini MaleasKombinationenEscogripp® ohne Codein (44)G. Streuli & Co. AG

MethotrexatumMethotrexat «Ridupharm» (65)ProReo Pharma AG

Methylprednisoloni AceponasAdvantan® (2)Bayer (Schweiz) AG

Methylthioninii ChloridumKombinationenCollyre Bleu Laiter (29)F. UHLMANN-EYRAUD SA

Metoprololi Tartras (2:1)Meto Zerok® 25/50/100/200 (67)Sandoz Pharmaceuticals AG

Miconazoli NitrasKombinationenDaktacort® (32)Janssen-Cilag AGDaktarin® Topische Formen (34)Janssen-Cilag AG

MiconazolumDaktarin® Mundgel (33)Janssen-Cilag AGKombinationenDaktarin® Topische Formen (34)Janssen-Cilag AG

Naphazolini HydrochloridumAlbalon® (3)Allergan AG

Naphazolini NitrasKombinationenCollyre Bleu Laiter (29)F. UHLMANN-EYRAUD SA

Naproxenum NatricumApranax® (13)Roche Pharma (Schweiz) AG

Natrii ChloridumKombinationenIsohes® (HES 200/0,5) 6% (49)Fresenius Kabi (Schweiz) AG

Natrii CromoglicasKombinationenAllergo-spasmin® (7)Viatris GmbH

Natrii HyaluronasRhinogen® (100)IBSA Institut Biochimique SA

NatriumKombinationenLavasept® (64)B. Braun Medical AGSol. Physiolog. Ringeri «Bichsel» (101)Grosse Apotheke Dr. G. Bichsel AG

Noradrenalini TartrasNoradrenaline Sintetica 0,1% (73)Sintetica SA

O-(Hydroxyethyl)-Amylopectini Hy-drolysatum (200/0.KombinationenIsohes® (HES 200/0,5) 6% (49)Fresenius Kabi (Schweiz) AG

O-(Hydroxyethyl)-Amylopectini Hy-drolysatum (200/0.5)KombinationenIsohes® (HES 200/0,5) 6% (49)Fresenius Kabi (Schweiz) AG

OfloxacinumFloxal®/- UD (45)Bausch & Lomb Swiss AG

OrthodichlorobenzenumKombinationenCerumenol® (21)Interdelta SA

ParacetamolumKombinationenCo-Dafalgan® (27)Bristol-Myers Squibb SADoloStop® (42)Max Zeller Söhne AG

ParadichlorobenzenumKombinationenCerumenol® (21)Interdelta SA

Paraffinum PerliquidumKombinationenCoLiquifilm® (29)Allergan AG

ParoxetinumParoxetin-Mepha® (79)Mepha Pharma AG

WirkstoffregisterPinaverii BromidumDicetel® (39)Solvay Pharma AG

PiperacillinumKombinationenTazobac® (107)Wyeth Pharmaceuticals AG

PolihexanidumKombinationenLavasept® (64)B. Braun Medical AG

Pravastatinum NatricumPravastatin Streuli (83)Streuli Pharma AG

Prednisoloni AcetasKombinationenBlephamide® (15)Allergan AG

Promethazini HydrochloridumKombinationenLysedil® (65)Vifor SA

PropofolumPropofol-®Lipuro 1% (89)B. Braun Medical AG

PropyphenazonumKombinationenDoloStop® (42)Max Zeller Söhne AGEscogripp® ohne Codein (44)G. Streuli & Co. AG

RanitidinumRanitidin Helvepharm (95)Helvepharm AG

Reproteroli HydrochloridumKombinationenAllergo-spasmin® (7)Viatris GmbH

Retinoli PalmitasKombinationenAntikeloides Crème Widmer (13)Louis Widmer AG

Sabal Extractum Ethanolicum Spis-sumSabCaps® (100)Vifor SA

SalicylamidumKombinationenEscogripp® ohne Codein (44)G. Streuli & Co. AG

Scopolamini HydrobromidumKombinationenLysedil® (65)Vifor SA

Sulfacetamidum NatricumKombinationenBlephamide® (15)Allergan AG

SulfamethoxazolumKombinationenLagatrim® (58)Lagap SA

TazobactamumKombinationenTazobac® (107)Wyeth Pharmaceuticals AG

TenofovirumViread® (113)TRB CHEMEDICA INTERNATIONAL SA

Terbutalini SulfasBricanyl® (16)AstraZeneca AG

Terebinthinae Aetheroleum Medi-cinaleKombinationenCerumenol® (21)Interdelta SA

Tetracaini HydrochloridumKombinationenAngidin® (12)Vifor SA

TobramycinumKombinationenTobradex® (109)Alcon Pharmaceuticals Ltd.

Tramadoli HydrochloridumTramadol Helvepharm® Kapseln/Tropfen/Supposi-torien (110)Helvepharm AG

TrandolaprilumKombinationenTarka® (102)Abbott AG

TrimethoprimumKombinationenLagatrim® (58)Lagap SA

TroxerutinumVenutabs® (112)Lubapharm AG

UreumKombinationenAntikeloides Crème Widmer (13)Louis Widmer AG

ValsartanumKombinationenProvas® comp/maxx (91)Schwarz Pharma AG

Vaselinum AlbumKombinationenCoLiquifilm® (29)Allergan AG

Verapamili HydrochloridumKombinationenTarka® (102)Abbott AG

Zuclopenthixoli AcetasKombinationenClopixol®/- Acutard®/- Depot (25)Lundbeck (Schweiz) AG

Zuclopenthixoli DecanoasKombinationenClopixol®/- Acutard®/- Depot (25)Lundbeck (Schweiz) AG

ZuclopenthixolumKombinationenClopixol®/- Acutard®/- Depot (25)Lundbeck (Schweiz) AG

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Acetocaustin®MEDA Pharma GmbH

Warzen-Therapeutikum

Zusammensetzung1 g Lösung enthält: 500 mg Monochloressigsäure,Propylenglykol, Aqua demineralisata.

Eigenschaften/WirkungenAcetocaustin ist ein Verätzungsmittel, das zur Be-handlung von Warzen eingesetzt wird.Wichtig: Vor Anwendung ist die Gebrauchsanwei-sung genau zu beachten, da bei unkorrekter Anwen-dung Verätzungen der gesunden Haut eintreten kön-nen.Acetocaustin ermöglicht eine schmerzlose Ausräu-mung auch von ganzen Warzenfeldern. Die korrekteAnwendung ist einfach und oft genügt ein ein- biszweimaliges Betupfen, um das Absterben der Warzezu bewirken.Die Entfernung von Warzen durch Ätzen, Verkochenoder Ausschneiden ist oft langwierig und manchmal(auch in kosmetischer Hinsicht) unbefriedigend.

PharmakokinetikUntersuchungen bei subkutaner Applikation von 14C-markierter Monochloressigsäure ergaben eine zwei-phasige Eliminationskurve. Die schnelle Phase wurdemit 90 Minuten, die langsame mit 500 Minuten ange-geben. Nach 17 Stunden waren 50% der appliziertenRadioaktivität im Urin ausgeschieden.In der gleichen Grössenordnung wurde die Eliminati-onszeit bei dermaler Resorption von 14C-markierterMonochloressigsäure am Menschen ermittelt. Diedermale Resorption lässt sich auch an der Maus dar-stellen, wo für eine 10%ige Lösung ein ET50 von 35Minuten ermittelt wurde, d.h. nach 35 Minuten waren50% der applizierten Menge resorbiert.Von der 50%igen wässrigen Lösung Monochloressig-säure reicht meist ein Tropfen aus, um bei topischerAnwendung bereits nach einmaliger Applikation dengewünschten Therapieerfolg zu erreichen (1 Tropfenenthält ca. 10 mg Monochloressigsäure).

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenZur Behandlung von Warzen und Warzenfeldern.

Dosierung/Anwendung1. Zuerst wird die gesunde Haut um die Warze herummit einer dünnen Schicht Vaseline oder Fettcrèmebestrichen, um sie vor der ätzenden Wirkung von Ace-tocaustin zu schützen.2. Danach ein wenig Acetocaustin mit Spatelspitzeauf die Warze tupfen. Ein ein- bis zweimaliges Betup-fen genügt. Bei grösseren Warzen kann die Behand-lung wiederholt werden.3. Nach dem Betupfen, d.h. nach dem Eintrocknenvon Acetocaustin, ein Heftpflaster aufkleben.4. Einen Tag vor der beabsichtigten Warzenentfer-nung (ca. nach 4-6 Tagen) das Heftpflaster durch ei-nen Leukoplaststreifen ersetzen. So kann am nächs-ten Tag dieser mitsamt der Warze entfernt werden.5. Warzen an den Händen erfordern in der Regel einezwei- bis dreimalige, Warzen an den Füssen einedrei- bis viermalige Behandlung. Die Wiederholungdes Vorganges sollte jeweils nach einer Woche erfol-gen.

AnwendungseinschränkungenNicht anwenden:Im Gesichts- und Genitalbereich, insbesondere darfdie Lösung nicht mit den Augen oder den Schleimhäu-ten von Nase und Mund in Berührung gebracht wer-den.Wenn eine bekannte Neigung zu überschiessenderNarbenbildung (Keloiden) besteht.Während der Schwangerschaft.Ohne ärztliche Kontrolle bei nicht eindeutig als War-zen erkennbaren Hautveränderungen.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C. Sowohl tierexperi-mentelle als auch klinische Erfahrungen zur Anwen-dung von Acetocaustin in der Schwangerschaft feh-len, Acetocaustin soll deshalb in der Schwangerschaftnicht angewendet werden. Dasselbe gilt für die Still-zeit.

Unerwünschte WirkungenDa stark ätzend, nur die Warze und nie die umlie-gende Haut betupfen. Gesunde Haut, die versehent-lich doch mit Acetocaustin in Berührung kommt, sofortmit fliessendem Wasser gründlich abspülen. Eventuellzurückbleibende Hautreizungen sind wie Verbrennun-gen zu behandeln.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitVerfalldatum beachten.

IKS-Nummern45209.

Stand der InformationJuli 1993.RL88

Adrenalin 1 mg SinteticaSintetica SA

InjektionslösungSympathomimetikum

Zusammensetzung1 ml Injektionslösung enthält:Wirkstoff: Adrenalinum 1,0 mg ut Adrenalini hydro-chloridum.Hilfsstoffe: Natrii chloridum 8,0 mg; Antiox.: E 2231,5 mg; Conserv.: Chlorobutanolum hemihydricum1,0 mg; Aqua ad solutionem q.s.

Eigenschaften/WirkungenAdrenalin, ein sympathikomimetisches Amin, wirkt aufdie adrenergen Alpha- und Beta-Rezeptoren. DieSubstanz wirkt vorwiegend auf das Herz-Kreislauf-System, das respiratorische System (Bronchien) undden Stoffwechsel.Adrenalin steigert in niedrigen Dosen die Myokardkon-traktilität, Erregungsleitung (Beta-Stimulation) sowieden venösen Rückfluss (Vasokonstriktion) und senktden peripheren Gefässwiderstand (Beta-2-Wirkung).Die Stimulation der bronchialen Betarezeptoren führtzu einer Bronchodilatation.In höheren Dosen (über 5 µg/min) kommt es zuneh-mend zu einer stimulierenden Wirkung auf die Alpha-rezeptoren mit systemischer Gefässwiderstandsstei-gerung.Die Antwort der Koronargefässe hängt von der zuge-führten Dosis ab: niedrige Dosierung führt zu Koro-nardilatation; höhere Dosierung führt zu Koronarkon-striktion.Nach Adrenalinapplikation kommt es zu wichtigenVeränderungen des Stoffwechsels: Steigerung desGrundumsatzes, des Blutzuckerspiegels sowie Akti-vierung der Glykogenolyse, Hemmung der Glukoneo-genese und Förderung der Lipolyse.

PharmakokinetikAbsorptionDer effektive Adrenalinblutspiegel wird nach subcuta-ner oder intramuskulärer Injektion festgestellt.Bei parenteraler Anwendung von Adrenalin kommt eszu einem schnellen Wirkungseintritt. Die Wirkdauer istnur kurz.DistributionNach parenteraler Applikation von Adrenalin findeteine schnelle Verteilung in Herz, Milz, Drüsengewebeund adrenerge Nerven statt. Adrenalin bindet zu etwa50% an Plasmaproteine.Die Plasmakonzentration findet einen schnellen biex-ponentiellen Abfall. Die mittlere Clearancerate liegtbei 9,4 l/min (4,9-14,6 l/min). Die Halbwertszeiten derschnellen und der langsamen biexponentiellen Phaseliegen bei 3 Minuten bzw. bei 10 Minuten. Die Blut-Hirn-Schranke ist für Adrenalin nicht durchlässig,doch ist Adrenalin placentagängig und tritt in die Mut-termilch über.Metabolismus und AusscheidungNach Absorption bzw. i.v. Injektion wird Adrenalinschnell abgebaut. Seine Wirkung dauert 90-120 sec.Adrenalin wird primär in der Leber, zu einem gewis-sen Teil aber auch in den Nervenzellen und in ande-rem Gewebe abgebaut.70% des zirkulierenden Adrenalins wird durch Methy-lierung in der Leber durch Catechol-O-Methyltransferase (COMT) abgebaut und in Metane-phrin umgewandelt. 25% des Adrenalins und Metane-phrins werden durch das Enzym Monoamino-Oxydase (MAO) oxydiert und desaminiert. DieHauptmetaboliten sind Metanephrin, 3-Methoxy-4-hydroxy-Mandelsäure (VMA) und 3,4-Dihydroxymandelsäure.Die Metaboliten und die unveränderte Muttersubstanz(ca. 5%) werden als Glukuronide oder andere Konju-gate hauptsächlich renal ausgeschieden.Pharmakokinetik in besonderen SituationenLebererkrankungen, insbesondere solche, die eineEinschränkung der Enzymaktivitäten von Catechola-min-O-transferase und Monoamino-Oxidase nach sichziehen, können zu einem verzögerten Abbau von Ad-renalin führen.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAnaphylaktischer Schock, Asthma-Anfälle, kardiopul-monale Reanimation (bei Herz-Kreislauf-Stillstand).Adrenalin kann auch eingesetzt werden, um feinesKammerflimmern (kleine Amplitude) in grobes Kam-

merflimmern umzuwandeln und hierdurch den Erfolgeiner elektrischen Defibrillation zu verbessern.Adrenalin wird auch als Zusatz zu den Lokalanästhe-tika angewendet; dabei wird durch Vasokonstriktiondie Absorption der Lokalanästhetika vermindert undihre Wirkung verlängert.

Dosierung/AnwendungZur subkutanen InjektionSoweit nicht anders verordnet, bei Asthma-Anfällen0,3-0,5 mg Adrenalin (entsprechend 0,3-0,5 ml).Wiederholung der Dosis gegebenenfalls alle 10-15Minuten, je nach Wirkung und Zustand des Patienten.Die Dauer der Anwendung von Adrenalin bzw. Wie-derholung der Injektion richtet sich nach dem Bedarf.Dosierung bei Kindern: Kinder erhalten 0,01 mg/kgKörpergewicht s.c., entsprechend 0,01 ml Adrenalin-Lösung/kg Körpergewicht. Die einzelne Kinderdosissollte 0,5 mg nicht überschreiten.Wiederholungen der Dosis können nach 20 Minutenund weiter in vierstündigen Intervallen je nach Reak-tion des Patienten oder Schwere der Symptomatik er-folgen.Zur intravenösen InjektionAchtung: Adrenalin Sintetica muss immer langsamund nach Verdünnung 1:10 mit NaCl 0,9% injiziertwerden.Kardiopulmonale Reanimation (bei Herz-Kreislauf-Stillstand)Soweit nicht anders verordnet, ist die Dosierung 0,5-1 mg Adrenalin (entsprechend 5-10 ml Adrenalin-Lösung 1:10) i.v., endotracheal oder intrakardial. Wie-derholung der Dosis gegebenenfalls alle 3-5 Minuten,je nach Dauer der Reanimation.Um bei Kreislaufstillstand das Einspülen in den Kreis-lauf zu gewährleisten, muss nach der Injektion einei.v. Infusion (1-4 µg Adrenalin/min) angelegt werden.Die Dauer der Anwendung von Adrenalin bzw. Wie-derholung der Injektion richtet sich nach dem Bedarf.Dosierung bei Kindern: Kinder erhalten initial 0,01 mgAdrenalin/kg Körpergewicht, entsprechend 0,1 ml Ad-renalin-Lösung 1:10/kg Körpergewicht.Schwere anaphylaktische ReaktionSoweit nicht anders verordnet, ist die Dosierung 0,05-0,2 mg Adrenalin i.v., entsprechend 0,5-2 ml Adrena-lin-Lösung 1:10.Wiederholung der Dosis gegebenenfalls alle 3-5 Minu-ten, je nach Wirkung und Zustand des Patienten.Dosierung bei Kindern: Kinder erhalten initial 0,01 m-g/10 kg Körpergewicht, entsprechend 0,1 ml Adrena-lin-Lösung 1:10/10 kg Körpergewicht.Als Vasokonstriktorzusatz zu den Lokalanästhetikawird Adrenalin in einer Konzentration von 1:200 000angewendet (0,1 ml Adrenalin 1:1000 in 20 ml Lokal-anästhetika-Lösung). Um unerwünschte kardiovasku-läre Wirkungen zu vermeiden, sollte eine Gesamt-Adrenalin-Dosis von 0,25 mg (0,25 ml) nicht über-schritten werden.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenSchwere arterielle Hypertonie, Hyperthyreose, Eng-winkelglaukom, Koronar- und Herzmuskelerkrankun-gen, Überempfindlichkeit auf Adrenalin oder auf dieHilfsstoffe, Phäochromozytom, Prostataadenom mitRestharnbildung, paroxysmaler Tachykardie, hochfre-quenter absoluter Arrhythmie, schwerer Nierenfunkti-onsstörung, schwere Arteriosklerose, Cor pulmonale,Narkose mit halogenisierten Kohlenwasserstoffenoder Cyclopropan.VorsichtsmassnahmenAdrenalin soll nur mit Vorsicht angewendet werdenbei hochfrequenter Arrhythmie, unausgeglichenerdiabetischer Stoffwechsellage, Hyperkalzämie undHypokaliämie sowie bei psychoneurotischen Störun-gen.Bei geriatrischen Patienten ist Adrenalin mit besonde-rer Vorsicht zu verabreichen, da diese Altersgruppeeine hohe Sensitivität auf das Wirkspektrum dieserSubstanz besitzt.Bei Lokalanästhesie an Finger, Zehe, Nase, Ohr sollteAdrenalin nicht als Vasokonstriktorzusatz mit Lokal-anästhetika verwendet werden.Aufgrund des Gehaltes an Natriumdisulfit darf Adrena-lin nicht bei Bronchialasthmatikern mit Sulfitüberemp-findlichkeit angewendet werden.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C.Tierstudien haben teratogene Effekte auf den Fötusgezeigt, und es existieren keine kontrollierten Human-studien. Da Adrenalin durch die Placenta tritt undbeim Fötus zu Tachykardien, Extrasystolen und härte-ren Herztönen führt und eine fötale Anoxie verursa-chen kann, sollte Adrenalin in der Schwangerschaftnur nach strenger Indikationsstellung angewendetwerden, d.h. wenn der potentielle Nutzen das potenti-

Adrenalin 1 mg Sintetica

A

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elle Risiko für den Fötus übersteigt.Während der Geburt ist Adrenalin als Vasokonstrik-torzusatz nicht zu empfehlen: Konzentrationen über2,5 µg/min hemmen die Oxytocinwirkung (tokolytisch);ausserdem begünstigen sie durch Beta-2-Blockadeden Blutdruckabfall.Adrenalin tritt in die Muttermilch über. Obwohl oralaufgenommenes Adrenalin in der gastrointestinalenMucosa und in der Leber sofort metabolisiert wird undpharmakologisch aktive Plasmakonzentrationen nichterreicht werden, ist das Stillen während einer Verab-reichung von Adrenalin praktisch ausgeschlossen.

Unerwünschte WirkungenHäufig treten auf: Unruhe, Tremor, Angstzustände,Nausea, Erbrechen, Schweissausbruch, Tachykardie,kardiale Arrythmien, Extrasystolie bis zum Kammerf-limmern, Blutdruckerhöhung, Angina pectoris, Kopf-schmerzen, Schwindel, Austrocknung der Rachen-schleimhaut, Herzklopfen, pectanginöse Beschwer-den und Hyperglykämie.Diese Effekte können durch eine Alpha-Blockade(Blutdruckanstieg), Nitroglyzerin (Angina pectoris)oder eine Beta-Blockade (Tachykardie, Extrasystolie)antagonisiert werden.Wegen Chlorbutanolzusatz besteht die Möglichkeitvon Blutdruckabfällen bei i.v. Injektionen.In seltenen Fällen kann durch Adrenalin Kammerf-limmern verursacht werden. Bei länger dauernder un-d/oder hochdosierter Gabe können sich Nekrosen imIntestinalbereich, den Nieren und am Herzmuskel(«Adrenalin-Kardiomyopathie») sowie schwere meta-bolische Acidosen entwickeln.Aufgrund des Gehaltes an Natriumdisulfit kann es imEinzelfall, insbesondere bei Bronchialasthmatikern, zuÜberempfindlichkeitsreaktionen kommen, die sich alsErbrechen, Durchfall, keuchende Atmung, akuterAsthmaanfall, Bewusstseinsstörungen oder Schockäussern können.

InteraktionenVerschiedene Pharmaka zeigen eine Potenzierungder Katecholaminwirkung: Guanethidin: eine langdauernde Verabreichung führtzu einer Hypersensibilisierung der Effektorzellen mitWirkungsverstärkung der Katecholamine. MAO-Hemmer führen durch Blockade der intrami-tochondrialen MAO-Enzyme zu einer Akkumulationder Katecholamine. Die normale Enzym-Aktivität istnach 10-15 Tagen wiederhergestellt. Trizyklische Antidepressiva vermindern die Inaktivie-rung der Katecholamine durch Hemmung seiner Wie-deraufnahme in die präsynaptischen Speicher. Des-halb wird die Adrenalinwirkung verstärkt. Lithium-Salze führen zu einer Abnahme des Ruhepo-tentials mit Beeinträchtigung der Erregungsleitung. InKombination mit Adrenalin können Arrhythmien auftre-ten. Schilddrüsenhormone. Einzelne Antihistaminika (Diphenhydramin, Dex-chlorphenivamin).Adrenalin vermindert die Blutzuckersenkung der Anti-diabetika.Bei Verabreichung von Adrenalin mit a-Rezeptoren-Blockern kommt es zur Wirkungsumkehr (Blutdruck-senkung).Phenothiazine inhibieren die Wirkung des Adrenalinsab. Mutterkornalkaloide können aufgrund a-adrenergblockierender Eigenschaften die pressorischen Wir-kungen von Adrenalin abschwächen.Bei gleichzeitiger Gabe von Lokalanästhetika kanneine gegenseitige Wirkungsverstärkung hervorgerufenwerden.Adrenalin zusammen mit Propranolol und anderen b-Rezeptoren-Blockern kann schwere Bradykardie undHypertonie auslösen.Die Gefahr von Herzrhythmusstörungen und Lungen-ödem durch Adrenalin wird durch gleichzeitige Nar-kose mit Halothan verstärkt, insbesondere bei hypoxi-schen Zuständen.

ÜberdosierungÜberdosierung kann zu kardialen Arrhythmien, cere-bralen Hämorrhagien und Lungenödem führen.Als Gegenmassnahme empfiehlt sich eine kombi-nierte a- und b-adrenerge Blockade mit z.B. Labetalol.Schnell wirkende Vasodilatoren, wie z.B. Nitroprussid,können vorteilhaft wirken, wenn keine spezifischenAntagonisten zur Verfügung stehen.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenAdrenalin ist mit alkaline Lösungen inkompatibel (Aus-fällung).HinweiseDas Produkt darf nicht wieder sterilisiert werden.HaltbarkeitAdrenalin Sintetica sollte bei Raumtemperatur, vorLicht geschützt, aufbewahrt werden. Die Originalver-

packung erst unmittelbar vor Gebrauch öffnen.Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behäl-ter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet wer-den.

IKS-Nummern13691.

Stand der InformationJuni 2001.RL88

Advantan®Bayer (Schweiz) AG

Crème/Salbe/FettsalbeTopisches Kortikoid

ZusammensetzungWirkstoffe: Methylprednisoloni aceponas 1 mg (0,1%)pro 1 g.Hilfsstoffe Crème: Antiox.: E 321; Conserv.: Alcoholbenzylicus; Excip. ad ung. pro 1 g.Hilfsstoffe Salbe, Fettsalbe: Excip. ad ung. pro 1 g.

Eigenschaften/WirkungenMethylprednisolonaceponat ist ein stark wirksames(Stärkeklasse 3) nicht-halogeniertes Glukokortikoid.Advantan hemmt nach lokaler Anwendung entzündli-che, allergische und mit Hyperproliferation einherge-hende Hautreaktionen und führt zur Rückbildung derobjektiven Symptome (Rötung, Ödem, Infiltration, Li-chenifikation) und der subjektiven Beschwerden(Juckreiz, Brennen, Schmerz).Bei der Applikation von Methylprednisolonaceponat intopisch wirksamen Dosierungen ist die systemischeWirkung sowohl beim Menschen als auch beim Tiergering. Nach grossflächiger Behandlung hautkrankerPatienten sinken die Plasmakortisolwerte ab, bleibenaber innerhalb des Normalbereichs. Der zirkadianeKortisolrhythmus bleibt erhalten.

PharmakokinetikAbsorptionMethylprednisolonaceponat wird aus allen Formulie-rungen (Crème, Salbe, Fettsalbe) verfügbar. Die Kon-zentration in Hornschicht und lebender Haut nimmtvon aussen nach innen hin ab.Das Ausmass der perkutanen Resorption hängt vomHautzustand, der Zubereitung und den Applikations-bedingungen (offen/Okklusion) ab.DistributionMethylprednisolonaceponat wird in Epidermis undDermis zum Hauptmetaboliten 6a-Methylprednisolon-17-propionat hydrolisiert. Dieser bindet stärker an denKortikoidrezeptor, was auf eine «Bioaktivierung» inder Haut hinweist.Wird die Hornschicht vor der Applikation entfernt, sosind die Kortikoidspiegel in der Haut ca. 3-4fach höherals nach Applikation auf intakte Haut.MetabolismusNach dem Erreichen der systemischen Zirkulationwird das primäre Hydrolyseprodukt von MPA, 6a-Methylprednisolon-17-propionat, rasch mit Glukuron-säure konjugiert und dadurch inaktiviert.EliminationDie Metabolite von MPA (Hauptmetabolit: 6a-Methylprednisolon-17-propionat-21-glukuronid) wer-den hauptsächlich über den Harn mit einer Halb-wertszeit von ca. 16 Stunden ausgeschieden. Nachi.v. Applikation war die Exkretion der 14 C-markiertenSubstanzen mit Harn und Stuhl innerhalb von 7 Ta-gen vollständig. Eine Anreicherung von Wirkstoff oderMetaboliten im Organismus findet nicht statt.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBelegte IndikationenEndogenes Ekzem (atopische Dermatitis, Neuroder-mitis); Kontaktekzem; chronisches, dyshidrosiformes,nummuläres und andere Formen des vulgären Ek-zems; Ekzeme bei Kindern.

Dosierung/AnwendungDie dem Krankheitszustand angemessene Advantan-Zubereitung wird im allgemeinen 1× täglich auf die er-krankten Hautpartien dünn aufgetragen.Die Anwendungsdauer sollte bei Erwachsenen 12Wochen, bei Kindern 4 Wochen nicht überschreiten.Advantan-CrèmeAdvantan-Crème eignet sich als fettarme Zubereitungmit einem hohen Wassergehalt besonders für akuteund nässende Ekzemstadien, für sehr fettige Hautsowie zur Anwendung auf unbedeckten oder behaar-ten Körperstellen.Wenn unter längerer Anwendung von Advantan-Crème die Haut zu stark austrocknet, sollte auf einefetthaltigere Zubereitung (Advantan-Salbe oder -Fettsalbe) übergegangen werden.

Advantan-SalbeHautzustände, die weder nässend noch sehr trockensind, verlangen eine Grundlage mit ausgewogenemFett- und Wasseranteil. Advantan-Salbe fettet dieHaut leicht auf, ohne Wärme und Flüssigkeit zu stau-en. Advantan-Salbe hat von den drei Zubereitungenden weitesten Anwendungsbereich.Advantan-FettsalbeSehr trockene Erscheinungsformen und chronischeStadien verlangen eine wasserfreie Grundlage. DerOkklusiveffekt der Fettsalbengrundlage fördert denHeilungsverlauf.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil desPräparats.Tuberkulöse oder luetische Prozesse im Behand-lungsbereich; virale Infektionen (z.B. Herpeserkran-kungen, Vaccina, Varicellae).Von einer Anwendung im Gesicht ist bei Vorliegen ei-ner Rosazea oder perioralen Dermatitis abzusehen.VorsichtsmassnahmenBei bakteriell infizierten Hautkrankheiten und/oderPilzbefall ist zusätzlich eine spezifische Therapie er-forderlich.Bei Anwendung im Gesicht ist darauf zu achten, dassAdvantan nicht ins Auge oder in die Nähe des Augesgelangt.Bei der Behandlung grösserer erkrankter Hautflächen(40-60% der Hautoberfläche) mit Advantan ist einepartielle Suppression der Hypophysen-Nebennieren-Achse nachweisbar, wobei sich die Plasmakortisol-werte innerhalb der Norm bewegen.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C. TierexperimentelleUntersuchungen zur Embryotoxizität ergaben dieauch von anderen Glukokortikoiden bekannten em-bryoletalen und teratogenen Effekte nach Verabrei-chung sehr hoher Dosierungen. Diese Befunde sindjedoch für den Menschen bei Anwendung der für dieTherapie erforderlichen Dosierungen von MPA ohnepraktische Bedeutung.Bei Anwendung des Präparates während der Stillzeitist grundsätzlich daran zu denken, dass Glukokortiko-ide nach systemischer Verabreichung in geringemAusmass in die Muttermilch übertreten können. Auf-grund der nur geringen systemischen Wirksamkeitdes MPA bei Anwendung therapeutischer Dosierun-gen und der dermalen Applikation besteht für dasNeugeborene auf diesem Weg nur ein geringes Risikofür das Auftreten pharmakologischer Effekte.Bei Schwangeren und Stillenden sollte die Indikationzur Behandlung mit Advantan besonders streng ge-stellt werden, vor allem ist die Anwendung auf grösse-ren Flächen oder über längere Zeiträume zu vermei-den.

Unerwünschte WirkungenGelegentlich können unter der Behandlung mit Advan-tan lokale Begleiterscheinungen wie Jucken, Brennen,Hautrötung oder Bläschen auftreten.Unter potenter Kortikoidtherapie kann es, besondersbei langfristiger Anwendung, zu Hautatrophien, Te-leangiektasien, Striae oder akneförmigen Erscheinun-gen der Haut kommen. In der klinischen Erprobungsind diese Nebenwirkungen unter Advantan bei einerBehandlungsdauer bis zu 12 Wochen (Erwachsene)bzw. 4 Wochen (Kinder) nicht aufgetreten.Wie bei anderen Kortikoiden zur lokalen Anwendungkann es in seltenen Fällen zu folgenden Nebenwir-kungen kommen: Follikulitis, Hypertrichosis, perioraleDermatitis, allergische Hautreaktionen auf einen derBestandteile der Zubereitungen.

InteraktionenKeine bekannt.

ÜberdosierungDie Ergebnisse akuter Toxizitätsstudien mit Methyl-prednisolonaceponat (MPA) lassen nicht erkennen,dass bei einmaligem Auftragen einer Überdosis aufdie Haut (grossflächige Verwendung unter resorpti-onsbegünstigenden Bedingungen) oder versehentli-chem Schlucken mit dem Risiko einer akuten Vergif-tung zu rechnen ist.Als Zeichen einer zu langen oder zu intensiven loka-len Applikation von Kortikoidzubereitungen könnenSymptome einer Hautatrophie wie Hautverdünnung,Teleangiektasien oder Striae (besonders intertriginös)auftreten.Sollten infolge topischer «Überdosierung» Symptomeeiner Hautatrophie auftreten, ist die Behandlung ab-zusetzen. Im allgemeinen bilden sich dann dieseSymptome innerhalb von 10-14 Tagen zurück.

Advantan®

3

Sonstige HinweiseHaltbarkeitDas Medikament darf nur bis zu dem auf dem Bahäl-ter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet wer-den.Advantan-Salbe und -Crème nicht über 25 °C undAdvantan-Fettsalbe nicht über 30 °C lagern.

IKS-Nummern51177, 51178, 51179.

Stand der InformationDezember 1997.RL88

Äthylchlorid SinteticaSintetica SA

Lokalanästhetikum

ZusammensetzungSprühdose zu 100 g: Aether chloratus (Aethylchlorid).

Eigenschaften/WirkungenÄthylchlorid ist eine klare farblose Flüssigkeit. Siede-punkt 12,5 °C, dient vorwiegend zur Kälteanästhesie,weil infolge der Verdunstung an der Stelle der An-wendung starke Wärmeentziehung stattfindet. Es wirdeine kurzfristige lokale Empfindungslosigkeit erzielt.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenOberflächenanästhesie, Kälteanästhesie, kleine Chir-urgie, Dermatologie und Geburtshilfe. Z.B. bei Ab-szessen, Entfernung von Warzen, Furunkeln undFremdkörpern, schmerzenden äusseren Hämorrhoi-den.

Dosierung/AnwendungDurch Druck auf das Ventil der Sprühdose tritt dieFlüssigkeit in feinem Strahl aus und unterkühlt die zubehandelnde Stelle während des kurzen Eingriffes.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenWegen der geringen Narkosebreite und Gefährdungder Herz- und Lungenfunktion sowie Schädigung derparenchymatösen Organe (Herz, Leber, Niere) sollteÄthylchlorid nicht zur Voll- oder Rauschnarkose ver-wendet werden.Das Produkt ist bei offenen Wunden kontraindiziert.VorsichtsmassnahmenÄthylchlorid wird ausschliesslich zur äusserlichen An-wendung gebraucht.Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaftskategorie C: Es sind weder kontrol-lierte Studien bei Tieren noch bei schwangerenFrauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll dasMedikament nur verabreicht werden, wenn der poten-tielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt.

Unerwünschte WirkungenBei längerer Anwendung können durch ErfrierungenGewebsschäden entstehen.

InteraktionenDa es sich um eine äusserliche Anwendung handeltund das Produkt sehr rasch verdunstet, sind keine In-teraktionen mit anderen Medikamenten bekannt.

ÜberdosierungBis heute ist kein Fall von Überdosierung bekannt.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitÄthylchlorid ist feuergefährlich, die Dämpfe sind sehrleicht entzündlich. Die Dose darf nicht beschädigtwerden und ist vor Erwärmung zu schützen.Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behäl-ter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet wer-den.

IKS-Nummern43993.

Stand der InformationJanuar 1993.RL88

Albalon®Allergan AG

Liquifilm®Augentropfen, Vasokonstriktor

ZusammensetzungWirkstoff: Naphazolini hydrochloridum 1 mg.Hilfsstoffe: Alcohol polyvinylicus, Natrii edetas, Natriichloridum, Natrii citras dihydr., Acidum citricum mo-nohydricum, Natrii hydroxydum, Aqua purificata ad 1ml; Conserv.: Benzalkonii chloridum.

Eigenschaften/WirkungenNaphazolin wirkt vasokonstriktorisch am Gefäss-System der Conjunctiva. Es wird angenommen, dassdieser Effekt auf eine direkte Wirkung der Substanzauf die (exzitorischen) Alpharezeptoren der glattenGefässmuskulatur zurückzuführen ist. Naphazolin ge-hört der Imidazolklasse der Sympathomimetika anund verfügt über eine Wirkungsdauer von 2-6 Stun-den. Albalon Liquifilm enthält den viskositätserhöhen-den Hilfsstoff Polyvinylalkohol, welcher die Verweil-dauer des Präparates auf dem Auge erhöht.

PharmakokinetikPharmakokinetikstudien am Auge wurden nichtdurchgeführt. Eine systemische Wirkung ist möglich.Es liegen aber keine Daten zur Verteilung und Aus-scheidung vor.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAlbalon Augentropfen bei akuten, unspezifischen Rei-zerscheinungen des vorderen Augenabschnittes, wieJuckreiz, Brennen und Röte.

Dosierung/Anwendung1-2 Tropfen alle 3-4 Stunden instillieren.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen einen Inhaltsstoff.Engwinkelglaukom.Rhinitis sicca.Keratoconjunctivitis sicca.Säuglinge und Kinder bis zu 6 Jahren.VorsichtsmassnahmenVorsicht ist geboten bei Hypertonie, Herzkrankheiten,Phäochromozytom, Hyperglykämie (Diabetes), Hy-perthyroidismus. Bei entsprechend disponierten Pati-enten ist die Entstehung eines Kammerwinkelblocksaufgrund eines erhöhten Pupillenwiderstands möglich.Eine regelmässige Kontrolle des Augeninnendrucksist somit angezeigt. Das Präparat ist nicht für eineLangzeittherapie bestimmt. Soll die Behandlung län-ger als 2-3 Tage dauern, muss sie vom Arzt verordnetund überwacht werden.Es liegen keine kontrollierten Studien bei Kindern vor.Da es infolge systemischer Resorption zu ZNS-Depression evtl. mit Coma und Hypothermie kommenkann, sollte die Anwendung bei Kindern mit Vorsichterfolgen.Hinweis für Kontaktlinsenträger: Kontaktlinsen solltenvor jeder Applikation herausgenommen und erst 15Minuten nach der Anwendung wieder aufgesetzt wer-den.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C. Es sind weder kon-trollierte Studien an Tieren noch an schwangerenFrauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll dasMedikament nur verabreicht werden, wenn der poten-tielle Nutzen das fetale Risiko übersteigt.Stillzeit:Es ist nicht bekannt, ob Naphazolin in die Muttermilchsezerniert wird; somit ist Vorsicht geboten.

Unerwünschte WirkungenPupillenerweiterung mit einer Erhöhung des intraoku-lären Drucks, reaktive Hyperämie, systemische Ef-fekte infolge der Resorption, nach Absetzen periphereVasokonstriktion (Hypertonie, Tachykardie, pektangi-nöse Beschwerden, Hyperglykämie, zentrale Erre-gung). In einzelnen Fällen kann ein leichtes, vorüber-gehendes Brennen, Kopfschmerzen und Müdigkeitauftreten. Beim Lenken von Fahrzeugen und Bedie-nen von Maschinen ist deshalb Vorsicht geboten.

InteraktionenDie Wirkung von trizyklischen Antidepressiva wirdverstärkt, diejenige von Analgetika und Anticholines-terasen vermindert. Auf die gleichzeitige Applikationvon MAO-Hemmern sollte verzichtet werden.

ÜberdosierungBei Überdosierung soll das Auge mit Leitungswassergespült werden. Werden die Augentropfen aus Ver-sehen eingenommen, dann soll als einzige Mass-nahme Flüssigkeit getrunken werden, um die Konzen-tration zu verdünnen.

Sonstige HinweiseDas Fläschchen nach Gebrauch immer gut ver-schliessen und die Tropferspritze nicht berühren, dasonst die Flüssigkeit kontaminiert werden kann.HaltbarkeitUnterhalb 25 °C lagern. Nach Ablauf des Verfallda-tums nicht mehr verwenden. Nach Anbruch der Pa-ckung darf das Präparat nicht länger als 1 Monat ver-wendet werden.

IKS-Nummern37371.

Stand der InformationOktober 1992.RL88

Albumin ZLB 5%CSL Behring AG

InfusionslösungAlbumin ZLB 5% ist eine gebrauchsfertige Lösung zurintravenösen InfusionTherapeutische Gruppe 06.01;-Blutkonserven und Plasmafraktionen;Präparat zur Vo-lumensubstitution

ZusammensetzungWirkstoff: Humanes Albumin.Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitAlbumin ZLB 5% ist eine fast farblose, gelbe, bern-steinfarbene oder grüne, annähernd isotonische Lö-sung mit einem Proteingehalt von 50 g/l. Die Reinheitdes Albumins beträgt mindestens 96%.Albumin ZLB 5% 20 ml enthält 1 g Albumin in 20 mlLösung.Albumin ZLB 5% 100 ml enthält 5 g Albumin in 100ml Lösung.Albumin ZLB 5% 250 ml enthält 12,5 g Albumin in250 ml Lösung.Albumin ZLB 5% 500 ml enthält 25 g Albumin in 500ml Lösung.Hilfsstoffe: Das Präparat enthält je 4 mmol/l Caprylatund Acetyltryptophanat, 140 mmol/l Na+ sowie höchs-tens 2 mmol/l K+. Dem Präparat wird kein Konservie-rungsmittel zugesetzt.

Eigenschaften/WirkungenHumanalbumin macht quantitativ mehr als die Hälftedes Gesamteiweisses im Plasma aus und stellt ca.10% der Eiweisssyntheseaktivität der Leber dar. Al-bumin ZLB 5% ist isoonkotisch. Die wichtigsten phy-siologischen Funktionen von Albumin resultieren ausdessen Beitrag zum onkotischen Druck des Bluts undaus der Transportfunktion. Albumin stabilisiert das zir-kulierende Blutvolumen und ist Träger von Hormonen,Enzymen, Arzneimitteln und Toxinen.Albumin ZLB 5% wird aus gepooltem humanemPlasma hergestellt. Ausgangsmaterial ist das Plasmaaus mindestens 5000 Einzelblutspenden, die in derSchweiz freiwillig und unentgeltlich gespendet wur-den. Die Auswahl der Spender erfolgt gemäss denVorschriften des Blutspendedienstes SRK. Jede Blut-spende wird auf die Abwesenheit von HBs-Antigen,HIV- und HCV-Antikörpern und erhöhter ALAT-Aktivität getestet. Jeder Plasmapool wird mit der Po-lymerasekettenreaktion auf Abwesenheit von Viru-serbmaterial geprüft. Zusätzlich wird das Endprodukt,den internationalen Richtlinien entsprechend, einer10stündigen Hitzebehandlung bei 60 °C unterzogen.Durch diese Behandlung werden möglicherweise vor-handene pathogene Erreger, zum Beispiel HIV, Hepa-titis-C-Viren und Hepatitis-B-Viren, zuverlässig inakti-viert. Das mit Natriumcaprylat und Natriumacetyltryp-tophanat stabilisierte Albumin bleibt dabei unverän-dert onkotisch (kolloidosmotisch) wirksam.Aufgrund seines niedrigen Restgehaltes an Alumi-nium ist Albumin ZLB 5% geeignet für Dialysepatien-ten und für Frühgeborene.

PharmakokinetikUnter normalen Bedingungen beträgt der gesamteaustauschbare Albuminpool 4-5 g/kg Körpergewicht,wovon 40-45% intravaskulär und 55-60% im extra-vaskulären Raum vorliegt. Eine abnorme Verteilungkann in Situationen wie schweren Verbrennungenvorkommen, bei denen die Kapillarpermeabilität ge-stört ist. Eine erhöhte Kapillarpermeabilität verändertdie Kinetik von Albumin. Unter normalen Bedingungenliegt die durchschnittliche Halbwertzeit von Albuminbei ca. 19 Tagen. Das Gleichgewicht zwischen Syn-these und Abbau wird normalerweise durch Feed-back-Mechanismen erreicht. Die Elimination erfolgtüberwiegend intrazellulär durch Lysosomproteasen.Bei Gesunden verlässt in den ersten 2 Stunden nachder Infusion weniger als 10% des infundierten Albu-mins das intravaskuläre Kompartiment. Dementspre-chend erhöht sich das zirkulierende Plasmavolumen1-3 Stunden nach der Verabreichung. Bei einigen Pa-tienten kann das Plasmavolumen auch länger erhöhtbleiben. Diese Wirkung auf das Plasmavolumen istindividuell sehr unterschiedlich. Bei kritisch krankenPatienten können jedoch erhebliche Mengen Albuminin unvorhersehbaren Raten in den extravasalen Raumaustreten.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenWiederherstellung und Erhaltung des zirkulierendenBlutvolumens bei vermindertem Kreislaufvolumen,wenn die Anwendung von Kolloiden angezeigt ist,z.B.:bei grossem Blutverlust und hypovolämischemSchock;

Albumin ZLB 5%

A

4

bei Verbrennungen von mehr als 50% der Körpero-berfläche: falls 24 Stunden seit Trauma.Humanalbumin kann in besonderen Fällen auch ver-wendet werden:zur Behebung des onkotischen Defizites: wenn Seru-malbumin <20 g/l;bei Aszitespunktion >4 Liter;bei Austauschtransfusion.

Dosierung/AnwendungDie erforderliche Dosis hängt von der Grösse des Pa-tienten, der Schwere des Traumas bzw. der Erkran-kung und einem fortgesetzten Flüssigkeits- oder Pro-teinverlust ab. Zur Bestimmung der erforderlichen Do-sis sollten nicht nur die Plasmaalbuminspiegel son-dern auch das zirkulierende Blutvolumen gemessenwerden.Die Infusionsrate ist den individuellen Umständen undder Indikation anzupassen. Sie sollte aber normaler-weise nicht höher sein als 5 ml/min.Werden grosse Volumina verabreicht, sollte das Prä-parat vor der Anwendung auf Raum- oder Körpertem-peratur erwärmt werden. Im Allgemeinen sollte dieDosierung und die Infusionsrate auf die individuellenBedürfnisse des Patienten abgestimmt werden.Während der Verabreichung von Albumin ZLB 5%sollten eine oder mehrere der folgenden Variablenhäufig gemessen werden, um Veränderungen des zir-kulierenden Blutvolumens, des Füllungsdrucks desHerzens und Kreislaufzustands abzuschätzen:arterieller Blutdruck und Pulsfrequenz;zentraler Venendruck;pulmonalarterieller Verschlussdruck;Urinproduktion;Elektrolyte;Hämatokrit/Hämoglobin.Pädiatrische Anwendung: Bei Kindern ist zu berück-sichtigen, dass das physiologische Plasmavolumenaltersabhängig ist.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen Albuminpräparate.Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere Be-standteile des Präparates.Alle Zustände, bei denen Hypervolämie und derenFolgeerscheinungen (z.B. erhöhtes Schlagvolumen,erhöhter Blutdruck) oder Hämodilution ein speziellesRisiko für den Patienten bedeuten.Beispiele solcher Zustände sind:dekompensierte Herzinsuffizienz;Hypertonie;Ösophagusvarizen;Lungenödem;hämorrhagische Diathese;schwere Anämie;renale und postrenale Anurie.VorsichtsmassnahmenTreten allergische oder anaphylaktoide Reaktionenauf, sollte die Infusion sofort abgebrochen und einegeeignete Behandlung eingeleitet werden. Bei ana-phylaktischem Schock sind die aktuellen medizini-schen Standards zur Schockbehandlung zu befolgen.Die Anwendung von Albumin zur Therapie des hypo-volämischen Schocks sollte in Übereinstimmung mitden aktuellen Richtlinien erfolgen.Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Al-bumin in pathologischen Situationen geboten, in de-nen die Permeabilität der Kapillargefässe erhöht seinkann, wie z.B. bei grossflächigen Verbrennungen.Wenn vergleichsweise grosse Volumina ersetzt wer-den müssen, ist eine Kontrolle der Blutgerinnung unddes Hämatokrit erforderlich. Auf eine ausreichendeSubstitution von anderen Blutbestandteilen (Gerin-nungsfaktoren, Elektrolyte, Thrombozyten und Ery-throzyten) ist zu achten.Sind Dosis und/oder Infusionsrate zu hoch, kann eszur Hypervolämie kommen. Bei den ersten klinischenZeichen einer Herz-Kreislauf-Überlastung (Kopf-schmerzen, Dyspnoe, Halsvenenstauung) oder beierhöhtem Blutdruck, erhöhtem Venendruck und Lun-genödem muss die Infusion sofort abgebrochen wer-den.Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten mit En-zephalopathie, Osteopathie oder mikrozytärer An-ämie, die durch Aluminiumintoxikation verursacht odermitverursacht sein könnten, sollte eine zusätzlicheAluminiumzufuhr vermieden werden. In diesen selte-nen Fällen sollten deshalb auch aluminiumhaltige In-fusionslösungen, zu denen alle Humanalbumin-Lösungen gehören, vorsorglich nicht verabreicht wer-den. Auch bei Patienten mit chronischer Niereninsuffi-zienz und erheblicher Aluminium-Vorbelastung ist Zu-rückhaltung in der Anwendung höherer Dosen von Al-bumin geboten.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftskategorie C

Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren nochbei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesenUmständen soll das Medikament bei Schwangerenund stillenden Frauen nur verabreicht werden, wennder erwartete Nutzen das foetale Risiko übersteigt.Aus der klinischen Erfahrung bei der Anwendung vonHumanalbumin bei schwangeren Frauen haben sichjedoch bisher keine Hinweise auf schädigende Ein-flüsse auf die embryonale und/oder foetale Entwick-lung ergeben.

Unerwünschte WirkungenReaktionen wie Flush, Urtikaria, Hautexanthem, Fie-ber, Schüttelfrost, Tachykardie, Hypotension undÜbelkeit treten selten auf. Diese Reaktionen gehen inder Regel schnell zurück, wenn die Infusionsrate ge-senkt oder die Infusion abgebrochen wird. In sehr sel-tenen Fällen können Reaktionen bis hin zum Schockauftreten. In diesen Fällen muss die Infusion abge-brochen und sofort eine geeignete Behandlung einge-leitet werden.Das Ausgangsmaterial für die Herstellung des Albu-min ZLB 5% wird sorgfältig selektioniert. Weiterhinwurde nachgewiesen, dass durch das Herstellungs-verfahren, insbesondere die Alkoholfraktionierung,sowohl behüllte als auch unbehüllte Modellviren inhohem Masse abgereichert werden und dass die Pas-teurisierung bei 60 °C während 10 Stunden getesteteViren effizient inaktiviert. Deshalb ist eine Übertra-gung transfusionsrelevanter Viren (z.B. Hepatitis B, Cund HIV) weitgehend ausgeschlossen. Dennoch bleibtein theoretisches Risiko einer Übertragung infektiöserErreger, auch bislang unbekannter Natur, durch die-ses Präparat.Die Möglichkeit einer Übertragung von ParvovirusB19 sollte insbesondere bei immundefizienten Patien-ten und seronegativen Schwangeren beachtet wer-den, da diese Personen dadurch besonders beein-trächtigt werden könnten.

InteraktionenEs sind keine Wechselwirkungen von Humanalbuminmit anderen Produkten bekannt. Doch ist zu berück-sichtigen, dass die Wirkung von Medikamenten, dievon Albumin stark gebunden werden, durch Änderungdes Albuminspiegels beeinflusst werden kann.

ÜberdosierungBei zu hohen Dosen oder Infusionsraten kann es zurHypervolämie kommen. Bei den ersten klinischenZeichen einer Herz-Kreislauf-Überlastung (Kopf-schmerzen, Dyspnoe, Halsvenenstauung) oder erhöh-tem Blutdruck, erhöhtem zentralen Venendruck undLungenödem ist die Infusion sofort zu unterbrechenund die hämodynamischen Parameter sind sorgfältigzu überwachen.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenAlbumin ZLB 5% darf weder mit Arzneimitteln einsch-liesslich Vollblut und Erythrozytenkonzentrat noch mitProteinhydrolysaten oder alkoholhaltigen Lösungengemischt werden.HinweiseEs dürfen nur klare niederschlagsfreie Lösungenappliziert werden. Nach dem Öffnen des Behälters istdie Infusionslösung sofort zu verwenden. Nicht ver-brauchte Lösungen dürfen nicht wieder verwendetwerden.HaltbarkeitAlbumin ZLB 5% soll vor Licht geschützt und nichtüber 25 °C gelagert werden. Das Medikament darf nurbis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichnetenDatum verwendet werden.

IKS-Nummern52476.

Stand der InformationMärz 2000.RL88

Alca-C®Novartis Consumer Health Schweiz AG

Antipyretikum/Analgetikum mit Vitamin C

ZusammensetzungWirkstoffe:1 Brausetablette enthält: Carbasalatum calcicum528 mg corresp. Acidum Acetylsalicylicum 415 mg,Acidum ascorbicum 250 mg.Hilfsstoffe: Saccharinum, Cyclamas, Aromatica, Co-lor.: E 120.

Eigenschaften/WirkungenAlca-C wirkt fiebersenkend, analgetisch und antiphlo-gistisch.Diese Eigenschaften von Acetylsalicylsäure beruhenim wesentlichen auf der irreversiblen Blockierung derZyklooxygenase, einem Schlüsselenzym der Prostag-

landinsynthese. Prostaglandine werden unter ande-rem im entzündeten Gewebe freigesetzt und sind dortan der Entstehung von Entzündungssymptomen undSchmerzen beteiligt. Durch die Hemmung der Pros-taglandinsynthese wird die Prostaglandin E 2 -Konzentration im Gewebe herabgesetzt und die sen-sibilisierende Wirkung auf Bradykinin und andere Ent-zündungs- und Schmerzmediatoren verhindert.Fieber wird meist durch endogene Pyrogene erzeugt,die das Thermoregulationszentrum im Hypothalamusbeeinflussen. Dabei kommt es unter Beteiligung vonNeurotransmittern und Prostaglandinen zu einer Ver-stellung des Soll-Werts auf ein erhöhtes Temperatur-niveau. Durch Hemmung der Prostaglandinsynthesewird die Thermoregulation normalisiert.Der Zusatz von Ascorbinsäure unterstützt die Abwehr-funktionen des Körpers und fördert die Überwindungvon Erkältungen.Alca-C ist vollständig wasserlöslich und hinterlässtweder im Glas noch im Mund ungelöste Rückstände.Aufgrund der guten Löslichkeit ist Calciumcarbasalatleichter resorbierbar als die freie Acetylsalicylsäure.Dadurch werden in kürzerer Zeit wirksame Blutspiegelerreicht. Zudem ist die lokale Schleimhautverträglich-keit verbessert.Der systemische Effekt auf die Magenschleimhaut inVerbindung mit der Prostaglandin-Hemmung wirddurch die gute Löslichkeit nicht reduziert.Alca-C Brausetabletten enthalten Natrium (300 mg= 13 mmol/Tab.) und sollten von Patienten mit einersalzarmen Diät nicht über längere Zeit eingenommenwerden.

PharmakokinetikCalciumcarbasalat ist gut wasserlöslich und wird ra-scher resorbiert als die reine Acetylsalicylsäure(ASS). Die maximale Plasmakonzentrationen werdennach 30 bis 60 Min. erreicht.Die ASS wird bereits im Magen, in der Darmwand undbei der ersten Leberpassage innerhalb von ca. 15 Mi-nuten durch Esterasen zu Salicylsäure hydrolisiert.Die freie Salicylsäure verteilt sich rasch in allen Kör-pergeweben und -flüssigkeiten. Die Verteilung erfolgtvorwiegend passiv und ist dosis- und pH-abhängig(Verteilungsvolumen 0,1-0,2 l/kg). Die Salicylsäuregeht in die Muttermilch über. Die Plazenta ist für Sali-cylate passierbar.Im Plasma wird die Salicylsäure konzentrationsab-hängig zu 60-90% an Eiweisse, vorwiegend Albumin,gebunden. Die Bioverfügbarkeit beträgt 80-100%.Metabolismus und Ausscheidung verlaufen nachnicht-linearer dosisabhängiger Kinetik. Hauptsäch-lichster Metabolisierungsweg ist die Bindung an Gly-cin v.a. in der Leber. Dabei entsteht Salicylursäure,die mit Glukuron- oder Schwefelsäure konjugiert wird.Die Ausscheidung erfolgt praktisch vollständig renal.Nach niedrigen Dosen (< 3 g täglich) und bei normal-saurem Urin werden 80% als Salicylursäure, 10% alsKonjugate und 10% als freie Salicylsäure ausge-schieden. Die freie Salicylsäure wird pH-abhängig tu-bulär rückresorbiert.Die biologische Halbwertszeit der Salicylsäure beträgtbei niedriger Dosierung ca. 2-3 Stunden, liegt abernach höheren Dosen (> 3 g täglich) infolge Sättigungdes konjugierenden Enzymsystems höher. Bei starksaurem Urin werden zudem grössere Mengen freierSalicylsäure rückresorbiert, wodurch die Halbwertszeitauf über 10 Stunden verlängert werden kann.Bei eingeschränkter Leberfunktion kann es aufgrundverzögerter Biotransformation zu einem verlangsam-ten Abbau der ASS zu Salicylsäure kommen.Bei eingeschränkter Nierenfunktion können die inakti-ven Konjugate der Salicylsäure kumulieren, währendder Abbau für die Salicylsäure im Plasma nicht beein-trächtigt wird.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenLinderung von Fieber und Schmerzen bei Erkältungs-krankheiten.

Dosierung/AnwendungErwachsene1 Brausetablette 2-4× tgl. in einem Glas Wasser oderTee (bei Bedarf maximal 9 Brausetabletten pro Tag).Kinder2-6 J.: ¼ Brausetablette bis zu 2-4× tgl.6-12 J.: ½ Brausetablette bis 2-4× tgl.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit gegenüber Salicylatoder anderen Prostaglandinsynthesehemmern, hä-morrhagische Diathese, aktives gastroduodenales Ul-cus, schwere Leberinsuffizienz, schwere Niereninsuf-fizienz.VorsichtsmassnahmenAlca-C sollte in folgenden Fällen nur unter strengerKontrolle angewandt werden:bei Patienten mit peptischem Ulcus in der Anamnese;

Alca-C®

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bei Niereninsuffizienz;bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel;bei Asthma, chronischer Urtikaria, Nasenpolypen;bei gleichzeitiger Antikoagulation.Bei Diabetikern, wenn während einer hochdosiertenTherapie mit Acetylsalicylsäure Anpassungen der In-sulin- resp. der oralen Antidiabetikadosen nötig seinkönnen. Eine vermehrte Kontrolle der Blutzuckerwerteist erforderlich.Bei Nephrolithiase mit Oxalurie.Bei Kindern unter 12 Jahren, bei denen Verdacht aufVirusgrippe oder Windpocken besteht, sollte die An-wendung von Alca-C mit Vorsicht erfolgen (Reye-Syndrom). Ein Kausalzusammenhang mit der Ein-nahme von Acetylsalicylsäure-haltigen Arzneimittelnist bisher allerdings nicht erwiesen.Bei chronischer Einnahme von Acetylsalicylsäurekönnen Kopfschmerzen auftreten, die zu erneuterEinnahme und damit wiederum zum Unterhalten derKopfschmerzen führen können (sog. Analgetika-Kopfweh).Ganz allgemein kann die langfristige Einnahme vonSchmerzmitteln, insbesondere bei Kombination meh-rerer schmerzstillender Wirkstoffe, zur dauerhaftenNierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversa-gens (Analgetika-Nephropathie) führen.Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaftskategorie C; letztes Trimester D.Salicylate haben in Tierversuchen unerwünschte Ef-fekte auf den Fötus gezeigt, und es bestehen keinekontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Auf-grund von bisherigen Erfahrungen scheint jedoch die-ses Risiko bei normalen therapeutischen Dosen ge-ring zu sein. Im letzten Trimenon der Schwanger-schaft kann die Einnahme von Salicylaten zu einerVerlängerung der Gestationsdauer, vorzeitigem Ver-schluss des Ductus arteriosus und zu Wehenhem-mung führen.Salicylate erscheinen in der Muttermilch. Im Urin vongestillten Säuglingen finden sich etwa 0,25% der Do-sis, die von der Mutter eingenommen wurde. Sali-cylate können dosisabhängig Gerinnungsstörungenbeim Säugling verursachen.Alca-C sollte, v.a. in hohen Dosen, in der Stillzeit nichtverwendet werden, oder es muss abgestillt werden.

Unerwünschte WirkungenEs können gastrointestinale Beschwerden (bis zuMagenulzerationen, Magenblutungen) sowie Über-empfindlichkeitsreaktionen an der Haut (z.B. Urtikaria)und in den Atmungsorganen (z.B. Bronchospasmen)auftreten, insbesondere bei Patienten mit Asthma,chronischer Urtikaria und ASS-Überempfindlichkeit.Bei hochdosierter ASS-Dauertherapie sind Leber- un-d Nierenfunktionsstörungen möglich. Tinnitus undSchwindel können Zeichen einer Überdosierung sein.

InteraktionenVerstärkt wird die Wirkung gerinnungshemmenderArzneimittel (Vitamin-K-Antagonisten und Heparin),die hypoglykämische Wirkung von Sulfonylharnstof-fen, die unerwünschten Wirkungen von Methotrexatsowie das Risiko einer gastrointestinalen Blutung beigleichzeitiger Verabreichung von Kortikoiden.Vermindert werden die Wirkungen von Spironolactonund Furosemid sowie die Blutspiegel gewisser nicht-steroidaler Entzündungshemmer (z.B. Diclofenac,Flurbiprofen).Die durch Probenecid bzw. Sulfinpyrazon erhöhteHarnsäureausscheidung wird bei Salicylatgaben unter2 g ASS pro Tag vermindert, so dass es zu einemWirkungsverlust dieser Urikosurika kommen kann. Beihöheren ASS-Dosierungen (ab 4 g pro Tag) ist dieseInteraktion nicht zu erwarten.

ÜberdosierungBei Überdosierung können Ohrensausen, Hypakusis,Schwindel, Benommenheit auftreten, die bei Absetzenoder Dosisreduktion reversibel sein können.Als Symptome akuter Überdosierungen können abSalicylsäure-Plasmawerten von 350 µg/ml auftreten:Hyperventilation, respiratorische Alkalose, metaboli-sche Azidose, Übelkeit, Erbrechen, erhöhte Tempera-tur, starkes Schwitzen, Verwirrtheit, Lethargien, Kon-vulsionen, Koma, gastrointestinale Blutungen.Behandlung: Magenspülung, Gabe von Kohle, Kor-rektur bzw. Aufrechterhaltung des Wasser-, Ionen-und Säuren/Basenhaushaltes. Diurese, Hämodialyse,Atemfunktion unterstützen.

Sonstige HinweiseAlca-C ist wie alle Medikamente ausser Reichweitevon Kindern aufzubewahren.Alca-C Brausetabletten enthalten Natrium und solltenvon Patienten mit einer salzarmen Diät nicht im Dau-ergebrauch eingenommen werden.HaltbarkeitDas Medikament darf nur bis zu dem auf der Packungmit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die Packung ist unter 25 °C zu lagern und vor Feuch-tigkeit zu schützen.

IKS-Nummern33124.

Stand der InformationApril 1994.RL88

Alcacyl®Novartis Consumer Health Schweiz AG

TablettenAnalgetikum, Antipyretikum

Zusammensetzung1 Tablette enthält:Wirkstoff: Carbasalatum calcicum 528 mg, corresp.Acidum acetylsalicylicum 415 mg.Hilfsstoffe: Aluminii oxidum hydricum 400 mg; Excip.pro compr.

Eigenschaften/WirkungenAlcacyl wirkt analgetisch und fiebersenkend.Acetylsalicylsäure (ASS) ist der Essig-Ester der Sali-cylsäure und gehört als Vertreter der Salicylate zurArzneistoffgruppe der sauren nicht-steroidalen Anal-getika/Antiphlogistika (NSAID).Die periphere analgetische Wirkung kommt durch dieHemmung der Cyclooxygenase zustande. Dadurchwird die Bildung der Prostaglandine gehemmt, die ander Entstehung von Schmerzen beteiligt sind.Die antipyretische Wirkung beruht auf einer zentralenWirkung auf das hypothalamische temperaturregulie-rende Zentrum, wodurch eine periphere Dilatation derHautgefässe mit Schwitzen und Wärmeverlust resul-tiert. Die zentrale Wirkung beinhaltet wahrscheinlichauch eine Hemmung der Synthese der Prostaglandi-ne, die den Effekt endogener Pyrogene im Hypotha-lamus übertragen.Aufgrund der guten Wasserlöslichkeit ist Calciumcar-basalat leichter resorbierbar als die freie Acetylsalicyl-säure (ASS). Dadurch werden in kürzerer Zeit wirk-same Blutspiegel erreicht. Der systemische Effekt aufdie Magenschleimhaut in Verbindung mit der Prostag-landinsynthese-Hemmung wird durch die gute Lös-lichkeit nicht reduziert.

PharmakokinetikAbsorptionFür Alcacyl wurde nach einer oralen Einzeldosis von528 mg Calciumcarbasalat (entspr. 415 mg Acetylsa-licylsäure) für Salicylsäure eine maximale Plasma-konzentration von 25 µg/ml (Cmax) in 0,80 Std. (tmax)erreicht.Calciumcarbasalat zeigt eine rasche und vollständigeLöslichkeit und wird dadurch rascher resorbiert als diereine ASS.DistributionDie freie Salicylsäure verteilt sich rasch in den meis-ten Körpergeweben und -flüssigkeiten. Die Verteilungerfolgt vorwiegend passiv und ist dosis- und pH-abhängig (Verteilungsvolumen 0,1-0,2 l/kg). Salicyl-säure geht in die Muttermilch über. Die Plazenta istfür Salizylate passierbar. Im Plasma wird die Salicyl-säure konzentrationsabhängig zu 60-90% an Eiweis-se, vorwiegend Albumin, gebunden. Die Bioverfüg-barkeit beträgt 80-100%.MetabolismusDie ASS wird bereits im Magen, in der Darmwand undbei der ersten Leberpassage innerhalb von 15 Minu-ten durch Esterasen zu Salicylsäure hydrolisiert.Metabolismus und Ausscheidung verlaufen nachnicht-linearer dosisabhängiger Kinetik. Hauptsäch-lichster Metabolisierungsweg ist die Bindung an Gly-cin, v.a. in der Leber. Dabei entsteht Salicylursäure,die mit Glukuron- oder Schwefelsäure konjugiert wird.EliminationDie Ausscheidung erfolgt praktisch vollständig renal.Nach niedrigen Dosen (<3 g täglich) und bei normal-saurem Urin werden 80% als Salicylursäure, 10% alsKonjugate und 10% als freie Salicylsäure ausge-schieden. Die freie Salicylsäure wird pH-abhängig tu-bulär rückresorbiert.Die biologische Halbwertszeit der Salicylsäure beträgtbei niedriger Dosierung ca. 2-3 Stunden, liegt abernach höheren Dosen (>3 g täglich) infolge Sättigungdes konjugierenden Enzymsystems höher. Bei starksaurem Urin werden zudem grössere Mengen freierSalicylsäure rückresorbiert, was die Halbwertszeit aufüber 10 Stunden verlängern kann.Kinetik in besonderen klinischen SituationenBei eingeschränkter Leberfunktion kann es aufgrundverzögerter Biotransformation zu einem verlangsam-ten Abbau der ASS zu Salicylsäure kommen.Bei eingeschränkter Nierenfunktion können die inakti-ven Konjugate der Salicylsäure kumulieren, während

der Abbau der Salicylsäure im Plasma nicht beein-trächtigt wird.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBelegte IndikationenBehandlung von leichten bis mässig starken, akutenSchmerzen (Kopfschmerzen, Zahnschmerzen,Schmerzen im Bereich von Gelenken und Bändern,Rückenschmerzen, Schmerzen bei Erkältungskrank-heiten).Symptomatische Behandlung von Fieber.

Dosierung/Anwendung1 Tablette entspricht 415 mg ASS (Acetylsalicylsäu-re).Analgesie/AntipyreseErwachsene und Kinder ab 12 Jahren und schwererals 40 kgÜbliche Einzeldosis: 1-2 Tabletten (415-830 mgASS).Übliches Applikationsintervall: 4-8 Stunden.Maximale Tagesdosis: 7 Tabletten (2,9 g ASS).Kinder9-12 Jahre (30-40 kg): 1 Tablette (415 mg ASS) bis3× täglich.Maximale Tagesdosis: 1600 mg ASS.6-9 Jahre (22-30 kg): ½ Tablette (entsprechend etwa210 mg ASS) bis 5× täglich.Maximale Tagesdosis: 1200 mg ASS.Für Kinder unter 6 Jahren muss ein genau dosierba-res ASS-haltiges Präparat angewendet werden.Korrekte Art der EinnahmeDas Medikament sollte mit viel Flüssigkeit aufge-schwemmt werden (ca. 200 ml) und möglichst nacheiner Mahlzeit eingenommen werden.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit gegen Salicylate un-d/oder andere Entzündungshemmer (Antirheumatika),hämorrhagische Diathese, Magen-Darm-Ulcera,schwere Leberfunktionsstörungen, schwere Nierenin-suffizienz, letztes Trimenon der Schwangerschaft.VorsichtsmassnahmenDie Bioverfügbarkeit dieses Präparates wurde nichtausreichend untersucht, um es in höheren Dosen alsAntirheumatikum zu verwenden.Vorsicht ist geboten bei:Nieren- und/oder Leberinsuffizienz, chronischen oderrezidivierenden Magen- oder Duodenalbeschwerden,Asthma bronchiale oder allgemeiner Neigung zuÜberempfindlichkeit, Nasenschleimhautpolypen, ge-netisch bedingtem Glucose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel, gleichzeitiger The-rapie mit gerinnungshemmenden Medikamenten, Zu-ständen mit erhöhter Blutungsgefahr (z.B. Verletzun-gen, Dysmenorrhoe).Das Präparat enthält Aluminiumhydroxid und solltedeshalb bei Hypophosphatämie nicht verabreichtwerden.Der Patient muss darauf aufmerksam gemacht wer-den, dass Schmerzmittel nicht ohne ärztliche Verord-nung über längere Zeit regelmässig eingenommenwerden dürfen. Längerdauernde Schmerzen bedürfeneiner ärztlichen Abklärung.Die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbe-sondere bei Kombination mehrerer schmerzstillenderWirkstoffe, kann zur dauerhaften Nierenschädigungmit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass bei chroni-scher Einnahme von Analgetika Kopfschmerzen auf-treten können, die zu erneuter Einnahme und damitwiederum zum Unterhalt der Kopfschmerzen führenkönnen (sog. Analgetika-Kopfweh).Bei Kindern unter 12 Jahren, bei denen Verdacht aufGrippe oder Windpocken besteht, sollte die Anwen-dung von Alcacyl mit Vorsicht erfolgen (Reye-Syndrom). Ein Kausalzusammenhang dieses Syn-droms mit der Einnahme von Salicylat-haltigen Arz-neimitteln ist bisher allerdings nicht eindeutig erwie-sen.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftskategorie C, letztes Trimester D.Salicylate haben im Tierversuch unerwünschte Ef-fekte (wie erhöhte Sterblichkeit, Wachstumsstörun-gen, Salicylat-Intoxikationen) auf den Föten gezeigt,es existieren jedoch keine kontrollierten Studien beischwangeren Frauen. Aufgrund bisheriger Erfahrun-gen scheint das Risiko bei normalen therapeutischenDosen allerdings gering zu sein. Im letzten Trimenonder Schwangerschaft kann die Einnahme von Sali-cylaten zu Wehenhemmung und Blutungen, zu einerVerlängerung der Gestationsdauer und vorzeitigemVerschluss des Ductus arteriosus führen. Salicylategehen in die Muttermilch über. Die Konzentration inder Muttermilch ist gleich oder sogar höher als die

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mütterliche Plasmakonzentration. Bei den üblichenkurzzeitig angewandten Dosen (für Analgesie und An-tipyrese) sind keine nachteiligen Folgen für den Säug-ling zu erwarten.

Unerwünschte WirkungenMagen-Darm-TraktHäufig: Mikroblutungen, Magenbeschwerden.Gelegentlich: Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen.Selten: Magen-Darm-Blutungen, Magen-Darm-Ulzerationen.ÜberempfindlichkeitsreaktionenGelegentlich: Auftreten von Asthma.Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen in Form vonerytematösen/ekzematösen Hauterscheinungen, Urti-karia, Rhinitis, Bronchospasmus, angioneurotischemÖdem, Blutdruckabfall bis hin zum Schock.Selten: Schwere Hautreaktionen bis hin zum Ery-thema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse.LeberSelten: Leberfunktionsstörungen.NierenSelten: Nierenfunktionsstörungen.Bei Niereninsuffizienz und bei langzeitiger Einnahmehoher Dosen kann es aufgrund des Aluminiumgehaltsdes Präparates zu Aluminiumeinlagerungen in dasNerven- (Aluminium-Encephalopathie) und Knochen-gewebe sowie zu Hypophosphatämie mit Übelkeit,Erbrechen, Muskelschwäche, Paresen und Krämpfenkommen.Blut und blutbildende OrganeVerlängerte Blutungszeit.Selten: Thrombozytopenie, Agranulozytose, Panzy-topenie, Leukopenie, aplastische Anämie.ZNS-ReaktionenSelten: Kopfschmerzen, Schwindel, Tinnitus, Sehstö-rungen, Schwerhörigkeit, Verwirrtheitszustände.SonstigeSelten: Reye-Syndrom bei Kindern unter 12 Jahrenmit einer viralen Infektion (z.B. Grippe oder Windpo-cken).Selten: Hypoglykämie, Eisenmangelanämie, Störun-gen des Säure-Basen-Haushaltes.

InteraktionenVerstärkung der Wirkung von Antikoagulantien, oralenAntidiabetika oder Insulin, Barbituraten, Lithium, Sul-fonamiden und Trijodthyronin. Erhöhung der Plasma-konzentration von Phenytoin und Valproat.Verstärkung von Wirkung und Nebenwirkungen vonallen nichsteroidalen Antirheumatika.Erhöhung der Methotrexat - Plasmakonzentration(Verstärkung der Nebenwirkungen von Methotrexat).Abschwächung der Wirkung von Aldosteronantagonis-ten (z.B. Spironolacton), Schleifendiuretika, Urikos-urika (z.B. Probenecid, Sulfinpyrazon). Verlängerungder Plasmahalbwertszeit von Penizillinen. Zusammenmit Kortikosteroiden steigt das Risiko von Magen-Darm-Blutungen.Alcacyl enthält Aluminiumhydroxid und sollte dahermit anderen Arzneimitteln nicht gleichzeitig, sondernim Abstand von etwa 2 Stunden eingenommen wer-den.

ÜberdosierungSchwere Vergiftungserscheinungen können sichlangsam, d.h. innert 12-24 Stunden nach Einnahmeentwickeln. Nach oraler Einnahme einer Dosis bis 150mg ASS/kg KG ist mit leichten, bei Dosen >300 mg/kgKG mit schweren Intoxikationen zu rechnen.SymptomeÜbelkeit, Erbrechen, Schwindel, Ohrensausen, Hör-störungen, Tremor, Verwirrtheitszustände, Hyper-thermie, Hyperventilation, Störungen des Säure-Basengleichgewichtes und der Elektrolyte, Exsikkose,Koma, Ateminsuffizienz.TherapieAngesichts der lebensbedrohenden Situation bei einerschweren Vergiftung müssen unverzüglich die not-wendigen Massnahmen ergriffen werden: Verhinde-rung resp. Verminderung der Resorption, Magenspü-lung in Frühfällen (bis eine Stunde nach Einnahme),Aktivkohle repetitiv. Elektrolyte kontrollieren und korri-gieren. Glukosezufuhr.Natriumbikarbonat zur Azidosekorrektur und zur För-derung der Ausscheidung (Urin-pH >8). Glycin: initial8 g oral, dann alle 2 Stunden 4 g während 16 Stun-den. Eventuell Hämoperfusion oder Hämodialyse (In-formationen können im Schweizerischen Toxikologi-schen Informationszentrum erfragt werden).

Sonstige HinweiseAlcacyl enthält kein Natrium und darf somit auch vonPatienten mit einer salzarmen Diät eingenommenwerden.

HaltbarkeitDas Medikament darf nur bis zu dem auf der Packungmit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.Die Packung ist unter 25 °C zu lagern und vor Feuch-tigkeit zu schützen.

IKS-Nummern10368.

Stand der InformationApril 1999.RL88

Alcacyl® 500 Instant-PulverNovartis Consumer Health Schweiz AG

Analgetikum, Antipyretikum

ZusammensetzungWirkstoff:1 Beutel enthält: DL-Lysini Acetylsalicylas 900 mg,corresp. Acidum acetylsalicylicum 500 mg.Hilfsstoffe: Aromatica, Excip. pro charta.

Eigenschaften/WirkungenAlcacyl 500 Instant-Pulver wirkt analgetisch und fie-bersenkend.Acetylsalicylsäure (ASS) ist der Essig-Ester der Sali-cylsäure und gehört als Vertreter der Salicylate zurArzneistoffgruppe der sauren nicht-steroidalen Anal-getika/Antiphlogistika (NSAID).Die periphere analgetische Wirkung kommt durch dieHemmung der Cyclooxygenase zustande. Dadurchwird die Bildung der Prostaglandine gehemmt, die ander Entstehung von Schmerzen beteiligt sind.Die antipyretische Wirkung beruht auf einer zentralenWirkung auf das hypothalamische temperaturregulie-rende Zentrum, wodurch eine periphere Dilatation derHautgefässe mit Schwitzen und Wärmeverlust resul-tiert. Die zentrale Wirkung beinhaltet wahrscheinlichauch eine Hemmung der Synthese der Prostaglandi-ne, die den Effekt endogener Pyrogene im Hypotha-lamus übertragen.Aufgrund der guten Löslichkeit ist das Lysin Acetylsa-licylat leichter resorbierbar als die freie Acetylsalicyl-säure (ASS). Dadurch werden in kürzerer Zeit wirk-same Blutspiegel erreicht. Der systemische Effekt aufdie Magenschleimhaut in Verbindung mit der Prostag-landinsynthese-Hemmung wird durch die gute Lös-lichkeit nicht reduziert.

PharmakokinetikAbsorptionKurz nach der Resorption wird Lysin-Acetylsalicylat inLysin und Acetylsalicylsäure gespalten. Die ASS wirdbereits während der Passage durch die Mukosa desGastrointestinaltraktes durch Esterasen zu Salicyl-säure hydrolisiert.Nach oraler Einzeldosis von 900 mg Acetylsalicyl-säure Lysinat (entsprechend 500 mg ASS) kann derHauptmetabolit Salicylsäure nach 5 Minuten im Blut-plasma nachgewiesen werden; bereits nach 15 Minu-ten werden pharmakologisch wirksame Blutspiegel er-reicht. Die maximale Plasmakonzentration für Salicyl-säure von 39,3 µg/ml (Cmax) wird in 0,79 h (tmax) er-reicht.DistributionDie freie Salicylsäure verteilt sich rasch in den meis-ten Körpergeweben und -flüssigkeiten. Die Verteilungerfolgt vorwiegend passiv und ist dosis- und pH-abhängig (Verteilungsvolumen 0,1-0,2 l/kg). ImPlasma wird die Salicylsäure konzentrationsabhängigzu 60-90% an Eiweisse, vorwiegend Albumin, gebun-den. Die Bioverfügbarkeit beträgt 80-100%.MetabolismusMetabolismus und Ausscheidung verlaufen nachnicht-linearer dosisabhängiger Kinetik. Hauptsäch-lichster Metabolisierungsweg ist die Bindung an Gly-cin, v.a. in der Leber. Dabei entsteht Salicylursäure,die mit Glukuron- oder Schwefelsäure konjugiert wird.Die Ausscheidung erfolgt praktisch vollständig renal.Nach niedrigen Dosen (<3 g täglich) und bei normal-saurem Urin werden 80% als Salicylursäure, 10% alsKonjugate und 10% als freie Salicylsäure ausge-schieden. Die freie Salicylsäure wird pH-abhängig tu-bulär rückresorbiert.EliminationDie biologische Halbwertszeit der Salicylsäure beträgtbei niedriger Dosierung ca. 2-3 Stunden, liegt abernach höheren Dosen (>3 g täglich) infolge Sättigungdes konjugierenden Enzymsystems höher. Bei starksaurem Urin werden zudem grössere Mengen freierSalicylsäure rückresorbiert, was die Halbwertszeit aufüber 10 Stunden verlängern kann.Kinetik in besonderen klinischen SituationenBei eingeschränkter Leberfunktion kann es aufgrundverzögerter Biotransformation zu einem verlangsam-ten Abbau der ASS zu Salicylsäure kommen.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion können die inakti-ven Konjugate der Salicylsäure kumulieren, währendder Abbau der Salicylsäure im Plasma nicht beein-trächtigt wird.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBelegte IndikationenBehandlung von leichten bis mässig starken, akutenSchmerzen (Kopfschmerzen, Zahnschmerzen,Schmerzen im Bereich von Gelenken und Bändern,Rückenschmerzen, Schmerzen bei Erkältungskrank-heiten).Symptomatische Behandlung von Fieber.

Dosierung/AnwendungAlcacyl 500 Instant-Pulver (1 Beutel entspricht 500mg ASS)Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren und schwererals 40 kgÜbliche Einzeldosis: 1-2 Beutel (0,5-1 g).Übliches Applikationsintervall: alle 4-8 Stunden.Maximale Tagesdosis: 6 Beutel (3 g).Korrekte Art der EinnahmeDas Medikament sollte mit viel Flüssigkeit (ca. 200ml) möglichst nach einer Mahlzeit eingenommen wer-den.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit gegen Salicylate un-d/oder andere Entzündungshemmer (Antirheumatika),hämorrhagische Diathese, Magen-Darm-Ulcera,schwere Leberfunktionsstörungen, schwere Nierenin-suffizienz, letztes Trimenon der Schwangerschaft.VorsichtsmassnahmenDie Bioverfügbarkeit dieses Präparates wurde nichtausreichend untersucht, um es in höheren Dosen alsAntirheumatikum zu verwenden.Vorsicht ist geboten bei: Nieren- und/oder Leberinsuf-fizienz, chronischen oder rezidivierenden Magen-oder Duodenalbeschwerden, Asthma bronchiale oderallgemeiner Neigung zu Überempfindlichkeit, Nasen-schleimhautpolypen, genetisch bedingtem Glucose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel, gleichzeitiger The-rapie mit gerinnungshemmenden Medikamenten, Zu-ständen mit erhöhter Blutungsgefahr (z.B. Verletzun-gen, Dysmenorrhoe).Der Patient muss darauf aufmerksam gemacht wer-den, dass Schmerzmittel nicht ohne ärztliche Verord-nung über längere Zeit regelmässig eingenommenwerden dürfen. Längerdauernde Schmerzen bedürfeneiner ärztlichen Abklärung.Die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbe-sondere bei Kombination mehrerer schmerzstillenderWirkstoffe, kann zur dauerhaften Nierenschädigungmit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass bei chroni-scher Einnahme von Analgetika Kopfschmerzen auf-treten können, die zu erneuter Einnahme und damitwiederum zum Unterhalt der Kopfschmerzen führenkönnen (sog. Analgetika-Kopfweh).Bei Kindern unter 12 Jahren, bei denen Verdacht aufGrippe oder Windpocken besteht, sollte die Anwen-dung von Alcacyl Instant-Pulver mit Vorsicht erfolgen(Reye-Syndrom). Ein Kausalzusammenhang diesesSyndroms mit der Einnahme von Salicylat-haltigenArzneimitteln ist bisher allerdings nicht eindeutig er-wiesen.Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaftskategorie C, letztes Trimester D.Salicylate haben im Tierversuch unerwünschte Ef-fekte (wie erhöhte Sterblichkeit, Wachstumsstörun-gen, Salicylat-Intoxikationen) auf den Föten gezeigt,es existieren jedoch keine kontrollierten Studien beischwangeren Frauen. Aufgrund bisheriger Erfahrun-gen scheint das Risiko bei normalen therapeutischenDosen allerdings gering zu sein. Im letzten Trimenonder Schwangerschaft kann die Einnahme von Sali-cylaten zu Wehenhemmung und Blutungen, zu einerVerlängerung der Gestationsdauer und vorzeitigemVerschluss des Ductus arteriosus führen. Salicylategehen in die Muttermilch über. Die Konzentration inder Muttermilch ist gleich oder sogar höher als diemütterliche Plasmakonzentration. Bei den üblichenkurzzeitig angewandten Dosen (für Analgesie und An-tipyrese) sind keine nachteiligen Folgen für den Säug-ling zu erwarten.

Unerwünschte WirkungenMagen-Darm-Trakt:häufig Mikroblutungen, Magenbeschwerden;gelegentlich Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen;selten Magen-Darm-Blutungen, Magen-Darm-Ulzerationen.Überempfindlichkeitsreaktionen:gelegentlich Auftreten von Asthma;

Alcacyl® 500 Instant-Pulver

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selten Überempfindlichkeitsreaktionen in Form vonerytematösen/ekzematösen Hauterscheinungen, Urti-karia, Rhinitis, Bronchospasmus, angioneurotischemÖdem, Blutdruckabfall bis hin zum Schock;selten schwere Hautreaktionen bis hin zum Erythemaexsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom,toxisch epidermale Nekrolyse.Leber:selten Leberfunktionsstörungen.Niere:selten Nierenfunktionsstörungen.Blut und blutbildende Organe:verlängerte Blutungszeit;selten Thrombozytopenie, Agranulozytose, Panzyto-penie, Leukopenie, aplastische Anämie.ZNS-Reaktionen:selten Kopfschmerzen, Schwindel, Tinnitus, Sehstö-rungen, Schwerhörigkeit, Verwirrtheitszustände.Sonstige:selten Reye-Syndrom bei Kindern unter 12 Jahren miteiner viralen Infektion (z.B. Grippe oder Windpocken);selten Hypoglykämie, Eisenmangelanämie, Störungendes Säure-Basen-Haushaltes.

InteraktionenVerstärkung der Wirkung von Antikoagulantien, oralenAntidiabetika oder Insulin, Barbituraten, Lithium, Sul-fonamiden und Trijodthyronin. Erhöhung der Plasma-konzentration von Phenytoin und Valproat.Verstärkung von Wirkung und Nebenwirkungen vonallen nichsteroidalen Antirheumatika.Erhöhung der Methotrexat-Plasmakonzentration (Ver-stärkung der Nebenwirkungen von Methotrexat). Ab-schwächung der Wirkung von Aldosteronantagonisten(z.B. Spironolacton), Schleifendiuretika, Urikosurika(z.B. Probenecid, Sulfinpyrazon). Verlängerung derPlasmahalbwertszeit von Penizillinen. Zusammen mitKortikosteroiden steigt das Risiko von Magen-Darm-Blutungen.

ÜberdosierungSchwere Vergiftungserscheinungen können sichlangsam, d.h. innert 12-24 Stunden nach Einnahmeentwickeln. Nach oraler Einnahme einer Dosis bis 150mg ASS/kg KG ist mit leichten, bei Dosen >300 mg/kgKG mit schweren Intoxikationen zu rechnen.SymptomeÜbelkeit, Erbrechen, Schwindel, Ohrensausen, Hör-störungen, Tremor, Verwirrtheitszustände, Hyper-thermie, Hyperventilation, Störungen des Säure-Basengleichgewichtes und der Elektrolyte, Exsikkose,Koma, Ateminsuffizienz.TherapieAngesichts der lebensbedrohenden Situation bei einerschweren Vergiftung müssen unverzüglich die not-wendigen Massnahmen ergriffen werden: Verhinde-rung resp. Verminderung der Resorption, Magenspü-lung in Frühfällen (bis eine Stunde nach Einnahme),Aktivkohle repetitiv.Elektrolyte kontrollieren und korrigieren. Glukosezu-fuhr.Natriumbikarbonat zur Azidosekorrektur und zur För-derung der Ausscheidung (Urin-pH >8). Glycin: initial8 g oral, dann alle 2 Stunden 4 g während 16 Stun-den. Eventuell Hämoperfusion oder Hämodialyse (In-formationen können im Schweizerischen Toxikologi-schen Informationszentrum erfragt werden).

Sonstige HinweiseAlcacyl 500 Instant-Pulver ist wie alle Medikamenteausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.Alcacyl 500 Instant-Pulver enthält kein Natrium unddarf somit auch von Patienten mit einer salzarmenDiät eingenommen werden.Alcacyl 500 Instant-Pulver ist vollständig wasserlös-lich und hinterlässt weder im Glas noch im Mund un-gelöste Partikel.HaltbarkeitDas Medikament darf nur bis zu dem auf der Packungmit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.Die Packung ist unter 25 °C zu lagern und vor Feuch-tigkeit zu schützen.

IKS-Nummern48447.

Stand der InformationJanuar 1998.RL88

Allergo-spasmin®Viatris GmbH

SynchronaerosolAntiasthmatikum

ZusammensetzungWirkstoffe: Natrii cromoglicas, Reproteroli hydrochlo-ridum.Synchron-AerosolDosis pro Sprühstoss: 1,0 mg Natrii cromoglicas,0,5 mg Reproteroli hydrochloridum.Hilfsstoffe: Saccharinum, Aromatica, Excip. et Propel-lentia ad aerosolum, Doses pro vase 200, FKW/CFC96% V/V.

Eigenschaften/WirkungenNatrii cromoglicas wirkt präventiv bei sämtlichenAsthmaformen, unabhängig von ihrer Pathogenese.Es verhindert die Degranulation der Mastzellen unddamit die Freisetzung von entzündungs- und krampf-auslösenden Mediatoren.Die bronchiale Hyperreagibilität wird bei längerfristigerAnwendung reduziert. Provokationstests mit Allerge-nen haben gezeigt, dass die Substanz sowohl den so-fort auftretenden Bronchospasmus (Sofort-Reaktion)als auch die sogenannte Spät-Reaktion (nach mehre-ren Stunden auftretender Bronchospasmus) verhin-dern kann.Reproteroli hydrochloridum ist ein Bronchospasmoly-tikum (Sympathomimetikum), das selektiv auf dieBeta-2-Rezeptoren wirkt. Die Wirkung am Herzen istwie bei anderen Beta-2-Sympathomimetika gering.

PharmakokinetikNach Inhalation von Natrii cromoglicas gelangen biszu 10% des Wirkstoffes in die tieferen Atemwege undwerden dort vollständig resorbiert. Reproteroli hydro-chloridum wird von der Lunge gut absorbiert.Der Wirkstoffanteil von Natrii cromoglicas, der sich inMund und Rachen niederschlägt, wird verschluckt undohne nennenswerte Resorption (2%) über den Gastro-intestinaltrakt ausgeschieden.Die Reproteroli hydrochloridum-Plasmaspiegel nachInhalation von 2 Sprühstössen Allergo-spasmin liegenweit unter 1 µg/ml.Die Eliminierung von Natrii cromoglicas erfolgt in un-metabolisierter Form mit einer biologischen Halb-wertszeit von weniger als 2 Stunden zu etwa gleichenTeilen renal und biliär.Die Plasma-Halbwertszeit von Reproteroli hydrochlo-ridum liegt bei 0,46-0,64 Stunden, wobei ein Haupt-metabolit (Tetrahydroisochinolin-Derivat) und ein Se-kundärmetabolit (konjugierte Form des Primärmetabo-liten) gebildet werden. Die Ausscheidung erfolgtüberwiegend renal. Keiner der Metaboliten weist einesympathomimetische Wirkung auf.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenZur Prävention und Langzeittherapie chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankungen, Asthma bron-chiale (allergische und nicht-allergische Asthmafor-men, ausgelöst durch Belastung, Stress oder Infekt),chronische obstruktive Bronchitis.Die Komponente Natrii cromoglicas wirkt vor allem an-tientzündlich, weshalb das Präparat seine beste Wir-kung erzielt, wenn es vor zu erwartender Allergenex-position oder als Dauertherapie gegeben wird.

Dosierung/AnwendungDie Dosierung erfolgt individuell nach Art undSchwere der Erkrankung.Bei der Dauerbehandlung richtet sich die Dosierungnach dem Ausmass der Atemwegssymptomatik (Hus-ten, Auswurf, Atemnot).Die Initialdosis beträgt für Erwachsene und Kinder 2Sprühstösse 4× täglich, wobei ein Abstand von min-destens 3 Stunden einzuhalten ist.Sobald die Krankheit unter Kontrolle ist, kann die Do-sierung bis auf das zur Aufrechterhaltung der Sym-ptomfreiheit erforderliche Mass reduziert werden.Zur gezielten Vorbeugung bei Anstrengungsasthmaoder vorhersehbarem Allergenkontakt können etwa10-15 Minuten vorher zusätzlich zwei SprühstösseAllergo-spasmin inhaliert werden. Dies ist in der Regeljedoch nur erforderlich, wenn die vorhergehende Inha-lation im Rahmen der Dauertherapie mehr als 3 Stun-den zurückliegt.Zur Akutbehandlung plötzlich auftretender Bronchial-krämpfe und anfallsweise auftretender Atemnot kannzusätzlich ein Sprühstoss Allergo-spasmin inhaliertwerden. Dies führt in den meisten Fällen bereits zueiner raschen Erleichterung der Atmung. Kann einesich rasch verschlimmernde Symptomatik durch wei-tere Inhalation nicht kontrolliert werden, muss unver-züglich ein Arzt oder Spital aufgesucht werden.Eine Tagesdosis von 16 Sprühstössen sollte nichtüberschritten werden, da kein zusätzlicher therapeuti-scher Nutzen zu erwarten ist.Der Krankheitsverlauf und Behandlungserfolg solltendurch regelmässige ärztliche Untersuchung überprüftwerden. Eine tägliche Selbstkontrolle nach Anleitungdurch den Arzt, z.B. durch die Aufzeichnung des mitdem Peak-Flow-Meter gemessenen Atemstosses istempfehlenswert.

Kommt es mit der verordneten Dosis zu keiner befrie-digenden Besserung des Krankheitsverlaufs, ist ärztli-che Beratung erforderlich, um den Therapieplan ge-gebenenfalls durch eine Änderung der Dosierung oderdurch Kombination mit anderen antiinflammatorischenoder bronchodilatierenden Arzneimitteln anzupassenbzw. neu festzulegen.Die Anwendung von Allergo-spasmin Synchron-Aerosol erfolgt mit einem speziellen Inhalator. Durchdas aufklappbare Verlängerungsrohr (Spacer) wirdder Abstand zwischen Mund und Ventilöffnung ver-grössert. Es wird gewissermassen eine «Brems-strecke» eingebaut. Die zeitliche Koordinierung vonBetätigung des Aerosolventils und gleichzeitiger Inha-lation wird hierdurch für den Patienten erleichtert.Ausserdem werden die Aerosolpartikel mit zuneh-mender Entfernung vom Sprühort langsamer und er-reichen eine atemgerechtere Geschwindigkeit.Gleichzeitig verdunstet das Treibgas, so dass nur diegewünschten Wirkstoffe in die Lunge eingeatmet wer-den.Bei Kindern zwischen 2 und 6 Jahren sowie bei Pati-enten mit erheblichen Koordinationsschwierigkeitenempfiehlt es sich, die Inhalation unter Verwendung ei-ner Vorschaltkammer durchzuführen.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe.VorsichtsmassnahmenVorsicht ist jedoch geboten bei Patienten mit korona-rer Herzkrankheit mit kürzlichem Myocardinfarkt, An-gina pectoris, tachykarden Herzrhythmusstörungen,Hyperthyreose, Hypertonie oder Phäochromozytom.Erfahrungsgemäss bereitet es Schwierigkeiten, beiKindern vor dem Schulalter eine korrekte Inhalationmit einem Dosier-Aerosol durchzuführen. In diesenFällen sollte die Verordnung einer Vorschaltkammererwogen werden.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie B.Die Anwendung während einer Schwangerschaft, vorallem während des ersten Trimesters, ist sorgfältigabzuwägen. Gegen Ende einer Schwangerschaftsollte die wehenhemmende Wirkung von Reproterolihydrochloridum berücksichtigt werden.Reproduktionsstudien bei Tieren mit den Einzelsub-stanzen haben keine Risiken für die Föten gezeigt.Die Kombination wurde nicht gesondert untersucht.Es sind keine kontrollierten Studien bei schwangerenFrauen verfügbar.

Unerwünschte WirkungenBei besonders empfindlichen Patienten kann es nachInhalation von Reproterol zu einem leichten Zitternder Finger, Tachykardie, Schlaflosigkeit und Sch-weissausbruch kommen. Diese Nebenerscheinungentreten jedoch nur selten auf (unter 0,1%).Leichte Irritationen des Rachens, Husten und vor-übergehende Atembeschwerden können vorkommen.Wie bei anderen inhalativen Therapien kann es direktnach der Inhalation zu einem paradoxen Bronchos-pasmus kommen. In solchen Fällen sollte das Präpa-rat abgesetzt und eine alternative Therapie verordnetwerden.In sehr seltenen Fällen wurde über Überempfindlich-keitsreaktionen (Quincke-Ödem, Bronchospasmus,Hypotonie, Kreislaufkollaps) im Zusammenhang mitNatrii cromoglicas berichtet.

InteraktionenEine Begleittherapie mit Beta-Sympatholytika (Beta-Blocker) setzt den Wert dieser Therapie herab. Bron-chodilatatoren können die Nebenwirkungen verstär-ken.

ÜberdosierungSymptome einer pharmakodynamisch bedingten Into-xikation sind in tierexperimentellen Untersuchungenauch bei hohen Dosierungen von Natrii cromoglicasnicht aufgetreten. Aufgrund der pharmakologischenEigenschaften der Substanz ist auch beim Menschendurch Überdosierung keine Intoxikation zu erwarten.Typische Symptome und Anzeichen einer Überdosie-rung, verursacht durch den Wirkstoff Reproterol, sind:Palpitationen, Arrhythmien, Kopfschmerzen, Angstzu-stände, Tremor, tonische Muskelkrämpfe. Manchmalkommt es zu einem Blutdruckabfall.Laborbefunde: Hyperglykämie, Hypokaliämie undmanchmal Lactatacidose. Eine festgestellte Hypoka-liämie verlangt normalerweise keine Behandlung.TherapieBei schwacher Überdosierung ist die Dosis zu redu-zieren. Wenn darauf der bronchospasmolytische Ef-fekt ungenügend wird, soll die Dosis sehr langsamgesteigert werden.Tachykarde Arrhythmien werden evtl. durch Verabrei-chung eines kardioselektiven Beta-Blockers (z.B. Me-toprolol) behandelt. Jedoch sollten Beta-Blocker we-

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gen einer möglichen bronchialen Obstruktion mit Vor-sicht angewendet werden.Laborwerte wie Säure-Base-Gleichgewicht, Blutzu-cker und Elektrolyte sollen überprüft werden. StetigeÜberwachung von Blutdruck und Herztätigkeit ist an-gezeigt.Wenn die b2-induzierte Reduktion des peripheren Ge-fässwiderstandes einen deutlichen Blutdruckabfallbewirkt, müssen Plasmaexpander verabreicht wer-den.

Sonstige HinweiseHinweiseVor Sonnenbestrahlung und Erwärmung schützen.Nicht in Reichweite von Kindern aufbewahren.HaltbarkeitVerfalldatum beachten.

IKS-Nummern47642.

Stand der InformationOktober 1996.RL88

Allergovit®Allergopharma AG

Zur präsaisonalen Kurzzeit-Therapie mit Stärken Aund BAllergoid-Depot zur spezifischen Hyposensibili-sierung

ZusammensetzungWirkstoffe: Allergovit ist ein Allergoid-Depot, herge-stellt unter Anwendung des Allergoid-Prinzips ausverschiedenen Allergenen (z.B. Pollen). Die jeweiligeZusammensetzung richtet sich nach dem individuellenSensibilisierungsspektrum des Patienten. Die einzel-nen Allergoide sind anteilmässig auf der Packung an-gegeben. Die Standardisierung erfolgt in UT (UT = U-nité Thérapeutique = Therapeutische Einheit; basie-rend auf Aktivitätsbestimmung mittels RAST-Inhibition); Stärke A enthält 1000 UT/ml, Stärke Benthält 10 000 UT/ml.Allergovit steht zur Einleitung der Behandlung und zurWeiterbehandlung mit den Stärken A und B zur Ver-fügung.Allergovit liegt als Suspension (Aufschwemmung) vorund zeigt daher nach dem Aufschütteln eine deutlicherkennbare Trübung. In Abhängigkeit vom Aus-gangsmaterial und der Konzentration ist Allergovit un-terschiedlich gefärbt (Stärke B ist etwas stärker ge-färbt als Stärke A).Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Aluminiumhydroxid, Con-serv.: 4 mg/ml Phenol, Wasser.

Eigenschaften/WirkungenBei der subkutanen Hyposensibilisierung mit Allergo-vit werden steigende Dosen des die allergische Reak-tion auslösenden Allergens in Form der Allergoideinjiziert, um allergische, IgE-vermittelte Krankheitenzu behandeln.Die verantwortlichen Allergene sind vorgängig durcheine eingehende allergologische Abklärung (ausführli-che Anamnese, Hautteste und evtl. RAST, Provokati-onsteste usw.) genau zu ermitteln. Testung und Hy-posensibilisierung sollen nur von einem allergologischgeschulten Arzt durchgeführt werden.Als wahrscheinlich wichtigste Veränderung erhöhtsich während der subkutanen Hyposensibilisierungder Spiegel des allergenspezifischen Immunglobu-lin G.

PharmakokinetikDie Allergoide sind an Aluminiumhydroxid gebundenund werden nach der Injektion von diesem Adsorbenslangsam freigesetzt.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAllergische (IgE-vermittelte) Krankheiten inhalativerGenese, wie Heuschnupfen, allergisches Asthmabronchiale, allergische Tracheo-Bronchitis, Rhinitisund Konjunktivitis usw., die durch nicht ausschaltbare(ubiquitäre) Allergene ausgelöst werden.

Dosierung/AnwendungI. Allgemeine HinweiseGrundsätzlich gilt:Die Dosierung muss individuell erfolgen; die empfoh-lene Dosierung kann nur als Richtschnur dienen, auchsie muss dem individuellen Therapieverlauf ange-passt werden. So kann bei hochsensibilisierten Pati-enten und Kindern eine vorsichtigere Dosissteigerungunter Einfügung von Zwischendosen angezeigt sein.Der Empfindlichkeitsgrad des Patienten wird nachAnamnese, Hautreaktionen und Provokationsprobenbestimmt.I.1. Die Injektionen werden während der Steigerungder Dosis im Abstand von 7 Tagen verabreicht; kei-nesfalls dürfen die Injektionsintervalle 7 Tage unter-schreiten, jedoch können sie (bei patientenbezogenen

Anlässen) bis auf 14 Tage ausgedehnt werden. DieDosissteigerung muss schonend bis zur individuellenToleranzdosis erfolgen. Sie stellt die individuelleHöchstdosis des Patienten dar und darf nicht über-schritten werden, da sonst allergische Nebenreaktio-nen auftreten könnten.I.2. Die Injektionen werden vom Arzt unter sterilenKautelen langsam und tief subkutan alternierend ander Streckseite der Oberarme handbreit über dem El-lenbogen mit einer kurz angeschliffenen Kanüle ver-abreicht. Eine tiefe subkutane Injektion wird durchAnheben einer Hautfalte erleichtert. Eine intravasaleInjektion ist unbedingt zu vermeiden (aspirieren!).Eine anschliessende breite Kompression der Injekti-onsstelle für die Dauer von 5 Minuten mit einem Tup-fer durch den Patienten selbst kann das Risiko einesversehentlichen intravasalen Allergoideinstroms ver-mindern. Der Patient muss nach jeder Injektion min-destens 30 Minuten überwacht werden mit anschlies-sender ärztlicher Beurteilung.I.3. Auf eine regelmässige Dosissteigerung ist zu ach-ten. Sie darf jedoch nur dann erfolgen, wenn die letzteDosis ohne gesteigerte Lokalreaktion, milde oderschwere Allgemeinreaktion vertragen wurde. Andern-falls ist mit der Dosis um eine oder mehrere Stufenzurückzugehen. Bei der anschliessenden Weiterbe-handlung sind - unter Einhaltung des vorgeschriebe-nen Injektionsintervalles - Zwischenstufen einzulegen.Die Weiterführung der Behandlung muss unbedingtdem Verlauf und Schweregrad der allergischen Ne-benreaktionen entsprechen! Als Anhaltspunkt kannfolgendes Schema gelten:a) Bei Lokalreaktionen von 4-10 cm Schwellungs-durchmesser kann die zuletzt gut vertragene Dosiswiederholt werden.b) Gesteigerte Lokalreaktion: Die zuletzt gut vertra-gene Dosis wiederholen.c) Milde Allgemeinreaktion: Die zuletzt gegebene Do-sis um 2-3 Stufen verringern.d) Schwere Allgemeinreaktion: Neubeginn der Thera-pie mit Stärke A (oder Stärke 0) mit zusätzlichen Do-siszwischenstufen.Auch nach Therapieunterbrechungen, z.B. bei Imp-fungen, Infekten, Urlaub etc. ist die Dosis entspre-chend zu reduzieren und die anschliessende Dosiss-teigerung gemäss der Dosierungsrichtlinie im Abstandvon 7 (-14) Tagen durchzuführen.Vor jeder Injektion ist nach der Verträglichkeit der zu-letzt gegebenen Dosis zu fragen und diese zu doku-mentieren sowie eine Anamnese in bezug auf eineeventuelle Begleittherapie, Kontraindikationen, ver-ordnete Allergenkarenz etc. zu erheben; bei Asthma-tikern ist im Bedarfsfall eine orientierende Lungen-funktion (z.B. Peak flow-Messung) durchzuführen.Aufgrund dieser Zwischenanamnese ist die Dosis fürjede Injektion individuell zu bestimmen.Vor jeder Injektion ist anhand des Patientennamenszu überprüfen, dass das für den Patienten angefer-tigte Präparat zur Injektion eingesetzt wird.I.4. Das Behandlungsergebnis hängt u.a. von der er-reichten Höchstdosis ab. Die Dosissteigerung soll da-her bis zur Toleranzdosis, d.h. der individuellenHöchstdosis des Patienten erfolgen, diese jedochnicht überschreiten.Als Maximaldosis gilt 0,6 ml der Stärke B. Dagegen istdie individuelle Höchstdosis eines jeden Patientenvon unterschiedlicher Höhe. Sie kann sowohl im Kon-zentrationsbereich der Stärke A als auch der Stärke Bliegen.I.5. Die Behandlungsdauer beträgt im allgemeinen 2-3Jahre, möglichst ein Jahr über die Beschwerdefreiheithinaus.I.6. Bei Kindern und bei hochsensibilisierten Patientenwird die spezifische Hyposensibilisierung gegebenen-falls mit Stärke 0 (= 1/10 der Stärke A) begonnen,die vom Arzt mittels Verdünnungslösung hergestelltwerden kann.I.7. Vor der ersten Injektion aus einer neuen Packungmuss der behandelnde Arzt das gelieferte Präparathinsichtlich Patientennamen, Zusammensetzung undKonzentration überprüfen. Beim Übergang auf eineneue Packung zur Fortsetzung der Behandlung (z.B.beim Verlust einer Flasche) darf die erste Dosis ausder neuen Packung höchstens die Hälfte der zuletztgegebenen Dosis betragen. Anschliessend kann dieDosis wieder gemäss der Dosierungsrichtlinie im Ab-stand von 7 (-14) Tagen gesteigert werden.I.8. Ist eine parallele Therapie mit zwei (Semi)-Depot-Präparaten angezeigt, so ist zwischen den beiden In-jektionen ein Intervall von mindestens 30 Minuten ein-zuhalten, sofern die Injektionen am selben Tagdurchgeführt werden; dabei darf die zweite Injektionnur dann gegeben werden, wenn die erste Injektionohne gesteigerte Lokalreaktion, milde oder schwereAllgemeinreaktion vertragen wurde. Zur besserenVermeidung von Kumulationseffekten empfiehlt essich, die Injektionen im Abstand von 2-3 Tagen zuverabreichen. Das Injektionsintervall für denselben

Extrakt darf 7 Tage nicht unterschreiten. Um die jewei-lige Reaktionsschwelle beurteilen zu können, emp-fiehlt es sich, grundsätzlich den einen Extrakt in denlinken und den zweiten Extrakt in den rechten Ober-arm zu injizieren.I.9. Die Flasche ist vor Gebrauch gründlich zu schüt-teln, um eine gleichmässige Verteilung des Adsorbatszu erreichen.I.10. Wird die (Allergen-)Zusammensetzung gegen-über einer früheren Zusammensetzung geändert, z.B.weil sich das Sensibilisierungsspektrum des Patientengeändert hat, so muss die Therapie wieder mit derschwächsten Konzentration neu begonnen werden;dies gilt auch für den Fall, dass vorher mit einem an-deren Präparat (auch oral) hyposensibilisiert wurde.II. ErstbehandlungII.1. Die Erstbehandlung wird unbedingt mit der nied-rigsten Dosis der schwächsten Konzentration (Stär-ke A oder Stärke 0) eingeleitet.II.2. Die Einleitung der Behandlung erfolgt bei saison-gebundenen Allergenen (z.B. Pollen) präsaisonal, d.h.sie kann ca. 7 Wochen vor der zu erwartenden Pollen-flugzeit beginnen. Die Injektionen werden bis ca. eineWoche vor Beginn des Pollenfluges durchgeführt.II.3. Wird die Erstbehandlung um mehr als 2 (bis zu 4)Wochen unterbrochen, darf die Therapie aus Vor-sichtsgründen höchstens mit der Hälfte der zuletztgegebenen Dosis fortgesetzt werden. Bei Unterbre-chungen von mehr als vier Wochen muss die Thera-pie erneut eingeleitet werden.III. WeiterbehandlungIII.1. Die Weiterbehandlung mit Allergovit erfolgt imnächsten Jahr präsaisonal mit einem neuen Präparatmit den Stärken A und B (siehe «Erstbehandlung»).

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenFieberhafte Infekte und Entzündungen des Respirati-onstraktes; irreversible Sekundärveränderungen desReaktionsorgans (Emphysem, Bronchiektasen u.a.);schwere chronische und entzündliche Erkrankungen;multiple Sklerose; Autoimmunerkrankungen, Immun-defekte (auch gleichzeitige Immunsuppression), im-munkomplexinduzierte Immunopathien; aktive Lun-gen- und Augentuberkulose; schwere psychische Stö-rungen; Schwangerschaft; gleichzeitige Betablocker-behandlung; Vorsicht bei Herz-Kreislauf-Insuffizienz.Da Adrenalin zur Behandlung von allergischen Ne-benreaktionen empfohlen wird, müssen die Adrenalin-Gegenanzeigen beachtet werden.Bei gleichzeitiger Impfung gegen virale oder bakteri-elle Krankheitserreger soll zwischen der letzten Aller-govit-Injektion und dem Impftermin ein Abstand voneiner Woche liegen. Die Fortsetzung der Hyposensibi-lisierung erfolgt 2 Wochen nach der Impfung mit derHälfte der zuletzt verabfolgten Dosis, anschliessendkann wieder gemäss der Dosierungsrichtlinie im Ab-stand von 7 (-14) Tagen gesteigert werden.Die Hyposensibilisierungsbehandlung wird für Er-wachsene sowie für Kinder ab 6 Jahren empfohlen.Bei Kindern unter 6 Jahren wird die Indikation zursubkutanen Hyposensibilisierung zurückhaltend ge-stellt, u.a. wegen geringerer Akzeptanz und Mitarbeitals bei Erwachsenen.Zum Zeitpunkt der Hyposensibilisierungsinjektion sollder Patient frei von wesentlichen Erkrankungen sein,insbesondere dürfen keine erheblichen asthmatischenBeschwerden vorliegen.VorsichtsmassnahmenBei Asthmatikern ist besondere Vorsicht geboten.Nach der Injektion sind für ca. 12 Stunden körperlicheAnstrengungen (auch Alkohol, Sauna, heisses Du-schen etc.) zu vermeiden. Müdigkeit tritt nach der In-jektion nur gelegentlich auf, hierauf haben besondersAutofahrer zu achten.Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C: Es sind weder kon-trollierte Studien bei Tieren noch bei schwangerenFrauen verfügbar. Eine Schwangerschaft soll als Kon-traindikation angesehen werden, da das stets vorhan-dene, wenn auch geringe Risiko einer überschiessen-den allergischen Reaktion eher zu einer Schädigungdes Fötus führen könnte, als dies bei Unterlassungeiner Hyposensibilisierung gegeben ist.Eine Hyposensibilisierung während der Stillzeit istmöglich.

Unerwünschte WirkungenBei genauer Beachtung der Injektionsintervalle undadäquater individueller Dosissteigerung kommen all-ergische Nebenreaktionen bei der Behandlung mitAllergovit nur gelegentlich vor. Sie sind meist von mil-der Verlaufsform. So kann eine verzögerte Lokalreak-tion (Schwellung) bis zu 10 cm Durchmesser im Um-kreis der Injektionsstelle auftreten. Sie ist als sichtba-rer Ausdruck der Immunantwort zu werten. Dennochmuss mit gesteigerten Lokal- und/oder Allgemeinere-aktionen gerechnet werden (dann sofort die Allergoid-

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zufuhr unterbrechen!). Aus diesem Grunde muss einesogenannte «Schockapotheke» bereitstehen. Der Pa-tient muss nach jeder Injektion mindestens 30 Minu-ten überwacht werden mit anschliessender ärztlicherBeurteilung. Zur Behandlung von anaphylaktischenReaktionen wird auf die untenstehenden Richtlinienverwiesen. Je nach Einzelfall ist ein abweichendesärztliches Handeln erforderlich (siehe auch «Überdo-sierung»).Nach der Injektion sind für ca. 12 Stunden körperlicheAnstrengungen (auch Alkohol, Sauna, heisses Du-schen etc.) zu vermeiden. Müdigkeit tritt nach der In-jektion nur gelegentlich auf, hierauf haben besondersAutofahrer zu achten.In seltenen Fällen können Granulombildungen beob-achtet werden, insbesondere bei zu oberflächiger In-jektionstechnik.Ein atopisches Ekzem kann unter der Hyposensibili-sierung exazerbieren.Ein anaphylaktischer Schock kann wenige Sekundenbis Minuten nach der Allergoid-Injektion auftreten,häufig noch vor Ausbildung einer Lokalreaktion. Alstypisches Alarmsyndrom gelten Brennen, Jucken undHitzegefühl auf und unter der Zunge, im Rachen undbesonders in den Handtellern und Fusssohlen.Die vordringliche und lebensrettende Massnahme istdie äusserst vorsichtige und sehr langsame intrave-nöse Adrenalin-Injektion, die vor allen anderen Mass-nahmen zu erfolgen hat (mit sofortiger Volumensubsti-tution). Dosierung der klinischen Situation anpassen!Eine gebrauchsfertige Adrenalin-Spritze muss immerfür den sofortigen Einsatz vorbereitet sein. In seltenenFällen können auch noch Stunden nach der Hypo-sensibilisierungsinjektion Nebenreaktionen auftreten,über die der Patient den behandelnden Arzt vor dernächsten Injektion informieren soll. Im Zweifelsfall undinsbesondere bei Auftreten von Allgemeinreaktionensoll der Patient seinen Arzt umgehend konsultieren.

InteraktionenEine gleichzeitige Behandlung mit symptomatischenAntiallergika (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide,Mastzellstabilisatoren) kann die Toleranzgrenze desPatienten beeinflussen, so dass bei Absetzen dieserAntiallergika die bis dahin erreichte Allergovit-Dosisgegebenenfalls erniedrigt werden muss, um allergi-sche Nebenreaktionen zu vermeiden.Die gleichzeitige Gabe blutdrucksenkender Mittel,insbesondere von ACE-Hemmern, kann die vasodila-tierende Wirkung von Histamin verstärken (additiverEffekt), das bei Überdosierung des Hyposensibilisie-rungs-Therapeutikums freigesetzt werden kann. Wäh-rend der Hyposensibilisierung sind die ursächlichenund mit ihnen kreuzreagierenden Allergene so gut alsmöglich zu meiden.

ÜberdosierungBei genauer Beachtung der Injektionsintervalle undadäquater individueller Dosissteigerung kommen all-ergische Nebenreaktionen bei der Behandlung mitAllergovit nur gelegentlich vor. Dennoch muss mit ge-steigerten Lokal- und/oder Allgemeinreaktionen ge-rechnet werden (dann sofort die Allergoidzufuhr un-terbrechen!). Aus diesem Grunde muss eine soge-nannte «Schockapotheke» bereitstehen. Ein anaphy-laktischer Schock kann wenige Sekunden bis Minutennach der Allergoid-Injektion auftreten, häufig nach vorAusbildung einer Lokalreaktion. Als typisches Alarm-syndrom gelten Brennen, Jucken und Hitzegefühl aufund unter der Zunge, im Rachen und besonders inden Handtellern und Fusssohlen. Die vordringlicheund lebensrettende Massnahme ist die äusserst vor-sichtige und sehr langsame intravenöse Adrenalin-Injektion, die vor allen anderen Massnahmen zu erfol-gen hat (mit sofortiger Volumensubstitution). Dosie-rung der klinischen Situation anpassen! Eine ge-brauchsfertige Adrenalin-Spritze muss immer für densofortigen Einsatz vorbereitet sein.TherapieNach Auftreten von Nebenreaktionen ist die Allergo-vit-Dosis zu reduzieren. Der Patient muss nach jederInjektion mindestens 30 Minuten überwacht werdenmit anschliessender ärztlicher Beurteilung. Schockpa-tienten müssen mindestens 24 Stunden ärztlich über-wacht werden.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitDie Haltbarkeit ist aus dem Etikett ersichtlich (max. 12Monate). Das Arzneimittel soll nach Ablauf des Ver-falldatums nicht mehr angewendet werden.Die Lagerung des Präparates muss bei +2 °C bis+8 °C im Kühlschrank erfolgen (nicht gefrieren!).Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren!

IKS-Nummern51996.

Stand der InformationMai 1993.

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allo-basan® 300Sandoz Pharmaceuticals AG

AMZV 9.11.2001

ZusammensetzungWirkstoff: Allopurinol.Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitTabletten zu 300 mg Allopurinol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeitenallo-basan 300 ist indiziert zur Verminderung der Bil-dung von Uraten/Harnsäure, wenn bereits Ura-te/Harnsäure abgelagert wurden (z.B. bei Gichtarthri-tis, Hauttophi und Nephrolithiasis) oder wenn ein vor-hersehbares klinisches Risiko besteht (z.B. Mali-gnombehandlung, die zur akuten Harnsäure-Nephropathie führen kann).Solche Urat-/Harnsäure-Ablagerungen werden beob-achtet bei: idiopathischer Gicht, Harnsäurelithiasis,akuter Harnsäure-Nephropathie, Neoplasien und Mye-loproliferationen mit erhöhtem Zellzerfall, wobei derUratspiegel spontan oder nach Chemotherapie erhöhtsein kann; und bei Überproduktion von Harnsäure in-folge Enzymdefekt: Hypoxanthinguaninphosphori-bosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom), Glucose-6-phosphatase (Glycogenspeicherkrankheit), Phos-phoribosylpyrophosphat-Synthetase, Phosphoribosyl-pyrophosphat-Transferase, Adeninphosphoribosyl-Transferase.allo-basan 300 ist indiziert zur Behandlung bei Nie-rensteinen, bedingt durch Mangel an Phosphoribosyl-Transferase.allo-basan 300 wird auch angewendet zur Behand-lung rezidivierender Kalzium-Oxalatsteine, wenngleichzeitig eine Hyperurikosurie vorliegt und wennTrinkkuren und Diät versagen.

Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung beim ErwachsenenDie Dosierung richtet sich nach der Höhe der Serum-harnsäure und der Schwere der Erkrankung. Die ma-ximale Dosis liegt bei 900 mg, die kleinste wirksameDosis bei 100 mg täglich. Sie ist individuell festzule-gen (cave: Auslösung einer Gichtkrise!). Die Initialdo-sis beträgt in der Regel 1-2 Tabletten täglich, die Er-haltungsdosis nach Abbau der erhöhten Harnsäure-werte, ½ bis 1 Tablette täglich.Ist eine Dosierung auf Körpergewichtsbasis erforder-lich, so sollten 2-10 mg/kg täglich verwendet werden.Spezielle DosierungsanweisungenKinderDie Anwendung bei Kindern ist selten indiziert, aus-genommen bei Neoplasien (speziell Leukämien) undbei gewissen Enzymdefekten (Lesch-Nyhan).Kinder unter 15 Jahren10-20 mg/kg täglich bis zu einer maximalen Dosis von400 mg täglich.Ältere PatientenEs gibt keine speziellen Daten. Es sollte die niedrigsteDosierung gewählt werden, die eine befriedigendeHarnsäure-Reduktion bewirkt. Es sollten speziell dieAbschnitte «Niereninsuffizienz» und «Warnhinweiseund Vorsichtsmassnahmen» beachtet werden.NiereninsuffizienzDa Allopurinol und seine Metabolite durch die Niereausgeschieden werden, kann eine Insuffizienz zu ei-ner Retention der Substanz und/oder ihrer Metaboli-ten mit einer Verlängerung der Plasmahalbwertszeitführen (siehe auch unter «Pharmakokinetik»).Bei schwerer Niereninsuffizienz kann es ratsam sein,weniger als 100 mg täglich zu verwenden oder dasZeitintervall (mehr als 1 Tag) zu vergrössern.Wenn die Möglichkeit besteht, die Plasma-Oxipurinol-Konzentration zu bestimmen, sollte die Dosierung sogewählt werden, dass der Spiegel unter 100 µmol/l(15,2 µg/ml) liegt.DialyseAllopurinol und seine Metabolite werden durch dieDialyse entfernt. Wird die Dialyse 2-3mal wöchentlichdurchgeführt, sollten unmittelbar danach 300-400 mgallo-basan 300 verabreicht und keine Therapie im In-tervall durchgeführt werden.LeberinsuffizienzEs sollte eine reduzierte Dosis bei Patienten mit un-genügender Leberfunktion verwendet werden. Peri-odische Leberfunktionsteste sind besonders zu Be-ginn der Therapie zu empfehlen.Neoplasien, Lesch-NyhanEs ist empfehlenswert, eine bestehende Hyperurik-ämie und/oder Hyperurikosurie vor der Zytostatika-Therapie mit allo-basan 300 zu behandeln, bzw. mitder allo-basan 300-Gabe bereits 1-2 Tage vor der

Strahlen- oder Zytostatika-Therapie zu beginnen.Eine genügende Flüssigkeitszufuhr ist wichtig, umeine optimale Diurese zu erreichen und um die Urat-löslichkeit zu erhöhen, sollte eine Alkalinisierung desUrins angestrebt werden. Die Dosierung von allo-basan 300 sollte möglichst niedrig gehalten werden.Besteht eine Harnsäure-Nephropathie oder eine ein-geschränkte Nierenfunktion anderer Pathologie sollteder Abschnitt «Niereninsuffizienz» befolgt werden.Dieses Vorgehen kann das Risiko einer Xanthin- un-d/oder Oxipurinolablagerung, die das klinische Bildkomplizieren, vermindern (siehe «Interaktionen» und«Unerwünschte Wirkungen»).Korrekte Art der Einnahmeallo-basan 300 kann 1× täglich nach einer Mahlzeitmit viel Flüssigkeit eingenommen werden.Übersteigt die tägliche Dosis 300 mg oder zeigen sichgastrointestinale Unverträglichkeiten, ist eine mehr-mals tägliche Dosierung vorzuziehen.Die Dosis soll der Serumuratkonzentration und demUrinurat- bzw. Harnsäurespiegel entsprechend ange-passt werden.

Kontraindikationenallo-basan 300 ist kontraindiziert bei bekannter Unver-träglichkeit gegenüber Allopurinol.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmenallo-basan 300 sollte sofort abgesetzt werden beimAuftreten von Hauterscheinungen oder anderen Ne-benwirkungen. Bei vorliegenden Leber- oder Niere-nerkrankungen sollte die Dosis reduziert werden.Patienten unter antihypertensiver Behandlung oderHerzinsuffizienz, die z.B. Diuretika oder ACE-Hemmereinnehmen, könnten gleichzeitig eine eingeschränkteNierenfunktion haben und daher sollte Allopurinol mitVorsicht gebraucht werden.Eine asymptomatische Hyperurikämie wird nicht perse als eine Indikation für die Anwendung von allo-basan 300 betrachtet. Eine Änderung der Trinkge-wohnheiten und diätetische Massnahmen zusammenmit dem Beheben der auslösenden Ursache könnenden Zustand verbessern.Die Allopurinol-Behandlung sollte erst nach vollstän-digem Abklingen eines akuten Anfalls begonnen wer-den, da sonst weitere Attacken ausgelöst werdenkönnten. Auch zu Beginn der allo-basan 300-Therapiekann ein akuter Gichtanfall ausgelöst werden. Es istdaher empfehlenswert, prophylaktisch ein entspre-chend entzündungshemmendes Mittel oder Colchizinfür mindestens 1 Monat einzusetzen. Es sollte die Li-teratur resp. die Fachinformation des betreffendenPräparates für die Dosierungsanweisung und Vor-sichtsmassnahmen konsultiert werden. Bei Gichtanfäl-len wird die Allopurinolgabe unverändert fortgeführtund die übliche Therapie (Colchizin, Indometacin) an-gewendet.Bei stark erhöhter Bildung von Harnsäure (wie beiNeoplasien und deren Behandlung, Lesch-Nyhan)kann die absolute Konzentration von Xanthin im Urinin seltenen Fällen genügen, um im Harntrakt Konkre-mente zu bilden. Das Risiko kann vermindert werdendurch genügende Flüssigkeitszufuhr sowie Alkalisie-rung (mindestens Neutralisierung) des Harns.Adäquate allo-basan 300-Therapie führt zur Auflö-sung von grossen Harnsäuresteinen im Nierenbe-cken, was zu Urether-Konkrementen führen könnte.

Interaktionen6-Mercaptopurin/Azathioprin: Azathioprin wird zu 6-Mercaptopurin metabolisiert, das durch die Xanthin-oxidase inaktiviert wird. Werden 6-Mercaptopurin(Puri-Nethol) oder Azathioprin (Imurek) zusammen mitallo-basan 300 verabreicht, sollte nur ¼ der üblichenDosis von 6-Mercaptopurin oder Azathioprin gegebenwerden, da die Hemmung der Xanthioxidase derenWirkung verlängert.Adeninarabinosid: Allopurinol scheint die Plasma-halbwertszeit von Adeninarabinosid zu verlängern,deshalb ist bei gleichzeitiger Gabe eine erhöhte Toxi-zität zu erwarten.Urikosurika: Oxipurinol, der Hauptmetabolit von Allo-purinol und selber therapeutisch aktiv, wird in ähnli-cher Weise wie die Urate durch die Nieren ausge-schieden. Daher vermögen Substanzen mit urikosuri-scher Wirkung wie Probenecid oder hohen Dosen vonSalicylaten die Ausscheidung von Oxipurinol zu be-schleunigen. Dies könnte die therapeutische Wirk-samkeit von allo-basan 300 vermindern. Die klinischeBedeutung muss im Einzelfall überprüft werden.Chlorpropamid: Bei verminderter Nierenfunktion undgleichzeitiger Gabe von Chlorpropamid besteht dasRisiko einer verlängerten hypoglykämischen Phase,weil Allopurinol und Chlorpropamid sich bei der Aus-scheidung in den renalen Tubuli konkurrenzierenkönnen.Antikoagulantien: Es gibt seltene Berichte über eineverstärkte Wirkung von Warfarin und anderen Cuma-rin-Antikoagulantien bei einer Komedikation von Allo-

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purinol. Deshalb sollten Patienten mit Antikoagulati-ons-Therapie sorgfältig überwacht werden.Phenytoin: Allopurinol kann die Phenytoin-Oxidationin der Leber hemmen, aber klinisch scheint dies ohneBedeutung zu sein.Theophyllin: Es wurde über eine Hemmung desTheophyllin-Metabolismus berichtet. Der Mechanis-mus der Interaktion kann damit erklärt werden, dassdie Xanthinoxidase an der Biotransformation vonTheophyllin beim Menschen mitbeteiligt ist. Die Theo-phyllinkonzentration sollte überwacht werden, wenneine allo-basan 300-Therapie begonnen oder die Do-sis erhöht wird.Ampicillin/Amoxicillin: Zusammen mit Ampicillin oderAmoxicillin wurde ein erhöhtes Exanthem-Risiko be-obachtet, im Vergleich mit Patienten ohne dieseKombination. Die Ursache dafür steht nicht fest.Wenn immer möglich sollte eine Alternative zu Ampi-cillin oder Amoxicillin gegeben werden, wenn der Pa-tient Allopurinol erhält.Zytostatika: Es gibt Berichte, wonach eine Knochen-markssuppression bei Patienten mit Neoplasien (nichtLeukämien) - ausgelöst durch Cyclophosphamid oderandere Zytostatika - durch Allopurinol verstärkt wer-den kann. In gut kontrollierten Studien zeigten mit Cy-clophosphamid, Doxorubicin, Bleomycin, Procarbazinund/oder Chlormethin behandelte Patienten keine to-xischen Reaktionen auf diese Zytostatika.Cyclosporin: Es wird berichtet, dass die Plasmakon-zentration von Cyclosporin sich erhöhen kann bei ei-ner Komedikation von Allopurinol. Die Möglichkeit ei-ner erhöhten Cyclosporin-Toxizität muss daher bei ei-ner Komedikation in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft/StillzeitObwohl Allopurinol für viele Jahre auch während derSchwangerschaft ohne Konsequenzen angewendetwurde, ist die Sicherheit nicht belegt.allo-basan 300 sollte in der Schwangerschaft nur an-gewendet werden, wenn keine sichere Alternative be-steht oder wenn die Krankheit selber ein Risiko fürMutter und Kind bedeutet.Allopurinol und sein Metabolit Oxipurinol gehen in dieMuttermilch über. Bei einer Frau, die täglich 300 mgAllopurinol einnahm, konnten in der Muttermilch Kon-zentrationen von 1,4 mg/l Allopurinol und 53,7 mg/lOxipurinol nachgewiesen werden. Über die Wirkungauf das Kind hingegen gibt es keine Angaben.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenDa unter Behandlung mit Allopurinol von Somnolenz,Schwindel und Ataxie berichtet wurde, sollten Patien-ten sich vor dem Lenken von Fahrzeugen, Bedienenvon Maschinen oder wenn sie sich an gefährlichenAktivitäten beteiligen, vergewissern, dass ihre Leis-tungsfähigkeit durch die Medikation nicht beeinträch-tigt wird.

Unerwünschte WirkungenDie Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen nimmtzu bei Nieren- und Lebererkrankungen.Haut- und ÜberempfindlichkeitsreaktionenDies sind die häufigsten Reaktionen (5-10%) undkönnen jederzeit während der Behandlung auftreten.Es kann sich um eine Purpura, ein maculo-papulöses,gelegentlich schuppendes, selten exfoliatives Exan-them handeln. allo-basan 300 sollte sofort abgesetztwerden. Nach Abheilung einer leichteren Reaktionkann allo-basan 300 niedrig dosiert (z.B. 50 mg täg-lich) wiedergegeben - wenn es gewünscht wird - undlangsam gesteigert werden. Sollte die Hauterschei-nung wieder auftreten, ist allo-basan 300 endgültigabzusetzen, da schwere Überempfindlichkeitsreaktio-nen auftreten können.Hautreaktionen zusammen mit Exfoliation, Fieber,Lymphadenopathie, Arthralgien und/oder Eosinophi-lie, einschliesslich dem Stevens-Johnson-Syndromund toxischer Epidermis-Nekrose sind selten. Zu-sammen mit Vaskulitis und Organbefall können siesich verschiedenartig manifestieren, einschliesslichmit Hepatitis, Nierenbeeinträchtigung und sehr seltenmit Epilepsie. Tritt eine solche Nebenwirkung auf,muss allo-basan 300 sofort und definitiv abgesetztwerden.Generalisierte Überempfindlichkeiten traten insbe-sondere bei Nieren- und/oder Lebererkrankungen auf.Sehr selten wurde über einen akuten anaphylakti-schen Schock berichtet.Kortikosteroide können bei überempfindlichen Haut-reaktionen nützlich sein.Angioimmunoblastäre LymphadenopathieSie wurde sehr selten beschrieben nach einer Biopsiebei generalisierter Lymphadenopathie. Sie scheintnach Absetzen von allo-basan 300 reversibel zu sein.LeberfunktionSeltene Fälle von hepatischer Störung zwischenasymptomatischer Erhöhung der Leberfunktionswertebis zu Hepatitis (inklusive hepatischer Nekrose und

granulomatöser Hepatitis) wurden berichtet ohne si-chere Hinweise auf generalisierte Überempfindlich-keitsreaktionen.Gastrointestinale StörungenIn früheren klinischen Studien traten Übelkeit und Er-brechen oder Verdauungsstörungen auf. Dieses Pro-blem kann behoben werden, indem allo-basan 300nach einer Mahlzeit eingenommen wird. Rezidivie-rende Hämatemesis oder Steatorrhoe sind extrem sel-ten.Blut und Lymph-SystemSeltene Meldungen von Thrombozytopenie, Agranu-lozytose und aplastischer Anämie, speziell bei Patien-ten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunk-tion, verlangen eine besondere Kontrolle dieses Kran-kengutes.VerschiedenesFolgende Beschwerden werden gelegentlich erwähnt:Fieber, Unwohlsein, Asthenie, Kopfschmerzen,Schwindel, Ataxie, Somnolenz, Koma, Depression,Paralyse, Parästhesie, Neuropathie, Sehstörung, Ka-tarakt, Macula-Veränderung, Geschmackstörung,Stomatitis, Änderung der Darmgewohnheit, Infertilität,Impotenz, nächtlicher Samenerguss, Diabetes, Hyper-lipidämie, Furunkulose, Alopezie, verfärbte Haare,Angina pectoris, Hypertension, Bradykardie, Ödem,Urämie, Hämaturie, Angioödem, Gynäkomastie.

ÜberdosierungEs wurden bis zu 22,5 g Allopurinol ohne Nebenwir-kungen eingenommen. Symptome bei Einnahmen biszu 20 g können sein: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoeund Benommenheit. Die Erholung erfolgte nach all-gemein unterstützenden Massnahmen.Massive Absorption von allo-basan 300 kann zu einerbeträchtlichen Hemmung der Xanthinoxidase führen,was sich jedoch nur nachteilig auswirkt bei gleichzei-tiger Einnahme von 6-Mercaptopurin und/oder Aza-thioprin. In solchen Fällen ist eine optimale Diuresedurch erhöhte Flüssigkeitszufuhr anzustreben odereventuell eine Hämodialyse durchzuführen.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: M04AA01WirkungsmechanismusAllopurinol hemmt die Xanthinoxidase, ein wichtigesEnzym im Purinstoffwechsel, und damit die Harnsäu-rebildung durch zweifache Wirkung.Hypoxanthin ³ Xanthin ³ Harnsäure.1. Durch die Hemmung der Xanthinoxidase wird dieOxidation von Hypoxanthin in Xanthin und von Xan-thin in Harnsäure vermindert.2. Durch diese Wirkung stehen mehr Hypoxanthin undXanthin zur Wiederverwertung im Purin-Metabolismuszur Verfügung, was durch einen Feedback-Mechanismus die De-novo-Synthese von Purin her-absetzt.Da Allopurinol die Uratbildung herabsetzt, wird da-durch die Harnsäure-Konzentration sowohl in derKörperflüssigkeit wie auch im Urin reduziert.Die Reduktion der Uratkonzentration in der Körper-flüssigkeit durch Allopurinol erlaubt eine Mobilisationvon Uratablagerungen überall im Körper, speziell inHaut, Knochen, Gelenken und Nieren.

PharmakokinetikAbsorptionDie Bioverfügbarkeit von Allopurinol berägt ca. 80%.Die maximale Plasmakonzentration von Allopurinolwird gewöhnlich nach ungefähr 1,5 h nach peroralerAufnahme von allo-basan 300 erreicht, fällt aber sehrrasch ab und ist nach 6 h kaum mehr nachweisbar.Die maximale Plasmakonzentration von Oxipurinolwird gewöhnlich nach 3-5 h erreicht und bleibt überlängere Zeit erhalten.DistributionDas Verteilungsvolumen von Allopurinol ist ungefähr1,6 l/kg, was eine relativ ausgedehnte Gewebsauf-nahme annehmen lässt. Allopurinol zeigt nur geringePlasmaproteinbindung, daher dürften Schwankungender Proteinbindung keine wesentliche Änderung derClearance bedingen.Über die Placentagängigkeit ist nichts bekannt. Allo-purinol und sein Metabolit Oxipurinol gehen in dieMuttermilch über.Die optimale Wirkkonzentration ist im Plasma schwerzu bestimmen, daher wird der therapeutische Effektanhand der Urikämie gemessen.MetabolismusUngefähr 20% des aufgenommenen Allopurinols wer-den durch den Stuhl und weniger als 10% wird unver-ändert im Urin ausgeschieden. Allopurinol hat einePlasmahalbwertszeit von ungefähr 1-2 h. Oxipurinolhemmt die Xanthinoxidase weniger stark als Allopuri-nol, aber seine Plasmahalbwertszeit ist weitaus län-ger, dürfte zwischen 13 und 30 h liegen. Dadurchbleibt die Hemmung der Xanthinoxidase über 24 h miteiner einzigen allo-basan 300-Dosis erhalten. Patien-

ten mit einer normalen Nierenfunktion werden Oxipu-rinol nach und nach akkumulieren bis eine «Steady-state»-Plasmakonzentration erreicht ist. Diese Patien-ten - bei einer Tagesdosis von 300 mg allo-basan 300- haben gewöhnlich eine Plasmaoxipurinolkonzentra-tion von 5-10 mg/l. Oxipurinol wird unverändert imUrin ausgeschieden. Da es tubulär rückresorbiertwird, ist die Eliminationshalbwertszeit lang. Sie wirdzwischen 13,6 und 29 h angegeben. Die grosseSpannbreite mag bedingt sein durch das unterschied-liche Studiendesign und/oder die Kreatinin-Clearanceder Patienten.Kinetik spezieller PatientengruppenNiereninsuffizienzDie Allopurinol- und Oxipurinol-Clearance ist bei Pati-enten mit eingeschränkter Nierenfunktion stark redu-ziert, was bei Dauertherapie zu einem höheren Plas-maspiegel führt. Bei Niereninsuffizienz bei Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 10 und 20 ml/min fandman Plasmakonzentrationen von Oxipurinol von unge-fähr 30 mg/l, bei einer täglichen Allopurinoldosis von300 mg über eine längere Zeit verabreicht. Dieswürde ungefähr der Konzentration bei normaler Nie-renfunktion und einer täglichen Dosis von 600 mgentsprechen. Eine Dosisreduktion ist daher bei Nie-reninsuffizienz erforderlich.Ältere PatientenDie Pharmakokinetik der Substanz ist nicht verändert,ausser es liegt eine Niereninsuffizienz vor (siehe«Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz»).

Präklinische DatenKeine Angaben.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitVerfalldatum beachten.

Zulassungsvermerk48807 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinSchönenberger Pharma AG, 5012 Schönenwerd.

Stand der InformationApril 2002.

Alzar® 5/10Teva Pharma AG

AMZV 9.11.2001

ZusammensetzungWirkstoff: Amlodipinum ut Amlodipini mesilas.Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitAlzar 5: Tabletten mit 5 mg Amlodipin.Alzar 10: Tabletten mit 10 mg Amlodipin.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenArterielle HypertonieAlzar ist indiziert für die Basistherapie der Hypertonie.Bei Patienten, deren Blutdruck mit Alzar allein odermit einem anderen Antihypertensivum allein unbefrie-digend eingestellt ist, kann eine Kombinationstherapievon Vorteil sein. Amlodipin ist zusammen mit Thiazid-diuretika, mit Betablockern oder ACE-Hemmern ver-wendet worden.Anfallsprophylaxe bei stabiler Angina pectoris,die durch eine fixierte Gefässverengung bedingt ist.Prinzmetal oder vasospastische Angina,die durch eine spastische Vasokonstriktion der Koro-nargefässe bedingt ist.Alzar kann dort eingesetzt werden, wo das klinischeBild eine Komponente spastischer Vasokonstriktionvermuten lässt, diese aber nicht abgesichert ist. Alzarkann als Monotherapeutikum verabreicht werden oderin Kombination mit anderen antianginösen Medika-menten, und zwar bei Patienten, deren Angina pecto-ris nicht genügend auf Nitrate und/oder adäquate Do-sen von Betablockern anspricht.N.B.: Zur Behandlung des akuten Angina-pectoris-Anfalls (Anfallscoupierung) ist Alzar wegen des lang-samen Wirkungseintritts ungeeignet!

Dosierung/AnwendungÜbliche DosierungFür beide Indikationen - Hypertonie und Angina pecto-ris - wird üblicherweise die Therapie mit 5 mg Alzar 1×täglich begonnen. Je nach der individuellen An-sprechbarkeit des Patienten kann die Dosierung auf10 mg Alzar 1× täglich erhöht werden.Eine Dosisanpassung von Alzar ist bei gleichzeitigerVerabreichung von Thiaziddiuretika, Betablockernoder ACE-Hemmern nicht notwendig.Spezielle DosierungsanweisungenGeriatrieSpitzenkonzentrationen von Amlodipin im Plasmawerden bei älteren und jüngeren Personen annähernd

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zur gleichen Zeit erreicht. Bei älteren Patienten be-steht eine reduzierte Amlodipin-Clearance, welche imMittel zu einer Zunahme der AUC (Fläche unter Kon-zentrationszeitkurve) um ungefähr 50% und zu einerVerlängerung der terminalen Eliminationshalbwerts-zeit führt. Eine kleinere Anfangsdosis kann daher beiälteren Patienten notwendig sein.NiereninsuffizienzAlzar wird weitgehend zu inaktiven Metaboliten abge-baut, und nur 10% des Medikamentes werden unver-ändert im Urin ausgeschieden. Deshalb kann Alzarbei Patienten mit Nierenversagen in normaler Dosie-rung verabreicht werden. Alzar ist nicht dialysierbar.LeberinsuffizienzWie bei allen Calcium-Antagonisten ist bei Leberinsuf-fizienz die Halbwertszeit von Alzar verlängert. Dakeine Dosisempfehlungen für diese Patienten beste-hen, soll Alzar bei Leberinsuffizienz mit Vorsicht ein-gesetzt werden.

KontraindikationenAlzar ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfind-lichkeit gegen Dihydropyridine sowie bei Überempfind-lichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem Hilfsstoffgemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenIn wenigen Fällen wurden bei Patienten mit schwererchronisch obstruktiver Pneumopathie und pulmonalerHypertonie ein Druckanstieg im rechten Vorhof, Hypo-tonie, Brustschmerzen, Dyspnoe und Hypoxie mit derVerabreichung von Calcium-Antagonisten in Zusam-menhang gebracht. Bezüglich der Anwendung vonAlzar bei Patienten unter 18 Jahren liegen noch keinesicheren Erfahrungen vor.Kurz wirkende Calcium-Antagonisten vom 1,4-Dihydropyridin-Typ mit raschem Wirkungseintritt sindbei akutem Herzinfarkt und in den folgenden 30 Ta-gen aufgrund erhöhter Mortalität kontraindiziert. Obdies auch für die Therapie mit langwirkenden Dihy-dropyridinen mit verzögertem Wirkungseintritt zutrifft,ist aufgrund der heutigen Datenlage fraglich. Dahersollte in diesem Zeitraum der Arzt über den Therapie-beginn entscheiden und die Patienten zu Beginn be-sonders sorgfältig überwachen.

InteraktionenAlzar kann zusammen mit Thiaziddiuretika, Betablo-ckern, ACE-Hemmern, Langzeit-Nitraten, Nitroglyce-rin, nicht-steroidalen Antirheumatika, Antibiotika undoralen Antidiabetika problemlos verabreicht werden.Untersuchungen an gesunden Probanden haben ge-zeigt, dass die gemeinsame Verabreichung von Alzarund Digoxin zu keinen Veränderungen der Digoxin-Plasmaspiegel oder der renalen Clearance von Digo-xin führt.Calcium-Antagonisten können den Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus von Cyclosporin, Theophyl-lin und Ergotamin hemmen. Da bis anhin weder in vi-tro noch in vivo Interaktionsstudien mit Theophyllinbzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wirdempfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabrei-chung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotaminregelmässig zu kontrollieren.Pharmakokinetische Studien mit Cyclosporin habengezeigt, dass Amlodipin die Pharmakokinetik von Cy-closporin nicht signifikant verändert.Die gemeinsame Verabreichung von Alzar und Cime-tidin veränderte die Pharmakokinetik von Alzar nicht.Die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin verän-dert bei gesunden Probanden die Wirkung von Warfa-rin auf die Prothrombinzeit nicht signifikant.In vitro Untersuchungen mit Humanplasma zeigen,dass Alzar keinen Einfluss auf die Proteinbindung vonDigoxin, Phenytoin, Cumarin, Warfarin oder Indome-tacin hat.

Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie B.Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risikenfür den Föten gezeigt, aber man verfügt über keinekontrollierte Studien bei schwangeren Frauen. In Tier-studien zeigte Amlodipin jedoch einen verzögertenGeburtsbeginn und verlängerte Wehen bei Ratten, diedas 50-fache der beim Menschen empfohlenen Ma-ximaldosis erhielten. Bislang liegen jedoch keine Un-tersuchungen über die sichere Anwendung von Amlo-dipin bei schwangeren und stillenden Frauen vor. Da-her kann der Einsatz von Amlodipin in der Schwan-gerschaft nur empfohlen werden, wenn keine siche-rere Alternative zur Verfügung steht und wenn dieKrankheit selbst ein noch grösseres Risiko für Mutterund Kind bedeutet.Dasselbe gilt für die Stillzeit, da bislang noch keineUntersuchungen über einen möglichen Übertritt vonAmlodipin in die Muttermilch vorliegen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenAufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen istbei Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedie-nen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte WirkungenBei Placebo-kontrollierten klinischen Untersuchungenan Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris wa-ren die am häufigsten beobachteten NebenwirkungenÖdeme (11,1%). Die Inzidenz von Schwindel beträgt3,4%. Häufig traten Kopfschmerzen und Müdigkeit,gelegentlich Muskelkrämpfe, Übelkeit, Somnolenz,Abdominalschmerzen, Herzklopfen und Rötung imGesicht auf.Weniger häufig aufgetretene Nebenwirkungen warenPruritus, Hautausschlag, Dyspnoe, Asthenie, Dyspep-sie, Zahnfleisch-Hyperplasie und selten Erythemamultiforme. Selten Urticaria, Angioödem, Photosensi-bilisierung. Wie mit anderen Ca-Antagonisten tretenfolgende Nebenwirkungen zu Beginn der Ca-Antagonisten-Behandlung oder bei Dosiserhöhungselten auf und können vom normalen Krankheitsver-lauf nicht unterschieden werden: Herzinfarkt, Ar-rhythmie (einschliesslich ventrikuläre Tachykardie undVorhofflimmern) und Brustschmerzen.Es wurden keine klinisch relevanten Abweichungenvon Laborresultaten, die mit Amlodipin in Beziehungstehen könnten, beobachtet.

ÜberdosierungDie Erfahrung bei Menschen mit absichtlicher Über-dosierung ist limitiert. Obwohl es noch keine gut do-kumentierten Erfahrungen mit Überdosierung von Am-lodipin gibt, weisen die vorhandenen Daten daraufhin, dass eine schwere Überdosierung zu ausgepräg-ter peripherer Vasodilatation und folglich starker undvoraussichtlich verlängerter systemischer Hypotonieführt.Da die Amlodipin resorption langsam ist, kann dieMagenspülung in gewissen Fällen hilfreich sein. EineMagenspülung ist unter den üblichen Sicherheitsvor-kehrungen anzuraten.Eine klinisch bedeutsame Hypotonie, bedingt durchAmlodipin Überdosierung, verlangt Sofortmassnah-men zur Stützung des Herz-Kreislaufsystems: HäufigeÜberwachung des Kreislaufes, des zirkulierenden Vo-lumens und der renalen Ausscheidung sowie Hochla-gerung der unteren Extremitäten. Die Verabreichungvasokonstriktiver Pharmaka kann zur Stützung desGefässtonus und des Blutdruckes hilfreich sein, so-fern keine Kontraindikation für Vasokonstriktiva be-steht. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kannhilfreich sein zur Umkehrung des Effekts der Ca-Antagonisten.Da Amlodipin stark proteingebunden ist, kann nichtdamit gerechnet werden, dass eine Dialyse Vorteilebringt.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: C08CA01Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik/KlinischeWirksamkeitExperimentelle Befunde (in vitro)Amlodipin verhindert den transmembranösen Ein-strom von Ca-Ionen in die Herzmuskelzellen und dieglatten Gefässmuskelzellen, d.h. Amlodipin blockiertdie langsamen Kanäle («slow channel blocker»), bzw.es wirkt als Calciumantagonist («calcium antago-nist»).Der antihypertensive Effekt von Amlodipin beruht aufeiner direkten relaxierenden Wirkung an den glattenMuskelzellen der Gefässe.Nachgewiesene therapeutische WirkungenBei Patienten mit Hypertonie führt die 1× tägliche Do-sierung zu einer klinisch signifikanten Blutdrucksen-kung während 24 h, sowohl im Liegen als auch imStehen. Die Wirkung tritt langsam ein.Experimentelle BefundeDie antiischämische Wirkung ist in ihrem genauenMechanismus noch nicht völlig geklärt. Bekannt ist,dass Amlodipin über die folgenden zwei Wege Anfäl-len von Angina pectoris vorbeugt. 1. Amlodipin redu-ziert den peripheren Widerstand («Afterload»), demdas Herz entgegenwirkt. Da die Herzfrequenz stabilbleibt, senkt diese Entlastung den myokardialenEnergieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.2. Der Wirkungsmechanismus von Amlodipin schliesstwahrscheinlich auch eine Dilatation der grossen Ko-ronargefässe ein, und zwar sowohl in gesunden wie inischämischen Zonen. Diese Gefässdilatation führt zueiner verbesserten Sauerstoffversorgung bei Patien-ten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetaloder vasospastische Angina), und vermindert durchRauchen induzierte koronare Vasokonstriktion.Bei Anginapatienten erhöht die einmal tägliche Dosie-rung von Amlodipin die Belastbarkeit, verlängert dieZeit bis zum Anfall und bis zur Senkung von 1 mm

des ST-Segments. Es reduziert auch die Anfallshäu-figkeit und den Nitroglycerinbedarf. HämodynamischeStudien und eine kontrollierte klinische Studie beiherzinsuffizienten Patienten der NYHA-Klassen II undIII zeigten, dass Amlodipin das klinische Bild, gemes-sen als Belastbarkeitstoleranz, linksventrikuläre Aus-wurfsfraktion und klinische Symptome, nicht veränder-te. Es liegen keine Daten vor bei Patienten mitHerzinsuffizienz der Klasse IV.

PharmakokinetikAbsorptionAmlodipin wird nach oraler Gabe therapeutischer Do-sen gut resorbiert und zeigt zwischen 6 und 12 h nachder oralen Applikation Spitzenplasmakonzentrationen.Die geschätzte Bioverfügbarkeit beträgt 64-80% undist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.DistributionEs besteht ein hepatischer first pass Effekt. Das Ver-teilungsvolumen beträgt ca. 21 l/kg. In vitro-Studienhaben gezeigt, dass ca. 97,5% der zirkulierendenMenge von Amlodipin an Plasmaproteine gebundensind.Metabolismus/EliminationDie terminale Plasmaeliminations-Halbwertszeit be-trägt ca. 35-50 h und erlaubt eine einzige Tagesdosie-rung.Die Steady state-Plasmaspiegel werden nach 7-8 Ta-gen kontinuierlicher Applikation (1× pro Tag) erreicht.Bezüglich enterohepatischem Kreislauf liegen keineStudienresultate vor. Amlodipin wird weitgehend zuinaktiven Metaboliten abgebaut. Im Urin werden 10%unveränderte Substanz und 60% in metabolisierterForm ausgeschieden.

Präklinische Daten

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenTabletten: keine.Besondere LagerungshinweiseAlzar darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP»bezeichneten Datum verwendet werden. In der Origi-nalpackung unterhalb von 30 °C aufbewahren.

Zulassungsvermerk56822 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinMedika AG, 4147 Aesch.

Stand der InformationJuni 2004.

Ampho-Moronal®Dermapharm AG

Tabletten, Lutschtabletten, SuspensionAntimykotikum zur Behandlung vonCandida-Infektionen des Mund- undRachenraumes sowie desMagen-Darm-Traktes

Zusammensetzung1 Tablette enthält:Wirkstoff: 100 mg Amphotericinum B. Excipiens.1 Lutschtablette enthält:Wirkstoff: 10 mg Amphotericinum B.Hilfsstoffe: Saccharinum, Aromatica, Excipiens.1 ml Suspension (gebrauchsfertig) enthält:Wirkstoff: 100 mg Amphotericinum B.Hilfsstoffe: Saccharinum, Aromatica, Bergamottaeaetheroleum, Vanillinum, Color.: E 127, Conserv.:E 211, E 216, E 218, Antiox.: E 223, Excip. ad sus-pensionem pro 1 ml.

Eigenschaften/WirkungenDie Ampho-Moronal-Präparate enthalten Amphoteri-cin B, ein Antimykotikum, das gegen Candida albi-cans und verwandte Hefearten eine hohe Aktivität be-sitzt.Die minimale Hemmkonzentration für die meisten kli-nisch bedeutsamen Pilze beträgt 0,01-1,0 µg Ampho-tericin B pro ml.Primäre Resistenzen gegen Amphotericin B sind sehrselten.Amphotericin B wird bei oraler, topischer oder vagina-ler Applikation nur in unwesentlichen Mengen resor-biert, deshalb treten die bei der intravenösen Applika-tion von Amphotericin B bekannten Nebenwirkungennicht auf.Amphotericin B ist säurestabil und wird im Magennicht hydrolysiert.

PharmakokinetikBei oraler Gabe wird Amphotericin B aus dem Gastro-intestinaltrakt nur sehr geringfügig oder überhauptnicht resorbiert und wird durch den Stuhl wieder aus-geschieden. Die perorale Gabe von 3 g pro Tag - wasrund dem 10-fachen der durchschnittlichen empfohle-nen Tagesdosis entspricht - führte zu sehr geringen

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Serumspiegeln von maximal 0,1-0,5 µg/ml.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenTablettenIntestinale Hefemykosen: zur Beseitigung des intes-tinalen Hefereservoirs bei bestehender Haut-,Schleimhaut- und/oder vaginaler Mykose; zur Beseiti-gung der Hefeüberwucherung im Darm während derBehandlung mit Medikamenten, die das Hefewachs-tum im Magen-Darm-Trakt fördern (Antibiotika, Korti-kosteroide, Zytostatika, Immunsuppressiva), da beihohen Konzentrationen von Hefezellen im Darm dieGefahr der Persorption mit anschliessender Invasionins Blut (Candidasepsis) besteht.LutschtablettenSoorinfektionen von Mundhöhle, Zunge, Lippen, Ra-chen; durch Soor superinfizierte unspezifische Mund-schleimhauterkrankungen.SuspensionTherapie des manifesten Mundsoors beim Säugling;Beseitigung der Hefeüberwucherung der physiologi-schen Darmflora während der Behandlung mit Antibio-tika, Immunsuppressiva, Zytostatika und Kortikoiden;Beseitigung des intestinalen Hefereservoirs bei be-stehenden Schleimhaut- und Hautmykosen (vor allemWindeldermatitis); Spezialprophylaxe bei gefährdetenNeugeborenen (frühgeborene Kinder von diabeti-schen Müttern und solchen mit vaginaler Mykose).

Dosierung/AnwendungTablettenIntestinale Hefemykosen: 4mal täglich 1 Tablettenach den Mahlzeiten bzw. vor dem Schlafengehenwährend 10 Tagen. Falls notwendig kann die Behand-lungsdauer verlängert bzw. die Dosis erhöht werden.Zur Beseitigung des intestinalen Hefereservoirs: 2maltäglich (morgens und abends) 1 bis 2 Tabletten wäh-rend mindestens 10 Tagen oder solange wie die Be-handlung mit Medikamenten, die das Hefewachstumim Darm fördern, anhält.Lutschtabletten4mal täglich 1 Lutschtablette während 5-10 Tagen,nach den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen (e-ventuell vorhandene Prothesen sollten herausge-nommen werden). Sorgfältige Mundhygiene währendder ganzen Behandlung ist notwendig und unterstütztden Heilungsvorgang.Vor Beginn der Behandlung sind eventuelle Ursachenvon Schleimhautirritationen, z.B. scharfe Prothesen-stellen, ungenügende Zahn- und Mundpflege, unspe-zifische Schleimhautinfektionen, zu beheben.Suspension4mal täglich 1 ml (eine Pipette), während 6-12 Tagen.Die Suspension wird nach den Mahlzeiten in denMund geträufelt.Die vorbeugende Anwendung der Suspension (1 ml2-4mal täglich) soll solange wie die Behandlung mitMedikamenten, die das Hefewachstum fördern (Anti-biotika, Immunsuppressiva, Zytostatika, Kortikosteroi-de), durchgeführt werden.Spezialprophylaxe bei gefährdeten Neugeborenen: 3mal 1 ml am 2. und 4. Lebenstag.Flasche vor Gebrauch kräftig schütteln und gut ver-schlossen aufbewahren!

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber Amphotericin B odereinen der Inhaltsstoffe.Ampho-Moronal Suspension enthält Natriumdisulfit(E 223), welches bei empfindlichen Patienten allergi-sche Reaktionen einschliesslich anaphylaktischemSchock und lebensbedrohenden Asthma-Anfällen,Brechreiz und Durchfall auslösen kann. Die Prävalenzin der Bevölkerung ist unbekannt. Sulfit-Überempfindlichkeit wird aber öfters bei Asthmatikernals bei Nicht-Asthmatikern gesehen. Ampho-MoronalSuspension sollte daher bei Patienten mit Asthmaoder einer Überempfindlichkeit gegen Sulfit-haltigePräparate (Nahrungs- und Genussmittel, andere Arz-neimittel) nicht verabreicht werden.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftskategorie B. Reproduktionsstudienbei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt,aber man verfügt über keine kontrollierten Studien beischwangeren Frauen.Klinische Untersuchungen haben keinen Anhaltspunktdafür geliefert, dass die orale Anwendung von Am-photericin B einen schädigenden Einfluss auf dieEntwicklung des Fötus ausüben könnte.Ampho-Moronal soll bei stillenden Müttern nur mitVorsicht angewendet werden.

Unerwünschte WirkungenGelegentlich traten bei empfindlichen Patienten ga-strointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechenund Diarrhoe auf.

ÜberdosierungBei oralen Gaben von bis zu 10 g Amphotericin B proTag konnten keine Nebenwirkungen festgestellt wer-den.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitAmpho-Moronal soll nicht über 25 °C gelagert wer-den.Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behäl-ter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet wer-den.

IKS-Nummern37244, 37245, 37897.

Stand der InformationJuni 1997.RL88

Angidin®Vifor SA

Lokale Behandlung von Mund-Rachen-Infekten

Zusammensetzung1 Lutschtablette enthält:Wirkstoffe: Gramicidinum 1 mg, Tetracaini hydrochlo-ridum 0,15 mg, Benzethonii chloridum 0,8 mg.Hilfsstoffe: Xylitolum, Sorbitolum, Saccharinum, Aro-matica; ca. 18 kJ (4,3 kcal) pro pastillo.

Eigenschaften/WirkungenGramicidin ist ein Polypeptid-Antibiotikum, welchesgegen grampositive Erreger, gramnegative Kokkenund gewisse Pilze wirksam ist.Die Entwicklung einer Resistenz in vivo ist selten, undman beobachtet keine vermehrte Kreuzresistenz mitPenicillinen, Streptomycin, Tetracyclinen oder Chlo-ramphenicol.Tetracain, ein Lokalanästhetikum, gewährt eine Er-leichterung der schmerzhaften Symptome, vor allemder Schluckbeschwerden.Benzethoniumchlorid verstärkt, dank seiner spezifischbakteriziden und fungiziden Eigenschaft, die Wirkungvon Gramicidin und sorgt für eine bessere Löslichkeitauf der Schleimhaut.

PharmakokinetikGramicidin wird bei topischer Applikation nicht resor-biert.Tetracain bewirkt durch die topische Anwendung eineSchleimhautanästhesie innerhalb von 5-10 Minuten,welche für ungefähr 30 Minuten anhält. Nach der Re-sorption wird es durch die Plasma-Pseudocholinesterase zur p-Aminobenzoesäure hy-drolysiert. Die Metaboliten werden vor allem durch dieNieren ausgeschieden.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenEntzündungen und Infekte des Mund-Rachen-Raumes: Halsschmerzen; als Adjuvans bei Angina,Pharyngitis und Laryngitis.Schleimhautaffektionen der Mundhöhle: Stomatitis,Glossitis, Aphthen.

Dosierung/AnwendungErwachsene und Kinder ab 8 Jahren: 1 Lutschta-blette alle 1-2 Std. (maximal 12 Tabletten pro Tag).Nach Rückbildung der Symptome 1 Lutschtablettealle 3-4 Std.Kinder zwischen 5 und 8 Jahren: 6 Lutschtablettenpro Tag.Langsam im Munde zergehen lassen.Hinweis für Diabetiker: 10 Tabletten = 1 Obstwert.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit auf einen der Inhaltsstoffe.VorsichtsmassnahmenBei Magen-Überempfindlichkeit sollten die Lutschta-bletten nicht nüchtern eingenommen werden.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C. Die Unschädlichkeitder Lokalanästhetika auf die fötale Entwicklungkonnte nicht bewiesen werden.Tetracain sollte mit Vorsicht an schwangere Frauenabgegeben werden.

Unerwünschte WirkungenEin übermässiger oder verlängerter Gebrauch derLutschtabletten kann lokale Reizerscheinungen her-vorrufen. Im Falle von frischen Verletzungen imMunde besteht die Gefahr von Blutungen.

InteraktionenTetracain wird im Plasma zu p-Aminobenzoesäurehydrolysiert und kann die Wirkung von Sulfonamidenbeeinträchtigen. Bei üblicher Dosierung ist dieser Ef-fekt jedoch wenig wahrscheinlich.

ÜberdosierungAufgrund der schwachen Dosierung von Tetracainund seiner schnellen Hydrolysierung zu nicht toxi-scher p-Aminobenzoesäure ist eine systemische, d.h.kardiale, Wirkung unwahrscheinlich.

Sonstige HinweiseHinweiseDie Lutschtabletten sind gesüsst mit Sorbitol (ca.570 mg) und mit Xylitol (ca. 505 mg); dies entsprichtca. 18 kJ oder 4,3 kcal pro Lutschtablette.HaltbarkeitBis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenenDatum haltbar.

IKS-Nummern42450, 44143.

Stand der InformationOktober 1992.RL88

Angina MCC®Streuli Pharma AG

Therapeutikum entzündlicher Affektionen desMund-und Rachenraumes

Zusammensetzung1 Lutschtablette enthält:Cetylpyridinii choridum 1,25 mg, Lidocaini hydrochlo-ridum 1,0 mg, Levomentholum 4 mg, Saccharinum,Cyclamas, Excipiens pro compresso.

Eigenschaften/WirkungenCetylpyridin entfaltet an den Schleimhäuten eine des-infizierende Wirkung.Das bewährte Oberflächenanästhetikum Lidocain lin-dert Schmerzen und Schluckbeschwerden. Es wirddarin unterstützt durch die kühlende und erfrischendeWirkung von Menthol.Die Lutschtabletten enthalten keinen Zucker, sondernMannit und Xylit sowie Saccharin und Cyclamat alsSüssstoffe. Dies entspricht einem Gehalt von 19,7 kJoder 4,7 kcal pro Tablette. Die Lutschtabletten sinddeshalb für Diabetiker geeignet.

PharmakokinetikLidocainLidocain wird über die Schleimhäute und im Magen-Darm-Trakt schnell aufgenommen. Aufgrund des ho-hen First-Pass-Effektes beträgt die Bioverfügbarkeitlediglich ca. 35%.Lidocain passiert die Placenta und tritt in die Mutter-milch über.Die Metabolisierung von Lidocain in der Leber istrasch, und ca. 90% der verfügbaren Dosis werden in-aktiviert.Lidocain und seine Metaboliten werden über die Nie-ren ausgeschieden, ca. 10% als unverändertes Lido-cain.CetylpyridinEs liegen keine Angaben vor.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAls Adjuvans bei der Behandlung von Entzündungenund Infektionen im Bereich der Mund- und Rachen-höhle sowie des Kehlkopfes: zur symptomatischenBehandlung bei Schluckbeschwerden und Heiserkeitsowie nach zahnärztlichen und chirurgischen Eingrif-fen.

Dosierung/AnwendungErwachsene und Kinder ab 6 Jahren: Stündlich eineTablette im Munde zergehen lassen.Nach Abklingen der akuten Symptome: 1 Tablettealle 3-4 Stunden.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit auf einen der Inhaltss-toffe. Bei blutenden Wunden in der Schleimhaut solldas Präparat nicht eingenommen werden.Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaftskategorie C.Es sind mit Angina MCC weder kontrollierte Studienbei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar.Unter diesen Umständen soll das Medikament nurverabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen dasfötale Risiko übersteigt.Zur Stillphase liegen keine Resultate vor.

Unerwünschte WirkungenEin übermässiger oder längerer Gebrauch von AnginaMCC kann lokale Reizerscheinungen hervorrufen. ImFalle von frischen Verletzungen im Munde besteht dieGefahr von Blutungen.

InteraktionenKeine bekannt.

Angidin®

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Sonstige HinweiseDas Medikament darf nur bis zu dem auf der Packungmit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

IKS-Nummern34497.

Stand der InformationAugust 1993.RL88

Antikeloides Crème WidmerLouis Widmer AG

Narbencrème

ZusammensetzungWirkstoffe: Dexamethasonum 1 mg, Ureum 20 mg,Retinoli-palmitas 9000 I.E.Hilfsstoffe: Propylenglycolum, Antiox. E 321, E 320,Conserv. E 218, E 216; Excipiens ad unguentum pro1 g.

Eigenschaften/WirkungenDexamethason, ein mittelstark wirksames Kortikoste-roid der Stärkeklasse II, hemmt die Entzündung undglättet das Narbengewebe v.a. in den ersten sechsMonaten nach Entstehung. Kortikoide wirken im Bin-degewebe, hemmen die Bildung von kollagenen Fa-sern und von Granulationsgewebe. Dadurch wird dashypertrophierte, verhärtete Narbengewebe erweicht.Ureum wirkt dank der Erhöhung der Wasserbin-dungskapazität erweichend auf das verhärtete Keloidbzw. das Narbengewebe.Vitamin A fördert die Erhaltung der Funktionstüchtig-keit des umliegenden Gewebes und wirkt so einerAtrophie der Narbenumgebung (Eindellung) entge-gen.

PharmakokinetikMit der vorliegenden galenischen Formulierung wur-den keine Penetrations- und Resorptionsstudiendurchgeführt. Unter normalen Bedingungen wird nurein Bruchteil der lokal applizierten Menge Kortikoste-roid systemisch verfügbar. Der Penetrations- undPermeationsanteil hängt ab von der Körperregion,dem Zustand der Haut, der galenischen Formulierung,dem Alter und dem Applikationsmodus. Es gilt zu be-achten, dass die Freisetzung von Kortikosteroidenaus Externa und deren Penetration in die Haut durchHarnstoff verstärkt werden kann.Harnstoff hat ein sehr geringes toxisches Potential.Nur wenige Prozente der aufgetragenen Harnstoff-mengen penetrieren in die Epidermis und Dermis. DieAusscheidung des resorbierten Harnstoffs erfolgt u.a.durch den Urin, in geringem Mass auch durch denSchweiss.Retinoli-palmitas hat ein geringes toxisches Potentialund wird bei lokaler Applikation vor allem in die Epi-dermis eingelagert und dringt nur in toxikologisch un-bedeutenden Mengen in tiefere Hautschichten ein.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenNarben und Keloide jeder Genese: Unfall- und Opera-tionsnarben, Verbrennungen, Verätzungen, Erfrierun-gen, Strahlenkeloide.Prophylaxe gegen Hypertrophie von frischen Narbenbei beginnender Keloidbildung.

Dosierung/AnwendungÜbliche DosierungDie Crème antikeloides wird zweimal täglich gut indas Narbengewebe einmassiert. Der Therapieerfolgtritt nur bei regelmässiger Anwendung nach mehrerenWochen ein.Okklusivverbände (wo möglich) erhöhen die Wirk-samkeit der Behandlung.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit auf einen Bestandteil des Präpa-rates. Hautinfektionen (viraler, bakterieller [inkl. TBC]sowie mykotischer Genese), Impfreaktionen, Hautul-zera, Akne, Rosacea und periorale Dermatitis sindKontraindikationen für lokal applizierte Kortikosteroi-de.VorsichtsmassnahmenSehr stark, stark und mittelstark wirksame Kortikoste-roide sollten im Gesicht und in der Genitalregion nurmit Vorsicht und nicht länger als eine Woche ange-wendet werden.Bei Hautinfektionen und Hautulzera sollen topischeKortikosteroide nur mit besonderer Vorsicht und unterzusätzlicher Behandlung der Infektion angewendetwerden.Eine ununterbrochene Applikationsdauer von zwei bisdrei Wochen sollte nach Möglichkeit nicht überschrit-ten werden.In Augennähe sollen prinzipiell nur schwach wirksameKortikosteroide angewendet werden.

Kortikosteroide können Symptome einer allergischenHautreaktion auf einen der Bestandteile des Präpara-tes maskieren.Der Patient ist anzuweisen, das Präparat nur für seineaktuellen Hautleiden zu gebrauchen und es nicht anandere Personen weiterzugeben.Die Crème antikeloides soll nicht auf offene Wundenaufgetragen werden, um die Wundheilung nicht zuverzögern. Kontakt mit Augen und Schleimhäuten istzu vermeiden.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftskategorie C.Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren nochbei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesenUmständen soll das Medikament in der Schwanger-schaft und Stillzeit nur angewendet werden, wenn derpotentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt.Topische Anwendung von Kortikosteroiden erwiessich im Tierversuch als teratogen und es existierenkeine kontrollierten Humanstudien. Topische Kortikos-teroide sollen während der Schwangerschaft nur ver-wendet werden, wenn der potentielle Nutzen das fö-tale Risiko übersteigt. Sie sollen während derSchwangerschaft nicht grossflächig, in grossen Men-gen oder über lange Zeit angewendet werden.Es ist nicht bekannt, ob topisch applizierte Kortikoste-roide in die Milch übergehen, allerdings gelangen sys-temisch verabreichte Kortikosteroide in die Milch. To-pische Kortikosteroide sollen deshalb bei stillendenFrauen nur mit Vorsicht verwendet werden.

Unerwünschte WirkungenLokale unerwünschte Wirkungen wie Irritationen derHaut, Brennen, Pruritus und Trockenheit sowie Über-empfindlichkeitsreaktionen auf einen Bestandteil desPräparates können vor allem zu Beginn der Therapieauftreten. Bei längerer Anwendung von topischen Kor-tikosteroiden können atrophische Veränderungen, Te-leangiektasien, Hautblutungen, Striae, Steroidakneund rosaceaartige resp. periorale Dermatitis in Er-scheinung treten. Es ist zu beachten, dass durch diereduzierte lokale Infektabwehr ein erhöhtes Risiko fürdas Auftreten von Sekundärinfektionen besteht.Bei grossflächiger und/oder okklusiver längerdauern-der Applikation ist die Möglichkeit systemischer Wir-kung gegeben: Endogene Kortikosteroidsynthese-Suppression, Hyperkortikosteroidismus mit Ödemen,Striae distensae, Diabetes mellitus (Manifestwerdeneines bisher latenten), Osteoporose und bei KindernWachstumsstörungen.

InteraktionenDie Freisetzung anderer Wirkstoffe aus Externa undderen Penetration in die Haut kann durch Harnstoffverstärkt werden.

ÜberdosierungBei Überdosierungen können die unter «Uner-wünschte Wirkungen» erwähnten Erscheinungenvermehrt auftreten.

Sonstige HinweiseNur zur äusserlichen Anwendung.HaltbarkeitBei 25 °C aufbewahren.

IKS-Nummern43020.

Stand der InformationJanuar 1993.RL88

Apranax®Roche Pharma (Schweiz) AG

TablettenAnalgetikum, Antirheumatikum, Antipyretikum

ZusammensetzungWirkstoff: Naproxen-Natrium.Tabletten zu 275 mg und 550 mg; color.: E132.

Eigenschaften/WirkungenApranax hat ausgeprägte analgetische, entzündungs-hemmende und antipyretische Eigenschaften. DieWirksubstanz, das nichtsteroidale Propionsäurederi-vat Naproxen-Natrium, hemmt die Prostglandinsyn-these. Das Natrium-Salz des Wirkstoffes wird raschund vollständig resorbiert, so dass der analgetischeEffekt bereits 15-30 Minuten nach peroraler Verabrei-chung eintritt.

PharmakokinetikAbsorptionNaproxen-Natrium wird im Magen-Darm-Trakt schnellund vollständig resorbiert. Signifikante Plasmakonzen-trationen werden innerhalb von 20 Minuten nach ora-ler Verabreichung, maximale Wirkstoffkonzentrationennach 1-2 Stunden erreicht. Art und Menge der aufge-nommenen Nahrung beeinflussen den Absorptions-

vorgang nur unbedeutend.DistributionÜber 99% des Wirkstoffes sind an Serumalbumin ge-bunden.Metabolismus/EliminationDie biologische Halbwertzeit im Plasma beträgt ca. 13Stunden.Ungefähr 95% einer Apranax-Dosis werden als un-verändertes Naproxen, inaktives 6-Desmethylnaproxen oder in Form von Konjugaten desNaproxen im Urin ausgeschieden.Pharmakokinetik in besonderen klinischen SituationenNiereninsuffizienzDa Naproxen und seine Metaboliten hauptsächlichüber die Nieren ausgeschieden werden, bestehtgrundsätzlich die Möglichkeit einer Kumulation beiNiereninsuffizienz. Die Elimination von Naproxen istbei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktionverringert.Bei diesen Patienten (Creatinin-Clearance<10 ml/min) wird jedoch mehr Naproxen eliminiert, alsman aufgrund des Ausmasses der Niereninsuffizienzschätzen würde.KinderDas pharmakokinetische Profil von Naproxen bei Kin-dern im Alter zwischen 5 und 16 Jahren ist demjeni-gen bei Erwachsenen ähnlich, obschon die Elimina-tion bei Kindern im allgemeinen rascher erfolgt als beiErwachsenen. Bei Kindern unter 5 Jahren wurdenkeine pharmakokinetischen Studien mit Naproxendurchgeführt.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenApranax ist indiziert zur symptomatischen Behand-lung von akuten und chronischen Schmerzen im Zu-sammenhang mitentzündlichen und degenerativen Erkrankungen desrheumatischen Formenkreises (rheumatoide Arthritis,Arthrose, Spondylarthritis ankylopoetica);extraartikulärem Rheumatismus (Bursitis, Tendinitis,Lumbago, usw.);Dysmenorrhoe;operativen Eingriffen und traumatischen Insulten;Gicht im akuten Anfall.

Dosierung/AnwendungÜbliche DosierungErwachseneEntzündliche und degenerative rheumatische Gelen-kerkrankungen: Initial und beim akuten Schub:1100 mg täglich. Die Erhaltungsdosis besteht je nachIntensität der Schmerzen aus 550-1100 mg/Tag.Extraartikulärer Rheumatismus, postoperativeSchmerzen und posttraumatische Schmerzen: Im all-gemeinen bewährt sich eine tägliche Dosis von1100 mg. Die Dosierung soll den individuellen Be-dürfnissen angepasst werden, wobei die maximaletägliche Dosis von 1375 mg nicht überschritten wer-den sollte.Die tägliche Dosis kann in einer einzelnen Gabe amAbend oder in 2 Gaben, wobei ein 12stündliches In-tervall eingehalten werden sollte, verabreicht werden.Dysmenorrhoe: Die empfohlene Anfangsdosis be-trägt 550 mg, gefolgt von 275 mg alle 6-8 Stundenwährend 3-4 Tagen.Gicht: Die Anfangsdosis sollte 825 mg betragen, ge-folgt von 275 mg alle 8 Stunden, bis der akute Anfallvorüber ist.Kinder (über 1 Jahr)Bei juveniler rheumatoider Arthritis wird eine Dosie-rung von 11 mg/kg/Tag in 2 Gaben mit 12stündlichemIntervall empfohlen.Hinweis zur oralen AnwendungDie Filmtabletten werden möglichst mit etwas Flüssig-keit (z.B. Wasser, Milch, Tee, Fruchtsaft) unzerkautgeschluckt.Spezielle DosierungsanweisungenBei Patienten mit Lebererkrankungen, Nierenerkran-kungen sowie bei älteren Patienten soll vorsichtig un-ter Anwendung der kleinsten noch wirksamen Einheitdosiert werden.Apranax wird nicht empfohlen für Patienten, derenAusgangswerte der Creatinin-Clearance weniger als20 ml/min. betragen, da man in solchen Fällen eineKumulation von Naproxen-Metaboliten beobachtethat.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenPatienten mit aktiven peptischen Geschwüren oderaktiven Magen-Darm-Blutungen.Überempfindlichkeit gegenüber Naproxen oder Na-proxen-Natrium.Allergie auf Acetylsalicylsäure oder andere nichtstero-idale Entzündungshemmer und Analgetika.Vorsichtsmassnahmen

Apranax®

A

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Gastrointestinale Geschwüre, Blutungen und Perfora-tionenBei Patienten mit Magen-Darm-Krankheiten in derAnamnese sollte Apranax unter engmaschiger Über-wachung gegeben werden.Schwere gastrointestinale Nebenwirkungen wie Rei-zung des Magen-Darm-Traktes, Blutungen, Ulzeratio-nen sowie Perforationen können bei Patienten, jeder-zeit und ohne warnende Symptome auftreten.Wie bei anderen nichtsteroidalen Antirheumatika,kann mit Apranax die Häufigkeit und der Schweregradgastrointestinaler Komplikationen mit wachsenderDosis und Behandlungsdauer zunehmen.Auswirkungen auf die NierenVorsicht ist bei Patienten angezeigt, deren Erkran-kung zu einer Verringerung des Blutvolumens und/o-der der Nierendurchblutung führt und bei denen dierenalen Prostaglandine eine unterstützende Funktionbezüglich der Nierenperfusion haben. Bei diesen Pa-tienten kann die Verabreichung Naproxen-haltigerProdukte und anderer NSAR zu einer dosisabhängi-gen Verminderung der Prostaglandinbildung in denNieren führen und eine manifeste renale Dekompen-sation oder ein Nierenversagen auslösen. Am meistengefährdet sind diesbezüglich Patienten, die an Nieren-funktionsstörungen, Hypovolämie, Herzinsuffizienz,Leberfunktionsstörungen oder Salzverlustsyndromleiden, mit Diuretika behandelt werden sowie älterePatienten. Naproxen-haltige Produkte sind bei diesenPatienten mit grösster Vorsicht zu verwenden, undeine Überwachung der Serumcreatininwerte und/oderder Creatinin-Clearance wird empfohlen. Um der Ge-fahr einer übermässigen Kumulation von Naproxen-Metaboliten bei diesen Patienten vorzubeugen, sollteeine Reduktion der Tagesdosis erwogen werden.Apranax wird nicht empfohlen für Patienten, derenAusgangswerte der Creatinin-Clearance weniger als20 ml/min betragen, da man in solchen Fällen eineKumulation von Naproxen-Metaboliten beobachtethat.Aufgrund der hohen Proteinbindung von Naproxenlässt sich seine Plasmakonzentration mittels Hämo-dialyse nicht verringern.Hämatologische NebenwirkungenNaproxen verringert die Thrombozytenaggregationund verlängert die Blutungszeit. Dieser Effekt mussbei der Bestimmung der Blutungszeit berücksichtigtwerden. Patienten, die an Gerinnungsstörungen lei-den oder medikamentöse Therapien erhalten, welchedie Hämostase beeinträchtigen, müssen bei der Be-handlung mit Naproxen-haltigen Produkten sorgfältigüberwacht werden. Patienten mit hohem Blutungsri-siko sowie Patienten, die voll antikoaguliert sind (z.B.mit Dicoumarolderivaten), können bei gleichzeitigerVerabreichung Naproxen-haltiger Produkte vermehrtzu Blutungen neigen.Anaphylaktische (anaphylaktoide) ReaktionenJe nach Disposition kann es zu Überempfindlichkeits-reaktionen kommen.Ein Bronchospasmus kann bei Patienten ausgelöstwerden, die an Asthma oder Allergien oder einerÜberempfindlichkeit gegen Acetylsalicylsäure leidenoder früher litten.Auswirkungen auf die LeberWie bei nichtsteroidalen Antirheumatika allgemein,kann es zur Erhöhung eines oder mehrerer Leber-funktionswerte kommen. Schwerwiegende hepatischeReaktionen, einschliesslich Ikterus und Hepatitis, sindim Zusammenhang mit diesem Präparat - wie auchmit anderen nichtsteroidalen Antirheumatika - genanntworden. Fälle mit Kreuzreaktivität wurden ebenfallsgemeldet.Auswirkungen auf die AugenIn seltenen Fällen wurden bei Benutzern von NSAR -einschliesslich Naproxen - unerwünschte Wirkungenauf die Augen gemeldet, zu denen Papillitis, Retro-bulbärneuritis und Papillenödem gehörten, ohne dasssich jedoch ein kausaler Zusammenhang herstellenlässt. Demzufolge sollten Patienten, bei denen sichwährend der Behandlung mit Naproxen-haltigen Pro-dukten Sehstörungen einstellen, einer ophthalmologi-schen Kontrolle unterzogen werden.ÖdemeBei einigen Patienten wurden periphere Ödeme be-obachtet. Obschon in Stoffwechselstudien keine Na-triumretention beobachtet wurde, könnte es sein, dassPatienten mit fraglicher oder beeinträchtigter Herz-funktion einem grösseren Risiko ausgesetzt sind,wenn sie Naproxen nehmen.Kombination mit anderen NSARDie Kombination Naproxen-haltiger Produkte mit an-deren NSAR wird nicht empfohlen, da ein kumulativesRisiko schwerwiegender NSAR-bedingter Nebenwir-kungen besteht.

Vorsichtsmassnahmen bei älteren Patienten und Kin-dernBei alternden Menschen ist die Plasmakonzentrationvon nichtproteingebundenem Naproxen erhöht, ob-wohl die Gesamtkonzentration unverändert ist. BeiVerabreichung von hohen Apranax-Dosen bei älterenPatienten ist deshalb Vorsicht geboten.Die Anwendung von Apranax bei Kindern unter 1 Jahrwird nicht empfohlen.Schwangerschaft/Stillzeit1. und 2. Trimenon: Schwangerschaftskategorie B.Obwohl im Tierexperiment kein teratogener Effektfestgestellt worden ist, wird von der Anwendung vonApranax während der Schwangerschaft, ausser beidringender Indikation, abgeraten.3. Trimenon: Schwangerschaftskategorie D. Wegender Möglichkeit der Wehenhemmung und der vorzeiti-gen Schliessung des Ductus arteriosus Botalli sollApranax nicht verabreicht werden.Die Anwendung von Apranax bei stillenden Frauenwird nicht empfohlen. Naproxen geht in geringenMengen in die Muttermilch über (Konzentration ca.1% der Naproxen-Konzentration im Plasma).

Unerwünschte WirkungenFolgende unerwünschten Wirkungen wurden mitApranax am häufigsten beobachtet:Magen-Darm-TraktZwischen 3% und 9%: Bauchschmerzen, Obstipa-tion, Sodbrennen, Übelkeit;>1% und <3%: Durchfall, Dyspepsie, Stomatitis.ZentralnervensystemZwischen 3% und 9%: Benommenheit, Somnolenz,Kopfschmerzen;>1% und <3%: Schwindel.Haut und AnhangsgebildeZwischen 3% und 9%: Kleinflächige Blutungen (Ek-chymosen), Juckreiz (Pruritus), Dermatitis;>1% und <3%: Purpura, Schwitzen.SinnesorganeZwischen 3% und 9%: Ohrensausen (Tinnitus);>1% und <3%: Hörschwierigkeiten, Sehstörungen.Herz-Kreislauf-SystemZwischen 3% und 9%: Dyspnoe, Ödeme;>1% und <3%: Herzklopfen.Allgemein>1% und <3%: Durstgefühl.Ferner sind die folgenden unerwünschten Wirkungengemeldet worden (<1%):Magen-Darm-Trakt: abnorme Leberfunktionswerte,Kolitis, Ösophagitis, gastrointestinale Blutungen un-d/oder Perforationen, Hämatemesis, Hepatitis (einigeFälle von Hepatitis verliefen tödlich), Ikterus, Melaena,nicht-peptische gastrointestinale Geschwüre, Pan-kreatitis, peptische Geschwüre, Stomatitis ulcerosa,Erbrechen.Nieren: Hämaturie, Hyperkaliämie, interstitielle Ne-phritis, nephrotisches Syndrom, Nephropathie, Nieren-insuffizienz, Papillennekrose, Erhöhung des Serum-kreatinins.Blut und blutbildende Organe: Agranulozytose, aplas-tische Anämie, Eosinophilie, hämolytische Anämie,Leukopenie, Thrombozytopenie.Zentralnervensystem: aseptische Meningitis, kogni-tive Funktionsstörungen, Krämpfe, Depression,Traumveränderungen, Konzentrationsschwäche,Schlafstörungen, Unwohlsein, Muskelschmerzen,Muskelschwäche.Haut und Anhangsgebilde: Haarausfall, toxisch-epidermale Nekrolyse, Erythema exsudativum multi-forme, Erythema nodosum, fixes Arzneimittelexan-them, Lichen ruber planus, pustulöse Reaktion, Haut-ausschläge, Lupus erythematodes visceralis, Ste-vens-Johnson-Syndrom, Urticaria, Lichtempfindlich-keitsreaktionen, einschliesslich seltener Fälle, die ei-ner Porphyria cutanea tarda («Pseudoporphyrie»)oder einer Epidermolysis bullosa glichen. Falls Haut-verletzlichkeit, Blasenbildung oder andere Symptomeauftreten, die an eine Pseudoporphyrie denken las-sen, sollte die Behandlung eingestellt und der Patientüberwacht werden.Sinnesorgane: Hörschwierigkeiten.Herz-Kreislauf-System: Stauungsinsuffizienz, Hyper-tonie, Lungenödem, Angiitis.Atemwege: Asthma, eosinophile Pneumonie.Allgemein: anaphylaktoide Reaktionen, angioneuroti-sches Ödem, Pyrexie (Schüttelfrost und Fieber).Sinnesorgane: Hornhauttrübung, Papillitis, Retrobul-bärneuritis und Papillenödem.

InteraktionenDie gleichzeitige Verabreichung von Antazida oderCholestyramin kann die Resorption von Naproxenverzögern, hat aber keinen Einfluss auf den Umfangder Resorption.

Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme kann die Re-sorption von Naproxen verzögert sein, doch hat dieskeinen Einfluss auf den Umfang der Resorption.Wegen der hohen Serumproteinbindung von Apranaxsollten Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mitHydantoïnen wegen einer eventuellen Dosisanpas-sung sorgfältig überwacht werden.Obwohl klinische Studien keine Interaktionen zwi-schen Apranax und Antikoagulantien oder Sulfonyl-harnstoffen gezeigt haben, ist trotzdem Vorsicht gebo-ten, da Interaktionen mit anderen Präparaten dieserStoffklasse beobachtet worden sind.Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid er-höht den Blutspiegel und verlängert die biologischeHalbwertzeit von Naproxen.Ausserdem wurden die folgenden medikamentösenInteraktionen mit Apranax oder anderen nichtsteroida-len Entzündungshemmern beschrieben: Verminde-rung des natriuretischen Effekts von Furosemid;Hemmung der renalen Lithium-Clearance; Verminde-rung des antihypertensiven Effekts von Betablockern;verminderte Urinausscheidung von Methotrexat.Da Apranax durch Artefakt mit gewissen Bestimmun-gen von 17-Ketosteroiden interferieren kann, sollte dieBehandlung 48 Stunden vor Durchführung der Ne-bennierenfunktionsprüfung abgebrochen werden.Ebenso kann Apranax mit Urinbestimmungen von 5-Hydroxyindolessigsäure interferieren.Apranax vermindert (reversibel) die Blutplättchenag-gregation und verlängert die Blutungszeit.Dieser Effekt muss bei Bestimmung der Blutungszeitberücksichtigt werden.

ÜberdosierungBei starker Überdosierung von Naproxen können Be-nommenheit, Somnolenz, Oberbauchschmerzen,Bauchbeschwerden, Verdauungsstörungen, Übelkeit,vorübergehende Leberfunktionsstörungen, Hypo-prothrombinämie, Nierenfunktionsstörungen, metabo-lische Azidose, Apnoe, Desorientiertheit oder Erbre-chen auftreten. Da Apranax mitunter rasch resorbiertwird, ist schon kurz nach der Verabreichung mit ho-hen Wirkstoffspiegeln im Blut zu rechnen. Bei einigenwenigen Patienten traten Krämpfe auf, doch ist nichtklar, ob diese mit Naproxen zusammenhingen odernicht.Sollte ein Patient versehentlich oder absichtlichgrosse Mengen Naproxen-haltiger Produkte einneh-men, sollte der Magen entleert und die üblichen un-terstützenden Massnahmen ergriffen werden. Prüfun-gen bei Tieren deuten darauf hin, dass die Verabrei-chung (über 15 Minuten) von 50-100 g Medizinalkohlein Form eines dünnflüssigen Breis innerhalb von 2Stunden nach der Überdosis die Absorption des Prä-parats wesentlich herabsetzen könnte.Aufgrund der hohen Proteinbindung von Naproxenlässt sich seine Plasmakonzentration mittels Hämo-dialyse nicht verringern.

Sonstige HinweiseHinweisePatienten mit Kochsalzdiät: Apranax Tabletten enthal-ten 50 mg Natrium.HaltbarkeitDas Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behäl-ter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern43428.

Stand der InformationJuni 1997.RL88

Avitracid farblos/gefärbtAdroka AG

Alkoholische Händedesinfektionslösung zum Einrei-ben, zur unverdünnten Anwendung

ZusammensetzungAvitracid farblosAlcohol Isopropylicus 601 mg, Aromatica, Excip. adsolut. pro 1 ml.Avitracid gefärbtAlcohol Isopropylicus 601 mg, Aromatica, Color.:E 131.Excip. ad solut. pro 1 ml.

Eigenschaften/WirkungenAvitracid dient zur hygienischen und chirurgischenHändedesinfektion.Das Bestandteil Isopropanol hat in der vorliegendenKonzentration eine denaturierende Wirkung auf Bak-terienproteine.Durch den Kontakt während des Einreibens werdendie Keime abgetötet. Der Zusatz von hautpflegendenRückfettungssubstanzen vermindert das Austrocknender Hautoberfläche während der Anwendung.

Avitracid farblos/gefärbt

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Avitracid hat eine bakterizide, fungizide und tuberku-lozide Wirkung (Einwirkungszeit: 30 Sekunden). EineInaktivierung der HBV- und HIV-Erreger ist nach einerEinwirkungszeit von 60 Sekunden gewährleistet.

PharmakokinetikEs liegen keine Angaben vor.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenHygienische und chirurgische Händedesinfektion.

Dosierung/AnwendungHygienische Händedesinfektion3 ml werden auf die sauberen und trockenen Handflä-chen aufgespritzt.Die Flüssigkeit wird anschliessend durch Reiben derHände auf der ganzen Handfläche, insbesondereauch auf den Fingerkuppen, gut verteilt. Anschlies-send erfolgt eine Reibbewegung der Hände während20-30 Sekunden, bis die Flüssigkeit verdunstet ist.Chirurgische HändedesinfektionDie sauberen Hände und Unterarme zweimal hinter-einander mit je 5 ml unverdünnter Lösung gut bis zurEintrocknung einreiben und gesamthaft 3 Minutenwirken lassen. Anschliessend ohne Nachwaschen mitWasser direkt in sterile Gummihandschuhe schlüpfen.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen in Avitracid enthalteneSubstanzen. Nicht auf Schleimhäute auftragen.VorsichtsmassnahmenNicht auf stark beanspruchte trockene Hände oder aufHände, die Verletzungen aufweisen, auftragen, dawegen des Alkoholgehaltes eine zusätzliche Aus-trocknung und ein Brennen auftreten kann. Nicht inKontakt mit den Augen bringen.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftskategorie C.Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren nochbei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesenUmständen soll das Medikament nur verabreicht wer-den, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risikoübersteigt.

Unerwünschte WirkungenBrennen, Überempfindlichkeitsreaktionen, Austrock-nung der Hände.

Sonstige HinweiseAvitracid sollte nur auf die gereinigten ungefettetenHände aufgetragen werden. Fettreste, z.B. von Hand-cremen, beeinträchtigen die Desinfektionswirkung.Das alkoholhaltige Präparat ist von Zündquellen fern-zuhalten.HaltbarkeitDas Präparat darf nur bis zu dem auf dem Behältermit «EXP.:» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern37462.

Stand der InformationNovember 1997.RL88

Blephamide®Allergan AG

AugensalbeCorticosteroid-Sulfonamidkombination

ZusammensetzungWirkstoffe: Sulfacetamidum natricum 105 mg; Pred-nisoloni acetas 2 mg.Hilfsstoffe: Alcoholes Adipis lanae; Excip. ad ungt.ophthal. ad 1 g.

Eigenschaften/WirkungenDas Präparat enthält das Glucocorticoid Prednisolo-nacetat sowie das Sulfonamid Sulfacetamid, welchesbakteriostatisch wirkt.Das Wirkspektrum umfasst in vitro folgende Keime:Sensibel (MHK £ 16 mg/ml):Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, En-terobacter sp., Acinetobacter calcoaceticus, E. coli.Intermediär (16 < MHK* £ 64 mg/ml):Enterococcus faecalis, Enterococcus sp.

PharmakokinetikDie Pharmakokinetik wurde am menschlichen Augenicht untersucht. Über das Ausmass der systemi-schen Resorption sowohl des Sulfacetamids als auchdes Prednisolonacetats und die Verteilung in be-stimmte Augengewebe und Flüssigkeiten können so-mit keine Aussagen gemacht werden.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenOberflächliche sulfacetamidempfindliche Augeninfek-tionen: Blepharitis, Blepharokonjunktivitis, Konjunktivi-tis.

Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung: 3-4mal tagsüber und 1-2malnachts einen Salbenstrang von ca. 0,5 cm Länge inden Bindehautsack einbringen.Bei Erkrankungen der Augenlider die Salbe direkt aufdie Lider auftragen.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenEpitheliale Herpes simplex-Keratitis (dendritische Ke-ratitis) und alle anderen Viruserkrankungen der Cor-nea und Conjunctiva.Mykobakterieninfektionen am Auge (Augen-Tuberkulose).Pilzerkrankungen am Auge.Purulente, tiefere Infektionen sowie ulzerative Horn-hautprozesse.Überempfindlichkeit gegen einen Inhaltsstoff des Prä-parates oder gegen andere Glukokortikoide bzw. Sul-fonamide.Nach komplikationsloser Entfernung eines Fremdkör-pers an der Hornhaut sollte das Präparat nicht appli-ziert werden.Da das Ausmass der systemischen Resorption vonSulfacetamid nicht bekannt ist, müssen grundsätzlichalle bei Sulfonamiden geltenden Kontraindikationenberücksichtigt werden: Erythema exsudativum multi-forme (auch in der Anamnese), pathologische Blut-bildveränderungen mit Leukopenie, angeborener Glu-kose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Ery-throzyten, Hämoglobinanomalien wie Hb Köln und HbZürich, schwere Nierenfunktionsstörungen (Keratinin-Clearance unter 25 ml/min/1,73 m²), schwere Leber-schäden oder Leberfunktionsstörungen (z.B. akuteHepatitis), akute Porphyrie.Als relative Kontraindikationen gelten leichte Leber-und Nierenfunktionsstörungen.Schilddrüsenfunktionsstörungen, Überempfindlichkei-ten gegen Sulfonylharnstoff-Antidiabetika und Diure-tika auf Sulfonamidbasis.Kinder: Kontrollierte Studien, welche die unbedenkli-che Anwendung von Blephamide an Kindern belegen,liegen nicht vor.VorsichtsmassnahmenEine protrahierte Behandlung kann bei empfindlichenPatienten den Augeninnendruck erhöhen und dieSehnerven schädigen, was eine Abnahme der Seh-schärfe und eine Beeinträchtigung des Gesichtsfeldeszur Folge haben kann. Es wird daher empfohlen, re-gelmässig den Augeninnendruck zu kontrollieren.Nach Langzeitbehandlung mit topischen Corticoste-roiden liegen Berichte über eine posteriore subkapsu-läre Kataraktbildung vor.Die Anwendung kann eine immunsuppressive Wir-kung auf die Augengewebe haben und das Potentialfür sekundäre Augeninfektionen durch Viren, Bakte-rien oder Pilze steigern und deren Symptome maskie-ren. Besonders Pilzinfektionen können sich nach ei-ner Steroidbehandlung entwickeln. Daher muss beipersistierenden Hornhautulzera die Möglichkeit einesPilzbefalls erwogen werden. Reinfektionen nach Sup-pression des Erregers sind möglich.Verschiedene Augenkrankheiten und die Langzeitan-wendung von topischen Corticosteroiden werden alsUrsache eines Dünnerwerdens der Cornea undSclera angenommen. Liegt eine dünne Cornea oderSclera vor, dann besteht die Gefahr einer Perforation.Bei Patienten mit anamnestischem Herpes simplex istbei der Anwendung von Corticosteroiden grösste Vor-sicht geboten.Augensalben können die Heilung der Cornea verzö-gern.Eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Sulfacetamidoder Benzalkoniumchlorid (Konservierungsmittel derAugensuspension) kann durch Prednisolonacetatmaskiert werden.Da das Ausmass der systemischen Resorption vonSulfacetamid nicht bekannt ist, müssen grundsätzlichalle bei Sulfonamiden geltenden Vorsichtsmassnah-men berücksichtigt werden: bei der Anwendung vonsulfonamidhaltigen Arzneimitteln kann es zur Photo-sensibilisierung kommen. Dies ist bei starker Sonnen-exposition und UV-Licht zu beachten. Bei Auftretenvon Halsentzündungen, Fieber oder grippeartigenSymptomen unter der Therapie müssen sofort Blut-bildkontrollen durchgeführt werden.Sehr selten kann es zu einer vorübergehenden My-opie kommen, wodurch die Fähigkeit zur aktiven Teil-nahme am Strassenverkehr oder zur Bedienung vonMaschinen beeinflusst werden kann.Durch die Augensalbe hervorgerufen, kann ebenfallsals Beeinträchtigung Schleierbildung auftreten.

Hinweis für KontaktlinsenträgerBei Infektionen des Auges soll auf das Tragen vonKontaktlinsen verzichtet werden.Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C, im 3. Trimenon D:Tierstudien mit Corticosteroiden haben unerwünschteEffekte an Feten gezeigt, es existieren jedoch keinekontrollierten Humanstudien. Unter diesen Umstän-den soll das Medikament nur angewendet werden,wenn der potentielle Nutzen das fetale Risiko über-steigt.Stillzeit:Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe in die Mutter-milch sezerniert werden. Da systemisch zugeführteCorticosteroide in der Muttermilch nachgewiesenwerden, das Wachstum beeinträchtigen oder uner-wünschte Reaktionen verursachen können, soll dasPräparat entweder nicht angewendet oder nicht mehrgestillt werden.

Unerwünschte WirkungenKurze Zeit nach der Instillation kann ein leichtesBrennen auftreten.Sulfacetamid-Natrium kann am Auge in Einzelfällenweisse Kornealplaques beim Syndrom des trockenenAuges und transitorische Myopie hervorrufen.Da das Ausmass der systemischen Resorption vonSulfacetamid nicht bekannt ist, müssen grundsätzlichalle bei Sulfonamiden geltenden unerwünschten Wir-kungen berücksichtigt werden:Gelegentlich: gastrointestinale Symptome wie Übel-keit, Erbrechen, Diarrhoe,allergische Reaktionen, wie urtikarielle, erythematöse,makulöse und morbilliforme Hautausschläge, Purpu-ra, Photodermatose, Erythema nodosum, Stevens-Johnson-Syndrom (Erythema exsudativum multifor-me), Lyell-Syndrom (Epidermolysis acuta toxica), ex-foliative Dermatitis, Arzneimittelfieber sowie Kopf- undGelenkschmerzen.Selten: cholestatische Hepatose.In Einzelfällen: Blutbildveränderungen mit Thrombo-und Leukopenie, petechiale Hautblutungen, Agranu-lozytose, Eosinophilie, aplastische Anämie, fokale unddiffuse Lebernekrose, Kristallurie, systemischer Lupuserythematodes und Dermatomyositis.Zyanose aufgrund von Sulf- und Methämoglobinämiekommt ausser beim angeborenen Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozytenoder bei Hämoglobinanomalien wie Hb Köln und HbZürich nicht vor.Prednisolonacetat kann folgende unerwünschte Wir-kungen hervorrufen:Erhöhung des Augeninnendrucks und als Folge dieEntwicklung eines Glaukoms, posteriore subkapsuläreKataraktbildung, trophische Hornhautschäden, Bul-busperforation, verzögerte Wundheilung, PeriokuläreDermatitis, Mydriasis und Ptosis, selten Exophthal-mus.

InteraktionenSulfacetamid- und silberhaltige Präparate sind inkom-patibel. Antagonistisch wirkende Substanzen ähnli-cher Struktur (Benzocain, Procain, Tetracain) könnendie Wirkung des Sulfonamids vermindern.Sulfonamide selbst können die Wirkung andererPharmaka (Antikoagulantien, orale Antidiabetika derSulfonylharnstoffgruppe, Diphenylhydantoin, Me-thotrexat, Thiopental) verstärken.

ÜberdosierungDie Symptome der Überdosierung bei Sulfonamidensind Kristallurie, Oligoanurie, Anurie, Nausea, Erbre-chen, Diarrhoe, Kopfschmerzen und Schwindel. Jenach Schwere der Überdosierungserscheinungenmüssen im Falle einer Vergiftung bei versehentlicheroraler Aufnahme von Sulfacetamid Massnahmen fol-gender Art ergriffen werden:Auspumpen des Magens, Beschleunigung der rena-len Ausscheidung mit forcierter Diurese durch ver-mehrte Flüssigkeitszufuhr, Hämodialyse, Folsäurega-be. Ausserdem müssen Blutbildkontrollen durchge-führt werden.Systemisch anzuwendende Kurzzeitsulfonamide beimErwachsenen werden mit 4-6 g pro Tag dosiert. Da-her erscheint die Gefahr einer Intoxikation durch ver-sehentliche orale Einnahme einer Flasche mit 10 mlSulfacetamid 10% Augentropfen, die 1 g enthält, alsrelativ gering.

Sonstige HinweiseHinweiseDie Tube nach Gebrauch gut verschliessen und dieTubenspitze nicht berühren, da das Präparat sonstkontaminiert werden kann.HaltbarkeitBei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Nach Ablaufdes Verfalldatums nicht mehr verwenden. Nach An-bruch der Packung darf das Präparat nicht länger als1 Monat verwendet werden.

Blephamide®

B

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IKS-Nummern47830.

Stand der InformationOktober 1993.RL88

Braunosan®B. Braun Medical AG

Wässeriges PVP-Iod-Waschkonzentrat zurHändedes-infektion

ZusammensetzungWirkstoff: Iodum 7,8 mg ut Polyvidonum-Iodum.Excip. ad solutionem pro 1 ml.

Eigenschaften/WirkungenBraunosan ist ein wässeriges PVP-Iod-Waschkonzentrat zur chirurgischen und hygienischenHändedesinfektion.Wirkungsspektrum: siehe Braunol®.

PharmakokinetikDie Resorption von Iod und die damit verbundeneVeränderung des Iod-Serum-Spiegels ist gering beiAnwendung auf intakter Haut.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenZur hygienischen und chirurgischen Händedesinfek-tion (bei Unverträglichkeit gegenüber alkoholischenHändedesinfektionsmitteln).

Dosierung/AnwendungChirurgische Händedesinfektion: 5 ml einreiben, mitwenig Wasser verdünnen, 2½ Minuten waschen, ab-spülen. Vorgang wiederholen.Hygienische Händedesinfektion: 5 ml einreiben, mitwenig Wasser verdünnen, ca. 1 Minute waschen, ab-spülen.

AnwendungseinschränkungenSiehe Braunol.

Unerwünschte WirkungenSelten Hautreizungen, allergische Reaktionen (Hau-trötungen, Iodschnupfen, Konjunktivitis).

InteraktionenSiehe Braunol.

Sonstige HinweiseSiehe Braunol.

IKS-Nummern43470.

Stand der InformationSeptember 1992.RL88

Bricanyl®AstraZeneca AG

Selektiver Langzeit-Bronchodilatator

ZusammensetzungWirkstoff: Terbutalini sulfas.1 Duriles Retardtablette enthält:Wirkstoff: Terbutalini sulfas 7,5 mg.Hilfsstoffe: Excip. pro compr.1 ml Sirup enthält:Wirkstoff: Terbutalini sulfas 0,3 mg.Hilfsstoffe: Sorbitolum (70%) 150 mg, Conserv.: Natriibenzoas (E 211), Aromatica; Excipiens ad solut. pro1 ml.1 Hub Turbuhaler enthält:Wirkstoff: Terbutalini sulfas 500 µg pro dosi.1 Hub Dosieraerosol enthält:Wirkstoff: Terbutalini sulfas 250 µg.Hilfsstoffe: Excip. et propell. ad aerosol FCKW98 Vol.-% pro dosi.1 ml Inhalationslösung enthält:Wirkstoff: Terbutalini sulfas 10,0 mg.Hilfsstoffe: Conserv.: Chlorobutanolum hemihydri-cum; Aqua ad solutionem pro 1 ml (= 26 Tropfen).1 Ampulle enthält:Wirkstoff: Terbutalini sulfas 0,5 mg.Hilfsstoffe: Natrii chloridum; Aqua ad solutionem pro1 ml.

Eigenschaften/WirkungenTerbutalin ist ein Adrenalin-Abkömmling, welcherhauptsächlich die b 2 -Rezeptoren stimuliert.Dadurch erschlafft die glatte Bronchialmuskulatur.Bricanyl unterdrückt die Freigabe von endogenenkrampfauslösenden Substanzen und durch endogeneMediatoren verursachte Ödeme. Die mukoziliäreClearance und die Relaxierung der Uterusmuskulaturwerden erhöht.

Der bronchiendilatierende Effekt hält gemäss klini-schen Studien während 8 Stunden an, bei der Duriles-Form während 12 Stunden.

PharmakokinetikTerbutalin unterliegt einem erheblichen First-pass-Metabolismus in der Darmwand und in der Leber. DieBioverfügbarkeit beträgt etwa 10% und erhöht sichauf etwa 15%, wenn Terbutalin auf nüchternen Magengenommen wird.Bei peroral verabreichtem Terbutalin werden maxi-male Plasmakonzentrationen innerhalb von 3 Stunden(bei der Retardtablette innerhalb von 2-6 Stunden) er-reicht.Inhaliertes Terbutalin zeigt innerhalb weniger Minutenseine Wirkung, welche bis zu 6 Stunden anhält. 10%der Dosis wird in der Lunge deponiert.Der grösste Teil des Wirkstoffs wird in der Darm-schleimhaut und in der Leber metabolisiert. Hauptme-tabolit ist ein Sulfatkonjugat. Es werden keine aktivenMetaboliten gebildet.Subkutan injiziertes Terbutalin zeigt in weniger als 5Minuten seine Wirkung. Der maximal bronchiendilatie-rende Effekt wird innerhalb von 30 Minuten erreicht.Die Plasmahalbwertszeit beträgt 16 Stunden.90% des intravenös oder subkutan verabreichtenTerbutalins wird renal während 48-96 Stunden ausge-schieden, davon 60% unmetabolisiert.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAsthma, chronische Bronchitis sowie andere Lungen-krankheiten mit Bronchospasmen.

Dosierung/AnwendungOrale AnwendungDuriles RetardtablettenDie Dosis ist individuell einzustellen.Für Erwachsene gilt folgende Dosierungsempfehlung:je 1 Bricanyl Duriles Retardtablette morgens undabends einnehmen.Patienten, bei welchen die Symptome nachts auftre-ten, kann die ganze Tagesdosis auch abends verab-reicht werden.Bricanyl Duriles Tabletten dürfen nicht geteilt werdenund sind unzerkaut mit Flüssigkeit einzunehmen.Das Trägergerüst, in welchem der Wirkstoff verteilt ist,ist in den Magen-Darm-Säften unlöslich. Nach Wirk-stofffreigabe kann das Duriles-Trägergerüst als Gan-zes mit dem Stuhl ausgeschieden werden. Die Wirk-samkeit wird dadurch nicht beeinflusst.SirupDie Dosis ist individuell einzustellen.Ein graduierter Messbecher (2,5 ml/5 ml) liegt der Pa-ckung bei.Dosierungsgrundlage für Kinder: 3× tgl. 0,075 mg/kgKörpergewicht.Empfohlene DosierungSäuglinge und Kleinkinder bis zu 3 Jahren: 3× tgl.2,5 ml einnehmen.Kinder von 3-6 Jahren: 3× tgl. 2,5-5 ml einnehmen.Kinder von 7-12 Jahren: 3× tgl. 5-10 ml einnehmen.Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren: 3× tgl. 10-15 ml einnehmen.Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis verdoppeltwerden, vorausgesetzt, dass keine Nebenwirkungsre-aktionen auftreten.Inhalative AnwendungDie symptomorientierte Applikation («nach Bedarf»)ist eventuell günstiger als die regelmässige Verwen-dung.Bricanyl muss - wie alle Betamimetika - individuell do-siert werden. Die Inhalationstechnik sollte regelmäs-sig überprüft werden. Erst wenn tiefe Dosierungenversagen, sind höhere Dosierungen zu verabreichen.Speziell bei regelmässiger Verwendung und bei jederchronischen Dosissteigerung ist der Therapieplan zuüberprüfen. Die Zugabe oder Dosissteigerung von an-tientzündlichen Medikamenten (u.a. von inhalativenSteroiden) ist empfehlenswert, um die bronchiale Ent-zündung zu kontrollieren und Langzeitschäden resp.schwerwiegende Exacerbationen zu verhindern.Die antientzündliche Basis-Therapie erlaubt meisteine Reduktion der Betamimetika-Dosen.Der Patient ist anzuweisen, bei akuter oder sich raschverschlimmernder Atemnot sofort den Arzt oder dasnächste Spital aufzusuchen, wenn zusätzliche Inhala-tionen keine genügende Besserung herbeiführen.Kinder dürfen nur unter Aufsicht von Erwachsenenund strikter Befolgung der Anweisungen mit BricanylTurbuhaler, Dosieraerosol und Inhalationslösung be-handelt werden.Wenn die übliche Dosis die gewünschte Wirkung nichtmehr erzielt, muss die Asthmatherapie des Patientenneu bestimmt werden.TurbuhalerKinder zwischen dem 3. und 12. Lebensjahr sollen üb-licherweise einen Inhalationshub alle 6 Stunden inha-

lieren. Die Einzeldosis kann wenn nötig auf 2 Inhala-tionen erhöht werden. Die Gesamtdosis sollte jedoch8 Inhalationen innerhalb von 24 Stunden nicht über-schreiten.Erwachsene und Kinder ab dem 12. Lebensjahr sollenüblicherweise 1 Inhalationshub alle 6 Stunden inhalie-ren. Die Einzeldosis kann wenn nötig auf 3 Inhalatio-nen erhöht werden. Die Gesamtdosis sollte jedoch 12Inhalationen innerhalb von 24 Stunden nicht über-schreiten.Es ist nicht notwendig, die Freigabe der Dosis und dieInhalation zu koordinieren wie bei einem Dosieraero-sol. Die Substanz folgt der Einatmungsluft in die Luft-wege. Die Behandlung mit dem Bricanyl Turbuhalerist sogar bei einer schwachen Einatmungsfliessrateeffektiv.Praktische Schwierigkeiten in der Handhabung desTurbuhalers verunmöglichen die Anwendung bei Kin-dern unter 3 Jahren.Art der AnwendungA) Schutzkappe abschrauben.B) Inhalationsgerät aufrecht halten.C) Das blaue Dosierrad bis zum Anschlag und wiederzurück in die Ausgangsposition drehen. Das Gerät istnun zur Inhalation bereit.D) Ausatmen.E) Das Mundstück mit den Lippen umschliessen undkräftig und tief einatmen.F) Gerät vom Mund absetzen. Langsam ausatmen.G) Schutzkappe aufschrauben.Wird mehr als eine Inhalation pro Anwendung benö-tigt, müssen die Schritte C/D/E/F entsprechend wie-derholt werden.Regelmässige Pflege des MundstücksDas Mundstück sollte täglich mit einem trockenenTuch (kein Wasser) aussen abgerieben werden.Wann ist der Turbuhaler aufgebraucht?Beim Erscheinen einer roten Markierung im «Fens-ter», welches direkt unter dem Mundstück angebrachtist, sind noch ca. 20 Inhalationen möglich.Das Geräusch, das beim Schütteln des Inhaliergerä-tes auftritt, wird durch das Trocknungsmittel verur-sacht. Es ist auch dann noch zu hören, wenn das Ge-rät keinen Wirkstoff mehr enthält.Wichtige HinweiseDa der Wirkstoff feuchtigkeitsempfindlich ist, soll nichtdurch das Mundstück ausgeatmet und das Gerätnach jedem Gebrauch gut verschlossen werden.Da jede Dosierung nur reinen Wirkstoff und keineHilfsstoffe enthält, spürt man in den meisten Fällendas Auftreffen der Teilchen auf die Mundschleimhautnicht. Vereinzelt ist bei der Anwendung ein leicht bitte-rer Geschmack feststellbar.Eine Überdosierung ist auch bei versehentlicherMehrfachbetätigung des Dosierrades nicht möglich.DosieraerosolKinder zwischen dem 3. und 12. Lebensjahr sollen üb-licherweise 1-2 Inhalationshübe alle 6 Stunden inha-lieren. Die Einzeldosis kann wenn nötig auf 4 Hübeerhöht werden. Die Gesamtdosis sollte jedoch 16Hübe innerhalb von 24 Stunden nicht überschreiten.Erwachsene und Kinder ab dem 12. Lebensjahr sollenüblicherweise 1-2 Inhalationshübe alle 6 Stunden in-halieren. Die Einzeldosis kann wenn nötig auf 6 Hübeerhöht werden. Die Gesamtdosis sollte jedoch 24Hübe innerhalb von 24 Stunden nicht überschreiten.Art der Anwendung1. Schutzkappe entfernen.2. Dosieraerosol zwischen Daumen und Zeigefingerhalten und stark schütteln.3. Das Mundstück mit den Lippen umschliessen, derMetallbehälter soll nach oben zeigen. Langsam undmöglichst durch das Mundstück ausatmen. Langsamund tief einatmen und gleichzeitig auf den Metallbe-hälter drücken.4. Weiter tief einatmen.5. Danach langsam ausatmen.6. Der Vorgang kann auf die gleiche Weise wiederholtwerden.7. Schutzkappe aufsetzen.In der Regel führt die Anwendung von 1-2 Inhalatio-nen von Bricanyl Dosieraerosol zu einer ausgepräg-ten Lösung der Bronchialmuskelkrämpfe.InhalationslösungDosierungsempfehlungDie Inhalationslösung wird jedesmal frisch mit physio-logischer Kochsalzlösung auf 5 ml verdünnt und danninhaliert.Kinder und Erwachsene: 2-4× tgl. 6-13 Tropfen (2,5-5 mg) inhalieren. 6 Tropfen entsprechen der Markie-rung 0,25 auf der graduierten Pipette, 13 Tropfen ent-sprechen der Markierung 0,5.1 ml Bricanyl Inhalationslösung 10 mg/ml entsprichtder Menge von 26 Tropfen.

Braunosan®

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Art der AnwendungDie Inhalation von Bricanyl erfolgt mittels der üblichenInhalationsgeräte.Die Inhalationstechnik des Patienten soll regelmässigüberprüft werden. Die optimale Dosis von Bricanylmuss für jedes Verneblungsgerät individuell ange-passt werden.Die Bricanyl Inhalationstropfen sind auf 5 ml mit phy-siologischer Kochsalzlösung zu verdünnen und übereinen Zeitraum von 10-15 Minuten zu inhalieren.Die Inhalationslösung darf nicht mit alkalischen Lö-sungen verdünnt werden.Angebrochene Flaschen sollten innerhalb von 3 Mo-naten aufgebraucht werden.Intravenöse/subkutane AnwendungInjektionslösungi.v.-InjektionDosierungsempfehlungErwachsene: 0,25-0,5 mg (0,5-1 ml) wird auf 10 mlmit steriler physiologischer Kochsalzlösung verdünntund während 5 Minuten langsam injiziert.Die Dosis kann nach einem kurzen Intervall (einigeStunden) nochmals wiederholt werden. Die Dosis von2 mg in 24 Stunden darf nicht überschritten werden.Subkutane InjektionDosierungsempfehlungKinder: bis zu 25 µg/kg (0,05 ml/kg) Körpergewichtwerden, aufgeteilt in mindestens 4 Verabreichungen,innerhalb von 24 Stunden injiziert.Erwachsene: 1-2 mg (2-4 ml) werden, aufgeteilt inmindestens 4 Verabreichungen, während 24 Stundeninjiziert.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirk-stoff Terbutalinsulfat oder einem der Hilfsstoffe.VorsichtsmassnahmenBei Patienten mit frischem Herzinfarkt ist bei der An-wendung von Terbutalin Vorsicht geboten.Wegen des positiv inotropen Effekts von b-Sympathomimetika soll Terbutalin bei Patienten mithypertrophischer Kardiomyopathie nicht angewendetwerden.Terbutalin sollte bei einer erwarteten Überempfind-lichkeit gegenüber sympathikomimetischen Aminenz.B. bei Patienten mit Hyperthyreose mit Vorsicht an-gewendet werden.Infolge des möglichen Risikos einer Hyperglykämiemit b 2 -Agonisten müssen bei Asthmapatienten mitDiabetes bei Beginn der Bricanyl-Therapie zusätzlicheBlutglukose-Bestimmungen durchgeführt werden.Das arrhythmogene Potential der b 2 -Stimulatorensollte bei der Behandlung von Lungenpatienten be-rücksichtigt werden.Hypokaliämie kann bei einer Therapie mit b 2 -Agonisten entstehen und kann durch gleichzeitigeVerabreichung mit Xanthinderivaten, Steroiden, Diure-tika wie auch durch Hypoxie verstärkt werden. Des-halb soll in diesen Fällen der Kaliumwert im Blutüberprüft werden.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie B.Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risikenfür die Feten gezeigt, aber man verfügt über keinekontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.Vorsicht ist jedoch während des ersten Trimesters derSchwangerschaft trotzdem geboten.Terbutalin gelangt in die Muttermilch. Mit einer thera-peutischen Dosis ist jedoch ein Einfluss auf das Kindunwahrscheinlich.

Unerwünschte WirkungenDie Intensität der unerwünschten Wirkungen von per-oral verabreichtem Bricanyl hängt von der Dosierungund Art der Anwendung ab.Für Sympathomimetika sind Tremor, Kopfweh, Palpi-tationen, tonische Muskelkrämpfe als Nebenwirkun-gen bekannt. Diese klingen jedoch bei Fortführungder Therapie nach 1-2 Wochen meistens wieder ab.Urtikaria und Exantheme können auftreten. Eine we-henhemmende Wirkung ist möglich.Bei Kindern konnten vereinzelt Schlafstörungen undVerhaltensstörungen beobachtet werden.Eine einschleichende Dosierung kann oft möglicheNebenwirkungen reduzieren oder vermeiden.Inhaliertes Terbutalin gelangt in den verabreichtenKonzentrationen kaum in die Blutbahn. Deshalb tretensystemische Nebenwirkungen selten auf.

InteraktionenBeta-Rezeptorenblocker, vor allem die unselektiv wir-kenden, können ganz oder teilweise die Wirkung derBeta-Agonisten unterdrücken.

ÜberdosierungTypische Symptome und Anzeichen einer Überdosie-rung sind:Palpitationen, Arrhythmien, Kopfschmerzen, Angstzu-stände, Tremor, tonische Muskelkrämpfe. Manchmalkommt es zu einem Blutdruckabfall.Laborbefunde: Hyperglykämie, Hypokaliämie undmanchmal Lactatazidose. Eine festgestellte Hypoka-liämie verlangt normalerweise keine Behandlung.TherapieBei schwacher Überdosierung ist die Dosis zu redu-zieren. Wenn darauf der bronchospasmolytische Ef-fekt ungenügend wird, soll die Dosis sehr langsamgesteigert werden.Bei starker Überdosierung sind folgende Massnah-men zu ergreifen:Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle.Arrhythmien werden durch Verabreichung von einemkardioselektiven Beta-Blocker (z.B. Metoprolol) be-handelt.Laborwerte wie Säure-Base-Gleichgewicht, Blutzu-cker und Elektrolyte sollen überprüft werden. StetigeÜberwachung von Blutdruck und Herztätigkeit ist an-gezeigt.Beta-Blocker sollten wegen einer möglichen bronchia-len Obstruktion mit Vorsicht angewendet werden.Wenn die b 2 -induzierte Reduktion des peripherenGefässwiderstandes einen deutlichen Blutdruckabfallbewirkt, müssen Plasmaexpander verabreicht wer-den.

Sonstige HinweiseHinweiseBricanyl beeinträchtigt nicht die Fahrtüchtigkeit oderdie Bedienung von Maschinen.HaltbarkeitBricanyl darf nach Ablauf des Verfalldatums nichtmehr angewendet werden.Bricanyl muss bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbe-wahrt werden.Die Bricanyl Injektionslösung muss ausserdem licht-geschützt aufbewahrt werden.

IKS-Nummern39353, 39354, 39355, 40210, 44695, 48943.

Stand der InformationMai 1992.RL88

Bupivacain 0,5 % hyperbar Sinte-tica

Sintetica SA

AMZV 9.11.2001

ZusammensetzungWirkstoff: Bupivacaini hydrochloridum anhydricum.Hilfsstoffe: Glucosum anhydricum 80 mg/ml, Aqua adiniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitInjektionslösung zu 0,5% (5 mg/ml).(Eine Stechampulle oder eine Ampulle zu 4 ml enthält20 mg Wirkstoff.)

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenSubarachnoidalanästhesie (intrathekale Anästhesie)für länger andauernde operative Eingriffe, wie zumBeispiel: urologische Eingriffe;chirurgische Eingriffe an den unteren Extremitäten(einschliesslich Hüftoperationen) mit einer Dauer von1,5–3 Stunden; untere Abdominalchirurgie von 1,5–2Stunden Dauer.

Dosierung/AnwendungErwachseneDie folgende Tabelle ist eine Dosierungsanleitung fürdie am häufigsten angewandten Techniken. KlinischeErfahrung und Kenntnis über den physischen Allge-meinzustand des Patienten sind wichtig im Zusam-menhang mit der Kalkulierung der erforderlichen Do-sierung. Es sollte die für eine adäquate Anästhesiegeringste erforderliche Dosis eingesetzt werden. DieWirkdauer ist abhängig von der Dosierung. Allerdingslässt sich die segmentale Verteilung nur schwer vor-hersagen, insbesondere im Falle der isobaren Lö-sung.Es wird empfohlen, die Dosis bei älteren Patientensowie bei Patientinnen in einem späten Stadium derSchwangerschaft zu reduzieren (vgl. «Warnhinweiseund Vorsichtsmassnahmen»).Die, in der Tabelle angegebenen Dosierungen sindnotwendig, um eine erfolgreiche Blockade zu errei-chen und sollten als Anwendungsrichtlinien beimDurchschnitts-Erwachsenen angesehen werden.Die Wirkung einer spinalen Anwendung mit mehr als20 mg Bupivacain wurde nicht untersucht. Dauer und

Ausbreitung der sensorischen und motorischen Blo-ckade sind abhängig von der verabreichten Dosis.PädiatrieBupivacain 0,5% hyperbar Sintetica ist bei Kindernnicht anzuwenden.Dosierungstabelle für Bupivacain 0,5% hyperbarErwachsene--------------------------------------------------------------------------------Indikation Konz. Dosierung Wir- Wir- kungs- kungs- ein- dauer tritt -------------------------------------------------------------------------------- % ml mg min h --------------------------------------------------------------------------------Urologie 0,5 1,5–3 7,5–15 5–8 2–3 --------------------------------------------------------------------------------Chirurgische Eingriffe im unteren Abdominal- bereich, untere Extre- mitäten, inkl. Hüft- operationen 0,5 2–4 10–20 5–8 1,5–3

Es wird empfohlen unter Niveau L3 zu injizieren.Empfohlene MaximaldosenBupivacain 0,5% hyperbar Sintetica: 4 ml (20 mg).

KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Bupi-vacain, anderen Lokalanästhetika des Amid-Typsoder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammenset-zung.Intrathekale Anästhesien sind kontraindiziert bei:Akuten Krankheiten des Zentralnervensystems, wieMeningitis, Tumor, Poliomyelitis und Hirnblutungen.Auch im Falle einer aktiven Tuberkulose oder bei me-tastasierenden Läsionen im Wirbelsäulenbereich istBupivacain kontraindiziert.Spinalen Stenosen und aktiven Erkrankungen (z.B.Spondylitis, Tumore) oder bei einem kürzlich erlitte-nen Trauma an derWirbelsäule (z.B. Fraktur).Septikämie.Perniziöser Anämie mit subakuter kombinierter Dege-neration des Rückenmarks.Pyrogener Infektion der Haut, bei oder an der be-nachbarten Stelle der Punktur.Kardialem oder hypovolämischem Schock.Koagulationsstörungen oder Antikoagulationstherapie.

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenRegional- oder Lokalanästhesie-Verfahren sollten nuran Orten mit entsprechender Ausrüstung und Perso-nal durchgeführt werden. Die notwendige Ausrüstungund Medikamente zur Überwachung und notfalls zurReanimation sollten sofort verfügbar sein. Patienten,bei denen eine Hauptnerven-Blockade geplant ist,sollten in einem optimalen Zustand sein und es solltevor der Blockade ein i.v. Zugang gelegt werden. Derverantwortliche Arzt sollte angemessen geschult underfahren sein im Umgang mit Diagnosen und Behand-lung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität undanderen Komplikationen (siehe «Überdosierung»).Der Anästhesist muss bis zum Ende der Operationanwesend sein und sollte den Patienten überwachen,bis er das Bewusstsein wieder erlangt.Spinalinjektionen sollten nur vorgenommen werden,nachdem der Subarachnoidalraum durch eine Lum-balpunktion eindeutig identifiziert wurde. Bupivacain0,5% hyperbar Sintetica darf erst injiziert werden,wenn klare zerebrospinale Flüssigkeit (ZSF) sichtbaraus der Spinalnadel austritt oder durch Aspirationfeststellbar ist.Über Misserfolge bei Spinalanästhesien wurde bei1–5% der Patienten berichtet. Eine mögliche Ursachekann die schlechte intrathekale Verteilung des Lokal-anästhetikums sein (z.B. ein Ansammeln im kaudalenEnde des Duralsacks oder innerhalb einer «Tasche»mit eingeschränkter Verbindung zum grösseren Zere-brospinalflüssigkeitsraum). In diesen Fällen kanndurch kurze Änderung der Lagerung des Patienteneine bessere Verteilung und damit eine ausreichendeBlockade erreicht werden. Ist eine zusätzliche Blo-ckade notwendig, sollte diese auf unterschiedlichemNiveau und mit reduzierter Menge des Lokalanästhe-tikums durchgeführt werden. Es sollte nur ein zusätz-licher Versuch vorgenommen werden. Bei Patienten,

Bupivacain 0,5 % hyperbar Sintetica

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die sich aufgrund ihres hohen Alters oder anderer Ri-sikofaktoren, wie z.B. teilweise oder vollständigeHerzreizleitungsblockade, Leber- oder Nierenfunkti-onsstörung im fortgeschrittenen Stadium, in einemschlechten Allgemeinzustand befinden, ist besondereAufmerksamkeit notwendig. Bei diesen Patienten istdie regionale Anästhesie das Verfahren der Wahl. Pa-tienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse III (z.B.Amiodarone) behandelt werden, sollten überwachtund ein EKG-Monitoring sollte in Betracht gezogenwerden, da die kardialen Wirkungen additiv sein kön-nen. Wie alle für eine Lokalanästhesie verwendetenMittel kann auch Bupivacain akute toxische Wirkun-gen auf das zentrale Nervensystem und das kardio-vaskuläre System verursachen, wenn es für lokaleAnästhesieverfahren eingesetzt wird, die zu hohenPlasmakonzentrationen führen. Dies ist besondersnach einer versehentlichen intravaskulären Applika-tion der Fall. Im Zusammenhang mit einer hohen sys-temischen Konzentration von Bupivacain sind ventri-kuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, plötzlicher kar-diovaskulärer Kollaps und Todesfälle berichtet wor-den. Jedoch sind bei den normalerweise für eine in-trathekale Anästhesie eingesetzten Dosierungenkeine hohen systemischen Konzentrationen zu erwar-ten. Die intrathekale Anästhesie kann in seltenen Fäl-len eine hohe oder totale spinale Blockade verursa-chen, die zu einer kardiovaskulären Depression oderAtemdepression führen kann. Die kardiovaskuläreDepression wird durch eine umfangreiche Sympathi-kusblockade hervorgerufen, die eine ausgeprägte Hy-potonie und Bradykardie oder sogar einen Herzstill-stand bewirken kann. Die Atemdepression kann durchdie Blockierung der Innervation der Atemmuskeln(einschliesslich des Diaphragma) verursacht werden.Bei älteren Patienten und bei Patientinnen in einemspäten Schwangerschaftsstadium besteht ein erhöh-tes Risiko für eine hohe oder totale spinale Blockade.Deshalb wird bei diesen Patienten empfohlen, die Do-sis zu reduzieren (siehe «Dosierung/ Anwendung»).Ungeachtet des eingesetzten Lokalanästhetikumskönnen Patienten mit Hypovolämie während einer in-trathekalen Anästhesie eine plötzliche und schwereHypotonie entwickeln.Neurologische Verletzungen sind eine seltene Folgeder intrathekalen Anästhesie und können zu Paräs-thesie, Anästhesie, motorischer Schwäche und Para-lyse führen. Gelegentlich können diese bestehen blei-ben. Neurologische Störungen wie z.B. multiple Skle-rose, Hemiplegie, Paraplegie oder neuromuskuläreStörungen sollten durch eine intrathekale Anästhesienicht nachteilig beeinflusst werden. Jedoch ist Vor-sicht geboten bevor die Anästhesie eingeleitet wird.Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte sorgfältig beurteiltwerden.

InteraktionenBupivacain sollte vorsichtig angewendet werden beiPatienten, die andere Lokalanästhetika erhalten oderWirkstoffe die mit Lokalanästhetika vom Amid-Typstrukturverwandt sind, weil sich deren systemischetoxische Wirkungen addieren. Spezifische Interakti-onsstudien mit Bupivacain und Antiarrhythmika derKlasse III (z.B. Amiodaron) wurden nicht durchgeführt,jedoch ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweiseund Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/StillzeitEs sind weder kontrollierte Studien bei Tieren nochbei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesenUmständen sollen die Präparate nicht verabreichtwerden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Eskann davon ausgegangen werden, dass eine grosseZahl schwangerer Frauen und Frauen im gebärfähi-gen Alter mit Bupivacain behandelt wurde. Bisherwurde über keine spezifischen Störungen des Repro-duktionsprozesses (z.B. vermehrtes Auftreten vonFehlbildungen) berichtet. Es ist jedoch zu beachten,dass die Dosis bei Patientinnen in einem spätenSchwangerschaftstadium reduziert werden sollte(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).StillzeitWie andere Lokalanästhetika kann auch Bupivacain indie Muttermilch übergehen, aber in so kleinen Men-gen, dass im Allgemeinen kein Risiko für das Neuge-borene besteht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenBeim Führen und Lenken von Maschinen kann es,abhängig von der Dosierung von Lokalanästhetika, zuvorübergehend leichten Konzentrationsstörungen so-wie beeinträchtigter Fortbewegungsfähigkeit kommen.

Unerwünschte WirkungenDas Sicherheitsprofil von Bupivacain 0,5% hyperbarSintetica ist vergleichbar mit dem anderer intrathekalapplizierter Lokalanästhetika mit Langzeitwirkung.Die durch das Arzneimittel per se verursachten uner-wünschten Wirkungen lassen sich nur schwer unter-

scheiden von: physiologischen Wirkungen einer Ner-venblockade (z.B. Blutdruckabfall, Bradykardie, vor-übergehende Urinretention), Ereignissen, die direktoder indirekt durch die Punktion hervorgerufen wur-den (z.B. Spinalhämatom bzw. Meningitis, epiduralerAbszess),Ereignissen, die mit einem zerebrospinalen Liquorver-lust in Verbindung gebracht werden (z.B. postpunktio-neller Kopfschmerz).ImmunsystemSelten (>1/10'000, <1/1'000): allergische Reaktionen,anaphylaktischer Schock.NervensystemEine neurologische Schädigung ist eine seltene, je-doch bekannte Folge der Spinalanästhesie. Diesekann auf unterschiedliche Ursachen zurückgeführtwerden, wie eine direkte Schädigung des Rücken-marks oder der Spinalnerven, ein vorderes Spinalarte-riensyndrom, die Injektion einer Substanz, die zu Irri-tationen führt oder die Injektion einer nicht sterilen Lö-sung sowie die Entwicklung einer raumfordernden Lä-sion (Hämatom oder Abszess) innerhalb desRückenmarkkanals. Als Folge können lokale Paräs-thesien oder Anästhesien, motorische Schwäche,Ausfall der Sphinkterkontrolle, Harn- oder Stuhlinkon-tinenz sowie Paraplegie auftreten. Gelegentlich sinddiese Erscheinungen irreversibel. NeurologischeKomplikationen dieser Art konnten bei allen Lokalan-ästhetika zur Spinalanästhesie beobachtet werden.Häufig (>1/100, <1/10): Postpunktioneller Kopf-schmerz.Gelegentlich (>1/1'000, <1/100): Parästhesie, Pare-se, Dysästhesie.Selten (>1/10'000, <1/1'000): Unbeabsichtigte totalespinale Blockade, Paraplegie, Paralyse, Neuropathie,Arachnoiditis.Kardiovaskuläres SystemSehr häufig (>1/10): Hypotonie, Bradykardie.Selten (>1/10'000, <1/1'000): Herzstillstand.RespirationstraktSelten (>1/10'000, <1/1'000): Atemdepression.Gastrointestinal-TraktSehr häufig (>1/10): Nausea.Häufig (>1/100, <1/10): Erbrechen.MuskelskelettsystemGelegentlich (>1/1'000, <1/100): Muskelschwäche,Rückenschmerzen.Nieren- und HarnwegeHäufig (>1/100, <1/10): Urinretention, Harninkonti-nenz.

ÜberdosierungAkute systemische ToxizitätSystemische Toxizität ist in den empfohlenen Dosie-rungen sehr unwahrscheinlich und wurde nicht beob-achtet. Werden jedoch gleichzeitig andere Lokalanäs-thetika verabreicht, verhalten sich die toxischen Ef-fekte additiv und können systemisch toxische Reak-tionen hervorrufen.Systemische toxische Reaktionen betreffen vor allemdas Zentralnerven- und Herz-Kreislauf-System. Sol-che Reaktionen werden durch hohe Plasmakonzen-trationen von Lokalanästhetika verursacht, welche: –unbeabsichtigt intravaskulär oder überdosiert verab-reicht werden oder– besonders schnell von stark vaskularisierten Re-gionen absorbiert werden (siehe «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen»). ZNS-Reaktionen sind ähn-lich bei allen Lokalanästhetika des Amid-Typs, wäh-rend kardiale Reaktionen quantitativ und qualitativmehr vom Arzneimittel abhängen.Irrtümlicherweise intravaskulär verabreichte Lokalan-ästhetika können umgehend (innerhalb von Sekundenbis wenigen Minuten) systemisch toxische Reaktionenhervorrufen. Im Fall einer Überdosierung, erscheinendiese Reaktionen wegen dem langsameren Anstiegder Blutkonzentration von Lokalanästhetika später(15–60 Minuten nach einer Injektion).Toxizität des ZentralnervensystemsDiese verläuft stufenweise mit Anzeichen von zuneh-mendem Schweregrad. Anfangssymptome sind ge-wöhnlich: leichte Verwirrtheit, circumorale Parästhesi-en, Taubheit der Zunge, Hyperacusia, Tinnitus undSehstörungen. Dysarthrie, Muskelzucken, Tremorsind schwerwiegender und können die Vorläufer all-gemeiner Krämpfe sein. Diese Anzeichen dürfen nichtmit neurotischem Verhalten verwechselt werden. Be-wusstlosigkeit und epileptische Krämpfe (Grand Mal)können folgen, welche von einigen Sekunden bis zumehreren Minuten dauern können.Hyperkapnie und Hypoxie treten während den Krämp-fen aufgrund erhöhter Muskelaktivität und Beeinträch-tigung der Atmung schnell auf. In schweren Fällenkann Apnoe auftreten. Die Azidose, Hyperkaliämieund Hypoxie verschärfen und verlängern die toxi-

schen Wirkungen von Lokalanästhetika.Die Erholung erfolgt nach der Neuverteilung des Lo-kalanästhetikums aus dem Zentralnervensystem undder darauffolgendenMetabolisierung und Ausscheidung. Falls nicht grosseMengen des Lokalanästhetikums injiziert wurden,kann die Erholung schnell erfolgen.Kardiovaskuläre ToxizitätDen schwerwiegenderen kardiovaskulären toxischenWirkungen gehen Anzeichen von zentralnervöser To-xizität voraus, ausser der Patient erhält ein allgemei-nes Anästhetikum.Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und Herzstillstandkönnen, als Resultat hoher systemischer Konzentra-tionen von Lokalanästhetika, auftreten.In seltenen Fällen ist ein Herzstillstand ohne prodro-male ZNS Anzeichen aufgetreten.Behandlung der akuten ToxizitätBei Anzeichen einer akuten systemischen Toxizitätoder eines totalen Spinalblocks sollte die Injektion desLokalanästhetikums sofort unterbrochen werden. Kar-diovaskuläre und neurologische Symptome (Konvul-sionen, ZNS-Depression) müssen adäquat behandeltwerden.Sollte ein Kreislaufzusammenbruch auftreten, ist einerasche kardiopulmonale Reanimation erforderlich. Op-timale Sauerstoffzufuhr, Beatmung und Kreislaufun-terstützung sowie auch Behandlung der Azidose sindlebenswichtig, da Hypoxie und Azidose die systemi-sche Toxizität von Lokalanästhetika steigern würden.Adrenalin (0,1–0,2 mg i.v. oder intrakardial) sollte soschnell wie möglich verabreicht und wenn nötig wie-derholt werden.Wenn eine kardiovaskuläre Depression (Hypotonie,Bradykardie) offensichtlich ist, sollte Volumen i.v. zu-geführt und Ephedrin 5– 10 mg i.v. verabreicht wer-den. Wenn nötig nach 2–3 Minuten wiederholen.Wenn Krämpfe auftreten, sollte das Behandlungszielsein:Die Sauerstoffzufuhr beibehalten. Stoppen derKrämpfe und Unterstützen des Kreislaufs, wenn nötigmüssen zusätzlich Maske und Beutel oder eine tra-cheale Intubation eingesetzt werden. Ein krampflö-sendes Mittel sollte i.v. gegeben werden, wenn dieKrämpfe sich nicht spontan innert 15–20 Sekundenlösen. Thiopental-Natrium 1–3 mg/kg i.v. unterbindetdie Krämpfe schnell. Als weitere Möglichkeit kannDiazepam 0,1 mg/kg i.v. verabreicht werden, obwohlseine Wirkung langsam eintritt. Anhaltende Krämpfekönnen die Atmung und die Sauerstoffaufnahme desPatienten gefährden. Die Injektion eines Muskelrelax-antiums (z.B. Succinylcholin 1 mg/kg) wird dieKrämpfe schnell stoppen, so dass die Atmung erleich-tert und die Sauerstoffaufnahme kontrolliert werdenkann. In solchen Fällen muss eine endotracheale In-tubation in Betracht gezogen werden.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: N01BB01Wirkungsmechanismus/PharmakodynamikBupivacain 0,5% hyperbar Sintetica ist eine sterile,wässerige Lösung. Durch den Zusatz von 8% Glu-kose ist die Lösung hyperbar. Die relative Dichte derLösung ist 1,030 bei 20 °C.Der pH-Wert der Lösung ist auf 4,0–6,0 eingestellt.Bupivacain 0,5% hyperbar Sintetica ist ein Lokalanäs-thetikum vom Amid-Typ.Als intrathekales Anästhetikum hat Bupivacain 0,5%hyperbar Sintetica einen schnellen Wirkungseintrittund eine je nach Dosierung mittlere bis lange Wir-kungsdauer. Die Ausbreitung von hyperbaren Lösun-gen im Subarachnoidalraum ist hauptsächlich durchdie Schwerkraft, resp. Position des Patienten, wäh-rend den ersten 20–30 Minuten bedingt. Im Vergleichmit isobaren Lösungen ist die Ausdehnung kopfwärtsbei hyperbaren Lösungen auch in der horizontalenLage stärker ausgeprägt, bei welcher die Schwerkraftkaum einen Einfluss hat. Die Wirkungsdauer der An-ästhesie erscheint aufgrund der grösseren intratheka-len Verteilung und der daraus resultierenden geringe-ren durchschnittlicheren Konzentration kürzer. Bupi-vacain (wie andere Lokalanästhetika) bewirkt eine re-versible Blockade der Impuls-Ausbreitung entlang derNervenfasern, durch Verhindern des Einstroms vonNatriumionen durch die Nervenmembrane. Der Wir-kort der Lokalanästhetika vom Amid-Typ befindet sichinnerhalb der Natriumkanäle der Nervenmembrane.

PharmakokinetikAbsorptionDie Absorption aus dem Subarachnoidalraum ist rela-tiv langsam. Dies limitiert zusammen mit der erforder-lichen niedrigen Dosierung bei der intrathekalen Anäs-thesie die maximale Plasmakonzentration, welcheungefähr bei 0,4 µg/ml pro 100 mg verabreichter Sub-stanz liegt. Die maximal empfohlene Dosis von 20 mgBupivacain führt zu Plasmaspiegeln von weniger als0,1 µg/ml.

Bupivacain 0,5 % hyperbar Sintetica

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DistributionBupivacain hat einen pKa-Wert von 8,2 und Vertei-lungskoeffizienten von 346 (25 °C, n-Octanol/Phosphat-Pufferlösung pH 7,4). Die Metaboli-ten haben eine geringere pharmakologische Aktivitätals Bupivacain. Bupivacain hat ein Distributionsvolu-men im Steady-state von 73 l.Bupivacain ist hauptsächlich an alpha-1-saures Gly-coprotein im Plasma gebunden. Die Plasmabindungbeträgt 96%. Eine Zunahme von alpha-1-saurem Gly-coprotein, welche postoperativ nach grossen Eingrif-fen auftritt, kann eine Erhöhung der totalen Plasma-konzentration von Bupivacain bewirken. Der Gehaltan ungebundenem Wirkstoff bleibt derselbe. Dies er-klärt, warum totale Plasmakonzentrationen über demanscheinend toxischen Schwellenniveau von 2,6–3,0mg/l gut toleriert werden.Metabolismus/EliminationBupivacain hat eine totale Plasma-Clearance von0,58 l/min, eine Eliminationshalbwertszeit von 2,7Stunden und ein Leber-Ausscheidungsverhältnis von0,40 bezüglich Abbauprodukt.Bupivacain wird extensiv in der Leber metabolisiert,hauptsächlich durch aromatische Hydroxylierung zu4-Hydroxy-Bupivacain und durch N-Dealkylierung zuPipecolylxylidin (PPX) beide mittels CytochromP4503A4. Ungefähr 1% von Bupivacain wird unver-ändert im 24 h-Urin ausgeschieden und ungefähr 5%als PPX. Die Plasmakonzentrationen von PPX und 4-Hydroxy-Bupivacain während und nach kontinuierli-cher Verabreichung von Bupivacain sind tief, vergli-chen mit dem Hauptwirkstoff.Kinetik spezieller PatientengruppenBupivacain passiert die Plazentaschranke schnell unddas Gleichgewicht hinsichtlich der ungebundenenKonzentration wird schnell erreicht. Der Grad derPlasmaproteinbindung ist beim Fetus geringer als beider Mutter, was zu einer geringeren totalen Plasma-konzentration führt.

Präklinische DatenToxizitätsstudien mit Bupivacain ergaben, ausser denRisiken, die aufgrund der pharmakodynamischen Wir-kung von Bupivacain bei einer hohen Dosierung zuerwarten sind (z.B. ZNS-Symptome, Kardiotoxizität),keine weiteren Anhaltspunkte für eine Gefährdungdes Menschen.Mutagenes und tumorerzeugendes PotentialBupivacain zeigte kein mutagenes Potential in bakte-riellen Mutagenitätstests in vitro und in Mikrokerntestsin vivo. Langzeituntersuchungen zum tumorerzeu-genden Potential von Bupivacain wurden wegen derzeitlich begrenzten therapeutischen Anwendung nichtdurchgeführt.ReproduktionstoxizitätReproduktionstoxikologische Studien an Ratten undKaninchen haben keine negativen substanzbedingtenAuswirkungen auf die embryofetale Entwicklung derNachkommen behandelter Muttertiere gezeigt.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenZusätze zu Spinallösungen werden allgemein nichtempfohlen. Insbesondere sollten keine alkalischenLösungen zugeführt werden, da die Löslichkeit vonBupivacain bei einem pH-Wert von >6,5 begrenzt ist.HaltbarkeitDas Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälteraufgedruckten Verfalldatum verwendet werden.Besondere LagerungshinweiseIn originaler Verpackung vor Licht geschützt und beiRaumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren. Die Lö-sung soll unverzüglich nach Öffnung verwendet wer-den.Hinweise für die HandhabungJegliche nicht verbrauchte Lösung muss nach erstma-ligem Benutzen verworfen werden, da die Lösungkeine Konservierungsmittel enthält.

Zulassungsnummer55529 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinSintetica SA, 6850 Mendrisio.

Stand der InformationMärz 2006.

Burgerstein SAntistress Aktiengesellschaft für Gesundheitsschutz

KapselnAdjuvans bei Hepatopathien

ZusammensetzungWirkstoffe:Jede Kapsel enthält: Thiamini nitras (Vitamin B 1 )3,3 mg, Riboflavinum (Vitamin B 2 ) 2,67 mg, Nico-

tinamidum 20,0 mg, Calcii pantothenas 20,0 mg, Pyri-doxini hydrochloridum (Vitamin B 6 ) 10,0 mg, Bioti-num 0,05 mg, Acidum folicum 1,1 mg, Acidum pa-raaminobenzoicum 11,0 mg, Inositolum 53,0 mg, Cho-lini orotas monohydricus 53,0 mg, Cyanocobalami-num (Vitamin B 12 ) 5,0 µg, Betacarotenum 4,0 mg,Acidum ascorbicum (Vitamin C) 66,7 mg, d-alpha To-copherolum 6,67 mg, Cholecalciferolum (Vitamin D 3 )150,0 I.E., Acidum thiocticum 0,1 mg, Acidum dime-thylamino-aceticum 15,0 mg, Acidum ribonucleinicum10,0 mg, Zincum 10,0 mg, Cysteinum 10,0 mg, Ma-gnesium 20,0 mg.Hilfsstoffe: Ethylvanillinum.

Eigenschaften/WirkungenDie Burgerstein S-Kapseln enthalten den Vitamin B-Komplex, die Vitamine A, D, C, E, weiter die Substan-zen Dimethylglycin, Cystein, Ribonukleinsäure, wel-che infolge ihrer lipotropen und parenchymregenerie-renden Eigenschaften als Adjuvans bei Lebererkran-kungen Verwendung finden.

PharmakokinetikEs liegen keine Angaben zur Pharmakokinetik vor.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAdjuvans bei Leberschäden.

Dosierung/Anwendung1 Kapsel zum Frühstück einnehmen.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBurgerstein S-Kapseln sollen nicht eingenommenwerden bei Überempfindlichkeit gegen einen der In-haltsstoffe, bei vorbestehender Hypervitaminose Aund D, bei Niereninsuffizienz sowie während einerTherapie mit Retinoiden.VorsichtsmassnahmenBurgerstein S-Kapseln sollten nicht über längere Zeitin einer höheren als der empfohlenen Dosierung ein-genommen werden, vor allem nicht während derSchwangerschaft.Schwangerschaft, StillzeitKategorie C. Es sind weder kontrollierte Studien beiTieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Un-ter diesen Umständen soll das Medikament nur verab-reicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötaleRisiko übersteigt.

Unerwünschte WirkungenBei Einhalten der empfohlenen Dosierung bisherkeine bekannt.

InteraktionenBurgerstein S-Kapseln sollen wegen des Gehaltes anp-Aminobenzoesäure nicht gleichzeitig mit Sulfonami-den eingenommen werden.

Sonstige HinweiseBurgerstein S-Kapseln sind an einem trockenen Ort,verschlossen und ausserhalb der Reichweite von Kin-dern aufzubewahren.Verfalldatum beachten.

IKS-Nummern41886.

Stand der InformationFebruar 1994.RL88

Cedax®Essex Chemie AG

Orales Cephalosporin

ZusammensetzungWirkstoff: Ceftibutenum anhydricum.Kapseln: zu 400 mg; Hilfsstoffe, Excipiens pro Capsu-la.Flaschen zu 30 ml und 60 ml enthalten 1080 mg re-sp. 2160 mg Ceftibutenum anhydricum, was nach Zu-bereitung der Suspension einer Konzentration von36 mg/ml entspricht 1 ml gebrauchsfertige Suspen-sion enthält 200,8 mg Saccharose.Hilfsstoffe: Aromatica, Conserv.: Natrii benzoas(E 211); Excipiens ad pulverem corresp., Suspensioreconstituta 1 ml.

Eigenschaften/WirkungenCedax ist ein halbsynthetisches Cephalosporin der3. Generation für die orale Anwendung. Die bakteri-zide Wirksamkeit beruht auf Hemmung der Zellwand-synthese.Cedax entfaltet in vitro ein Wirkungsspektrum gegengramnegative und grampositive Mikroorganismen.Aufgrund seiner chemischen Struktur ist Ceftibutengegenüber b-Lactamasen äusserst stabil. Zahlreicheb-lactamaseproduzierende Mikroorganismen, diegegenüber Penicillinen und anderen Cephalospori-

nen stabil sind, können durch Ceftibuten in ihremWachstum gehemmt werden.Ceftibuten ist gegenüber plasmidvermittelten Penicilli-nasen und Cephalosporinasen äusserst stabil. Ge-genüber bestimmten chromosomal vermittelten Ce-phalosporinasen, wie sie bei Keimen wie Citrobacter,Enterobacter und Bacteroides vorkommen, ist es je-doch empfindlich. Ceftibuten bindet sich vorzugsweisean PBP-3 von E. coli, was bei ¼ bis ½ der minimalenHemmkonzentration (MHK) zur Bildung filamentöserFormen und beim 2-fachen der MHK zur Lyse führt.Bei ampicillinempfindlichen und -resistenten E. coli-Formen ist die minimale bakterizide Konzentration(MBK) nahezu identisch mit der MHK.In vitro sind folgende Erreger empfindlich:---------------------------------------------------- MHK50* MHK90** ----------------------------------------------------Grampositive Keime Streptococcus pyogenes 0,5 1,0 Streptococcus pneumoniae (Penicillin-empfindlich) 3,0 8,0 Streptococcus Gruppe C und G 0,5 1,0 Gramnegative Keime Haemophilus <0,06 0,06 Moraxella (Branhamella) catarrhalis 1,0 4,0 Escherichia coli 0,125 0,25 Klebsiella pneumonia 0,05 0,13 Proteus mirabalis 0,03 0,03 Proteus vulgaris 0,03 0,05 Providencia <0,03 0,03 Enterobacter 1,0 >32 Salmonella 0,03 0,06 Shigella 0,06 0,25 Serratia 0,5 8 Resistente Keime Acinetobacter anitratus 32 32 Bacteroidae spp. >64 >64 Pseudomonas aeruginosa >64 >64 Staphylococcus aureus >64 >64 Streptococcus pneumoniae (Penicillin-resistent) >=16 >=16 Listeria spp. >64 >64 Enterococcus fragilis/faecium >64 >64 ----------------------------------------------------

* MHK 50 = minimale Hemmkonzentration für 50%der getesteten Stämme** MHK 90 = minimale Hemmkonzentration für 90%der getesteten StämmeZur Vorhersage der Empfindlichkeit von Pneumokok-ken-Isolaten gegenüber Ceftibuten kann die Empfind-lichkeit gegenüber Penicillin dienen, da Penicillin-resistente Pneumokokken meist auch gegenüber Cef-tibuten resistent sind.HinweisDie Empfindlichkeit gegen Cedax lässt sich im Disk-Diffusionstest oder im Dilutionstest auf Agar oderBouillon bestimmen, wobei standardisierte Technikenfür die Resistenzprüfung Anwendung finden wie die-jenigen, welche vom National Committee for ClinicalLaboratory Standards (NCCLS) empfohlen werden.Das NCCLS hat für Cedax die folgenden Grenzwertefestgelegt:---------------------------------------------------- Empfindlich Mässig Resis-tent----------------------------------------------------Dilutionstest, minimale Hemmkon- zentration in mcg/ml <=8 16 >=32 ----------------------------------------------------Diffusionstest Disk mit 30 µg Ceftibuten, Hemmhofdurchmesser in mm >=21 18-20 <=17 ----------------------------------------------------

PharmakokinetikUrinanalysen haben bei Mehrfachdosierung (400 m-g/Tag) eine Resorptionsrate von ³90% ergeben; dergrösste Teil wird unverändert mit dem Harn ausge-schieden. Nach einmaliger Gabe von 200 mg respek-tive 400 mg betrugen die mittleren Plasmaspitzenkon-

Cedax®

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zentrationen nach 2-3 Stunden 10 µg/ml bzw.17 µg/ml.Bei mehrmaliger Dosierung tritt keine nennenswerteAkkumulation des Wirkstoffes auf. Die Bioverfügbar-keit von Ceftibuten ist unabhängig vom Alter ab dem6. Lebensmonat (ältere Patienten siehe «Kinetik inbesonderen Situationen»).Die Plasmaeliminations-Halbwertszeit von Ceftibutenschwankt unabhängig von der Dosis oder dem Dosie-rungsschema zwischen zwei und vier Stunden, wobeidie mittlere Halbwertszeit 2,5 Stunden beträgt.Ceftibuten wird an Plasmaproteine gebunden (62-64%).Ceftibuten penetriert in das Gewebe und in die Kör-perflüssigkeiten. In der Hautbläschenflüssigkeit wardie Ceftibuten-Konzentration hoch oder sogar höherals im Plasma. Bei pädiatrischen Patienten mit akuterOtitis media wurden in der Mittelohrflüssigkeit Kon-zentrationen erreicht, die etwa vergleichbar waren mitder Plasmakonzentration oder diese gar überschrit-ten. Die Ceftibuten-Konzentrationen in der Lunge be-trugen etwa 40% der Plasmakonzentrationen. DieKonzentration im Nasensekret lag bei etwa 46%, dieim Trachealsekret bei etwa 20%, im Bronchialsekretbei etwa 24%, in der Flüssigkeit nach einer Bron-choalveolar-Lavage bei etwa 6% und im dabei ge-wonnenen Zellrückstand bei etwa 81% der Plasma-konzentration.Kinetik in besonderen klinischen SituationenBei geriatrischen Testpersonen erreichte die Ceftibu-ten-Konzentration nach der fünften Gabe eines zwei-mal täglichen Dosierungsschemas einen Steady-State. Die mittleren AUC-Werte lagen bei dieser Al-tersgruppe etwas höher als bei jüngeren Erwachse-nen, wobei nach mehrmaliger Verabreichung dies nurzu einer geringfügigen Akkumulation des Wirkstoffesführte.Die Pharmakokinetik von Ceftibuten ändert sich beieiner chronisch aktiven Hepatitis, einer Leberzirrhose,einer alkoholbedingten Hepatopathie oder sonstigen,mit einer Leberzellnekrose einhergehenden Leberer-krankung nicht signifikant.AUC und Plasmahalbwertszeit von Ceftibuten steigenmit zunehmender Niereninsuffizienz an. Bei funktio-nell anephrischen Patienten (Kreatininclearance<5 ml/min) liegen die AUC-Werte und die Halbwerts-zeit um das 7- bis 8-fache höher als bei Gesunden.Durch eine einzige Dialysebehandlung wurden etwa65% der Ceftibutenkonzentration im Plasma elimi-niert.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBelegte IndikationenCedax kann zur Behandlung der folgenden Infektio-nen, sofern sie durch empfindliche Keime verursachtwerden, eingesetzt werden:Infektionen des oberen Respirationstraktes, einsch-liesslich Pharyngitis, Tonsillitis, akute Sinusitis undScharlach bei Erwachsenen und/oder Kindern; Otitismedia bei Kindern.Infektionen des unteren Respirationstraktes, wieakute exazerbierende chronische Bronchitis bei Er-wachsenen.Für Infekte mit Penicillin-resistenten Pneumokokkenist Cedax nicht das Mittel der Wahl (hohe MHK 90 ).Harnwegsinfekte bei Erwachsenen und Kindern.

Dosierung/AnwendungÜbliche DosierungBei normaler Nierenfunktion.ErwachseneFür Infektionen des Respirationstraktes und Harn-wegsinfekte wird 1 Kapsel von 400 mg Cedax 1× täg-lich empfohlen.KinderFür Kinder wird die orale Suspension empfohlen. Dieempfohlene Tagesdosis beträgt 9 mg Cedax/kg Kör-pergewicht/Tag (siehe Tabelle), wobei die Tagesdosisvon maximal 400 mg nicht überschritten werden soll-te.Kinder mit einem Körpergewicht über 45 kg oder älterals 12 Jahre können die empfohlene Erwachsenen-dosis erhalten.----------------------------------------------------Körpergewicht Alter Tagesdosis Ceftibuten ---------------------------------------------------- 5 kg 6 Monate 45 mg 10 kg 1-2 Jahre 90 mg 20 kg 6-7 Jahre 180 mg 40 kg 11-12 Jahre 360 mg >45 kg >12 Jahre 400 mg ----------------------------------------------------

SäuglingeDie Sicherheit und Wirksamkeit von Cedax bei Säug-lingen unter dem 6. Lebensmonat wurden noch nichtausreichend untersucht.Geriatrische PatientenFür Patienten dieser Altersgruppe gelten die Dosie-rungsempfehlungen für Erwachsene mit normaler Nie-renfunktion.Spezielle DosierungsanweisungenBei renaler InsuffizienzDie Pharmakokinetik von Cedax ist bei Patienten mitnormaler Nierenfunktion und bei leichten bis mittlerenNierenfunktionsstörungen kaum verändert, so dasseine Dosismodifikation lediglich bei einer Kreatinin-Clearance von unter 50 ml/min erforderlich ist. Richtli-nien zur Dosismodifikation bei dieser Patientengruppeentnehmen Sie bitte der folgenden Tabelle.Tabelle: Modifikation der Cedax-Dosis bei erwachse-nen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:----------------------------------------------------Kreatinin-Clearance (ml/min) >50 30-49 5-29----------------------------------------------------Cedax-Dosis pro 24 Std. 400 mg 200 mg 100 mg----------------------------------------------------

Bevorzugt man stattdessen eine Anpassung der Do-sierungshäufigkeit, dann kann man bei einem Patien-ten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/minalle 48 Stunden (2 Tage) bzw. bei einer Kreatinin-Clearance von 5-29 ml/min jeweils alle 96 Stunden (4Tage), eine Cedax-Dosis von 400 mg verabreichen.Patienten unter HämodialyseCedax ist leicht dialysierbar. Bei Dialyse-Patienten,die zwei- oder dreimal wöchentlich dialysiert werden,sollte unmittelbar nach jeder Dialysebehandlung eineEinmaldosis von 400 mg Cedax verabreicht werden.TherapiedauerDie Behandlungsdauer schwankt in der Regel zwi-schen fünf und zehn Tagen. Zur Behandlung von In-fektionen durch Streptococcus pyogenes sollte Cedaxin der empfohlenen Dosierung über mindestens 10Tage verabreicht werden.AnwendungCedax sollte möglichst vor oder nach (ca. 1-2 Stun-den) den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Kap-seln sind unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1Glas Wasser) zu schlucken. Die aus dem Pulver zu-bereitete Suspension wird mit Hilfe der beiliegendenDosierspritze unverdünnt eingenommen. Bei magen-empfindlichen Patienten empfiehlt sich die Einnahmenach dem Essen.Zubereitung der oralen SuspensionDie Flasche mit dem Pulver leicht beklopfen, um dasPulver aufzuschütteln. Bei der 30-ml-Packung denMessbecher bis zur Öffnung mit Leitungswasser auf-füllen, was genau der 25-ml-Markierung entspricht.Bei der 60-ml-Packung den Messbecher bis zur 50-ml-Markierung mit Leitungswasser auffüllen. Das Lei-tungswasser in die Flasche mit dem Pulver geben.Die Flasche verschliessen und solange schütteln, bissich das Pulver im Wasser gleichmässig verteilt hat.Dies ergibt 30 ml bzw. 60 ml gebrauchsfertige Sus-pension. Vor jedem Gebrauch ist die Flasche erneutzu schütteln. Mit der Dosierspritze, die in kg Körper-gewicht graduiert ist, das aufgrund des Körpergewich-tes erforderliche Volumen der Suspension aufziehen.Den Kolben aus der Spritze ziehen, bis das dem Kindentsprechende Gewicht in kg am oberen Spritzenranderscheint und dann die Suspension dem Kind verab-reichen. Für Kinder mit einem Gewicht von mehr als20 kg muss dieser Vorgang wiederholt werden, bis dieGesamtdosis aufgrund des Körpergewichtes verab-reicht ist.Die Dosierspritze ist nach dem Gebrauch mit Wasserauszuspülen.Die gebrauchsfertige Suspension ist im Kühlschrank(2-8 °C) 14 Tage haltbar. Die nicht aufgebrauchteSuspension soll nach 14 Tagen vernichtet werden.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenCedax ist bei Patienten mit bekannter Cephalospori-nallergie kontraindiziert.VorsichtsmassnahmenAntibiotika der Cephalosporingruppe sollten bei Pati-enten mit bekannter Penicillinallergie oder dem Ver-dacht auf eine solche Allergie nur mit äusserster Vor-sicht verabreicht werden. Etwa 5% der Patienten mitnachgewiesener Penicillinallergie entwickeln eineKreuzreaktion gegenüber Antibiotika der Cephalospo-ringruppe. Schwere akute Überempfindlichkeitsreak-tionen (Anaphylaxie) wurden vereinzelt beschrieben,wobei die Patienten sowohl Penicilline als auch Ce-phalosporine verabreicht bekamen. Falls eine allergi-sche Reaktion unter Cedax auftritt, sollte die Therapiesofort wieder abgesetzt werden und entsprechende

Massnahmen eingeleitet werden. Bei einer schwerenAnaphylaxie ist eine adäquate Notfallbehandlung ge-mäss des klinischen Zustandes indiziert.Unter der Behandlung mit Antibiotika wie Cedax kanndie Veränderung der Darmflora zu einer antibiotika-bedingten Diarrhoe, u.a. auch zu einer durch das To-xin von Clostridium difficile ausgelösten pseudomem-branösen Colitis führen. Entweder während oder nachder antibiotischen Behandlung kann eine mittel-schwere bis schwere oder gar lebensbedrohliche Di-arrhoe mit oder ohne zusätzliche Dehydratation auf-treten. Bei jedem Patienten, bei dem unter der Be-handlung mit einem Antibiotikum wie Cedax eine per-sistierende Diarrhoe festgestellt wird, sollte diese Dia-gnose auf jeden Fall in Erwägung gezogen werden.Orales Vancomycin gilt als Mittel der Wahl.Bei Personen mit anamnetisch bekannten schwerenErkrankungen des Gastrointestinaltraktes (chronischeColitis) sollte Cedax mit Vorsicht verordnet werden.Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschafts-Kategorie B.In Tierversuchen an Ratten und Hasen wurden keineFertilitätsstörungen und keine teratogenen Wirkungenbeobachtet. Da keine kontrollierten Studien beiSchwangeren vorliegen, sollten das potentielle Risikound der Nutzen von Cedax für Mutter und Kind abge-wogen werden.Ceftibuten lässt sich nach einmaliger oraler Gabe von200 mg in der Milch stillender Mütter nicht nachwei-sen.

Unerwünschte WirkungenIn klinischen Studien mit Cedax traten die meisten derbeobachteten Nebenwirkungen gelegentlich auf undwaren mässig stark ausgeprägt und reversibel. Zuden am häufigsten geschilderten Nebenwirkungenzählten gastrointestinale Beschwerden mit Übelkeit(£3%) und Diarrhöe (2%) (bei Kindern im Alter von 2Jahren und darunter 8%, cave: Dehydratation) sowieKopfschmerzen (2%).Weitere gelegentlich beobachtete Nebenwirkungenwaren dyspeptische Beschwerden, Gastritis, Erbre-chen, Schmerzen im Abdomen, Schwindel, Anorexie,Obstipation, Mundtrockenheit, Dyspnoe, Dysurie, Auf-stossen, Müdigkeit, Blähungen, Stuhlverlust, Monilia-sis, verstopfte Nase, Parästhesie, Pruritus, Rash,Schlaftrunkenheit, Geschmacksstörungen, Urtikaria,Vaginitis.Bei Kindern wurde zusätzlich gelegentlich körperlicheUnruhe, Windeldermatitis, Hämaturie, Hyperkinesie,Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Schüttelfrost beobachtet.Krampfanfälle wurden ebenfalls in seltenen Fällenbeobachtet, diese konnten jedoch nicht eindeutig mitder Therapie in Verbindung gebracht werden.Zusätzlich wurden der Serumkrankheit ähnliche Stö-rungen, Aphasie, Ikterus, Melaena, Psychosen, toxi-sche epidermale Nekrolyse sowie das Auftreten vonClostridium difficile verbunden mit mässiger bisschwerer Diarrhöe (Pseudomembranöse Colitis) alsNebenkwirkungen nach Markteinführung beobachtet.Es wurden gelegentlich folgende Laborwertverände-rungen beobachtet: Hämoglobinabfall, Eosinophilieund vorübergehender Anstieg von AST (SGOT) undALT (SGPT).In seltenen Fällen wurde über Leukopenie, Thrombo-zytose und erhöhte LDH berichtet. In seltenen Fällenwurden diese mit einer Cedax-Therapie in Verbindunggebracht.Nebenwirkungen der Cephalosporin-Gruppe: Zusätz-lich zu den oben erwähnten Nebenwirkungen bei Pa-tienten unter einer Therapie mit Cedax sind unter derTherapie mit Cephalosporinen folgende Nebenwir-kungen und Laborwertveränderungen beobachtetworden:Nebenwirkungen: Allergische Reaktionen, einschliess-lich Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom, Ery-thema multiforme, Superinfektion, Nierenfunktionstö-rungen, toxische Nephropathie, hepatische Cholesta-se, aplastische und hämolytische Anämie und Hämor-rhagie.Laborwertveränderungen: erhöhte Bilirubinwerte, Gly-kosurie, Ketonurie, Panzytopenie, Neutropenie undAgranulozytose.

InteraktionenSignifikante Interaktionen wurden bis anhin nicht be-obachtet.

ÜberdosierungNach einer versehentlichen Überdosierung von Cedaxwurden keine toxischen Erscheinungen beobachtet.Eine Magenspülung kann indiziert sein; ansonstengibt es kein spezifisches Antidot. Durch Hämodialysekönnen signifikante Mengen an Cedax aus der Blut-bahn entfernt werden. Die Wirksamkeit einer Perito-neal-Dialyse wurde nicht geprüft.Bei gesunden erwachsenen Testpersonen, die Cedaxals Einmaldosen bis zu 2 g verabreicht bekamen,stellte man keine ernsthaften Nebenwirkungen fest;

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alle klinischen Parameter und Laborbefunde lagen imNormalbereich.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenSind bisher nicht bekannt.Beeinflussung diagnostischer MethodenLaborwertveränderungen: Positiver Befund beim di-rekten Coombs-Test, falsch positiver Urin-Glucose-Test.Hinweis für den DiabetikerDie Suspension enthält pro 1 ml 200,8 mg Zucker(Saccharose) und ist deshalb für Diabetiker nicht ge-eignet.HinweiseDas Medikament darf nur bis zu dem auf der Packungmit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.Cedax soll vor Kinderhand geschützt aufbewahrt wer-den.HaltbarkeitCedax Kapseln/Cedax Pulver zur Herstellung einerSuspension sind unter 25 °C aufzubewahren. Die ge-brauchsfertige Suspension kann 14 Tage lang imKühlschrank bei 2-8 °C aufbewahrt werden.

IKS-Nummern52059, 52060.

Stand der InformationNovember 2001.RL88

Cerumenol®Interdelta SA

Lösung zum Aufweichen von Ceruminalpfropfen

Zusammensetzung1 ml enthält:Wirkstoffe: Paradichlorobenzenum 20 mg; Orthodi-chlorobenzenum 145 mg; Chlorobutanolum hemihyd-ricum 50 mg; Terebinthinae aetheroleum medicinale86 mg; 3-Methoxy-butylis acetas 95 mg.

Eigenschaften/WirkungenCerumenol erweicht und verflüssigt Ceruminalpfrop-fen und ermöglicht, dass eine Ohrenspülung erleich-tert wird.

PharmakokinetikEs liegen keine Angaben vor.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenVerschluss oder Partialverschluss der äusseren Ge-hörgänge durch Ceruminalpfropfen.

Dosierung/Anwendung5 Tropfen bei seitlich geneigtem Kopf oder bei seitli-chem Liegen ins Ohr einträufeln. Um einem mögli-chen Ausfliessen von Cerumenol beim Aufrichten desKopfes zu begegnen, kann ein mit Vaseline bestri-chener Wattepfropf in den Gehörgang eingeführt wer-den. Der aufgeweichte Ceruminalpfropfen wird dannnach etwa 20 Minuten durch Spülung mit Wasser(nicht mit harten Gegenständen wie z.B. Wattestäb-chen!) entfernt.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenCerumenol darf nicht angewendet werden bei Otitisexterna, Otitis media, bei seborrhoischer Dermatitis,Ekzemen des äusseren Ohres, Schädigung am Ohrwie z.B. Trommelfellverletzung.VorsichtsmassnahmenBei starken Ohrenschmerzen Anwendung nur unterärztlicher Kontrolle.Nur einmaliger Gebrauch der Lösung mit anschlies-sender Spülung!Der Patient ist anzuweisen, dass bei Versagen derTherapie der Arzt aufzusuchen ist. Dasselbe gilt,wenn während der Anwendung Schwindel auftreten.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C. Es sind weder kon-trollierte Studien bei Tieren noch bei schwangerenFrauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll dasMedikament nur verabreicht werden, wenn der poten-tielle Nutzen das foetale Risiko übersteigt. Dasselbehat Geltung für die Stillzeit.

Unerwünschte WirkungenFür Cerumenol sind bisher keine Nebenwirkungenbeobachtet worden.

InteraktionenCerumenol soll nicht eingesetzt werden in Kombina-tion mit anderen Ohrentropfen oder Ohrensprays.

ÜberdosierungEs liegen keine Angaben vor.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitEine besondere Lagerung ist nicht erforderlich.Verfalldatum beachten.

IKS-Nummern42694.

Stand der InformationSeptember 1990.RL88

Choriomon®IBSA Institut Biochimique SA

Humanes Choriongonadotropin (hCG)

Zusammensetzung1 Ampulle enthält:Wirkstoff: Humanes Choriongonadotropin 1000, 2000oder 5000 I.U.Hilfsstoff: Mannitol 75 mg.Lösungsmittel: 2 ml Injektionswasser.

Eigenschaften/WirkungenHumanes Choriongonadotropin (hCG), der Wirkstoffvon Choriomon, ist ein Sekret der Plazenta und wirdaus dem Urin schwangerer Frauen gewonnen. Seinebiologische Aktivität entspricht weitgehend derjenigendes im Hypophysenvorderlappen produzierten luteini-sierenden Hormons (hLH), es entfaltet jedoch dankseiner wesentlich längeren Halbwertzeit eine grössereWirksamkeit. hCG wird auch als ICSH bezeichnet. BeiFrauen stimuliert Choriomon die Produktion vonÖstradiol und Progesteron. Es wirkt in der Endphaseder Follikelreifung, wobei es dessen Sprung und dieSekretion von Östrogenen unterstützt und die Funk-tion des Corpus luteum verbessert.Bei Männern stimuliert Choriomon die Leydig-Zwischenzellen und damit die Sekretion androgenerHormone.Bei Kindern, die an Kryptorchismus leiden, stimuliertChoriomon die Reifung der ungenügend entwickeltenHoden, das Wachstum der zu kurzen Samenleiter unddas Deszendieren der Genitaldrüsen.Choriomon wird normalerweise als Begleittherapie zurBehandlung mit hMG oder FSH verabreicht: bei weib-licher Infertilität als Folgetherapie (nach der Behand-lung mit hMG oder FSH), bei männlicher Infertilitätgleichzeitig mit hMG.Es gibt keine Beweise dafür, dass hCG den Lipid-haushalt, die Verteilung des Fettgewebes oder denAppetit beeinflusst. Daher ist Choriomon in keinerWeise zur Kontrolle des Körpergewichts indiziert.

PharmakokinetikBei der Verabreichung von Choriomon werden diemaximalen Plasmawerte von hCG nach ca. 2 bis6 Std. erreicht (je nach gewählter Dosis).Die Ausscheidung von Choriongonadotropin erfolgt inzwei Phasen: die biologische Halbwertzeit der erstenPhase beträgt 8 bis 12 Std., diejenige der langsame-ren zweiten Phase 23 bis 37 Std. hCG wird zu 80-90% in den Nieren metabolisiert. Wegen der langsa-men Ausscheidung von hCG können wiederholte Ga-ben in kurzen Abständen (z.B. täglich) zur Akkumula-tion führen.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenChoriomon ist indiziert, wenn die Funktion der Geni-taldrüsen aktiviert werden soll; das therapeutischeResultat hängt von deren Funktionsfähigkeit ab. ImFall einer Hypersekretion von Gonadotropinen, die aufeine primäre, irreversible Insuffizienz der Genitaldrü-sen hindeutet, oder im Fall organischer Anomalien,die eine Fertilität ausschliessen, zeigt eine Behand-lung mit Choriomon keinen Erfolg.Bei Frauen: Einleitung der Ovulation nach einer folli-kelstimulierenden Behandlung mit hMG (humanesMenopausalgonadotropin, Menotropin) oder FSH (fol-likelstimulierendes Hormon, Urofollitropin) bei folgen-den Fällen funktioneller Sterilität:Primäre Amenorrhoe.Länger anhaltende sekundäre Amenorrhoe.Chronische Anovulation.Darüber hinaus ist Choriomon bei Sterilität indiziert,die auf eine Corpus-luteum-Insuffizienz zurückgeht.Hier führt Choriomon zu verzögerter Blutung und zurVerlängerung der Phase der Entfaltung des Corpusluteum, d.h. zu besseren Voraussetzungen für dieOvulation. In Fällen lang anhaltender Amenorrhoeoder chronischer Anovulation ist eine Behandlung mithMG (FSH)/hCG nur dann angezeigt, wenn der Pro-gesterontest negativ ausfällt oder wenn wiederholteBehandlungen mit leichter zu handhabenden Ovulati-onsstimulantien (z.B. Clomifen) keine guten Ergeb-nisse brachten.Bei Kindern und Männern: Kryptorchismus, hypogo-nadotroper Hypogonadismus, verzögerte Pubertät.

Bei angeborenen oder primären Hodenschäden oderanatomischen Obstruktionen zeigt die Behandlungvon Kryptorchismus mit Choriomon keine Wirkung.Bei hypogonadotropem Hypogonadismus ist Chorio-mon vor allem in Fällen von hypogonadotropem Eu-nuchismus infolge dienzephal-hypophysärer Insuffizi-enz angezeigt, bei der sich das Hodengewebe in ei-nem präpuberalen Entwicklungsstadium befindet.Durch kombinierte Behandlung mit Menopausalgona-dotropin (hMG) kann auch die Funktion der Samen-kanälchen stimuliert und damit die Fertilität erreichtwerden.

Dosierung/AnwendungChoriomon muss immer intramuskulär injiziert wer-den. Gonadotropinlösungen halten sich nur begrenzteZeit: die Choriomonlösung muss daher für jedeSpritze mit dem Lösungsmittel ergänzt werden. Nichtverwendete Injektionsreste sind zu beseitigen.Bei FrauenPrimäre Amenorrhoe, lang anhaltende sekundäreAmenorrhoe, chronische Anovulation: falls die Geni-talorgane ungenügend entwickelt sind, ist eine mehr-monatige Vorbehandlung mit einem Östroprogestin-präparat nötig, um das Wachstum und die Gefässbil-dung des Uterus, der Eileiter und der Vagina anzure-gen.Die Behandlung mit Gonadotropinen erfolgt in zweiPhasen:Erste Phase: Tägliche i.m. Injektion von Menopau-salgonadotropin (hMG) oder Urofollitropin (FSH) wäh-rend 7-12 Tagen in einer Dosis von 75 I.E. bis zu demZeitpunkt, wo die Erhöhung der Östrogene, die Ultra-schallmessung und die Veränderungen des Zervixfak-tors auf das Vorhandensein eines reifen Follikels hin-weisen (Plasmaöstradiol 1,1-2,9 pmol/ml = 300-800 pg/ml; Durchmesser des dominierenden Follikels18-22 mm; Zervixscore nach Insler ³8 von 12 Punk-ten).Zweite Phase: Zur Ovulationseinleitung wird eineEinzeldosis von 5000/10 000 I.E. Choriomon 24-48 Std. nach der letzten Gabe von hMG (oder vonFSH) i.m. injiziert. Die Ovulation findet gewöhnlich inden folgenden 32-48 Std. statt. Der Patientin wird ge-raten, ab einem Tag vor Verabreichung von Chorio-mon täglich Geschlechtsverkehr auszuüben, bis klareAnzeichen einer Ovulation vorliegen. Wird keineSchwangerschaft erzielt, kann die Behandlung nachdem gleichen Schema wiederholt werden. WeitereDetails entnehmen Sie bitte den Arztinformationenüber ein hMG- oder FSH-Präparat.Sterilität wegen Corpus-luteum-Insuffizienz: 5000 I.E.Choriomon i.m. am 21., 23. und 25. Tag des Zyklus.Bei Kindern und MännernKryptorchismus: Die Behandlung muss beginnen,bevor das Kind zwei Jahre alt ist, weil danach dieanormale Lage der Hoden irreversible Schäden her-vorruft, die sich mit der Zeit verschlimmern. Jedoch istdavon abzuraten, eine Hormontherapie zu beginnen,bevor das Kind 6 Monate alt ist, da es oft vorkommt,dass die Hoden noch spontan deszendieren.Die empfohlene Behandlung dauert 5 Wochen (10 In-jektionen) nach folgendem Schema:Alter6-12 Monate: 250 I.E. i.m. 2mal pro Woche;1-6 Jahre: 500 I.E. i.m. 2mal pro Woche;über 6 Jahre: 1000 I.E. i.m. 2mal pro Woche.Zeigt die Behandlung nicht das gewünschte Resultat,kann sie nach 2-3 Monaten (eventuell auch nach 6Monaten) wiederholt werden. Falls auch die zweiteBehandlung nicht gänzlich befriedigt, sollte ein chirur-gischer Eingriff erfolgen.Verzögerte Pubertät: Ist die Pubertät bis zum Altervon 15 Jahren nicht eingetreten, so kann der Rei-fungsprozess der Geschlechtsdrüsen durch eine Be-handlung mit Choriomon stimuliert werden. Sie fördertden Beginn der Pubertät und die Herausbildung derkörperlichen Anzeichen der Geschlechtsreife.Dosierung: 1000 I.E. i.m. 2mal pro Woche während 8-12 Wochen. Bei Bedarf kann die Behandlung nach 3Monaten wiederholt werden.Hypogonadotroper Hypogonadismus: Die Behand-lung beginnt gewöhnlich mit der Gabe von 500 bis1000 I.E. Choriomon i.m. alle zwei Tage während 4-6Wochen, um die Leydig-Zellen zur vollen Reife zubringen. Danach gibt man 500 I.E. Choriomon ab-wechselnd mit 75 I.E. hMG i.m. 2- oder 3mal pro Wo-che während 3 oder mehr Monaten.Zur Überprüfung des Ansprechens auf die Behand-lung wird mindestens einmal im Monat ein Spermio-gramm gemacht. In gewissen Fällen kann man, wenndie Spermiogenese einmal eingeleitet ist, die Behand-lung mit 5000 I.E. Choriomon pro Woche fortsetzen.Wenn die Sterilität auf sekundären Hypogonadismuszurückgeht, ist es besser, eine Substitutionstherapiemit einem Androgen vorzunehmen, um das männlicheAussehen zu festigen und zu erhalten.

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AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBei FrauenSchwangerschaft.Sterilität wegen Nichterreichens der normalen Follikel-reifung (verursacht z.B. durch Eileiter oder Zervix), mitAusnahme von Frauen, die an einem künstlichenFortpflanzungsprogramm teilnehmen.Ovarialzysten, die nicht auf das polyzystische Ovari-alsyndrom zurückzuführen sind.Gynäkologische Blutungen unbekannter Ätiologie.Hyperprolaktinämie.Ovarial-, Endometrium- oder Mammakarzinom.Bei MännernInfertilität, die nicht auf hypogonadotropen Hypogona-dismus zurückzuführen ist.Androgenabhängige Tumore, wie Prostata- oderBrustdrüsenkarzinom.Bei Männern und FrauenBekannte Überempfindlichkeit gegenüber hCG oderanderen Gonadotropinen (hMG, FSH), Hyperprolak-tinämie, Hypophysen- oder Hypothalamuskarzinom,von der Schilddrüse oder den Nebennieren verursach-te, nicht behandelte endokrine Störungen.VorsichtsmassnahmenEine Behandlung mit gonadotropen Hormonen mussvon einem Arzt verordnet werden, der auf die Dia-gnose und Behandlung von Infertilität spezialisiert ist,und nach Ausschluss aller anderen möglichen Ursa-chen der Infertilität (mechanische, immunologischeoder andrologische).Bei FrauenChoriomon darf nur im geschlechtsreifen Alter verab-reicht werden, da es vor der Pubertät eine uner-wünschte Stimulierung der Eierstöcke hervorrufenkönnte.Nach der Menopause hingegen sprechen die Eierstö-cke nicht mehr auf Gonadotropine an.Vor Beginn einer Behandlung mit hMG(FSH)/hCGmuss die Patientin eingehenden gynäkologischen undendokrinologischen Untersuchungen unterzogen wer-den. Die Fertilität des Partners muss festgestellt unddas Paar darüber informiert werden, dass eine derar-tige Behandlung das Risiko einer Überstimulierungder Eierstöcke, einer Mehrlingsschwangerschaft odereines spontanen Aborts mit sich bringt. Die Behand-lung erfordert das Vorhandensein einer geeignetenklinischen Infrastruktur. Bei 5-6% der mit Gonadotro-pin behandelten Patienten kann eine Überstimulie-rung der Eierstöcke auftreten, meist 7-10 Tage nachder Verabreichung von hCG. Die Gefahr einer Über-stimulierung besteht besonders bei Patientinnen mitpolyzystischen Ovarien (chronische hyperandrogeneAnovulation). Die therapeutische Breite zwischen aus-reichender Dosierung und Überstimulierung ist gering.Um das Risiko einer Überstimulierung auf ein Mini-mum zu beschränken, muss die Patientin währendder ganzen Behandlung und bis zwei Wochen nachderen Beendigung mindestens alle zwei Tage endo-krinologisch und klinisch untersucht werden. Fallseine zu starke Östrogenreaktion eintritt (Plasma-Östradiol + 100% in 2 oder 3 Tagen und/oder Spiegel4 pmol/ml = 1100 pg/ml), oder wenn klinische oder Ul-traschalluntersuchungen auf eine Überstimulierungder Eierstöcke deuten (Durchmesser <22 mm einesoder mehrerer Follikel), muss die Behandlung mithMG (oder FSH) sofort eingestellt werden. Die Injek-tion von hCG ist in diesen Behandlungszyklen kon-traindiziert.Die Überstimulierung der Eierstöcke ist von einerstarken Zunahme der Gefässpermeabilität gekenn-zeichnet, die eine rasche Flüssigkeitsakkumulation inder Bauchhöhle, im Brustkorb und im Perikard hervor-ruft. Sie manifestiert sich in den meisten Fällen nachder Gabe von hCG in drei Schweregraden: leicht, mit-tel, schwer.Im Fall einer leichten Überstimulierung (1. Grades) mitleichter Ovarverdickung (Durchmesser 5-7 cm),übermässiger Sekretion von Steroiden und leichtenBauchschmerzen ist keine Behandlung nötig, aber diePatientin muss darüber informiert und sorgfältig kon-trolliert werden. Im Fall einer mittleren Überstimulie-rung (2. Grades) mit Ovarialzysten (Durchmesser derEierstöcke 8-10 cm), Bauchschmerzen, Schwindelund Erbrechen ist eine klinische Untersuchung undsymptomatische Behandlung zu empfehlen; im Falleiner starken Hämokonzentration wird eine intrave-nöse Plasmasubstitution empfohlen.Eine schwere Überstimulierung (3. Grades, Häufigkeit<2%), gekennzeichnet durch grosse Ovarialzysten(Durchmesser der Eierstöcke >12 cm), Aszites, Hy-drothorax, starke Bauchblähung, Bauchschmerzen,Dyspnoe, Salzretention, Hämokonzentration, Erhö-hung der Blutviskosität und der Plättchenaggregation,kann das Leben der Patientin in Gefahr bringen underfordert Spitalbehandlung, um die vitalen Funktionen

zu stabilisieren und das Plasmavolumen, die Nieren-perfusion und das Elektrolytgleichgewicht wiederher-zustellen.Bei Patientinnen, deren Amenorrhoe auf das Stein-Leventhal-Syndrom zurückgeht, können sich Ovarial-zysten bilden. Sie rufen Pelvisbeschwerden unter-schiedlicher Intensität hervor und erfordern einen Un-terbruch der Behandlung.Bei etwa 20% der mit Gonadotropin behandelten Pa-tientinnen treten Mehrlingsschwangerschaften ein,wobei es sich meist um Zwillinge handelt. Das Risikovon Mehrlingsschwangerschaften bei medizinisch un-terstützter Fortpflanzung hängt von der Anzahl derentnommenen Eizellen und der implantierten Em-bryonen ab.Die spontane Abortrate ist höher als im Durchschnittder Bevölkerung, jedoch vergleichbar mit derjenigenbei Frauen mit anderen Infertilitätsproblemen. Es be-steht auch ein erhöhtes Risiko extrauteriner Schwan-gerschaften, insbesondere bei Patientinnen mit frühe-ren Eileiterbeschwerden.Bei MännernBei Patienten mit Klinefelter-Syndrom und gleichzeiti-ger erhöhter Ausscheidung von Gonadotropinen imUrin ist die Behandlung mit Choriomon unwirksam.Bei der Behandlung von Hypogonadismus und hypo-gonadotropem Eunuchismus, insbesondere bei jun-gen Patienten, sind klinische und endokrinologischeUntersuchungen durchzuführen, um eine übermäs-sige Entwicklung der Hoden zu vermeiden. Wenn An-zeichen verfrühter Pubertät auftreten, muss die Be-handlung abgebrochen werden. Um eine möglicheDesensibilisierung der Leydig-Zellen infolge einer Be-handlung mit hCG zu vermeiden, sollte die Testoste-rondosierung während der ganzen Behandlung kon-trolliert und die Dosis entsprechend angepasst wer-den.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaft-Kategorie C: Es gibt keine kontrol-lierten Studien bei Tieren oder Frauen. Die Verabrei-chung von hCG in der Frühphase der Schwanger-schaft im Fall von Insuffizienz des Corpus luteum undnach der Follikelpunktion und dem Embryonentransferunterstützt die Entwicklung des Endometriums in derImplantationsphase. Andere Indikationen ausser die-ser gibt es für die Verwendung von hCG nicht.Es ist nicht bekannt, ob hCG in die Muttermilch ein-dringt und welche Wirkungen es auf den Säugling ha-ben könnte. Während der Stillzeit ist dieses Medika-ment kontraindiziert.

Unerwünschte WirkungenIn seltenen Fällen wurden Kopfweh, Reizbarkeit, Mü-digkeit, Agitiertheit, depressive Zustände undSchmerzen am Injektionsort beobachtet. Bekannt sindauch allergische Reaktionen auf Choriongonadotro-pin. Gelegentlich können wiederholte zyklische Be-handlungen mit hCG zur Bildung von Antikörpern füh-ren und ein negatives Therapieresultat ergeben.Bei Männern kann die androgene Wirkung hoher Cho-riomon-Dosen Ödeme verursachen. In einem solchenFall, insbesondere aber bei Patienten mit latenteroder manifester Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz,hohem Blutdruck, Kopfschmerzen (auch in der Ana-mnese), Asthma oder Epilepsie, ist Choriomon mitVorsicht und nur in stark reduzierten Dosen zu verab-reichen.Alle schwerwiegenderen Komplikationen einer Gona-dotropin-Behandlung sind im allgemeinen auf eineÜberstimulierung der Eierstöcke bei Frauen und derAndrogene bei Männern zurückzuführen.In seltenen Fällen wurden arterielle Thromboembolienund periphere und zerebrale Gefässverschlüsse (z.B.Embolie oder Lungeninfarkt, Hirnschlag) mit einer Be-handlung mit hMG/FSH/hCG in Verbindung gebracht,auch ausserhalb einer Überstimulierung der Eier-stöcke.

InteraktionenEs sind keine Interaktionen mit anderen Medikamen-ten bekannt.

ÜberdosierungDie akute Toxizität von Choriomon ist sehr niedrig undes wurden bisher keine Fälle akuter Überdosierungmit Choriomon gemeldet.Jedoch kann die Verabreichung zu hoher Dosen wäh-rend mehrerer Tage bei Frauen Anzeichen von Über-stimulierung der Eierstöcke (vgl. «Vorsichtsmass-nahmen») und bei Männern Gynäkomastie, die inmanchen Fällen länger anhält, hervorrufen.

Sonstige HinweiseArzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrtwerden.

IKS-Nummern33524.

Stand der InformationDezember 1997.RL88

Claritine®Essex Chemie AG

Tabletten/SirupAntiallergikum

ZusammensetzungWirkstoff: Loratadin.HilfsstoffeClaritine Tabletten zu 10 mg: excipiens pro compres-so.Claritine Sirup zu 5 mg/5 ml: Saccharum 3 g, aroma-tica: Vanillinum, conserv.: E 211 (Natrii benzoas), ex-cipiens ad solutionem pro 5 ml.

Eigenschaften/WirkungenLoratadin ist ein oral wirksames, nicht sedierendesAntiallergikum mit Langzeitwirkung. Es ist ein spezifi-scher H 1 -Rezeptor-Antagonist ohne zentrale, anti-cholinergische Begleitwirkungen, da es die Blut-Hirn-Schranke kaum passiert. Die Antihistaminwirkungsetzt nach 1-2 Stunden ein und dauert für mehrereStunden an. Eine Einmaldosierung pro Tag genügt,um allergische Symptome unter Kontrolle zu halten.

PharmakokinetikAbsorptionNach oraler Gabe wird Loratadin schnell und vollstän-dig resorbiert. Es unterliegt dabei einem ausgedehn-ten First-pass-Effekt und wird nahezu vollständig me-tabolisiert. Hauptmetabolit ist das Descarboethoxylo-ratadin (DCL), das selbst H 1 -antagonistische Aktivi-tät besitzt.Wegen des ausgedehnten First-pass-Metabolismusunterliegen die pharmakokinetischen Parameter derMuttersubstanz Loratadin grossen interindividuellenSchwankungen. Bioäquivalenz der verschiedenenFormulierungen (Tablette, Sirup) liess sich daher nurbezüglich des aktiven Metaboliten nachweisen, nichtaber bezüglich der Muttersubstanz.Für die Muttersubstanz Loratadin wurden nach Ein-malgabe von 10 mg folgende pharmakokinetischenParameter gemessen.----------------------------------------------------Loratadin Tablette Sirup Erw. Kin-der----------------------------------------------------Cmax (ng/ml) 2,1 3,6 4,4 Tmax (h) 1,0 0,9 1,0 AUC (ng × h/ml) 4,64 10,1 9,0 ----------------------------------------------------

Für den aktiven Hauptmetaboliten Descarboethoxylo-ratadin (DCL) wurden nach Einmalgabe von 10 mgLoratadin folgende Parameter gemessen.----------------------------------------------------DCL-Metabolit Tablette Sirup Erw. Kin-der----------------------------------------------------Cmax (ng/ml) 3,7 3,7 3,8 Tmax (h) 1,97 0,94 1,69AUC (ng × h/ml) 48,4 38,8 51,7 ----------------------------------------------------

Nach Mehrfachgabe von 1× täglich 10 mg Loratadinals Tablette über 10 Tage waren die Plasmakonzen-trationen von Loratadin und seinem aktiven Metaboli-ten am 5. Tag im Steady-State. Nach T max von 1,3Stunden wurden C max für Loratadin von 3,8 ng/mlgemessen. Nach T max von 2,4 Stunden wurdenC max für den aktiven Metaboliten von 4,6 ng/ml ge-messen. Die AUC-Werte betrugen für Loratadin 10,9und für den aktiven Metaboliten 73,4 ng × h/ml.Der Effekt der Nahrungsaufnahme auf das pharmako-kinetische Profil von Loratadin und seinem aktivenMetaboliten wird als klinisch nicht signifikant angese-hen. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann diemaximalen Plasmakonzentrationen um 1 Stunde ver-zögern.DistributionLoratadin ist zu 97-99% an Plasmaproteine gebun-den, der aktive Hauptmetabolit DCL zu 73-76%.Loratadin und sein aktiver Metabolit werden in dieMuttermilch ausgeschieden. Die Konzentrationen inder Muttermilch sind dabei ähnlich den Plasmakon-zentrationen.MetabolismusLoratadin wird nahezu vollständig metabolisiert, wobeidie Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und 2D6 als be-teiligt identifiziert wurden (s. auch unter «Interaktio-nen»).

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EliminationDie durchschnittliche Plasmahalbwertszeit bei norma-len Probanden betrug 8,4 Stunden (3-20 Std.) für Lo-ratadin und 28 Stunden (8,8-92 Std.) für den Haupt-metaboliten DCL. Ungefähr 40% der Dosis wird in-nerhalb 10 Tagen über den Urin und 42% über dieFaeces ausgeschieden und das hauptsächlich inForm von konjugierten Metaboliten. Ungefähr 27%der Dosis werden im Urin innerhalb der ersten 24Stunden ausgeschieden.Kinetik in besonderen klinischen SituationenGeriatrie: Bei gesunden Personen im Alter von 66 bis78 Jahren waren die Werte für AUC und C max fürLoratadin und den aktiven Metaboliten DCL ungefähr50% höher als bei jüngeren gesunden Personen.Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit chronischer Nie-renschädigung (Creatinin-Clearance £30 ml/min) sinddie Werte für AUC und C max für Loratadin um unge-fähr 73% erhöht und für den aktiven Metaboliten DCLum ungefähr 120% erhöht verglichen mit den jeweili-gen Werten bei Patienten mit normaler Nierenfunk-tion. Die Eliminationshalbwertszeiten unterscheidensich mit 7,6 Stunden für Loratadin und 23,9 Stundenfür den aktiven Metaboliten nicht signifikant.Hämodialyse: Eine Hämodialyse hat keine Auswir-kungen auf die Pharmakokinetik von Loratadin oderden aktiven Metaboliten bei Patienten mit chronischerNiereninsuffizienz.Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit chronischer,durch Alkohol verursachter Lebererkrankung warendie Werte für AUC und C max für Loratadin verdop-pelt, während das pharmakokinetische Profil des akti-ven Metaboliten nicht signifikant verändert war imVergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion.Die Eliminationshalbwertszeiten betrugen 24 Stundenfür Loratadin und 37 Stunden für den aktiven Metabo-liten und erhöhten sich mit zunehmender Schwere derLebererkrankung (Dosisanpassung siehe unter «Do-sierung»).

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenKinder von 3-12 Jahren (Sirup)Linderung der Symptome bei saisonaler Rhinitis wieRhinorrhö, Niesen, Nasen- und Augenbrennen sowieNasen- und Augenjucken.Linderung der Symptome bei Urticaria.Bei Kindern unter 12 Jahren ist die Sicherheit bei ei-ner 14 Tage überschreitenden Behandlung nicht be-legt.Bei Kindern von 2-3 Jahren bestehen nur begrenzteErfahrungen, weshalb die allfällige Anwendung mitVorsicht erfolgen muss.Jugendliche ab 12 Jahren und Erwachsene (Tablet-ten, Sirup)Prophylaktische und symptomatische Behandlung vonHeuschnupfen, chronische allergische Rhinitis, aller-gische Konjunktivitis sowie chronische Urtikaria.

Dosierung/AnwendungClaritine SirupKinder von 3-12 Jahren: Bei einem Körpergewichtvon bis zu 30 kg 1mal täglich 1 Messlöffel Claritine Si-rup (1 Messlöffel entspricht 5 ml Sirup bzw. 5 mg Lo-ratadin).Bei einem Körpergewicht von über 30 kg 1mal täglich2 Messlöffel Claritine Sirup (2 Messlöffel entsprecheninsgesamt 10 ml Sirup bzw. 10 mg Loratadin).Der gebrauchsfertige Sirup wird unverdünnt mit Hilfedes beigepackten Messlöffels zu 5 ml eingenommen.Claritine Tabletten/SirupJugendliche ab 12 Jahren und Erwachsene: 1maltäglich 1 Claritine Tablette oder 2 Messlöffel ClaritineSirup (entspricht insgesamt 10 mg Loratadin).Die Tabletten werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeiteingenommen.Für einen raschen Wirkungseintritt sollte Claritinenüchtern eingenommen werden. Wird Claritine mit derNahrung eingenommen, so kann sich dessen Auf-nahme ins Blut etwas verzögern, was jedoch dieWirksamkeit nicht beeinträchtigt.Spezielle DosierungsanweisungenFür Patienten mit einer Leberschädigung wird einereduzierte Dosis empfohlen von 10 mg Loratadin (1Tablette Claritine oder 2 Messlöffel Claritine Sirup) je-den zweiten Tag.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenClaritine ist kontraindiziert bei Patienten mit einerÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff odergegenüber einer der Komponenten des Präparates.Für Claritine Tabletten fehlen klinische Erfahrungenbei Kindern unter 12 Jahren.Für Claritine Sirup fehlen klinische Erfahrungen beiKindern unter 2 Jahren.

VorsichtsmassnahmenBei Kindern von 2-3 Jahren bestehen nur begrenzteklinische Erfahrungen mit Claritine Sirup, weshalb dieallfällige Anwendung mit Vorsicht erfolgen muss.Bei Kindern unter 12 Jahren ist die Sicherheit bei ei-ner 14 Tage überschreitenden Behandlung nicht be-legt.Claritine sollte mit Vorsicht angewendet werden, wennzusätzlich andere Medikamente verabreicht werden,die hepatisch metabolisiert werden, speziell wenn dieLeberenzyme Cytochrom P450 3A4 und 2D6 an derMetabolisierung beteiligt sind (s. auch unter «Interak-tionen»).Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschafts-Kategorie B.Ausführliche Tier- und In-vitro-Versuche mit Loratadinhaben keine mutagenen, teratogenen oder embryoto-xischen Effekte gezeigt. Da aber keine ausreichen-den, kontrollierten Studien bei Schwangeren vorlie-gen, sollte Claritine in der Schwangerschaft nur dannangewendet werden, wenn der mögliche Nutzen daspotentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Währendder Stillzeit sollte Claritine nicht eingenommen wer-den, da Loratadin in die Muttermilch ausgeschiedenwird.

Unerwünschte WirkungenMit einer Häufigkeit von über 2% auftretende uner-wünschte Wirkungen wie Kopfschmerzen (Claritine8%, Placebo 11%), Schläfrigkeit (Claritine 4%, Pla-cebo 3%), Müdigkeit (Claritine 3%, Placebo 3%) undMundtrockenheit (Claritine 2%, Placebo 1%) traten inklinischen Vergleichsstudien in der Regel nicht häufi-ger auf als unter Placebo.Die Inzidenz der nachfolgend aufgeführten uner-wünschten Wirkungen war 2% oder weniger:Autonomes NervensystemVeränderter Speichel- und Tränenfluss, Schweiss-ausbruch, Hypoästhesie, Impotenz, Durst, Flush.Kardiovaskuläres SystemHypotonie, Hypertension, Palpitationen, Synkope, Ta-chykardie.Zentrales und peripheres NervensystemHyperkinese, Blepharospasmus, Parästhesie,Schwindelgefühl, Migräne, Zittern, Dysphonie.Gastrointestinales SystemOberbauchbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Flatu-lenz, Gastritis, Obstipation, Diarrhoe, Veränderungdes Geschmacksinnes, Appetitzunahme, Anorexia,Dyspepsie, Stomatitis.Muskelskelett-SystemArthralgie, Myalgie.Psychische StörungenAngstzustände, Depressionen, Agitation, Schläfrig-keit, Amnesie, Konzentrationsschwäche, Verwirrt-heitszustände, Libidoverlust, Nervosität.Respiratorisches SystemTrockene und verstopfte Nase, Epistaxis, Pharyngitis,Dyspnoe, Husten, Rhinitis, Hämoptysis, Sinusitis,Niesen, Bronchospasmus, Bronchitis, Laryngitis.Haut und KopfbereichDermatitis, trockenes Haar, trockene Haut, Urtikaria,Hautausschlag, Pruritus, Photosensibilität, Purpura.UrogenitalsystemUrinverfärbung, verändertes Wasserlassen, Menor-rhagie, Dysmenorrhoe, Vaginitis.Andere unerwünschte WirkungenKonjunktivitis, unscharfes Sehen, Ohren-, Augen- undZahnschmerzen, Ohrenklingen, Asthenie, Gewichts-zunahme, Rückenschmerzen, Beinkrämpfe, Unwohl-sein, Thorax- und Brustschmerzen, Schüttelfrost, Fie-ber, Verschlechterung der Allergie, Infektion des obe-ren Respirationstraktes, angioneurotisches Ödem.Zusätzlich wurden folgende unerwünschte Wirkungensehr selten beobachtet:Periphere Ödeme, Leberfunktionsstörungen (einsch-liesslich Gelbsucht, Hepatitis, hepatische Nekrose),Alopecia, Gynäkomastie, Erythema multiforme,Krampfanfälle, Anaphylaxien.Die Einnahme von höheren Dosen kann zu Sedationführen.Spezielle Studien zur Sicherheit und Verträglichkeitvon Claritine in bezug auf zentralnervöse Nebenwir-kungen zeigten, dass Claritine in der empfohlenenDosierung nicht sedierend ist.

InteraktionenDie dämpfende Wirkung von Alkohol und die damitverbundene Leistungsbeeinträchtigung wird durchClaritine nicht verstärkt. Mit Diazepam konnten eben-falls keine Interaktionen festgestellt werden.Claritine sollte generell mit Vorsicht angewendet wer-den, wenn zusätzliche andere Medikamente verab-reicht werden, die hepatisch metabolisiert werden.Claritine unterliegt einem nahezu vollständigen First-pass-Metabolismus unter Beteiligung der Cytochrom-

P450-Isoenzyme 3A4 (CYP3A4) und 2D6 (CYP2D6).Pharmakokinetische Interaktionen mit Arzneistoffen,die ebenfalls über diese Enzyme metabolisiert wer-den, sind daher wahrscheinlich.Bisher wurden Interaktionsstudien mit zwei CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Erythromycin) und einemCYP2D6-Inhibitor (Cimetidin) abgeschlossen.Diese Interaktionsstudien von Claritine mit Ketocona-zol, Erythromycin und Cimetidin zeigten bei jeweilsgleichzeitiger Verabreichung über 10 Tage in allendrei Fällen höhere Plasmaspiegel für Loratadin, je-doch keine relevanten Änderungen der klinischen La-borparameter, Vitalfunktion oder der EKGs.

ÜberdosierungNach Überdosierungen von Loratadin (40-180 mg,entsprechend 4-18 Claritine Tabletten) wurde überSchläfrigkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen berich-tet. Im Falle einer massiven Überdosierung mit Clari-tine sollte eine Magenspülung durchgeführt werdenund eventuell, falls der Patient bei klarem Bewusst-sein ist, mit einem Emetikum Erbrechen induziertwerden.Hämodialyse hat keinen wesentlichen Einfluss auf dieSerumkonzentrationen von unverändertem Loratadin.

Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer MethodenWird ein Allergie-Test durchgeführt, sollte die Clari-tine-Therapie 48 Stunden vor der Durchführung desTests unterbrochen werden, da die Verabreichungvon Antihistaminika die positiven Reaktionen verhin-dern oder abschwächen können.Hinweis für Diabetiker1 Messlöffel Claritine Sirup (5 ml) enthält 3 g Saccha-rose, entsprechend 0,25 B.E.HaltbarkeitDas Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit«Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.Claritine und Claritine Sirup bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.Nach Anbruch einer Flasche Claritine Sirup soll derenInhalt nicht länger als 6 Monate weiterverwendet wer-den.

IKS-Nummern48243, 52429.

Stand der InformationDezember 1996.RL88

Clavamox® TrioGrünenthal Pharma AG

SuspensionenAntibiotikum(Aminopenicillin kombiniert mit Clavulan-säure)Für die Behandlung von Infektionen bei Er-wachsenen und Kindern über 40 kg siehe Fachinfor-mation für Clavamox Filmtabletten

ZusammensetzungWirkstoffeClavamox enthält Amoxicillin-Trihydrat sowie das Ka-liumsalz der Clavulansäure.Galenische Formen (wo zutreffend, nach Zubereitung)und Wirkstoffmengen pro Einheit und deklarations-pflichtige Hilfsstoffe---------------------------------------------------- Amoxicillinum Acidum cla- anhydricum ut vulanicum ut A. trihydricum Kalii clavula-nas----------------------------------------------------5 ml Suspension 125 mg 31,25 mg Trio 156,25 mg (125/31,25) 5 ml Suspension 250 mg 62,50 mg Trio Forte 312,5 mg (250/62,5) ----------------------------------------------------

---------------------------------------------------- Verhältnis Hilfsstoffe Amoxicillin: Clavulansäure ----------------------------------------------------5 ml Suspension 4:1 Aspartamum, Trio 156,25 mg Aromatica; Ex- (125/31,25) cipiens ad pul- verem corresp. susp. recons-

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tituta 5 ml 5 ml Suspension 4:1 Aromatica, As- Trio Forte partamum; Ex- 312,5 mg cipiens ad pul-(250/62,5) verem corresp. susp. recons- tituta 5 ml ----------------------------------------------------

Eigenschaften/WirkungenClavamox ist ein bakterizides Antibiotikum. Amoxicillinbesitzt eine bakterizide Aktivität gegen grampositiveund gramnegative Keime. Die bakterizide Wirkungvon Amoxicillin beruht auf der Hemmung der bakteriel-len Zellwandsynthese durch Blockierung der Tran-speptidasen. Amoxicillin ist säurestabil, jedoch emp-findlich gegen Penicillinasen.Clavulansäure besitzt eine geringgradige antibakteri-elle Wirkung gegen einige Keimstämme. Die Haupt-wirkung von Clavulansäure liegt in ihrer enzymhem-menden Aktivität gegen viele Arten von b-Laktamasen. Unter den b-Laktamasen, die von Clavu-lansäure gehemmt werden, befinden sich diejenigender Staphylokokken sowie viele chromosomal undplasmid-vermittelte b-Laktamasen gramnegativerKeime wie Haemophilus influenzae, Escherichia coli,Klebsiella pneumoniae und anaerober Keime wie Bac-teroides fragilis. Diese Hemmung schützt Amoxicillinvor der Zerstörung durch b-Laktamasen und erlaubtdadurch dem Amoxicillin, seine antibiotische Wirkungvoll zu entfalten.Durch die Kombination von Amoxicillin und Clavulan-säure werden viele Keime empfindlich, die wegen ih-rer b-Laktamase-Bildung gegen Amoxicillin resistentwären. Diese synergistische Wirkung zeigt sich beiClavulansäure-Konzentrationen, welche im Körpernach parenteraler oder oraler Verabreichung erreichtwerden.Wirkungsspektrum---------------------------------------------------- MHK-Wert (mg/l) für Clavamox* <0,5 0,51-4,0 4,1-16----------------------------------------------------Grampositive Aerobier Staphylococcus aureus** (b) # ø Staphylococcus epidermidis** # ø Streptococcus pyogenes ø Streptococcus viridans ø Streptococcus pneumoniae ø Streptococcus faecalis (Enterococcus) ø Listeria monocytogenes ø Grampositive Anaerobier Clostridium Spp. ø Peptococcus Spp. ø Peptostreptococcus ø Gramnegative Aerobier Neisseria meningitidis ø Neisseria gonorrhoeae (b) ø Moraxella catarrhalis (b) ø Haemophilus influenzae (b) ø Escherichia coli (b) # ø Salmonella Spp. # ø Shigella Spp. # ø Klebsiella Spp. (b) # ø Proteus mirabilis (b) # ø Proteus vulgaris (b) # ø Helicobacter pylori (b) ø Campylobacter jejuni ø Yersinia enterocolitica # Gramnegative Anaerobier Bacteroides fragilis (b) # ø Fusobacterium Spp. # ø ----------------------------------------------------

*Wert für Amoxicillin, Verhältnis 2:1.**ohne methicillinresistente Staph. aureus.(b)= inkl. b-Lactamase bildende Stämme.#= 50% der Stämme empfindlich.ø= 90% der Stämme empfindlich.Resistente KeimeMethicillinresistente StaphylokokkenPseudomonas aeruginosaSerratiaProvidenciaMorganella morganiiCitrobacterEnterobacter

Proteus rettgeriMykobakterienAcinetobacter

PharmakokinetikAbsorptionAmoxicillin und Clavulansäure werden im Darm gutresorbiert. Für eine optimale Resorption wird die Ein-nahme zu Beginn einer Mahlzeit empfohlen. Die Re-sorptionskurven der beiden Komponenten sind ähn-lich; die maximalen Serumspiegel von Amoxicillin undClavulansäure werden ca. 1 bis 1,5 Stunden nach ora-ler Einnahme erreicht. Nach Einnahme einer Tablettezu 375 mg (250/125) betragen sie rund 5 mg/l (Amo-xicillin) und 3 mg/l (Clavulansäure).Die total absorbierten Mengen betragen in der Regel80% für Amoxicillin und 70% für Clavulansäure.DistributionAmoxicillin wird zu 18%, Clavulansäure zu 25% anPlasmaproteine gebunden. Die Verteilungsvoluminabetragen 22 Liter für Amoxicillin und 16 Liter für Cla-vulansäure.Da nach oraler Verabreichung von Clavamox hoheSerum-Konzentrationen von Amoxicillin und Clavu-lansäure erreicht werden, kann man mit einer gutenPenetration in die Körperflüssigkeiten rechnen.Therapeutische Konzentrationen beider Wirkstoffewurden in Abdominalgewebe, Gallenblase, Haut, Fett-und Muskelgewebe und in den folgenden Körperflüs-sigkeiten gefunden: Synovial-, Peritoneal- und Pleu-ralflüssigkeit, Galle, Sputum, Eiter.Beide Wirkstoffe diffundieren durch die Plazentar-schranke; Reproduktionsstudien am Tier zeigtenkeine nachteilige Wirkungen, beschränkte klinischeErfahrung liegt auch beim Menschen vor.Die Konzentrationen von Amoxicillin in der Mutter-milch sind gering. Spuren von Clavulansäure wurdenebenfalls in der Muttermilch gefunden. Mit der Aus-nahme des Risikos einer Überempfindlichkeitsreak-tion, die mit dieser Ausscheidung verbunden ist, sindkeine schädlichen Wirkungen für den Säugling be-kannt.MetabolismusAmoxicillin wird zu 10-25% in die entsprechende inak-tive Penicilloinsäure metabolisiert. Clavulansäure wirdzu 35-60% in inaktive Metaboliten umgewandelt.EliminationAmoxicillin und Clavulansäure werden vorwiegendrenal ausgeschieden. Nach oraler Einnahme werdeninneralb von 6 Stunden etwa 60-70% des verabreich-ten Amoxicillins und 40-65% der Clavulansäure un-verändert in aktiver Form im Urin ausgeschieden.Die Eliminationshalbwertszeiten von Amoxicillin undClavulansäure betragen bei normaler Nierenfunktionca. 1-1,5 Stunden.Kinetik in besonderen klinischen SituationenBei Niereninsuffizienz verzögert sich die renale Elimi-nation beider Wirkstoffe; die Dosis muss entspre-chend angepasst werden. Plasmakonzentrationenbeider Wirkstoffe werden durch Hämodialyse starkgesenkt.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenClavamox ist indiziert bei grampositiven und gramne-gativen bakteriellen Infektionen mit Clavamox-empfindlichen Erregern (speziell Keime, die aufgrundihrer b-Laktamase-Bildung gegen Amoxicillin resistentsind).ORL-Infektionen: Tonsillitis, Pharyngitis, Laryngitis,Otitis media, Sinusitis, hauptsächlich verursacht durchStreptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae,Moraxella catarrhalis und Streptococcus pyogenes.Infektionen der unteren Atemwege: akute Bronchitismit bakterieller Superinfektion und Exazerbation derchronischen Bronchitis, bakterielle Pneumonie,hauptsächlich verursacht durch Streptococcus pneu-moniae, Haemophilus influenzae und Moraxella ca-tarrhalis.Harnwegsinfektionen: Akute und chronische Pyelo-nephritis, Zystitis, Urethritis, u.a. verursacht durchEscherichia coli.GI-Infektionen: Typhus abdominalis, Paratyphus,Shigellose (Bazillenruhr).Venerische Erkrankungen: Gonorrhoe (spezifischeUrethritis).Haut- und Weichteilinfektionen: hauptsächlich verur-sacht durch Staphylococcus aureus und Streptococ-cus pyogenes.Gynaekologische Infektionen: Salpingitis, Adnexitis,Endometritis, bakterielle Vaginitis.

Dosierung/AnwendungÜbliche DosierungDie Einnahme von Clavamox erfolgt mit Vorteil zuBeginn einer Mahlzeit; damit werden Resorption undgastrointestinale Verträglichkeit optimiert.

Die Dosis ist abhängig von Alter, Körpergewicht undNierenfunktion des Patienten, wie auch vom Schwe-regrad der Infektion.Kinder bis 40 kgAllgemeine Dosierungsrichtlinien----------------------------------------------------Alter Tagesdosis ----------------------------------------------------unter 2 Jahren 25-50 mg/kg/Tag (20 mg AMX/5 mg CLV bis 40 mg/10 mg)über 2 Jahren leichte bis mittelschwere Infektio-nen 25-37,5 mg/kg/Tag (20 mg AMX/5 mg CLV bis 30 mg/7,5mg) schwere Infektionen 50-75 mg/kg/Tag (40 mg AMX/10 mg CLV bis 60 mg/15mg)----------------------------------------------------

DosierungsempfehlungDie allgemeinen Dosierungsrichtlinien pro kg und Tag(siehe oben) sind zu beachten!Leichte bis mittelschwere Infektionen----------------------------------------------------Gewicht ca. Alter Galenische Form Dosierung ----------------------------------------------------5-9 kg 3-12 Monate Trio 156,25 mg 3× täglich (125/31,25), 2,5 ml Suspension 10-19 kg 1-5 Jahre Trio 156,25 mg 3× täglich (125/31,25), 5 ml Suspension 20-39 kg 5-12 Jahre Trio Forte 312,5 mg 3× täglich (250/62,5), 5 ml Suspension >40 kg >12 Jahre Filmtabletten vgl. Fach- informa-tion Clavamox Film- tabletten ----------------------------------------------------

Schwere Infektionen----------------------------------------------------Gewicht ca. Alter Galenische Form Dosierung ----------------------------------------------------5-9 kg 3-12 Monate Trio 156,25 mg 3× täglich (125/31,25), 2,5 ml Suspension 10-12 kg 1-2 Jahre Trio 156,25 mg 3× täglich (125/31,25), 5 ml Suspension 13-24 kg 2-7 Jahre Trio Forte 312,5 mg 3× täglich (250/62,5), 5 ml Suspension 25-39 kg 7-12 Jahre Trio Forte 312,5 mg 3× täglich (250/62,5), 10 ml Suspension >40 kg >12 Jahre Filmtabletten vgl. Fach- informa-tion Clavamox Film- tabletten ----------------------------------------------------

Spezielle DosierungsanweisungenNiereninsuffizienzDie Ausscheidung von Amoxicillin und Clavulansäureist bei Niereninsuffizienz verlangsamt.Clavamox Trio Suspensionen sollen Patienten mit ei-ner Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Min.nicht verabreicht werden.Bei einer Kreatinin-Clearance über 30 ml/Min. istkeine Dosisanpassung erforderlich.InformationZubereitung der SuspensionenDie Suspensionen werden normalerweise vom Apo-theker zubereitet.Clavamox Trio 156,25 mg (125/31,25) SuspensionDie Flasche mit dem Pulver schütteln. Vorsichtig mitLeitungswasser (92 ml) bis zum Strich auf der Etiketteauffüllen. Flasche gut schütteln und kurze Zeit stehen

Clavamox® Trio

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lassen. Bei Bedarf nochmals Wasser bis zum Strichhinzufügen. Dies ergibt 100 ml gebrauchsfertige Sus-pension. Flasche vor jeder Anwendung schütteln. 1Löffel zu 2,5 ml = 78,1 mg Wirkstoffe (62,5 mg Amoxi-cillin, 15,6 mg Clavulansäure). 1 Löffel zu 5 ml =156,25 mg Wirkstoffe (125 mg Amoxicillin, 31,25 mgClavulansäure).Clavamox Trio Forte 312,5 mg (250/62,5) SuspensionDie Flasche mit dem Pulver schütteln. Vorsichtig mitLeitungswasser (90 ml) bis zum Strich auf der Etiketteauffüllen. Flasche gut schütteln und kurze Zeit stehenlassen. Bei Bedarf nochmals Wasser bis zum Strichhinzufügen. Dies ergibt 100 ml gebrauchsfertige Sus-pension. Flasche vor jeder Anwendung schütteln. 1Löffel zu 2,5 ml = 156,25 mg Wirkstoffe (125 mgAmoxicillin, 31,25 mg Clavulansäure). 1 Löffel zu 5 ml= 312,5 mg Wirkstoffe (250 mg Amoxicillin, 62,5 mgClavulansäure).AnwendungsartEs wird empfohlen, Clavamox zu Beginn der Mahlzei-ten mit mindestens einem halben Glas Wasser einzu-nehmen.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenClavamox ist kontraindiziert bei Patienten mit bekann-ter Überempfindlichkeit gegen Penicilline und Cepha-losporine oder gegen einen Inhaltsstoff von Clava-mox, wie auch bei Patienten, die während einer frühe-ren Clavamox-Therapie einen Ikterus oder hepatischeDysfunktionen entwickelten.Infektiöse Mononukleose, lymphatische Leukämie:Unter Amoxicillintherapie sind Patienten, die an die-sen Krankheiten leiden, besonders zur Exanthembil-dung prädisponiert.VorsichtsmassnahmenBei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Min.) sollen die Cla-vamox Trio Suspensionen nicht verabreicht werden(siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).Bei einer Langzeitanwendung kann es zur Prolifera-tion von nichtempfindlichen Keimen kommen. In ei-nem solchen Fall muss eine geeignete Abklärung undeine entsprechende Therapie eingeleitet werden.Während einer Langzeittherapie wird die periodischeÜberprüfung der renalen, hepatischen und hämato-poietischen Funktionen empfohlen.Bei Leberfunktionsstörungen soll Clavamox nur mitVorsicht angewendet werden.Es wurde selten über Verlängerung der Prothrombin-zeit bei Patienten berichtet, die Clavamox eingenom-men haben. Sie sollte jedoch überwacht werden,wenn gleichzeitig Anticoagulantien mit Clavamox ein-genommen werden.Clavamox Trio 156,25 mg (125/31,25) Suspensionund Clavamox Trio Forte 312,5 mg (250/62,5) Sus-pension enthalten Aspartam und sind daher bei Pati-enten mit Phenylketonurie mit Vorsicht zu verwenden.Bevor eine Therapie mit Clavamox begonnen wird,soll nachgefragt werden, ob bereits Überempfindlich-keitsreaktionen auf Penicilline, Clavulansäure, Cepha-losporine oder andere Allergene festgestellt wordensind.Notfallmassnahmen für den Fall von anaphylaktischenoder anaphylaktoiden Reaktionen sollten vorbereitetsein.Bei schweren Magen-Darm-Störungen mit Erbrechenund Durchfall ist eine ausreichende Resorption vonClavamox nicht mehr gewährleistet. Es sollte danneine parenterale Anwendung in Erwägung gezogenwerden.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie B.Reproduktionsstudien bei Tieren (Mäuse und Rattenmit bis zu 10 mal höheren Dosen als beim Menschen)mit oral und parenteral verabreichtem Clavamox zeig-ten keine teratogenen Auswirkungen.In einer Studie bei Frauen mit vorzeitigem Riss derfoetalen Membran wurde berichtet, dass eine prophy-laktische Behandlung mit Clavamox mit einem erhöh-ten Risiko nekrotisierender Enterokolitis bei Neugebo-renen verbunden sein kann (Inzidenz nachgewiesenernekrotisierender Enterokolitis bei Neugeborenen von1,5% mit Clavamox Behandlung versus 0,5% ohneClavamox Behandlung).Wie bei allen Arzneimitteln sollte die Verabreichungvon Clavamox bei Schwangerschaft vermieden wer-den, es sei denn der potentielle Nutzen übersteigt daspotentielle Risiko.StillzeitClavamox kann während der Stillzeit angewendetwerden. Da Clavamox in Spuren in die Muttermilchübergeht, besteht bei sensiblen Neugeborenen dieMöglichkeit einer Überempfindlichkeitsreaktion. EineBeeinträchtigung der Darmflora von Säuglingen isttheoretisch denkbar, wurde bisher in den empfohle-nen Dosierungen nicht festgestellt.

Unerwünschte WirkungenÜberempfindlichkeitsreaktionenGelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Urticaria.Selten: Anaphylaktische Reaktionen (mit Symptomenwie Urticaria, juckendem Erythem, angioneurotischemÖdem; Abdominalschmerzen, Erbrechen u.a. abdo-minalen Zeichen; Dyspnoe bei Bronchospasmus oderLarynxoedem; Kreislaufsymptome wie Blutdruckabfallbis hin zum anaphylaktischen Schock); serumkrank-heit-ähnliches Syndrom, Hypersensitivitätsvaskulitis,Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, bul-löse exfoliative Dermatitis und toxische Epidermolyse(wie auch bei andern b-Laktam-Antibiotika). Der ana-phylaktische Schock erfordert die sofortige Injektionvon Adrenalin (siehe «Hinweise»).Beim Auftreten von Exanthemen sollte die Behand-lung abgebrochen werden.BlutbildÜber reversible Leukopenie und Thrombozytopenie istwährend der Behandlung mit Penicillinen berichtetworden.Anämie, Eosinophilie, Agranulozytose sind währendder Behandlung mit Penicillinen aufgetreten. DieseReaktionen sind gewöhnlich reversibel bei Abbruchder Behandlung und werden den Überempfindlich-keits-Phänomenen zugerechnet. Eine leichte Throm-bozytose ist selten bei Patienten unter Clavamox-Therapie bemerkt worden.Eine Verlängerung der Blutungszeit und Prothrombin-zeit ist ebenfalls beobachtet worden (siehe «Vor-sichtsmassnahmen»).NiereSelten: interstitielle Nephritis.Gastrointestinale ReaktionenHäufig: weiche Stühle.Gelegentlich: Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Dyspep-sie, Bauchschmerzen.Selten: durch Antibiotika hervorgerufene Kolitis(inklusive pseudomembranöse Kolitis und haemor-rhagische Kolitis); schleimhautbezogene Candidiasis.Die Häufigkeit der gastrointestinalen Reaktionen wirddurch das Verabreichen von Clavamox zusammen mitdem Essen verringert.LeberEin Anstieg der Enzyme AST und /oder ALT wurdengelegentlich bei Patienten beschrieben, welche Cla-vamox erhielten.Bei Behandlung mit Clavamox sind in seltenen FällenHepatitis und cholestatischer Ikterus beobachtet wor-den. Diese Nebenwirkungen können schwerwiegendsein. Erste Symptome können während der Therapieauftreten, aber auch erst mehrere Wochen nach derBehandlung. Die Symptome sind gewöhnlich reversi-bel. In seltenen Fällen, vor allem bei Patienten mitschweren Grundkrankheiten oder mit Begleitmedika-tion, verliefen die Nebenwirkungen tödlich.Das Risiko scheint bei längerer Therapiedauer, Alter³65 Jahren und bei Männern erhöht. Bei Kindernwurde äusserst selten über solche Nebenwirkungenberichtet. Die Inzidenz dieser Nebenwirkungen unterClavamox sind ca. 5mal höher als unter Amoxicillin al-leine.ZNS-SymptomeSelten: reversible Hyperaktivität, Erregung, Angst,Schlaflosigkeit, Verwirrung, Verhaltensänderungen,Benommenheit, Kopfschmerzen, Krämpfe. Krämpfekönnen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk-tion oder bei Patienten, die hohe Dosen erhalten, auf-treten.AllgemeinSelten wurde über oberflächliche Zahnverfärbung be-richtet, vorallem nach Gebrauch der Suspension.Diese Erscheinung verschwindet gewöhnlich mit Zäh-neputzen wieder.

InteraktionenKlinische InteraktionenProbenecid hemmt die renale Elimination von Amoxi-cillin, nicht aber der Clavulansäure. Von der gleichzei-tigen Anwendung ist abzuraten.Antibiotika können die Wirksamkeit oraler Kontrazep-tiva verhindern.Weil Amoxicillin nur auf Bakterien in der Wachstums-phase wirkt, besteht eine Interaktion mit bakteriostati-schen Antibiotika.Es existiert die Möglichkeit einer Interaktion mit Gly-kosiden (z.B. Digoxin), weil durch Antibiotika eineSchädigung der Darmflora auftreten kann, die bei ei-nigen Patienten zu einer erhöhten Resorption derGlykoside führt.Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol währendder Behandlung mit Amoxicillin kann die Wahrschein-lichkeit allergischer Hautreaktionen erhöhen. Über dieKombination von Clavamox mit Allopurinol liegenkeine Daten vor.

ÜberdosierungIm Falle einer Überdosierung können gastrointestinaleSymptome und eine Störung des Flüssigkeits- undElektrolyt-Haushaltes auftreten. Sie kann symptoma-tisch mit Aktivkohle und Flüssigkeitszufuhr behandeltwerden.Clavamox kann mittels Hämodialyse aus dem Orga-nismus entfernt werden.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenKeine bekannt.Beeinflussung diagnostischer MethodenBei Schwangeren erniedrigte Östriol-Werte.Amoxicillin kann die Glucose-Bestimmung mit Bene-dict- oder Fehling-Lösung sowie mit Clinitest beein-flussen. Die Glucose-Bestimmung mit enzymatischenMethoden (Dextrostix, Diastix oder Clinistix) wird nichtgestört.Der direkte Coombs-Test kann positiv ausfallen, ohnedass jedoch eine Hämolyse auftritt.Bei der Aminosäure-Chromatographie des Urins kön-nen Amoxicillin oder seine Abbauprodukte Ninhydrin-positive Flecken ergeben.HinweiseDer anaphylaktische Schock erfordert die sofortige In-jektion von Adrenalin (cave: Herzrhythmusstörungen).Bei Bedarf kann die Adrenalingabe wiederholt wer-den. Danach i.v. Applikationen von Glukokortikoiden(z.B. 250-1000 mg Prednisolon). Die Glukokortikoid-gabe kann bei Bedarf wiederholt werden.Bei Kindern ist die Dosierung der Präparate dem Kör-pergewicht bzw. dem Alter entsprechend anzupassen.Weitere Therapiemassnahmen wie z.B. intravenöseGabe von Antihistaminika und Volumensubstitutionsind zu erwägen. Eine sorgfältige Überwachung desPatienten ist erforderlich, da die Symptome rezidivie-ren können.HaltbarkeitBei max. 25 °C und trockener Lagerung behalten TrioSuspensionen von Clavamox ihre Aktivität bis zumangegebenen Verfalldatum.Die Suspensionen können nach der Rekonstitution 7Tage im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.

IKS-Nummern55019.

Stand der InformationJanuar 2002.RL88

Clopixol®/- Acutard®/- DepotLundbeck (Schweiz) AG

Neuroleptikum

ZusammensetzungWirkstoff: Zuclopenthixol.ClopixolFilmdragées: Zuclopenthixolum 2 mg, 10 mg, 25 mg,bzw. 40 mg ut Zuclopenthixoli dihydrochloridum, Ex-cipiens pro Compresso obducto.Tropfen 2%: Zuclopenthixolum 20 mg ut Zuclopenthi-xoli dihydrochloridum, Excipiens ad Solutionem pro 1ml corresp. 20 Guttae corresp. Ethanolum 14 Vol.%.Clopixol-AcutardInjektionslösung 5%: Zuclopenthixolum acetas 50mg, Oleum vegetabile q.s. ad Solutionem pro 1 ml.Clopixol DepotInjektionslösung 20%: Zuclopenthixolum decanoas200 mg, Oleum vegetabile q.s. ad Solutionem pro 1ml.

Eigenschaften/WirkungenClopixol ist ein Neuroleptikum mit antipsychotischerund sedierender Wirkung. Neben seiner Wirkung aufdie Kernsymptome der Schizophrenie, wie Halluzina-tionen, Wahnvorstellungen und Gedächtnisstörungen,zeigt Zuclopenthixol eine Wirkung bei psychomotori-scher Unruhe, Agitation, Feindseligkeit und Aggres-sion.Clopixol-Acutard wird bei der Behandlung von akutenund subakuten Psychosen eingesetzt. Die antipsycho-tische Wirkung tritt innerhalb von 4 Stunden nach derInjektion ein und hält während 2-3 Tagen an. Die se-dative Wirkung ist dosisabhängig und nach 2 Stundensignifikant. Sie erreicht ihren Höhepunkt innerhalb von8 Stunden und sinkt dann relativ rasch wieder ab. Inder Regel genügen 1-3 Injektionen im Abstand von je1-3 Tagen, bevor auf eine Langzeittherapie überge-gangen werden kann.Clopixol Depot wird bei der Langzeitbehandlung ein-gesetzt, insbesondere bei Patienten mit schlechterCompliance bei den oralen Formen. Bei vorherigerBehandlung mit Clopixol-Acutard kann der Übergangzur Depotbehandlung mittels Kombinationsinjektionen(Clopixol-Acutard und Clopixol Depot in derselben

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Spritze aufziehen und injizieren) erreicht werden. Dieunspezifisch sedative Wirkung von Clopixol ist einerrelativ raschen Toleranzentwicklung unterworfen undnimmt im Verlauf der Langzeitbehandlung entspre-chend rasch ab.

PharmakokinetikAbsorptionClopixolDie Absorption von Zuclopenthixol erfolgt relativrasch. Maximale Serumkonzentrationen können 4Stunden (Bereich 2-12 Stunden) nach oraler Verab-reichung beobachtet werden. Die biologische Verfüg-barkeit nach peroraler Verabreichung beträgt 49 (±11)% (Bereich 38-68%).Die Serumkonzentrationen verhalten sich dosislinear.Steady-state-Konzentrationen werden bei den meis-ten Patienten in 5-7 Tagen erreicht. Im «steady-state»entspricht eine tägliche Dosis von 20 mg (10 mg× 2)einem Serumspiegel von ungefähr 13 ng/ml (33nmol/l).Clopixol-AcutardDurch die Veresterung mit Essigsäure wird Zuclo-penthixol in die lipophilere Substanz ZuclopenthixolAcetat umgewandelt. In Öl aufgelöst und intramusku-lär injiziert, diffundiert die Substanz ziemlich langsamins umgebende Körperwasser, wo sie enzymatischzur aktiven Komponente Zuclopenthixol abgebautwird.Spitzenwerte im Plasma werden innerhalb von 24-48Stunden erreicht, im Durchschnitt nach 36 Stunden.Die mittlere Halbwertzeit der Plasma-Elimination be-trägt ca. 32 Stunden. Drei Tage nach der Injektion be-trägt die Plasmakonzentration noch etwa 1/3 desSpitzenwertes. Die Serumkonzentrationen verhaltensich dosislinear. Die Spitzenwerte von Zuclopenthixolim Plasma bei einer Dosis von 100 mg Clopixol-Acutard sind ungefähr 41 ng/ml (102 nmol/l).Clopixol DepotDurch die Veresterung mit Dekansäure wird Zuclo-penthixol in die lipophilere Substanz ZuclopenthixolDecanoat umgewandelt. In Öl aufgelöst und intra-muskulär injiziert, diffundiert die Substanz langsamins umgebende Körperwasser, wo sie enzymatischzur aktiven Komponente Zuclopenthixol abgebautwird. Maximale Serumkonzentrationen von Zuclo-penthixol werden gegen Ende der ersten Woche nachder Injektion beobachtet. Die durchschnittliche Maxi-mum/Minimum-Fluktuation der Serumkonzentration istgering und betrug 1,6 für ein Intervall von 2 Wochenund 2,5 für 4 Wochen. Bei einer geschätzten Halb-wertzeit von ca. 3 Wochen (bedingt durch die verzö-gerte Wirkstoffabgabe aus dem Depot) stellen sichSteady-state-Werte nach ca. 3 Monaten ein. Steady-state- Plasmawerte von Zuclopenthixol, gemessen vorder Depot-Injektion, erwiesen sich als dosislinear. Im«steady-state» entspricht eine Dosis von 200 mg Clo-pixol Depot jede 2. Woche einem Serumspiegel (C-min) von ungefähr 10 ng/ml (25 nmol/l).Bei leichten (bis moderaten) Krankheitsbildern betra-gen die Richtwerte der Plasmakonzentration vonZuclopenthixol (oral und Depot) 2,8-12 ng/ml (7-30nmol/l).DistributionDas Verteilungsvolumen beträgt etwa 20 (± 5) l/kgund die Proteinbindung 98-99%. Zuclopenthixol wirdim Organismus verteilt wie andere Neuroleptika, d.h.hohe Konzentrationen der Wirksubstanz und derenMetaboliten finden sich in Leber, Lunge, Darm undNiere, niedrigere in Herz, Milz, Hirn und Blut. GeringeMengen Zuclopenthixol durchdringen die Plazentabar-riere. Auch mit der Muttermilch wird Zuclopenthixol ingeringen Mengen ausgeschieden.MetabolismusZuclopenthixol wird auf drei Arten metabolisiert: durchSulfoxydation, Dealkylierung der N-Seitenkette undGlukuronsäurekonjugation. Die Metaboliten sindpharmakologisch inaktiv. Einige der Metabolisie-rungsarten von Zuclopenthixol sind vom CYP2D6 ab-hängig und unterliegen einem genetischen Polymor-phismus. Die klinische Signifikanz dieses Polymor-phismus ist unbekannt.EliminationZuclopenthixol wird hauptsächlich über die Faecesausgeschieden und in geringerem Grad (etwa 10%)mit dem Harn. Nur 0,1% der Dosis wird unverändertmit dem Urin ausgeschieden. Die extrarenale Dosis-fraktion bei Gesunden, Q0, ist praktisch 1. Die biolo-gische Halbwertszeit beträgt 20,4 (± 5.3) Stunden(Bereich 12-28 Stunden). Die systemische Clearanceist 0,86 (± 0,14) l/Min. Die pharmakokinetischen Pa-rameter von Zuclopenthixol erwiesen sich als vom Al-ter des Patienten weitgehend unabhängig.Kinetik in besonderen klinischen SituationenEffekte von reduzierter Nieren- und Leberfunktion sindnicht untersucht worden. Aufgrund des vorwiegendextrarenalen Eliminationsweges dürfte eine reduzierte

Nierenfunktion kaum Einflüsse auf Plasmakonzentra-tionswerte zeitigen, hingegen müsste dies bei starkerLeberfunktionsstörung zu erwarten sein.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenClopixolAkute und chronische Schizophrenien und anderePsychosen.Manische Phase der manisch-depressiven Psycho-sen. Schwere Konfusions- und Unruhezustände beisenil dementen oder arteriosklerotischen Patientenund bei Oligophrenie.Clopixol-AcutardInitialbehandlung akuter Psychosen einschliesslichManie sowie Exazerbationen chronischer Psychosen,insbesondere Schizophrenie.Clopixol DepotAkute und chronische Schizophrenie sowie andereparanoide und halluzinatorische Syndrome, insbe-sondere bei Patienten, deren Krankheitsbild durchUnruhe, psychomotorische Übererregtheit, Feindse-ligkeit und affektive Reaktionen gekennzeichnet ist.

Dosierung/AnwendungDie Dosierung ist wie bei anderen Neuroleptika indivi-duell und in Anbetracht des therapeutischen Effektesund der Verträglichkeit zu bestimmen.Clopixol (oral)Akute Schizophrenie und andere akute Psychosen,schwere akute Unruhezustände, Manie:20-50 mg täglich mit 10 (-20) mg jeden 2.-3. Tag auf75 mg oder mehr täglich ansteigend. (Für Tropfen: 1mg entspricht 1 Tropfen).Chronische Schizophrenie und andere chronischePsychosenErhaltungsdosis 20-40 mg täglich. (Für Tropfen: 1 mgentspricht 1 Tropfen).Schwere senile Unruhe- und Konfusionszustände2-6 mg täglich, die spät am Tage verabreicht werdenkönnen. Evtl. bis auf 10 (-20) mg täglich ansteigend.(Für Tropfen: 1 mg entspricht 1 Tropfen).Schwere Unruhe und Konfusionszustände bei Oligo-phrenie10-40 mg täglich. (Für Tropfen: 1 mg entspricht 1Tropfen).Die tägliche Dosis wird in der Regel auf mehrere Ga-ben verteilt.Übergang von Clopixol oral auf Clopixol DepotDie orale Form sollte nach der 1. Depotinjektion nochwährend 1 Woche ausschleichend verabreicht wer-den.Clopixol-AcutardClopixol-Acutard wird intraglutäal injiziert. Der Dosie-rungsbereich liegt normalerweise zwischen 50 und150 mg (1-3 ml) i.m. Die Injektion kann bei Bedarfwiederholt werden, am besten in Intervallen von 2-3Tagen. Einige Patienten benötigen evtl. eine zusätzli-che Injektion 1-2 Tage nach der 1. Injektion.Für die Erhaltungstherapie sollte die medizinischeBehandlung mit Clopixol p.o. oder mit Clopixol Depotweitergeführt werden.1. Übergang von Clopixol Acutard auf Clopixol oral 2-3 Tage nach der letzten Clopixol-Acutard-InjektionNach der letzten Injektion mit 100 mg Clopixol-Acutard sollte die orale Therapie mit einer Dosis vonungefähr 40 mg täglich, evtl. aufgeteilt auf mehrereGaben, aufgenommen werden. Bei Bedarf kann dieseDosis um 10-20 mg alle 2-3 Tage bis auf 75 mg odermehr täglich erhöht werden.2. Übergang von Clopixol Acutard auf Clopixol DepotGleichzeitig mit der letzten Clopixol-Acutard-Injektion(100 mg) werden 200-400 mg (1-2 ml) Clopixol Depoti.m. verabreicht. Verabreichung von Clopixol Depotalle 2 Wochen. Bei Bedarf höhere Dosis und/oderkürzerer Injektionsintervall.Clopixol-Acutard und Clopixol Depot können alsKombinationsinjektion in derselben Spritze verab-reicht werden.Dosis und Intervall der oralen bzw. der Depot-Behandlung sind anschliessend individuell anzupas-sen.Clopixol DepotDosis und Intervall werden je nach klinischem Effektund eventuellen Nebenwirkungen festgesetzt. Clopi-xol Depot wird intraglutäal injiziert.In der Erhaltungstherapie liegt der Dosierungsbereichnormalerweise zwischen 200-400 mg (1-2 ml) i.m.jede 2.-4. Woche. Einige Patienten brauchen evtl.grössere Dosen oder kürzere Injektionsintervalle. In-jektionen von mehr als 2 ml sollten an zwei verschie-denen Stellen appliziert werden.Spezielle DosierungsanweisungenBei älteren Patienten genügen in der Regel Dosierun-gen bis 100 mg. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstö-rungen muss keine Dosisreduktion erfolgen, hingegen

ist eine solche bei Patienten mit Leberfunktionsstö-rungen angezeigt.Die Anwendung bei Kindern wird aufgrund ungenü-gender Erfahrungen nicht empfohlen.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen Zuclopenthixol oder an-dere Thioxanthene oder gegen einen in Clopixol ent-haltenen Hilfsstoff. ZNS-Depressionen wie akute Al-kohol-, Barbiturat- und Opiatvergiftungen, komatöseZustände. Phäochromozytom. Blutdyskrasie.VorsichtsmassnahmenPatienten, die unter langfristiger Therapie stehen, ins-besondere mit hohen Dosierungen, sollten regelmäs-sig sorgfältig beobachtet werden, um entscheiden zukönnen, ob die Erhaltungsdosis evtl. reduziert werdenkann.Extrapyramidale Störungen treten vor allem in der ers-ten Phase der Behandlung auf. In den meisten Fällenkönnen diese Nebenwirkungen durch eine Dosisre-duktion und/oder ein Antiparkinsonmittel ausreichendkontrolliert werden. Von einem routinemässigen pro-phylaktischen Einsatz von Antiparkinsonmitteln wirdabgeraten. Selten sind Spätdyskinesien (die irreversi-bel sein können) gemeldet worden. Antiparkinsonmit-tel verbessern Spätdyskinesien nicht und könnendiese sogar verschlimmern. Dosisreduktion oder, fallsmöglich, ein Abbruch der Behandlung wird empfohlen.Bei persistierender Akathisie empfiehlt sich die Verab-reichung von Benzodiazepinen oder Propranolol.Zuclopenthixol sollte bei Patienten mit Epilepsie (dasMedikament erniedrigt die Krampfschwelle), organi-schen Hirnschäden oder fortgeschrittenen Leber-,Nieren- oder kardiovaskulären Erkrankungen mit Vor-sicht angewendet werden.Clopixol sollte vorsichtig verabreicht werden bei Pati-enten mit Parkinsonsyndrom oder psychoorgani-schem Syndrom sowie bei Patienten mit Myastheniagravis. Vor allem bei älteren Patienten, die anfällig fürorthostatische Dysregulationen sind, sollte Clopixolvorsichtig angewendet werden. Wenn auch anticholi-nerge Symptome kaum beobachtet werden, sollteClopixol bei Patienten mit Prostatahypertrophie oderEngwinkelglaukom doch mit Vorsicht angewendetwerden.Unter Neuroleptika kann in seltenen Fällen ein mali-gnes neuroleptisches Syndrom (Hyperthermie, Rigidi-tät, Bewusstseinsveränderungen, Instabilität des au-tonomen Nervensystems) auftreten. Das Risiko ist beiPatienten mit psychoorganischem Syndrom, Oligo-phrenie oder Alkohol- bzw. Opiaten-Abhängigkeit er-höht.BehandlungAbsetzen des Neuroleptikums und unterstützendesymptomatische Massnahmen. Die Gabe von Dantro-lene oder Bromocriptin kann dafür geeignet sein.Die Symptome können mehr als eine Woche nachdem Absetzen der oralen Neuroleptika-Therapie an-dauern; nach den Depot Formen kann die Dauer nochlänger sein.Clopixol kann, ebenso wie andere Neuroleptika, zueiner u.U. schwerwiegenden (cholestatischen) Hepati-tis führen, besonders in den ersten 2-4 Wochen derTherapie. Nicht anderweitig erklärbare Müdigkeit,Inappetenz, Nausea und das Auftreten von Juckreiz,oder eines Ikterus u.a. müssen an dieses Risiko den-ken lassen und erfordern eine sofortige Abklärung(Leberenzyme, Bilirubin, weisses Blutbild mit Fragenach Eosinophilie u.a.).Ein deutlich pathologischer Ausfall dieser Parameteroder ihre Verschlechterung erfordert ein sofortigesAbsetzen der Therapie.Vigilität/ReaktionsbereitschaftClopixol sowie die psychotische Grundkrankheit kön-nen die Aufmerksamkeit und die Reaktionsbereit-schaft beeinträchtigen sowie das Verhalten und diepsychomotorischen Funktionen beeinflussen. Patien-ten unter Clopixol sollten kein Motorfahrzeug fahrenoder gefährliche Maschinen verwenden, bis sie ihrepersönliche Reaktionen auf das Medikament kennen.Fahrtüchtigkeit und Konzentrationsfähigkeit könnenbeeinträchtigt werden, besonders bei gleichzeitigerAlkoholeinwirkung.Clopixol kann die Thermoregulation beeinflussen,Vorsicht ist geboten bei hohen Temperaturen.Die Wirkungen von Clopixol auf das ZNS sowie seineantiemetischen Eigenschaften können die Symptoma-tik gewisser Krankheiten maskieren.Bei Patienten unter langfristiger Therapie mit Clopixolmüssen der psychologische und der neurologischeStatus, das Blutbild und die Leberfunktion regelmäs-sig überwacht werden.Ein abruptes Absetzen der Therapie ist zu vermeiden.Es gibt Hinweise, dass mit verminderter körperlicherAktivität ein erhöhtes Thromboserisiko verbunden ist.Neuroleptika können über sedierende Effekte die kör-

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perliche Aktivität von Patienten vermindern. Die Pati-enten sollten deshalb speziell nach Zeichen einer ve-nösen Thromboembolie befragt werden und angehal-ten werden, sich körperlich zu bewegen.Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaftskategorie C.Clopixol sollte in der Schwangerschaft nur angewen-det werden , wenn der erwartete Nutzen für die Pati-entin das potentielle Risiko für den Foeten übersteigt.Neugeborene von Müttern, die in der Spätschwanger-schaft oder während der Geburt mit Neuroleptika be-handelt wurden, können Toxizitätszeichen wie Le-thargie, Tremor und Uebererregbarkeit zeigen und ei-nen niedrigen Apgar Score haben.Reproduktionsstudien mit Zuclopenthixol an Tierenergaben keine Hinweise auf ein erhöhtes Auftretenvon Schädigungen der Foeten oder auf einen schädi-genden Einfluss auf den Reproduktionsprozess.Zuclopenthixol wurde in geringer Konzentration in derMuttermilch festgestellt. Die eingenommene Dosisbeim Kind beträgt weniger als 1% der auf das Körper-gewicht normierten (mg/kg) eingenommenen Dosisder Mutter. Es ist jedoch zu bedenken, dass Psycho-pharmaka Einflüsse auf die neurologische und psy-chologische Entwicklung des Kindes haben könnten.

Unerwünschte WirkungenDie meisten unerwünschten Wirkungen sind dosisab-hängig. Die Häufigkeit und Stärke sind am ausgepräg-testen bei Behandlungsbeginn und nehmen später ab.In kontrollierten klinischen Studie traten folgende Ne-benwirkungen auf:Clopixol oral (n=635)Häufig (über 5%)Nervensystem: Schläfrigkeit (29%). ExtrapyramidaleSymptome, darunter Tremor (18%), Hypertonie(18%), Akathisie (17%), Hypokinesie (8%), Dystonie(6%), Spätdyskinesie (2,5%) abnormaler Gang(1,7%), akute Dyskinesie (0,5%), okulogyre Krisen(0,2%), Insomnie (15%), Schwindel (10%), Konzentra-tionsschwäche (10%), Depression (10%), Angstzu-stand (9%), Nervosität (9%), Agitation (9%), Apathie(6%).Sinnesorgane: Akkomodationsstörungen (7%).Verdauungssystem: Mundtrockenheit (14%), erhöhterSpeichelfluss (8%), Verstopfung (7%).Metabolismus: Gewichtszunahme (6%).Kardiovaskuläres System: Tachykardie/Palpitation(7%).Ganzer Körper: Asthenie (17%).Gelegentlich (0,1-5%)Haut: Vermehrtes Schwitzen (5%), photosensibleReaktion (1,4%), Seborrhoe (1,3%), Pruritus (1,1%),allgemeine Hautkrankheiten (1,1%), Ausschläge(0,8%).Nervensystem: Kopfweh (5%), Amnesie (4,4%), ab-normale Träume (4,3%), verminderte Libido (4,3%),Anorexie (3,1%), Halluzinationen (2,8%), Konfusion(2,4%), Appetitzunahme (0,8%), Melancholie (0,8%),Paranoia (0,8%), vermehrte Libido (0,8%), Krämpfe(0,6%), Sprechstörungen (0,6%), Ataxie (0,3%).Sinnesorgane: Sehstörungen (2,8%).Verdauungssystem: Erbrechen (4,3%), Diarrhoe(1,7%), Nausea (1,4%), Bauchschmerzen (0,6%).Metabolismus: Gewichtsabnahme (3,9%), Durst(0,8%).Kardiovaskuläres System: orthostatische Hypoten-sion (2,0%), Hypotension (1,4%).Respirationssystem: verstopfte Nase (0,8%),Dyspnoe (0,6%).Urogenitalsystem: Miktionsstörungen (5%), Ejakula-tiosstörungen (1,7%), erektile Dysfunktion (1,7%),Menstruationsstörungen (5%), Galactorrhoe (Milch-fluss) (0,7%), trockene Vagina (0,7%), Anorgasmie(0,3%), Gynäkomastie (0,3%).Ganzer Körper: Unwohlsein (1,9%), Schmerzen(1,9%), Synkope (0,9%), Müdigkeit (0,3%), Hitzewal-lungen (0,3%), allergische Reaktionen (0,2%).Clopixol Acutard (n=812)Häufig (über 5%)Nervensystem: Extrapyramidale Symptome, darunterHypertonie (28%), Tremor (24%), Hypokinesie (22%),Dystonie (19%), Hyperkinesie (18%), Spätdyskinesie(0,1%), Schwindel (16%), Konzentrationsschwäche(6%).Sinnesorgane: Akkomodationsstörungen (10%).Verdauungssystem: Mundtrockenheit (21%), erhöhterSpeichelfluss (9%).Kardiovaskuläres System: Tachykardie (8%).Ganzer Körper: Asthenie (6%).Gelegentlich (0,1-5%)Haut: Ausschläge (0,9%), vermehrtes Schwitzen(0,9%).Nervensystem: Amnesie (4,4%), Nervosität (3,7%),Depression (2,5%), Paraesthesie (2,2%), Insomnie(2,1%), Apathie (1,8%), abnormale Träume (1,6%),

Kopfweh (0,9%), Schwindel (0,7%), vermehrte Libido(0,5%), Krämpfe (0,4%), verminderte Libido (0,2%).Verdauungssystem: Erbrechen (0,6%), Diarrhoe(0,4%), Nausea (0,2%).Kardiovaskuläres System: orthostatische Hypoten-sion (0,2%).Respirationssystem: Dyspnoe (0,2%), verstopfteNase (0,2%).Urogenitalsystem: Miktionsstörungen (1,2%), Galac-torrhoe (Milchfluss) (0,3%).Ganzer Körper: allergische Reaktionen (0,1%)Clopixol Depot (n=777)Häufig (über 5%)Nervensystem: Extrapyramidale Symptome, darunterAkathisie (13%), Hypokinesie (10%), Tremor (9%),Dystonie (7%), Hypertonie (5%), abnormale Gangart(1,4%), Spätdyskinesie (0,9%), Hyperreflexie (0,9%),akute Dyskinesie (0,8%), Hypotonie (0,3%), okulogyreKrisen (0,1%). Somnolenz (15%), Insomnie (8%), De-pression (8%), Angstzustand (6%).Verdauungssystem: Mundtrockenheit (12%), erhöhterSpeichelfluss (6%).Ganzer Körper: Asthenie (7%).Gelegentlich (0,1-5%)Haut: Vermehrtes Schwitzen (5%), Pruritus (2,2%),Ausschläge (0,5%), Photosensibilisierungsreaktionen(0,3%), abnormale Pigmentierung (0,3%), Seborrhoe(0,3%), Dermatitis (0,1%).Muskuloskeletales System: Myalgie (1,3%).Nervensystem: Schwindel (5%), Kopfweh (4,0%),Nervosität (3,1%), Appetitzunahme (2,3%), Parasthe-sie (1,9%), Konzentrationsschwäche (1,8%), Amnesie(1,7%), Anorexie (1,5%), abnormale Träume (1,5%),Agitation (1,4%), verminderte Libido (1,4%), Apathie(0,9%), Paranoia (0,6%), vermehrte Libido (0,5%),Konfusion (0,4%), Ataxie (0,4%), Sprechstörungen(0,3%), Krämpfe (0,1%), Migräne (0,1%).Sinnesorgane: Akkomodationsstörungen (4,2%),Sehstörungen (1%), Hyperakusis (0,5%), Tinnitus(0,3%).Verdauungssystem: Verstopfung (5%), Erbrechen(2,2%), Dyspepsie (1,3%), Diarrhoe (1,2%), Bauch-schmerzen (0,8%), Nausea (0,6%), Meteorismus(0,5%), Magengeschwür (0,1%).Metabolismus: Gewichtszunahme (2,2%), Gewichts-abnahme (1,8%), verstärkter Durst (0,8%).Kardiovaskuläres System: Tachykardie (2,7%), Palpi-tation (1,9%), Hypotension (0,6%).Respirationssystem: verstopfte Nase (0,8%),Dyspnoe (0,5%).Blut: Purpura (0,1%).Urogenitalsystem: Menstruationsstörungen (4,2%),Miktionsstörungen (3,5%), Ejakulationsstörungen(0,8%), erektile Dysfunktion (0,8%), trockene Vagina(0,7%), Anorgasmie (0,1%).Ganzer Körper: Schmerzen (1,0%), Syncope (0,6%),Hitzewallungen (0,3%), Reaktionen an der Applikati-onsstelle (0,3%).Post-Marketing-ErfahrungenEin malignes neuroleptisches Syndrom wurde beob-achtet bei oraler Anwendung von Clopixol sowie mitClopixol Acutard und Depot (vgl. «Vorsichtsmass-nahmen»).Bei oraler Anwendung und mit Clopixol Depot wurdenseltene Fälle von veränderter Leberfunktion gemeldet.Vereinzelte Fälle von Hepatitis und/oder Gelbsuchtwurden gemeldet, bei denen Clopixol involviert seinkönnte.

InteraktionenZuclopenthixol kann die sedative Wirkung von Alkoholund die Wirkung von Barbituraten und anderen zent-raldämpfenden Pharmaka verstärken.Gleichzeitige Verabreichung von Neuroleptika undnachstehenden Medikamenten kann folgende Auswir-kungen haben:----------------------------------------------------Medikament Effekt der Kombination ----------------------------------------------------Zentraldämpfende Phar- maka und Barbiturate Wirkungsverstärkung Antihypertonika Blutdruckänderung, (Guanethidin etc.) Blockierung des antihyper- tensiven Effektes Lithium Erhöhtes Risiko einer Neurotoxizität Trizyklische Anti- Gegenseitige Hemmung des depressiva Metabolismus. Verstärkte Neuroleptika/Antidepressiva- Nebenwirkungen L-Dopa Reduzierte L-Dopa-Wirkung

Adrenergika Reduzierter adrenerger Effekt Metoclopramid, Erhöhtes Risiko extrapyrami-Piperazin daler Symptome ----------------------------------------------------

ÜberdosierungSymptomeSomnolenz, Koma, extrapyramidale Symptome,Krämpfe, Blutdruckabfall, Schock, Hyper- oder Hypo-thermieBehandlungMagenentleerung und -spülung nach peroraler Ein-nahme. Behandlung mit Carbo medicinalis. Sympto-matische und unterstützende Behandlung. Massnah-men zur Stützung der Atmung und des kardiovaskulä-ren Systems sollten ergriffen werden. Epinephrin (Ad-renalin) sollte nicht verwendet werden, da dies zu ei-nem weiteren Blutdruckabfall führen kann. Konvulsio-nen können mit Diazepam, extrapyramidale Sym-ptome mit Biperiden behandelt werden.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenClopixol Depot sollte nicht mit anderen Injektionsflüs-sigkeiten gemischt werden, ausser mit FlupentixolDecanoat in Oleum vegetabile.Clopixol-Acutard sollte nicht mit Depotpräparaten ge-mischt werden, die Sesam-Öl enthalten, da dies zuunwiderruflichen Änderungen der pharmakokineti-schen Eigenschaften beider Präparate führen kann.Clopixol-Acutard und Clopixol Depot können alsKombinationsinjektion in derselben Spritze verab-reicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).HaltbarkeitClopixolFilmdragées: Bei Raumtemperatur (15-25 °C) auf-bewahren.Tropfen 2%: Im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahren.Clopixol Acutard 5% (50 mg/ml)Ampullen zu 1 ml bzw. 2 ml: Bei Raumtemperatur(15-25 °C), vor Licht geschützt aufbewahren.Clopixol Depot 20% (200 mg/ml)Ampullen zu 1 ml: Bei Raumtemperatur (15-25 °C),vor Licht geschützt aufbewahren.Verfalldatum beachten.Die Ampullen von Clopixol Acutard und Clopixol De-pot sind nach dem Öffnen sofort zu verwenden. Allfäl-lige Reste sind zu verwerfen.

IKS-Nummern40275, 44744, 44747, 47783.

Stand der InformationJuli 2001.RL88

Co-Dafalgan®Bristol-Myers Squibb SA

Brausetabletten mit Bruchrille/TablettenAnalgetikum kombiniert mit schwachem Opioid

ZusammensetzungWirkstoffe: Paracetamolum, Codeini phosphas he-mihydricus.TablettenTabletten zu 500 mg Paracetamol und 30 mg Code-inphosphat.Excipiens q.s. ad compr.Brausetabletten mit BruchrilleBrausetabletten zu 500 mg Paracetamol und 30 mgCodeinphosphat.Hilfsstoffe: Aspartam, Aromatica, Conserv. Natrium-benzoat (E 211); Excipiens q.s. ad compr.

Eigenschaften/WirkungenParacetamolDer Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt.Für die analgetische Wirkung ist nachgewiesen, dassdie Hemmung der Prostaglandin-Synthese zentralstärker ist als peripher.Paracetamol verfügt über keine ausgeprägte anti-phlogistische Wirkung und hat keinen Einfluss auf dieHämostase oder die Magenschleimhaut.CodeinEs ist ein dem Morphin nahestehendes Alkaloid (me-thyliertes Morphin), welches zentral analgetisch wirkt.Die analgetische Wirkung von Codein ist wesentlichgeringer als die von Morphin und beruht weitgehendauf einer metabolischen Umwandlung (Demethylie-rung) in Morphin, da Codein selbst nur eine geringeAffinität zu den Opioid-Rezeptoren aufweist.

PharmakokinetikAbsorption

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Co-Dafalgan Tabletten: Nach einer oralen Dosis von500 mg Paracetamol und 30 mg Codein wurde für Pa-racetamol eine maximale Plasmakonzentration von6,2 µg/ml (Cmax) in 50 Minuten (tmax) und für Codeinvon 73 ng/ml (Cmax) in 71 Minuten (tmax) erreicht.Co-Dafalgan Brausetabletten mit Bruchrille: Nach ei-ner oralen Dosis von 500 mg Paracetamol und 30 mgCodein wurde für Paracetamol eine maximale Plas-makonzentration von 7,5 µg/ml (Cmax) in 22 Minuten(tmax) und für Codein von 84 ng/ml (Cmax) in 48 Mi-nuten (tmax) erreicht.DistributionSchätzungsweise liegt das Verteilungsvolumen vonParacetamol bei 1,5 l/kg, dasjenige von Codein bei3,5 l/kg. Die Plasmaproteinbindung ist schwach undbeläuft sich auf 5-13% für Paracetamol und auf etwa10% für Codein. Die Affinität zwischen Codeinphos-phat und Opioid-Rezeptoren ist gering.MetabolismusDer metabolische Abbau von Paracetamol erfolgt inder Leber vorwiegend über zwei Wege. Es wird mitdem Urin teils in glukuronkonjugierter Form (60-80%),teils in sulfokonjugierter Form (20-40%) ausgeschie-den. Ein kleiner Bruchteil (weniger als 4%) wird durchVermittlung von Cytochrom P 450 über den oxydati-ven Weg in einen Metaboliten verwandelt, der als he-patotoxisch gilt. Gewöhnlich wird er durch Konjugationmit Glutathion entgiftet. Bei älteren Patienten bestehtkeine Veränderung der Konjugationskapazität.Codeinphosphat wird in der Leber abgebaut. Es unter-liegt einer O-Demethylierung. Diese Reaktion wirdhauptsächlich durch das Enzym CYP2D6 katalysiert,welches einem genetischen Polymorphismus folgt.Die Umwandlung in Morphin findet in unterschiedli-chem Ausmass, abhängig vom Phenotyp der O-Demethylierung des Patienten, statt. Die Metabolitenwerden mit dem Urin in glukuronkonjugierter Formeliminiert.EliminationDie Halbwertszeit von Paracetamol liegt bei 2-4 Stun-den, diejenige von Codein bei 2-3 Stunden. BeideSubstanzen werden über die Nieren ausgeschieden.Paracetamol geht nicht in die Galle über. Es passiertdie Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über.Eine minimale Menge Codein wird mit der Galle aus-geschieden. Nach der Absorption von hohen Codein-Dosen liegen in der Muttermilch pharmakologisch ak-tive Dosen von Codein vor.Die Paracetamol-Kinetik wird durch Codeinphosphatnicht beeinflusst, was auch umgekehrt gilt.Kinetik in besonderen klinischen SituationenLeberinsuffizienz: Eine Dosisreduktion ist notwendig,da sowohl die Plasmahalbwertszeit von Paracetamolals auch von Codein verlängert ist.Niereninsuffizienz: Bezüglich Paracetamol liegen fürniereninsuffiziente Patienten nur wenige Daten vor, eswird jedoch eine Dosisanpassung empfohlen. Für Co-dein ist eine Verlängerung der Plasmahalbwertszeitauf 9-18 Stunden beschrieben. Nach Anwendung vonCodein wurde über Atemstillstand bei Niereninsuffizi-enz berichtet.Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz(Kreatinin-Clearance 10-50 ml/Min.) sollte die Codein-Dosis auf 75%, bei Patienten mit schwerer Nierenin-suffizienz (Kreatinin-Clearance <10 ml/Min.) auf 50%der empfohlenen täglichen Codein-Dosis gesenktwerden. Bei leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >50 ml/Min.) ist keine Dosisanpassung er-forderlich.Alte Leute: Die Halbwertszeit kann bei alten Perso-nen verlängert sein und mit einer Verminderung derMedikamenten-Clearance einhergehen.Kinder: Bei Kindern wurde mit Paracetamol keine si-gnifikante Änderung der Halbwertszeit verglichen zuErwachsenen beschrieben. Für Codein liegen keineDaten vor.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBelegte IndikationenBehandlung von mässig starken Schmerzen (Kopf-schmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Bereichvon Gelenken und Bändern, Rückenschmerzen,Schmerzen nach Verletzungen), die auf Paracetamolallein ungenügend ansprechen.

Dosierung/AnwendungÜbliches Dosierungsintervall: 4-8 Stunden.Tabletten und Brausetabletten: Kinder ab 6 Jahrenund Erwachsene:----------------------------------------------------Alter Körper- Einzel- Maximale Dosierungs-Jahre gewicht dosis Tagesdosis schema kg Paracetamol/ pro Tag Codein ---------------------------------------------------->12 >40 1-2 4 g/240 mg bis zu 4×

und Er- 1-2 Tablet-wachsene ten 9-12 30-40 1 2 g/120 mg bis zu 4× 1 Tablette6-9 22-30 1 1,5 g/90 mg bis zu 3× 1 Tablette----------------------------------------------------

Brausetabletten: Kinder von 3 bis 6 Jahren----------------------------------------------------Alter Körper- Einzel- Maximale Dosierungs-Jahre gewicht dosis Tagesdosis schema kg Paracetamol/ pro Tag Codein ----------------------------------------------------3-6 15-22 ½ 1 g/60 mg bis zu 4× ½ Tablette----------------------------------------------------

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit auf Codein oder Paracetamol undverwandte Substanzen.Schwere Leberfunktionsstörungen/akute Hepatitis.Schwere Nierenfunktionsstörungen.Heriditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (MorbusMeulengracht).Krankheitszustände, bei denen eine Dämpfung desAtemzentrums vermieden werden muss (z.B. Atemin-suffizienz).Schwere Obstruktion der Bronchien, Asthmaanfall,Lungenödem.Koma.Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren (für die Ta-bletten) und bei Kindern unter 3 Jahren (für die Brau-setabletten mit Bruchrille).Phenylketonurie (die Brausetabletten enthalten Aspar-tam).VorsichtsmassnahmenVorsicht ist geboten bei:Nieren- und/oder Leberinsuffizienz.Hämolytischer Anämie bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel.Gleichzeitigem Gebrauch von potentiell lebertoxi-schen oder leberenzyminduzierenden Medikamenten.Gallenkolik/Pankreatitis.Epilepsie.Störungen des Atemzentrums und der Atemfunktion(z.B. Schlafapnoe, Myasthenie).Bewusstseinsstörungen.Zuständen mit erhöhtem Hirndruck, Patienten mitSchädel-Hirntrauma (Beurteilung vom Bewusstseins-zustand und Pupillenweite erschwert).Patienten mit Asthma und/oder chronisch obstruktivenAtemwegserkrankungen.Aktueller oder früherer Abhängigkeit von Opioiden,Suchtgefährdung.Vorsicht ist geboten bei Alkoholkonsum. Einerseitskann Alkoholkonsum die Hepatotoxizität von Parace-tamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitigerNahrungskarenz. In solchen Fällen kann bereits einetherapeutische Paracetamoldosis zu Leberschädi-gung führen. Andererseits kommt es bei gleichzeitigerAnwendung von Alkohol und Codein zu einer additi-ven oder synergistischen Dämpfung des ZNS.Höhere Codeindosen sollten nicht bei Hypovolämieeingesetzt werden (Blutdruckabfall).Bei chronischer Obstipation sollte Co-Dafalgan nichtüber längere Zeit eingenommen werden.Im Falle einer salzarmen Diät ist zu beachten, dassjede Brausetablette 380 mg Natrium (16,5 m Eq) ent-hält. Dies soll bei der täglichen Ration berücksichtigtwerden.Der Patient muss darauf aufmerksam gemacht wer-den, dass Co-Dafalgan nicht ohne ärztliche Überwa-chung über längere Zeit regelmässig eingenommenwerden darf.Die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbe-sondere bei Kombination mehrerer schmerzstillenderWirkstoffe, kann zur dauerhaften Nierenschädigungmit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass bei chroni-scher Einnahme von Analgetika Kopfschmerzen auf-treten können, die zu erneuter Einnahme und damitwiederum zum Unterhalt der Kopfschmerzen führenkönnen (sogenanntes Analgetikakopfweh).Vigilität, ReaktionsbereitschaftDie Fähigkeit ein Motorfahrzeug zu lenken oder eineMaschine zu bedienen kann durch die Einnahme vonCodein beeinträchtigt werden. Dies gilt im verstärktenMasse, wenn Alkohol oder andere ZNS-wirksame

Substanzen zusammen mit Codein eingenommenwerden.AbhängigkeitNach chronischer Gabe von Codein besteht eine ge-wisse Gefahr der Entwicklung einer körperlichen un-d/oder psychischen Abhängigkeit, mit Entzugser-scheinungen nach Absetzen.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie: C.Es sind keine kontrollierten Studien mit der Kombina-tion, weder bei Tieren noch bei schwangeren Frauenverfügbar. Das Medikament soll nur verabreicht wer-den, wenn der potentielle Nutzen das foetale Risikoübersteigt.Bei Codein ist ein schwaches teratogenes und/oderembryotoxisches Potential nicht ausgeschlossen, da-her sind bei der Anwendung in der Frühschwanger-schaft (1. Trimenon) Nutzen und Risiko besonderssorgfältig abzuwägen. Vor der Geburt oder bei dro-hender Frühgeburt darf Codein nicht angewendetwerden, weil Codein die Placentaschranke passiertund bei Neugeborenen zu Atemstörungen (Atemde-pression) führen kann.Reproduktionsstudien mit Paracetamol bei Tieren ha-ben keine Risiken für die Foeten gezeigt, aber manverfügt über keine kontrollierten Studien bei schwan-geren Frauen. Das Risiko einer Paracetamol-Einnahme während der Schwangerschaft bezüglichFunktions- oder Organschäden, Missbildungen undAdaptionsstörungen in korrekter Dosierung gilt z.Zt.als gering.Stillzeit: Paracetamol tritt in die Muttermilch über. DieKonzentration in der Muttermilch ist ähnlich wie diemomentane Konzentration im Plasma der Mutter. Essind jedoch keine nachteiligen Folgen für den Säug-ling bekannt.Codein geht in die Muttermilch über, so dass gestillteSäuglinge Codeinwirkungen zeigen, wenn die MutterCodein in hohen Dosen einnimmt. Nach der Anwen-dung üblicher therapeutischer Dosen werden geringeMengen Codein in der Muttermilch gefunden, es wirdangenommen, dass diese Mengen zu klein sind, umbeim gestillten Säugling Probleme zu verursachen.

Unerwünschte WirkungenMagen-Darm-TraktHäufig: Übelkeit und Erbrechen vor allem zu Beginnder Behandlung.Häufig: Obstipation.ÜberempfindlichkeitsreaktionenGelegentlich: erythematöse, urtikarielle Hautreaktio-nen und Hautrötungen, selten Pruritus.Selten: allergische Reaktionen wie Quincke-Oedem,Atemnot, Bronchospasmus, Schweissausbruch, Übel-keit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock.Ein kleiner Teil (5-10%) der Patienten mit Acetylsali-cylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifesta-tionen einer sogenannten Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Parace-tamol reagieren (Analgetika-Asthma).Blut- und blutbildende OrganeSelten: allergisch bedingte Thrombozytopenie, Leu-kopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie,hämolytische Anämie.LeberSiehe unter «Vorsichtsmassnahmen».UrogenitaltraktErhöhung des Tonus der glatten Muskulatur, Harn-verhaltung.Herz, KreislaufUnter Opiatagonisten können Bradykardie und anderecholinergische Effekte auftreten.ZNS-ReaktionenHäufig: leichte Kopfschmerzen und leichte Somno-lenz, Sedation.Bei höheren Dosen oder bei besonders empfindlichenPatienten können dosisabhängig die visuomotorischeKoordination und die Sehleistung verschlechtert seinbzw. eine Euphorie auftreten.Opiate führen zu einer Verengung der Pupillen.Selten: Schlafstörungen, Ohrgeräusche.Gelegentlich: Verwirrtheit, Schwindel.AtemsystemSelten: Atemdepression.SonstigeSelten: Mundtrockenheit.In Einzelfällen führt Codein zu einer Gewichtszunah-me.Wie bei allen codeinhaltigen Präparaten kann es zueiner Abhängigkeit kommen (siehe unter «Vorsichts-massnahmen»).

InteraktionenParacetamolEnzyminduktoren wie Phenobarbital, Phenytoin, Car-bamazepin, Isonicotinsäurehydrazid (INH) und Rifam-

Co-Dafalgan®

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picin steigern die Hepatotoxizität von Paracetamol.Alkohol (siehe unter «Vorsichtsmassnahmen»).Mittel, welche die Magenentleerung verlangsamen(z.B. Propanthelin) senken die Resorptionsgeschwin-digkeit.Mittel, welche die Magenentleerung beschleunigen(z.B. Metoclopramid) steigern die Resorptionsge-schwindigkeit.Chloramphenicol: Die Eliminationshalbwertszeit vonChloramphenicol wird durch Paracetamol um das 5-fache verlängert.Salicylamid: Salicylamid verlängert die Eliminations-halbwertszeit von Paracetamol und vermehrt den An-fall lebertoxischer Metabolite.Chlorzoxazon: Bei gleichzeitiger Gabe von Paraceta-mol und Chlorzoxazon steigt die Hepatotoxizität bei-der Substanzen.Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudinund Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutro-penie verstärkt.CodeinMedikamente, die eine dämpfende Wirkung auf dasZNS ausüben wie Anxiolytika, Antidepressiva, MAO-Hemmer, Hypnotika, Narkoanalgetika und Barbiturate,können eine Dämpfung des Zentralnervensystemsverstärken (siehe unter «Vorsichtsmassnahmen»).Wegen der metabolischen Umwandlung von Codeinin Morphin via CYP2D6 können andere Medikamentedie durch CYP2D6 abgebaut werden oder dasCYP2D6 hemmen, die Wirksamkeit des Codeins her-absetzen. Dazu gehören Chinidin, selektive Seroto-nin-Wiederaufnahme-Hemmer (z.B. Fluoxetin, Paro-xetin, Sertralin), Neuroleptika (z.B. Chlorpromazin,Haloperidol, Levomepromazin, Thioridazin), trizykli-sche Antidepressiva (z.B. Imipramin, Clomipramin,Amitriptylin, Nortriptylin).Simultane Einnahme von Anticholinergika mit Codeinkann zur Hemmung der Darmtätigkeit mit Gefahr ei-nes paralytischen Ileus führen.Codein kann den Metabolismus von Zidovudin durchkompetitive Hemmung der Glukuronidierung oderdurch direkte Hemmung des hepatischen mikrosoma-len Metabolismus verändern.

ÜberdosierungAufgrund der Erfahrung mit den Einzelsubstanzen istbei einer Überdosierung der Kombination mit folgen-den Symptomen zu rechnen:ParacetamolNach oraler Einnahme von 7,5-10 g Paracetamol beiErwachsenen und von 150-200 mg/kg beim Kind (beiprädisponierten Patienten wie z.B. solchen mit erhöh-tem Alkoholkonsum oder verminderter Glutathionre-serve bei Nahrungskarenz schon in geringeren Do-sen) kommt es zu akuten Vergiftungserscheinungenan Zellen der Leber und des Nierentubulus in Formvon lebensgefährlichen Zellnekrosen.Plasmakonzentrationen von >200 µg/ml nach 4 h, von>100 µg/ml nach 8 h, von >50 µg/ml nach 12 h undvon >30 µg/ml nach 15 h führen zu Leberschäden mittödlichem Verlauf im Coma hapaticum. Die Hepatoto-xizität steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakon-zentration.Symptome1. Phase (= 1. Tag): Übelkeit, Erbrechen, abdomi-nelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeinesKrankheitsgefühl.2. Phase (= 2. Tag): subjektive Besserung, Leberver-grösserung, erhöhte Transaminasewerte, erhöhte Bi-lirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert.3. Phase (= 3. Tag): Transaminasewerte stark erhöht,Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma.TherapieEine wirksame Therapie sollte bereits bei Verdachtauf eine Intoxikation unverzüglich eingeleitet werdenund folgende Massnahmen umfassen:Magenspülung (ist nur innerhalb der ersten 1 (-2)Stunden sinnvoll), nachfolgend Verabreichung vonAktivkohle.Orale Gabe von N-Acetyl-Cystein. In Situationen, wodie orale Applikation des Antidots nicht oder nicht gutmöglich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusst-seinstrübung), kann dieses intravenös verabreichtwerden.Paracetamolkonzentration im Plasma messen (nichtfrüher als 4 h nach Einnahme).CodeinSymptomeDas Charakteristikum der Überdosierung von Codeinist die extreme Atemdepression.Die Symptome gleichen weitgehend der Morphinver-giftung mit extremer Somnolenz bis zu Stupor undKoma, meist verbunden mit Miosis, oft mit Erbrechen,Kopfschmerzen, Harn- und Stuhlverhaltung. Zyanose,Hypoxie, Hypothermie, Hautrötungen und Schwellun-gen, Skelettmuskel-Tonusverlust und Areflexie kom-men vor, manchmal Bradykardie und Blutdruckabfall,

gelegentlich, vor allem bei Kindern, nur Krämpfe.TherapieDie Wirkung von Codein kann mit Opiatantagonistenwie z.B. Naloxon aufgehoben werden. Naloxon kannauch als Infusion verabreicht werden. Die Gabe vonNaloxon muss wiederholt werden, da die Wirkungs-dauer von Codein länger ist als die von Naloxon. Aus-serdem sind symptomatische Massnahmen, vor allemstabile Seitenlagerung, Beatmung und Schockbe-handlung indiziert.

Sonstige HinweiseDie Tabletten bei weniger als 25 °C lagern. Die Brau-setabletten bei weniger als 25 °C und vor Feuchtigkeitgeschützt aufbewahren.An Kinder, die versehentlich Alkohol eingenommenhaben, dürfen Paracetamol- und codeinhaltige Medi-kamente nicht verabreicht werden.

IKS-Nummern47353, 51321.

Stand der InformationJanuar 2000.RL88

CoLiquifilm®Allergan AG

Augensalbe

ZusammensetzungAlcoholes adipis lanae, Paraffinum perliquidum425 mg, Vaselinum album 573 mg ad ungt. ophthal.ad 1 g.

Eigenschaften/WirkungenCoLiquifilm ist ein Adjuvans, das am Auge Gleit- undSchutzmittelfunktionen erfüllt. Es bildet auf dem Augeeinen Film, der dieses vor dem Austrocknen schütztund sich besonders für die Anwendung beim tro-ckenen Auge eignet.

PharmakokinetikCoLiquifilm bildet auf dem Auge einen vollständigenFilm, der eine Schutzwirkung vor dem Austrocknenhat. Die Inhaltsstoffe von CoLiquifilm werden nicht re-sorbiert.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenWirksam als Adjuvans mit Gleit- und Schutzeigen-schaften bei Keratitis, die mit mangelndem Lidschlusseinhergeht: Bellsches Phänomen, Ektropien, Exoph-thalmus, traumatische Lidschäden sowie bei vermin-derter Empfindlichkeit der Cornea: Trigeminusläh-mung, Herpes-simplex-Keratitis.AnwendungsmöglichkeitenRezidivierende Hornhauterosionen: Die Gefahr vonVerklebungen mit dem Lid kann vermindert werden.Keratitis sicca: Nachts zum Schutz vor dem Aus-trocknen als Ergänzung der Tages-Therapie mit Liqui-film Augentropfen.Ophthalmologische Operationen: Als Schutz- undGleitmittel des nicht operierten Auges während deschirurgischen Eingriffs, als postoperatives Gleitmittel.Nicht-ophthalmologische Eingriffe: Als Schutz- undGleitmittel der Augen.

Dosierung/AnwendungJe nach Indikation und Schweregrad der Erkrankungmehrmals täglich und zur Nachtzeit einen Salben-strang in den Bindehautsack einbringen.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen einen Inhaltsstoff.VorsichtsmassnahmenBis anhin keine bekannt.Hinweis für Kontaktlinsenträger: Während der Be-handlung sollte auf das Tragen von Kontaktlinsenverzichtet werden.Schwangerschaft/StillzeitCoLiquifilm wird nicht resorbiert und kann in derSchwangerschaft und Stillzeit eingesetzt werden.

Unerwünschte WirkungenÜberempfindlichkeitsreaktionen.

InteraktionenBis heute sind keine bekannt.

Sonstige HinweiseHinweiseTube nach Gebrauch sofort verschliessen. Tuben-spitze nicht berühren, da sonst die Augensalbe kon-taminiert werden kann.HaltbarkeitBei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Nach Ablaufdes Verfalldatums nicht mehr verwenden. Nach An-bruch nicht länger als 1 Monat verwenden.

IKS-Nummern46440.

Stand der InformationJuli 1993.RL88

Collyre Bleu LaiterF. UHLMANN-EYRAUD SA

Sterile Augentropfen

Zusammensetzung1 ml Collyre Bleu Laiter enthält: Tetramethylthionin0,2 mg, Naphazolinnitrat 0,5 mg, Konservans: Chlor-hexidinglukonat, Excipiens ad collyrium.

Eigenschaften/WirkungenNaphazolin ist vasokonstringierend und Methylenblaubesitzt eine mässige antiseptische Wirkung.

PharmakokinetikDie Pharmakokinetik von Collyre Bleu Laiter wurdeweder beim Menschen noch beim Tier studiert. Esliegt keine Studie zu den systemisch aufgenommenenMengen vor.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenNicht infizierte Bindehautentzündungen, unspezifischeBindehautreizungen.

Dosierung/AnwendungErwachsene und Kinder über 7 Jahre: 1 Tropfen, 2bis 6 mal pro Tag.Von der Anwendung bei Kindern unter 7 Jahren wirdabgeraten.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit auf einen der Inhaltsstoffe.Engwinkelglaukom.Keratokonjunktivitis sicca.Kinder unter 7 Jahren.VorsichtsmassnahmenDieses Medikament eignet sich nicht für eine Dauer-behandlung. Wenn die Behandlung länger als 2 bis 3Tage dauern sollte, muss sie vom Arzt verschriebenund kontrolliert werden.Bei Rhinitis sicca mit Vorsicht anwenden.Wegen möglicher systemischer Wirkungen mit Vor-sicht anwenden bei Patienten, die an Herz-Kreislaufkrankheiten, an Hypertonie, Hyperthyroidis-mus, an Diabetes leiden.Hinweis für Kontaklinsenträger: Collyre Bleu Laiterkann weiche oder flexible Kontaktlinsen durch Verfär-ben beschädigen. Es ist deshalb vorzuziehen, wäh-rend der Behandlung auf das Tragen der Kontaktlin-sen zu verzichten.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftskategorie C:Es liegen keine kontrollierten Studien weder bei derschwangeren Frau noch beim Tier vor. Das Medika-ment sollte nur verwendet werden, wenn der potenti-elle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus recht-fertigt.Es ist nicht bekannt, ob das Naphazolin oder das Me-thylthionin in die Muttermilch übertreten.

Unerwünschte WirkungenStörende Mydriase möglich, Erhöhung des Augenin-nendrucks, seltene Überempfindlichkeitsreaktionen,reaktive Hyperämie, Schwindel, Kopfschmerzen, Ner-vosität, Hypertonie, Herzbeschwerden, Hyperglyk-ämie.

InteraktionenWegen des systemischen Übertritts des Naphazolinswird empfohlen, keine MAO-Hemmer zu verwenden(Risiko hypertensive Krise), siehe Vorsichtsmass-nahmen.Die Wirkung der trizyklischen Antidepressiva ist er-höht und diejenige der Analgetika und der Anticholi-nesterasen vermindert.

ÜberdosierungDie versehentliche Einnahme vor allem bei Kindern,kann toxische Wirkungen, Schwindel, Hypothermie,Bradykardie, plötzlichen Blutdruckabfall, Koma zurFolge haben.

Sonstige HinweiseCollyre Bleu Laiter darf nicht über das auf der Pa-ckung mit «Exp.» bezeichnete Datum hinaus ange-wendet werden. Jede angebrochene Flasche mussinnert 30 Tagen aufgebraucht werden.

IKS-Nummern44872.

Stand der InformationMärz 1994.RL88

Collyre Bleu Laiter

C

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Combizym® forteSankyo Pharma (Schweiz) AG

Hochaktive magen- und darmwirksame Enzym-kombination gegen Verdauungsbeschwerden

Zusammensetzung1 Filmtablette enthält:Wirkstoffe: Pancreatis pulvis corresp. Lipasum30 000 U.Ph.Eur., Proteasum 1500 U.Ph.Eur., Amyla-sum 22 000 U.Ph.Eur., Aspergilli oryzae enzymatacorresp. Proteasum 50 U.FIP*, Amylasum 850 U.FIP,Cellulasum (1974) 400 U.FIP.* Fédération Internationale Pharmaceutique.Excipiens pro compresso obducto.

Eigenschaften/WirkungenCombizym forte enthält eine Kombination hoch kon-zentrierter standardisierter pflanzlicher und pankreati-scher Enzyme zur Substitution körpereigener Verdau-ungsenzyme.Bereits im Magen bauen die Aspergillus-Proteasendas Nahrungseiweiss zu Aminosäuren ab. Sie sind ineinem breiten pH-Bereich stabil und setzen die Ei-weissverdauung auch im Dünndarm fort. Die Amylasebaut kohlenhydratreiche Kost bereits im Magen ab.Die Aspergillus-Cellulasen schliessen schwer verdau-liche pflanzliche Zellwände und Gerüstsubstanzenfrühzeitig auf und vermindern somit Blähungen.Nach erfolgter Pyloruspassage entfalten die Pankrea-senzyme ihre Wirkung im Darm: Amylase und Pro-tease führen den Kohlenhydrat- und Proteinabbauweiter fort, Lipase sorgt für eine bessere Fettverdau-ung.

PharmakokinetikAls Zweistufen-Präparat gewährleistet Combizymforte eine zeitgerechte Freisetzung der Enzyme imVerdauungstrakt.Im in vitro Versuch wurde unter Simulierung physiolo-gischer Verhältnisse für Combizym forte eine prak-tisch vollständige Bioverfügbarkeit ermittelt. Als Lei-tenzym für die pflanzlichen Fermente wurde die Pro-tease bestimmt, die nach Inkubation im Magensaftsehr schnell (innerhalb 15 Minuten) ihre volle Enzy-maktivität erreicht. Im neutralen bis alkalischen Milieubeginnt der magensaftresistente Pankreatinkern in-nerhalb von 15 Minuten zu zerfallen. Die als Reprä-sentant für die gesamten pankreatischen Enzyme be-stimmte Lipase entwickelt innerhalb von 45 Minutenihre maximale Enzymaktivität.Die in Combizym forte enthaltenen Enzyme werdennicht resorbiert. Sie unterliegen der natürlichen Ei-weissverdauung.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenEnzymsubstitution bei Maldigestion infolge Pankreas-insuffizienz (z.B. chronische Pankreatitis, zystischeFibrose, Zustand nach Gastrektomie). Wird verwendetbei unspezifischen Verdauungsbeschwerden (Blä-hungen, Völlegefühl), hervorgerufen durch z.B. un-ausgeglichene Diäten, rohe vegetarische Nahrung,ungenügendes Kauen.

Dosierung/AnwendungAllgemein soll die minimal wirksame Dosis appliziertwerden. Die empfohlene obere Tagesdosis von10 000-12 000 Einheiten Lipase pro kg Körpergewichtsoll im Regelfall nicht überschritten werden.Generell ist zu empfehlen, die Therapie mit einer klei-nen Dosis zu beginnen und diese anschliessend indi-viduell unter Berücksichtigung von Menge und Zu-sammensetzung der Mahlzeiten zu steigern, wobeidie Dosiserhöhung eine Verbesserung der Sympto-matik bewirken muss.Bei Kindern mit zystischer Pankreas-Fibrose sollCombizym forte dann angewendet werden, wenn einausreichender therapeutischer Effekt mit niedrigdo-sierten Enzympräparaten nicht erreicht werden kann.Wichtig ist eine korrekte Einnahme des Präparates:Es ist während der Mahlzeiten und über den Tag ver-teilt einzunehmen. Auf eine ausreichende Flüssig-keitszufuhr ist zu achten.Übliche Dosierung1 Filmtablette während der Mahlzeiten unzerkaut mitreichlich Flüssigkeit einnehmen.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenNicht anwenden bei bekannter Allergie gegenSchweine-Eiweiss oder gegenüber Aspergillus-Extrakten mit Atemwegs- und Hautreaktionen.Wie bei allen Pankreatinpräparaten ist die Anwen-dung von Combizym forte bei akuter Pankreatitis undwährend akuter Schübe einer chronischen Pankreati-tis während der floriden Erkrankungsphase nicht indi-ziert. In der Abklingphase während des diätetischenAufbaus ist jedoch gelegentlich die Gabe bei Hinwei-sen auf noch oder weiterhin bestehende Pankreasin-suffizienz sinnvoll.

VorsichtsmassnahmenFür die Anwendung bei zystischer Pankreas-Fibrosesiehe Kapitel «Dosierung/Anwendung».Bei Kindern mit zystischer Pankreas-Fibrose sollenregelmässige Kontrollen in spezialisierten Zentrenvorgenommen werden.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C. Die in Combizymforte enthaltenen Enzyme sind im Magen-Darm-Traktwirksam und werden nicht resorbiert.Kontrollierte Studien bei schwangeren Frauen liegennicht vor, aber in der jahrzehntelangen Anwendunghaben sich keine Hinweise auf eine teratogene odermutagene Wirkung ergeben.Gegen eine Anwendung von Combizym forte währendder Stillzeit bestehen keine Bedenken.

Unerwünschte WirkungenIn seltenen Fällen kann leichter Durchfall auftreten.Bei einigen Patienten mit zystischer Fibrose wurdenunter der Therapie mit Pankreasenzym-PräparatenStrikturen im Colon ascendens beobachtet, welche zuBauchschmerzen, Erbrechen und Verstopfung führtenund operativ behoben werden mussten. Die bisheri-gen Berichte betrafen grösstenteils Kinder männlichenGeschlechts.

InteraktionenEs liegen keine Hinweise auf Wechselwirkungen vor.

ÜberdosierungIntoxikationen nach Einnahme hoher Dosen vonCombizym forte sind bisher nicht bekannt geworden.Theoretisch sind nach exzessiver Zufuhr von Pan-kreatin Übelkeit und Durchfall zu erwarten.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitDas Medikament darf nur bis zu dem auf der Packungangegebenen Datum verwendet werden.

IKS-Nummern41641.

Stand der InformationSeptember 1998.RL88

Condrosulf®IBSA Institut Biochimique SA

AMZV 9.11.2001

ZusammensetzungWirkstoff: chondroitini sulfas natricus.Der Wirkstoff von Condrosulf ist ichthyischer Herkunft(Fisch).HilfsstoffeBeutel: saccharinum, aromatica, antiox. E 320, exci-piens ad granulatum pro charta.Tabletten: excipiens pro compresso.Kapseln: color. E 104, E 132, excipiens pro capsula.Condrosulf 400 enthält pro Beutel, Tablette bzw. Kap-sel 35 mg (1,5 mmol) Natrium.Condrosulf 800 enthält pro Beutel bzw. Tablette 70mg (3 mmol) Natrium.Diabetikerhinweis: Der Energiegehalt eines BeutelsCondrosulf zu 400 mg beträgt 4,3 kcal (18,0 kJ) undderjenige eines Beutels Condrosulf zu 800 mg beträgt8,7 kcal (36,4 kJ).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitBeutel mit 1,8 g bzw. 3,6 g Granulat enthalten 400bzw. 800 mg chondroitini sulfas natricus.Tabletten zu 400 und 800 mg chondroitini sulfas natri-cus.Kapseln zu 400 mg chondroitini sulfas natricus.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenDegenerative Gelenkerkrankungen wie Gonarthrose,Coxarthrose, Fingergelenkarthrose.

Dosierung/AnwendungAnfangsbehandlung (während 2 Wochen):2× täglich 2 Beutel/Tabletten/Kapseln zu 400 mg oder2× täglich 1 Beutel/Tablette zu 800 mg.Erhaltungstherapie (während 2-3 Monaten): 1× täglich2 Beutel/Tabletten/Kapseln zu 400 mg oder1× täglich 1 Beutel/Tablette zu 800 mg.Die Tabletten und die Kapseln sollten unzerkaut undmit genügend Flüssigkeit vor, während odernach den Mahlzeiten eingenommen werden.Bei Patienten mit empfindlichem Magen empfiehlt sichdie Einnahme nach dem Essen.Bei den Beuteln soll deren Inhalt zuerst in ein Glasgegeben und dann mit etwas Wasser aufgelöstwerden.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff odereinem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenBei bestimmungsgemässer Anwendung sind keinebesonderen Massnahmen zu treffen.Beutel: Da dieses Arzneimittel Sorbitol enthält, solltees von Patienten mit Fructose-Intoleranz nicht einge-nommen werden.

InteraktionenKeine bekannt.

Schwangerschaft/StillzeitKontrollierte Studien bei schwangeren oder stillendenFrauen fehlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenCondrosulf hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeitoder auf die Fähigkeit Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte WirkungenGelegentlich wurden Fälle gastrointestinaler Be-schwerden (z.B. Nausea, Obstipation) beobachtet, dieaber in der Regel keinen Behandlungsunterbruch er-forderten, sowie selten Fälle allergischer Reaktionen.Granulat: Gelegentlich können Verdauungsstörungenund Diarrhöe auftreten, da das Granulat den HilfsstoffSorbitol enthält.In seltenen Fällen wurden bei Patienten mit Nieren-und/oder Herzinsuffizienz Ödeme und/oder Wasserre-tention beobachtet. Dieses Phänomen könnte aufeine osmotische Wirkung von Chondroitinsulfat zu-rückzuführen sein (der Natriumgehalt dagegen istsehr klein, siehe «Zusammensetzung»).

ÜberdosierungEin Fall von Überdosierung wurde registriert (Dosis:80 Tabletten zu 800 mg), der für den Patienten jedochkeine Folgen hatte (kein Erbrechen, keine Übelkeit,Elektrolyte im Normbereich).

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: M09AX25Wirkungsmechanismus/PharmakodynamikChondroitinsulfat ist ein Mucopolysaccharid und einerder Hauptbestandteile des Knorpels. Es zeichnet sichdurch seine hohe Wasserbindungsfähigkeit aus. Da-durch sichert es die mechanischelastischen Eigen-schaften des Knorpels.Bei den arthrotisch-degenerativen Prozessen beob-achtet man eine Abnahme des Chondroitinsulfatge-halts im Knorpel, verursacht durch spezifische lytischeEnzyme. Die Folge sind ein Verlust des Wasserbin-dungsvermögens, eine progressive Knorpeldegenera-tion und eine Verschlechterung der Gelenkfunktion. Invitro hemmt Chondroitinsulfat die knorpelabbauendeElastase.Die Zufuhr von exogenem Chondroitinsulfat durchVerabreichung von Condrosulf führt zu einer Wieder-herstellung des metabolischen Gleichgewichts.Klinische WirksamkeitDie klinischen Studien haben gezeigt, dass dieSchmerzen bei einer Therapie mit Condrosulf abneh-men oder verschwinden, und dass sich in den meis-ten Fällen die Gelenkbeweglichkeit verbessert.

PharmakokinetikDie Resorption und die Bioverfügbarkeit von Chon-droitinsulfat nach oraler Verabreichung wurden so-wohl beim Tier als auch beim Menschen nachgewie-sen.Die maximale Plasmakonzentration wird beim Men-schen nach 5 bis 6 Stunden erreicht. Gleichzeitig be-obachtet man eine Erhöhung des Chondroitinsulfat-gehalts in der Synovialflüssigkeit.Die Studien beim Menschen zeigten, dass nach Ein-nahme von 800 mg die maximalen Plasmakonzentra-tionen rund 2,7 µg/ml betragen und die Plasmahalb-wertszeit ca. 8,5 Stunden.Chondroitinsulfat zeigte in Tierversuchen eine Affinitätzum gesunden Knorpel und reicherte sich in dieseman.

Präklinische DatenDie chemische Struktur des Chondroitinsulfates inCondrosulf ähnelt derjenigen des endogenen Chon-droitinsulfates, das im menschlichen Bindegewebenatürlich vorkommt.Condrosulf zeigte in den entsprechenden Untersu-chungen eine geringe akute Toxizität (LD50 >2000mg/kg per os und >160 mg/kg i.v. bei Ratte und Hun-d).Die Studien zur chronischen Toxizität (26 Wochen peros in Ratte und Hund) zeigten keine systemischenoder histopathologischen Veränderungen.Weitere Studien bestätigten, dass Chondroitinsulfat(Condrosulf) Fertilität, Reproduktion und Schwanger-schaft (Ratte per os und Kaninchen i.m.) nicht beein-flusst und keine peri- oder post-natale Toxizität auf-weist.

Combizym® forte

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Sonstige HinweiseHaltbarkeitDas Medikament darf nur bis zu dem auf der Packungmit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.

Zulassungsvermerk42277, 48557, 51610 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinIBSA Institut Biochimique SA, 6903 Lugano.

Stand der InformationOktober 2005.

Cyklokapron®Pfizer AG

Antifibrinolytikum/Hämostatikum

Zusammensetzung1 Filmtablette enthält:Wirkstoff: Acidum tranexamicum 500 mg.Hilfsstoffe: Vanillinum, Excip. pro compr.1 Brausetablette enthält:Wirkstoff: Acidum tranexamicum 1000 mg.Hilfsstoffe: Aromatica.1 Ampulle enthält:Wirkstoff: Acidum tranexamicum 500 mg.Hilfsstoffe: Aqua q.s. ad solut. pro 5 ml (pH: 6,5-8,0).

Eigenschaften/WirkungenTranexamsäure hat eine starke Hemmwirkung auf dieAktivierung von Plasminogen, d.h. auf die Umwand-lung von Plasminogen in Plasmin. Da Plasmin das fi-brinolytisch aktive Enzym ist, d.h. Fibrin spaltet, wirddurch die Hemmung der Plasminbildung die Auflö-sung von Fibrin verhindert. Somit werden durch Gabevon Cyklokapron Blutverluste reduziert, die auf einergeneralisierten oder lokal erhöhten fibrinolytischen Ak-tivität beruhen.Die antifibrinolytische Wirksamkeit der Tranexam-säure ist etwa 10mal stärker als diejenige der Amino-kapronsäure.

PharmakokinetikAbsorptionNach oraler Gabe wird Tranexamsäure rasch im Ga-strointestinaltrakt resorbiert. Die Bioverfügbarkeit be-trägt etwa 40%. Die Resorption wird durch gleichzei-tige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. MaximaleSerumspiegel werden 2-3 Stunden nach Einnahmeerhalten.DistributionDie Serumproteinbindung von Tranexamsäure beträgtnur etwa 3% und scheint allein durch die Bindung anPlasminogen bedingt zu sein.Orale Dosen von 20 mg/kg ergeben Serumspiegelvon 10-20 µg/ml. Nach wiederholten Gaben von 10-20 mg/kg werden im Serum antifibrinolytisch wirk-same Tranexamsäurespiegel 7-8 Stunden lang auf-rechterhalten, in den Geweben bis zu 17 Stunden undim Urin bis zu 48 Stunden.Tranexamsäure verteilt sich im extrazellulären Raumund passiert die Plazenta. Sie geht auch in die Mut-termilch (1% der Serumkonzentration), Samenflüssig-keit und Synovialflüssigkeit über und passiert die Blut-Hirn-Schranke.EliminationTranexamsäure wird weitgehend unverändert renalausgeschieden. Die biologische Halbwertszeit beträgtetwa 2 Stunden.Kinetik in besonderen klinischen SituationenBei eingeschränkter Nierenfunktion muss mit einerKumulation des Wirkstoffes gerechnet werden.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenTherapie und Prophylaxe von Blutungen infolge ge-steigerter lokaler oder generalisierter Fibrinolyse/Fi-brinogenolyse.Hereditäres angioneurotisches Ödem.Eine erhöhte lokale Fibrinolyse ist möglich bei Pro-statektomie und allen Arten von Operationen an denHarnwegen, bei Hämaturie, bei rezidivierenden Blu-tungen des Gastrointestinaltraktes, Colitis ulcerosa,essentieller oder IUP-induzierter Hypermenorrhoe,Zervixkonisation, Epistaxis sowie nach Zahnextraktionbei Patienten mit Koagulopathien.Eine erhöhte generalisierte Fibrinolyse kann vorkom-men bei Malignomen der Prostata und des Pankreas,Leukämie, obstetrischen Komplikationen wie Ablatioplacentae und postpartale Hämorrhagien, Leberer-krankungen, thrombolytischer Therapie (z.B. Strepto-kinase) sowie nach Thoraxchirurgie oder anderengrösseren chirurgischen Eingriffen.

Dosierung/AnwendungCyklokapron wird oral, intravenös oder lokal verab-reicht. Die intravenöse Verabreichung ist nur dann in-diziert, wenn die orale Verabreichung schwierig odernicht durchführbar ist.

Übliche DosierungErhöhte lokale FibrinolyseStandarddosierung: 2-3mal täglich 2-3 Filmtablettenbzw. 2-4mal täglich 1 Brausetablette oder 1-2 Ampul-len als langsame intravenöse Injektion (1 ml/Minute).Für die nachstehenden Indikationen werden folgendeDosierungen empfohlen:Operation an den Harnwegen, Prostatektomie1-2 Ampullen langsam intravenös alle 8 Stunden (dieerste Injektion intraoperativ) während 3 Tagen, ansch-liessend 2-3mal täglich 2-3 Filmtabletten oder 2-4maltäglich 1 Brausetablette bis makroskopisch keine Hä-maturie mehr nachweisbar ist.Hämaturie2-3mal täglich 2-3 Filmabletten oder 2-4mal täglich 1Brausetablette bis makroskopisch keine Hämaturiemehr nachweisbar ist.Blutungen des GastrointestinaltraktesOrale oder intravenöse Gabe von 1,5 g (3 Filmtablet-ten, 1-2 Brausetabletten oder 3 Ampullen) 3mal täg-lich während 7 Tagen.Essentielle oder IUP-induzierte HypermenorrhoeSofort nach Beginn profuser Blutungen am 1. Tag 2Filmtabletten/1 Brausetablette 4mal täglich, am 2. und3. Tag 2 Filmtabletten/ 1 Brausetablette 3mal täglich.ZervixkonisationPostoperativ 3mal täglich 3 Filmtabletten oder 3-4maltäglich 1 Brausetablette während 12-14 Tagen.EpistaxisLokale Therapie mit Nasentamponaden getränkt mitCyklokapron-Injektionslösung; bei langanhaltendenoder rezidivierenden Blutungen 2 Filmtabletten oder 1Brausetablette 3mal täglich während 7 Tagen.Zahnextraktion bei Patienten mit KoagulopathienUnmittelbar vor dem Eingriff, eventuell gleichzeitig mitder Substitution des entsprechenden Gerinnungsfak-tors, intravenöse Gabe von Cyklokapron-Injektionslösung 10 mg/kg Körpergewicht.Postoperativ: Orale Gabe von 25 mg/kg Körperge-wicht 3-4mal täglich während 6-8 Tagen.Generalisierte FibrinolyseStandarddosierung: 2 Ampullen Cyklokapron (entspr.15 mg/kg KG) alle 6-8 Stunden langsam intravenös(1 ml/Minute).Hereditäres angioneurotisches Ödem2-3 Filmtabletten 2-3mal täglich resp. 1 Brausetablette2-4mal täglich intermittierend (bei Prodromalsympto-men) oder als Dauertherapie.Spezielle DosierungsanweisungenWegen Kumulationsgefahr ist bei Patienten mit Nie-reninsuffizienz die Dosierung gemäss folgendemSchema zu reduzieren:Dosierung von Cyklokapron----------------------------------------------------Serumkreatinin Amp. i.v. Filmtabletten/ Brausetablet-ten----------------------------------------------------120-250 µmol/l 10 mg/kg 15 mg/kg alle 12 Std. alle 12 Std. 250-500 µmol/l 10 mg/kg 15 mg/kg alle 24 Std. alle 24 Std. >500 µmol/l 10 mg/kg 15 mg/kg alle 48 Std. alle 48 Std. oder oder 5 mg/kg 7,5 mg/kg alle 24 Std. alle 24 Std. ----------------------------------------------------

Hinweis zur AnwendungBrausetabletten: Eine Brausetablette in einem halbenGlas Wasser auflösen.Injektionslösung: Cyklokapron Injektionslösung istlangsam intravenös zu injizieren, mit einer Injektions-geschwindigkeit von 1 ml/Minute.Betr. Mischbarkeit/Kompatibilität der Injektionslösungsiehe Kapitel «Sonstige Hinweise».

AnwendungseinschränkungenKontraindikationen Überempfindlichkeit gegen Tranexamsäure oder ge-gen einen anderen Bestandteil des Arzneimittels. Manifeste Hyperkoagulabilität, da hierbei bereits ge-bildete Thromben durch eine medikamentös ge-hemmte Fibrinolyse in unerwünschter Weise stabili-siert werden können. Ablaufende Verbrauchskoagulopathie (Defibrinie-rungssyndrom; Sicherung der Diagnose durch Gerin-nungstests, siehe auch Empfehlungen unter Vor-sichtsmassnahmen). Subarachnoidalblutung.

VorsichtsmassnahmenBei unregelmässiger Menstruationsblutung muss, be-vor mit Cyklokapron behandelt wird, die Ursache derUnregelmässigkeit geklärt werden.Im Falle einer unreichenden Wirkung bei Hyperme-norrhoe sollte eine andere Therapie in Erwägung ge-zogen werden.Es gibt keine klinischen Erfahrungen zur Hypermenor-rhoe von Patientinnen unter 15 Jahren.Bei massiver Hämaturie aus den oberen Harnwegen(insbesondere bei Hämophilie) darf Cyklokapron nurmit äusserster Vorsicht verabreicht werden (Gefahreiner Ureterobstruktion durch Thrombenbildung).Patienten mit Thromboseneigung und erhöhtesThromboserisiko müssen unter der Behandlung mitCyklokapron überwacht werden.Bei Langzeitanwendung bei hederitärem Angioödemsollte regelmässig die Leberfunktion getestet werden.Bei klinischen Hinweisen auf verändertes Farbsehensind ausgewählte Kontrollen vorzunehmen.Bei Behandlung einer reaktiven Fibrinolyse infolge ei-ner Verbrauchskoagulopathie muss neben Cykloka-pron unbedingt (und unter ständiger Kontrolle der Ge-rinnungsparameter) gleichzeitig Heparin verabreichtund nötigenfalls auch Fibrinogen substituiert werden.Bei Niereninsuffizienz ist die Dosierung der Kreatinin-clearance anzupassen (siehe «Spezielle Dosisanwei-sungen»).Bei betagten Patienten sind keine besonderen Vor-sichtsmassnahmen erforderlich, solange kein Hinweisauf eine eingeschränkte Nierenfunktion vorliegt.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftskategorie B.Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risikenfür den Fötus gezeigt, aber es existieren keine kontrol-lierten Studien bei schwangeren Frauen.Tranexamsäure gelangt in die Muttermilch, doch nurzu etwa 1% der Serumkonzentration. Bei therapeuti-scher Dosierung sind Nebenwirkungen beim Kind un-wahrscheinlich.

Unerwünschte WirkungenGastrointestinale Beschwerden, wie Übelkeit, Erbre-chen und Diarrhoe können nach oraler Gabe vor-kommen (über 5% der Fälle), verschwinden abernach Reduktion der Dosis. Bei intravenöser Injektionwurde in seltenen Fällen über Schwindel und Blut-druckabfall berichtet. Die Häufigkeit dieser uner-wünschten Wirkungen erhöht sich mit zunehmenderInjektionsgeschwindigkeit. Gelegentlich wurden aller-gische Hautreaktionen beobachtet. Während derPostmarketingsurveillance traten folgenden Ereig-nisse selten auf: thromboembolische Ereignisse, Stö-rungen des Farbensehens sowie andere Sehstörun-gen und Schwindel.

InteraktionenBei gleichzeitiger Verabreichung von Heparin, Cuma-rinderivaten, Salicylaten oder Thrombozytenaggrega-tionshemmern kann die Wirkung von Cyklokapron wieauch von anderen Antifibrinolytika abgeschwächtwerden.

ÜberdosierungSymptome einer Überdosierung: Schwindel, Kopf-schmerzen, Übelkeit, Diarrhoe, orthostatische Sym-ptome und Blutdruckabfall.Als Therapie empfiehlt sich wenn notwendig, Auslö-sen von Erbrechen, Magenspülung, Gabe von medi-zinischer Kohle sowie symptomatische Behandlung.Auf ausreichende Diurese achten, eventuell antiko-agulatorische Behandlung.Erfahrungen liegen nicht vor. Lediglich bei einem 17-jährigen Patienten führten 37 g per os nach Magen-spülung zu einer leichten Intoxikation.

Sonstige HinweiseKompatibilitätenDie Cyklokapron-Injektionslösung kann mit den meis-ten Infusionslösungen gemischt werden, wie Elektro-lytlösungen, Kohlenhydratlösungen, Aminosäurenlö-sungen und Dextranlösungen sowie auch mit Heparin.Die Mischung hat am Injektionstag zu erfolgen.InkompatibilitätenDie Cyklokapron-Injektionslösung darf weder penicill-inhaltigen Injektionslösungen noch Blutkonserven zu-gemischt werden.Beeinflussung diagnostischer MethodenDie Prothrombinzeit (Quick-Test) wird durch Cykloka-pron im allgemeinen nicht nennenswert verändert.HaltbarkeitCyklokapron bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbe-wahren und nur bis zu dem auf der Verpackung mit«EXP» bezeichneten Datum (Jahr/Monat/Tag) ver-wenden.

IKS-Nummern33740, 33741, 52660.

Cyklokapron®

C

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Stand der InformationMai 2001.RL88

Daivonex®Leo Pharmaceutical Products Sarath Ltd.

Salbe/CrèmeTopisches Präparat zur Behandlung vonchronischerplaqueförmiger Psoriasis vulgaris

ZusammensetzungSalbeWirkstoff: 1 g Salbe enthält 50 µg Calcipotriol.Hilfsstoffe: Die Salbengrundlage besteht aus Propy-lenglycol, flüssigem Paraffin, Polyoxyethylen-(2)-stearyläther, DL-a-Tocopherol, Natriumhydrogen-phosphat, Na-EDTA, Wasser und weisser Vaseline.CrèmeWirkstoff: 1 g Crème enthält 50 µg Calcipotriol.Hilfsstoffe: Die Crèmegrundlage besteht aus Ceto-macrogol 1000, Cetostearylalkohol, Glycerin, flüssi-gem Paraffin, Na-EDTA, Dinatriumphosphat dihydrat,weisser Vaseline und Wasser.Konservierungsmittel: Chloroallylhexaminiumchlorid(Quaternium-15).

Eigenschaften/WirkungenCalcipotriol ist ein Derivat von Calcitriol, der bioakti-ven Form von Cholecalciferol (1,25-Dihydroxy-VitaminD 3 ). Durch die lokale Anwendung auf der Haut wirddie Proliferation der Keratinozyten gehemmt undgleichzeitig deren Differenzierung gefördert. Durchdiesen Mechanismus wird den abnormen Verände-rungen der Keratinozyten bei Psoriasis entgegenge-wirkt.

PharmakokinetikAbsorptionNach einmaliger Applikation auf die erkrankte Hautwird höchstens 1% des Calcipotriols systemisch ab-sorbiert. Im Serum werden 6 Stunden nach der Appli-kation Maximalkonzentrationen festgestellt, die in derGrössenordnung der zirkulierenden Mengen von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D 3 liegen.Metabolismus/EliminationSystemisches Calcipotriol wird schnell metabolisiert:Aus Tierversuchen ist bekannt, dass die Halbwertszeitvon oral verabreichtem Calcipotriol im Serum <2 h be-trägt. Es wird deshalb angenommen, dass die beimMenschen einige Stunden nach Applikation gefunde-nen zirkulierenden Restmengen mehrheitlich inaktiveMetaboliten darstellen.Calcipotriol und seine Metaboliten werden - wie Un-tersuchungen an Tieren zeigten - vorwiegend von Le-ber und Niere und in geringerem Umfang vom Fett-und Muskelgewebe sowie der Milz aufgenommen.Die Elimination erfolgt auf renalem und hepatischemWege.Es ist nicht bekannt, ob Calcipotriol nach systemi-scher Aufnahme in die Muttermilch gelangen kann.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBelegte IndikationenDaivonex SalbeDaivonex Salbe ist indiziert für die topische Behand-lung von chronischer plaqueförmiger Psoriasis vulga-ris und kann auch in Kombination mit Phototherapieoder topischen Kortikosteroiden angewendet werden.Für schwere Formen kommt auch eine Kombinationmit Ciclosporin oder Acitretin in Frage. Allerdings soll-ten solche kombinierten Behandlungen nur durchÄrzte durchgeführt werden, die mit den genanntenPräparaten vertraut sind.Daivonex CremeDaivonex Crème ist indiziert für die topische Behand-lung von chronischer plaqueförmiger Psoriasis vulga-ris und kann auch in Kombination mit topischen Korti-kosteroiden angewendet werden.

Dosierung/AnwendungDaivonex SalbeDaivonex Salbe sollte dünn auf die betroffenen Haut-stellen aufgetragen werden. Während der 2 erstenWochen der Behandlung soll die Salbe 2× täglich an-gewendet werden. Die Anwendungshäufigkeit kann jenach Krankheitsverlauf auf 1× täglich reduziert wer-den. Ein deutlicher therapeutischer Effekt tritt in derRegel nach maximal 4-8 Wochen ein. Folgende Ma-ximaldosen sollten dabei nicht überschritten werden:Kinder unter 6 Jahren: siehe Kontraindikationen.Kinder von 6-12 Jahren: 50 g pro Woche.Kinder ab 12 Jahren: 75 g pro Woche.Kinder ab 16 Jahren und Erwachsene: 100 g proWoche.Im Rahmen einer Erhaltungstherapie kann die Appli-kationshäufigkeit auch reduziert werden.

Aufgrund der Behandlung mit Daivonex Salbe könnenlokale Irritationen der lädierten Haut auftreten, dieaber nur in seltenen Fällen einen Behandlungsab-bruch erfordern.Die Kombination von Daivonex Salbe mit Photothera-pie, Ciclosporin oder Acitretin und topischen Kortikos-teroiden (z.B. Daivonex am Morgen, Kortikoid amAbend) vermindert die Verträglichkeit nicht. Der Zu-satz von Daivonex bei diesen Therapien verbessertderen Wirksamkeit und erlaubt eine Reduktion derDosierung von Ciclosporin und Acitretin sowie der be-nötigten Strahlendosis bei der Phototherapie. Bei Kin-dern liegen keine Erfahrungen über Kombinationsthe-rapien mit Daivonex Salbe vor.Daivonex CrèmeDaivonex Crème sollte dünn auf die betroffenenHautstellen aufgetragen werden. Während der 2 ers-ten Wochen der Behandlung soll die Crème 2× täglichangewendet werden. Die Anwendungshäufigkeit kannje nach Krankheitsverlauf auf 1× täglich reduziertwerden. Ein deutlicher therapeutischer Effekt tritt inder Regel nach maximal 4-8 Wochen ein. FolgendeMaximaldosen sollten dabei nicht überschritten wer-den:Kinder unter 6 Jahren: siehe Kontraindikationen.Kinder von 6-12 Jahren: 50 g pro Woche.Kinder ab 12 Jahren: 75 g pro Woche.Kinder ab 16 Jahren und Erwachsene: 100 g proWoche.Im Rahmen einer Erhaltungstherapie kann die Appli-kationshäufigkeit auch reduziert werden.Aufgrund der Behandlung mit Daivonex Crème kön-nen lokale Irritationen der lädierten Haut auftreten, dieaber nur in seltenen Fällen einen Behandlungsab-bruch erfordern.Die Kombination von Daivonex Crème mit topischenKortikosteroiden (z.B. Daivonex am Morgen, Kortikoidam Abend) vermindert die Verträglichkeit nicht. BeiKindern liegen keine Erfahrungen über Kombinations-therapien mit Daivonex Crème vor.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenDaivonex ist kontraindiziert bei Hypersensitivität ge-genüber Bestandteilen der Salbe bzw. Crème sowiebei Hypercalcämie.Da noch keine Erfahrungen bei Kindern unter 6 Jah-ren vorliegen, darf Daivonex bei diesen nicht ange-wendet werden.VorsichtsmassnahmenDaivonex Salbe bzw. Crème sollte nicht im Gesichtangewendet werden, da die Gesichtshaut mit Juckreizund Erythem reagieren kann; desgleichen sollte Dai-vonex nicht in Körperfalten appliziert werden. Der Pa-tient sollte angewiesen werden, das Verschleppen derSalbe bzw. Crème aus anderen Körperregionen insGesicht zu vermeiden, u.a. durch Waschen derHände nach jeder Anwendung.Bei einer Dosis von mehr als 100 g/Woche sind beiErwachsenen Hypercalcämien beobachtet worden.Bei Überschreitung der üblichen Dosierung soll daherdas Calcium im Serum kontrolliert werden.Bei Kindern sollte bei Anwendung der Maximaldosisder Calciumspiegel in jedem Fall kontrolliert werden,da in den durchgeführten Studien nur sehr wenige Da-ten bei Kindern unter Behandlung mit der Maximaldo-sis vorliegen.Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaftskategorie C. Tierstudien habenkeine teratogenen Effekte gezeigt. Bei hoher oralerDosierung ergaben sich bei den Föten jedoch Anzei-chen eines veränderten Calcium-Metabolismus.Es ist nicht bekannt, ob Daivonex nach systemischerAufnahme in die Muttermilch gelangen kann. Mangelskontrollierter Studien beim Menschen sollte Daivonexwährend der Schwangerschaft und der Stillzeit nichtangewendet werden.

Unerwünschte WirkungenIn unterschiedlichen Studien traten bei 4-20% der Pa-tienten transiente Irritationen im Bereich der psoriati-schen Läsionen auf. Eine überwiegend milde undtransiente faciale Dermatitis wurde bei 10% der Pati-enten festgestellt. Wurde eine Aussparung der Ge-sichtshaut angestrebt, lag die Inzidenz bei maximal2%. Seltene Fälle von Photosensibilisierung wurdenbeobachtet.

InteraktionenDaivonex Salbe bzw. Crème dürfen nicht mit Salicyl-säure-haltigen Zubereitungen gemischt werden, dadie Salicylsäure Calcipotriol rasch inaktiviert. Salicyl-säure wird nicht absorbiert und bleibt einige Stundenauf der Hautoberfläche, so dass auch eine zeitlichversetzte Calcipotriol-Anwendung wirkungslos bleibenkann. Über mögliche Interaktionen mit anderen antip-soriatischen Produkten liegen keine Erfahrungen vor.

ÜberdosierungStarke Überschreitung der empfohlenen Dosis kanneine Hypercalcämie verursachen, die sich nach Ab-bruch der Behandlung jedoch rasch wieder normali-siert.

Sonstige HinweiseHinweiseDas Produkt soll bei Zimmertemperatur (15-25 °C)aufbewahrt werden.HaltbarkeitDie Haltbarkeit von Daivonex Salbe bzw. Crème wirddurch das unter «Verfall/Péremption» angegebeneDatum begrenzt.

IKS-Nummern51407, 52587.

Stand der InformationMärz 1999.RL88

Daktacort®Janssen-Cilag AG

Antimykotikum und Hydrocortison

ZusammensetzungWirkstoffe: Miconazol-nitrat 20 mg/g, Hydrocortison10 mg/g.Hilfsstoffe: Antiox.: E 320 (Butylhydroxyanisol); Kon-serv. E 210 (Benzoesäure), Excip. ad unguentum pro1 g.

Eigenschaften/WirkungenDaktacort kombiniert die antimykotische Therapie vonMiconazol mit der entzündungshemmenden, antialler-gischen und antipruriginösen Wirkung von Hydrocorti-son.Miconazol-nitrat ist ein Wirkstoff aus der Klasse derImidazole und wirkt gegen Dermatophyten, Hefen,andere humanpathogene Pilze und gegen gewissegrampositive Bakterien. Miconazol hemmt die Ergos-terol-Biosynthese und verändert die Zusammenset-zung anderer Lipide der Zellmembran. Dies führt sch-liesslich zur Nekrose der Erregerzelle. Das Wirkungs-spektrum von Miconazol-nitrat umfasst die meistenhumanpathogenen Pilze, wie Dermatophyten (Tricho-phyton, Microsporum, Epidermophyton), Hefepilze,Aspergillen und dimorphe Pilze (Blastomyces, Histo-plasma capsulatum) und andere sowie gewissegrampositive Bakterien (z.B. Erysipelothrix insidiosa,Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus).Hydrocortison ist ein relativ schwach wirksames Korti-kosteroid (Stärkeklasse I) mit entzündungshemmen-der und antipruriginöser Wirkung.Miconazol-nitrat in Kombination mit Hydrocortison be-kämpft sehr schnell Juckreiz, welcher durch Dermato-phyten- und Hefeinfektionen hervorgerufen wird.Diese symptomatische Besserung wird beobachtet,bevor ein erstes Zeichen einer Heilung auftritt. EineBehandlung mit Hydrocortison ist symptomatisch, undLäsionen können nach Absetzen der Therapie wiederaufflammen.

PharmakokinetikAbsorption/DistributionMiconazol ist im Stratum corneum auch mehrereTage nach lokaler Applikation noch messbar. Syste-misch wird nur eine unbedeutend kleine Menge desWirkstoffs resorbiert (max. 1-2% der applizierten Do-sis). Mehr als 90% der absorbierten Fraktion werdenan Plasma-Proteine gebunden.Mit der vorliegenden galenischen Formulierung wur-den keine Penetrations- und Resorptionsstudiendurchgeführt. Unter normalen Bedingungen wird nurein Bruchteil der lokal applizierten Menge Kortikoste-roid systemisch verfügbar. Der Penetrations- undPermeationsanteil hängt ab von der Körperregion,dem Zustand der Haut, der galenischen Formulierung,dem Alter und dem Applikationsmodus.Metabolismus/EliminationDer Metabolismus von Hydrocortison findet in der Le-ber und im Gewebe statt. Die Metaboliten werdenüber die Niere, meist als Glucuronide, zusammen miteiner ganz kleinen Fraktion von unverändertem Hy-drocortison eliminiert. Die biologische Halbwertszeitbeträgt ca. 100 Minuten.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenEntzündliche Hautpilzerkrankungen, welche durchDermatophyten, Hefen oder andere Pilze verursachtsind.Mit grampositiven Bakterien superinfizierte Dermato-mykosen.

Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung1-2× täglich etwas Crème auf die erkrankte Hautstelleauftragen und gründlich in die Haut einreiben.

Daivonex®

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TherapiedauerDie Behandlung mit Daktacort Crème soll bis zumRückgang der entzündlichen Symptomatik, jedochnicht länger als zwei Wochen, dauern. Danach soll dieBehandlung ohne Unterbruch mit Daktarin Crème biszur vollständigen Heilung weitergeführt werden. The-rapiedauer insgesamt meist 2-5 Wochen.Beim erstmaligen Gebrauch von Daktacort Crème dieTube öffnen und die Abdeckung der Öffnung mit demDorn in der Verschlussrückseite durchstossen.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit gegenüber Antimyko-tika vom Imidazoltyp, Hydrocortison oder einem ande-ren Inhaltsstoff.Wie dies für alle kortikoidhaltigen Präparate gilt, sollDaktacort bei tuberkulösen, luetischen, virusbedingtenHautaffektionen (Herpes, Varizellen) oder Impfreak-tionen nicht angewendet werden.Von einer Anwendung im Gesicht bei Vorliegen einerRosacea oder perioralen Dermatitis ist abzusehen.VorsichtsmassnahmenEine ununterbrochene Applikationsdauer von 2 Wo-chen sollte nach Möglichkeit nicht überschritten wer-den.Wenn eine auftretende Reaktion eine Überempfind-lichkeit vermuten lässt oder Irritationen auftreten,sollte die Therapie abgebrochen werden. Wenn dieDermatomykose ungenügend auf die Behandlung an-spricht, ist u.a. eine Allergie oder ein Infekt durch re-sistente Keime in Betracht zu ziehen.Bei Kindern und Kleinkindern ist bei Behandlung vongrösseren Hautflächen oder bei Okklusivverbänden(z.B. Windeln) besondere Vorsicht notwendig, damiteine eventuelle systemische Kortikoidwirkung frühzei-tig erkannt werden kann. Bei Kleinkindern sollte eineBehandlung über längere Zeit vermieden werden; eskann auch ohne Okklusion zu einer Nebennierenrin-den-Suppression kommen.Ebenfalls ist bei Kindern und Kleinkindern die Anwen-dung im Gesicht zu vermeiden.Der Kontakt von Daktacort mit den Augen ist zu ver-meiden.Bei bakteriellen Mischinfektionen mit gramnegativenErregern kann zusätzlich eine spezifische Therapieerforderlich sein.Kortikosteroide können Symptome einer allergischenHautreaktion auf einen der Bestandteile des Präpara-tes maskieren.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C.Miconazol-nitrat: Schwangerschafts-Kategorie B: ImTierversuch ist keine teratogene oder embryotoxischeWirkung von topischem Miconazol beobachtet wor-den. Beim Menschen sind bisher keine schädigendenEinflüsse auf die Schwangerschaft oder das Neuge-borene festgestellt worden.Hydrocortison: Schwangerschafts-Kategorie C: Topi-sche Anwendung von Kortikosteroiden erwies sich imTierversuch als teratogen, und es existieren keinekontrollierten Humanstudien. Während der Schwan-gerschaft sind, wegen des enthaltenen Kortikoids,Nutzen und allfälliges Risiko einer Behandlung mitDaktacort sorgfältig gegeneinander abzuwägen, ins-besondere grossflächige oder langdauernde Anwen-dung sowie eine Anwendung in grossen Mengen istzu vermeiden.Im ersten Trimenon sollen grundsätzlich keine kortiko-idhaltigen Zubereitungen zum äusserlichen Gebrauchangewendet werden.Es ist nicht bekannt, ob topisch appliziertes Micona-zol-nitrat in die Muttermilch übergeht, weshalb bei stil-lenden Müttern Vorsicht geboten ist. Ebenfalls istnicht bekannt, ob topisch applizierte Kortikosteroide indie Milch übergehen, allerdings gelangen systemischverabreichte Kortikosteroide in die Milch. TopischeKortikosteroide sollen deshalb bei stillenden Frauenmit Vorsicht verwendet werden.

Unerwünschte WirkungenWie bei allen lokal angewendeten Präparaten könnenindividuelle Überempfindlichkeits- oder allergischeReaktionen nicht vollständig ausgeschlossen werden.Miconazol kann in seltenen Fällen lokale Irritationenoder Brennen verursachen. Bei längerer Anwendungkönnen folgende lokale Begleiterscheinungen, ausge-löst durch das Kortikoid, auftreten: Hautatrophien, Te-leangiektasien, Striae, Steroidakne, rosaceaartige re-sp. periorale Dermatitis, Hautblutungen, Hypertricho-sis.Bei grossflächiger und/oder okklusiver längerdauern-der Applikation ist die Möglichkeit systemischer Wir-kung gegeben: endogene Kortikosteroidsynthese-Suppression, Ödeme, Cushing-Syndrom, Diabetesmellitus (Manifestwerden eines bisher latenten), Os-teoporose und bei Kindern Wachstumsverzögerun-gen.

InteraktionenKeine bekannt.

ÜberdosierungBei Überdosierung können die unter «UnerwünschteWirkungen» erwähnten Erscheinungen vermehrt auf-treten.Sollte fälschlicherweise eine grössere Menge Dakta-cort eingenommen worden sein, ist eine Magenspü-lung empfohlen.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitDaktacort muss im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrtwerden!Bitte aufgedrucktes Verfalldatum beachten.

IKS-Nummern41599.

Stand der InformationNovember 1993.RL88

Daktarin® MundgelJanssen-Cilag AG

Orales Antimykotikum

ZusammensetzungWirkstoff: Miconazolum 20 mg.1 g Gel enthält: 20 mg Miconazolum, Saccharinum,Aromatika, Ethanolum 1% V/V, Excip. ad gelatum.

Eigenschaften/WirkungenMiconazol ist ein Imidazol-Derivat mit einer antimyko-tischen Wirkung gegen Dermatophyten, Hefen (z.B.Candida-Arten) und andere humanpathogene Pilze.Der Wirkungsmechanismus beruht auf einer Hem-mung der Ergosterolsynthese und auf der Verände-rung der Lipidzusammensetzung der Zellmembran.Dies führt schliesslich zur Nekrose der Erregerzelle.In vivo kann die Wirksamkeit von Miconazol verschie-den von der in vitro festgestellten Aktivität sein.In vitro-WirkungsspektrumSehr hohe Empfindlichkeit (MHK £ 0,1 µg/ml): Tri-chophyton mentagrophytes, Epidermophyton flocco-sum, Trichosporon cutaneum, Pityrosporum orbicula-re, P. pachydermatitidis, Blastomyces dermatitidis, B.brasiliensis, Histoplasma capsulatum, Streptomycesmadurae, Madurella mycetomi, Cladosporium wer-neckii, C. trichoides, Phialophora pedrosoi.Hohe Empfindlichkeit (MHK 0,1- 1 µg/ml): Micro-sporum canis, M. audouinii, Trichophyton ferrugi-neum, T. rubrum, T. interdigitale, T. verrucosum, T.violaceum, Candida tropicalis, C. krusei, C. parapsilo-sis, Cryptococcus neoformans, Basidiobolus meristo-sporus, Entomophthora coronata, Nocardia asteroi-des, N. brasiliensis, Streptomyces pelletieri, Alternariasp., Sporothrix schenckii, Cephalosporium recifei, Al-lescheria boydii, Langeronia soudanense.Mittlere Empfindlichkeit (MHK 1,0-10 µg/ml): Candidaalbicans, C. pseudotropicalis, C. stellatoidea, Saccha-romyces cerevisiae, Microsporum gypseum, Tricho-phyton tonsurans, Torulopsis glabrata, Saprolegniasp., Aspergillus fumigatus, A. niger, Penicillium nota-tum.Mässige Empfindlichkeit (MHK 10-100 µg/ml): Asper-gillus flavus, A. nidulans, Geotrichum candidum, Sco-pulariopsis brevicaulis, Madurella grisea.Geringe bis keine Empfindlichkeit (MHK ³ 100 µg/ml):Absidia ramosa, Rhizopus sp., Mortierella sp., Rhodo-torula sp., Mucor sp., Fusarium sp., Phialophora ver-rucosa.Die orale Form von Miconazol wirkt vor allem lokal imMund-Rachenraum und im Magen-Darmtrakt. Dakta-rin Mundgel haftet gut im Mundinnern und gewährleis-tet auch bei Säuglingen einen langdauernden Kontaktmit der Mukosa.

PharmakokinetikAbsorptionMiconazol wird schlecht aus dem Gastrointestinaltraktresorbiert. Die Bioverfügbarkeit liegt bei 25-30%. Diemaximalen Plasmakonzentrationen werden ca. 2-4Stunden nach der Einnahme erreicht und betragenbei einer Einmaldosis von 1 g 0,3-1,2 µg/ml. DiesePlasmaspiegel sind zur Behandlung von System- undOberflächenmykosen ungenügend.DistributionSystemisch aufgenommenes Miconazol wird zu 98%an Plasmaproteine (Albumin) gebunden. Es ist nichtbekannt, ob ein Übertritt in die Muttermilch oder durchdie Plazenta erfolgt.MetabolismusMiconazol wird vorwiegend in der Leber metabolisiert.Der Hauptabbauweg führt zu einem a-(2,4-dichlorophenyl-)-1 H-imidazolethanol, einem inaktivenMetaboliten.

EliminationDie Hauptmenge des Wirkstoffes wird mit den Fae-ces, teils metabolisiert (60-90% der verabreichten Do-sis), teils unverändert, ausgeschieden. Im Urin liegtpraktisch nur metabolisierter Wirkstoff vor (Q o = 1).Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t ½ b ) be-trägt ca. 24 Stunden.Kinetik in besonderen klinischen SituationenNiereninsuffizienz beeinflusst die Plasmakonzentra-tion und Elimination von Miconazol Mundgel praktischnicht.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenSäuglinge und Kleinkinder: Zur Therapie von Candi-dosen und anderen Pilzerkrankungen im Bereich desMund-Rachenraumes (Mundsoor, Perlèche) und desMagen-Darmtraktes.Erwachsene und Kinder im Schulalter: Zur Behand-lung von Mundmykosen (auch bei Zahnprothesenträ-gern).

Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung1 Messlöffel enthält 5 ml Mundgel (= 124 mg Micona-zol).Als Richtlinie für die Tageshöchstdosis gilt 20 mg/kgKörpergewicht.Pilzerkrankungen des Magen-Darmtraktes bei Säug-lingen und KleinkindernSäuglinge: 4× ¼ Messlöffel täglich.Kleinkinder: 4× ½ Messlöffel täglich.MundsoorSäuglinge und Kleinkinder: 4× ¼ Messlöffel täglich.Erwachsene und Kinder: 4× ½ Messlöffel täglich.Das Mundgel soll auf der Mundschleimhaut verteiltund vor dem Schlucken möglichst lange im Mund be-halten werden. Bei Säuglingen wird das Mundgel ambesten mit einem Finger auf die befallenen Stellen imMund aufgetragen.Zahnprothesen werden nachts entfernt, gereinigt undmit Daktarin Mundgel eingestrichen.Das Gel weist einen Orangen-Geschmack auf undwird deshalb von Kindern gut akzeptiert.TherapiedauerMagendarmsoor: ca. 4 Wochen.Mundsoor: 1-2 Wochen.Die Behandlung ist nach dem Verschwinden der Be-schwerden noch einige Tage fortzusetzen. Die Hei-lung sollte klinisch und kulturell gesichert sein.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einemder Inhaltsstoffe und bei Leberfunktionsstörungen darfDaktarin Mundgel nicht angewendet werden.Terfenadin, Astemizol, Mizolastin, Cisaprid, Triazo-lam, orales Midazolam, Dofetilid, Chinidin, Pimozid,CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren wie Simvastatin und Lovastatin sind wäh-rend der Behandlung mit Daktarin Mundgel kontrain-diziert (siehe «Interaktionen»).VorsichtsmassnahmenBei gleichzeitiger Verabreichung von Miconazol undAnticoagulantien sollte die Wirkung der Anticoagulan-tien sorgfältig überwacht und titriert werden.Bei gleichzeitiger Verabreichung von Miconazol undPhenytoin sollten die Blutspiegel beider Substanzenüberwacht werden (siehe «Interaktionen»).Spezielle Vorsicht ist bei der Verabreichung von Dak-tarin Mundgel an Kleinkinder und Kinder geboten. Essollte sichergestellt werden, dass Daktarin Mundgelden Rachen nicht blockiert. Auch sollte der Mundgelnicht in den hinteren Teil des Rachens verabreichtwerden, und die volle Dosis sollte in mehrere kleineDosen aufgeteilt werden. Der Patient sollte auf mögli-che Anzeichen von Ersticken beobachtet werden.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaft-Kategorie C.Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren nochbei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesenUmständen soll Daktarin Mundgel nur verabreichtwerden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risikoübersteigt.Es ist nicht bekannt, ob Miconazol in die Muttermilchübergeht. Deshalb sollte Daktarin Mundgel mit Vor-sicht stillenden Müttern verschrieben werden.

Unerwünschte WirkungenMagen-Darmtrakt: Gelegentlich können Übelkeit, Er-brechen und nach Lanzeitbehandlung Diarrhoe auftre-ten.Überempfindlichkeit: Allergien in Form von Hautaus-schlägen wurden selten beobachtet.Andere: Seltene Fälle von Hepatitis wurden beobach-tet, jedoch konnte kein kausaler Zusammenhang mitDaktarin Mundgel festgestellt werden.

Daktarin® Mundgel

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InteraktionenMiconazol kann den Metabolismus von Substanzenhemmen, welche durch die Cytochrom-Systeme 3Aund 2C9 metabolisiert werden. Dies kann zu einer Er-höhung und/oder Verlängerung von deren Wirkungen,einschliesslich Nebenwirkungen, führen. Beispielesind:Substanzen, die nicht gleichzeitig mit Miconazol ein-genommen werden sollten:Terfenadin, Astemizol, Mizolastin, Cisaprid, Triazo-lam, orales Midazolam, Dofetilid, Chinidin, Pimozidund durch CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktase-Hemmer wie z.B. Simvastatin und Lova-statin.Medikamente, deren Plasmaspiegel, Wirkungen undNebenwirkungen überwacht werden sollten: Wenndiese gleichzeitig mit Miconazol verabreicht werden,sollte deren Dosis, falls nötig, reduziert werden:Orale Antikoagulantien;HIV Protease-Inhibitoren wie Saquinavir;gewisse antineoplastische Agentien wie Vinca-Alkaloide, Busulfan und Docetaxel;CYP3A4 metabolisierte Calcium-Kanal-Blocker wiez.B. Dihydropyridine und möglicherweise Verapamil;gewisse Immunsuppressiva: Cyclosporin, Tacrolimus,Sirolimus (= Rapamycin);andere: Orale Hypoglykämika (CYP2C9), Phenytoin(CYP2C9), Carbamazepin, Buspiron, Alfentanil, Sil-denafil, Alprazolam, Brotizolam, Midazolam i.v., Rifa-butin, Methylprednisolon, Trimetrexat, Ebastin undReboxetin.Während der Behandlung sollte auf Alkohol verzichtetwerden, da die Möglichkeit einer Alkohol-Unverträglichkeit (Disulfiram-Effekt) besteht. Sie wirddurch Hautrötung, Hautausschläge, Ödeme usw. cha-rakterisiert.

ÜberdosierungSymptomeIm Falle einer versehentlichen Überdosierung kann eszu Erbrechen und Durchfall kommen.BehandlungEs werden symptomatische und unterstützendeMassnahmen empfohlen. Es gibt kein spezifischesAntidot. Miconazol ist nicht dialysierbar.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitDaktarin Mundgel sollte bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der verschlossenen Originalpackung, aus-serhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt wer-den.Bitte aufgedrucktes Verfalldatum beachten.

IKS-Nummern43494.

Stand der InformationMärz 2002.RL88

Daktarin® Topische FormenJanssen-Cilag AG

Antimykotikum

ZusammensetzungWirkstoffCrème, Lotion, Puder: Miconazol-nitrat 20 mg/g.Tinktur: Miconazol 20 mg/ml.HilfsstoffeCrème, Lotion: Antiox.: E 320, Conserv.: E 210.Tinktur: Ethanol, Propylenglykol.

Eigenschaften/WirkungenMiconazol ist ein Wirkstoff aus der Klasse der Imida-zole und wirkt gegen Dermatophyten, Hefen, anderehumanpathogene Pilze und gegen gewisse gramposi-tive Bakterien. Miconazol hemmt die Ergosterol-Biosynthese und verändert die Zusammensetzunganderer Lipide der Zellmembran. Dies führt schliess-lich zur Nekrose der Erregerzelle.Das Wirkungsspektrum von Daktarin umfasst diemeisten humanpathogenen Pilze, wie Dermatophyten(Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), Hefe-pilze, Aspergillen und dimorphe Pilze (Blastomyces,Histoplasma capsulatum) und andere sowie gewissegrampositive Bakterien (z.B. Erysipelothrix insidiosa,Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus).

PharmakokinetikMiconazol ist im Stratum corneum auch mehrereTage nach lokaler Applikation noch messbar. Syste-misch wird nur eine unbedeutend kleine Menge desWirkstoffs resorbiert (max. 1-2% der applizierten Do-sis).Die Elimination erfolgt hauptsächlich mit den Fäzes inmetabolisierter und mikrobiologisch unwirksamerForm.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenPilzinfektionen der unbehaarten und behaarten Haut.Mykotisch-bakterielle Mischinfektionen mit gramposi-tiven Bakterien.Nagelmykosen.Daktarin Crème ist eine abwaschbare O/W-Emulsionund hat breite Anwendungsmöglichkeiten.Daktarin Lotion eignet sich besonders für behaarteKörperstellen; zusätzlich bei Mykosen im äusserenGehörgang (bei intaktem Trommelfell).Daktarin Puder dient vor allem zur Behandlung näs-sender Infektionen und kann auch zur Prophylaxe indie Strümpfe und Schuhe gestreut werden.Daktarin Tinktur kann auf die befallenen Stellen derHaut und auf die Nägel aufgepinselt werden und hin-terlässt einen Film.

Dosierung/AnwendungDaktarin 2× täglich auftragen und leicht einreiben. DieBehandlung muss so lange ununterbrochen durchge-führt werden, bis die Hautveränderungen nicht mehrsichtbar sind, was im allgemeinen 2-5 Wochen dauert.Zur Rezidivprophylaxe empfiehlt sich die Fortführungder Behandlung während ca. 1 Woche nach Abhei-lung.Bei Nagelmykosen 2× täglich eine Schicht DaktarinTinktur auf den befallenen Nagel und das umgebendeGewebe auftragen und trocknen lassen. Der Nagelsollte so kurz wie möglich geschnitten werden. DieBehandlung muss ununterbrochen bis zur vollständi-gen Regeneration des Nagels durchgeführt werden,was im allgemeinen mehrere (2-3) Monate lang dau-ert. Das Abschleifen des Nagels sowie ein Okklusiv-verband während der Behandlung können zum Erfolgbeitragen. Die Lackschicht wird 2× wöchentlich mit ei-nem Nagellackentferner abgewischt.Bei Mykosen im äusseren Gehörgang 2× täglich einekleine Menge Daktarin Lotion ins Ohr einträufeln.

AnwendungseinschränkungenVorsichtsmassnahmenBei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einemder Inhaltsstoffe soll Daktarin nicht angewendet wer-den. Daktarin Tinktur soll wegen ihres Alkoholgehaltsnicht auf offene Wunden auftgetragen werden. Dakta-rin ist nicht zur Anwendung im Auge geeignet.Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschafts-Kategorie B: Im Tierversuch istkeine teratogene oder embryotoxische Wirkung vontopischem Miconazol beobachtet worden. Beim Men-schen sind bisher keine schädigenden Einflüsse beiAnwendung von topischem Miconazol auf dieSchwangerschaft oder das Neugeborene festgestelltworden. Dennoch sollte eine grossflächige Behand-lung während der Schwangerschaft und Stillzeit ver-mieden werden.

Unerwünschte WirkungenDie lokale Verträglichkeit von Daktarin ist gut. Seltenkann eine lokale Irritation auftreten.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitBitte aufgedrucktes Verfalldatum beachten.

IKS-Nummern37063, 37064, 43892, 43893.

Stand der InformationJuni 1992.RL88

Deanxit®Lundbeck (Schweiz) AG

Kombination Antidepressivum/Neurolepticum

ZusammensetzungWirkstoffe: Melitracen und Flupentixol.1 Dragée enthält: Melitracenum 10 mg ut Melitracenihydrochloridum, Flupentixolum 0,5 mg ut Flupentixolidihydrochloridum.Color: E 127, (Erythrosin) E 132 (Indigocarmin).Excipiens pro compresso obducto.

Eigenschaften/WirkungenDeanxit ist ein Kombinationspräparat aus Flupentixolund Melitracen.Flupentixol, ein Neuroleptikum der Thioxanthenreihe,hat in kleinen Dosen eine angstdämpfende, antide-pressive und stimmungsstabilisierende Wirkung. BeiDosen von weniger als 3 mg/Tag wirkt Flupentixolnicht sedierend, sondern leicht aktivierend.Melitracen ist ein trizyklisches Antidepressivum mitden für diese Gruppe charakteristischen pharmakolo-gischen Eigenschaften. In Dosierungen von wenigerals 150 mg wirkt es nicht sedierend.Deanxit als Kombinationspräparat von 0.5 mg Flupen-tixol und 10 mg Melitracen hat eine antidepressiveund anxiolytische Wirkung ohne Sedation. In präklini-

schen Untersuchungen haben sich aufgrund der nied-rigen Dosierung von Flupentixol kaum Hinweise aufantipsychotische und extrapyramidal-motorische Ef-fekte ergeben.

PharmakokinetikFlupentixolFlupentixol besteht aus zwei geometrischen Isome-ren, dem aktiven cis(Z)- und dem trans(E)-Flupentixolim Verhältnis 1:1. Die folgenden pharmakokinetischenDaten beziehen sich auf das cis(Z)-Isomer. DiePharmakokinetik ist linear.AbsorptionMaximale Serumkonzentrationen können 4-5 Stunden(Bereich 1-8 Stunden) nach oraler Verabreichung be-obachtet werden. Die biologische Verfügbarkeit nachperoraler Verabreichung beträgt 40,4 (±17,4)% (Be-reich 24-71%).Steady-State Konzentrationen werden in 7-10 Tagenerreicht.Die tiefste Steady-State Konzentration, welche nachoraler Einnahme von × 5mg Flupentixol pro Tag er-reicht wird, beträgt 1,7ng/ml (3,9 nmol/l).DistributionDas theoretische Verteilungsvolumen liegt bei 14,1l/kg (Bereich 12,5-17,2 l/kg). Die Bindung an Plasma-proteine ist etwa 99%. Hohe Konzentrationen derWirksubstanz und deren Metaboliten finden sich inLeber, Lunge, Darm und Niere, niedrigere in Herz,Milz, Hirn und Blut. Geringe Mengen durchdringen diePlazentabarriere. Auch mit der Muttermilch werdengeringe Mengen ausgeschieden.MetabolismusFlupentixol wird extensiv in der Leber metabolisiert.Die Metabolisierung erfolgt durch Sulfoxydation, De-alkylierung der N-Seitenkette und Glukuronsäurekon-jugation. Die Metaboliten sind pharmakologisch inak-tiv. Im Hirn und anderen Geweben überwiegt das Flu-pentixol gegenüber seinen Metaboliten.EliminationFlupentixol wird in Form von Metaboliten hauptsäch-lich über die Faeces und in geringerem Grad mit demHarn ausgeschieden, bei einem Verhältnis von ca.4:1. Die Eliminationshalbwertszeit (t½bb) beträgt 34,7(±9,5) Stunden (Bereich 15,4-50,2 Stunden). Die sys-temische Clearance ist 0,29 (±0,13) l/Min. (Bereich0,15-0,51 l/Min.).Kinetik in besonderen klinischen SituationenDie Pharmakokinetik von Flupentixol wurde bei älte-ren Patienten nicht untersucht. Bei Zuclopenthixol, ei-nem verwandten Thioxanthen-Derivat erwiesen sichdie pharmakokinetischen Parameter als vom Alter desPatienten weitgehend unabhängig.Der Einfluss von Leber- und Nierenfunktionsstörun-gen wurde nicht untersucht. Aufgrund der Ausschei-dungscharakteristik ist anzunehmen, dass Nierenfunk-tionsstörungen keinen wesentlichen Einfluss auf dieElimination haben.Hingegen ist bei schweren Leberfunktionsstörungeneine verlangsamte Elimination zu erwarten.MelitracenAbsorptionMaximale Serumkonzentrationen werden etwa 4Stunden (Bereich 2-6 Stunden) nach oraler Verabrei-chung erreicht. Steady-State Konzentrationen werdeninnerhalb einer Woche erreicht.Die orale Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt.DistributionDie Bindung an Plasmaproteine beträgt bei Rattenetwa 89%. Hohe Konzentrationen der Wirksubstanzund deren Metaboliten finden sich bei Ratten in Leber,Darm, Lungen und Nieren, niedrige in Herz, Hirn undMilz und beträchtlich niedrigere im Blut.MetabolismusDie Metabolisierung erfolgt durch N-Demethylierungzum pharmakologisch aktiven Litracen und durch Hy-droxylierung in der Ringstruktur. Litracen wird im Or-ganismus wie Melitracen verteilt. Der Abbau erfolgtebenfalls durch Hydroxylierung.EliminationDie Eliminationshalbwertzeit (t½b) beträgt etwa 19(12-24) Stunden.Bei Ratten wird Melitracen hauptsächlich mit denFaeces und in geringerem Grand mit dem Urin aus-geschieden (Verhältnis ca. 2,5:1).Kinetik in besonderen klinischen SituationenDie Pharmakokinetik von Melitracen wurde bei älterenPatienten sowie bei Leber- und Nierenfunktionsstö-rungen nicht untersucht.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenLeichte bis mittelschwere Zustände depressiver Ge-hemmtheit und Angst.

Daktarin® Topische Formen

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Dosierung/AnwendungErwachseneIn der Regel 2 Dragées täglich: morgens und mittags.In schweren Fällen kann morgens die Dosis auf 2Dragées erhöht werden. Die tägliche Maximaldosisbeträgt 4 Dragées.Ältere Patienten (über 65 Jahre)Morgens 1 Dragée. In schweren Fällen morgens undmittags je 1 Dragée.Spezielle DosierungsanweisungenBei Kindern liegen keine Erfahrungen vor.Bei herabgesetzter Nieren- sowie Leberfunktion kannDeanxit in der empfohlenen Dosierung verabreichtwerden.Hinweis: Bei Auftreten von Schlafstörungen unterDeanxit ist eine Dosisreduktion zu erwägen odereventuell zusätzlich abends ein leichtes Sedativum zuverabreichen.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBei Überempfindlichkeit gegen Melitracen, Flupentixoloder gegen in Deanxit Dragées enthaltene Hilfsstoffe.Bei ZNS-Depression (z.B. akute Alkohol-, Barbiturat-oder Opiatvergiftungen), komatösem Zustand, Phäo-chromozytom, Blutdyskrasien ist Deanxit kontraindi-ziert. Deanxit wird nicht empfohlen in der akuten Erho-lungsphase nach Myokardinfarkt, bei Herzblock jedenGrades, bei Erregungsleitungsstörungen sowie beikoronarer Insuffizienz.Die gleichzeitige Verabreichung mit MAO-Hemmernist kontraindiziert.Nach vorangehender Therapie mit MAO-Hemmernvom irreversiblen Hemmtyp muss eine Behandlungs-pause von 14 Tagen eingelegt werden (siehe «Inter-aktionen»).VorsichtsmassnahmenDeanxit sollte bei Patienten mit organischen Hirn-schäden, Krampfanfällen, Harnverhalt, Schilddrüsen-überfunktion, Parkinson-Syndrom, Myasthenia gravis,fortgeschrittener Lebererkrankung sowie bei Herz-Kreislaufstörungen mit Vorsicht angewandt werden.Deanxit ist aufgrund seiner aktivierenden Eigenschaf-ten bei erregten und überaktiven Patienten nicht zuempfehlen. Falls der Patient vorgängig mit sedieren-den Medikamenten behandelt wurde, müssen dieseausschleichend abgesetzt werden.Die Suizidgefahr bleibt bei depressiven Patientenwährend der Behandlung bestehen, bis eine wesentli-che Remission der depressiven Symptomatik eintritt.Während der Behandlung sollten suizidgefährdete Pa-tienten keinen Zugang zu grösseren Mengen des Me-dikamentes haben.Wie mit anderen Psychopharmaka beschrieben, kannDeanxit die Glukose- und Insulintoleranz verändern,eine Anpassung der antidiabetischen Behandlungkann notwendig sein.Bei Patienten mit Engwinkelglaukom oder flachenvorderem Kammerwinkel kann Deanxit durch Pupille-nerweiterung einen akuten Glaukomanfall auslösen.Lokalanästhetika, welche während einer Therapie mittri-/tetrazyklischen Antidepressiva verabreicht werden,können das Risiko von Arrhythmien und Hypotonieerhöhen. Wenn möglich sollte eine Deanxit-Behandlung einige Tage vor einer geplanten Opera-tion unterbrochen werden. In Notfällen, wo die Thera-pie im voraus nicht abgesetzt werden kann, ist derAnästhesist zu informieren.Wie bei allen Neuroleptika kann selten ein (potentielllebensbedrohliches) neuroleptisches Syndrom auftre-ten.Extrapyramidale Störungen können in sehr seltenenFällen vor allem am Anfang einer Behandlung mitFlupentixol auftreten. Bei länger dauernder Behand-lung mit Neuroleptika wie Flupentixol sind potentiell ir-reversible Spätdyskinesien möglich.Bei Patienten unter langfristiger Therapie mit Flupen-tixol müssen der psychologische und der neurologi-sche Status, das Blutbild und die Leberfunktion re-gelmässig überwacht werden.Es gibt Hinweise, dass mit verminderter körperlicherAktivität ein erhöhtes Thromboserisiko verbunden ist.Neuroleptika können über sedierende Effekte die kör-perliche Aktivität von Patienten vermindern. Die Pati-enten sollten deshalb speziell nach Zeichen einer ve-nösen Thromboembolie befragt werden und angehal-ten werden, sich körperlich zu bewegen.Vigilität/ReaktionsbereitschaftDie Grundkrankheit, das Medikament oder die Kom-bination von beiden können aber die Aufmerksamkeitund die Reaktionsbereitschaft beeinträchtigen. Patien-ten unter Deanxit sollten kein Motorfahrzeug fahrenoder gefährliche Maschinen verwenden, bis sie ihrepersönliche Reaktionen auf das Medikament kennen.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftskategorie B.

Für die Kombination der beiden Wirkstoffe, Melitracenund Flupentixol haben Reproduktionsstudien bei Tie-ren keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man ver-fügt über keine kontrollierten Studien bei schwange-ren Frauen. Unter diesen Umständen soll das Medi-kament nur verabreicht werden, wenn der potentielleNutzen das fötale Risiko übersteigt. Da Entzugser-scheinungen beim Neugeborenen nicht ausgeschlos-sen werden können, wird empfohlen, 14 Tage vorGeburtstermin die Deanxit Therapie schrittweise ab-zusetzen.Flupentixol wird mit der Muttermilch in kleinen Men-gen ausgeschieden. Das Verhältnis Milchkonzentra-tion/Serumkonzentration ist bei Frauen im Durch-schnitt 1:3. Bei therapeutischer Dosierung ist eineEinwirkung auf das Kind unwahrscheinlich. Die vomKind aufgenommene Menge ist weniger als 0,5% dergewichtsbezogenen (mg/kg) Dosis der Mutter.Zur Ausscheidung von Melitracen in der Muttermilchgibt es weder Studien am Tier noch am Menschen.Andere Trizyklika jedoch, z.B. Amitriptylin und Nortri-ptylin, werden nur in geringen Mengen mit der Mut-termilch ausgeschieden. Die vom Kind aufgenom-mene Dosis beträgt etwa 2% der gewichtsbezogenen(mg/kg) Dosis der Mutter. Während der Behandlungmit Amitriptylin und Nortriptylin darf gestillt werden. DaMelitracen die gleichen lipophilen Eigenschaften wieAmitriptylin aufweist, kann man annehmen, dass es inder Muttermilch in ähnlichen Konzentrationen vor-kommt. Während einer Deanxit Therapie kann gestilltwerden; es wird jedoch empfohlen, den Säugling zuüberwachen, vor allem während den ersten 4 Wochennach der Geburt.

Unerwünschte WirkungenIn klinischen Studien traten folgende unerwünschtenWirkungen aufHäufig (über 5%)Schlafstörungen (6%), Mundtrockenheit (5,4%).Gelegentlich (0,1-5%)Unruhe (2,5%), Schwindel (2,1%), Tremor (2,1%),Agitation (1,7%), Verstopfung (1,5%), Sehstörungen(1,5%), Müdigkeit (1%).Die oben erwähnten unerwünschten Wirkungen kön-nen auch Symptome der Depression sein. DieseSymptome klingen im allgemeinen ab, wenn der de-pressive Zustand sich bessert.Post-Marketing-ErfahrungVereinzelte Fälle von cholestatischer Hepatitis wurdengemeldet.

InteraktionenMAO-HemmerBei gleichzeitiger Verabreichung von Melitracen undeinem MAO-Hemmer (nicht-selektive wie auch selek-tive MAO-A-Hemmer [Moclobemid]) und MAO-B-Hemmer [Selegilin]) kann ein Serotonin-Syndrom auf-treten. Die Symptomatik äussert sich u.a. in Hypert-hemie, Myoklonie, Rigidität, Tremor, Agitierheit, Ver-wirrung, Bewusstseinsstörungen, autonomer Dysfunk-tion (Kreislaufinstabilität).Wie mit anderen trizyklischen Antidepressiva sollteMelitracen nicht an Patienten verabreicht werden,welche MAO-Hemmer einnehmen. Die Behandlungmit Deanxit darf erst 14 Tage nach Absetzen der Be-handlung mit nicht-selektiven MAO-Hemmern sowieSelegilin und frühestens einen Tag nach Absetzen derBehandlung mit Moclobemid begonnen werden. NachBeendigung einer Deanxit-Therapie soll 14 Tage ge-wartet werden, bis eine MAO-Hemmer-Therapie ein-geleitet wird.SympathomimetikaMelitracen kann die kardiovaskuläre Wirkung von fol-genden Präparaten verstärken: Adrenalin, Ephedrin,Isoprenalin, Noradrenalin, Phenylephrin und Phenyl-propanolamin (z.B. enthalten in Anästhetika und ab-schwellenden Mitteln für die Nasenschleimhaut).AntihypertensivaDeanxit kann der blutdrucksenkenden Wirkung vonGuanethidin, Reserpin, Clonidin und Methyldopa ent-gegen wirken.AnticholinergikaTrizyklische Antidepressiva können die Wirkung die-ser Medikamente auf Auge, ZNS, Herz, Darm undHarnblase verstärken. Die gleichzeitige Verabrei-chung sollte wegen erhöhtem Risiko von paralyti-schem Ileus, erhöhtem Augeninnendruck, Harnver-halt, Hyperpyrexie etc. vermieden werden.ZNS dämpfende MittelDeanxit kann die Wirkung von Alkohol, Barbituratensowie von anderen das ZNS dämpfenden Medika-menten (z.B. Hypnotika, Anxiolytika, Antihistaminika,Opiate, Anästhetika) verstärken.Die gleichzeitige Verabreichung von Neuroleptika(Flupentixol) und Lithium erhöht das Risiko einer Neu-rotoxizität.

Deanxit kann die Wirkung von Levodopa vermindernund das Risiko für kardiale Nebenwirkungen erhöhen.

ÜberdosierungBei Vergiftung steht die Melitracen-Wirkung, mitschweren anticholinergen Symptomen im Vorder-grund. Nur selten manifestieren sich die extrapyrami-dal-motorischen Symptome einer Flupentixol-Vergiftung.SymptomeMüdigkeit oder Exzitation, Agitiertheit, Halluzinatio-nen. Anticholinerge Wirkungen: Mydriasis, Tachykar-die, Harnverhalt, trockene Schleimhäute, herabge-setzte Darmmotilität. Konvulsionen, Fieber, plötzlichauftretende ZNS Dämpfung, Koma, Atemdepression.Kardiale Symptome: Arrhythmien (ventrikuläre Ta-chyarrhythmien, Torsade de Pointes, Kammerflim-mern), Herzversagen, Hypotonie, kardiogenerSchock. Metabolische Azidose, Hypokaliämie.BehandlungEinlieferung ins Spital (Intensivstation). Die Behand-lung ist symptomatisch und unterstützend. Magenent-leerung und -spülung auch im späten Stadium, Be-handlung mit Aktivkohle. Massnahmem zur Unterstüt-zung des respiratorischen und kardiovaskulären Sys-tems. Kontinuierliche Überwachung der Herzfunktiondurch EKG während 3-5 Tagen. Adrenalin sollte nichteingesetzt werden, um eine weitere Blutdrucksenkungzu vermeiden. Konvulsionen können mit Diazepam,extrapyramidale Symptome mit Biperiden behandeltwerden.

Sonstige HinweiseAusserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.HaltbarkeitDeanxit sollte unterhalb 25 °C aufbewahrt werden.Das Medikament ist nur bis zu dem auf der Packungangegebenen Verfalldatum verwendbar.

IKS-Nummern35859.

Stand der InformationDezember 2001.RL88

Dequonal®Globopharm AG

Gebrauchsfertiges Mund- undRachenantiseptikum

Zusammensetzung1 g Lösung enthält:Wirkstoffe: Benzalkonii chloridum 0,35 mg, Dequaliniichloridum 0,15 mg.Hilfsstoffe: Aromatica, Ethanolum 6% V/V, Excip. adsolut.

Eigenschaften/WirkungenDie antimikrobielle lokale Wirkung von Dequonal be-ruht auf den oberflächenaktiven Eigenschaften seinerbeiden Wirkstoffe Benzalkoniumchlorid und Dequali-niumchlorid. Benzalkoniumchlorid wirkt gegen gram-positive Keime und sog. behüllte Viren (Herpes sim-plex und Influenza-Viren); gramnegative Keime undPilze sind weniger empfindlich. Das Wirkungsspek-trum von Dequaliniumchlorid umfasst grampositiveund gramnegative Keime sowie speziell Pilze, es istaber nicht wirksam gegen Viren.Durch die sich ergänzenden Wirkungsspektren beiderWirkstoffe ist Dequonal antibakteriell, antimykotisch,antiviral und plaquevermindernd wirksam.Je nach Indikation wird Dequonal als Lösung zumMundspülen und Gurgeln oder auch als Sprühlösung(Spray) eingesetzt. Die Anwendung der Sprühlösungempfiehlt sich speziell bei tiefer im Rachen lokalisier-ten Entzündungen, die mittels Gurgeln infolge desSchluckreflexes nicht wirksam genug benetzt werdenkönnen. Ebenso können Kinder und ältere oderschwerkranke Patienten, die nicht fähig sind zu gur-geln, mit der Sprühlösung behandelt werden.

PharmakokinetikQuaternäre Ammoniumbasen können über die Mund-und Darmschleimhaut resorbiert werden. Sie werdenweitgehend unverändert, langsam ausgeschieden.Bedingt durch die Art der Anwendung von Dequonalist eine mögliche Resorption der Wirkstoffe ohne Be-deutung.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenLokale Behandlung von akuten entzündlichen Erkran-kungen in Mund und Rachen, wie Aphthen, Gingivitis,Stomatitis, Glossitis. Mykosen im Mund- und Rachen-raum (Candidiasis). Parodontopathien, Mundgeruch,Zahnfleischbluten.Als Adjuvans bei Tonsillitis, Laryngitis, Pharyngitis.

Dequonal®

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Dosierung/AnwendungGurgellösungMorgens, abends und nach den Mahlzeiten etwa 20-30 Sekunden lang mit unverdünntem Dequonal - proAnwendung 1 Esslöffel voll - gurgeln (bei Rachenent-zündung) oder spülen (bei Erkrankungen der Mund-höhle). Bei Bedarf ist eine häufigere und längere An-wendung möglich.SprühlösungAlle 2 Stunden, in schweren Fällen auch häufiger, dieDequonal Sprühlösung bei angehaltenem Atem inMund und Rachen sprühen. Pro Anwendung 3-5Sprühstösse. Sprühventil jeweils bis zum Anschlagniederdrücken (pumpen!).

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Wirk-stoffe.VorsichtsmassnahmenBisher keine bekannt.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C. Man verfügt wederüber kontrollierte Studien bei Tieren noch beischwangeren Frauen. Deshalb soll Dequonal wäh-rend Schwangerschaft und Stillzeit nur angewendetwerden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko über-steigt.

Unerwünschte WirkungenDie Verträglichkeit von Dequonal auf Haut undSchleimhaut ist gut. Bei längerem Gebrauch kann inEinzelfällen eine vorübergehende Verfärbung an Zäh-nen und Zunge auftreten.

InteraktionenBisher keine bekannt.

ÜberdosierungEine Überdosierung von Dequonal ist wegen der Artder Applikation kaum möglich. Ein versehentlichesVerschlucken oder Trinken der Lösung ist unschäd-lich.

Sonstige HinweiseDie Dequonal Lösung schmeckt nach Pfefferminz undFenchel.Die Sprühflasche enthält kein Treibgas.Dequonal enthält 6 Vol.-% Alkohol. Die Möglichkeiteines Rezidivs nach Alkoholentzugsbehandlung ist zubeachten.

IKS-Nummern44348.

Stand der InformationMai 1997.RL88

Dermacalm-d®Bayer (Schweiz) AG

CrèmeKortikoid-Crème mit Dexpanthenol

Zusammensetzung1 g Crème enthält:Wirkstoffe: 5 mg Hydrocortisonazetat, 50 mg Dexpan-thenol.Hilfsstoffe: Wollwachs. Konservierungsmittel: Chlor-hexidin-di-Hydrochlorid.

Eigenschaften/WirkungenDermacalm-d enthält das schwach wirksame Hydro-cortisonazetat (Klasse I), das durch seine gefässver-engenden und gefässabdichtenden Eigenschaften an-tiallergisch, entzündungshemmend und juckreizlin-dernd wirkt.Dexpanthenol fördert die Regeneration des Hautge-webes und die Vernarbung.

PharmakokinetikDas auf die Haut aufgetragene Hydrocortison dringt indie Hornschicht, die Epidermis und die Dermis ein,doch gelangt es nur in einer geringen Konzentration indas Blut (etwa 1% der aufgetragenen Menge). DieAbsorption hängt vom Zustand der Haut, der Arznei-form, der Anwendung und dem Alter des Patienten absowie von der Körperstelle, auf welcher die Crèmeaufgetragen wird; sie kann daher auch etwas höhereWerte erreichen (Achselhöhle, Stirn, Skrotum).Dexpanthenol wird in der Haut rasch in Pantothen-säure - ein natürlicher Bestandteil des Organismus -umgewandelt.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenLokale Behandlung nicht infizierter Entzündungen undIrritationen der Haut, die vor allem durch den Kontaktmit reizenden oder allergisierenden Substanzen (z.B.Pflanzen, Metalle, Reinigungsmittel, Kosmetika) her-vorgerufen werden.

Bei Hautreaktionen nach Insektenstichen, bei Juckreizund Sonnenbrand.

Dosierung/Anwendung1-2× täglich dünn auftragen. Die Crème anschlies-send leicht einmassieren.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenHautinfektionen durch Bakterien, Viren oder Pilze. Lo-kale Reaktionen nach Impfungen. Die Crème darfnicht mit den Augen in Berührung kommen und nichtauf offene Wunden aufgetragen werden.Im Fall von Rosacea, Akne und akneähnlichen Aus-schlägen, perioraler Dermatitis oder Überempfindlich-keit gegenüber einem der Inhaltsstoffe darf die Crèmenicht angewendet werden.VorsichtsmassnahmenWie jedes kortikoidhaltige Präparat sollte Dermacalm-d nicht auf grosse Hautflächen aufgetragen und auchnicht über längere Zeit angewendet werden.Bei Kindern unter zwei Jahren sollte Dermacalm-d mitVorsicht angewendet werden.Kortikoide können die Symptome einer allergischenHautreaktion auf einen der Inhaltstoffe des Produktsverschleiern.Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C.Kortikoide sind im Tierversuch teratogen. Eine risiko-lose Verwendung von topischen Steroiden währendder Schwangerschaft konnte bis jetzt noch nichtnachgewiesen werden.Obwohl Dermacalm-d eine sehr geringe Kortikoidkon-zentration enthält und nur in geringen Mengen absor-biert wird, sollte dieses Präparat während der erstendrei Monate der Schwangerschaft nur dann ange-wendet werden, wenn der potentielle Nutzen für dieMutter eine eventuelle Gefährdung des Fötus rechtfer-tigt.Es ist bekannt, dass die systemischen Kortikoide indie Muttermilch gelangen; ob dies auch bei einer topi-schen Anwendung der Fall ist, konnte bisher nichtnachgewiesen werden. Daher ist es empfehlenswert,topische Kortikoide bei stillenden Müttern nur mitgrösster Vorsicht anzuwenden.

Unerwünschte WirkungenZu Beginn der Therapie können lokal unerwünschteWirkungen wie z.B. Pruritus, Brennen oder Irritationder Haut, auftreten. Diese Symptome sind Zeicheneiner Überempfindlichkeit auf einen oder mehrere Be-standteile der Crème oder einer Nebenwirkung desHydrocortisons. Letzteres kann ebenfalls eine Aus-trocknung der Haut bewirken.Bei mehrwöchiger oder zu häufiger Anwendung istdas Risiko, dass Symptome wie Hautatrophie, Te-leangiektasien, Hautblutungen, Striemen, perioraleoder Rosazea-artige Dermatitis, akneähnliche Haut-ausschläge oder Hypertrichosis auftreten, nicht aus-zuschliessen. Aufgrund der Schwächung der lokalenInfektionsabwehr kann es zu sekundären Infektionenkommen.Das Auftragen auf grosse Hautflächen und/oder unterOkklusivverband über längere Zeit kann zu uner-wünschten systemischen Nebenerscheinungen füh-ren, wie Hemmung der Biosynthese von Kortikoiden,Hyperkortizismus in Begleitung von Ödemen, Diabe-tes mellitus (Auftreten eines latenten Diabetes), Os-teoporose und Wachstumsstörungen bei Kindern.

InteraktionenBisher sind keine Interaktionen mit anderen Arzneimit-teln bekannt.

ÜberdosierungAufgrund des niedrigen Hydrocortisonanteils und dertopischen Anwendung ist das Risiko einer Überdosie-rung äusserst gering.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitDas Medikament sollte bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahrt werden.Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behäl-ter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet wer-den.

IKS-Nummern51464.

Stand der InformationJuli 1995.RL88

Dexamethason HelvepharmHelvepharm AG

AmpullenFluoriertes Glukokortikoid

ZusammensetzungDexamethason Helvepharm 5 mg1 Ampulle zu 1 ml enthält:Wirkstoff: Dexamethasoni natrii phosphas 5 mg (ent-sprechend 3,8 mg Dexamethason).Hilfsstoffe: Natrii edetas, Natrii citras, Natrii hydroxi-dum, Antiox.: E 223 1 mg, Conserv.: Alcohol benzyli-cus 10,5 mg, Aqua ad solutionem pro 1 ml.Dexamethason Helvepharm 26 mg1 Ampulle zu 1 ml enthält:Wirkstoff: Dexamethasoni natrii phosphas 26,31 mg(entsprechend 20 mg Dexamethason).Hilfsstoffe: Natrii edetas, Natrii citras, Natrii hydroxi-dum, Antiox.: E 223 1 mg, Conserv.: Alcohol benzyli-cus 10,5 mg, Aqua ad solutionem pro 1 ml.

Eigenschaften/WirkungenDexamethason Helvepharm Ampullen enthalten dasgut lösliche und mit Lokalanästhetika mischbareDexamethason-21-phosphat-Natrium. DexamethasonHelvepharm Ampullen sind für alle Arten der parente-ralen Verabreichung geeignet. Dexamethason ist einsynthetisches Glukokortikoid mit einer etwa 7malstärkeren entzündungshemmenden Wirkung alsPrednisolon und einer etwa 30mal stärkeren Wirkungals das natürliche Nebennierenrindenhormon Korti-son. Es zeichnet sich insbesondere durch seine ge-ringe Mineralokortikoidwirkung und seine geringewasser- und salzretinierende Wirkung aus und istdeshalb besonders für die Anwendung bei Patientenmit Herzinsuffizienz oder Hypertonie geeignet. Dasich Dexamethason des weiteren durch eine langebiologische Halbwertszeit auszeichnet (36-54 Stun-den), ist es speziell für diejenigen Indikationen geeig-net, bei denen eine kontinuierliche Glukokortikoidwir-kung erwünscht ist. Therapeutisch von Bedeutung istvor allem die starke antiphlogistische und immunsup-presive (anti-allergische) Wirkung.Die relative Äquivalenzdosis von Dexamethason imVergleich zu anderen Glukokortikoiden beträgt: 1 mgDexamethason = 6 mg Triamcinolon bzw. Methyl-prednisolon = 7,5 mg Prednison bzw. Prednisolon= 30 mg Hydrocortison = 35 mg Cortison.

PharmakokinetikAbsorptionDexamethason-Phosphat wird nach intramuskulärerInjektion rasch resorbiert und fast vollständig zuDexamethason hydrolysiert.Nach i.v. Injektion werden maximale Plasmakonzen-trationen innerhalb weniger Minuten erreicht. Die ma-ximale pharmakologische Wirkung tritt jedoch verzö-gert (etwa 2 Stunden nach der Injektion) ein und hältlänger an, als der Plasmahalbwertszeit entspricht.DistributionDas totale Verteilungsvolumen von Dexamethasonbeträgt etwa 0,58 l/kg. Der Wirkstoff wird in Abhän-gigkeit von der Dosis bis zu 77% an Plasmaproteine,speziell an die Albuminfraktion gebunden. Im Liquorsind 4 Stunden nach intravenöser Applikation maxi-male Dexamethasonkonzentrationen vorhanden (etwa15-20% der Plasmakonzentration). Der Abfall derDexamethasonkonzentration im Liquor erfolgt sehrlangsam; etwa 2/3 der maximalen Konzentrationsind noch nach 24 Stunden zu finden. Dexamethasontritt durch die Plazenta, wovon 54% zu einem inakti-ven Ketosteroidabkömmling metabolisiert werden; esgeht auch in die Muttermilch über.EliminationDexamethason und seine Metaboliten werden über-wiegend durch die Nieren ausgeschieden. Die Clea-rance verläuft über extrarenale, vermutlich hepatischeBiotransformationsmechanismen. 60% einer Dosiserscheinen innerhalb von 24 Stunden in glukuronisier-ter Form und weniger als 10% als freies Dexametha-son im Urin. Die totale Plasmaclearance beträgt 2-5 ml/Min./kg. Die Eliminations-Halbwertszeit liegt zwi-schen 3 und 4,5 Stunden.Kinetik in besonderen klinischen SituationenBei schweren Lebererkrankungen (z.B. Hepatitis, Le-berzirrhose) und Hypothyreose ist die Eliminations-halbwertszeit von Dexamethason verlängert. BeiNeugeborenen ist die Plasmaclearance geringer alsbei Kindern und Erwachsenen.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenIntravenöse InjektionEine solche soll nur bei akuten lebensbedrohendenSituationen erfolgen wie: Schock nach schwerenTraumata, (bei substituierten Patienten), Status asth-maticus, anaphylaktischer Schock [nach (Nor-)Adrenalininjektion], Zwischenfällen bei Bluttransfu-sionen, Myokardinfarkt.Intramuskuläre und subkutane InjektionDiese erfolgt in akuten, aber nicht lebensbedrohlichenSituationen, bei welchen der Arzt die Gewissheit überdie dem Patienten verabreichte Kortikosteroid-Mengehaben will. Sie ist selbstverständlich auch in all jenen

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Fällen angezeigt, bei denen die orale Verabreichungnicht möglich ist, wie z.B. bei Bewusstlosigkeit, beigastrointestinalen Störungen oder während der Nar-kose.Die hauptsächlichen Indikationen sind:Substitutionstherapie (zusätzlich zur Verabreichungeines Mineralokortikoids bei primärer oder sekundärerNNR-Insuffizienz und bei adrenogenitalem Syndrom),akute Erkrankungen des rheumatischen Formenkrei-ses, Asthma bronchiale, schwere Agranulozytose,Thyreoiditis, Lupus erythematodes, Pemphigus, akuteDermatitis, Dermatomyositis, akute Blutkrankheiten,Prophylaxe und Therapie von zytostatika-induziertemErbrechen.Intraartikuläre InjektionIn allen grossen und kleinen Gelenke mit Ausnahmeder intervertebralen: Arthrosen, Hydrarthrose, ent-zündliche Arthritiden.Periartikuläre InjektionPeriarthritis humeroscapularis, Epicondylitis humeri,Tendovaginitis.Infiltration des erkrankten GebietesWeichteilrheumatismus, Sehnen- und Muskelzerrung,Keloid, Dupuytren-Kontraktur, Clavi, Ganglien.

Dosierung/AnwendungDexamethason Helvepharm kann intravenös, intra-muskulär, subkutan oder lokal injiziert oder in das er-krankte Gebiet infiltriert werden.Intravenöse InjektionDie intravenöse Injektion muss langsam über eineZeitdauer von 4-5 Minuten pro 1 ml erfolgen.Dosierung: Die übliche Dosis für den Notfall beträgt4-20 mg, je nach Schweregrad des Krankheitsbildes.Diese Dosis kann wiederholt werden, bis der Patientgenügend anspricht.Intramuskuläre und subkutane Injektion4-8 mg täglich.Intraartikuläre InjektionGrosse Gelenke: 4-6 mg.Kleine Gelenke: 0,8-2 mg.In der Regel genügt eine einmalige Injektion.Periartikuläre Injektion2-4 mg. Wenn notwendig wiederholt man diese Injek-tion.Infiltration des erkrankten Gebietes1-4 mg.Intraartikuläre und periartikuläre Injektionen solltenstrikt aseptisch durchgeführt werden (siehe «Vor-sichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkun-gen»).Dosierung bei KindernBei Kleinkindern und Kindern sind im allgemeinen ge-ringere Dosen als die oben angegebenen ausrei-chend, doch sollte die Dosierung mehr auf dieSchwere der Krankheit als auf Alter, Körpergewichtoder Körpergrösse abgestellt werden.Für den Fall, dass Dexamethason Helvepharm eineTherapie mit einem anderen Glukokortikoid ersetzensoll, sind die Äquivalenzdosen zu berücksichtigen(siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBei systemischer Anwendung: Magen- und Darmge-schwüre, systemische Pilzinfektionen, gewisse viraleInfektionen wie Varicella, Herpes genitalis, Herpescorneae; Glaukom.Bei lokaler Anwendung: Infektionen an der Injekti-onsstelle, z.B. infektiöse Arthritis infolge Gonorrhoeoder Tuberkulose, Bakteriämie oder systemische Pilz-infektionen; unstabiles Gelenk.Für alle Verabreichungsarten: Überempfindlichkeitgegenüber Dexamethason, Überempfindlichkeit ge-gen sulfithaltige Arznei-, Nahrungs- oder Genussmit-tel; Asthmatiker, Neu- und Frühgeborene (siehe «U-nerwünschte Wirkungen»).Im allgemeinen bestehen jedoch keine Kontraindika-tionen bei Zuständen, in denen die Verabreichung vonGlukokortikoiden lebensrettend sein kann.Eine über die Notfalltherapie hinausgehende, länger-dauernde Anwendung von Dexamethason darf nichterfolgen bei:gastrointestinalen Ulzera;Herpes simplex;Herpes zoster (virämische Phase);Varizellen;etwa 8 Wochen vor bis 2 Wochen nach Schutzimp-fungen;Amöbeninfektion;Systemmykosen;Poliomyelitis (mit Ausnahme der bulbärenzephaliti-schen Form);Lymphome nach BCG-Impfung;schwerer Hypertonie;Eng- und Weitwinkelglaukom;

schwerer Herzinsuffizienz;schwerer Osteoporose;Diabetes mellitus;Niereninsuffizienz;psychiatrischer Anamnese;Schwangerschaft.In solchen Fällen sollte der Nutzen der Dexametha-son-Therapie sorgfältig gegen mögliche uner-wünschte Effekte abgewogen werden.VorsichtsmassnahmenBei akutem Hirnödem und Status asthmaticus istDexamethason Helvepharm nicht als Ersatz der kon-ventionellen Behandlung, sondern zusätzlich zu die-ser zu verabreichen.Kortikoide können die Symptome einer Infektion ver-schleiern und unter Kortikoidtherapie können neue In-fektionen auftreten.Bei akuten und chronischen Infektionskrankheitenmuss die Infektion durch Antibiotika bzw. Chemothe-rapeutika unter Kontrolle gehalten werden.Bei Anwendung eines Lebendimpfstoffes muss dieimmunsuppressive Wirkung des Glukokortikoids be-rücksichtigt werden.Varizellen, die während einer systemischen Behand-lung mit Kortikosteroiden auftreten, können eineschwere Verlaufsform annehmen und insbesonderebei Kindern tödlich enden. Sie erfordern eine sofortigeBehandlung, z.B. mit Aciclovir i.v. Bei Risikopatientenist eine Prophylaxe mit Aciclovir oder eine passiveImmunprophylaxe mit Varizella-zoster-Immunglobulinangezeigt.Bei einer Langzeittherapie und insbesondere bei Dia-betes mellitus sollte der Glukosemetabolismus regel-mässig kontrolliert werden, da die Glukosetoleranzherabgesetzt werden kann.Vorsicht ist des weiteren geboten bei Leberzirrhoseund Hypothyreose, da in solchen Fällen die Wirkungvon Glukokortikoiden verstärkt ist, sowie bei My-asthenia gravis, wenn dabei gleichzeitig Cholinestera-sehemmstoffe gegeben werden.Bei postmenopausalen und geriatrischen Patienten,bei welchen das Risiko einer Osteoporose erhöht ist,sollte im Falle des Auftretens einer Osteoporose eineparenterale Behandlung mit Glukokortikoiden nur beistrenger Indikationsstellung und unter sorgfältigerAbwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durchge-führt werden.Nach parenteraler Verabreichung von Glukokortikoi-den wurden in seltenen Fällen schwere anaphylakti-sche Reaktionen wie Glottisoedem und Bronchos-pasmus beobachtet, vorwiegend bei Patienten mitAllergien in der Anamnese. In solchen Fällen ist eineintensiv-medizinische Versorgung des Patienten(langsame i.v. Injektion von 0,1-0,5 mg Adrenalin,künstliche Beatmung) erforderlich.Die wiederholte intramuskuläre, intraartikuläre undsubläsionale Verabreichung von Dexamethason (odereinem anderen Glukokortikoid) kann zu schweren lo-kalen Gewebeschädigungen (bis zu Atrophien undNekrosen) führen.Kleinkinder und Kinder unter Dexamethason-Langzeittherapie müssen wegen des Risikos einesvorzeitigen Epiphysenschlusses sorgfältig auf Wachs-tum und Entwicklung überwacht werden.Es kann zu erhöhtem Augeninnendruck kommen.Normalerweise ist dies reversibel, bei genetisch prä-disponierten Personen und Diabetikern können je-doch ein irreversibles Glaukom und Blindheit auftre-ten. Der Augeninnendruck sollte deshalb bei Patien-ten, die unter Langzeit-Kortikoidtherapie stehen, re-gelmässig gemessen werden.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftskategorie C.Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fö-tus gezeigt, und es existieren keine kontrolliertenHumanstudien. Dexamethason passiert die Plazenta-schranke.Bei Langzeittherapie während der Schwangerschaftsind intrauterine Wachstumsstörungen nicht auszu-schliessen, und bei einer Behandlung zum Ende derSchwangerschaft besteht für den Fötus die Gefahr ei-ner Atrophie der Nebennierenrinde, die eine aus-schleichende Substitutionstherapie beim Neugebore-nen erforderlich machen kann. Deshalb sollte Dexa-methason Helvepharm, wie alle Kortikosteroide, wäh-rend der Schwangerschaft, besonders in den erstendrei Monaten, nur unter strenger Abwägung des Nut-zen/Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Dabeisollte bei bestehender Indikation Prednisolon (oderPrednison) allen anderen - insbesondere den fluorier-ten Glukokortikoiden vorgezogen werden, da dessenPlazentagängigkeit am geringsten ist.Die Patientinnen sollten darüber informiert werden,bei einer vermuteten oder eingetretenen Schwanger-schaft unbedingt den Arzt zu verständigen.Kortikosteroide werden mit der Muttermilch ausge-schieden und können das Wachstum und die NNR-

Funktion des Säuglings beeinträchtigen oder andereunerwünschte Wirkungen zeigen. Mütter, welche the-rapeutische Kortikoiddosen erhalten, sollten deshalbabstillen.

Unerwünschte WirkungenDie Häufigkeit und der Schweregrad unerwünschterKortikoidnebenwirkungen sind von der Behandlungs-dauer und Dosierung sowie von Alter, Geschlecht undGrunderkrankung des Patienten abhängig. Eine kurz-fristige Anwendung von Glukokortikoiden, selbst inhoher Dosierung, verursacht kaum Nebenwirkungen.Bei längerer Anwendung, hochdosierter Anwendung,d.h. wenn die Cusching-Schwellendosis (>1,5 mgDexamethason pro Tag) überschritten wird, könnenjedoch folgende Effekte auftreten:Endokrine und metabolische Effekte: Stammfettlei-bigkeit, Mondgesicht, Menstruationsstörungen, Hirsu-tismus, negative Stickstoff- und Kalziumbilanz, ver-minderte Glukosetoleranz (insbesondere bei Diabetesmellitus), Funktionsausfall der Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse bis zur NNR-Atrophie, wel-che über ein Jahr und länger anhalten kann und fürden Patienten ein lebensbedrohliches Risiko inStress- und Belastungssituationen bedeutet.Wasser- und Elektrolythaushalt: Natrium- und Was-serretention, Ödeme, Gewichtszunahme, Hypertonie,Kalium- und Phosphatverlust, hypokaliämische Alka-lose.Muskeln und Skelett: Osteoporose, aseptische Kno-chennekrose, Myophatie, vorzeitiger Epiphysen-schluss bei Kindern und Jugendlichen (siehe «Vor-sichtsmassnahmen»).Immunsystem: erhöhte Anfälligkeit für Infektionen,verminderte Ansprechbarkeit auf Impfungen undHauttests; Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe«Vorsichtsmassnahmen»).Haut: verzögerte Wundheilung, Erytheme, Striae, Pe-techien, Ekchymosen, Akne, Hautausdünnung; ge-steigertes Schwitzen.Gastrointestinaltrakt: peptische Ulzeration mit Mög-lichkeit einer Hämorrhagie oder Perforation, Pankrea-titis.Augen: erhöhter intraokulärer Druck, subkapsulärerKatarakt.Zentralnervensystem: psychische Störungen (voneuphorischen bis zu echten psychotischen Erschei-nungen), Konvulsionen, bei Kindern Pseudotumor ce-rebri (benigne intrakranielle Hypertonie) mit Erbre-chen und Stauungspapille.Lokale Nebenwirkungen: erythematöse Reaktionennach der Injektion sowie eine schmerzlose Gelenk-zerstörung, ähnlich einer Charcot-Arthropathie, vor al-lem bei wiederholten intra-artikulären Injektionen.Bei lokaler Infiltration sind Atrophien des subkutanenFettgewebes möglich (Epicondylitisbehandlung).Übrige: leichte Magen-Darm-Beschwerden wie Übel-keit und Erbrechen, erhöhter Appetit, Erhöhung desThromboserisikos, Pankreatitis.Bis auf die Osteoporose, die aseptische Knochenne-krose und die Wachstumsstörungen im Kindesaltersind die möglichen Nebenwirkungen nach Absetzender Therapie mit Dexamethason in Abhängigkeit vonDosis und Dauer meist reversibel.Dexamethason Helvepharm enthält als HilfsstoffeBenzylalkohol und Natriumdisulfit (E 223).Benzylalkohol kann in seltenen Fällen Überempfind-lichkeitsreaktionen (z.B. Hautreaktionen, Angioöde-me) verursachen, und mit Benzylalkohol wurden Fall-berichte über bleibende neuropsychiatrische Mangel-zustände sowie systemübergreifende Organ-insuffizienzen in Zusammenhang gebracht. Deshalbsollte das Präparat nicht an Neugeborene, insbeson-dere nicht an Frühgeborene verabreicht werden.Natriumdisulfit kann bei empfindlichen Patienten all-ergische Reaktionen einschliesslich anaphylaktischenSchocks und lebensbedrohender Asthma-Anfälle,Brechreiz und Durchfall auslösen. Die Prävalenz inder Bevölkerung ist unbekannt. Sulfit-Überempfindlichkeit wird jedoch öfters bei Asthmati-kern als bei Nicht-Asthmatikern gesehen. Dexame-thason Helvepharm sollte daher bei Patienten mitAsthma oder einer Überempfindlichkeit gegen sul-fithaltige Präparate (Nahrungs- und Genussmittel, an-dere Arzneimittel) nicht verabreicht werden.

InteraktionenSubstanzen, die Leberenzyme induzieren, wie Pheny-toin, Phenobarbital und Rifampicin, können den me-tabolischen Abbau von Kortikosteroiden beschleuni-gen und so zu erniedrigten Plasmaspiegeln und ver-minderter physiologischer Wirkung führen. Anderer-seits können Glukokortikoide bei gleichzeitiger Verab-reichung von Östrogenen in ihrer Wirkung gesteigertwerden. Die Steroiddosis muss gegebenenfallsdementsprechend angepasst werden.

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Bei Patienten mit Hypoprothrombinämie sollte Acetyl-salicylsäure in Kombination mit Kortikosteroiden nurvorsichtig verabreicht werden.Kaliumausschwemmende Diuretika können den kali-umausschwemmenden Effekt von Glukokortikoidenerhöhen. Deshalb sollten diese Patienten sorgfältigbezüglich einer Hypokaliämie überwacht werden. Diesgilt insbesondere für Patienten, die gleichzeitig Herz-glykoside erhalten, da eine kortikoidinduzierte Hypo-kaliämie die Toxizität dieser Medikamente erhöht.Selten wurde beobachtet, dass Kortikosteroide dieGerinnbarkeit des Blutes erhöhen und Patienten unteroraler Antikoagulationstherapie eine höhere Dosisbenötigen.Bei nichtsteroidalen Antiphlogistika/Antirheumatikakann es durch Erhöhung des Risikos von gastrointes-tinalen Ulzerationen zu einer erhöhten Blutungsgefahrim Magen-Darm-Bereich kommen.Wenn während einer Langzeitbehandlung mit Gluko-kortikoiden gleichzeitig Salizylate verabreicht werden,sollte jede Dosisreduktion des Glukokortikoids vor-sichtig vorgenommen werden, da in solchen FällenSalizylatvergiftungen auftreten können.Gleichzeitig eingenommene Antidiabetika können inihrer blutzuckersenkenden Wirkung vermindert wer-den, so dass eine Erhöhung des Antidiabetikabedarfserforderlich werden kann.Ephedrin erhöht die Dexamethason-Clearance im Blutund die Harnausscheidung seines Metaboliten.Atropin und andere Cholinergika können zu einer wei-teren Steigerung eines bereits erhöhten Augeninnen-drucks führen.Bei Patienten mit Myasthenia gravis können Kortikos-teroide die Wirkung von Cholinesterasehemmstoffenherabsetzen (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

ÜberdosierungIntoxikationen durch akute Überdosierung mit Korti-kosteroiden sind ungewöhnlich, und die Wahrschein-lichkeit, dass es zu schwerwiegenden Effekten führt,ist gering. Im Falle einer Überdosierung gibt es keinspezifisches Antidot, die Behandlung ist symptoma-tisch.Bei einer chronischen Überdosierung ist mit einer Zu-nahme der unerwünschten Wirkungen und der unter«Vorsichtsmassnahmen» beschriebenen Risiken zurechnen.

Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer MethodenErhöhte Serum-Digoxin-Werte beim Immunoassay.Erniedrigung von Plasma-Cortison, Kalium, Östroge-ne.Störung der Glukosetoleranz.Erniedrigte Prolactinspiegel.Erniedrigte TSH-, FSH-, LH-Werte.Erniedrigte GH-Antwort auf verschiedene Stimuli.Erhöhte T3-Spiegel.InkompatibilitätenKeine. Der Inhalt ist mit Lokalanästhetika mischbar.HaltbarkeitDexamethason Helvepharm Ampullen müssen ge-schützt vor Licht und Feuchtigkeit bei Raumtempera-tur (15-25 °C) und für Kinder unerreichbar aufbewahrtwerden. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf derPackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendetwerden.

IKS-Nummern41074.

Stand der InformationJuni 1996.RL88

Diamox®Vifor SA

Carboanhydrasehemmer

ZusammensetzungDiamox Injektionspräparat1 Trockenampulle (= Praeparatio cryodesiccata) ent-hält: Acetazolamidum 500 mg ut Acetazolamidum na-tricum (pH 9,2) pro vitro.Diamox Tabletten1 Tablette enthält: Acetazolamidum 250 mg, Excipi-ens pro compresso.Diamox Sustets(Kapseln mit verzögerter Freisetzung)1 Sustet 500 mg enthält: Acetazolamidum 500 mg.Hilfsstoffe: Ethylvanillinum, Conserv.: E 216/E 218,Color.: E 127; Excipiens pro capsula.

Eigenschaften/WirkungenAcetazolamid hemmt das Enzym Carboanyhdrase.Durch Gabe von Diamox wird deshalb die ReaktionCO 2 + H 2 O = H + + HCO 3 - verlangsamt. DieFolge ist eine verringerte Abgabe von Wasserstoffio-

nen an das Lumen der Nierentubuli und eine verrin-gerte tubuläre Rückresorption von Bicarbonat- undNatriumionen. Die verstärkte Ausscheidung von Bi-carbonat-, Natrium- und Kaliumionen führt zur Diure-se.Durch Hemmung der Carboanhydrase im Auge be-wirkt Diamox eine Reduktion der Kammerwasserbil-dung und dadurch eine Senkung des Augeninnen-drucks. Diamox wird deshalb zur Glaukombehandlungeingesetzt. Bei Ateminsuffizienz mit respiratorischerAzidose führt Diamox durch Bicarbonatausschwem-mung zur verbesserten Ansprechbarkeit des Atem-zentrums. Hirnödem und bestimmte Epilepsieformenwerden günstig beeinflusst. Im Pankreas wird die Se-kretion vermindert.

PharmakokinetikAcetazolamid wird schnell und fast vollständig vomGastrointestinaltrakt absorbiert. Der Wirkungseintrittnach parenteraler oder oraler Verabreichung erfolgtca. 1 Stunde nach Applikation. Ca. 93% des Wirkstof-fes im Plasma sind proteingebunden. Der Wirkstoffverteilt sich jedoch schnell in andere Gewebe undkonzentriert sich vor allem in den Erythrocyten, demPlasma und den Nieren. Acetazolamid kumuliert nichtin den Geweben. Bei den Tabletten liegen max. Se-rumkonzentrationen von 26 µg/ml nach 2 Stunden,min. Serumkonzentrationen von 13 µg/ml nach 6Stunden vor. Nach Mehrfachapplikation stellen sichinnert 7 Tagen max. Serumkonzentrationen von mehrals 10 µg/ml über 12 Stunden hinweg ein. Bei denKapseln liegen max. Serumkonzentrationen von21 µg/ml nach 2-3 Stunden und min. Serumkonzentra-tionen von 11 µg/ml nach 12 Stunden vor.Die Serumhalbwertszeit von Acetazolamid beträgtdurchschnittlich 6,3 Stunden. Die Eliminations-Plasmahalbwertszeit nach intravenöser Applikationvon Dosierungen im Bereich von 5-20 mg/kg beträgt95 Minuten. In den ersten 24 Stunden werden überden Urin 70-100%, im Durchschnitt 90% des Acetazo-lamids unverändert ausgeschieden bei den retardier-ten Kapseln 47%.Acetazolamid durchdringt in unbekannter Menge diePlazentaschranke und geht in die Muttermilch über.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenGlaukom, Ödeme unterschiedlicher Genese, Atemin-suffizienz mit respiratorischer Azidose, Epilepsie,Hirnödem, Pankreatitis, Pankreasfisteln, Prophylaxeder Höhenkrankheit.

Dosierung/AnwendungGlaukom: In akuten Fällen ½-2 Ampullen oder 1-4 Tabletten (250-1000 mg) während 24 Stunden, jenach Fall in unterteilten Dosen, z.B. ½ Ampulle oder1 Tablette alle 4 Stunden oder 2 × täglich. Eventuellauch initial 1 Ampulle oder 2 Tabletten (500 mg)applizieren und alle 4 Stunden ¼-½ Ampulle.Dauermedikation: ¼-1 Ampulle (125-500 mg) oder½-1 Tablette (125-250 mg) täglich.Sobald als möglich sollte auf die orale Therapie mitDiamox Tabletten zu 250 mg oder Sustets Retard-Kapseln zu 500 mg umgestellt werden. Eine Kombina-tion mit Miotika ist sinnvoll, da einerseits die Kam-merwassersekretion reduziert, anderseits der Abflussgefördert wird.Ödeme: Initial 2-3 Tage lang täglich morgens ½-¾Ampulle (5 mg/kg Kpgw.) i.v. oder 1-1½ Tabletten(5 mg/kg Kpgw.), anschliessend 2× wöchentlich ½-¾ Ampulle i.v. oder 1-1½ Tabletten. Eine Dosiserhö-hung ergibt keine gesteigerte, sondern u.U. sogareine verminderte Diurese, wobei zugleich Schläfrigkeitund/oder Parästhesien auftreten können. Anderseitswurden unter bestimmten Voraussetzungen sehrhohe Dosen von Diamox mit anderen Diuretika verab-reicht, um bei vollständig refraktärer Insuffizienz dieDiurese zu sichern.Ateminsuffizienz mit respiratorischer Azidose: Konti-nuierliche tägliche Gabe von 1-1½ Ampullen oder 2-3 Tabletten (500-750 mg) Diamox über längere Zeit.Epilepsie: ½-2 Ampullen oder 1-4 Tabletten (250-1000 mg) täglich in unterteilten Dosen. Der Therapie-beginn oder eine Umstellung auf Diamox hat ein-schleichend zu erfolgen. In Kombination mit anderenAntiepileptika beträgt die Anfangsdosis 250 mg täg-lich. Bei Status epilepticus 500 mg täglich (2× ½ Am-pulle) i.v.Akute Pankreatitis, Pankreasfisteln: 2-5 Ampullen(1000-2500 mg) täglich langsam i.v. oder als Dauer-tropfinfusion.Zur Prophylaxe der Höhenkrankheit: 1 Tablette(250 mg) 2× täglich oder 1 Sustet (500 mg) alle 24 -Stunden über mindestens 4 Tage, beginnend 1 Tagvor der Exposition.Anwendung des Diamox Injektionspräparates: JedeAmpulle ist in mindestens 5 ml Aqua bidest. zu lösen.Diamox parenteral wird bevorzugt langsam intravenösinjiziert oder im Dauertropf infundiert. Es kann auchintramuskulär appliziert werden, die Injektion ist je-

doch der alkalischen Lösung wegen schmerzhaft.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBei erniedrigtem Natrium- und/oder Kaliumspiegel,schweren Nieren- und Lebererkrankungen, Nebennie-renrindeninsuffizienz, hyperchlorämischer Azidoseund bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Sul-fonamiden ist die Anwendung von Diamox kontraindi-ziert.Eine Diamox-Langzeitbehandlung ist kontraindiziertbei Patienten mit chronischem, nicht kongestivemGlaukom mit geschlossenem Kammerwinkel, weil da-durch die Gefahr der Maskierung des Glaukoms be-steht.VorsichtsmassnahmenBei Patienten mit Lungenobstruktion oder Emphysem,bei denen die alveoläre Ventilation eingeschränkt ist,sollte Diamox nur mit Vorsicht angewendet werden,weil dadurch eine Azidose ausgelöst oder verstärktwerden kann.Es gibt keine relevanten Berichte über eine Ein-schränkung der Reaktionsbereitschaft.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C. Tierstudien habenunerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt (Terato-genität, Embryotoxizität o.a.), und es existieren keinekontrollierten Humanstudien. Unter diesen Umstän-den soll das Medikament nur verabreicht werden,wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko über-steigt.Acetazolamid tritt in die Muttermilch über.

Unerwünschte WirkungenSolche sind während einer Kurzzeittherapie unbedeu-tend. Es wurden Parästhesien, besonders ein «krib-belndes» Gefühl in den Extremitäten, leichter Appetit-verlust, Polyurie und vereinzelte Fälle von Benom-menheit und Verwirrtheit beobachtet. Während derLangzeittherapie kann gelegentlich ein azidotischerZustand eintreten, der sich gewöhnlich durch dieGabe von Bicarbonat korrigieren lässt.Es wurde über vorübergehende Myopie berichtet.Diese Störung verschwindet, wenn die Dosis verrin-gert oder das Präparat abgesetzt wird.Andere, gelegentlich auftretende Nebenwirkungensind Urticaria, Melaena, Hämaturie, Glukosurie, Lebe-rinsuffizienz, schlaffe Paralyse und Konvulsionen.Da Acetazolamid ein Sulfonamidderivat ist, könnentypische Sulfonamidnebenwirkungen wie Exanthem(einschliesslich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekro-lyse), Fieber, Kristallurie, Nierensteine, Knochen-markdepression, thrombozytopenische Purpura, hä-molytische Anämie, Leukopenie, Panzytopenie undAgranulozytose auftreten. Es sollte darauf geachtetwerden, dass derartige Reaktionen möglichst frühzei-tig erkannt werden. Bei deren Diagnose ist das Präpa-rat abzusetzen und eine geeignete Therapie einzulei-ten. Um die bei Sulfonamiden bekannten hämatologi-schen Reaktionen überwachen zu können, wird emp-fohlen, vor der Behandlung mit Diamox und in regel-mässigen Abständen während der Therapie ein Blut-bild des Patienten anzufertigen. Beim Auftreten signi-fikanter Veränderungen ist der frühzeitige Behand-lungsabbruch und das Einleiten einer geeigneten The-rapie von besonderer Bedeutung.

InteraktionenDie Wirkung von Acetazolamid wird durch Probenecidund Sulfinpyrazon verstärkt. Seinerseits verstärkt esdie Wirkung von Sulfonylharnstoffen, oralen Antiko-agulantien und Barbituraten sowie die Toxizität vonMethotrexat. Bei gleichzeitiger Verabreichung verän-dert Acetazolamid den Metabolismus von Phenytoin.Dadurch werden die Serumkonzentrationsspiegel vonPhenytoin erhöht. Mit Hexamethylentetramin bestehtdie Gefahr der Konkrementbildung im Urin.Bei Patienten, die gleichzeitig hohe Dosen von Ace-tylsalicylsäure erhalten, ist besondere Vorsicht gebo-ten, da in seltenen Fällen über das Auftreten vonAnorexie, Tachypnoe, Lethargie und Koma als Folgeeiner möglichen Interaktion berichtet wurde.Über Interaktionen mit Nahrungsmitteln und Alkoholliegen keine Berichte vor.

ÜberdosierungEs gibt kein spezifisches Antidot für Acetolamid.Überdosierungen sollten mit unterstützenden Mass-nahmen behandelt werden. Die Flüssigkeitszufuhr(unter Berücksichtigung der Elektrolyterhaltung) sollteforciert werden.

Sonstige HinweiseBesondere HinweiseWährend einer Langzeittherapie mit Diamox muss füreine ausreichende Zufuhr von Kalium gesorgt werden.Hierzu eignen sich Diätmassnahmen (Gemüse, Obst,

Diamox®

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vor allem getrocknete Aprikosen) oder Gabe von Kali-umpräparaten.Das Medikament ist ausser Reichweite von Kindernaufzubewahren.HaltbarkeitDiamox parenteral, Diamox Tabletten und DiamoxSustets dürfen nur bis zum angegebenen Verfallda-tum verwendet werden.Gelöstes Diamox ist bei Raumtemperatur (15-25 °C)12 Stunden und im Kühlschrank (2-8 °C) 3 Tage halt-bar. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel.

IKS-Nummern21191, 22002, 28983.

Stand der InformationSeptember 2001.RL88

Dicetel®Solvay Pharma AG

Muskulotropes Darm-Spasmolytikum

ZusammensetzungWirkstoff: 1 Tablette enthält 50 mg Pinaveriumbro-mid.Hilfsstoffe: Farbstoff E 110 und andere Hilfsstoffe.

Eigenschaften/WirkungenPinaveriumbromid ist ein muskulotropes Spasmolyti-kum, das seine Wirkung über einen Kalziumantago-nismus ausübt.Es beschleunigt die Magenentleerung.Schwache anticholinerge Wirkungen können nichtausgeschlossen werden.Bei der empfohlenen therapeutischen Dosis von150 mg tgl. (d.h. ca. 2,5 mg/kg) besteht eine grosseSicherheitsmarge, liegt die LD 50 p.o. doch ver-gleichsweise bei ungefähr 1200 mg/kg.

PharmakokinetikAbsorptionPinaveriumbromid wird wie alle Produkte mit einerähnlichen chemischen Struktur im Gastrointestinal-trakt nur schwach resorbiert (4-7% der verabreichtenDosis).DistributionDie maximale Serumkonzentration wird nach unge-fähr 1 Stunde erreicht.Eine autoradiographische Tierstudie zeigte eine elek-tive Imprägnierung im Gastrointestinaltrakt.Proteinbindung: 97%.MetabolismusDas Produkt erfährt eine rasche Metabolisierung inder Leber.EliminationDie Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 1,5 Std.Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Gal-lenwege.Die metabolische Elimination über die Leber ist sehrhoch.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenEmpfiehlt sich bei der Behandlung spasmodischerSymptome bei funktionellen Kolopathien.Vorbereitung auf radiologische Untersuchungen (Ba-riumsulfateinlauf und Magendarmpassage).

Dosierung/Anwendung3 Tabletten zu 50 mg pro Tag, in drei Einnahmen (d.h.150 mg tgl.).Die Tabletten sind mit ausreichend Flüssigkeit einzu-nehmen (zum Beispiel während der Mahlzeiten miteinem Glas Wasser) und dürfen weder zerkaut nochgelutscht werden.Um etwaigen ösophagalen Störungen vorzubeugen,sollten die Tabletten weder im Liegen noch kurz vordem Zubettgehen eingenommen werden.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenAspirin-Additiva-Intoleranz, z.B. Überempfindlichkeitgegenüber Azofarbstoffen und Prostaglandinsynthe-sehemmern.Ileus und ähnliche Krankheitsbilder.VorsichtsmassnahmenDieses Medikament darf einzig an Erwachsene abge-geben werden.Es empfiehlt sich, die Anwendungsanweisungen sehrgenau zu befolgen. Dem Bromidgehalt ist Rechnungzu tragen.Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschafts-Kategorie B.Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risikenfür die Föten gezeigt, aber man verfügt über keinekontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Dice-tel ist bei schwangeren Frauen grundsätzlich kon-traindiziert.

Auf eine Verabreichung während der Stillzeit sollteverzichtet werden, da keine diesbezüglichen Studienvorliegen.

Unerwünschte WirkungenEs wurden einige vereinzelte Fälle leichter Verdau-ungsstörungen gemeldet (Verstopfung, epigastrischeSchmerzen).Der Farbstoff E 110 kann, insbesondere bei Patientenmit Asthma, chronischer Urtikaria oder einer Aspirin-Intoleranz, zu Überempfindlichkeitsreaktionen derHaut und der Atemwege führen.

InteraktionenMit Digitalispräparaten, Insulin, oralen Antidiabetikaund oralen Antikoagulantien (Cumarine) konnten inklinischen Prüfungen keine medikamentösen Interak-tionen festgestellt werden.Hinsichtlich der Interaktion mit MAO-Hemmern liegenkeine Studien vor.

ÜberdosierungBeim Menschen bewirkt Dicetel bis zu einer Dosis von1,2 g mit Ausnahme von Diarrhoe und/oder Blähun-gen keine unerwünschten Wirkungen. Ein spezifi-sches Antidot ist nicht bekannt. Es kann eine sym-ptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitAufbewahrung bei Raumtemperatur (15-25 °C).Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packungmit «Exp.:» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern46337.

Stand der InformationJuli 1993.RL88

Diopine® 0,1%Allergan AG

AugentropfenGlaukompräparat

ZusammensetzungWirkstoff: Dipivefrinum hydrochloridum 1 mg;Hilfsstoffe: Benzalkonii chloridum (Conserv.); Excip.ad sol. pro 1 ml.

Eigenschaften/WirkungenDiopine (Dipivefrinhydrochlorid) ist ein Prodrug desEpinephrins. Dipivefrin hat keine oder nur eine ge-ringe pharmakologische Aktivität bis es in vivo zu Epi-nephrin hydrolisiert wurde. Das Spektrum der phar-makologischen Wirkung ist im allgemeinen vergleich-bar mit jenem von Epinephrin, der Wirkungsgrad vonDipivefrin unterscheidet sich von jenem des Epinephr-ins, weil es anders intraokular absorbiert wird. Dipive-frin ist lipophiler als Epinephrin, so dass es zu einerhöheren intraokularen Absorption und Verteilung desProdrugs kommt.Nach der Instillation senkt Diopine 0,1% sowohl denerhöhten Augeninnendruck um 15-25% als auch - ingeringerem Ausmass - den normalen Augeninnen-druck.Zwei Instillationen von Diopine 0,1% täglich senkenden erhöhten Augeninnendruck gleich stark wie zweiInstillationen Epinephrin 1% täglich, aber wenigerstark als 2 Instillationen Epinephrin 2% täglich.Es gibt Hinweise dafür, dass Diopine 0,1% auch denDruck im kontralateralen unbehandelten Auge gering-fügig senkt.Bei Glaukompatienten kann eine dosisabhängige My-driasis auftreten.Eine Langzeitbehandlung kann zu Toleranz führen.Der Wirkungsmechanismus ist zwar nicht vollständigaufgeklärt, aber nach der Hydrolyse von Dipivefrin zuEpinephrin werden adrenerge a-und/oder b 2 -Rezeptoren stimuliert, die den Abfluss des Kammer-wassers verbessern. Sowohl der druckunabhängige(uveosclerale) als auch zu einem geringeren Masseder druckabhängige (trabekuläre) Kammerwasserab-fluss wird erhöht, was in einer Senkung des erhöhtenAugeninnendrucks resultiert.Diopine 0,1% verursachte weder Miosis noch Ak-kommodationsstörungen, wie diese mit cholinergenSubstanzen (Miotika) normalerweise beobachtet wer-den. Verschwommenes Sehen und schlechte Adap-tion bei Dämmerung und Dunkelheit, wie sie mit Mio-tika auftreten, wurden bei Diopine 0,1% nicht beob-achtet.

PharmakokinetikAbsorptionDiopine 0,1% (Dipivefrinhydrochlorid) ist ein Prodrug,das nach der Instillation rasch und praktisch vollstän-dig durch Esterasen in der Cornea, Conjunctiva undim Kammerwasser hydrolisiert wird. Bei Patienten mit

Weitwinkelglaukom wurden 30 und 120 Minuten nachder Instillation einer Lösung von Dipivefrinhydrochlorid0,5% ca. 7% der Dosis im Kammerwasser festgestellt.80-100% der absorbierten Dosis liegen als Epinephrinvor.Der Wirkungseintritt nach einem Tropfen Diopine0,1% erfolgt nach 30 Minuten, die maximale Wirkungwird nach einer Stunde festgestellt. Die Wirkungs-dauer beträgt 12 Stunden und mehr. Nach dem Ab-setzen der Behandlung mit Dipivefrinhydrochloridkann die drucksenkende Wirkung noch zwei Wochenlang anhalten.Mydriasis kann innert 30 Minuten auftreten und istüber Stunden feststellbar.DistributionDipivefrin und Metaboliten werden in der Cornea undim Kammerwasser gefunden. Die Verteilung in denGeweben und den Flüssigkeiten des menschlichenAuges ist nicht völlig geklärt. Im kontralateralen unbe-handelten Auge werden in der Cornea und im Kam-merwasser ebenfalls Wirkstoff-Spiegel festgestellt, diejedoch unter denen des behandelten Auges liegen.EliminationDie Halbwertzeiten der Elimination der Cornea, desKammerwassers und Iris, inkl.: Ziliarkörpers betragenim Mittel 1,8, 0,9 und 3,1 Stunden.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBelegte IndikationenDiopine 0,1% eignet sich zur Initialbehandlung deserhöhten intraokulären Drucks beim chronischenWeitwinkelglaukom. Patienten, die unzureichend aufkonventionelle Glaukompräparate ansprechen, zeigenmöglicherweise eine Wirkung, wenn Diopine 0,1% zu-sätzlich appliziert wird.

Dosierung/AnwendungPatienten über 18 JahreÜbliche Dosierung bei der initialen Glaukombehand-lung: 1 Tropfen alle 12 Stunden in das erkrankteAuge instillieren.Umstellung auf Diopine 0,1%Wird ein Patient mit Weitwinkelglaukom von einemPräparat, das nicht Epinephrin als Wirkstoff enthält,auf Diopine 0,1% umgestellt, dann soll am ersten Be-handlungstag zusätzlich zur früheren Behandlung alle12 Stunden 1 Tropfen Diopine 0,1% instilliert werden;ab dem zweiten Behandlungstag soll nur noch mitDiopine 0,1% weiterbehandelt werden und zwar:1 Tropfen alle 12 Stunden in das erkrankte Auge instil-lieren. Ist der Patient mit Epinephrin vorbehandelt,dann kann das Präparat abgesetzt und direkt mit Dio-pine 0,1% weiterbehandelt werden und zwar:1 Tropfen alle 12 Stunden in das erkrankte Auge instil-lieren.KombinationstherapiePatienten mit ungenügendem Ansprechen auf andereAntiglaukompräparate können im Rahmen einer Stuf-entherapie Diopine 0,1% als Kombinationspartner er-halten. Das Therapieschema und die Dosierung müs-sen individuell ermittelt werden. (Keine Kombinationmit Cholinesterasehemmern [siehe Interaktionen]).

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenPatienten, die auf einen Inhaltsstoff von Diopine 0,1%oder Epinephrin überempfindlich reagieren.Patienten mit einem engen Kammerwinkel, da einePupillenerweiterung einen Glaukomanfall auslösenkönnte.Ausreichende Erfahrungen bezüglich unerwünschtenArzneimittelwirkungen und kontrollierte klinische Stu-dien an Kindern unter 18 Jahren liegen nicht vor.VorsichtsmassnahmenBei aphaken Patienten, die mit Epinephrin behandeltwurden, sind bis zu 30% Makulaödeme aufgetreten.Nach dem Absetzen von Epinephrin war diese Maku-lapathie in der Regel reversibel.Vorsicht ist geboten beihochfrequenter absoluter Arrhythmie;paroxysmaler Tachykardie;Hypertonie, Zerebral- und Koronarsklerose, Thyreoto-xikose, unausgeglichener diabetischer Stoffwechsel-lage, Hypokalzämie, Hypokaliämie.Hinweis für Kontaktlinsenträger: Kontaktlinsen solltenvor jeder Applikation herausgenommen und erst 15Minuten nach der Anwendung wieder aufgesetzt wer-den.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaft-Kategorie B. Reproduktionsstudienhaben keine Risiken für die Feten gezeigt, aber manverfügt über keine kontrollierten Studien bei schwan-geren Frauen. Unter diesen Umständen sollte Diopine0,1% nur verwendet werden, wenn der potentielleNutzen das fetale Risiko übersteigt.

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Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Diopine 0,1% in dieMuttermilch sezerniert wird, somit ist Vorsicht gebo-ten.

Unerwünschte WirkungenKardiovaskuläre EffekteDie Anwendung von Diopine 0,1% am Auge kann inseltenen Fällen systemische sympathomimetischeWirkungen im kardiovaskulären Bereich hervorrufenwie Tachykardie, Arrhythmen, Schmerzen in der Brustund Hypertonie.Lokale EffekteBei 6,5% der Patienten reaktive Gefässerweiterung(Injektion), bei 6% Brennen und Stechen. Selten sindmit Diopine 0,1% follikuläre Conjunctivitis, Mydriasisund allergische Reaktionen aufgetreten.Eine Behandlung mit Epinephrin kann zu Adreno-chromablagerungen in der Conjunctiva und in derCornea führen.

InteraktionenDie gleichzeitige Therapie von Diopine 0,1% mit Beta-rezeptorenblockern, Miotika oder Carboanydrase-hemmern kann bei der Behandlung von schwer ein-stellbaren Glaukompatienten von Nutzen sein. Dipive-frin nicht gleichzeitig mit Cholinesterasehemmern ge-ben, da diese unspezifisch die adrenalinfreisetzendeEsterase mithemmen.

ÜberdosierungAufgrund des Verhältnisses Dosis: Körpergewicht istvor allem bei Kleinkindern mit systemischen (kardio-vaskulären) Wirkungen (siehe oben) zu rechnen. EineIntoxikation äussert sich im Gegensatz zum Erwach-senen beim Kleinkind als Sedierung.

Sonstige HinweiseHinweiseDas Fläschchen nach Gebrauch immer gut ver-schliessen und die Tropferspitze nicht berühren, dasonst die Flüssigkeit kontaminiert werden kann.HaltbarkeitBei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Das Medika-ment darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit Ver-falldatum bezeichneten Datum verwendet werden.Nach Anbruch der Packung darf das Präparat nichtlänger als 1 Monat verwendet werden.

IKS-Nummern43584.

Stand der InformationNovember 1993.RL88

Dismenol® NMerz Pharma (Schweiz) AG

Antiphlogistikum, Analgetikum, Antipyretikum

ZusammensetzungWirkstoff: Ibuprofenum 200 mg, Excip. pro compr.obducto.

Eigenschaften/WirkungenDismenol N enthält den nichtsteroidalen WirkstoffIbuprofen, ein Phenylpropionsäurederivat. Die Wir-kung von Ibuprofen beruht auf der Hemmung derProstaglandinsynthese durch Inhibition der Cyclooxi-genase. Dismenol N besitzt entzündungshemmende,analgetische und antipyretische Eigenschaften. Aufdemselben Mechanismus beruhen die therapeutischnicht genutzte Thrombozytenaggregationshemmungund die ulzerogene Wirkung, die Natrium- und Was-serretention sowie bronchospastische Reaktionen alsmögliche unerwünschte Wirkungen.

PharmakokinetikIbuprofen wird rasch resorbiert. Maximale Wirkstoff-konzentrationen von durchschnittlich 15 bzw. 25 mg/lwerden im Serum 1-2 Stunden nach oraler Zufuhr von200 mg resp. 400 mg Ibuprofen erreicht. Wird es nachdem Essen genommen, ist die Resorption, die vor al-lem im Dünndarm erfolgt, wesentlich langsamer unddie Serumkonzentrationen sind tiefer. Die Serum-halbwertszeit beträgt 1,5-2 Stunden, die Eiweissbin-dung ca. 99%. Ibuprofen wird rasch durch die Nieren,vor allem in Form von inaktiven Metaboliten ausge-schieden. Eine Kumulation von Ibuprofen findet auchbei mehrmaliger Gabe nicht statt. Ibuprofen oderseine Metaboliten sind 24 Stunden nach der letztenDosis praktisch vollständig ausgeschieden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Menstruationsschmerzen Rückenschmerzen Kopfschmerzen, Zahnschmerzen Schmerzen im Bereich von Gelenken und Bändern Fieber bei grippalen Zuständen Schmerzen bei Verletzungen

Dosierung/AnwendungErwachsene und Kinder über 12 Jahren1-2 Tabletten, bei Bedarf alle 4-6 Stunden mit etwasFlüssigkeit einnehmen. Maximaldosis: 6 Tabletten(1200 mg) pro Tag.Die Dosen werden über den Tag verteilt.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenUlcus pepticum.Patienten, bei denen Acetylsalicylsäure oder anderenichtsteroidale Entzündungshemmer Asthma, Rhinitisoder Urticaria auslösen können.Störungen der Blutgerinnung oder Hämatopoese.VorsichtsmassnahmenBei Patienten, die an Asthma bronchiale leiden oderfrüher daran gelitten haben, kann durch Dismenol Nein Bronchospasmus ausgelöst werden.Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Leber-,Nieren- oder Herzfunktion oder mit peptischen oderduodenalen Ulcera in der Anamnese.Schwangerschaft/Stillzeit1. und 2. Trimenon: Schwangerschafts-Kategorie B.Tierstudien haben keine Risiken für den Fötus ge-zeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Stu-dien bei schwangeren Frauen.3. Trimenon: Schwangerschafts-Kategorie D.Wegen möglichen vorzeitigen Verschlusses des Duc-tus arteriosus Botalli und möglicher Wehenhemmungsoll Dismenol N nicht gegeben werden.Ibuprofen geht nur in sehr geringen Mengen in dieMuttermilch über (ca. 1% der natürlichen Plasmaspie-gel).

Unerwünschte WirkungenHäufig: Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übel-keit, Völlegefühl, Sodbrennen, Magenschmerzen, Ap-petitlosigkeit, Durchfälle oder Verstopfung, Erbrechen,erosive Gastritis, okkulte Blutverluste (bis zur Anämi-e).Gelegentlich: Zentralnervöse Nebenwirkungen wieEinschränkung des Reaktionsvermögens (insbeson-dere im Zusammenwirken mit Alkohol), Kopfschmer-zen, Schwindel, Schläfrigkeit, Depressionen, Angstge-fühle, Verwirrtheitszustände, Ohrensausen, Schwer-hörigkeit, Sehstörungen, toxische Amblyopie. In sel-tenen Fällen psychotische Erscheinungen.Selten: Ulzerationen im gastrointestinalen Bereich mitHämorrhagien. Überempfindlichkeitsreaktionen imSinne von Urtikaria, Purpura, Juckreiz, Hautausschlä-gen; sehr selten Stevens-Johnson-Syndrom, Bron-chospasmen, Lupus erythematodes-Syndrom.Blutbildschäden (Agranulozytose, Thrombozytopenie,autoimmunhämolytische Anämie). Nierenpapillenne-krosen, interstitielle Nephritis, Nierenfunktionsstörun-gen mit Ödembildung. Gefahr eines akuten Lungen-ödems bei herzinsuffizienten Patienten. Leberfunkti-onsstörungen.Vereinzelte Fallberichte über aseptische Meningitisunter Ibuprofen, meist bei Patienten mit Autoimmun-krankheiten wie Lupus erythematodes.Beeinflussung von LaborwertenSelten: Anstieg von Harnstoff-Stickstoff, Transamina-sen und alkalischer Phosphatase im Serum; ernied-rigte Hämoglobin- und Hämatokritwerte; Hemmungder Blutplättchenaggregation, verlängerte Blutungs-zeit.

InteraktionenAndere NSA und/oder Glukokortikoide sowie Alkohol: Verstärkung der gastrointestinalen Nebenwirkungen,erhöhtes Risiko von Magen-Darm-Blutungen. Salicyl-säure verdrängt Ibuprofen aus der Eiweissbindung.Probenecid, Sulfinpyrazon: Verzögerte Ibuprofen-Ausscheidung, die urikosurische Wirkung von Pro-benecid und Sulfinpyrazon wird abgeschwächt.Orale Antikoagulantien: Die in Analogie zu anderenAntiphlogistika zu erwartende erhöhte Blutungsgefahrkonnte in verschiedenen Studien zu dieser Fragestel-lung für Ibuprofen nicht gesichert werden.Orale Antidiabetika: Eine Verstärkung der blutzucker-senkenden Wirkung wurde nicht beobachtet.Diuretika, Antihypertensiva: Mit einer Abschwächungder Wirksamkeit von Diuretika und Antihypertensivamuss gerechnet werden.Histamin-H2-Antagonisten: Eine klinisch bedeu-tungsvolle Interaktion von Ibuprofen mit Cimetidinoder Ranitidin ist nicht erwiesen.Digoxin: Die Plasmakonzentration von Digoxin kannerhöht sein.Phenytoin: Die Plasmakonzentration von Phenytoinkann erhöht sein.Lithium: Eine besondere Kontrolle der Plasmakon-zentration von Lithium ist angezeigt.Methothrexat: Erhöhte Methothrexat-Toxizität.Baclofen: Erhöhte Baclofen-Toxizität.

Chinolone: Die zentrale Wirkung dieser Substanzenkann erhöht werden.

ÜberdosierungSymptomeZentralnervöse Störungen mit Kopfschmerzen,Schwindel, Benommenheit und Bewusstlosigkeit so-wie Abdominalschmerzen, Nausea, Emesis, Hypoten-sion, Atemdepression und Zyanose. Ein spezifischesAntidot existiert nicht.Therapeutische MassnahmenMagen des Patienten so rasch als möglich durch Spü-lung oder Provokation von Erbrechen entleeren.Wenn das Medikament schon resorbiert ist, sollen al-kalisierende Substanzen gegeben werden, welche dieUrinausscheidung des sauren Ibuprofens begünsti-gen.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitDismenol N darf bis zu dem auf der Schachtel mit«EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Es istvor Kinderhand geschützt aufzubewahren.

IKS-Nummern51162.

Stand der InformationJuni 1999.RL88

Distraneurin®AstraZeneca AG

Sedativum, Hypnotikum, Antikonvulsivum

Zusammensetzung1 Kapsel Distraneurin 0,3 g enthält:Wirkstoff: Clomethiazolum 192 mg.Hilfsstoff: Excipiens pro capsula.10 ml Distraneurin Mixtur enthält:Wirkstoff: Clomethiazoli edisilas 500 mg.Hilfsstoffe: Sorbitolum, Aromatica, Excipiens ad solu-tionem.Dosis-Äquivalenz zwischen den verschiedenen Arznei-formen:192 mg Clomethiazol Base entsprechen 300 mg Clo-methiazol edisilat.

Eigenschaften/WirkungenClomethiazol ist nahe verwandt mit dem Thiazol-Teildes Vitamin B1-Moleküls. In der Mixtur liegt die aktiveSubstanz in Form des Edisilat-Salzes vor, in denKapseln hingegen als 5-(2-Chloroethyl)-4-Methylthiazol Base.Clomethiazol ist ein kurz wirksames Sedativum/Hyp-notikum und Antikonvulsivum. Es hemmt Konvulsio-nen, die experimentell durch verschiedene chemo-konvulsive Substanzen, wie Pentylentetrazol (Metra-zol, Leptazol), Bicucullin, Isoniazid, Picrotoxin und N-Methyl-DL-Aspartat ausgelöst wurden. Clomethiazolpotenziert die elektrophysiologische Wirkung derhemmenden Neurotransmitter GABA und Glycin, esbeeinflusst aber nicht die inhibitorische Antwort aufAcetylcholin und Adenosin.Anders als die Barbiturate hat Clomethiazol keinenEinfluss auf die elektrophysiologische Wirkung exzita-torischer Aminosäuren.Eine Potenzierung von GABA wird wahrscheinlichdurch die Interaktion mit einer seitlichen Assoziations-stelle des Chlorid-Ionen-Kanals am GABAA-Rezeptorerreicht. Zusätzlich hat Clomethiazol eine direkte Wir-kung auf den Chlorid-Kanal. Diese Daten weisen dar-auf hin, dass Clomethiazol über andere Wirkungsme-chanismen verfügt als Benzodiazepine und Barbitura-te.

PharmakokinetikAbsorptionNach oraler Verabreichung wird Clomethiazol norma-lerweise rasch resorbiert. Die maximale Plasmakon-zentration wird nach Einnahme der Kapseln innerhalbvon 90 Minuten und innerhalb von 60 Minuten nachEinnahme der Mixtur erreicht.Die Bioverfügbarkeit von oralem Clomethiazol istniedrig und sehr variabel (bei gesunden Erwachsenenund gesunden älteren Probanden beträgt die Biover-fügbarkeit nach Einnahme von 2 Kapseln 5-60%; beihöheren Dosen und bei Einnahme der Mixtur kann dieBioverfügbarkeit erhöht sein). Eine beachtliche Erhö-hung der Bioverfügbarkeit wurde auch bei Patientenmit einer schweren Alkohol-bedingten Leberzirrhosebeobachtet.DistributionDas Verteilungsvolumen liegt im Bereich von 9 l/kgbei gesunden Erwachsenen und bei ca. 13 l/kg beigesunden älteren Probanden.

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MetabolismusBevor Clomethiazol den systemischen Kreislauf er-reicht, unterliegt es in der Leber einer hohen Metabo-lisierungsrate. Clomethiazol wird extensiv metaboli-siert durch die Isoenzyme CYP2A6, CYP3A4/5 und ingeringerem Ausmass durch CYP2B6, CYP1A1 undCYP2C19.EliminationDie Halbwertszeit von Clomethiazol beträgt bei jungenProbanden in der Eliminationsphase ca. 4 Stunden.Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird unver-ändert durch den Urin ausgeschieden.Nach intravenöser Infusion verfügt Clomethiazol übereine Plasmaclearance von 2 l/min.Kinetik in besonderen klinischen SituationenBeeinträchtigte Nieren- und LeberfunktionDie Eliminations-Halbwertszeit ist leicht verkürzt beiAlkoholikern ohne Lebererkrankung, jedoch stark ver-längert (bis 9 Stunden) bei Alkoholikern mit einer fort-geschrittenen Leberzirrhose.Ältere PatientenBei älteren Patienten kann die Eliminations-Halbwertszeit aufgrund des höheren Distributionsvo-lumens verlängert sein und beträgt ca. 8 Stunden.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAltersbedingte Schlafstörungen (nicht als Dauerthera-pie).Verwirrtheitszustände verbunden mit Erregtheit undUnruhe bei älteren Personen.Akute Alkoholentzugserscheinungen.Delirium tremens.

Dosierung/AnwendungDas Ziel der Distraneurin-Therapie soll die Kontrolleder Symptome sein, ohne eine übermässige Sedie-rung zu bewirken.Die optimal wirksame Dosierung wird am besten indi-viduell bei jedem Patienten durch Dosis-Titration be-stimmt. Dies ist in Anbetracht der variablen Biover-fügbarkeit besonders wichtig (vgl. Rubrik «Pharmako-kinetik»).Wie bei allen Sedativa, Hypnotica und Tranquilizernsoll die Dosis so niedrig wie möglich gewählt und re-gelmässig kontrolliert werden. Die Therapie soll baldmöglichst abgesetzt werden.Korrekte Art der EinnahmeDie Kapseln sollen ganz geschluckt werden.Die Mixtur kann mit Wasser oder Saft verdünnt wer-den. Verdünnungen müssen immer frisch hergestelltund sofort eingenommen werden.Schlafstörungen bei älteren PersonenBeim Zubettgehen sind 10 ml der Mixtur oder 2 Kap-seln einzunehmen. Ein graduierter Messbecher (5ml/10 ml) liegt der Mixtur-Packung bei.Wird am frühen Morgen eine erhöhte Schläfrigkeit be-obachtet, soll die Dosis erniedrigt werden.Die Gefahr der Gewöhnung bzw. Abhängigkeit ist ge-geben. Deshalb wird Distraneurin nicht für eine Dau-ertherapie empfohlen.Verwirrtheitszustände, verbunden mit Erregtheit undRuhelosigkeit bei älteren Personen3× täglich 1 Kapsel oder 5 ml Mixtur.Die Dosis muss dem Schweregrad der Symptomeund dem Zustand des Patienten entsprechend indivi-duell gewählt werden.Akute AlkoholentzugssymptomeClomethiazol ist nicht eine «spezifische» Therapie beiAlkoholismus.Die Behandlung sollte grundsätzlich im Spital durch-geführt werden. In Ausnahmefällen kann eine Be-handlung ausserhalb des Spitals unter Einbeziehungvon entsprechend ausgebildetem Personal durchge-führt werden. Es muss gewährleistet sein, dass dietägliche Dosierung von Distraneurin zum Beispieldurch die Spitex-Dienste der Gemeinden gut über-wacht wird.Die Dosis soll individuell gewählt werden, je nach In-tensität der auftretenden Symptome und Zustand desPatienten. Der Patient soll sediert, aber noch an-sprechbar sein.Ein stark sedierter Patient soll sorgfältig überwachtwerden. Da ein erhöhtes Risiko für eine vermehrtenasopharyngeale/bronchiale Sekretion besteht, sollverhindert werden, dass der Patient während der The-rapie auf dem Rücken liegt (siehe «Vorsichtsmass-nahmen»).Folgendes Therapieschema wird empfohlen:Initialdosis: 2-4 Kapseln. Wenn nötig kann diese Do-sis nach einigen Stunden wiederholt werden.1. Tag (erste 24 Std.): 9-12 Kapseln in 3-4 Dosenaufgeteilt.2. Tag: 6-8 Kapseln in 3-4 Dosen aufgeteilt.3. Tag: 4-6 Kapseln in 3-4 Dosen aufgeteilt.4.-6. Tag: stufenweise Reduktion der Dosis.

Eine Therapie über mehr als 10 Tage wird nicht emp-fohlen. Jede Kapsel entspricht 5 ml Distraneurin-Mixtur. Falls gewünscht kann jede Kapsel entspre-chend substituiert werden.Delirium tremensInitial werden 2-4 Kapseln verabreicht. Wenn die Se-dierung innerhalb von 1-2 Stunden nicht eintritt, kön-nen nochmals 1-2 Kapseln gegeben werden, bis derPatient einschläft. Im Zeitraum von 2 Stunden jedochnicht mehr als 8 Kapseln geben. Als Alternative dientdie Mixtur (5 ml Mixtur entspricht ca. einer Kapsel).Ein stark sedierter Patient soll sorgfältig überwachtwerden. Da ein erhöhtes Risiko für eine vermehrtenasopharyngeale/bronchiale Sekretion besteht, sollverhindert werden, dass der Patient während der The-rapie auf dem Rücken liegt (siehe «Vorsichtsmass-nahmen»).Wenn die Symptome beherrscht sind, kann die Be-handlung beibehalten werden unter Berücksichtigungder im Abschnitt «Alkoholentzugssymptome» empfoh-lenen Richtlinien. Die Dosis soll anschliessend täglichstufenweise vermindert und die Behandlung innerhalbvon 9-10 Tagen abgeschlossen werden.Ältere PatientenBesondere Vorsicht ist geboten, da mit einer verzö-gerten Elimination von Clomethiazol gerechnet wer-den muss.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBei Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff Clomethia-zol oder einen der Hilfsstoffe sowie bei akuter At-mungsinsuffizienz.VorsichtsmassnahmenDistraneurin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit chro-nisch pulmonaler Insuffizienz angewendet werden, dadas Risiko einer respiratorischen Depression besteht.Über einen fatal verlaufenden kardiorespiratorischenKollaps wurde berichtet, als Distraneurin mit ZNS-dämpfenden Substanzen kombiniert verabreicht wur-de. Wenn solche Substanzen zusammen verabreichtwerden, muss die Dosierung entsprechend reduziertwerden.Wird Distraneurin überdosiert, besteht immer das Ri-siko einer zentral induzierten respiratorischen De-pression und eines Kreislaufkollapses.Eine Hypoxie, verursacht beispielsweise durch kar-diale und/oder respiratorische Insuffizienz, kann sichals akuter Verwirrungszustand äussern. Diese Hypo-xie muss erkannt werden und eine spezifische Thera-pie der Ursache ist bei solchen Patienten unerlässlich.Sedativa/Hypnotica sowie Distraneurin sind in diesemFall zu vermeiden.Leichte Leberstörungen in Verbindung mit Alkoholis-mus schliessen die Anwendung von Distraneurin nichtaus. Eine damit verbundene Erhöhung der systemi-schen Bioverfügbarkeit und eine verzögerte Elimina-tion der Substanzen muss jedoch beachtet werden.Jedoch ist grosse Vorsicht geboten bei Patienten mitschweren Leberschäden und eingeschränkter Leber-funktion. Dies besonders, weil ein beginnendes Le-berkoma durch die Sedierung maskiert werden kann.Während der Therapie mit Distraneurin wird von ab-normer Leberfunktion, einschliesslich einer Erhöhungder Transaminasen, und in seltenen Fällen von Gelb-sucht und cholestatischer Hepatitis berichtet.Ebenso müssen Patienten mit chronischen Nierener-krankungen mit Vorsicht behandelt werden.Beim Lennox-Gastaut Syndrom kann eine paradoxeVerschlechterung auftreten.Die nasopharyngeale/bronchiale Sekretion kann er-höht sein, in einem Zeitpunkt, in welchem der Patientstark sediert ist und deshalb nicht in der Lage ist, zuhusten.Da Distraneurin psychische und/oder physische Ab-hängigkeit erzeugen kann, ist die Verschreibung vonDistraneurin an suchtgefährdete Patienten oder anPatienten, deren Krankheitsgeschichte vermutenlässt, dass sie eigenmächtig die Dosis erhöhen könn-ten, mit grosser Vorsicht vorzunehmen.Distraneurin kann nach längerer Einnahme von hohenDosen eine physische Abhängigkeit mit Entzugssym-ptomen wie Konvulsionen, Tremor und organischerPsychose erzeugen. Dies trat vorwiegend bei Ver-schreibungen an ambulant behandelte Alkoholikerauf.Distraneurin soll nicht Patienten verschrieben werden,die weiterhin Alkohol konsumieren oder an Alkohol-abhängigkeit leiden. Alkohol kombiniert mit Distraneu-rin, insbesondere bei Alkoholikern mit Zirrhose, kannzu einer fatalen respiratorischen Depression führen,auch wenn es nur kurze Zeit angewendet wird.Wie mit allen Sedativa/Hypnotika soll während derBehandlung mit Distraneurin die Führung eines Motor-fahrzeugs oder die Bedienung von Maschinen unter-lassen werden; dies gilt in verstärktem Mass im Zu-sammenwirken mit Alkohol.

Wird Distraneurin als Hypnotikum korrekt dosiert ein-gesetzt, sind «Hangover»-Symptome ungewöhnlich,können aber trotzdem auftreten.Bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten, da sie oftüber eine erhöhte Bioverfügbarkeit und eine verzö-gerte Eliminierung von Clomethiazol verfügen.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C.Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren nochbei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesenUmständen soll das Medikament nur verabreicht wer-den, wenn der potentielle Nutzen das fetale Risikoübersteigt.Bei Verabreichung von Clomethiazol an Schwangerezusammen mit dem Antihypertonikum Diazoxid wur-den in einem Fall neonatale Schädigungen beobach-tet; diese Kombination sollte deshalb vermieden wer-den.Clomethiazol geht in die Muttermilch über. Es gibtkeine Untersuchungen über die Wirkungen von be-reits geringen Mengen an Sedativa/Hypnotika und An-tikonvulsiva auf das Gehirn des Kindes.

Unerwünschte WirkungenHäufig treten ein juckendes Gefühl in der Nase undeine Verstopfung der Nase ca. 15-20 Minuten nachder Einnahme auf.Irritationen der Konjunktiva wurden ebenfalls in eini-gen Fällen festgestellt. Gelegentlich sind diese Sym-ptome schwerwiegend und können von Kopfschmer-zen begleitet sein. Dies ist in der Regel normal nachder Initialdosis. Der Schweregrad dieser Nebenwir-kungen nimmt gewöhnlich in den nachfolgenden Do-sierungen schnell ab.Die nachfolgenden Nebenwirkungen wurden in denletzten 21 Jahren beobachtet, ohne dass ein kausalerZusammenhang mit Clomethiazol bestätigt wurde.HautRash, Pruritus und Urticaria.In seltenen Fällen bullöse Eruptionen.Zentrales und peripheres NervensystemJuckendes Gefühl in der Nase, Parästhesien undKopfschmerzen.AugenKonjunktivitis.Psychische StörungenFür Distraneurin wird über Medikamentenmissbrauchund Medikamentenabhängigkeit berichtet. Diese Pati-enten leiden alle an Alkoholabhängigkeit.Gastrointestinale StörungenNausea, Erbrechen, abdominale Schmerzen undDurchfall.Störungen im Leber- und GallensystemAbnormale Leberfunktion mit erhöhten Transamina-sen. In seltenen Fällen Gelbsucht und cholestatischeHepatitis.Kardiovaskuläre StörungenIn seltenen Fällen Hypotonie, Tachykardie, Herzstill-stand, meist im Zusammenhang mit Atemdepression,insbesondere bei Verabreichung von hohen Dosenund bei gleichzeitiger Gabe zusätzlicher ZNS-dämpfenden Substanzen.AtemwegeRhinitis, erhöhte bronchiale Sekretion, Atemdepres-sion (siehe auch unter «Herzstillstand»).Allgemeine StörungenAnaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischerSchock, Gesichtsödeme, allergische Reaktionen.

InteraktionenEs gibt klare Hinweise, dass der Metabolismus vonClomethiazol durch Cimetidin gehemmt wird, da diegleichzeitige Verabreichung der beiden Substanzenzu einem erhöhten Blut-/Plasmaspiegel von Clome-thiazol führt.Der Mechanismus der Interaktion zwischen Clome-thiazol und Cimetidin ist nicht genau bekannt. Wahr-scheinlich vermindert Cimetidin zahlreiche verschie-dene P450-Enzyme in vivo. Clomethiazol wird exten-siv metabolisiert durch die Isoenzyme CYP2A6,CYP3A4/5 und in geringerem Ausmass durchCYP2B6, CYP1A1 und CYP2C19. Cimetidin hemmtCYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 undP450 unspezifisch durch Bindung und/oder durch Bil-dung eines MI-(Metabolite-Intermediate)-Komplexes.Zentral dämpfende Substanzen, einschliesslich Alko-hol und Benzodiazepine, können die Wirkung von Dis-traneurin potenzieren und/oder werden durch Distra-neurin selber potenziert.Die Kombination von Propranolol und Clomethiazolhat bei einem Patienten zu einer starken Bradykardiegeführt.Die orale Plasma-Clearance von Chlorzoxazon fürClomethiazol-behandelte Alkoholiker war vermindertim Vergleich mit unbehandelten, gesunden Personen,4,0±1,8 l/h versus 12,7±5,6 l/h, ungeachtet der ange-

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nommenen induzierten Aktivität von CYP2E1 bei Al-koholikern.

ÜberdosierungEine Überdosierung von Distraneurin kann zur Be-wusstlosigkeit mit tiefem Koma führen, begleitet vonrespiratorischer und kardiovaskulärer Depression,vergleichbar mit einer Überdosierung von Barbitura-ten.Therapie der ÜberdosierungSicherung der Luftwege, Verabreichung von Sauer-stoff (eventuell Kontrolle durch künstliche Beatmung)und Unterstützung des Kreislaufes.Mit einer erhöhten Sekretion in den oberen Luftwe-gen, Hypotonie und Hypothermie muss je nach auftre-tenden Symptomen gerechnet werden. Diese müssenentsprechend behandelt werden.Fälle von Überdosierungen von Distraneurin mit fata-lem Ausgang sind berichtet worden. Dieses Risikowird erhöht, wenn Distraneurin zusammen mit ande-ren ZNS-dämpfenden Substanzen (einschliesslich Al-kohol) verabreicht wird und insbesondere, wenn dieLeberfunktion signifikant beeinträchtigt ist (z.B. bei Al-koholikern mit einer Leberzirrhose).Es gibt kein spezifisches Antidot für Clomethiazol.Eine Hämoperfusion mit Hilfe einer Aktivkohlen-Säulezeigt keine Wirkung bei Clomethiazol-Vergiftungen.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitDistraneurin darf nur bis zu dem auf der Packung auf-gedruckten Verfalldatum verwendet werden.Die Kapseln sind bei Raumtemperatur (15-25 °C) auf-zubewahren.Die Mixtur ist im Kühlschrank (2-8 °C) aufzubewah-ren.

IKS-Nummern40629, 40632.

Stand der InformationOktober 2000.RL88

DoloStop®Max Zeller Söhne AG

Schmerzmittel

ZusammensetzungWirkstoffe: 150 mg Propyphenazonum, 250 mg Pa-racetamolum, 50 mg Coffeinum pro Tablette.

Eigenschaften/WirkungenDie im DoloStop kombinierten Arzneistoffe wirkenanalgetisch und antipyretisch. Der Wirkungseintrittvon Propyphenazon erfolgt nach ca. 15-30 Minutenund seine Wirkung hält 1-3 Stunden an. Bei Parace-tamol beträgt die Wirkungsdauer ca. 4-6 Stunden. DerZusatz von Coffein hat eine synergistische Wirkung.

PharmakokinetikParacetamol wird beim Menschen nach oraler Gaberasch und vollständig (0,5-1,5 Stunden bis zum Errei-chen maximaler Serumkonzentrationen) resorbiert.Die normalerweise geringe Plasmaproteinbindungkann bei Überdosierung ansteigen. Die Metabolisie-rung erfolgt hauptsächlich in der Leber. Die Metaboli-ten, vor allem Konjugate der Glucuron- und Schwefel-säure, sind unwirksam und werden renal ausgeschie-den. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1,5-2,5 Stun-den; die vollständige Ausscheidung erfolgt innerhalb24 Stunden. Das Maximum der Wirkung und diedurchschnittliche Wirkdauer (4-6 Stunden) korrelierenin etwa mit der Plasmakonzentration.Propyphenazon wird nach oraler Gabe rasch undvollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentratio-nen werden nach oraler Gabe nach 30 Minuten er-reicht. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 1,5Stunden. Die Plasmaproteinbindung ist gering (ca.10%). Der Wirkungseintritt erfolgt rasch (15-30 Minu-ten); die Wirkdauer beträgt bei normaler Dosierungca. 1-3 Stunden. Propyphenazon wird hauptsächlichin der Leber, meist über Demethylierung, enzymatischumgeformt. N-Desmethyl-Propyphenazon, derHauptmetabolit, tritt im Harn als Enolglucuronid (80%)auf. Die Metaboliten werden zum grössten Teil alsGlucuronsäure-Konjugate renal ausgeschieden; un-verändertes Propyphenazon findet man nur zu 1% imHarn.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBei Schmerzen verschiedener Art: rheumatische undpostoperative Schmerzen, Migräne, Kopfschmerzen,Zahnschmerzen, Nervenschmerzen, Menstruations-beschwerden, Schmerzen bei fiebrigen Erkrankun-gen.

Dosierung/AnwendungErwachsene nehmen 1-2 Tabletten bei Bedarf bis3× tägl. mit reichlich Flüssigkeit, nach dem Essen.Maximale Tagesdosis: 6 Tabletten in 24 Stunden.

Kinder ab 7 Jahren nehmen die halbe Erwachsenen-dosis.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBei bekanntem genetisch bedingtem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (Gefahr hämolyti-scher Anämie), bei Überempfindlichkeit gegenübereinem der Wirkstoffe, bei schweren Leber- und Nie-renfunktionsstörungen sowie bei akuter intermittieren-der Porphyrie.VorsichtsmassnahmenBei Säuglingen und Kleinkindern bis zum Schulalterist von der Einnahme des Medikamentes abzusehen,da kein ausreichendes wissenschaftliches Erkennt-nismaterial vorliegt.Paracetamol- und propyphenazonhaltige Arzneimittelsollen nicht über längere Zeit ohne ärztlichen Rat ein-genommen werden.Das Blutbild soll bei Patienten mit Blutbildschäden inder Anamnese überwacht werden.Selten kann ein Schock eintreten. Warnzeichen dafürsind: Kalter Schweiss, Atemnot, Schwindel, Übelkeitund Benommenheit. Es können Beklemmungsgefühlin der Herzgegend, Pulsjagen und Blutdruckabfallhinzukommen. Diese Erscheinungen können unmit-telbar oder bis zu einer Stunde nach Anwendung desPräparates auftreten.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C. Es sind für DoloStopweder kontrollierte Studien bei Tieren noch beischwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Um-ständen soll das Medikament nur verabreicht werden,wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko über-steigt.Propyphenazon und Paracetamol sind plazentagängigund treten in der Muttermilch auf; da das Enzymsys-tem beim Säugling noch nicht voll ausgebildet ist,sollte die Anwendung während der Stillperiode unter-bleiben.

Unerwünschte WirkungenFür die Wirkstoffe sind in der Literatur folgende uner-wünschte Wirkungen beschrieben: allergische Reak-tionen (Hautausschläge, Urticaria) (Paracetamol undPropyphenazon); sehr selten sind Exantheme (Para-cetamol und Propyphenazon), allergische Thrombozy-topenie, Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie(Paracetamol), Stevens-Johnson- oder Lyell-Syndrom(Propyphenazon). Sofortreaktionen mit Schocksym-ptomatik sind beobachtet worden (Propyphenazon). InEinzelfällen kann bei prädisponierten Personen einBronchospasmus ausgelöst werden (Analgetika-Asthma) (Paracetamol).

InteraktionenBei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol sowie Arz-neimitteln, die zur Enzyminduktion in der Leber füh-ren, wie z.B. bestimmte Schlafmittel und Antiepileptikasowie Rifampicin, können auch durch sonst unschäd-liche Dosen von Paracetamol Leberschäden hervor-gerufen werden.

ÜberdosierungBei erhöhter Einnahme kann es zu Leberfunktionsstö-rungen bis zum Leberkoma kommen. Ebenfalls wur-den Nierenschädigungen durch Nekrosen der Tubulibeschrieben (Paracetamol).Massnahmen bei einer Intoxikation sind: Magenspü-lung (in den ersten sechs Stunden nach der Intoxika-tion), Dialyse, intravenöse Gabe von SH-Gruppen-Donatoren (z.B. Cysteamin, N-Acetyl-Cystein) in denersten acht Stunden nach der Intoxikation, damit dercytotoxische Metabolit abgebunden werden kann.

Sonstige HinweiseHinweiseArzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrtwerden.DoloStop ist für Diabetiker geeignet.HaltbarkeitDas Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behält-nis mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet wer-den.

IKS-Nummern16316.

Stand der InformationSeptember 1991.RL88

Doxylag®Lagap SA

Antibiotikum der Tetracyclin-Gruppe

ZusammensetzungWirkstoff: Doxycyclinum.

1 Kapsel enthält: Doxycyclini hyclas, entspr. 100 mgDoxycyclin.Hilfsstoffe: Color: E 132, Excip. ad capsulum.

Eigenschaften/WirkungenDoxycyclin ist ein Antibiotikum, das gegen einegrosse Anzahl grampositiver und gramnegativerKrankheitserreger wirkt.Die Wirkung von Doxycyclin ist bakteriostatisch undberuht wahrscheinlich auf einer Hemmung der Prote-insynthese.Das bakterielle «in vitro» Erregerspektrum(Die Zahlen in Klammern geben die Situationen/Or-gane an, wo der Erreger pathogen wirkt. Siehe An-merkungen 1-6).Mehrheitlich empfindliche Erreger (MHK-Wert £4mg/l):---------------------------------------------------- MHK-Werte Anmer- (mg/l); kungen *MHK90 (mg/l) ** Durch- schnittswerte oder Band- breite ----------------------------------------------------Grampositive bakterielle Erreger Staphylococcus aureus 0,1* (1) (2)Streptococcus pneumoniae (Diplococcus pneumoniae) 0,19-3;1** (2) Gramnegative bakterielle Erreger Acinetobacter sp. calcoaceticus 3,2* (2) Actinomyces sp. 1,0* (5) Bacillus anthracis 0,12-5,0** (5) Bacteroides sp. 0,25->8** Borrelia burgdorferi £0,25-2** Borrelia recurrentis 1-10** Borrelia duttonii 1-10** Branhamella (Neu: Moraxella) catarrhalis 0,25* (2) Brucella sp. (bei gleichzeitiger Gabe von Streptomycin) 0,5-2,0** Campylobacter fetus (Vibrio fetus) 1,56* Chlamydia psittaci 0,03 Chlamydia trachomatis £0,5* Clostridium sp. 0,1-6,2** (5) Francisella tularensis (Pasteurella tularensis) 2-10** Hemophilus ducreyi 1,0* Hemophilus influenzae 0,5* (2) Klebsiella pneumoniae 1->10** Leptotrichia sp. (Fusobacterium spec.) 0,1-25** (5) Listeria monocytogenes 0,25-1,0** (5) Neisseria gonorrheae 1,4* (2) Neisseria meningitidis <1,0* (5) Rickettsiae sp. 1-10** (6) Vibrio cholerae (Vibrio comma) 1,4* Yersinia pestis (Pasteurella pestis) 2-10** Andere bakterielle Erreger Mycoplasma pneumoniae 1,6 Ureaplasma urealyticum 0,05-0,2** ----------------------------------------------------

Teilweise empfindliche und mehrheitlich mässig emp-findliche bakterielle Erreger (MHK-Wert >4-<16)---------------------------------------------------- MHK-Werte Anmerkun-gen (mg/l); *MHK90 (mg/l) ** Durch- schnittswerte

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oder Band- breite ----------------------------------------------------Grampositive bakterielle Erreger Streptococcus pyogenes 0,19-50** (2) (3)(4)Streptococcus faecalis <0,19-³125** (2) (3) Gramnegative bakterielle Erreger Enterobacter aerogenes (Aerobacter aerogenes) 6,3-50** (2) Escherichia coli 5->10** (2) Klebsiella sp. 1->300** (2) Shigella sp. 5->10** (2) ----------------------------------------------------

Erreger, die in der Klinik empfindlich oder mässigempfindlich reagieren und in vitro nicht oder nurschwer kultivierbar sindLeptospiren.Treponema pallidum, Treponema pertenue (5).Plasmodium falciparum (Chloroquin-resistente Stäm-me).Resistente bakterielle Erreger (MHK-Wert ³16 mg/l).Proteus sp., Pseudomonas sp., viele Klebsiella/En-terobacter sp., Providencia sp.Anmerkungen(1) Tetracycline sind nicht Antibiotika der Wahl für dieBehandlung von Staphylokokken-Infektionen aller Art.(2) Doxycyclin ist nur zur Behandlung von Infektionenmit empfindlichen Keimen indiziert, deshalb wird emp-fohlen, eine bakteriologische Testung und einen Kul-turnachweis vorzunehmen, da viele dieser Keime eineTetracyclin-Resistenz zeigen.(3) Streptococcus sp.Streptococcus pyogenes und Streptococcus faecalissind teilweise resistent gegenüber Tetracyclinen. EinTherapiebeginn mit Doxycyclin sollte erst bei Vorlie-gen einer bakteriologischen Testung mit dem Ergeb-nis «empfindlich» eingeleitet werden.(4) Für Infektionen des oberen Respirationstraktes mitbeta-hämolytischen Streptokokken der Gruppe A istPenicillin üblicherweise das Antibiotikum der Wahl,einschliesslich für die Prophylaxe von rheumatischemFieber.(5) Wenn Penicillin kontraindiziert ist, ist Doxycyclineine Alternativtherapie.(6) Rocky Mountain spottet fever, Typhus fever, Q-fever, Rickettsialpox und Tick fevers.Die Empfindlichkeit gegen Doxycyclin lässt sich mit-tels Dilutionstests oder Disk-Diffusionstests ermitteln,wobei standardisierte Techniken für die Empfindlich-keitsprüfung Anwendung finden, wie diejenigen, wel-che vom National Committee for Clinical LaboratoryStandards (NCCLS) empfohlen werden.Laborresultate in Dilutionstests oder im standardisier-ten Disk-Diffusionstest sollten nach folgenden Krite-rien interpretiert werden:---------------------------------------------------- empfind- mässig resis-tent lich empfindlich ----------------------------------------------------Dilutionstest: Hemmkonzentra- tionen £4 µg/ml 8 µg/ml ³16 µg/ml----------------------------------------------------Diffusionstest: (Disk mit 30 µg Doxycyclin): Hemmhofdurch- messer ³16 mm 13-15 mm £12 mm ----------------------------------------------------

Mässig empfindliche Keime sind empfindlich bei ho-her Dosierung oder wenn die Infektion auf Gewebeund Flüssigkeiten begrenzt ist, in denen hohe Antibio-tikaspiegel erreicht werden.Die Mikroorganismen sollten mit Doxycylin-Disks ge-prüft werden, da sich bei in-vitro-Tests gezeigt hat,dass Doxycyclin gegen gewisse, gegen andere Tetra-cycline resistente Sämme, aktiv ist.ResistenzObwohl Tetracycline in vitro auch gegen einigeStämme von Acinetobacter, Bacteroides, Enterobac-ter aerogenes, Escherichia coli und Klebsiella aktivsind, ist ein grosser Prozentsatz dieser Stämme resis-tent gegen Tetracycline. Fast alle Stämme von Pro-teus, Serratia und Pseudomonas aeruginosa sind ge-gen Tetracycline resistent.

Obwohl Tetracycline in vitro und in vivo auch gegeneinige Staphylokokken- und Streptokokken-Stämmeaktiv sind, wird in zunehmendem Masse über Tetra-cyclin-Resitenz dieser Bakterien berichtet.

PharmakokinetikAbsorptionNach oraler Verabreichung wird der Wirkstoff Doxycy-clin aus Doxylag rasch und fast vollständig im Magen-Darmkanal absorbiert (Bioverfügbarkeit ca. 90%). Un-gefähr 2-3 Stunden nach der Einnahme werden diehöchsten Konzentrazionen im Blut erreicht. Eine per-orale Einmaldosis von 200 mg ergibt im Mittel eineSpritze von 2,6 µg/ml nach 2 Stunden, die innert 24Stunden auf 1,45 µg/ml fällt.Bei wiederholter Dosierung von 100 mg/Tag wird einBlutspiegel von 2 µg aufrecht erhalten. Die Resorptionvon Doxycyclin sinkt um etwa 25% in Gegenwart vonMilch oder Nahrung im Magen. Auch die Gegenwartvon bivalenten Kationen reduzieren die Resorptionvon Doxycyclin.DistributionNach Absorption bindet sich das Doxycyclin zu etwa90% an die zirkulierenden Proteine und verteilt sichauf die meisten extrazellulären Flüssigkeiten mit Aus-nahme der Cerebrospinalflüssigkeit, in welcher seineKonzentration sehr gering bleibt (10-30% der Plasma-konzentration). Verteilungsvolumen =0,75 ± 0,32l/kg.Tetracycline verteilen sich gut in den meisten Gewe-ben (einschliesslich der Nasennebenhöhlenschleim-haut) und Körperflüssigkeiten, einschliesslich Pleu-raflüssigkeit, Bronchialsekret, Sputum, Speichel, Aszi-tes, Synovialflüssigkeit, Tränen- und Glaskörperflüs-sigkeit und der Prostata- und Samenflüssigkeit.Doxycyclin wird in die Galle verteilt; die Konzentrationin der Galle kann das 5-15 fache der Plasmakonzen-tration betragen.Tetraycycline werden in den reticuloendothelialen Zel-len der Leber, der Milz und des Knochenmarks, imKnochen sowie im Dentin und Schmelz der noch nichtdurchgebrochenen Zähne gespeichert.Doxycyclin passiert die Plazentaschranke und findetsich im fötalen Gewebe. Ausserdem diffundiert es indie Muttermilch (30-40% des mütterlichen Blutspie-gels).MetabolismusDoxycyclin wird in der Leber kaum metabolisiert undin seiner aktiven Form ausgeschieden. Ein Teil desDoxycyclins, das auf dem Gallenweg ausgeschiedenwird, wird durch Komplexbildung inaktiviert und istnicht mehr resorbierbar.EliminationNach einmaliger Doxycyclin-Einnahme beträgt dieHalbwertszeit ungefähr 16 Stunden und nach wieder-holter Einnahme ungefähr 23 Stunden. Doxycyclinwird in der Leber konzentriert und über die Galle inden Intestinaltrakt ausgeschieden, von wo es reab-sorbiert werden kann (entero-hepatischer Kreislauf).Doxycyclin passiert die Leber und wird in der Gallen-blase konzentriert.Doxycyclin wird hochkonzentriert, in biologisch aktiverForm im Urin und in den Fäzes ausgeschieden (Q0=0,7). Während den ersten 48 Stunden nach Einnahmeeiner Einzeldosis werden ungefähr 20% des verab-reichten Doxycyclins unverändert renal und ungefähr30% unverändert fäkal ausgeschieden.Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (KreatininClearance ungefähr 75 ml/Min.) werden etwa 40% derverabreichten Menge von Doxycyclin innert 72 Stun-den durch die Nieren ausgeschieden.Kinetik in besonderen klinischen SituationenNiereninsuffizienzBei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance <10 ml/min.) kann die renaleAusscheidung von 40%/72 Stunden auf 1-5%/72Stunden des verabreichten Doxycyclins absinken.Bei Patienten mit normaler bzw. stark eingeschränkterNierenfunktion sind die Serum-Eliminations-Halbwertszeiten annähernd gleich. Gemäss vorlie-genden Studien kumuliert Doxycyclin in üblicher Do-sierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk-tion nicht. Deshalb kann Doxycyclin bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion in der üblichen Dosie-rung eingesetzt werden.DialyseHämodialyse und Peritonealdialyse verändern die Se-rum-Halbwertszeit von Doxycyclin nicht.LeberfunktionsstörungenÜber pharmakokinetische Parameter bei Leberfunkti-onsstörungen liegen keine Angaben vor.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenDoxylag ist angebracht in der Behandlung verschie-dener infektiöser Krankheiten, deren Keime auf Doxy-cyclin empfindlich reagieren (siehe ErregerspektrumMHK90).

Infektionen der Atemwege: Pharyngitis, Tonsillitis,akute Exacerbationen chronischer Bronchitis.Lungeninfektionen: Lobär- und Bronchopneumonie.Bei Infektionen der oberen Atemwege durch betahä-molytische Streptokokken der Gruppe A ist Penicillindas geeignete Antibiotikum.Otitis media.Harnweginfektionen: Pyelonephritis, Urethritis, Zysti-tis, Prostatitis und nicht spezifische Urethritis (nichtgonokokkale Urethritis, Lymphogranuloma vene-reum). Die akute Gonokkoken-Urethritis beim Mannwurde mit Doxylag erfolgreich behandelt.Haut- und Weichteilinfektionen: Impetigo, Furunkulo-se, Abszesse, infizierte traumatische und postopera-tive Wunden, Paronychie. Bei Behandlung von Weich-teilinfektionen mit Doxycyclin, sollen gleichzeitig dienotwendigen chirurgischen Eingriffe vollzogen wer-den.Ophthalmologische Infektionen: Doxylag ist beimTrachom indiziert, obwohl der Erreger- wie Immu-nofluoreszenz-Untersuchungen zeigen - nicht immerbeseitigt wird. Einschluss-Körper-Konjunktivitis(Schwimmbad-Konjunktivitis) kann mit Doxylag oral al-lein oder in Kombination mit topischen Medikamentenbehandelt werden.Andere Infektionskrankheiten durch sensible Erreger: Syphillis (bei Penicillin-Allergie).Doxylag kann auch in Verbindung mit Amöbiziden inFällen von akuter Amöbeninfektion eingesetzt wer-den.

Dosierung/AnwendungÜbliche DosierungEs ist zu beachten, dass die übliche Dosis und Häu-figkeit der Verabreichung von Doxylag anders sind alsjene von anderen Tetracyclinen. Überschreiten derempfohlenen Dosis kann die Inzidenz der Nebenwir-kungen erhöhen. Bei Streptokokken-lnfektionen ist dieBehandlung während mindestens 10 Tagen durchzu-führen, um das Auftreten von rheumatischem Fieberoder Glomerulone- phritis zu verhindern.Erwachsene: 200 mg in Einmaldosis am ersten Tag,dann 100 mg/Tag an den folgenden Tagen.Bei schwereren Infektionen (insbes. chronische Infek-tionen der Harnwege) sollten während der ganzenBehandlungsdauer 200 mg tgl. gegeben werden.Kinder (8-12 Jahren £50 kg): 4 mg/kg/KG am erstenTag in Einmaldosis, dann 2 mg/kg/KG auf einmal inden folgenden Tagen. Bei schwereren Infektionenkönnen 4 mg/kg/ Tag während der ganzen Behand-lungsdauer verabreicht werden. Kinder mit einemKörpergewicht von über 50 kg sollten die für Erwach-sene übliche Dosis erhalten.(Betreffend der Anwendung bei Kindern siehe «An-wendungseinschränkungen».)Spezielle DosierungsanweisungenUnkomplizierte Gonokokkeninfektionen (ohne anorek-tale Infektionen beim Mann): 200 mg pro Tag in eineroder zwei Dosen während 7 Tagen. Alternative Be-handlungsmöglichkeit: Initial eine erste Dosis von 300mg und eine Stunde später eine zweite Dosis von 300mg. Die Dosen sollten während einer Mahlzeit mitMilch oder mit einem kohlensäurehaltigen Getränkeingenommen werden.Primäre und sekundäre Syphilis: 300 mg/Tag aufge-teilt in mehrere Dosen während 10 Tagen.Urethritis durch C. trachomatis (unspez. Urethritis): 200 mg täglich während 7 Tagen in einer Dosis oderaufgeteilt in 2 Dosen.Akute Epididymo-Orchitis verusacht durch C. tracho-matis oder N. gonorrhoeae: 2× tägl. 100 mg oral wäh-rend mindestens 10 Tagen.Infektionen mit U. urealyticum des männlichen Ge-schlechtsorgans mit ungeklärter Infertilität: 200 mg/-Tag während 4 Wochen. Es ist darauf zu achten, dassbei dieser Indikation sowohl der infizierte Mann alsauch dessen Partnerin gleichzeitig und gleichermas-sen behandelt werden.Nicht-Gonokokken-Urethritis verursacht durch Urea-plasma urealyticum: 200 mg/Tag oral während min-destens 7 Tagen.Korrekte Art der EinnahmeUm Magenbeschwerden vorzubeugen, sollte Doxylagzusammen mit Nahrung oder einem Glas Milch ein-genommen werden. Bis heute vorliegende Studienzeigen, dass die Resorption von Doxycyclin durch diegleichzeitige Einnahme von Nahrung oder Mich nichtwesentlich beeinflusst wird.Es wird empfohlen, Tetracyclinpräparate zusammenmit genügend Flüssigkeit einzunehmen, um das Ri-siko von einer ösophagealen Reizung und Ulcerationzu reduzieren.

DoloStop®

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AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen Tetracyclin oder Derivate,schwere Leber- oder Niereninsuffizienz sowie gegenin Doxylag enthaltene Substanzen.VorsichtsmassnahmenDie Verwendung von Antibiotika aus der Tetracyclin-gruppe während der Zahnbildung (2. Schwanger-schaftshälfte, Kleinkinder und Kinder bis zu 8 Jahren)kann eine dauerhafte Verfärbung der Zähne (gelb-grau-braun) bewirken. Doxycyclin neigt zur Depotbil-dung in Knochen und Zähnen (Verlangsamung desKnochenwachstums, Zahnverfärbung); die Anwen-dung bei Kindern unter 8 Jahren ist daher nicht zuempfehlen, wenn dies nicht durch die Indikation le-benswichtig ist. Diese Beobachtung wird meist beilängerer Behandlungsdauer gemacht, kann aber auchbei wiederholten Behandlungen von kurzer Dauer auf-treten. Man hat auch eine Hypoplasie des Zahn-schmelzes beobachtet.Solchen Patientengruppen sollte Doxycyclin nicht ver-schrieben werden, es sei denn, es gäbe keine ande-ren wirksamen Antibiotika oder wenn diese kontrain-diziert sind.In einigen Fällen hat man nach der Anwendung vonTetracyclinen eine Photosensibilisierung festgestellt.Diese wird durch Sonnenlicht oder UV hervorgerufenund äussert sich als Sonnenbrand. Patienten, die derSonne oder UV-Strahlen ausgesetzt sind, sollten aufdiese Erscheinung nach der Verwendung von Tetra-cyclinen aufmerksam gemacht werden. Die Behand-lung ist abzubrechen bei den ersten Anzeichen einesErythems.Die antianabole Wirkung der Tetracycline kann dieHarnstoffkonzentration im Blut erhöhen.Die Verwendung von Antibiotika kann manchmal ei-nen Wachstumsanstieg von resistenten Erregern aus-lösen (insbesondere Mykosen, pseudomembranöseColitis); eine ständige Überwachung des Patienten istdaher unerlässlich. Wenn ein resistenter Erreger fest-gestellt wird, soll die Behandlung abgebrochen unddurch geeignete Gegenmassnahmen ersetzt werden.Wenn bei der Behandlung einer venerischen Erkran-kung der Verdacht auf Syphilis besteht, müssen allediagnostischen Massnahmen ergriffen werden, ein-schliesslich die ultramikroskopische Prüfung; serolo-gische Untersuchungen sind monatlich während min-destens 4 Monaten durchzuführen. Infektionen mit be-tahämolytischen Streptokokken der Gruppe A sollenmindestens 10 Tage lang behandelt werden. Bei län-gerer Behandlung sollten periodisch die Laborpara-meter der Organe, des Blutes (einschliesslich Leber-und Nierenfunkuntion) überprüft werden.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie D.Es wird empfohlen, das Medikament Frauen währendder Schwangerschaft und der Stillzeit nicht zu ver-schreiben.Versuche an Tieren haben gezeigt, dass Tetracyclinedie Plazentaschranke durchdringen und im fötalenGewebe nachweisbar sind. Sie können schädigendeAuswirkungen auf den Föten haben und eine Ver-langsamung des Skelettwachstums bewirken. Es sindebenfalls Zeichen von Embryotoxizität bei Tieren be-obachtet worden, die während der ersten Gestati-onsperiode mit Tetracyclinen behandelt worden sind.Tetracycline gehen in die Muttermilch über; stillendeMütter sollen daher nicht damit behandelt werden.Doxycyclin erreicht in der Muttermilch 30-40% dermütterlichen Plasmakonzentration.Wie alle Tetracycline kann auch Doxycyclin eine irre-versible Verfärbung der Zähne und eine erhöhte Kari-esanfälligkeit bewirken, wenn es während des Zahn-wachstums angewendet wird.

Unerwünschte WirkungenGastrointestinaltrakt: Appetitlosigkeit, Bauchschmer-zen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Zungenentzün-dung, Mundschleimhautentzündung, Magenschmer-zen, Schluckbeschwerden, Schluckweh, Enterocolitisund anogenitale Entzündungspathologie (häufig alsFolge einer Vermehrung von Candida albicans).Gewisse Fälle von Oesophagitis und peptischer Oe-sophagitis sind berichtet worden nach der peroralenAnwendung von Tetracyclinen. Es ist äusserst selten,dass eine pseudomembranöse Enterocolitis nachDoxycyclin auftritt.Selten treten Leberfunktionsstörungen auf.Haut: Maculopapulöse und erythematöse Hautaus-schläge; selten eine exfoliative Dermatitis. Photosen-sibilisierung kann auftreten bei der Behandlung mitTetracyclinen. Diese Reaktion wird durch Sonnenlichtund UV-Strahlung ausgelöst und zeigt sich als starkerSonnenbrand. Die Behandlung muss bei den erstenAnzeichen eines Hauterythems abgebrochen werden.Überempfindlichkeit: Urticaria, angioneurotischesOedem, Anaphylaxie, anaphylaktische Purpura, Se-

rumkrankheit, Perikarditis, Aufflackern elnes Lupuserythematodes.Nach Anwendung von höheren, therapeutischen Do-sen hat man bei Kindern niedrigen Alters eine Ver-wölbung der Fontanellen und bei Erwachsenen einegutartige intrakranielle Hypertension beobachtet, diesich aber nach Beendigung der Therapie normalisier-ten.Blut: Hämolytische Anämie, Thrombocytopenie, Neu-tropenie, Leucopenie, Agranulocytose und Eosinophi-lie sind nach Anwendung von Tetracyclinen beobach-tet worden.Niere: Es wurde über eine anscheinend dosisabhän-gige Erhöhung der Serum-Harnstoff-Stickstoffwertenach Tetracyclingabe berichtet.Leber: Schäden sind sehr selten und nur bei hohenDosierungen von Tetracyclinen beschrieben worden.Schilddrüse: Langzeitbehandlung mit Tetracyclinenscheint Ursache von bräunlichen Verfärbungen in derMitte der Schilddrüse zu sein, die mikroskopischsichtbar sind; sämtliche Beobachtungen haben bisanhin aber keine anormale Funktion ergeben.

InteraktionenMedikamente wie Antazida oder Eisenpräparate, die 2oder 3 wertige Kationen wie Kalzium, Aluminium, Ma-gnesium und Eisen enthalten, sowie medizinische Ak-tivkohle und Cholestyramin können die Resorptionvon Doxycyclin beeinträchtigen und sollten in zeitli-chem Abstand von 2-3 Stunden eingenommen wer-den.Doxycyclin kann die gerinnungshemmende Wirkungvon Antikoagulantien vom Cumarin-Typ und die blut-zuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen(orale Antidiabetika) verstärken. Es sollte daher eineKontrolle der Werte und eventuell eine Neufestset-zung der Dosis dieser Medikamente erfolgen.Durch die gleichzeitige Anwendung von Doxycyclinund Cyclosporin A kann die toxische Wirkung desImmunsuppressivums erhöht werden.Doxycyclin darf nicht gleichzeitig mit Methoxyfluranund anderen potentiell nierenschädigenden Stoffeneingesetzt werden, da es zu schädlichen Nebenwir-kungen auf die Niere kommen kann.Bei gleichzeitiger Gabe von Barbituraten, Antiepilep-tika (Carbamazepin, Diphenylhydantoin) und beichronischem Alkoholismus kann es zu einem schnel-leren Abbau von Doxycyclin kommen, so dass mögli-cherweise höhere Dosen notwendig sein können.Die gleichzeitige Gabe von Doxycyclin und b-Laktam-Antibiotika (Penicillin, Cephalosporine) sollte wegenderen Wirkungsabschwächung vermieden werden.Unter Doxycyclin-Therapie kann der Schutz vor einerSchwangerschaft bei Einnahme oraler Kontrazeptivanicht sicher gewährleistet sein.Kurz vor, während oder nach einer Isotretincin-Behandlung der Akne ist vor einer Behandlung mitDoxycyclin Abstand zu nehmen, da beide Arzneimittelin seltenen Fällen reversible Drucksteigerungen in derSchädelhöle (Pseudotumor cerebri) bewirken können.Bei gleichzeitiger Anwendung von Theophyllin undTetracyclin ist die Wahrscheinlichkeit von Nebenwir-kungen von seiten des Magen-Darm-Traktes erhöht.

ÜberdosierungAkute Doxycyclin-Intoxikationen sind bislang nicht be-schrieben worden.Überdosierungen mit Doxycyclin können Nieren- undLeberschädigungen hervorrufen.Behandlung der ÜberdosierungIm Fall von peroraler Vergiftung symptomatische Be-handlung: Entfernung des Giftstoffes (Brechmittel,Magenspülung), Verhinderung der Resorption (Anta-zida, Kalzium- und Magnesiumsalze) und Überwa-chung der lebenswichtigen Funktionen.Dialyse ist nicht wirksam.

Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer MethodenUrintests auf Zucker, Eiweiss und Urobilinogen kön-nen falsch positive Werte ergeben.Tetracycline interferieren generell mit fluorimetrischenBestimmungen von Harn-Katecholaminen (falscheErhöhung der Werte).AufbewahrungDoxylag darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit«Exp» angegebenen Verfalldatum verwendet werden.Zur Qualitätssicherung in der Originalpackung vorLicht und Feuchtigkeit geschützt bei Raumtemperatur(15-25 °C) aufbewahren.

IKS-Nummern42688.

Stand der InformationMärz 1994.RL88

Escogripp® ohne CodeinG. Streuli & Co. AG

Analgetikum, Antipyretikum, Antirheumatikum

Zusammensetzung1 Dragée enthält: Propyphenazonum 200 mg; Sali-cylamidum 100 mg; Coffeinum 50,0 mg, Acidumascorbicum 80 mg; Mepyramini maleas 10,0 mg; Ex-cip. pro compr. obduct.

Eigenschaften/WirkungenEscogripp ohne Codein dient der symptomatischenTherapie grippaler und katarrhalischer Infekte. DasPräparat vermag Symptome wie Fieber, Kopf- undMuskelschmerzen sowie entzündlich-katarrhalischeErscheinungen im Nasen-Rachen- und oberen Bron-chialraum zu lindern.

PharmakokinetikDie Plasmaproteinbildung von Salicylamid ist gering.Die Metabolisierung erfolgt zum grossen Teil in derLeber. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgtrenal. Ein geringer Anteil wird unverändert ausge-schieden.Die maximale Plasmakonzentration von Propyphena-zon wird nach einer nahezu vollständigen Resorptioninnerhalb einer halben Stunde erreicht. Die Biover-fügbarkeit beträgt 75%, die Eliminationshalbwertszeit1-1,5 Stunden. 30 Min. nach oraler Einnahme von220 mg Propyphenazon wurden maximale Plasma-konzentrationen von 1,5-3,5 µg/ml gefunden.Der Hauptteil wird in der Leber metabolisiert, ein ge-ringer Anteil unverändert im Urin ausgeschieden. Derim Urin ausgeschiedene Hauptmetabolit - N-Desmethyl-Enolglucuronid - macht etwa 80% allerMetaboliten aus.Die maximale Plasmakonzentration von Coffein wirdnach 2 Stunden erreicht. Die Eliminationshalbwerts-zeit beträgt 4 Stunden. Ca. 2% des unverändertenWirkstoffes sowie ca. 70% der Metaboliten werden imUrin ausgeschieden.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenZur symptomatischen Fiebersenkung und Schmerz-linderung bei Erkältungskrankheiten, grippalen Infek-ten.

Dosierung/AnwendungErwachsene und Kinder über 12 Jahre: 2-3mal täg-lich 1 Dragée.Kinder von 7-12 Jahren: 1mal, evtl. 2mal täglich 1Dragée.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen;Patienten, die an Asthma oder chronischen Atem-wegsinfektionen (besonders gekoppelt mit heu-schnupfenartigen Erscheinungen) leiden, und Patien-ten mit Überempfindlichkeit gegenüber Schmerz- undRheumamitteln (Analgetika-Asthma) können bei An-wendung von Propyphenazon durch Schockfrag-mente oder Schock gefährdet sein, hepatische Por-phyrie; genetischer Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel, schwere Nierenschäden,hämorrhagische Diathese, Magen-Darm-Ulcera.VorsichtsmassnahmenBei Patienten mit vorgeschädigtem Blutbild und beiLangzeitanwendung von Escogripp ohne Codein soll-ten regelmässig hämatologische Kontrollen durchge-führt werden.Bei Kindern unter 12 Jahren, bei denen Verdacht aufVirusgrippe oder Windpocken besteht, soll die An-wendung von Escogripp ohne Codein mit Vorsicht er-folgen (Reye-Syndrom). Ein Kausalzusammenhangdieses Syndroms mit der Einnahme von salicylathalti-gen Arzneimitteln ist bisher allerdings nicht eindeutigerwiesen.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftskategorie C.Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren nochbei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesenUmständen soll das Medikament nur verabreicht wer-den, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risikoübersteigt.Anhaltspunkte für teratogene Wirkungen von Propy-phenazon existieren in der allgemein zugänglichenStandardliteratur nicht. Theoretisch ist eine wehen-hemmende Wirkung sowie ein vorzeitiger Verschlussdes Ductus Botalli bei Anwendung vor der Geburtdenkbar.Da eine vitale Indikation für Propyphenazon, Sali-cylamid, Coffein und Mepyramin nicht gegeben istund die Erfahrungen mit der Kombination ungenü-gend sind, soll eine Anwendung während derSchwangerschaft, besonders in den ersten drei Mona-ten und in den letzten sechs Wochen sowie währendder Stillperiode vermieden werden.

Escogripp® ohne Codein

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Unerwünschte WirkungenWie bei allen salicylathaltigen Medikamenten kann esinsbesondere bei längerer und hochdosierter Anwen-dung mit Escogripp ohne Codein zu gastrointestinalenBeschwerden (Übelkeit, Erbrechen), okkulten Blutun-gen und Anämien sowie ev. zu Magen- und Darmge-schwüren (Auslösung von Rezidiven) kommen. Nochseltener können Überempfindlichkeitsreaktionen inForm von Asthmaanfällen und Hautreaktionen beob-achtet werden.Propyphenazon kann zu Überempfindlichkeitsreaktio-nen wie Hautrötung, Urtikaria oder Schockfragmentenführen. Ein Schock ist ein sehr seltenes Ereignis undkann sich in unterschiedlichem Ausmass durch fol-gende Warnzeichen äussern: kalter Schweiss, Atem-not, Hautverfärbung, Schwindel, Entzündung der Bin-dehäute, Juckreiz, Übelkeit, Beklemmungsgefühl inder Herzgegend und Pulsjagen mit Blutdruckabfall.Diese Erscheinungen können unmittelbar oder bis zueiner Stunde nach Anwendung von Propyphenazonauftreten.Sehr selten wurde über hämatologische Nebenwir-kungen (Thrombopenie, Leukopenie u.a.) im Zusam-menhang mit Propyphenazon oder salicylhaltigenKombinationspräparaten berichtet.

InteraktionenSalicylamidBei gleichzeitiger Einnahme von Escogripp ohne Co-dein und Antikoagulantien wie z.B. Cumarinderivatenund Heparin ist eine Verstärkung der Blutungsneigungmöglich (Gerinnungskontrollen durchführen).Gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden resp.anderen nicht-steroidalen Analgetika verstärkt das Ri-siko gastrointestinaler Nebenwirkungen resp. sämtli-cher unerwünschter Wirkungen.In hohen Dosen Wirkungseinschränkung von Sul-fonylharnstoffen (Hypoglykämie) und Verstärkung derToxizität von Methotrexat; Verminderung der Wirkungvon Probenecid, Sulfinpyrazon, Spironolacton, Furo-semid, PAS; Senkung der Plasmaspiegel von Dicl-ofenac.Bisher sind keine gesicherten Interaktionen mit Pro-pyphenazon beschrieben worden.

Sonstige HinweiseDas Medikament darf nur bis zu dem auf der Packungmit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

IKS-Nummern36987.

Stand der InformationMärz 1992.

Floxal®/- UDBausch & Lomb Swiss AG

Augentropfen/AugensalbeAntibakterielles Chemotherapeutikum(Gyrasehem-mer)

ZusammensetzungAugentropfen, Fläschchen zu 5 mlWirkstoff: Ofloxacinum 3 mg.Konservierungsmittel: Benzalkonii chloridum 0,025mg; Excip. ad solut. pro 1 ml.Augentropfen, Unidosen (UD)Wirkstoff: Ofloxacinum 3 mg.Excip. ad solut. pro 1 ml.AugensalbeWirkstoff: Ofloxacinum 3 mg.Hilfsstoff: Adeps lanae; Excip. ad ungentum pro 1 g.

Eigenschaften/WirkungenFloxal Augentropfen und Augensalbe sind 0,3%igesterile Zubereitungen von Ofloxacin zur Lokalanwen-dung am Auge. Ofloxacin ist ein Fluorchinolon undhemmt die Bakterien-DNS-Gyrase. Die Gyrase kata-lysiert die Spiralisierung und Entspiralisierung derchromosomalen und extrachromosomalen Bakterien-DNS. Sie ermöglicht so die Transkription und Replika-tion der Desoxyribonukleinsäure. Ofloxacin wirktdurch Hemmung der Gyrase bakterizid.Das Wirkungsspektrum von Ofloxacin umfasst diewesentlichen Keime, welche bei einer Oberflächenin-fektion des äusseren Auges auftreten.Ofloxacin ist normalerweise gegen Pathogene wirk-sam, die sich gegen Aminoglykoside (inkl. Gentami-cin), Penicilline, Cephalosporine, Tetrazykline undMakrolide als resistent gezeigt haben. Innerhalb derGruppe der fluorierten Chinolone besteht Kreuzresis-tenz.Nachfolgend eine Auswahl von pathogenen Erregernam Auge geordnet nach Sensibilität gegen Ofloxacin:Sensible Keime (MHK90 £4 µg/ml)Staphylococcus aureus (inkl. methicillin-resistente) etepidermidis, Micrococcus sp., Bacillus sp., Strepto-

coccus pneumoniae, St. faecalis, St. pyogenes, Cory-nebacterium sp., Listeria monocytogenes, Branha-mella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Acinetobac-ter anitratum, Enterobacter cloacae et aerogenes,Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiellapneumoniae et oxytoca, Moraxella sp., Proteus mira-bilis, Citrobacter freundii, C. diversus, C. amalonati-cus, Pseudomonas aeruginosa No. 12 et Ne-6, P. ce-pacia, Chlamydia trachomatis. Zur Wirksamkeit desPräparates bei Chlamydieninfektionen liegen keineStudien vor. Das Präparat eignet sich also nicht zurBehandlung von Chlamydieninfektionen.Mässig sensible Keime (4 < MHK90 <16 µg/ml)Pseudomonas aeruginosa E-2, Pseudomonas malto-phila, Serratia marcescens, Bacteroides fragilis,Clostridien.

PharmakokinetikAugentropfen: Nach der lokalen Gabe von 1 TropfenOfloxacin 0,3% konnten bei Kaninchen bakterizideKonzentrationen in der Tränenflüssigkeit währendmindestens 30 Min. gemessen werden.Augensalbe: 1 Einzeldosis (1 cm Salbenstrang) ent-hält 20% mehr Wirkstoff als 1 Augentropfen vonFloxal. Aufgrund des guten Verweilens der Salbe imKonjunktivalsack kann für diese Form von mindestensgleichwertigen Wirkstoff-Konzentrationen wie bei denAugentropfen ausgegangen werden.Daten zur systemischen Belastung nach lokalerApplikation von Floxal am Auge liegen nicht vor. So-mit können keine Angaben über das Ausmass dersystemischen Resorption gemacht werden.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBelegte IndikationenBehandlung bakterieller Infektionen des vorderen Au-gensegmentes und der Adnexe, wie Konjunktivitis,Blepharitis und Blepharokonjunktivitis, welche durchempfindliche Keime hervorgerufen werden.

Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung für jedes AlterAugentropfen: 4×tgl. 1 Tropfen in den Bindehautsackeinträufeln. Die Dosierung kann je nach den patholo-gischen Gegebenheiten erhöht werden.Bei Anwendung von Unidosen für jede Instillation ei-nen neuen Behälter verwenden und diesen nach Ge-brauch sofort wegwerfen.Augensalbe: 3×tgl. einen 1 cm langen Salbenstrangin den Bindehautsack einbringen.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffeoder gegen chemisch verwandte Chinolonderivate.VorsichtsmassnahmenNicht anwenden bei Infektionen mit Beteiligung dertieferen Augenstrukturen.Die Augensalbe kann - auch bei bestimmungsgemäs-sem Gebrauch - kurz nach der Verabreichung dieSehleistung und somit das Reaktionsvermögen imStrassenverkehr und bei der Bedienung von Maschi-nen einschränken. Diese Behinderung ist rein mecha-nisch und verschwindet im Verlauf der Einwirkung derSalbe.Hinweis für KontaktlinsenträgerBei bakteriellen Augeninfektionen sollen generellkeine Kontaktlinsen getragen werden. Dies gilt auchfür die Zeit der Anwendung von Floxal.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C. Tierstudien habendosisabhängige unerwünschte Effekte der oralen An-wendung von Ofloxacin auf die Föten gezeigt (Tera-togenität). Es existieren jedoch keine kontrolliertenHumanstudien. Obwohl bei lokaler Anwendung keineAnhaltspunkte für eine fruchtschädigende Wirkungbestehen, und die täglich lokal applizierte Menge desOfloxacins nur etwa 0,2% der therapeutisch notwen-digen oralen Dosis entspricht, soll die Anwendungwährend der Schwangerschaft und Stillzeit nur beizwingender Indikation und unter Berücksichtigung dertherapeutischen Alternativen erfolgen.

Unerwünschte WirkungenGelegentlich treten folgende unerwünschte Wirkun-gen auf: vorübergehendes Stechen oder leichteSchmerzen nach Applikation. Insbesondere nach Ein-bringen der Augensalbe kann die Sehleistung vor-übergehend vermindert sein. Systemische anaphylak-tische Reaktionen wie Asthma, Dyspnoe, Urticaria,Erythem, Pruritus sowie lokale Überempfindlichkeits-reaktionen können vorkommen. Geruchs- und Ge-schmacksstörungen, Lichtempfindlichkeit.

InteraktionenWährend der Behandlung mit Floxal sollten keine an-deren Augenpräparate, die Schwermetalle (z.B. Zn)enthalten, verwendet werden, da mit einem Wir-kungsverlust von Floxal zu rechnen ist.

ÜberdosierungBei sachgemässer Anwendung des Präparates solltees zu keiner Überdosierung kommen.

Sonstige HinweiseHinweis: Während der Behandlung mit Floxal ist un-nötige Sonnen- oder Ultraviolettlicht-Exposition (z.B.Höhensonne, Solarium o.ä.) zu vermeiden (möglichePhotosensibilität).HaltbarkeitVerfalldatum auf der Packung beachten. Unterhalbvon 25 °C aufbewahren.Augentropfen (Tropfflasche)/Augensalbe: Nach erst-maligem Öffnen nicht länger als einen Monat verwen-den.Aufbewahren der Augentropfen (Tropfflasche): Umdie Augentropfen vor Licht zu schützen, sollen sienach jeder Anwendung wieder in der Faltschachtelaufbewahrt werden.Floxal UD (Unidosen): In den Unidosen verbleibendeRestlösung nach der Verwendung sofort wegwerfen.

IKS-Nummern51357, 51358, 55383.

Stand der InformationJuni 2000.RL88

FSME-Immun® 0,25 ml JuniorBaxter AG

AMZV 9.11.2001

ZusammensetzungWirkstoff: Frühsommer-Meningoenzephalitis-(FSME)-Virus (inaktiviert).Adjuvans: Aluminii hydroxidum.Hilfsstoffe: Albuminum humanum (Stabilisator), Natriichloridum, Dinatrii phosphas dihydricus, Kalii dihydro-genophosphas, Aqua ad iniectabilia.Rückstände aus dem HerstellungsprozessIn Spuren: Saccharum, Formaldehydum, Protaminisulfas, Gentamicinum, Neomycinum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitInjektionssuspension zur intramuskulären Anwen-dung.1 Fertigspritze zu 0,25 ml (= 1 Einzeldosis) enthält:Inaktivierte FSME-Viren¹ 1,0-1,38 µg.Aluminiumhydroxid 0,5 mg.¹ Stamm Neudörfl, Wirtssystem für die Virusvermeh-rung: Hühnerembryo-Zellen.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenFSME-Immun 0,25 ml Junior dient zur aktiven (vor-beugenden) Immunisierung gegen die durch Zeckenübertragene Frühsommer-Meningoenzephalitis (FS-ME) bei Kindern vom vollendeten 1. bis zum vollende-ten 16. Lebensjahr, die sich dauernd oder vorüberge-hend in FSME-Endemiegebieten aufhalten.Hinsichtlich der Impfung bei Kindern wird wegen derNutzen/Risiko-Abwägung auf die aktuelle Empfehlungdes BAGs (Bundesamt für Gesundheit) verwiesen.Nach vollendetem 16. Lebensjahr soll der FSME-Impfstoff für Erwachsene (FSME-Immun CC) verwen-det werden.

Dosierung/AnwendungDosierung1) ImpfschemaGrundimmunisierung1. TeilimpfungDosis: 0,25 ml.Zeitpunkt: -2. TeilimpfungDosis: 0,25 ml.Zeitpunkt: 1-3 Monate nach der 1. Teilimpfung.3. TeilimpfungDosis: 0,25 ml.Zeitpunkt: 9-12 Monate nach der 2. Teilimpfung.AuffrischimpfungDosis: 0,25 ml.Zeitpunkt: 3 Jahre nach der letzten Impfung.2) ImpfzeitpunktDa der Impfschutz möglichst schon am Beginn dersaisonalen Zeckenaktivität bestehen soll, liegt der be-vorzugte Impftermin für die 1. und 2. Teilimpfung inder kalten Jahreszeit.Wird mit der Grundimmunisierung in der warmen Jah-reszeit begonnen, so empfiehlt sich bei möglicher Ex-position in einem FSME-Naturherd, die 2. Teilimpfungbereits 14 Tage nach der 1. Teilimpfung zu verabrei-chen, damit möglichst rasch ein schützender Antikör-pertiter aufgebaut werden kann (Schnellimmunisie-rungsverfahren).

FSME-Immun® 0,25 ml Junior

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3) Dauer des ImpfschutzesEinige Wochen nach der 2. Teilimpfung wird bei mehrals 90% der Impflinge eine Serokonversion festge-stellt. Um eine Konversionsrate von nahezu 100% zuerreichen, ist die 3. Teilimpfung unbedingt erforder-lich.Die Dauer des Impfschutzes beträgt nach den bishe-rigen Erfahrungen mit dem Erwachsenen Impfstoffmindestens 3 Jahre.Für die Entwicklung der oben beschriebenen protekti-ven Immunität sollten die Anzahl der Dosen und dieZeitintervalle zwischen den Impfungen strikt eingehal-ten werden.Bei zeitlicher Überschreitung oder wenn eine Vermin-derung der Immunkompetenz des Impflings innerhalbdes Zeitraumes zwischen 1. und 3. Teilimpfung ange-nommen werden muss, ist es zweckmässig, den Anti-körpertiter zu überprüfen (Speziallaboratorien), um zuklären, ob weitere Impfdosen (ein bis drei Dosen) er-forderlich sind.Spezielle DosierungsanweisungenKinder mit geschwächter Immunabwehr (einschliess-lich Kinder mit immunsuppressiver Therapie)Alternativ zum Standardimpfschema kann die Anti-körperkonzentration 4 Wochen nach der 2. Teilimp-fung bestimmt werden und, falls ein schützender Anti-körperspiegel nicht erreicht wurde, soll die 2. Teilimp-fung wiederholt werden². Die 3. Teilimpfung zur Ver-vollständigung der Grundimmunisierung soll dann imvorgesehenen zeitlichen Abstand erfolgen. In Abhän-gigkeit von den Ergebnissen weiterer Antikörperkon-zentrationsbestimmungen können Auffrischungsimp-fungen vor dem üblichen Impfabstand von 3 Jahrenerfolgen (siehe Eigenschaften/Wirkungen).² Da es aufgrund von Kreuzreaktionen leicht zu falschpositiven Ergebnissen kommen kann, wird empfohlen,die Bestimmung der FSME Antikörper in qualifiziertenLaboratorien durchführen zu lassen.Art der AnwendungVor Gebrauch gut schütteln.Die Injektion soll intramuskulär in den Oberarm (M.deltoideus) erfolgen. Bei Kindern bis zu 18 Monatenbzw. je nach Entwicklungsstand und Ernährung er-folgt die Injektion in den Oberschenkel (M. vastus la-teralis).

KontraindikationenÜberempfindlichkeit auf den Wirkstoff, auf einen derHilfsstoffe oder einen der Produktionsrückstände(Formaldehyd, Neomycin, Gentamicin, Protaminsul-fat).Schwere Überempfindlichkeit gegenüber Ei- undHühnereiweiss (anaphylaktische Reaktion nach oralerAufnahme von Eiprotein).Bei akuten fieberhaften Infekten soll die FSME-Impfung zurückgestellt werden.

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenBei Kindern kann es, insbesondere nach der Erstim-munisierung, zu Fieberreaktionen kommen. Norma-lerweise klingt das Fieber innerhalb von 24 Stundenwieder ab. Die nach der zweiten Impfung berichtetenFieberraten sind im Allgemeinen niedriger als die Fie-berraten nach der ersten Impfung.Bei Bedarf sollte eine fiebersenkende Prophylaxeoder Behandlung eingeleitet werden.Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen müssen für denFall einer äusserst seltenen anaphylaktischen Reak-tion nach der Impfung geeignete medizinische Be-handlungsmöglichkeiten zur Notfallbehandlung bereitstehen.Eine intravasale Anwendung ist unbedingt zu vermei-den, weil in diesem Falle schwere Unverträglichkeits-reaktionen, z.B. Schocksymptome, auftreten können.Nicht-schwerwiegende Allergien gegen Hühnerei-weiss stellen in der Regel keine Kontraindikation dar.Trotzdem sollen diese Personen nur unter medizini-scher Überwachung und der Möglichkeit einer soforti-gen Notfallbehandlung geimpft werden.Bei bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankungmuss das Risiko einer möglichen Infektion gegen dasRisiko einer ungünstigen Beeinflussung der Autoim-munerkrankung durch die Impfung abgewogen wer-den.Die Impfindikation ist bei Kindern mit zerebralen Er-krankungen besonders sorgfältig zu stellen.Erfolgt ein Zeckenstich vor der 1. Teilimpfung oder in-nerhalb von 14 Tagen danach, vermag die einmaligeGabe von FSME-Immun 0,25 ml Junior nicht vor demmöglichen Ausbruch einer Frühsommer-Meningoenzephalitis zu schützen.Hinweis Durch Zeckenstich kann auch eine Infektionmit Borrelien (Bakterien) erfolgen, die in ihrer Sym-ptomatik Ähnlichkeiten mit der Frühsommer-Meningoenzephalitis aufweist. FSME-Impfstoffeschützen nicht vor Borrelieninfektionen.

InteraktionenEs liegen keine Studien zu Wechselwirkungen mit an-deren Impfstoffen vor. Die offiziellen Empfehlungenzum zeitlichen Abstand zu anderen Impfungen - inak-tivierter oder Lebendimpfstoff - sind einzuhalten. Beigleichzeitiger Gabe sind verschiedene Applikations-orte zu wählen.

Schwangerschaft/StillzeitEs liegen keine hinreichenden tierexperimentellenStudien zur Auswirkung auf Schwangerschaft, Em-bryonalentwicklung, Entwicklung des Fötus und/oderpostnatale Entwicklung vor. Während der Schwanger-schaft soll FSME-Immun 0,25 ml Junior nicht verab-reicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforder-lich.Es ist nicht bekannt, ob FSME-Immun 0,25 ml Juniorin die Muttermilch übertritt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenEs ist unwahrscheinlich, dass FSME-Immun 0,25 mlJunior die Motorik (z.B. beim Spielen im Freien oderbeim Radfahren) oder die Verkehrstüchtigkeit und dieFähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträch-tigt. Trotzdem sollte daran gedacht werden, dassSehstörungen oder Schwindel auftreten können.

Unerwünschte WirkungenIn einer Sicherheitsstudie an Kindern im Alter von 1bis 15 Jahren (n= 2400) wurden nach der ersten Imp-fung folgende Fieberraten (die Temperatur wurde beiKindern unter 3 Jahren rektal und bei Kindern und Ju-gendlichen über 3 Jahre oral gemessen) und andereNebenwirkungen aktiv dokumentiert. Folgende Fie-berraten wurden ermittelt:Im Alter von 1 bis 2 Jahren: leichtes Fieber (38-39°C) bei 31,1%; mässiges Fieber (39,1-40,0 °C) bei4,9%; kein schweres Fieber (>40 °C).Im Alter von 3 bis 15 Jahren: leichtes Fieber bei6,7%; mässiges Fieber bei 0,7 %; kein schweres Fie-ber.Die Fieberraten ab der zweiten Impfung sind in derRegel niedriger als nach der ersten Impfung. In klini-schen Studien wurden folgende Fieberraten nach derzweiten Impfung berichtet: 22,5% (18/80) bei den 1-bis 2-Jährigen und 5,2% (17/328) bei den 3- bis 15-Jährigen.Weiterhin wurden folgende Nebenwirkungen beob-achtet:Sehr häufig (>10%): Schmerzen und Spannungsge-fühl an der Impfstelle, Kopfschmerzen.Häufig (1-10%): Schwellung, Verhärtung und Rötungan der Impfstelle, Appetitlosigkeit, Schlafstörungen,Erbrechen, Übelkeit, Gelenks- und Muskelschmerzen,Unruhe (beobachtet bei Kindern von 1-5 Jahren), Mü-digkeit und allgemeines Krankheitsgefühl (beobachtetbei Kindern von 6-15 Jahren).Gelegentlich (0,1-1%): Vergrösserung der Lymphkno-ten.In einer Anwendungsbeobachtung bei Kindern im Al-ter von 1 bis 12 Jahren (n= 1455) wurden folgendeFieberraten (das Fieber wurde rektal gemessen) nachder 1. Impfung berichtet:Im Alter von 1 bis 3 Jahren: 23,7%. Im Alter von 4 bis6 Jahren: 15,4%.Im Alter von 7 bis 9 Jahren: 9,1%.Im Alter von 10 bis 12 Jahren: 13,9%.Folgende weitere Nebenwirkungen wurden im Rah-men des Spontanmeldesystems berichtet:NervensystemSehr selten (<0,01%): Muskel- und Gelenkschmerzenim Nackenbereich, Schwindelgefühl, unsichererGang, Nervenentzündungen unterschiedlichenSchweregrads.AugeSehr selten (<0,01%): Sehstörungen wie unscharfesSehen und Lichtscheu, Augenschmerzen.Haut- und SubkutanreaktionenSehr selten (<0,01%): Hautrötungen, Juckreiz.Allgemeinreaktionen und Reaktionen an der Einstich-stelleSehr selten (<0,01%): Schüttelfrost, Müdigkeit,Schwellung der lokalen Lymphknoten.Wie bei allen Impfungen kann auch nach der Impfungmit FSME-IMMUN 0,25 ml Junior eine Verstärkung la-tenter Autoimmunerkrankungen (z.B. Multiple Skle-rose oder Iridocyclitis) nicht ausgeschlossen werdenund daher ist eine entsprechende Nutzen-Risiko Ab-wägung erforderlich.Im zeitlichen Zusammenhang mit FSME-Impfungenwurden in sehr seltenen Fällen (<0,01%) entzündlicheReaktionen des Gehirns und bei Kindern unter 3 Jah-ren Fieberkrämpfe beobachtet.

ÜberdosierungNicht zutreffend.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: J07BA01Die pharmakodynamische Wirkung des Produkts be-steht darin, ausreichend hohe FSME-Antikörpertiteraufzubauen, die einen Schutz gegen das FSME-Virusgewährleisten.Bei den meisten geimpften Personen hält die Schutz-wirkung mindestens 3 Jahre lang an. Auffrischungs-impfungen sollten daher alle 3 Jahre verabreicht wer-den.Bei Kindern mit geschwächter Immunabwehr wirdeine Bestimmung der spezifischen Antikörper 2 Jahrenach Vervollständigung der Grundimmunisierungempfohlen. Falls notwendig, kann die Auffrischungs-impfung früher als im vorgesehenen zeitlichen Ab-stand erfolgen.FSME-IMMUN 0,25 ml Junior bietet nach erfolgterGrundimmunisierung einen 95-98% Schutz gegen diein Europa derzeit bekannten FSME-Virusstämme.

PharmakokinetikNicht zutreffend.

Präklinische DatenVersuche am Tier lieferten keinen Hinweis auf ein Si-cherheitsrisiko für den Menschen.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenFSME-Immun 0,25 ml Junior darf vor der Verabrei-chung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt wer-den.Beeinflussung diagnostischer MethodenBei der Bestimmung von FSME Antikörpern mittelsELISA (Enzym Immunoassay) kann es zu falsch posi-tiven Ergebnissen durch Kreuzreaktion mit Antikörpergegen Flaviviren (z.B. Gelbfieber) in Folge einer Infek-tion durch oder Impfung gegen diese Viren kommen.HaltbarkeitDas Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behäl-ter mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet wer-den.Besondere LagerungshinweiseIm Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.In der Originalverpackung aufbewahren, um den In-halt vor Licht zu schützen.Sowohl Einfrieren als auch Lagerung bei höhererTemperatur muss vermieden werden, da Wirksamkeitund Verträglichkeit beeinträchtigt werden können.Falls zutreffend, Impfstoff nicht mehr verwenden!Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.Hinweise für die HandhabungVor der Applikation ist die Impfstoffsuspension durchAufschütteln gut durchzumischen. Der Impfstoff mussvisuell auf Fremdpartikel und auf eine Veränderungdes Aussehens überprüft werden. Sollte irgendeineVeränderung im Aussehen stattgefunden haben, darfder Impfstoff nicht verabreicht werden.Der Impfstoff soll vor der Anwendung Raumtempera-tur erreichen.Entfernen des NadelschutzschildesDie Spritze an dem unteren Teil des Nadelschutz-schildes, der am Glaskörper aufsitzt, festhalten.Mit der anderen Hand den darüberliegenden Teil desNadelschutzschildes zwischen Daumen und Zeigefin-ger nehmen und die beiden Teile gegeneinander ver-drehen (Sollbruchstelle).Das abgetrennte Nadelschutzschild in Längsrichtungvon der Nadel abziehen.Nach Abnahme des Nadelschutzschildes ist FSME-Immun 0,25 ml Junior sofort zu verwenden.Längeres, ungeschütztes Liegenlassen der Injekti-onsspritze kann zu Sterilitätsverlusten und/oder Ver-stopfung der Nadel führen. Daher soll das Nadel-schutzschild der Fertigspritze nach dem Aufschüttelnerst unmittelbar vor Gebrauch abgenommen werden.Die Verabreichung des Präparates sollte inklusiveChargennummer dokumentiert werden. Zu diesemZweck befindet sich auf der Fertigspritze eine ablös-bare Dokumentationsetikette.

Zulassungsvermerk00683 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinBaxter AG, 8604 Volketswil.

Stand der InformationAugust 2003.

Geri® GisandGisand AG

TablettenMultivitamin-Mineralstoff-Präparat mit Ginseng-Extrakt

ZusammensetzungVitamina: Betacarotenum 3 mg (corresp. Retinolum5000 U.I.), Cholecalciferolum 400 U.I., (+)alfa-

Geri® Gisand

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Tocopherolum 74 mg, Thiamini hydrochloridum15 mg, Riboflavinum 15 mg, Pyridoxini hydrochlori-dum 15 mg, Cyanocobalaminum 15 µg, Nicotinami-dum 4,5 mg, Acidum folicum 0,1 mg, Panthenolumracemicum 20 mg, Biotinum 2,4 µg, Acidum ascorbi-cum 250 mg.Mineralia: Calcium 50 mg, Magnesium 15 mg, Zin-cum 25 mg, Selenium 25 µg.Alia: Ginseng Extractum 40 mg, Bioflavonoida 10 mg,Cholini hydroxidum 25 mg, L-Cysteinum 50 mg, L-Methionium 50 mg, L-Glutaminum 50 mg, L-Glutathionum 10 mg. Aromatica, Ethylvanillinum, Ex-cipiens pro compresso.

Eigenschaften/WirkungenGeri Gisand führt dem Körper wichtige Substanzen zubei erhöhtem Bedarf an Vitaminen, Mineralstoffen undSpurenelementen. Ginseng-Extrakt und wichtige Ami-nosäuren wirken zusätzlich stärkend und verbesserndie Konzentrationsfähigkeit, z.B. im Alter.

PharmakokinetikEs liegen keine Angaben zur Pharmakokinetik vor.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAdjuvans bei unterkalorischer Kost (z.B. bei einseiti-ger oder mangelhafter Ernährung, Diät- und Abmage-rungskuren).Rekonvaleszenz.Herabgesetzte Widerstandskraft.Verminderte körperliche und geistige Leistungsfähig-keit.Allgemeine Ermüdungs- und Erschöpfungszustände.

Dosierung/AnwendungFür Erwachsene 1 Tablette pro Tag, vorzugsweise mitdem Frühstück.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenGeri Gisand sollte nicht gleichzeitig mit Präparateneingenommen werden, welche Vitamin A, Retinoide(in Aknemitteln), oder Vitamin D enthalten.Das Präparat sollte nicht angewendet werden bei vor-bestehender Hypervitaminose A und D, bei Hyperkal-zämie, bei Niereninsuffizienz und bei Überempfind-lichkeit auf einen der Inhaltsstoffe.VorsichtsmassnahmenNicht über längere Zeit in höherer als der empfohle-nen Dosierung einnehmen.Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaftskategorie C. Es sind weder kontrol-lierte Studien bei Tieren noch bei schwangerenFrauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll dasMedikament nur verabreicht werden, wenn der poten-tielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt.

Unerwünschte WirkungenGelegentlich kann es zu einer Gelbfärbung des Urinskommen, was auf den Gehalt an Vitamin B 2 zurück-zuführen ist und völlig harmlos ist.

InteraktionenBis heute sind keine Interaktionen bekannt.

ÜberdosierungAls Zeichen einer langandauernden, hochdosierten b-Carotingabe kann es zu einer Gelbfärbung der Hautkommen, vorzugsweise an Händen, Füssen und imGesicht.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitBehälter gut verschlossen, nicht über 25 °C und vorLicht geschützt aufbewahren. Nicht in Reichweite vonKindern aufbewahren.Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behäl-ter mit «Verfalldatum» bezeichneten Datum verwen-det werden.

IKS-Nummern48449.

Stand der InformationApril 1998.RL88

Helixate® NexGen 250/500/1000 IECSL Behring (Schweiz) AG

AMZV

ZusammensetzungWirkstoff: octocog alfa.Hilfsstoffe: Trockensubstanz: Glycinum 58 mg, Natriichloridum 4,4 mg, Calcii chloridum 0,7 mg, Histidinum8,0 mg, Saccharum 28,0 mg, Polysorbatum 80 0,2mg.Solvens: 2,5 ml Aqua ad injectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitInjektionslösung zu 250 IE, 500 IE, 1000 IE.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBei angeborenem Blutgerinnungsfaktor-VIII-Mangel(Hämophilie A) zur Therapie und Prophylaxe von Blu-tungen (sowohl bei zuvor mit Faktor-VIII-Konzentratenbehandelten als auch bei nicht vorbehandelten Pati-enten).Helixate NexGen enthält keinen von Willebrand-Faktor und ist deshalb bei von Willebrand-Jürgens-Syndrom nicht angezeigt.

Dosierung/AnwendungDosierung mit Einzel- und TagesgabenMit jeder injizierten Einheit Faktor VIII pro kg Körper-gewicht lässt sich im Mittel ein Anstieg der Faktor-VIII-Aktivität im Plasma von etwa 2% erreichen. Nach fol-genden Formeln kann daher der mit einer gegebenenDosis zu erwartende Anstieg des Faktor-VIII-Plasmaspiegels ungefähr berechnet werden:Erwarteter Faktor-VIII-Anstieg (in % der Norm) = 2 ×verabreichte Einheiten : Körpergewicht (in kg).Benötigte Einheiten = Körpergewicht (in kg) × ge-wünschter Faktor-VIII-Anstieg (in % der Norm) × 0,5.Die Dosierung und die Dauer der Faktor-VIII-Gaberichten sich nach dem Gewicht des Patienten, demGrad des Faktor-VIII-Mangels, Ort und Ausmass derBlutung, Hemmkörpertiter und gewünschter Faktor-VIII-Plasmaspiegel.Therapie von BlutungenDie folgende Tabelle enthält Richtwerte für eine Fak-tor-VIII-Mindestaktivität (in % der Norm), die währenddes angegebenenZeitraums nicht unterschritten werden sollten:Schwere der Therapeutisch Erforderliche Blutung notwendiger Behandlungs- Faktor-VIII- dauer Plasmaspiegel (in % der Norm) Leichte Blutung 30% mindestens 1Tag,(Gelenkblutungen) in Abhängigkeit von der Schwere der Blutung Mittelschwere 40-50% 3-4 Tage oderbisBlutung eine ausrei-chende(Muskel- und Wundheilung Mundhöhlen- erzielt ist blutungen); kleinere opera- tive Eingriffe (Zahnextraktionen, mittelschwere Operationen); leichtes Schädeltrauma Grössere oder 60-100% für die ersten lebensbedroh- 7 Tage, dann liche Blutung 30-50% für wei- (Schädel, Bauch- tere 7 Tage oder Brustraum, Magen-Darm-Trakt); grössere Operationen (Ge- fässoperationen, orthopädische Eingriffe); Knochenbrüche

Die Dosis und das Dosierungsintervall sollten im Ein-zelfall aufgrund der klinischen Wirksamkeit festgesetztwerden. Insbesonderezu Beginn der Behandlung können höhere Dosennotwendig sein.Helixate NexGen eignet sich für Patienten aller Alter-sstufen.Langzeitprophylaxe bei schwerer Hämophilie AFür die blutungsvorbeugende Dauerbehandlung beischwerer Hämophilie A sind, soweit nicht anders ver-ordnet, im Abstand von 2 bis 3 Tagen 10 bis 50 IE He-lixate NexGen pro kg Körpergewicht zu verabreichen.In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten,können kürzere Dosierungsabstände oder höhereEinzeldosen erforderlich sein.Art und Dauer der AnwendungDie gebrauchsfertige Helixate NexGen-Lösung wirdintravenös injiziert oder infundiert.Die Trockensubstanz wird im beigefügten Lösungsmit-tel nach Erwärmen auf Raumtemperatur (nicht über

37 °C) unter kreisenden Bewegungen vollständig ge-löst. Bei der Herstellung und anschliessenden i.v.Gabe der Lösung ist darauf zu achten, dass sterileBedingungen eingehalten werden.Mit der angegebenen Dosierungsformel kann der wirk-liche Bedarf an Faktor VIII nur annähernd errechnetwerden. Das Erreichen einer gewünschten Faktor-VIII-Aktivität im Plasma muss gerinnungsanalytischüberprüft werden. Besonders bei grösseren chirurgi-schen Eingriffen sind Kontrollen der Faktor-VIII-Plasmaspiegel unerlässlich.Patienten mit Faktor VIII-HemmkörpernWird der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreichtoder wird die Blutung mit der errechneten Dosis nichtbeherrscht, ist an das Vorhandensein eines Faktor-VIII-Hemmkörpers (Inhibitor) zu denken. Mit geeigne-ten Labortests sollte das Vorhandensein von Hemm-körpern überprüft werden.Beträgt der Hemmkörpertiter weniger als 10 Be-thesda-Einheiten (B.E.) pro ml, kann die Gabe vonzusätzlichem rekombinantem Faktor VIII die Hemm-körper neutralisieren und die Fortsetzung einer kli-nisch effektiven Therapie mit Helixate NexGen ermög-lichen. Die notwendige Dosis ist jedoch bei Vorhan-densein von Hemmkörpern variabel und muss ent-sprechend der klinischen Wirksamkeit und den Er-gebnissen der Faktor VIII-Aktivitätsbestimmung imPlasma angepasst werden. Bei Patienten mit einemHemmkörpertiter von mehr als 10 B.E. oder einemgrossen Faktor VIII-Bedarf in der Anamnese muss dieGabe von (aktiviertem) Prothrombin-Komplex-Konzentrat (PPSB) oder von rekombinantem aktivier-ten Faktor VII (rFVIIa) erwogen werden. Diese Thera-pien sollten nur von Ärzten durchgeführt werden, dieüber Erfahrung in der Behandlung von Patienten mitHämophilie verfügen.

KontraindikationenBekannte Allergie auf Helixate NexGen oder einen In-haltsstoff.Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Maus- oderHamsterproteine kann die Gabe von Helixate NexGenkontraindiziert sein (siehe Warnhinweise und Vor-sichtsmassnahmen).

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenHelixate NexGen enthält Spuren von Mäuse- undHamstereiweiss. Bei Patienten mit bekannter Allergieauf solche Proteine ist Vorsicht geboten, obwohl inklinischen Studien bisher keine solchen Reaktionenbeobachtet wurden.Patienten sollten auf mögliche frühe Anzeichen einerÜberempfindlichkeitsreaktion oder einer anaphylakti-schen Reaktion während der Infusion (Auftreten vonBrustbeklemmungen, Schwindel, milder Blutdruckab-fall, Übelkeit) hingewiesen werden. Eine symptomati-sche Behandlung der Überempfindlichkeitsreaktionsollte in angemessener Form eingeleitet werden. All-ergische oder anaphylaktische Reaktionen erforderneinen sofortigen Abbruch der Injektion/Infusion. DieRegeln der modernen Schocktherapie sollten befolgtwerden. Obwohl die benötigte Dosis anhand der er-wähnten Berechnungen geschätzt werden kann, wirddringend empfohlen, die angestrebte Faktor-VIII-Aktivität im Plasma in angemessenen Zeitabständenmit geeigneten Gerinnungstests zu überprüfen. Be-sonders bei grösseren chirurgischen Eingriffen sindKontrollen der Faktor-VIII-Plasmaspiegel erforderlich.Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern(Hemmkörpern) gegen Faktor VIII ist eine bekannteKomplikation bei der Behandlung von Patienten mitHämophilie A. Diese Hemmkörper sind stets gegendie prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerich-tete IgG-Immunglobuline, die in modifizierten Be-thesda-Einheiten (B.E.) quantifiziert werden. Das Ri-siko, Hemmkörper zu entwickeln, ist mit der Exposi-tion gegenüber Blutgerinnungsfaktor VIII korreliert,wobei dieses Risiko innerhalb der ersten 20 Expositi-onstage am grössten ist. Selten können sich Hemm-körper nach mehr als 100 Expositionstagen entwi-ckeln. Patienten, die mit rekombinantem Faktor VIIIbehandelt wurden, sollten sorgfältig klinisch über-wacht und mittels geeigneter Labortests auf die Ent-wicklung von Hemmkörpern untersucht werden (sieheauch Unerwünschte Wirkungen). Bei vorbehandeltenPatienten (Exposition >100 Tage) mit einer Ge-schichte von Hemmkörperbildung wurde beim Wech-sel der Medikation von einem rekombinanten FaktorVIII-Präparat zu einem anderen in einzelnen Fällenein Wiederauftreten von Hemmkörpern (mit tiefem Ti-ter) beobachtet.

InteraktionenWechselwirkungen sind bisher nicht bekannt.Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon und Indometacinbeeinträchtigen die Plättchenfunktion und erhöhen dieGefahr von Blutungen. Diese Mittel dürfen bei Bluternnicht angewandt werden. Vorsicht ist auch bei ande-ren nicht-steroidalen Antiphlogistika geboten.

Helixate® NexGen 250/500/1000 IE

H

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Schwangerschaft/StillzeitKontrollierte Studien bei Tieren können mit Faktor VIIInicht durchgeführt werden, da durch das Fremdpro-tein eine Immunantwort induziert wird.Aufgrund des sehr seltenen Auftretens von Hämophi-lie A bei Frauen liegen über die Anwendung von Heli-xate NexGen während Schwangerschaft und Stillzeitkeine Erfahrungen vor. Helixate NexGen sollte inSchwangerschaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indi-kationsstellung angewandt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenEs wurden keine Auswirkungen auf die Fähigkeit zuraktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Be-dienen von Maschinen beobachtet.

Unerwünschte WirkungenFolgende Nebenwirkungen wurden bei klinischenStudien beobachtet: Die Häufigkeiten werden wie folgtangegeben:Sehr häufig: >=10%; häufig: >=1% <10%; gelegent-lich: >=0,1% <1%; selten: >=0,01% <0,1%.Störungen des ImmunsystemsSelten: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Be-nommenheit, Übelkeit, Schmerzen in der Brust/Un-wohlsein, leichter Blutdruckabfall). Weiterhin kann dieMöglichkeit eines anaphylaktischen Schocks nichtausgeschlossen werden (siehe Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen).NervensystemSelten: Schwindel, Geschmacksstörungen.Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzell-gewebesSelten: Hautausschlag/Juckreiz.Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Appli-kationsstelleSelten: Fieber; lokale Reaktionen an der Injektions-stelle (z.B. Brennen oder vorrübergehende Hautrö-tung).Hemmkörper gegen Faktor VIII traten vor allem beinicht vorbehandelten Patienten (PUPs) auf. Die Inzi-denz der Antikörperbildung entspricht ungefähr derHäufigkeit, die bei Plasma-Faktor-VIII-Konzentraten invergleichbaren Patientenkollektiven beobachtet wur-de.Die Patienten sollten sorgfältig klinisch beobachtetund geeigneten Labortests auf Hemmkörperbildungunterzogen werden.In klinischen Studien mit Helixate NexGen entwickel-ten 9 von 60 (15%) nicht vorbehandelten und minimalvorbehandelten Hämophilie-Patienten neutralisie-rende Antikörper, davon entwickelten 6 von 60 (10%)einen Hemmkörpertiter von mehr als 10 B.E. und 3von 60 (5%) einen Hemmkörpertiter von weniger als10 B.E. Die Zahl der Expositionstage bis zum Nach-weis der Hemmkörper betrug im Median 9 Tage (Be-reich: 3-18 Tage).Es gab bisher keine Hinweise, dass die während derklinischen Prüfung mit Helixate NexGen vereinzeltenAnstiege von Antikörpern gegen die in Spuren imPräparat vorhandenen Maus- oder Hamsterproteineklinisch relevant waren. Vorsicht ist bei Patienten mitbekannter Überempfindlichkeit gegen Bestandteiledieses Präparates geboten (siehe Kontraindikationensowie Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

ÜberdosierungSymptome durch Überdosierung von Helixate Nex-Gen sind bisher nicht bekannt.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: B02BD02Hämophilie A ist eine angeborene Störung der plas-matischen Blutgerinnung aufgrund einer vermindertenAktivität des Faktor VIII. Die aktivierte partielleThromboplastinzeit (aPTT) ist bei Hämophilie A ver-längert, ebenso bei Hämophilie B (verminderte FaktorIX-Aktivität) und anderen Störungen des intrinsischenBlutgerinnungs-Systems.Nach Gabe sowohl von Helixate NexGen als auch ei-nes aus Plasma gewonnenen Faktor-VIII-Konzentratswird eine vergleichbare Normalisierung der aPTT be-obachtet. Der Wirkstoff von Helixate NexGen besitztdie gleichen pharmakologischen Eigenschaften wieder aus Plasma gewonnene Faktor VIII.In klinischen Studien ist mit jeder injizierten EinheitHelixate NexGen pro kg Körpergewicht ein mittlererAnstieg der Faktor-VIII-Aktivität von 2% erreicht wor-den. Dieser Wert ist mit dem für aus Plasma gewon-nenem Faktor VIII vergleichbar.

PharmakokinetikDurch die i.v. Applikation ist das Präparat sofort undvollständig bioverfügbar.Nach Gabe von Helixate NexGen verläuft die Elimina-tion von FVIII aus dem Plasma biphasisch mit einerklinisch relevanten Halbwerstzeit, die mit der mittleren

terminalen Halbwertszeit von Plasma-Faktor-VIII (ca.13 Stunden) vergleichbar ist.

Präklinische DatenSpezifische Untersuchungen mit mehrfacher Gabevon Octocog alfa z.B. zu Reproduktionstoxizität, chro-nischer Toxizität und Kanzerogenität wurden wegender zu erwartenden Immunreaktion auf Fremdproteinebei allen nicht-menschlichen Säugern nicht durchge-führt.Mit Helixate NexGen wurden keine Mutagenitätsstu-dien durchgeführt, da für das Vorgängerprodukt vonHelixate NexGen in vitro und in vivo kein mutagenesPotential festgestellt werden konnte.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenHelixate NexGen darf nicht mit anderen Arzneimittelnund Infusionslösungen gemischt werden, da dadurchdie Gerinnungsaktivität beeinträchtigt werden kann.Es dürfen ausschliesslich die mitgelieferten Behand-lungssets benutzt werden, da die Therapie als Folgeeiner Adsorption von humanem Gerinnungsfaktor VIIIan inneren Oberflächen mancher Infusionssets versa-gen kann.HaltbarkeitDas auf der Packung unter «EXP» angegebene Da-tum darf auf keinen Fall überschritten werden.Besondere LagerungshinweiseFertigarzneimittelDas originalverpackte Fertigarzneimittel soll bei Tem-peraturen zwischen +2 °C und +8 °C (im Kühlschrank)aufbewahrt werden. Vor Licht schützen. Flaschen inder Faltschachtel aufbewahren. Nicht einfrieren.Das verpackte Produkt kann bei Raumtemperatur (15-25 °C) für eine begrenzte Periode von 3 Monaten auf-bewahrt werden. In diesem Fall verfällt das Produktam Ende der 3-Monatsperiode; das neue Verfallda-tum muss auf der Faltschachtel notiert werden.Gebrauchsfertige LösungGelöstes Helixate NexGen nicht mehr kühlen und so-fort injizieren. Dieses Arzneimittel ist nur zur einmali-gen Anwendung vorgesehen. Reste der Lösung sindzu verwerfen.Hinweise für die HandhabungHandhabung des AnwendungsbestecksBei der Herstellung und anschliessenden i.v. Gabeder Lösung ist darauf zu achten, dass aseptische Be-dingungen eingehalten werden.Die gebrauchsfertige Lösung ist sofort zu verwenden.1. Hände gründlich mit Wasser und Seife waschen.2. Erwärmen Sie beide Flaschen (ungeöffnet) auf eineangenehme Temperatur von nicht mehr als 37 °C.3. Die Schutzkappen entfernen, und die Gummistop-fen mit je einem sterilen Tuch reinigen (evtl. mit Des-infektionsspray absprühen).4. Setzen Sie das Überleitungsgerät so auf die Was-serflasche, dass der Wellenrand zu dieser Flaschezeigt, und drücken Sie beides zusammen.5. Drehen Sie das Überleitungsgerät mit der Wasser-flasche um und setzen Sie beides auf die andere Fla-sche mit der Trockensubstanz und drücken Sienochmals zusammen. Halten Sie die drei Teile so festund warten Sie, bis das Wasser durch das Vakuumvollständig in die Flasche mit Trockensubstanz einge-saugt ist.6. Wasserflasche mit Überleitungsgerät entfernen undwegwerfen.7. Mit kreisenden Bewegungen die Trockensubstanzlösen. Nicht schütteln. Sicherstellen, dass die Tro-ckensubstanz vollständig gelöst ist. Verwenden Siekeine Lösungen mit sichtbaren Partikeln.8. Filterkanüle auf eine Spritze aufsetzen und in dieFlasche mit gelöstem Helixate NexGen einstechen.9. Flasche nach oben halten und durch langsamen,gleichmässigen Zug des Kolbens die Spritze füllen.Stellen Sie sicher, dass der gesamte Inhalt der Fla-sche in die Spritze überführt wurde.10. Stauschlauch anlegen.11. Injektionsstelle lokalisieren und aseptisch vorbe-handeln.12. Venenpunktion vornehmen und Venenpunktions-besteck mit Pflaster fixieren.13. Kolben festhalten, dabei Spritze von der Filter-kanüle trennen (diese sollte mit der Nadel in der Fla-sche stecken bleiben). Venenpunktionsbesteck mitder Spritze verbinden. Bluteintritt in die Spritze ist zuvermeiden.14. Stauschlauch entfernen.15. Lösung langsam (1-2 ml/min) injizieren. Nadelpo-sition kontrollieren.16. Wenn eine weitere Dosis erforderlich ist, verwen-den Sie eine neue Spritze mit Produkt, das wie obenbeschrieben aufgelöst wurde.17. Soll nicht mehr nachdosiert werden, Venenpunkti-onsbesteck mit der Spritze entfernen und Tupfer ca. 2Min. fest auf die Injektionsstelle drücken, dabei den

Arm gestreckt halten. Anschliessend mit kleinemDruckverband die Injektionsstelle versorgen.

Zulassungsnummer54154 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinCSL Behring (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der InformationJuni 2007.

Hirudoid® forteMedinova AG

Venenmittel zum externen Gebrauch

ZusammensetzungWirkstoff: Heparinoidum (Chondroitini polysulfas) eTrachea bovis.1 g Emulsionssalbe bzw. Gel enthält: Heparinoidum(Chondroitini polysulfas) e Trachea bovis 5 mg corre-sp. 400 U*.* Einheiten bestimmt über die aktivierte partielleThromboplastinzeit.HilfsstoffeSalbe: Aromatica, Conserv.: Imidazolidinyl-Carbamidum, Phenoxyethanolum.Gel: Propylenglycolum, Aromatica.

Eigenschaften/WirkungenHirudoid forte wirkt antithrombotisch über Angriffs-punkte im Gerinnungs- und Fibrinolysesystem. Es be-sitzt zusätzlich eine antiphlogistische Wirkung, die aufder Hemmung kataboler Enzyme und der Beeinflus-sung des Prostaglandin- und Komplementsystems be-ruht. Durch Aktivierung der Syntheseleistung mesen-chymaler Zellen und Normalisierung des Wasserbin-dungsvermögens der Interzellularsubstanz fördertHirudoid forte die Regeneration des Bindegewebes.Hirudoid forte beugt der Entstehung von oberflächen-nahen Thromben vor, fördert ihre Rückbildung, besei-tigt lokale Entzündungsprozesse und beschleunigt dieResorption von Hämatomen und Schwellungen. Hiru-doid forte trägt zur Wiederherstellung funktionsfähigerBindegewebsstrukturen bei.

PharmakokinetikDie Wirksubstanz diffundiert in geringen Mengen ausdem Salben- bzw. Geldepot in die angrenzendenoberflächennnahen Gewebe. Im Organismus kommtes zeitabhängig zu einer teilweisen Depolymerisie-rung und geringgradigen Desulfatierung. Die Wieder-findungsrate im Harn beträgt nach tierexperimentellenBefunden ca. 1% der kutan applizierten Dosis.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenOberflächliche Venenentzündungen.Entzündungszustände an Krampfadern.Venenstauungen.Nachbehandlung von Krampfader-Verödungen oder -Operationen.Vorbeugende Venenpflege.Blutergüsse.Schwellungen.

Dosierung/AnwendungMehrmals täglich einen Salben- bzw. Gelstrang von 3-5 cm (bei Bedarf und zur Initialbehandlung auchmehr) auf die erkrankten Partien und deren Umge-bung auftragen. Das Gel leicht verteilen, die Salbe biszum Verschwinden sanft und ohne Druck einmassie-ren.Bei besonders schmerzhaften Entzündungen ist dasbetroffene Gebiet und seine Umgebung mit Hirudoidforte Salbe vorsichtig zu bestreichen und mit Ver-bandstoff abzudecken. Über dem Gel sollte wegenseines Alkoholgehaltes kein Verband angelegt wer-den.Bei den Tuben zu 100 g ist nur etwa ein Drittel derangegebenen Länge des Salben- bzw. Gelstrangesanzuwenden (grösserer Durchmesser der Tubenöff-nung).TherapiedauerDie Dauer der Anwendung ist nicht begrenzt, dochsollte bei längerem Fortbestehen der Beschwerdender Arzt um Rat gefragt werden.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenHirudoid forte Salbe und Gel sind kontraindiziert beiÜberempfindlichkeit gegen Heparin, bei Blutungsnei-gung und bei Thrombozytopenie.VorsichtsmassnahmenHirudoid forte Salbe und Gel dürfen nur auf unverletz-ter Haut (insbesondere nicht auf offene Wunden, aufSchleimhäute, in die Augen und/oder bei eitrigen Pro-zessen auf die Infektionsstelle) aufgetragen werden.Bei thrombotischen und thromboembolischen Prozes-sen darf nicht massiert werden.

Hirudoid® forte

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Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaftskategorie B.Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risikenfür die Föten gezeigt, aber man verfügt über keinekontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.In jahrzehntelanger Anwendung haben sich keineHinweise auf eine teratogene oder mutagene Wirkungdes nach topischer Anwendung nur in geringemMasse systemisch verfügbaren Wirkstoffes ergeben.Gegen eine Anwendung von Hirudoid forte in derStillzeit bestehen keine Bedenken. Der Übertrittpharmakologisch relevanter Wirkstoffmengen in dieMuttermilch kann praktisch ausgeschlossen werden.Zudem unterliegt oral aufgenommenes Chondroitinpo-lysulfat der Verdauung.

Unerwünschte WirkungenÜberempfindlichkeitsreaktionen der Haut können inEinzelfällen auftreten, verschwinden aber in der Regelnach Absetzen des Medikamentes.Sollte das nicht der Fall sein, sollte das Präparat ab-gesetzt und gegebenenfalls eine geeignete Therapieeingeleitet werden.

InteraktionenWechselwirkungen mit systemisch angewandtenPharmaka sind bei bestimmungsgemässem Ge-brauch nicht zu erwarten, wurden jedoch nicht syste-matisch untersucht.

ÜberdosierungEine akute oder chronische Überdosierung ist bei be-stimmungsgemässem Gebrauch nicht zu erwarten.

Sonstige HinweiseHirudoid forte Salbe und Gel dürfen nur bis zu demauf dem Behälter mit «verwendbar bis» bezeichnetenVerfalldatum verwendet werden.

IKS-Nummern39324, 40550.

Stand der InformationMai 1995.RL88

Inflamac® 75 SRSpirig Pharma AG

Antirheumatikum/Antiphlogistikum/Analgetikum

ZusammensetzungWirkstoff: Diclofenacum natricum 75 mg pro caps.

Eigenschaften/WirkungenInflamac 75 SR (Slow Release) enthält das nichtstero-idale Antirheumatikum und Analgetikum Diclofenacals Natriumsalz. Diclofenac ist ein Phenylessigsäure-derivat und hat antiphlogistische, analgetische undantipyretische Eigenschaften. Es hemmt die Prostag-landinsynthese und - in hohen Dosen - die experimen-tell ausgelöste Thrombozytenaggregation.Inflamac 75 SR eignet sich zur Behandlung mittelstar-ker rheumatischer Schmerzen. Die Kapseln enthaltenmagensaftresistente Pellets mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe.

PharmakokinetikAbsorptionDiclofenac wird aus Inflamac 75 SR nahezu vollstän-dig resorbiert. Die maximalen Plasmawerte (C max )liegen im Bereich von 400 ng/ml; wegen der retardier-ten Wirkstoff-Freigabe werden hohe Wirkstoffspiegelwährend mehrerer Stunden aufrechterhalten. Auchnach wiederholten Gaben - alle 12 Stunden - ist mitkeiner Kumulation zu rechnen.DistributionDas Verteilungsvolumen von Diclofenac beträgt 0,12bis 0,17 l/kg. Dieses ist zu mehr als 99% an Serum-proteine, vor allem an Albumin, gebunden. Diclofenacpenetriert in die Synovialflüssigkeit und erreicht dortKonzentrationen in der Grössenordnung der Plasma-konzentration. Es ist plazentagängig, geht jedochnicht in die Muttermilch über.MetabolismusDiclofenac wird rasch durch Hydroxylierung und durchKonjugationen mit Glucuronsäure, Taurinamid undanderen Verbindungen metabolisiert.EliminationDie Ausscheidung von Diclofenac erfolgt bei einerHalbwertszeit von 1,5-2 Stunden weitgehend in Formseiner Metaboliten über die Nieren und, zu einem ge-ringeren Teil, auch über die Galle und mit den Fae-ces. Der extrarenal eliminierte Anteil (Q o -Wert) be-trägt 100%.Kinetik in besonderen klinischen SituationenBei Patienten mit reduzierter Nierenfunktion werdenkeine höheren Plasmakonzentrationen beobachtet.Bei Alterspatienten sind keine klinisch signifikantenÄnderungen der Elimination zu verzeichnen.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenEntzündliche und degenerative Formen des Rheuma-tismus:chronische Polyarthritis, Spondylitis ankylosans;Arthrosen, Gonarthrosen, Spondylosen;extraartikulärer Rheumatismus, Tendinitis, Bursitis,Lumbago;posttraumatische Entzündungen und Schwellungen;schmerzhafte entzündliche Zustände in der Gynäko-logie (Dysmenorrhoe, Adnexitis) und im ORL-Bereich.

Dosierung/AnwendungMorgens und abends je 1 Kapsel Inflamac 75 SR. Fürleichtere Fälle, bei denen eine niedrigere Tagesdosisausreicht, stehen andere Darreichungsformen von In-flamac zu Verfügung. Bei nächtlichen Schmerzenoder Morgensteifigkeit genügt oft 1 Kapsel abends.Das Präparat wird am besten zu einer Mahlzeit mitreichlich Flüssigkeit eingenommen. Patienten mitSchluckbeschwerden können die Kapseln öffnen unddie Pellets, z.B. in Joghurt, einnehmen.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenUngeklärte Blutbildungsstörungen, Porphyrien;Akute peptische Ulzerationen im Magen-Darm-Traktoder spezifische Überempfindlichkeit auf Diclofenac;Asthmatiker, die auf Prostaglandinsynthese-Hemmerreagieren.VorsichtsmassnahmenEine strenge Indikationsstellung und sorgfältige ärztli-che Überwachung erfordern Patienten mit Magen-Darm-Beschwerden, mit Hinweisen auf Magen-Darmgeschwüre in der Anamnese, mit Colitis ulcero-sa, Morbus Crohn oder Leberfunktionsstörungen.Wie auch bei anderen NSAIDs können die Werte ei-nes oder mehrerer Leberenzyme während der Be-handlung mit Inflamac 75 SR ansteigen. Dies wurdeunter Diclofenac in klinischen Studien beobachtet undkann bei etwa 15% der Patienten eintreten, ist aberselten von klinischen Symptomen begleitet. Die klini-sche Bedeutung dieses Phänomens ist unbekannt. Inder Mehrheit dieser Fälle handelt es sich um Erhö-hungen im Grenzbereich. Gelegentlich (bei 2,5%)wurden mässige Erhöhungen beobachtet (³3 - < 8×die obere Normgrenze), während die Inzidenz deutli-cher Erhöhungen (³ 8× die obere Normgrenze) im Be-reich von ungefähr 1% blieben. In den oben genann-ten klinischen Studien kam es in 0,5% nebst Leberen-zymerhöhungen zu klinisch manifesten Leberschädi-gungen. Die Enzymerhöhungen waren im allgemei-nen nach Absetzen des Präparates reversibel.Wie bei anderen NSAIDs sollten auch bei Inflamac75 SR bei der Langzeittherapie die Leberwerte regel-mässig kontrolliert werden.Inflamac 75 SR sollte abgesetzt werden, falls eineLeberfunktionsstörung anhält oder sich verschlimmertund falls klinische Zeichen und Symptome einer Lebe-rerkrankung (z.B. Hepatitis) sowie andere Manifesta-tionen (z.B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.) auftre-ten. Zusätzlich zu Leberenzymerhöhungen ist überseltene Fälle von schweren Leberreaktionen, inkl. Ik-terus und in Einzelfällen tödlich verlaufende fulmi-nante Hepatitis, berichtet worden. Hepatitis kann ohneProdromalsymptome auftreten. Bei Patienten mit he-patischer Porphyrie ist Inflamac 75 SR mit Vorsichtanzuwenden, da das Medikament eine Attacke auslö-sen kann.Bei einer Langzeittherapie mit Inflamac 75 SR wer-den, wie bei anderen nichtsteroidalen Antiphlogistika,Blutbildkontrollen empfohlen. Patienten mit Schwindeloder anderen zentralnervösen Störungen sollten aufdas Führen eines Fahrzeuges oder die Bedienungvon Maschinen verzichten.Schwangerschaft/Stillzeit1. und 2. Trimenon: Schwangerschafts-Kategorie B.Tierstudien haben keine Risiken für den Föten ge-zeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Stu-dien bei schwangeren Frauen.3. Trimenon: Schwangerschafts-Kategorie D. Wegenmöglichen vorzeitigen Verschlusses des Ductus arte-riosus Botalli und möglicher Wehenhemmung soll In-flamac 75 SR nicht gegeben werden.Der Wirkstoff tritt nur in so geringen Mengen in dieMuttermilch über, dass für den Säugling keine uner-wünschten Wirkungen zu erwarten sind.

Unerwünschte WirkungenAlle Prostaglandinsynthese-Hemmer zeigen Neben-wirkungen im Magen- Darm-Bereich, auf das zentraleNervensystem und auf die Blutbildung. Bei Diclofenacäussern sie sich in erster Linie in Unwohlsein, gele-gentlich in Nausea, Emesis, Anorexie und Schwindel,selten in Ulzera und Kopfschmerzen. Diese Be-schwerden bilden sich normalerweise im Laufe derBehandlung zurück. Überempfindlichkeitsreaktionenwie Bronchospasmen, Hautreaktionen (u.a. Photo-sensibilisierungen, Erythema multiforme, Stevens-

Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom) und Störungen derBlutbildung (Thrombozytopenie, Leukopenie, hämoly-tische Anämie, aplastische Anämie) sind selten. Ge-legentlich werden Verschlechterung der Nierenfunk-tion und Wasserretention beobachtet.LeberHäufig: Erhöhung der Serum-Aminotransferasen (S-GOT, SGPT), gelegentlich in mässigem Ausmass(³ 3× obere Normgrenze) bzw. deutlich (³ 8× obereNormgrenze).Selten: Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht, in Einzel-fällen fulminant.

InteraktionenDie renale Elimination von Lithium wird durch gleich-zeitige Gabe von Diclofenac verzögert. Acetylsalicyl-säure senkt bei gleichzeitiger Applikation die Resorp-tion von Diclofenac. Mit oralen Antikoagulantien undAntidiabetika interferiert Diclofenac nicht, dennochsind initial regelmässige Kontrollen angezeigt.Diclofenac kann Methotrexat aus der Serum-Albuminbindung verdrängen und so indirekt dessenWirksamkeit und Toxizität erhöhen; Digoxin erreichterhöhte Plasmaspiegel.Die Wirkung von nichtsteroidalen Antiphlogistika aufdie Prostaglandine der Niere kann die Nephrotoxizitätvon Ciclosporin erhöhen.

ÜberdosierungDie Behandlung akuter Vergiftungen ist unterstützendoder symptomatisch: Verhinderung der Absorptiondurch Induktion von Erbrechen, durch Magenspülungund durch Verabreichung von Aktivkohle. Die Thera-pie von toxischen Wirkungen wie Hypotonie, Nieren-insuffizienz, Krämpfen, gastrointestinalen Reizungenund Atemdepression ist symptomatisch.Forcierte Diurese, Dialyse oder Hämoperfusion sindwegen der hohen Proteinbindung von Diclofenackaum hilfreich.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitInflamac 75 SR soll nur bis zu dem auf der Falt-schachtel mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendetwerden.

IKS-Nummern49747.

Stand der InformationJanuar 1992.RL88

Isohes® (HES 200/0,5) 6%Fresenius Kabi (Schweiz) AG

Infusionslösung zur Volumensubstitution

Zusammensetzung500 ml Isohes (HES 200/0,5) 6% Infusionsbeutel enthalten:Wirkstoff: 0-(Hydroxyethyl)-amylopectini hydrolysa-tum (HES 200/0,5) 30,0 g (Massenmittel der molarenMasse MW = 200 000, molare Substitution MS = 0,5).Hilfsstoffe: Natrii chloridum 4,5 g, Aqua q.s. ad solu-tionem pro 500 ml.Osmolarität: ca. 300 mOsm/l.Kolloidosmotischer Druck (KOD): ca. 38 mbar = ca.28 mm Hg.pH-Wert: 4,0-7,0.

Eigenschaften/WirkungenIsohes (HES 200/0,5) 6% ist ein Plasmaersatzmittelmit 6% Hydroxyethylstärke in blutisotonischer Natri-umchloridlösung. Hydroxyethylstärke ist ein körper-fremdes künstliches Kolloid. Das glykogenähnlichePolysaccharid wird durch partielle Hydrolyse und an-schliessende Hydroxyethylierung des Amylopectinsaus Wachsmaisstärke gewonnen.Isohes (HES 200/0,5) 6% ist eine annähernd isoonko-tische bis leicht hyperonkotische Lösung, die initial ei-nen Volumeneffekt, welcher im Mittel 100% bzw. ge-ringfügig mehr als 100% des infundierten Volumensentspricht, bewirkt. Relevante Volumenverschiebun-gen werden nicht hervorgerufen, so dass Isohes (HES200/0,5) 6% in der klinischen Praxis als isovolämischeInfusionslösung angewendet werden kann.Kolloidosmotischer Druck (KOD) und zentraler Ve-nendruck (ZVD) steigen in Abhängigkeit vom zuge-führten Volumen deutlich an, bei erniedrigten Wertenkommt es zu einer Anhebung in Normbereiche.Durch den gut steuerbaren Kurzzeitvolumeneffekt(ausreichende Volumenwirkung bzw. hämodynami-sche Stabilität für ca. 3 Stunden) sowie günstige rheo-logische Eigenschaften (Senkung der Blutviskositätund des Hämatokrits, Normalisierung der Thrombozy-tenhyperaggregabilität) ist Isohes (HES 200/0,5) 6%sowohl zum kurz- und mittelfristigen Volumenersatzals auch zur Hämodilution geeignet.

Isohes® (HES 200/0,5) 6%

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Auf die Blutgruppenbestimmung hat Isohes (HES200/0,5) 6% keinen Einfluss.

PharmakokinetikAbsorptionAngaben entfallen infolge ausschliesslich intravenöserVerabreichung.DistributionDas Verteilungsvolumen V D (Area) beträgt für Iso-hes (HES 200/0,5) 6% 28,36 l.EliminationDie Elimination von Isohes (HES 200/0,5) 6% erfolgtdurch Abbau und Ausscheidung über die Niere. DieEliminationshalbwertszeit für Isohes (HES 200/0,5)6% beträgt in einem 2-Kompartiment-Modell für die a-Phase 6,4 Stunden, für die b-Phase 65,1 Stunden.HES wird (vergleichbar mit anderen Plasmaersatzmit-teln) im Gewebe (im wesentlichen im retikulo-histiozytären System) kurzfristig eingelagert. Obwohlauch mehrere Monate nach HES-Infusion vereinzeltSpeichervakuolen in RHS-Zellen festgestellt wurden,bestehen keine Hinweise auf eine Beeinträchtigungder RHS-Funktion. Die Nierenfunktion wird durch dieVerabreichung von Isohes (HES 200/0,5) 6% nichtbeeinträchtigt.Kinetik in besonderen klinischen SituationenNiereninsuffizienz: Da Isohes (HES 200/0,5) 6% fastausschliesslich renal ausgeschieden wird, besteht beiwiederholter Verabreichung die Gefahr einer Kumula-tion je nach Grad der Verminderung der glomerulärenFiltrationsrate (GFR). Bei Nierenversagen mit Oligurieoder Anurie ist die Verabreichung von Isohes (HES200/0,5) 6% nicht angezeigt (siehe unter «Anwen-dungseinschränkungen»).

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenGefässauffüllung bei Volumenmangelzuständen; Pro-phylaxe und Therapie des hypovolämischen Schocksin Zusammenhang mit Verbrennungen, Traumen,Operationen; Hämodilution (z.B. isovolämische Hä-modilution).

Dosierung/AnwendungDie Tagesdosis und die Infusionsgeschwindigkeit rich-ten sich nach der Höhe des Blutverlustes bzw. demHämatokritwert. Dauer und Ausmass der Behandlungrichten sich nach Dauer und Ausmass der Hypovolä-mie. Bei Anwendung zur Hämodilution sind mehrtä-gige Therapieschemata üblich.Tagesdosis: Bei Volumenersatz beträgt die durch-schnittliche Tagesdosis in der Regel 250-1000 ml.20 ml/kg KG/Tag sollten nur in Ausnahmefällen über-schritten werden.Bei Anwendung zur Hämodilution an mehreren auf-einanderfolgenden Tagen ist eine Tagesdosis von500 ml gebräuchlich. Eine Gesamtdosierung von 5 Li-tern sollte nur in Ausnahmefällen überschritten wer-den, wobei die Dosis auf einen Behandlungszeitraumbis zu 4 Wochen aufgeteilt werden kann.Infusionsgeschwindigkeit: Liegt keine akute Notsitua-tion vor, sollte eine Infusionsdauer von 30 Minuten für500 ml Isohes (HES 200/0,5) 6% nicht unterschrittenwerden.Art der Verabreichung: Die Verabreichung erfolgtausschliesslich als intravenöse Dauertropfinfusion.Die ersten 10-20 ml sollten langsam und unter auf-merksamer Beobachtung des Patienten verabreichtwerden, da anaphylaktoide Reaktionen nicht gänzlichausgeschlossen werden können.Die Infusionsbeutel sind nur zur einmaligen Entnahmebestimmt.Spezielle Dosierungsanweisungen: Bei Schockzu-ständen, welche hauptsächlich durch Wasser- undElektrolytenverluste bedingt sind (schweres Erbre-chen, Durchfall, Verbrennungen), sollte nach An-fangsbehandlung mit Isohes (HES 200/0,5) 6% dieWeiterbehandlung mit einer bilanzierten Elektrolytlö-sung erfolgen.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenNicht angewendet werden darf Isohes (HES 200/0,5)6% bei Hypervolämie, Hyperhydratationszuständen,schwerer stauungsbedingter Herzinsuffizienz, Nieren-versagen mit Oligurie oder Anurie bzw. Serumkreati-nin > 2,0 mg/dl, schweren hämorrhagischen Diathe-sen, bekannter Überempfindlichkeit gegenüber HES.VorsichtsmassnahmenEs wird besondere Vorsicht empfohlen bei Patientenmit Lungenödem, dekompensierter Herzinsuffizienz,verminderter Nierenausscheidung, chronischen Lebe-rerkrankungen, hämorrhagischen Diathesen oder De-hydratation mit Einengung des Extrazellulärraumes; indiesem Falle sollte vorerst ein Flüssigkeitsersatz (mitkristalloiden Lösungen) erfolgen. Bei bestehendemFibrinogenmangel erscheint nach bisherigen Untersu-chungen Vorsicht geboten. Über die Anwendung beiKindern unter 10 Jahren liegen keine Erfahrungenvor.

Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C. Bisher wurden keineembryotoxischen Wirkungen bekannt. Es liegen auchkeine Erfahrungen über den Einsatz in der Schwan-gerschaft und in der Stillperiode vor, daher sind Nut-zen bzw. Risiko bei der Anwendung von Isohes (HES200/0,5) 6% abzuwägen.

Unerwünschte WirkungenSelten wurde von anaphylaktoiden Reaktionen aufHydroxyethylstärke berichtet (Inzidenz - bezogen aufverabreichte Infusionseinheiten - etwa 0,085%). Dieseäussern sich meist durch Erbrechen, leichten Tempe-raturanstieg, Kältegefühl, Juckreiz und Urticaria.Submaxillar- und Ohrspeicheldrüsenvergrösserung,leichte influenzaähnliche Symptome wie Kopfschmer-zen, Muskelschmerzen und periphere Ödeme der un-teren Extremitäten wurden beobachtet. Schwere Un-verträglichkeitsreaktionen mit Schock und lebensbe-drohenden Symptomen (evtl. bis zu Herz-Kreislauf-und Atemstillstand) sind äusserst selten (Inzidenz -bezogen auf verabreichte Infusionseinheiten - etwa0,006%). Bei Auftreten einer Unverträglichkeitsreak-tion ist die Infusion sofort zu stoppen, zugleich sinddie üblichen Sofortmassnahmen einzuleiten.Infusionsstop.Hautreaktionen: Antihistaminika.Tachykardie, Blutdruckabfall, Nausea, Erbrechen: Antihistaminika und Kortikosteroide, z.B. 100 mgPrednisolon i.v.Schock, Bronchospasmus, Herz- und/oder Atemstill-stand: Adrenalin 0,05-0,1 mg langsam i.v.; Kortikos-teroide, z.B. 1000 mg Prednisolon i.v.; Volumensubsti-tution, z.B. 5% Humanalbumin; Sauerstoffapplikationund Durchführung der üblichen Reanimationsmass-nahmen.Sowohl im Verlauf als auch nach Beendigung hoch-dosierter längerdauernder Hämodilutionstherapie mitHES-Infusionslösungen wurde passageres Auftretenvon Juckreiz beobachtet. In seltenen Fällen kannJuckreiz auftreten, der Monate anhalten kann, aberreversibel ist. Er kann derzeit nur symptomatisch be-handelt werden.Der Serumamylasespiegel steigt nach Infusion vonIsohes (HES 200/0,5) 6% deutlich an, normalisiertsich aber nach ca. 3-5 Tagen wieder. Diagnostischeoder therapeutische Massnahmen sind nicht erforder-lich.Bei Verabreichung hoher Dosen von Isohes (HES200/0,5) 6% kann eine erhöhte Blutungsneigung(Verdünnungseffekt, evtl. spezifische Wirkung derSubstanz) nicht ausgeschlossen werden (die empfoh-lene Höchstdosierung sollte daher nur in Ausnahme-fällen überschritten werden).Höhere Dosen Isohes (HES 200/0,5) 6% führen übereinen Verdünnungseffekt zur Herabsetzung des Hä-matokrits und der Hämoglobin- und Plasmaprotein-konzentration.Werte unter 10 g% Hämoglobin bzw. ein Hämatokritunter 27 gelten als kritisch. Ab einem Gesamteiweissvon <5,0 g% ist die Zufuhr von Albumin angezeigt. BeiBlutverlusten von mehr als 20-25% des zirkulierendenBlutvolumens ist eine Erythrozytenzufuhr unbedingtindiziert.Eine Kontrolle der Serumelektrolyte (insbesondereNatrium, Kalium und Chlorid) wird empfohlen.Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist im Rah-men der Therapie mit Isohes (HES 200/0,5) 6% zuachten.HES kann bei gleichzeitiger Verabfolgung mit Amino-glykosidantibiotika deren Nephrotoxizität potenzieren.

InteraktionenBei Zumischen von Infusionslösungen, Konzentratenzur Infusionsbereitung, Injektionslösungen und Pul-vern für Injektionszwecke bzw. Trockensubstanz zurInjektionsbereitung ist die Kompatibilität (Mischbar-keit) jeweils genauestens zumindest visuell zu über-prüfen (nicht sichtbare chemische bzw. therapeuti-sche Inkompatibilitäten sind dennoch möglich).

ÜberdosierungDas Risiko einer Kreislaufüberlastung bei zu hoherDosierung und zu schneller Zufuhr ist zu beachten.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenS. «Interaktionen».Beeinflussung diagnostischer MethodenEine Beeinflussung klinisch-chemischer Parameter istmöglich (Glukose, Protein, BSG, Biuret, Fettsäure,Cholesterin, Sorbit-Dehydrogenase, spezifisches Ge-wicht des Urins).HaltbarkeitIsohes (HES 200/0,5) 6% darf nach Ablauf des aufdem Infusionsbeutel ersichtlichen Verfalldatums nichtmehr angewendet werden.Die Lagerung sollte nicht über 25 °C erfolgen.

Nur klare bis schwach opaleszierende und farblosebis höchstens schwach gelbliche Lösungen dürfenverwendet werden.

IKS-Nummern50403.

Stand der InformationMärz 1996.RL88

Isotretinoin-Mepha® 10/20/40Mepha Pharma AG

AMZV

ZusammensetzungWirkstoff: Isotretinoinum (13-cis-Retinsäure).HilfsstoffeIsotretinoin-Mepha 10: (partiell hydriertes) Sojaboh-nenöl, Antiox.: E 307, E 320; Farbstoffe E 124, Exci-piens pro capsula.Isotretinoin-Mepha 20: (partiell hydriertes) Sojaboh-nenöl, Antiox.: E 307, E 320; Farbstoffe E 124, E 132,Excipiens pro capsula.Isotretinoin-Mepha 40: (partiell hydriertes) Sojaboh-nenöl, Antiox.: E 307, E 320; Farbstoffe E 110, Exci-piens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitIsotretinoin-Mepha 10 Solucaps1 Solucaps enthält: 10 mg Isotretinoin.Isotretinoin-Mepha 20 Solucaps1 Solucaps enthält: 20 mg Isotretinoin.Isotretinoin-Mepha 40 Solucaps1 Solucaps enthält: 40 mg Isotretinoin.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenSchwere Formen der Akne (wie Acne nodularis; Acneconglobata oder Akne mit dem Risiko einer perma-nenten Narbenbildung), die sich gegenüber adäqua-ten Standardtherapiezyklen mit systemischen Antibio-tika und topischer Therapie als resistent erwiesen ha-ben.

Dosierung/AnwendungIsotretinoin-Mepha darf nur von Ärzten, die mit derAnwendung von systemischen Retinoiden in der Be-handlung der schweren Akne vertraut sind und wel-che umfassende Kenntnisse der Risiken einer Isotre-tinoin-Therapie und der notwendigen Kontrollen besit-zen oder unter deren Aufsicht, verschrieben werden.Übliche DosierungDas therapeutische Ansprechen auf Isotretinoin-Mepha und einige seiner Nebenwirkungen sind dosis-abhängig und nicht bei allen Patienten gleich. Indivi-duelle Dosisanpassungen während der Therapie sinddeshalb erforderlich. Die Therapie mit Isotretinoin-Mepha sollte mit einer Dosis von 0,5 mg/kg Körper-gewicht pro Tag begonnen werden. Die Dosis liegt fürdie meisten Patienten zwischen 0,5-1,0 mg/kg Kör-pergewicht pro Tag. Bei Patienten mit sehr schwererAkne oder mit Akne am Rumpf kann eine höhere Ta-gesdosis von bis zu 2,0 mg/kg Körpergewicht erfor-derlich sein.Bei einer kumulierten Dosis von 120 mg/kg Körper-gewicht pro Behandlung konnte gezeigt werden, dassdie Remissionsraten erhöht und Rezidive verhindertwurden und dass darüber (120-150 mg/kg KG) keinzusätzlicher substanzieller Nutzen zu erwarten ist. DieTherapiedauer bei einem Patienten variiert daher jenach angewendeter Tagesdosis. Eine vollständigeRemission der Akne wird normalerweise durch eine16-24-wöchige Therapiedauer erreicht.Spezielle DosierungsanweisungenPatienten mit NiereninsuffizienzDie Erfahrung bei Patienten mit schwerer Niereninsuf-fizienz ist sehr begrenzt (siehe «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen»). Falls eine Behandlungtrotzdem durchgeführt werden soll, sollte mit einerDosis von 10 mg/Tag behandelt und anschliessendindividuell entsprechend der Verträglichkeit angepasstwerden.Patienten mit UnverträglichkeitBei Patienten, die eine schwere Unverträglichkeit ge-genüber der empfohlenen Dosis zeigen, kann die Be-handlung mit einer niedrigeren Dosis fortgesetzt wer-den, was als Konsequenz zu einer längeren Behand-lungsdauer und einem höheren Rückfallrisiko führt.Um bei diesen Patienten die bestmögliche Wirkung zuerzielen, sollte die Behandlung mit der höchsten tole-rierten Dosierung fortgesetzt werden.Simultane LokalbehandlungDie gleichzeitige Verabreichung anderer keratolytischoder exfoliativ wirkender Aknemittel ist nicht indiziert.Eine simultane Strahlenbehandlung (UV-Licht) istebensowenig angezeigt.Kinder

Isotretinoin-Mepha® 10/20/40

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Isotretinoin-Mepha ist nicht indiziert für die Behand-lung der präpubertären Akne. Die Anwendung beiKindern unter 12 Jahren wird nicht empfohlen.Art und Dauer der Anwendung (Applikationsart)Die Solucaps sollten ein- oder zweimal täglich mit ei-ner Mahlzeit eingenommen werden.Bei der Mehrheit der Patienten wurde ein vollständi-ges Verschwinden der Akne mit einem einzigen The-rapiezyklus erzielt. Im Fall eines deutlichen Rückfallskann eine erneute Therapie mit Isotretinoin-Mepha inder gleichen Tages- und kumulierten Behandlungsdo-sis wie vorher durchgeführt werden. Da bis zu achtWochen nach Beendigung der Therapie noch eineweitere Verbesserung der Akne beobachtet werdenkann, sollte eine erneute Behandlung nicht vor Ablaufdieser Frist eingeleitet werden.

KontraindikationenIsotretinoin-Mepha ist bei schwangeren und stillendenFrauen kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Still-zeit»).Isotretinoin-Mepha ist bei Frauen im gebärfähigen Al-ter kontraindiziert, es sei denn, dass alle Bedingungendes Schwangerschaftsverhütungsprogramms einge-halten werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).Isotretinoin-Mepha ist auch bei Patienten, die gegenIsotretinoin oder einen der Hilfsstoffe allergisch sind,kontraindiziert.Isotretinoin-Mepha enthält Sojabohnenöl und partiellhydriertes Sojabohnenöl. Daher ist Isotretinoin-Mephabei Patienten, die gegen Sojabohnen allergisch sind,kontraindiziert.Isotretinoin-Mepha ist ausserdem kontraindiziert beiPatienten:mit Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoffoder einem der Hilfsstoffe,mit Leberinsuffizienz,mit vorbestehender Hypervitaminose A,mit stark überhöhten Blutlipidwerten unddie gleichzeitig mit Tetrazyklinen behandelt werden.

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenSchwangerschaftsverhütungsprogrammDieses Arzneimittel ist TERATOGEN.Isotretinoin-Mepha ist bei Frauen im gebärfähigen Al-ter kontraindiziert, es sei denn, alle hier folgenden Bedingungen des Schwanger-schaftsverhütungsprogramms werden erfüllt:Sie leidet an schwerer Akne (wie Acne nodularis oderAcne conglobata oder an einer Akne bei der das Ri-siko einer dauerhaften Narbenbildung besteht), wel-che sich gegenüber adäquaten Standardtherapiezy-klen mit systemischen Antibiotika und topischer The-rapie als resistent erwiesen hat (siehe «Indikatio-nen/Anwendungsmöglichkeiten»).Sie versteht das teratogene Risiko.Sie versteht die Notwendigkeit einer strengen monat-lichen Überwachung.Sie versteht und akzeptiert die Notwendigkeit einerzuverlässigen Empfängnisverhütung ohne Unterbre-chung, 1 Monat vor Beginn der Behandlung, währendder Behandlung und 1 Monat nach Beendigung derBehandlung. Es muss mindestens eine, vorzugsweisesollten aber zwei sich ergänzende Massnahmen zurEmpfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremetho-de, durchgeführt werden.Auch im Falle einer Amenorrhö muss sie alle Anwei-sungen für eine zuverlässige Empfängnisverhütungbefolgen.Sie muss in der Lage sein, die Empfängnisverhü-tungsmassnahmen zuverlässig durchzuführen.Sie ist über die möglichen Konsequenzen einerSchwangerschaft und die Notwendigkeit, sich sofortuntersuchen zu lassen, falls das Risiko besteht, dasseine Schwangerschaft eingetreten ist, informiert undversteht sie.Sie versteht die Notwendigkeit und akzeptiert,Schwangerschaftstests vor, während und 5 Wochennach dem Ende der Therapie durchzuführen.Sie hat bestätigt, dass sie die Gefahren und notwen-digen Vorsichtsmassnahmen, die mit der Anwendungvon Isotretinoin-Mepha verbunden sind, verstandenhat.Diese Voraussetzungen gelten auch für Frauen, wel-che gegenwärtig nicht sexuell aktiv sind, es sei denn,dass der verschreibende Arzt der Meinung ist, dasses zwingende Gründe gibt, die dafür sprechen, dassdas Risiko des Auftretens einer Schwangerschaftnicht besteht.Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass:Die Patientin die Voraussetzungen des o.g. Schwan-gerschaftsverhütungsprogramms erfüllt, einschliess-lich einer Bestätigung, dass sie über einen adäquatenGrad an Verständnis verfügt.Die Patientin bestätigt, dass sie die o.g. Vorausset-zungen erfüllt.

Die Patientin seit mindestens 1 Monat vor Beginn derBehandlung eine oder vorzugsweise zwei Methodender effektiven Empfängnisverhütung, inklusive einerBarrieremethode, durchführt und die zuverlässigeEmpfängnisverhütung während der gesamten Zeit derBehandlung und für einen Monat nach Ende der Be-handlung weiterführen wird.Schwangerschaftstests mit negativem Resultat vor,während und 5 Wochen nach dem Ende der Behand-lung durchgeführt wurden. Die Daten und Resultateder Schwangerschaftstests müssen dokumentiertwerden.EmpfängnisverhütungWeibliche Patientinnen müssen umfassende Informa-tionen zur Schwangerschaftsverhütung erhalten undzur Beratung über Empfängnisverhütung überwiesenwerden, falls sie noch keine wirksame Empfängnis-verhütung durchführen.Als minimale Voraussetzung müssen Frauen mit dempotentiellen Risiko einer Schwangerschaft mindestenseine wirksame Methode zur Empfängnisverhütungdurchführen. Vorzugsweise sollte die Patientin zweisich ergänzende Formen der Empfängnisverhütung,inklusive einer Barrieremethode, anwenden. Die Emp-fängnisverhütung sollte, auch bei Patientinnen mitAmenorrhö, für mindestens 1 Monat nach demEnde der Behandlung mit Isotretinoin-Mepha fortge-setzt werden.SchwangerschaftstestsEs wird geraten, medizinisch überwachte Schwanger-schaftstests mit einer minimalen Sensitivität von 25mI.E./ml während der ersten 3 Tage des Menstruati-onszyklusses wie folgt durchzuführen:Vor BehandlungsbeginnUm die Möglichkeit einer Schwangerschaft vor Beginnder Kontrazeption auszuschliessen, wird empfohlen,dass ein erster medizinisch überwachter Schwanger-schaftstest gemacht wird und das Datum und das Er-gebnis dokumentiert werden. Der Zeitpunkt, wanndieser Schwangerschaftstest durchgeführt wird, solltesich bei Patientinnen ohne regelmässigen Zyklus anden sexuellen Aktivitäten der Patientin orientieren undca. 3 Wochen nach dem letzten ungeschützten Ge-schlechtsverkehr der Patientin durchgeführt werden.Der verschreibende Arzt muss die Patientin überSchwangerschaftsverhütung aufklären.Ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstestmuss auch bei der Untersuchung, bei der das Arz-neimittel verschrieben wird oder während der 3 Tagevor dem Besuch bei dem verschreibenden Arzt,durchgeführt werden und sollte so lange hinausge-schoben werden, bis die Patientin mindestens 1 Mo-nat lang eine zuverlässige Empfängnisverhütung an-gewandt hat. Dieser Test soll sicherstellen, dass diePatientin nicht schwanger ist, wenn sie mit der Be-handlung mit Isotretinoin-Mepha beginnt.KontrolluntersuchungenKontrolluntersuchungen müssen in Intervallen von 28Tagen festgesetzt werden. Unter Berücksichtigungder sexuellen Aktivität der Patientin und der Menstrua-tionsanamnese (abnormale Menstruationen, Ausfallvon Perioden, Amenorrhö) in der näheren Vergan-genheit, muss festgestellt werden, ob regelmässigemonatliche Schwangerschaftstests unter ärztlicherAufsicht durchgeführt werden müssen. Wo es not-wendig erscheint, muss bei dem Untersuchungster-min zur Verschreibung oder in den 3 Tagen vor demBesuch beim verschreibenden Arzt ein Schwanger-schaftstest durchgeführt werden.Am Ende der BehandlungFünf Wochen nach dem Ende der Behandlung mussbei Frauen ein letzter Schwangerschaftstest durchge-führt werden, um eine Schwangerschaft auszusch-liessen.Verschreibungs- und AbgabeeinschränkungenVerschreibungen für Isotretinoin-Mepha müssen fürFrauen im gebärfähigen Alter auf einen Behandlungs-zeitraum von 30Tagen limitiert sein, und eine Fortsetzung der The-rapie erfordert eine erneute Verschreibung. Idealer-weise sollten der Schwangerschaftstest, die Ausstel-lung des Rezeptes und die Abgabe von Isotretinoin-Mepha am selben Tag erfolgen. Die Abgabe von Isot-retinoin-Mepha muss innerhalb von maximal 7 Tagennach der Ausstellung des Rezeptes erfolgen.Männliche PatientenDie verfügbaren Daten lassen darauf schliessen, dassdas Niveau der Exposition der Mutter durch den Sa-men von männlichen Patienten, die Isotretinoin erhal-ten, kein ausreichendes Ausmass erreicht, um mit ei-ner teratogenen Wirkung von Isotretinoin in Zusam-menhang gebracht zu werden. Männliche Patientenmüssen darauf hingewiesen werden, dass sie dasArzneimittel mit niemanden, vor allem nicht mit Frau-en, teilen dürfen.Zusätzliche Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten müssen dazu angehalten werden, dasArzneimittel niemals an andere Personen weiterzuge-ben und nicht benötigte Solucaps am Ende der Be-handlung an ihren Apotheker zurückzugeben.Aufgrund des potentiellen Risikos für den Fötus einerschwangeren Frau, welche eine Transfusion erhält,dürfen Patienten während der Behandlung mit Isotre-tinoin-Mepha und für 1 Monat nach Beendigung derBehandlung kein Blut spenden.AufklärungsmaterialUm dem verschreibenden Arzt, dem Apotheker undden Patienten zu helfen, eine fetale Isotretinoin-Exposition zu vermeiden, stellt die Zulassungsinhabe-rin Aufklärungsmaterial zur Verfügung, um die War-nungen vor der Teratogenität von Isotretinoin zu ver-stärken, vor Behandlungsbeginn Ratschläge zur Kon-trazeption zu erteilen und Aufklärung über die Not-wendigkeit von Schwangerschaftstests zu liefern: Ratgeber für Patientinnen und Patienten. Anwendungsrichtlinien und Therapieleitfaden für Ärz-tinnen und Ärzte.Alle Patienten, männliche und weibliche, müssen vomArzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko undüber die strengen Schwangerschaftsverhütungs-massnahmen, wie sie im Schwangerschaftsverhü-tungsprogramm beschrieben sind, aufgeklärt werden.Psychiatrische StörungenBei Patienten, welche mit Isotretinoin behandelt wur-den, wurde über Depressionen, Verschlechterung be-stehender Depressionen, Angstgefühle, Tendenz zuAggressivität, Stimmungsschwankungen, psychoti-sche Symptome und, sehr selten, Suizidversuche undSuizide (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»)berichtet. Besondere Aufmerksamkeit ist bei Patien-ten mit einer Depression in der Anamnese nötig undalle Patienten müssen auf Anzeichen einer Depres-sion überwacht und wenn nötig einer angemessenenBehandlung zugeführt werden. Möglicherweise reichtein Abbruch der Therapie mit Isotretinoin-Mepha nichtaus, um die Symptome zu lindern und daher kanneine weitere psychiatrische oder psychologische Un-tersuchung notwendig sein.Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzell-gewebesBei Therapiebeginn zeigt sich gelegentlich eine akuteVerschlechterung der Akne. Diese geht jedoch imTherapieverlauf gewöhnlich innerhalb von 7-10 Tagenzurück und erfordert normalerweise keine Dosie-rungsanpassung.Eine intensive Sonnenlicht- oder UV-Strahlenexposition muss vermieden werden. Wennnötig muss ein Sonnenschutzmittel mit hohem Licht-schutzfaktor, mindestens Lichtschutzfaktor 15, einge-setzt werden.Aufgrund des Risikos der Bildung von hypertrophemNarbengewebe in atypischen Zonen und, seltener,von postinflammatorischer Hyper- oder Hypopigmen-tierung der behandelten Zonen, muss eine aggressivechemische Dermabrasion und kutane Laserbehand-lung bei Patienten während der Therapie mit Isotreti-noin-Mepha und für mindestens 5-6 Monate nachdem Ende der Behandlung vermieden werden. Auf-grund des Risikos des Abrisses der Epidermis musseine Wachsepilation bei Patienten, welche mit Isotre-tinoin-Mepha behandelt werden, während eines Zeit-raums von mindestens 6 Monaten nach der Behand-lung vermieden werden.Da lokale Irritationen zunehmen könnten, muss diegleichzeitige Anwendung von Isotretinoin-Mepha zu-sammen mit topischen keratolytisch wirksamen oderschälenden Aknetherapeutika vermieden werden(siehe «Interaktionen»).Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie vonBehandlungsbeginn an eine feuchtigkeitsspendendeHautsalbe oder -creme und einen Lippenbalsam be-nutzen sollen, da Isotretinoin voraussichtlich zu Tro-ckenheit der Haut und der Lippen führt.AugenleidenTrockene Augen, Trübung der Hornhaut, verminder-tes Nachtsehen und Keratitis bilden sich normaler-weise nach Beendigung der Therapie zurück. Bei tro-ckenen Augen kann die Anwendung einer Augen-salbe zur Befeuchtung oder einer Tränenersatzthera-pie helfen. Eine Unverträglichkeit von Kontaktlinsen,welche für den Patienten das Tragen einer Brille wäh-rend der Therapie erforderlich macht, kann auftreten.Auch über eine Verminderung des Nachtsehenswurde berichtet (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtig-keit und auf das Bedienen von Maschinen») und sietrat bei einigen Patienten plötzlich auf. Patienten mitAugenproblemen sollten zur Untersuchung an einenOphthalmologen überwiesen werden. Ein Abbruch derTherapie mit Isotretinoin-Mepha kann notwendig sein.HörstörungenBei Patienten, welche mit Isotretinoin-Mepha behan-delt wurden, wurde von Hörstörungen berichtet. In ei-nigen Fällen waren diese Hörstörungen nach Abset-

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zen der Therapie nicht reversibel. Wenn während derBehandlung mit Isotretinoin eine Hörstörung oder einTinnitus auftritt, soll die Behandlung mit Isotretinoin-Mepha sofort abgebrochen werden.Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, desBindegewebes und der KnochenMyalgie, Arthralgie und erhöhte Serum-Creatinphosphokinase-Werte wurden bei Patienten,die Isotretinoin erhielten, berichtet, vor allem bei sol-chen, die anstrengende physische Aktivitäten ausüb-ten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).Knochenveränderungen, wie vorzeitiger Schluss derKnochenwachstumsfugen, Hyperostosen und Kalzifi-zierung von Sehnen und Bändern traten nach mehr-jähriger Anwendung in sehr hohen Dosen bei der Be-handlung von Keratinisationsstörungen auf. Die Höheder Dosierung, die Therapiedauer sowie die totalekumulative Dosis lagen bei diesen Patienten im All-gemeinen weit über denen, welche für die Aknebe-handlung empfohlen werden.Benigne Erhöhung des SchädelinnendrucksÜber Fälle einer benignen Erhöhung des Schädelin-nendrucks wurde berichtet, einige bei gleichzeitigerAnwendung mit Tetrazyklinen (siehe «Kontraindika-tionen» und «Interaktionen»). Zeichen und Symptomeeiner benignen Erhöhung des Schädelinnendruckssind unter anderem Kopfschmerzen, Übelkeit und Er-brechen, Visusstörungen und Papillenödem. Patien-ten, bei denen es zu einer benignen Erhöhung desSchädelinnendrucks kommt, müssen die Behandlungmit Isotretinoin-Mepha unverzüglich abbrechen.Funktionsstörungen der Leber und der GalleDie Leberenzyme müssen vor der Behandlung, 1 Mo-nat nach Beginn der Behandlung und danach in Inter-vallen von 3 Monaten kontrolliert werden, es sei denn,dass eine häufigere Überwachung klinisch indiziert ist.Vorübergehende und reversible Erhöhungen der Le-bertransaminasen wurden gemeldet. In vielen Fällenlagen diese Veränderungen im normalen Bereich unddie Werte gingen während der Behandlung auf dasAusgangsniveau zurück. Dennoch muss in Fällen, indenen eine klinisch relevante Erhöhung der Transa-minasewerte anhält, eine Reduktion der Dosis oderein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen wer-den.NiereninsuffizienzNiereninsuffizienz und Nierenversagen beeinträchti-gen die Pharmakokinetik von Isotretinoin nicht. Daherkann Isotretinoin-Mepha an Patienten mit Niereninsuf-fizienz gegeben werden. Es ist jedoch ratsam, dassdie Patienten mit einer geringeren Dosis beginnenund diese schrittweise bis zur maximalen toleriertenDosis erhöht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).FettstoffwechselDie Serumlipide (Nüchternwerte) müssen vor der Be-handlung, 1 Monat nach Beginn der Behandlung unddanach in Intervallen von 3 Monaten kontrolliert wer-den, es sei denn, dass eine häufigere Überwachungklinisch indiziert ist. Üblicherweise normalisieren sicherhöhte Serumlipidwerte nach einer Reduktion derDosis oder Beendigung der Therapie wieder und kön-nen auch auf diätetische Massnahmen ansprechen.Isotretinoin ist mit einer Erhöhung der Plasmatriglyce-ridwerte in Zusammenhang gebracht worden. Wenneine Hypertriglyceridämie nicht auf einem akzeptablenNiveau kontrollierbar ist, oder wenn Symptome einerPankreatitis auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkun-gen»), muss die Behandlung mit Isotretinoin-Mephaabgebrochen werden. Werte, die 800 mg/dl oder 9mmol/I überschreiten, sind manchmal mit einer akutenPankreatitis, die tödlich verlaufen kann, verbunden.Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für eine Therapie mitIsotretinoin-Mepha muss besonders bei Risikopatien-ten abgewogen werden. Dies betrifft Patienten mitDiabetes, Übergewicht, erhöhtem Alkoholkonsum,gestörtem Lipidmetabolismus oder familiären Störun-gen des Lipidmetabolismus. Häufigere Kontrollen derLipide und/oder des Blutzuckers werden bei diesenPatienten empfohlen. Die kardiovaskulären Folgender durch Isotretinoin-Mepha bedingten Hypertriglyze-ridämie sind nicht bekannt.Gastrointestinale BeschwerdenIsotretinoin wurde mit entzündlichen Darmerkrankun-gen (inklusive regionaler lleitis) bei Patienten ohneDarmprobleme in der Anamnese in Zusammenhanggebracht. Beim Auftreten schwerer (blutiger) Diarrhoesollten die Patienten Isotretinoin-Mepha unverzüglichabsetzen.Allergische ReaktionenSelten wurden anaphylaktische Reaktionen gemeldet,in einigen Fällen nach vorheriger topischer Retinoid-exposition. Allergische Hautreaktionen werden seltengemeldet. Schwere Fälle von allergischer Vaskulitis,oft mit Purpura (Hämatome und rote Flecken) an denExtremitäten und mit extrakutaner Beteiligung, wur-den gemeldet. Schwere allergische Reaktionen ma-chen einen sofortigen Abbruch der Therapie und eine

sorgfältige Überwachung notwendig.Der in Isotretinoin-Mepha enthaltene Azofarbstoff E124 kann Überempfindlichkeitsreaktionen an Hautund Atmungsorganen auslösen, insbesondere bei Pa-tienten mit Asthma, chronischer Urtikaria oder mitÜberempfindlichkeit auf nichtsteroide Antirheumatika.Deshalb soll Isotretinoin-Mepha bei diesen Patientennicht angewendet werden.Fruktose-IntoleranzIsotretinoin-Mepha enthält Sorbitol. Patienten mit derseltenen hereditären Fruktose-Intoleranz sollten die-ses Arzneimittel nicht einnehmen.HochrisikopatientenBei Patienten mit Diabetes, Übergewicht, Alkoholis-mus oder einer Fettstoffwechselstörung, die sich einerBehandlung mit Isotretinoin-Mepha unterziehen, kön-nen häufigere Untersuchungen der Serumlipid- un-d/oder Blutzuckerwerte nötig sein. Über erhöhteNüchternblutzuckerwerte wurde berichtet und neueFälle von Diabetes wurden während der Isotretinoin-Behandlung diagnostiziert.

InteraktionenDie gleichzeitige Therapie mit Isotretinoin-Mepha undVitamin A muss vermieden werden, da Symptome ei-ner Hypervitaminose A verstärkt auftreten können.Da auch Tetrazykline eine intrakranielle Drucksteige-rung (Pseudotumor cerebri) verursachen können, istihre Kombination mit Isotretinoin-Mepha kontraindi-ziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweiseund Vorsichtsmassnahmen»).Da lokale Irritationen zunehmen könnten, muss diegleichzeitige Anwendung von Isotretinoin-Mepha zu-sammen mit topischen keratolytisch wirksamen oderschälenden Aknetherapeutika vermieden werden(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Orale Kontrazeptiva: siehe «Schwangerschaft/Still-zeit».

Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftEine Schwangerschaft ist eine absolute Kontraindika-tion für eine Behandlung mit Isotretinoin-Mepha (siehe«Kontraindikationen»).Wenn trotz der Vorsichtsmassnahmen während derBehandlung mit Isotretinoin-Mepha oder im Monatdarauf eineSchwangerschaft eintritt, besteht ein grosses Risikoäusserst ernsthafter und schwerwiegender Missbil-dungen für den Fötus.Zu den fetalen Missbildungen, die mit einer Isotreti-noin-Exposition in Zusammenhang stehen, gehörenFehlbildungen des Zentralnervensystems (Hydroce-phalus, Missbildungen/Fehlbildungen des Kleinhirns,Microcephalus), Dysmorphie des Gesichts, Gaumen-spalte, Fehlbildungen des äusseren Gehörgangs(Fehlen der Ohrmuschel, schmaler oder fehlender ex-terner Gehörgang), Fehlbildungen der Augen (Micro-phthalmie), kardiovaskuläre Fehlbildungen (konotrun-kale Missbildungen wie Fallot Tetralogie, Transposi-tion der grossen Gefässe, Septumsdefekte), Fehlbil-dungen der Thymusdrüse und der Nebenschilddrü-sen. Ausserdem ist die Inzidenz von Spontanabortenerhöht.Wenn es bei einer Frau, die mit Isotretinoin-Mephabehandelt wird, zu einer Schwangerschaft kommt,muss die Behandlung abgebrochen werden und diePatientin muss zur Abklärung und Beratung an einenTeratologen oder an einen Arzt mit Erfahrung in Tera-tologie überwiesen werden.StillzeitDa lsotretinoin eine hohe Lipophilie aufweist, ist einÜbertritt in die humane Muttermilch höchst wahr-scheinlich. Isotretinoin-Mepha darf von stillendenFrauen deshalb nicht eingenommen werden.Orale KontrazeptivaDie Wirkung niedrigdosierter Gestagenpräparate kannaufgrund der Wechselwirkung mit Isotretinoin herab-gesetzt werden.Daher sollten reine Gestagenpräparate (Kontrazeptivaohne Östrogenkomponente) nicht verwendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenEine Reihe von Fällen von Verminderung des Nacht-sehens sind unter Isotretinoin-Behandlung aufgetre-ten und persistierten in seltenen Fällen auch nach derTherapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dadies in einigen Fällen plötzlich auftrat, müssen die Pa-tienten auf dieses potenzielle Problem hingewiesenund gewarnt werden, dass sie beim Führen einesFahrzeuges und Bedienen von Maschinen vorsichtigsein müssen.Sehr selten sind Fälle von Benommenheit, Schwindelund Sehstörungen gemeldet worden.Die Patienten sind darauf aufmerksam zu machen,dass sie, falls bei ihnen diese Nebenwirkungen auftre-ten, nicht Auto fahren, keine Maschine bedienen und

auch keiner anderen Tätigkeit nachgehen sollten, beiwelcher diese Symptome sie oder ihre Mitmenschengefährden könnten.

Unerwünschte WirkungenEinige der Nebenwirkungen, die mit der Behandlungmit Isotretinoin verbunden sind, sind dosisabhängig.Die Nebenwirkungen sind normalerweise nach einerDosierungsänderung oder einem Abbruch der Be-handlung reversibel, aber einige können nach demEnde der Behandlung persistieren. Die folgendenSymptome sind die am häufigsten gemeldeten uner-wünschten Wirkungen von Isotretinoin: Trockenheitder Haut, Trockenheit der Schleimhäute, z.B. der Lip-pen (Cheilitis), der Nasenschleimhaut (Epistaxis) undder Augen (Konjunktivitis).InfektionenSehr selten (<=1/10 000): Infektion mukokutan mitgram positiven Bakterien.Blut- und LymphsystemSehr häufig (>=1/10): Anämie, erhöhte Sedimentati-onsrate der roten Blutkörperchen, Thrombozytopenie,Thrombozytose.Häufig (>=1/100, <1/10): Neutropenie.Sehr selten (<=1/10 000): Lymphadenopathie.ImmunsystemSelten (>=1/10 000, <1/1000): Allergische Hautreak-tionen, anaphylaktische Reaktionen, Hypersensitivität.Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr selten (<=1/10'000): Diabetes mellitus, Hyperu-rikämie.Psychische StörungenSelten (>=1/10 000, <1/1'000): Depression, Ver-schlechterung bestehender Depressionen, Stim-mungsschwankungen, Tendenz zu Aggressivität,Angstgefühle.Sehr selten (<=1/10'000): Verhaltensauffälligkeiten,psychotische Störungen, Suizidgedanken, Suizidver-such, Suizid.NervensystemHäufig (>=1/100, <1/10): Kopfschmerzen.Sehr selten (<=1/10'000): Benigne Erhöhung desSchädelinnendrucks, Konvulsionen, Schläfrigkeit,Schwindel.AugenSehr häufig (>=1/10): Blepharitis, Konjunktivitis, tro-ckenes Auge, Augenirritation.Sehr selten (<=1/10'000): Verschwommenes Sehen,Katarakt, Farbenblindheit (vermindertes Farbsehen),Kontaktlinsenintoleranz, Hornhauttrübung, verminder-tes Nachtsehen, Keratitis, Papillenödem (als Zeicheneiner benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks),Photophobie, Sehstörungen.Ohr und InnenohrSehr selten (<=1/10'000): Verschlechterung des Hö-rens, Tinnitus (siehe «Warnhinweise und Vorsichts-massnahmen»).GefässeSehr selten (<=1/10'000): Vaskulitis (z.B. Wegener'-sche Granulomatose, allergische Vaskulitis).AtmungsorganeHäufig (>=1/100, <1/10): Epistaxis, Nasentrockenheit,Nasopharyngitis.Sehr selten (<=1/10'000): Bronchospasmus (vor al-lem bei Patienten mit Asthma), Heiserkeit.Gastrointestinale BeschwerdenSehr selten (<=1/10'000): Kolitis, Ileitis, trockenerRachen, gastrointestinale Blutungen, blutiger Durch-fall und entzündliche Darmerkrankung, Übelkeit, Pan-kreatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmass-nahmen»).Leber und der GalleSehr häufig (>=1/10): Erhöhte Transaminasen (siehe«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Sehr selten (<=1/10'000): Hepatitis.HautSehr häufig (>=1/10): Cheilitis, Dermatitis, trockeneHaut, lokalisierte Exfoliation, Pruritus, erythematöserHautausschlag, Hautverletzlichkeit (Risiko vonSchürfwunden).Selten (>=1/10'000, <1/1'000): Alopezie.Sehr selten (<=1/10'000): Akne fulminans, Ver-schlimmerung der Akne (Aufflammen der Akne), Ery-them (im Gesicht), Exanthem, Veränderungen derHaare, Hirsutismus, Nageldystrophie, Paronychie,Photosensibilitätsreaktion, pyogenes Granulom, Hy-perpigmentierung der Haut, vermehrtes Schwitzen.MuskelskelettsystemSehr häufig (>=1/10): Arthralgie, Myalgie, Rücken-schmerzen (vor allem bei jugendlichen Patienten).Sehr selten (<=1/10'000): Arthritis, Verkalkung (Kalzi-fikation von Bändern und Sehnen), vorzeitigerSchluss der Knochenwachstumsfugen, Exostosen(Hyperostose), verminderte Knochendichte, Tendini-tis.

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Nieren und HarnwegeSehr selten (<=1/10'000): Glomerulonephritis.Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Appli-kationsstelleSehr selten (<=1/10'000): Granulationsgewebe (ver-mehrte Bildung), Unwohlsein.UntersuchungenSehr häufig (>=1/10): Erhöhung der Triglyzeride imBlut, Verminderung der Lipoproteine hoher Dichte(HDL).Häufig (>=1/100, <1/10): Erhöhung des Cholesterinsim Blut, Erhöhung der Blutglukose, Hämaturie, Prote-inurie.Sehr selten (<=1/10'000: Erhöhung der Creatinphos-phokinase im Blut.Die Inzidenz der unerwünschten Ereignisse wurdeaus den gesamten klinischen Daten von 824 Patien-ten und aus den nach derMarkteinführung eingegangenen Daten errechnet.

ÜberdosierungIsotretinoin ist ein Vitamin A-Derivat. Auch wenn dieakute Toxizität von Isotretinoin gering ist, könnten imFalle einer versehentlichen Überdosierung Zeicheneiner Hypervitaminose A auftreten.Symptome einer akuten Vitamin-A-Toxizität beinhal-ten schwere Kopfschmerzen, Übelkeit oder Erbre-chen, Schläfrigkeit, Reizbarkeit und Juckreiz. Zeichenund Symptome einer versehentlichen oder absichtli-chen Überdosierung von Isotretinoin wären vermutlichähnlich. Es ist anzunehmen, dass entsprechendeSymptome reversibel sind und ohne Notwendigkeiteiner Behandlung wieder abklingen.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: D10BA01WirkungsmechanismusIsotretinoin, der Wirkstoff von Isotretinoin-Mepha, istein synthetisches Stereoisomer der all-trans-Retinsäure (Tretinoin).Der Wirkungsmechanismus von Isotretinoin ist imEinzelnen noch nicht abgeklärt, doch steht fest, dassdie Besserung des klinischen Bildes der schwerenAkne parallel geht mit einer dosisabhängigen Reduk-tion der Talgdrüsenaktivität mit histologisch nachge-wiesener Grössenverminderung der Talgdrüsen. Aus-serdem konnte an der Haut eine entzündungshem-mende Wirkung von Isotretinoin festgestellt werden.Bei Akne führt eine übermässige Verhornung der Epi-thelauskleidung der Talgdrüsenfollikel zur Abschilfe-rung von Korneozyten in den Ausführungsgang unddamit zu einer Behinderung des Abflusses durch Ke-ratin und verstärkter Talgansammlung. Es kommt zurBildung eines Komedo und schliesslich zu entzündli-chen Läsionen. Isotretinoin hemmt die Proliferationder Talgdrüsenzellen und scheint seine Wirkung beiAkne durch Unterdrückung der ordnungsgemässenDifferenzierung zu entfalten. Talg ist ein wichtigesSubstrat für das Wachstum von Propionibacteriumacnes, so dass eine verminderte Talgproduktion einebakterielle Besiedelung des Ausführungsganges ver-hindert.

PharmakokinetikDa die Kinetik von Isotretinoin und seinen Metabolitenlinear verläuft, können die Plasmakonzentrationenwährend der Behandlung aus Werten, die nach einerEinmalgabe bestimmt wurden, abgeleitet werden.Diese Eigenschaft ergibt auch einen Hinweis darauf,dass Arzneimittel-metabolisierende Enzyme in derLeber durch lsotretinoin nicht induziert werden.AbsorptionDie Resorption von Isotretinoin aus dem Gastrointes-tinaltrakt ist unterschiedlich. Die absolute Bioverfüg-barkeit von Isotretinoin wurde nicht bestimmt, da dieSubstanz für die Anwendung bei Menschen nicht alsintravenöse Darreichungsform zur Verfügung steht.Die Extrapolation der Ergebnisse von Studien anHunden lässt jedoch auf eine ziemlich geringe und un-terschiedliche systemische Bioverfügbarkeit schlies-sen. Bei Akne-Patienten wurden nach Verabreichungvon 80 mg Isotretinoin täglich unter Nüchternbedin-gungen im Steady-state nach 2 bis 4 Stunden Spit-zenkonzentrationen im Blut (C max ) von 310 ng/ml (Bereich: 188-473 ng/ml) beob-achtet.Wenn Isotretinoin zusammen mit Nahrung einge-nommen wird, verdoppelt sich die Bioverfügbarkeit imVergleich zu den Werten im Nüchternzustand.DistributionIsotretinoin unterliegt einer starken Eiweissbindung;es wird vorwiegend an Albumin gebunden (>=99,9%).Daher liegt der ungebundene lsotretinoinanteil (=pharmakologisch aktive Anteil) über einen breiten the-rapeutischen Konzentrationsbereich unter 0,1%.Die lsotretinoinkonzentrationen im Plasma betragenwegen des geringen Übertritts von Isotretinoin in Ery-

throzyten ungefähr das 1,7fache der Blutkonzentra-tion.Das Verteilungsvolumen von Isotretinoin wurde beiMenschen nicht bestimmt, da Isotretinoin für die An-wendung bei Menschen nicht in einer intravenösenDarreichungsform zur Verfügung steht.Im Steady-state lagen die Isotretinoinkonzentrationenim Blut (C min,ss ) bei Patientenmit schwerer Akne, die mit 40 mg zweimal täglich be-handelt wurden, zwischen 120 und 200 ng/ml.Die Konzentration von 4-Oxo-Isotretinoin, einem sehrwichtigen Metaboliten, war bei diesen Patienten mehrals doppelt so hoch wie die Isotretinoinkonzentration.Über die Verteilung von Isotretinoin im menschlichenGewebe ist nur wenig bekannt. Die Isotretinoinkon-zentration in der Epidermis beträgt nur die Hälfte derSerumkonzentration.MetabolismusNach der oralen Verabreichung von lsotretinoin sindfünf wichtige Metaboliten im Plasma nachgewiesenworden: 4-Oxo-Isotretinoin, Tretinoin (all-trans-Retinsäure), 9-cis-Retinsäure, 4-Oxo-Tretinoin und 4-Oxo-9-cis-Retinsäure.Von diesen zeigt 4-Oxo-Isotretinoin die höchstePlasmakonzentration im Fliessgleichgewicht, die hö-her ist als die Plasmakonzentration der Muttersub-stanz. Weitere Metaboliten - darunter auch Glukuro-nidkonjugate - wurden zwar nachgewiesen, aber nichtalle vollständig identifiziert.Die Metaboliten von Isotretinoin haben in verschiede-nen In-vitro-Tests eine biologische Aktivität erkennenlassen. Daher könnte das beim Patienten beobach-tete klinische Profil sowohl von der pharmakologi-schen Wirkung von Isotretinoin als auch seiner Meta-boliten herrühren.Eine klinische Studie mit 74 Patienten zeigte, dassoral verabreichtes 4-oxo-Isotretinoin die Ausgangs-werte der Talgabsonderung signifikant senkt, und be-stätigte damit, dass 4-oxo-Isotretinoin signifikant zurWirkung von Isotretinoin beiträgt. Die orale Verabrei-chung von 4-oxo-Isotretinoin in dieser Studie hattekeine Wirkung auf die endogene Konzentration vonIsotretinoin und Tretinoin, was darauf hinweist, dassdie Wirkung von 4-oxo-Isotretinoin durch 4-oxo-Tretinoin vermittelt wird.Da Isotretinoin und Tretinoin (all-trans-Retinsäure) re-versibel ineinander umgewandelt werden, ist derStoffwechsel von Tretinoin eng mit demjenigen vonIsotretinoin verknüpft. Hinweise für einen präsystemi-schen Metabolismus von Isotretinoin wurden in einerklinischen Studie mit 10 Probanden gefunden. Manhat geschätzt, dass 20-30% einer lsotretinoindosisdurch Isomerisierung metabolisiert werden. Basierendauf Untersuchungen am Hund ist anzunehmen, dassder präsystemische Metabolismus auch beim Men-schen eine wesentliche Rolle spielt.Metabolische In-vitro-Studien haben gezeigt, dassmehrere Cytochrom-P-450-Enzyme bei der Umwand-lung von Isotretinoin in 4-Oxo-Isotretinoin und vonTretinoin zu 4-Oxo-Tretinoin beteiligt sind. Keine dereinzelnen Isoformen scheint hierbei eine vorrangigeRolle zu spielen. Aufgrund der vielfältigen Beteiligungder Cytochrom-P-450-Enzyme sind Interaktionen mitIsotretinoin und seinen Metaboliten nicht zu erwarten.EliminationNach oraler Verabreichung radioaktiv markierten Isot-retinoins wurden in Urin und Faeces ungefähr gleicheAnteile der Dosis wiedergefunden. Nach oraler Verab-reichung von Isotretinoin beträgt die terminale Elimi-nationshalbwertszeit des unveränderten Arzneimittelsbei Patienten mit Akne im Mittel 19 Stunden.Die terminale Eliminationshalbwertszeit von 4-Oxo-Isotretinoin ist länger und liegt im Mittel bei 29 Stun-den.Isotretinoin ist ein natürlich vorkommendes Retinoid;endogene Retinoidkonzentrationen werden innerhalbvon ungefähr zwei Wochen nach Beendigung derIsotretinoin-Mepha-Therapie erreicht.Kinetik spezieller PatientengruppenDa Isotretinoin bei Patienten mit Leberinsuffizienzkontraindiziert ist, liegen zur Kinetik von Isotretinoinbei diesen Patienten nur wenige Daten vor. Nieren-versagen führt zu keiner nennenswerten Reduktionder Plasmaclearance von Isotretinoin oder 4-oxo-Isotretinoin.

Präklinische DatenMutagenitätIsotretinoin hat sich weder in in-vitro Versuchen nochin in-vivo Tierversuchen als mutagen oder karzinogenerwiesen.FertilitätIn therapeutischen Dosen beeinträchtigt lsotretinoindie Zahl, die Mobilität und die Morphologie von Sper-mien nicht und gefährdetTeratogenität

Ebenso wie andere Vitamin-A-Derivate war Isotreti-noin in Tierversuchen teratogen und embryotoxisch.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitDie Solucaps dürfen nur bis zu dem auf dem Behältermit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.Besondere LagerungshinweiseIsotretinoin-Mepha ist in der Originalpackung vor Lichtund Feuchtigkeit geschützt bei Raumtemperatur (15-25°C) aufzubewahren.Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer55972 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinMepha Pharma AG, Aesch/BL.

Stand der InformationNovember 2007.

Kivexa®GlaxoSmithKline AG

AMZV 9.11.2001

ZusammensetzungWirkstoffe: Abacavirum ut Abacaviri sulfas, Lamivu-dinum.Hilfsstoffe: Color.: E 110; Excip. pro compresso ob-ducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitFilmtabletten zu 600 mg Abacavir und 300 mg Lami-vudin.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenKivexa ist eine Kombination zweier Nukleosidanaloga(Abacavir und Lamivudin). Es ist indiziert zur antire-troviralen Kombinationstherapie der HIV (Human Im-munodeficiency Virus) - Infektion bei Erwachsenenund Jugendlichen über 12 Jahre.Die aufgezeigten Vorteile der antiretroviralen Kombi-nationstherapie mit Abacavir/Lamivudin basieren inerster Linie auf Ergebnissen von Studien mit therapi-enaiven Patienten (vgl. «Eigenschaften/ Wirkungen»).

Dosierung/AnwendungDie Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung inder Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitetund überwacht werden.Kivexa kann unabhängig von den Mahlzeiten (nüch-tern oder zum/nach dem Essen) eingenommen wer-den.Übliche DosierungErwachsene und Jugendliche über 12 JahreDie empfohlene Dosis beträgt 1× täglich 1 TabletteKivexa.Erwachsene und Jugendliche, die weniger als 40 kgwiegen, sollten Kivexa nicht einnehmen, da die Wirk-stoffe in fixer Kombination vorliegen und die Dosie-rung nicht reduziert werden kann. Besteht die Indika-tion zum Absetzen oder zur Dosisanpassung von Ki-vexa, sollte auf die Einnahme der EinzelsubstanzenAbacavir (Ziagen®) oder Lamivudin (3TC®) zurückge-griffen werden. In diesen Fällen muss der behan-delnde Arzt nach Massgabe der jeweiligen Fachin-formation vorgehen.Spezielle DosierungsanweisungenKinder (unter 12 Jahren)Kivexa wird bei Kindern unter 12 Jahren nicht empfoh-len, da die Dosis nicht adäquat angepasst werdenkann. Der behandelnde Arzt ist angehalten, nachMassgabe der jeweiligen Fachinformation zu Ziagenund 3TC vorzugehen.Ältere PatientenDerzeit liegen keine Angaben zur Pharmakokinetik beiPatienten über 65 Jahre vor. In dieser Altersklasse istaufgrund altersbedingter Veränderungen wie Nach-lassen der Nierenfunktion und Veränderung der hä-matologischen Parameter besondere Vorsicht gebo-ten.Patienten mit eingeschränkter NierenfunktionKivexa wird nicht empfohlen für Patienten mit einerKreatinin-Clearance <50 ml/min (vgl. «Pharmakokine-tik»).Patienten mit eingeschränkter LeberfunktionEs liegen keine Angaben für den Einsatz von Kivexabei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Die fürLamivudin erhobenen Daten bei Patienten mit leichterbis schwerer Leberfunktionsstörung haben gezeigt,dass die Pharmakokinetik durch die Leberfunktions-störung nicht signifikant beeinträchtigt wird und eineDosisanpassung nicht erforderlich ist. Die für Abacavirerhobenen Daten in einer an Patienten mit leichterLeberfunktionsstörung durchgeführten Studie zurPharmakokinetik haben beträchtliche Konzentrations-

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schwankungen (AUC) von Abacavir gezeigt. Daherwird Kivexabei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nichtempfohlen, da eine Dosisverringerung von Abacavirerforderlich sein könnte. Bei Patienten mit mässigerbis schwerer Leberfunktionsstörung ist Kivexa kon-traindiziert (vgl. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen-------------------------------------------------Bei Patienten mit bekannter Hypersensitivitätsreaktionauf Abacavir oder Lamivudin oder einem der Hilfss-toffe ist Kivexa kontraindiziert. Siehe auch Informationzu Hypersensitivitätsreaktionen unter «Warnhinweiseund Vorsichtsmassnahmen» und «UnerwünschteWirkungen».-------------------------------------------------Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunkti-onsstörung ist Kivexa kontraindiziert.

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenIn diesem Abschnitt sind die Warnhinweise und Vor-sichtsmassnahmen, die für Abacavir und Lamivudinrelevant sind, aufgeführt. Es gibt keine zusätzlichen,für Kivexa relevanten Vorsichtsmassnahmen undWarnhinweise.-------------------------------------------------Hypersensitivitätsreaktion (vgl. auch «UnerwünschteWirkungen»).In klinischen Studien ist es bei bis zu 5% der mit Aba-cavir (als Bestandteil auch in: Ziagen und Trizivir) be-handelten Patienten zu einer Hypersensitivitätsreak-tion gekommen. DieseHypersensitivitätsreaktionen verliefen in einzelnenFällen lebensbedrohlich und trotz eingeleiteter Ge-genmassnahmen tödlich.BeschreibungHypersensitivitätsreaktionen sind charakterisiert durchSymptome, die auf eine Multiorganbeteiligung hinwei-sen. Fast alle Hypersensitivitätsreaktionen gehen mitFieber und/oder Hautauschlag einher. Andere Anzei-chen oder Symptome können respiratorische Anzei-chen und Symptome wie Dyspnoe, Halsschmerzen,Husten und abnorme Röntgenthoraxbefunde (vor al-lem lokalisierbare Infiltrate), gastrointestinale Sym-ptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe oder Bauch-schmerzen sein. Diese Symptome können dazu füh-ren, dass eine Hypersensitivitätsreaktion fälschlicher-weise als respiratorische Erkrankung (Pneumonie,Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis diagnos-tiziert wird. Andere häufig beobachtete Anzeichenund Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion kön-nen Lethargie oder ein allgemeines Krankheitsgefühlsowie Muskel- und Gelenkbeschwerden (Myalgie, sel-ten Myolyse, Arthralgie) sein.Die mit einer solchen Überempfindlichkeitsreaktionverbundenen Symptome verschlechtern sich bei Fort-setzen der Behandlung und können lebensbedrohlichwerden. Nach Absetzen der Behandlung mit Abacavirverschwinden diese Symptome für gewöhnlich.Umgang/VorgehensweiseDie Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion tretengewöhnlich innerhalb der ersten sechs Wochen nachBeginn der Behandlung mit Abacavir auf, allerdingskönnen diese Reaktionen zu jeder Zeit während derTherapie auftreten. Die Patienten müssen engma-schig überwacht werden; besonders während der ers-ten zwei Monate der Behandlung mit Abacavir müs-sen ärztliche Untersuchungen mindestens alle zweiWochen durchgeführt werden.Patienten, bei denen während der Therapie eine Hy-persensitivität diagnostiziert wird, MÜSSEN Kivexasofort absetzen.Kivexa oder jedes andere Abacavir-haltige Arzneimit-tel (Ziagen oder Trizivir) DARF von Patienten, die eineTherapie aufgrund einer Hypersensitivitätsreaktionabgebrochen haben, NIE WIEDER eingenommenwerden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mitAbacavir nach einerHypersensitivitätsreaktion führt zu einem promptenWiederauftreten der Symptome innerhalb von Stun-den. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft inder Regel schwerwiegender als die Erstmanifestationund kann möglicherweise zu lebensbedrohlichemBlutdruckabfall und zum Tod führen.Um Verzögerungen bei der Diagnosestellung zu ver-meiden und das Risiko einer lebensbedrohlichen Hy-persensitivitätsreaktion zu minimieren, muss Kivexadauerhaft abgesetzt werden, wenn eine Überempfind-lichkeitsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann,auch wenn andere Diagnosen(respiratorische Erkrankungen, grippeähnliche Er-krankungen, Gastroenteritis oder Reaktionen auf an-dere Arzneimittel) in Frage kommen.Besondere Vorsicht ist bei solchen Patienten geboten,die gleichzeitig eine Behandlung mit Kivexa und ande-ren Arzneimitteln beginnen, die bekannterweise toxi-sche Hautreaktionen verursachen (z.B. Nicht-

nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer-NNRTI). Es ist derzeit schwierig, zwischen den vonanderen Arzneimitteln verursachten Hautausschlägenund der durch Abacavir hervorgerufenen Hypersensi-tivitätsreaktion zu unterscheiden.Vorgehen bei erneuter Einnahme von Kivexa nachvorherigem Abbruch der Behandlung Wenn die Be-handlung mit Kivexa aus irgendeinem Grund abge-brochen wurde und eineWiederaufnahme der Behandlung in Betracht gezo-gen wird, muss der Grund für den Abbruch festgestelltwerden, um zu beurteilen, ob bei dem PatientenSymptome einerHypersensitivitätsreaktion aufgetreten waren. Wenneine Hypersensivitätsreaktion nicht ausgeschlossenwerden kann, darf Kivexa oder irgendein anderesArzneimittel, das Abacavir enthält (Ziagen oder Trizi-vir), nie wieder eingenommen werden.Nach Wiederaufnahme einer Therapie mit Abacavirsind rasch einsetzende, z.T. lebensbedrohlich verlau-fende Hypersensitivitätsreaktion bei Patienten aufge-treten, die zum Zeitpunkt des ersten Absetzens vonAbacavir nur eintypisches Anzeichen für eine Hyper-sensitivitätsreaktion zeigten (Hautausschlag, Fieber,gastrointestinale Symptome, respiratorische Sym-ptome oder Allgemeinsymptome wie Abgeschlagen-heit und Krankheitsgefühl). Das häufigste isoliert auf-tretende Symptom einer Hypersensitivitätsreaktionwar Hautausschlag. Darüber hinaus wurde in sehr sel-tenen Fällen eine Hypersensitivitätsreaktion bei Pati-enten beschrieben, die Abacavir nach einer Unterbre-chung erneut einnahmen, vorherjedoch keine Sym-ptomeeiner Hypersensitivitätsreaktion gezeigt hatten.Wenn entschieden wird, Abacavir bei solchen Patien-ten erneut einzusetzen, muss dies in beiden Fällen ineiner Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizi-nische Hilfe gewährleistet ist.Grundlegende Informationen für den PatientenDer verschreibende Arzt muss sicherstellen,dass diePatienten über die folgenden Informationen zur Hy-persensitivitätsreaktion vollständig aufgeklärt sind: Die Patienten müssen über die Möglichkeit einer Hy-persensitivitätsreaktion durch Abacavir, die zu einerlebensbedrohlichen Reaktion und zum Tod führenkann, aufgeklärt werden. Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer mög-lichen Überempfindlichkeit entwickeln, MÜSSEN SO-FORT KONTAKT zu Ihrem Arzt AUFNEHMEN. Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Aba-cavir sollen daran erinnert werden, dass sie niemalswieder Kivexa oder ein anderes Abacavir-haltigesArzneimittel (Ziagen oder Trizivir) einnehmen dürfen. Um eine Wiedereinnahme von Abacavir bei Patien-ten, die bereits eine Überempfindlichkeitsreaktionentwickelt haben, zu verhindern, sollten diese Patien-ten ihre restlichen Kivexa Filmtabletten gemäss denörtlichen Bestimmungen vernichten und Ihren Arztoder Apotheker um Rat fragen. - Patienten, die Kivexaaus irgendeinem Grund abgesetzt haben, insbeson-dere wegen Nebenwirkungen oder einer Erkrankung,müssen darauf hingewiesen werden, vor einer erneu-ten Einnahme mit ihrem Arzt zu sprechen. Die Patienten sollten auf die Wichtigkeit einer regel-mässigen Einnahme von Kivexa hingewiesen werden. Jeder Patient sollte darauf hingewiesen werden, diePackungsbeilage, die in jeder Kivexa-Packung enthal-ten ist, sorgfältig zu lesen. Die Patienten sollten daran erinnert werden, dass eswichtig ist, die Warnhinweiskarte aus der Packung zuentnehmen und immer bei sich zu tragen.--------------------------------------------------------------------------------------------------Laktatazidose: Über das Auftreten von Laktatazido-sen, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatos-teatose assoziiert waren, wurde unter Behandlung mitNukleosidanaloga berichtet. Frühe Anzeichen (sym-ptomatische Hyperlaktatämie) beinhalten gutartigeVerdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen undBauchschmerzen), unspezifische Beeinträchtigungendes Wohlbefindens,Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, respiratorischeSymptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oderneurologische Symptome (einschliesslich motorischerSchwäche).Die Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalitätverbunden und können mit Pankreatitis, Leberversa-gen oder Nierenversagen assoziiert sein.Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigenoder mehreren Monaten Behandlung auf. Die Behand-lung mit Nukleosidanaloga sollte bei Auftreten sym-ptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azi-dose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oderrasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebro-chen werden.Vorsicht ist bei der Verabreichung von Nukleosidana-loga an jeden Patienten (vor allem an adipöse Frau-

en) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen be-kannten Risikofaktoren fürLebererkrankungen sowie Hepatosteatose (einsch-liesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) gebo-ten. Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion, diemit Interferon alpha und Ribavirin behandelt werden,stellen eine besondere Risikogruppe dar.Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engma-schig überwacht werden.-------------------------------------------------Lipodystrophie: Umverteilung/Ansammlung von Kör-perfett, einschliesslich zentrale Adipositas, dorsozer-vikale Fettansammlung (Büffelhöcker), periphereAuszehrung, Auszehrung im Gesicht, Vergrösserungder Brüste sowie erhöhte Serumlipid- und Blutgluko-sewerte wurden bei manchen Patienten (einzeln odermehrere dieser Ereignisse) unter einer antiretroviralenKombinationstherapie beobachtet (vgl. «Uner-wünschte Wirkungen»).Es treten bei allen Arzneimitteln aus der Klasse der PIund der NRTI ein oder mehrere dieser spezifischenunerwünschten Ereignisse in Verbindung mit einemüblicherweise als Lipodystrophie bezeichneten allge-meinen Syndrom auf. Der genaue Anteil einer einzel-nen Substanz (NRTI oder PI) am Auftreten des Lipo-dystrophiesyndroms kann nicht genau festgelegt wer-den. DasLipodystrophiesyndrom besitzt eine multi-faktorielleÄtiologie, bei der zum Beispiel der HIV-Krankheitszustand, höheres Alter und die Dauer derantiretroviralen Behandlung eine wichtige und mögli-cherweise synergistische Bedeutung zukommt.Die langfristigen Konsequenzen dieser Ereignissesind bisher noch nicht bekannt. Die klinische Untersu-chung sollte eine Suche nach physischen Anzeichenfür eine Umverteilung des Körperfetts umfassen. Da-bei sollte auch eine Messung der Serumlipide und desBlutglukosespiegels in Betracht gezogen werden. Be-stehende Lipidstörungen sind dem klinischen Bedarfentsprechend zu behandeln. Der Nutzen einer lipid-senkenden Therapie bei Hyperlipidämien, die durchdie antiretrovirale Therapie verursacht werden, wurdenoch nicht bezüglich Einfluss auf die kardiovaskuläreMorbidität und Mortalität belegt.Pankreatitis: Über Pankreatitis wurde berichtet, aberein kausaler Zusammenhang mit Lamivudin und Aba-cavir ist nicht sicher.Klinische Studien: Der Nutzen einer Kombination ausAbacavir und Lamivudin einmal täglich basiert haupt-sächlich auf einer Studie, die in Kombination mit Efa-virenz bei antiretroviral nicht vorbehandelten erwach-senen Patienten durchgeführt wurde (vgl. «Eigen-schaften/Wirkungen»). Dreifach-Nukleosid-Therapie:Es liegen Berichte über eine hohe Rate virologischenVersagens und des Auftretens einer Resistenz in ei-nem frühen Stadium vor, wenn Abacavir und Lamivu-din mit Tenofovir Disoproxilfumarat in Form einereinmal täglichen Gabe kombiniert wurde. Leberer-krankungen: Falls Lamivudin gleichzeitig für die Be-handlung einer HIV- und HBV-Infektion angewendetwird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwen-dung von Lamivudin in der Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen in der Fachinformation zu Zeffix® zurVerfügung. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ki-vexa bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikan-ten Leberfunktionsstörungen wurde bisher nicht be-legt. Kivexa ist bei Patienten mit mittlerer bis schwererEinschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (vgl.«Kontraindikationen»).Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C lei-den und mit einer antiretroviralen Kombinationsthera-pie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko fürschwere hepatische Nebenwirkungen mit potenzielltödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigenantiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C lesenSie bitte die betreffenden Fachinformationen dieserArzneimittel.Wenn Kivexa bei Patienten mit zusätzlicher Hepatitis-B-Infektion abgesetzt wird, wird eine regelmässigeKontrolle der Leberfunktionswerte und HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein Absetzen vonLamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitisführen kann (siehe Fachinformation zu Zeffix).Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leber-funktion einschliesslich einer chronisch-aktiven Hepa-titis zeigen eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunkti-onsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinati-onstherapie und sollten entsprechend der klinischenPraxis überwacht werden. Bei Anzeichen einer Ver-schlechterung der Lebererkrankung bei solchen Pati-enten muss eine Unterbrechung oder ein Absetzender Behandlung in Betracht gezogen werden.Mitochondriale Funktionsstörung: Für Nukleosid- undNukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachge-wiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unter-schiedlichen Ausmasses verursachen. Es liegen Be-richte über mitochondriale Funktionsstörungen beiHIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder

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postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert wa-ren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Er-eignisse waren hämatologische Störungen (Anämie,Neutropenie) und metabolische Störungen (Hyperlak-tatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereig-nisse sind meist vorübergehend. Über einige spät auf-tretende neurologische Störungen (Hypertonus, Kon-vulsionen, Verhaltensänderungen) wurde berichtet.Ob diese neurologischen Störungen vorübergehendoder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. JedesKind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleo-tidanaloga exponiert war, auch HIV-negative Kinder,soll klinisch und anhand von Laborparametern nach-untersucht werden und soll im Falle von relevantenAnzeichen oder Symptomen vollständig auf möglichemitochondriale Funktionsstörungen hin untersuchtwerden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einflussauf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur An-wendung der antiretroviralen Therapie bei schwange-ren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infiziertenPatienten mit schwerem Immundefekt kann sich zumZeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombi-nationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion aufasymptomatische oder residuale opportunistische In-fektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zu-ständen oder Verschlechterung von Symptomen führt.Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalbder ersten Wochen oder Monate nach Beginn derART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobak-terielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci (P. cari-nii) Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zubewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzu-leiten. Hilfsstoffe: Kivexa enthält den AzofarbstoffGelborange S, der allergische Reaktionen auslösenkann. Opportunistische Infektionen: Die Patientenmüssen darauf hingewiesen werden, dass Kivexaoder eine andere antiretrovirale Therapie nicht zu ei-ner Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auchweiterhin opportunistische Infektionen oder andereKomplikationen einer HIV-Infektion entwickeln kön-nen. Daher sollten sie unter enger klinischer Überwa-chung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Be-handlung von HIV-infizierten Patienten besitzen.Übertragung von HIV: Die Patienten müssen darüberaufgeklärt werden, dass die derzeitige antiretroviraleTherapie einschliesslich der Behandlung mit Kivexadas Risiko einer Übertragung von HIV auf anderedurch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blutnicht herabsetzt. Angemessene Vorsichtsmassnah-men sollten daher weiterhin angewendet werden.Generalisierte motorische Schwäche: Eine generali-sierte motorische Schwäche wurde sehr selten beiPatienten beobachtet, die eine kombinierte antiretrovi-rale Therapie einschliesslich Abacavir und Lamivudinerhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten imRahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorischeSchwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom,inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome kön-nen nach Beendigung der Therapie ggf. weiter beste-hen bleiben bzw. sich weiter verschlechtern (vgl. auch«Unerwünschte Wirkungen»).

InteraktionenDa Kivexa Abacavir und Lamivudin enthält, sind allefür die einzelnen Arzneistoffe berichteten Wechselwir-kungen auch für Kivexa relevant. Klinische Studienhaben gezeigt, dass es keine klinisch signifikantenWechselwirkungen zwischen Abacavir und Lamivudingibt.Abacavir und Lamivudin werden weder signifikantdurch die Cytochrom-P450-Enzyme (wie CYP 3A4,CYP 2C9 oder CYP 2D6) metabolisiert, noch hem-men oder induzieren sie dieses Enzymsystem. Daherist die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mitantiretroviralen Proteasehemmern, Nicht-Nukleosidanaloga und anderen Arzneimitteln, dieüber die wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme abge-baut werden, gering. Die nachfolgend aufgeführtenWechselwirkungen sollten nicht als vollständig, son-dern als repräsentativ für Arzneimittelgruppen ange-sehen werden, bei denen besondere Vorsicht ange-zeigt ist.Wechselwirkungen mit AbacavirStarke Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenobarbi-tal und Phenytoin können durch ihre Wirkung auf dieUDP-Glucuronyltransferase die Plasmakonzentratio-nen von Abacavir geringfügig herabsetzen.Der Abacavir-Metabolismus wird durch gleichzeitigenEthanolkonsum verändert, was zu einem Anstieg desAUC-Wertes von Abacavir um etwa 41% führt. DieseBefunde werden jedoch als klinisch nicht signifikantangesehen. Abacavir hat keinen Einfluss auf die Me-tabolisierung von Ethanol. Retinoidverbindungen wer-den mittels Alkoholdehydrogenase eliminiert. Wech-

selwirkungen mit Abacavir sind möglich, wurden je-doch nicht untersucht.In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleich-zeitige Anwendung von zweimal täglich 600 mg Aba-cavir mit Methadon zu einer 35%igen Reduktion der C max von Abacavir und einer einstündigen Verlänge-rung der tmax, während die AUC unverändert blieb.Die Veränderungen in der Pharmakokinetik von Aba-cavir werden nicht als klinisch relevant betrachtet. Indieser Studie erhöhte Abacavir die mittlere systemi-sche Methadon-Clearance um 22%. Eine InduktionArzneimittel-metabolisierender Enzyme kann dahernicht ausgeschlossen werden. Patienten, die mit Me-thadon und Abacavir behandelt werden, sollten aufHinweise von Entzugssymptomen, die auf eine Unter-dosierung hinweisen, überwacht werden, da gelegent-lich eine erneute Methadon-Einstellung erforderlichsein kann.Wechselwirkungen mit LamivudinDie Wahrscheinlichkeit von metabolischen Wechsel-wirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der geringenMetabolisierung, der begrenzten Plasmaproteinbin-dung und der fast vollständigen renalen Clearancegering. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mitanderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln mussin Betracht gezogen werden, vor allem wenn dieseArzneimittel hauptsächlich durch aktive renale Sekre-tion speziell über das Transportsystem für Kationenausgeschieden werden, wie z.B. Trimethoprim. An-dere Arzneimittel (z.B. Ranitidin, Cimetidin) werdennur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschie-den und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lami-vudin. Nukleosidanaloga (z.B. Zidovudin und Didano-sin) werden nicht über diesen Mechanismus ausge-schieden, daher sind Wechselwirkungen mit Lamivu-din unwahrscheinlich.Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/Sulfame-thoxazol 160 mg/800 mg führt zu einer 40%igen Er-höhung des Lamivudinplasmaspiegels aufgrund desBestandteils Trimethoprim. Solange jedoch keine Nie-reninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassungvon Lamivudin nicht notwendig (vgl. vgl. «Dosie-rung/Anwendung»). Die Pharmakokinetik von Trime-thoprim und Sulfamethoxazol wird nicht beeinflusst.Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit Co-trimoxazol angebracht ist, sollten die Patienten kli-nisch überwacht werden. Die gleichzeitige Gabe vonKivexa mit hohen Dosen Co-trimoxazol zur Behand-lung der Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCP) undToxoplasmose sollte vermieden werden.Die gemeinsame Anwendung von Lamivudin mit in-travenösem Ganciclovir oder Foscarnet wird bis zumVorliegen weiterer Informationen nicht empfohlen.Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierungvon Zalcitabin hemmen, wenn beide Arzneimittelgleichzeitig verabreicht werden. Eine gleichzeitigeAnwendung von Kivexa und Zalcitabin wird dahernicht empfohlen.

Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftKivexa wird nicht zur Anwendung in der Schwanger-schaft empfohlen. Die Sicherheit von Abacavir undLamivudin während der Schwangerschaft wurde bis-her nicht belegt. Studien mit Abacavir undLamivudin bei Tieren haben Reproduktionstoxizitätgezeigt (vgl. «Präklinische Daten»). Bei Neugebore-nen und Kindern, die in utero oder unter der GeburtNRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren)ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht undvorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, wasauf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurück-zuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieservorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbe-kannt. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte überEntwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und an-dere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zu-sammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störun-gen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nichtnachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Ein-fluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatzeiner antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zurVorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.StillzeitEs wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen unterkeinen Umständen ihre Kinder stillen sollen, um eineÜbertragung von HIV zu vermeiden. Lamivudin gehtbeim Menschen in ähnlicher Konzentration, wie mansie im Serum findet, in die Muttermilch über. Es wirderwartet, dass Abacavir auch in die menschliche Mut-termilch übergeht, auch wenn dies noch nicht bestä-tigt wurde. Es wird daher empfohlen, dass Mütter ihreKinder nicht stillen, während sie mit Kivexa behandeltwerden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenEs wurden keine Studien zu den Auswirkungen aufdie Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Ma-schinen durchgeführt. Der klinische Zustand des Pati-enten und das Nebenwirkungsprofil von Kivexa solltenbei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, einFahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, inBetracht gezogen werden.

Unerwünschte WirkungenKivexa enthält Abacavir und Lamivudin, daher kannes möglicherweise zu unerwünschten Wirkungenkommen, die auf diese Einzelbestandteile zurückzu-führen sind. Bei vielen dieser unerwünschten Wirkun-gen ist unklar, ob sie im Zusammenhang mit der akti-ven Substanz des Arzneimittels stehen oder mit ei-nem anderen zur Therapie der HIV-Infektion einge-setzten Arzneimittel oder ob sie dem zugrunde lie-genden Krankheitsgeschehen zugeordnet werdenkönnen.-------------------------------------------------Hypersensitivität gegen Abacavir (siehe auch«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In klini-schen Studien entwickelten etwa 5% der Patientenunter Abacavir-Behandlung eine Hypersensitivitätsre-aktion. In klinischen Studien mit Abacavir 600 mgeinmal täglich lag die berichtete Häufigkeit an Hyper-sensitivitätsreaktionen innerhalb des für Abacavir 300mg zweimal täglich beschriebenen Bereichs.Einige dieser Hypersensitivitätsreaktionen waren le-bensbedrohlich und verliefen trotz Vorsichtsmass-nahmen tödlich. Diese Reaktion wird durch das Auf-treten von Symptomen charakterisiert, die auf eineMultiorganbeteiligung hinweisen.Bei fast allen Patienten mit Hypersensitivitätsreaktio-nen traten Fieber und/oder Hautausschlag (gewöhn-lich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syn-droms auf, jedoch traten Hypersensitivitätsreaktionenauch ohne Fieber oder Hautausschlag auf.Die Anzeichen und Symptome einer Hypersensitivi-tätsreaktion auf Abacavir sind unten aufgelistet. Diesewurden entweder in klinischen Studien oder nach derMarkteinführung beobachtet. Die Anzeichen undSymptome, die bei mindestens 10% der Patienten mit einer Hypersensitivitätsreaktion berichtet wurden,sind fett gedruckt.Haut: Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulösoder urtikariell).Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe,Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund. Respirations-trakt:Dyspnoe, Husten, Halsschmerzen, akutes Atem-notsyndrom bei Erwachsenen (akutes Lungenversa-gen), respiratorische Insuffizienz.Sonstige: Fieber, Lethargie, allgemeines Krankheits-gefühl, Ödeme, Lymphadenopathie, Blutdruckabfall,Konjunktivitis, Anaphylaxie.Nervensystem: Kopfschmerzen, Parästhesie.Blut/Lymphe: Lymphopenie.Leber/Pankreas: Erhöhte Leberwerte, Hepatitis, Le-berversagen.Muskel- und Skelettsystem: Myalgie, selten Myolyse,Arthralgie, Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase.Urogenitaltrakt: Erhöhtes Kreatinin, Nierenversagen.Bei einigen Patienten mit einer Hypersensitivitätsreak-tion wurde anfänglich eine Gastroenteritis, eine respi-ratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis oderPharyngitis) oder eine grippeähnliche Erkrankungvermutet. Die Verzögerung der Diagnose der Hyper-sensitivitätsreaktion führte zu einem Fortsetzen odereiner Wiederaufnahme der Therapie mit Abacavir unddamit zu einer Verstärkung der Hypersensitivitätsreak-tionen oder zum Tod. Daher muss bei Patienten mitSymptomen, die auf diese Erkrankungen hinweisen,eine Hypersensitivitätsreaktion in Betracht gezogenund sorgfältig abgeklärt werden.Die Symptome traten gewöhnlich innerhalb der erstensechs Wochen (mediane Zeit bis zum Auftreten: 11Tage) nach Beginn der Behandlung mit Abacavir auf,allerdings können diese Reaktionen zu jeder Zeitwährend der Therapie auftreten. Eine engmaschigemedizinische Überwachung ist während der erstenzwei Monate erforderlich, und Untersuchungen müs-sen mindestens alle zwei Wochen durchgeführt wer-den.Es ist jedoch wahrscheinlich, dass eine intermittie-rende Therapie das Risiko einer Sensibilisierung unddas Auftreten von klinisch signifikanten Hypersensitivi-tätsreaktionen erhöht. Folglich sollten die Patientenauf die Wichtigkeit einer regelmässigen Kivexa-Einnahme hingewiesen werden. Eine Wiederauf-nahme der Behandlung mit Abacavir nach einer Hy-persensitivitätsreaktion führt zu einem prompten Wie-derauftreten der Symptome innerhalb von Stunden.Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in derRegel schwerwiegender als die Erstmanifestation undkann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blut-druckabfall und zum Tod führen. Patienten, die eine

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solche Hypersensitivitätsreaktion entwickeln, müssenKivexa absetzen und dürfen Kivexa oder ein anderesAbacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen oder Trizi-vir) nie wieder einnehmen. Um Verzögerungen bei derDiagnosestellung zu vermeiden und das Risiko einerlebensbedrohlichen Hypersensitivitätsreaktion zu mi-nimieren, muss Abacavir dauerhaft abgesetzt werden,wenn eine Hypersensitivitätsreaktion nicht ausge-schlossen werden kann, auch wenn andere Diagno-sen (respiratorische Erkrankungen, grippeähnlicheErkrankungen, Gastroenteritis oder Reaktionen aufandere Arzneimittel) in Frage kommen.Nach Wiederaufnahme einer Therapie mit Abacavirsind rasch einsetzende, z.T. lebensbedrohlich verlau-fende Hypersensitivitätsreaktionen bei Patienten auf-getreten, die zum Zeitpunkt des ersten Absetzens vonAbacavir nur ein typisches Anzeichen für eine Hyper-sensitivitätsreaktionen zeigten (Hautausschlag, Fie-ber, gastrointestinale Symptome, respiratorischeSymptome oder Allgemein-symptome wie Abgeschla-genheit und Krankheitsgefühl). Das häufigste isoliertauftretende Symptom einer Hypersensitivitätsreaktionwar Hautausschlag. Darüber hinaus wurde in sehr sel-tenen Fällen eine Hypersensitivitätsreaktion bei Pati-enten beschrieben, die Kivexa nach einer Unterbre-chung erneut einnahmen, vorherjedoch keine Sym-ptomeeiner Hypersensitivitätsreaktion gezeigt hatten.Wenn entschieden wird, Abacavir bei solchen Patien-ten erneut einzusetzen, muss dies in beiden Fällen ineiner Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizi-nische Hilfe gewährleistet ist. Jeder Patient muss aufdie Gefahr einer Hypersensitivitätsreaktion auf Aba-cavir hingewiesen werden. --------------------------------------------------Viele der in der Tabelle unten aufgelisteten uner-wünschten Wirkungen treten häufig (Übelkeit, Erbre-chen, Diarrhöe, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) beiPatienten mit Hypersensitivität gegenüber Abacavirauf. Daher müssen Patienten, bei denen eines odermehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig aufdas Vorhandensein einer Hypersensitivitätsreaktionhin untersucht werden. Wenn Kivexa aufgrund solcherSymptome bei Patienten abgesetzt wurde und ent-schieden wird, ein Abacavir-haltiges Arzneimittel er-neut einzusetzen, muss dies in einer Einrichtung ge-schehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewähr-leistet ist (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmass-nahmen»). Sehr selten wurde über Fälle von Ery-thema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom odertoxischer epidermaler Nekrolyse berichtet, bei deneneine Hypersensitivität gegenüber Abacavir nicht aus-geschlossen werden konnte. In solchen Fällen solltenAbacavir-haltige Arzneimittel für immer abgesetztwerden.Die unerwünschten Ereignisse, die zumindest alsmöglicherweise im Zusammenhang mit der Anwen-dung von Abacavir oder Lamivudin stehend eingestuftwerden, sind nach Organsystem,Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet.Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig(>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000,<1/100), selten (>1/10000, <1/1000), sehr selten(<1/10000).AbacavirStörungen des ImmunsystemsHäufig: Überempfindlichkeit.Metabolische und ErnährungsstörungenHäufig: Anorexie.Störungen des NervensystemsHäufig: Kopfschmerzen.Sehr selten: Generalisierte motorische Schwäche.Gastrointestinale StörungenHäufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe.Selten: Über Pankreatitis wurde berichtet, aber einkausaler Zusammenhang mit der Abacavir-Behandlung ist nicht sicher.Störungen der Haut und des UnterhautgewebesHäufig: Hautausschlag (ohne systemische Sympto-me).Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.Allgemeine StörungenHäufig: Fieber, Lethargie, Müdigkeit.LamivudinStörungen des Blut und LymphsystemsGelegentlich: Neutropenie und Anämie (beide gele-gentlich in schwerer Form), Thrombozytopenie. Sehrselten: Erythroblastopenie.Störungen des NervensystemsHäufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit.Sehr selten: über Fälle peripherer Neuropathien (o-der Parästhesien) wurde berichtet.Störungen des Respirationstraktes, Störungen imThoraxbereich oder MediastinumHäufig: Husten, nasale Symptome.

Gastrointestinale StörungenHäufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oderKrämpfe, Durchfall.Selten: Anstieg der Serumamylase. Über Fälle vonPankreatitis wurde berichtet.Störungen des hepatobiliären SystemsGelegentlich: vorübergehender Anstieg der Leberen-zyme (AST, ALT).Selten: Hepatitis.Störungen der Haut und des UnterhautgewebesHäufig: Hautausschlag, Alopezie.Störungen des Muskulo-skelettalsystems und desBindegewebesHäufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden.Selten: Rhabdomyolyse.Allgemeine StörungenHäufig: Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber.Im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidana-loga wurde über das Auftreten vonLaktatazidosen, die in manchen Fällen tödlich verlie-fen und die üblicherweise mit schwerer Hepatomega-lie und Hepatosteatose assoziiert waren, berichtet (v-gl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit ei-ner Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) beiHIV-Patienten assoziiert (vgl. «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen»). Dazu gehören Verlust dessubkutanen Fetts an der Peripherie, eine Zunahmedes intraabdominalenFetts, eine Mammahypertrophie sowie eine dorsozer-vikale Fettakkumulation (Büffelnacken). Die Häufigkeitdieses Ereignisses ist von mehreren Faktoren abhän-gig, u.a. HIV-Krankheitszustand, höheres Alter, Artund Dauer der antiretroviralen Therapie.Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mitStoffwechselanomalien assoziiert, wie Hypertriglyce-ridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hy-perglykämie und Hyperlaktatämie (vgl. «Warnhin-weise und Vorsichtsmassnahmen»).Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immunde-fekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralenKombinationstherapie kann sich eine entzündlicheReaktion gegen asymptomatische oder residuale op-portunistische Infektionen entwickeln (vgl. «Warnhin-weise undVorsichtsmassnahmen»).Sehr selten wurde unter Behandlung mit Abacavireine generalisierte motorische Schwäche beobachtet,welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guil-lain-Barré Syndrom ähnelte. Eine solche motorischeSchwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie ein-schliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (vgl.«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie«Laktatazidose»).

ÜberdosierungNach einer akuten Überdosierung mit Lamivudin oderZidovudin wurden keine anderen spezifischen Anzei-chen oder Symptome ausser den im Abschnitt «U-nerwünschte Wirkungen» beschriebenen festgestellt.Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf An-zeichen einer Intoxikation (vgl. «Unerwünschte Wir-kungen») zu beobachten und, wenn erforderlich, dienotwendige unterstützende Therapie anzuwenden. DaLamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse beider Behandlung der Überdosierung durchgeführt wer-den, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde.Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch Peritonealdia-lyse oder durch Hämodialyse entfernt werden kann.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: J05AF30Pharmakotherapeutische Gruppe: NukleosidanalogeReverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI)Wirkungsmechanismus und ResistenzAbacavir und Lamivudin sind nukleosidanaloge Re-verse-Transkriptase-Hemmer und hochwirksame, se-lektive Inhibitoren von HIV-1 und HIV-2. Sowohl Aba-cavir als auch Lamivudin werden sequentiell durch in-trazelluläre Kinasen zu den jeweiligen 5'-Triphosphaten (TP), ihren aktiven Metaboliten, ver-stoffwechselt. Lamivudin-TP und Carbovir-TP (das ak-tive Triphosphat von Abacavir) stellen sowohl Sub-strate als auch kompetitive Inhibitoren der reversenTranskriptase (RT) des HI-Virus dar. Hauptsächlichwird die antivirale Aktivität jedoch durch den Einbaudes Monophosphats in die virale DNA bedingt. Da-durch kommt es zum Kettenabbruch. Abacavir- undLamivudin-Triphosphat zeigen eine signifikant gerin-gere Affinität zu der DNA-Polymerase der Wirtszellen.Es hat sich gezeigt, dass Lamivudin und Zidovudinbei der Hemmung der Replikation von HIV in Zellkul-turen stark synergistisch wirken. Abacavir zeigt in vitroin Kombination mit Amprenavir, Nevirapin und Zido-vudin synergistische Effekte. In Kombination mit Di-danosin, Stavudin und Lamivudin zeigen sich additiveEffekte.

Die Resistenzentwicklung von HIV gegen Lamivudinbeinhaltet eine Mutation derAminosäurensequenz (M184V) nahe am aktiven Zen-trum der viralen reversen Transkriptase. Diese Muta-tion tritt sowohl in vitro als auch bei HIV-1-infiziertenPatienten auf, die mit einer Lamivudin-haltigen antivi-ralen Therapie behandelt werden.Abacavir-resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro identifiziert und sind mit spezifischen genotypischenVeränderungen in der die reverse Transkriptase (RT)codierenden Region (Codons M184V, K65R, L74Vund Y115F) assoziiert. Die virale Resistenz gegenAbacavir entwickelt sich in vitro und in vivo relativlangsam und erfordert eine Vielzahl von Mutationen,um eine 8fache Erhöhung der IC50 gegenüber demWildtyp-Virus zu erreichen, welche als klinisch rele-vanter Wert angenommen werden kann. GegenüberAbacavir resistente Isolate können auch eine redu-zierte Empfindlichkeit auf Lamivudin, Zalcitabin, Te-nofovir, Emtricitabin und/oder Didanosin zeigen, blei-ben aber gegenüber Zidovudin und Stavudin empfind-lich.Eine Kreuzresistenz zwischen Abacavir oder Lamivu-din und antiretroviralen Arzneimitteln anderer Klas-sen, z.B. Proteasehemmern oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern,ist unwahrscheinlich. Eine verminderte Empfindlich-keit gegenüber Abacavir wurde bei klinischen Isolatenvon Patienten mit unkontrollierter viraler Replikationfestgestellt, die mit anderen Nukleosidinhibitoren vor-behandelt und gegen diese resistent waren.Es ist unwahrscheinlich, dass klinische Isolate, diegegenüber 3 oder mehr der verfügbaren nukleosi-danalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer resistentsind, gegenüber Abacavir empfindlich sind. Eine überdie M184V-RT-Mutation vermittelte Kreuzresistenzbleibt auf die Klasse der nukleosidanalogen Hemm-stoffe innerhalb der antiretroviralen Substanzen be-schränkt. Zidovudin, Stavudin, Abacavir und Tenofovirbehalten ihre antiretrovirale Aktivität gegen Lamivudinresistentes HIV-1. Abacavir behält seine antiretrovi-rale Aktivität gegen Lamivudin resistentes HIV-1, dasnur die M184V-Mutation in sich trägt.Klinische ErfahrungTherapienaive PatientenDie Kombination aus Abacavir und Lamivudin alseinmal tägliche Gabe wird durch eine 48-wöchige mul-tizentrische, doppelblinde kontrollierte Studie(CNA30021) an 770 mit HIV infizierten nicht vorbe-handelten erwachsenen Patienten gestützt. Diese wa-ren vor allem asymptomatische, HIV-infizierte Patien-ten (CDC-Stadium A). Die Patienten erhielten rando-misiert entweder Abacavir (ABC) 600 mg einmal täg-lich oder 300 mg zweimal täglich, in Kombination mitLamivudin 300 mg einmal täglich und Efavirenz 600mg einmal täglich. Die Ergebnisse sind in der nach-stehenden Tabelle zusammengefasst:Virologisches Ansprechen auf Basis einer Plasma-HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in der 48. Woche ITT-Population(exponiert) ----------------------------------------------------Behandlungsschema ABC einmal ABC zweimal täglich täglich (N= 384) (N= 386) ----------------------------------------------------Virologisches Ansprechen 253/384 261/386 (66%) (68%) ----------------------------------------------------

Ein vergleichbares klinisches Ansprechen (Punkt-schätzer für den Behandlungsunterschied: -1,7,95% KI -8,4; 4,9) wurde für beide Kombinationen be-obachtet. Aus diesen Ergebnissen kann mit einer95%-igen Sicherheit geschlossen werden, dass derwahre Unterschied nicht grösser als 8,4% zu Gunstender zweimal täglichen Gabe ist. Dieser potenzielle Un-terschied ist genügend klein, um eine umfassendeSchlussfolgerung einer Nicht-Unterlegenheit von Aba-cavir einmal täglich gegenüber Abacavir zweimal täg-lich zu ziehen.Es war eine niedrige, ähnliche Gesamthäufigkeit anvirologischem Versagen (Viruslast >50 Kopien/ ml) inden Behandlungsgruppen sowohl mit einmal täglicherals auch mit zweimal täglicher Dosierung zu beobach-ten (10% bzw. 8%). Bei einer kleinen Fallzahl genoty-pischer Analysen gab es einen Trend in Richtung ei-ner höheren Rate an NRTI-assoziierten Mutationen inder Gruppe mit einmal täglicher im Vergleich zurGruppe mit zweimal täglicher Verabreichung. Wegender begrenzten Daten aus dieser Studie kann keineabschliessende Schlussfolgerung gezogen werden.Langzeitdaten mit Abacavir als einmal tägliche Gabe(jenseits von 48 Wochen) sind derzeit begrenzt.Vorbehandelte PatientenIn der Studie CAL30001 erhielten 182 vorbehandeltePatienten mit virologischem Versagen randomisiertentweder Kivexa 1× täglich oder Abacavir 300 mg 2×

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täglich plus Lamivudin 300 mg 1× täglich, in beidenFällen in Kombination mit Tenofovir und einem Pro-teasehemmer oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer, über 48 Wochen. Die Ergeb-nisse zeigen, dass auf Basis gleichartiger Reduktio-nen der HIV-1-RNA, gemessen anhand der durch-schnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich demAusgangswert (AAUCMB, -1,65 log10 Kopien/ml vs. -1,83 log10 Kopien/ml, 95% KI -0,13; 0,38), die Ki-vexa-Gruppe der Gruppe mit Abacavir zweimal täglichnicht unterlegen war. Der Anteil der Patienten mitHIV-1-RNA <50 Kopien/ml (50% vs. 47%) und<400 Kopien/ml (54% vs. 57%) war in den Gruppenvergleichbar (ITT-Population). Da jedoch nur mässigvorbehandelte Patienten in dieser Studie einge-schlossen wurden mit einem Ungleichgewicht bezüg-lich Viruslast zwischen den Studienarmen, solltendiese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.In der Studie ESS30008 erhielten 260 Patienten, de-ren Erkrankung virologisch durch ein Erstbehand-lungsschema aus Abacavir 300 mg plus Lamivudin150 mg, beide 2× täglich in Kombination mit einemProteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Re-verse-Transkriptase-Hemmer gegeben, unterdrücktwurde, randomisiert über 48 Wochen entweder dasgleiche Behandlungsschema weiter oder wurden aufKivexa plus einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmerumgestellt. Die Resultate zeigen, dass, auf Basis desVerhältnisses an Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopi-en/ml (90% bzw. 85%, 90% KI -1,4; 12,2), die Kivexa-Gruppe ein ähnliches virologisches Ansprechen(Nicht-Unterlegenheit) wie die Gruppe mit Abacavirund Lamivudin zeigte.

PharmakokinetikEs wurde gezeigt, dass die fixe Kombination ausAbacavir/Lamivudin (FDC) bioäquivalent zur gemein-samen Gabe von Lamivudin- und Abacavir-Monopräparaten war. Dies wurde anhand einer 3ar-migen Crossover-Bioverfügbarkeitstudie an Proban-den (n= 30) nach einmaliger Dosierung gezeigt, in derdie fixe Kombination im Nüchternzustand gegen 2×300 mg Abacavir-Tabletten plus 2× 150 mg Lamivu-din-Tabletten im Nüchternzustand und gegen die fixeKombination nach Gabe mit einer fettreichen Mahlzeitgeprüft wurde. Nach Nüchterngabe war kein signifi-kanter Unterschied im Ausmass der Resorption, ge-messen anhand der Fläche-unter-der-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der maximalen Plasmakonzen-tration (C max) jedes Bestandteils, zu beobachten.Es wurde kein klinisch signifikanter Einfluss durch dieNahrungsaufnahme nach Verabreichung der fixenKombination auf nüchternen oder vollen Magen be-obachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass die fixeKombination mit oder ohne eine Mahlzeit eingenom-men werden kann. Die pharmakokinetischen Eigen-schaften von Lamivudin und Abacavir sind weiter un-ten beschrieben.AbsorptionAbacavir und Lamivudin werden nach oraler Verab-reichung schnell und gut aus dem Magen-Darm-Traktresorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral ver-abreichtem Abacavir und Lamivudin bei Erwachsenenbeträgt etwa 83% bzw. 80 bis 85%. Die mittlere Zeitbis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) beträgtetwa 1,5 Stunden für Abacavir und 1,0 Stunden fürLamivudin. Nach einmaliger Verabreichung von 600mg Abacavir betrugen der mittlere Cmax-Wert (Varia-tionskoeffizient) 4,26 µg/ml (28%) und der mittlereAUCunendl.-Wert 11,95 µg × h/ml (21%). Nach oralerMehrfachgabe von 300 mg Lamivudin einmal täglichüber sieben Tage betrugen der mittlere Cmax-Wert(Variationskoeffizient) 2,04 µg/ml (26%) im Steady-State und der mittlere AUC24 h-Wert (Variationskoef-fizient) 8,87 µg × h/ml (21%).DistributionAus Studien nach intravenöser Anwendung ist be-kannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolu-men 0,8 l/kg für Abacavir bzw. 1,3 l/kg für Lamivudinbeträgt. In-vitro-Studien zur Plasmaproteinbindungzeigen, dass Abacavir bei therapeutischer Konzentra-tion nur geringfügig bis mässig (~49%) an humanePlasmaproteine bindet. Lamivudin weist ein linearespharmakokinetisches Verhalten über die therapeuti-sche Dosierungsbreite und eine begrenzte Plasma-proteinbindung in vitro auf (<36%). Dies weist auf einegeringe Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungenmit anderen Arzneimitteln durch Verdrängung aus derPlasmaproteinbindung hin. Die Daten zeigen, dassAbacavir und Lamivudin in das zentrale Nervensys-tem (ZNS) eindringen und in der Zerebrospinalflüssig-keit nachweisbar sind. Studien mit Abacavir zeigen,dass das Verhältnis Zerebrospinalflüssigkeit zuPlasma-AUC zwischen 30 und 44% liegt. Die beob-achteten Spitzenkonzentrationen lagen 9fach höherals die IC50 von Abacavir von 0,08 µg/ml bzw. 0,26µM, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg

zweimal täglich verabreicht wurde. 2 bis 4 Stundennach oraler Verabreichung betrug das durchschnittli-che Verhältnis der Lamivudin-Konzentration inder Zerebrospinalflüssigkeit zu der im Serum unge-fähr 12%. Das genaue Ausmass der ZNS-Penetrationvon Lamivudin und seine Korrelation mit einer klini-schen Wirksamkeit sind nicht bekannt.MetabolismusAbacavir wird hauptsächlich über die Leber metaboli-siert, wobei ca. 2% der verabreichten Dosis in unver-änderter Form renal ausgeschieden wird. Die pri-mären Stoffwechselwege beim Menschen führen überdie Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zurBildung der 5’-Carboxysäure und des 5’-Glucuronids, auf die ungefähr 66% der verabreichtenDosis entfallen. Diese Metaboliten werden über denUrin ausgeschieden.Die Metabolisierung spielt bei der Elimination vonLamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wirdvor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden.Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimit-telwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund derwenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5bis 10%) gering.EliminationDie mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca.1,5 Stunden. Nach mehrfacher oraler Verabreichungvon 300 mg Abacavir zweimal täglich gibt es keine si-gnifikante Akkumulierung von Abacavir. Die Aus-scheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Me-tabolisierung mit anschliessender Exkretion der Meta-boliten vor allem über den Urin. Ca. 83% einer verab-reichten Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboli-ten und als unverändertes Abacavir mit dem Urinausgeschieden. Der Rest wird mit den Faeces ausge-schieden.Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lami-vudin beträgt 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemi-sche Clearance von Lamivudin beträgt ungefähr 0,32l/h/kg, vorwiegend durch renale Clearance via aktivertubulärer Sekretion (>70%). Studien an Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion zeigen, dass die La-mivudin-Ausscheidung durch eine Störung der Nieren-funktion beeinträchtigt wird. Eine Reduzierung derDosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance<50 ml/min erforderlich (vgl. «Warnhinweise und Vor-sichtsmassnahmen»).Intrazelluläre PharmakokinetikIn einer Studie an 20 HIV-infizierten Patienten, dieAbacavir 300 mg zweimal täglich erhalten hatten, be-trug nach Gabe von nur einer 300 mg Dosis vor Be-ginn des 24-Stunden-Messzeitraums die intrazelluläreterminale Halbwertszeit von Carbovir-TP im Steady-State im geometrischen Mittel 20,6 Stunden. Im Ver-gleich betrug die Plasma-Halbwertszeit von Abacavir2,6 Stunden in der gleichen Studie. Die Pharmakoki-netik von Abacavir 600 mg 1× täglich wird z.Z. unter-sucht. Eine ähnliche intrazelluläre Kinetik ist nachGabe von 600 mg Abacavir einmal täglich zu erwar-ten. Bei Patienten, die 300 mg Lamivudin einmal täg-lich erhielten, war die intrazelluläre Halbwertszeit vonLamivudin-TP auf 16 bis 19 Stunden verlängert imVergleich zur Halbwertszeit von 5 bis 7 Stunden vonLamivudin im Plasma. Diese Daten stützen die An-wendung von 300 mg Lamivudin und 600 mg Abaca-vir einmal täglich zur Behandlung von HIV-infiziertenPatienten. Zusätzlich wurde die Wirksamkeit dieserKombination, einmal täglich gegeben, in einer Zulas-sungsstudie belegt (CNA30021 - vgl. «Klinische Er-fahrung»).Kinetik spezieller PatientengruppenPatienten mit Leberfunktionsstörungen: Es liegenkeine Daten zur Anwendung von Kivexa bei Patientenmit Leberfunktionsstörungen vor. Es liegen pharma-kokinetische Daten für die einzelnen BestandteileAbacavir und Lamivudin vor.Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metaboli-siert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde beiPatienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung(Child-Pugh Grad 5-6) untersucht, die eine Einzeldo-sis von 600 mg erhielten. Die Ergebnisse zeigten imMittel einen 1,89fachen [1,32; 2,70] Anstieg der AUCund einen 1,58fachen [1,22; 2,04] Anstieg der Elimi-nationshalbwertszeit von Abacavir. Aufgrund der star-ken Variabilität in der systemischen Verfügbarkeit vonAbacavir ist es nicht möglich, eine Empfehlung füreine Dosisreduktion für Patienten mit geringfügigerLeberfunktionsstörung zu geben (vgl. «Dosierung»,«Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vor-sichtsmassnahmen»).Daten von Patienten mit mittelschwerer bis schwererLeberfunktionsstörung zeigen, dass die Pharmakoki-netik von Lamivudin durch die Leberfunktionsstörungnicht signifikant beeinflusst wird.Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Es liegennur pharmakokinetische Daten für die einzelnen Be-standteile Abacavir und Lamivudin vor. Abacavir wird

hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2%werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. DiePharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im End-stadium einer Nierenerkrankung ist ähnlich der beiPatienten mit normaler Nierenfunktion. Studien mitLamivudin zeigen, dass die Plasmakonzentrationen(AUC) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk-tion aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöhtsind. Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten miteiner Kreatinin-Clearance <50 ml/min erforderlich. Äl-tere Patienten: Die Pharmakokinetik wurde bei Patien-ten über 65 Jahre nicht untersucht.

Präklinische DatenEs liegen keine Daten zu den Wirkungen der Kombi-nation aus Abacavir und Lamivudin an Tieren vor.Mutagenität und KarzinogenitätWeder Abacavir noch Lamivudin wirken in Bakterien-tests mutagen, zeigen aber wie viele andere Nukleo-sidanaloga eine Aktivität in In-vitro-Untersuchungenan Säugerzellen wie dem Maus-Lymphom-Test.Diese Ergebnisse stimmen mit der bekannten Aktivitätanderer Nukleosidanaloga überein.Lamivudin zeigte in In-vivo-Studien in Dosierungen,bei denen Plasmakonzentrationen erreicht wurden,die um den Faktor 30 bis 40 höher lagen als die übli-chen klinischen Plasmakonzentrationen, keine geno-toxische Aktivität. Abacavir weist sowohl in vitro alsauch in vivo in hohen Konzentrationen ein niedrigesPotenzial auf, chromosomale Schäden zu verursa-chen.Das karzinogene Potential einer Kombination ausAbacavir und Lamivudin wurde nicht untersucht. InLangzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler An-wendung an Mäusen und Ratten zeigte Lamivudinkein karzinogenes Potential. Studien zur Karzinogeni-tät mit oral verabreichtem Abacavir an Mäusen undRatten zeigten einen Anstieg der Inzidenz malignerund nicht-maligner Tumore. Maligne Tumore traten imDrüsengewebe der Vorhaut männlicher Tiere sowiedem Drüsengewebe der Klitoris weiblicher Tiere bei-der Spezies auf, sowie in der Schilddrüse männlicherund in der Leber, der Harnblase, den Lymphknotenund der Unterhaut weiblicher Ratten.Die Mehrheit dieser Tumore trat bei den Abacavir-Höchstdosen von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und 600mg/kg/Tag bei Ratten auf. Eine Ausnahme waren dieTumore des Vorhautdrüsengewebes, die bei Mäusenbei einer Dosis von 110 mg/kg auftraten. Die systemi-sche Exposition, bei der sich bei Mäusen und Rattenkeine Wirkung zeigte, entsprach der 3- und 7fachenbeim Menschen zu erwartenden systemischen Expo-sition während einer Behandlung. Obgleich das karzi-nogene Potential für den Menschen unbekannt ist,deuten diese Daten darauf hin, dass ein möglicheskarzinogenes Risiko für Menschen durch den klini-schen Nutzen aufgewogen wird.Toxizität nach wiederholter AnwendungIn Toxizitätsstudien zeigte sich, dass die Behandlungmit Abacavir zu einem Anstieg des Lebergewichts beiRatten und Affen führt. Die klinische Relevanz diesesBefundes ist unbekannt. Ausgehend von klinischenStudien gibt es keinen Hinweis, dass Abacavir hepa-totoxisch ist. Beim Menschen wurde keine Autoinduk-tion der Metabolisierung von Abacavir oder Induktionder Metabolisierung von anderen Arzneistoffen, dieüber die Leber metabolisiert werden, beobachtet. Anden Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Anwendung von Abacavir eine schwachemyokardiale Degeneration beobachtet. Die systemi-schen Expositionen entsprachen einer 7- bis 24fa-chen beim Menschen zu erwartenden Exposition. Dieklinische Relevanz dieses Befundes wurde nicht be-stimmt.ReproduktionstoxizitätIn Studien zur Reproduktionstoxizität an Tieren hatsich gezeigt, dass Lamivudin und Abacavir die Pla-zenta passieren.In Tierstudien wirkte Lamivudin nicht teratogen, esgab aber Hinweise auf eine Erhöhung der frühen Em-bryoletalität bei Kaninchen bei relativ niedriger syste-mischer Exposition vergleichbar der, die beim Men-schen erzielt wird. Bei Ratten wurde selbst bei sehrhoher systemischer Exposition kein ähnlicher Effektbeobachtet.Es wurde gezeigt, dass Abacavir auf den sich entwi-ckelnden Embryo und Fetus bei Ratten, nicht aber beiKaninchen, toxisch wirkt. Diese Befunde beinhaltetenein verringertes fetales Körpergewicht, fetale Ödemeund eine Zunahme von Veränderungen bzw. Missbil-dungen des Skeletts, frühen intrauterinen Tod undTotgeburten. Aufgrund dieser embryo-fetalen Toxizitätkönnen keine Schlüsse im Hinblick auf das teratogenePotenzial von Abacavir gezogen werden.Eine Fertilitätsstudie bei Ratten hat gezeigt, dassAbacavir keinen Effekt auf die männliche oder weibli-che Fertilität hat.

Kivexa®

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Sonstige HinweiseHaltbarkeitDas Arzneimittel ist bis zu dem auf der Packung mit«EXP» bezeichneten Verfalldatum haltbar.Besondere LagerungshinweiseNicht über 30 °C lagern.

Zulassungsvermerk56977 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinGlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der InformationJuli 2005.

Lagatrim®Lagap SA

Bakterizides Chemotherapeutikum mit doppeltem An-griffspunkt

Zusammensetzung1 Tablette Lagatrim enthält: 480 mg Co-trimoxazolentsprechend 80 mg Trimethoprimum, 400 mg Sulfa-methoxazolum; excip. pro compr.1 Tablette Lagatrim Forte enthält: 960 mg Co-trimoxazol entsprechend 160 mg Trimethoprimum,800 mg Sulfamethoxazolum; excip. pro compr.5 ml Lagatrim Sirup enthalten: 240 mg Co-trimoxazolentsprechend 40 mg Trimethoprimum, 200 mg Sulfa-methoxazolum; Saccharum 2,5 g (entsprechend 42,5kJ/10,15 kcal oder 0,25 BW), Aromatica, Vanillinum,Conservans (E218), Saccharinum; excip. ad suspen-sionem.

Eigenschaften/WirkungenLagatrim enthält die synergistisch wirksame Kombina-tion Co-trimoxazol, dessen einzelne KomponentenTrimethoprim (TM) und Sulfamethoxazol (SMZ) ähnli-che antibakterielle Spektren aufweisen. Die antimi-krobielle Aktivität von Co-trimoxazol beruht auf derHemmung zweier enzymatischer Schritte in der Syn-these von Tetrahydrofolsäure. SMZ hemmt kompetitivden Einbau von p-Aminobenzoesäure in Dihydroptero-insäure, der unmittelbaren Vorstufe von Folsäure. TMhemmt die Reduktion von Dihydrofolat zu Tetrahydro-folat. TM ist ein selektiver Inhibitor der Dihydrofolat-Reduktase von Mikroorganismen. Eine inhibitorischeWirkung auf die menschliche Reduktase hat es abernur in einer 25'000-80'000× höheren Dosierung. Co-trimoxazol zeigt bei etlichen Mikroorganismen einebakterizide Wirkung.TM ist 20-100 mal wirksamer als SMZ. Aus diesemGrund wird SMZ höher dosiert in Co-trimoxazol. Daswirksamste Verhältnis der beiden Substanzen beträgt1 Teil TM und 20 Teile SMZ.Die nachstehende Tabelle zeigt die in Vitro Empfind-lichkeit und die minimale relative Hemmkonzentration:----------------------------------------------------Spezies MHK50 MHK90 (mg/l)** (m-g/l)**----------------------------------------------------Empfindliche Keime Grampositive Staphylococcus aureus: Methicillin-sensibel 0,5 1 Methicillin-resistent 0,125 8* Staphylococcus spp.: Koagulase-negativ 0,5 8* S. epidermidis 1 1 S. saprophyticus 2 8* beta-hämolytische Streptokokken: Gruppe A 1 2 Gruppe B 1 2 Enterococcus faecalis 0,5 2 Non-beta-hämolytische Streptokokken 2 4 Streptokoccus pneumoniae: Penicillin-sensibel 0,5 4 Gramnegative Moraxella catarrhalis 0,125 0,5 Neisseria gonorrhoeae 4 16* Hemophilus influenzae: beta-Lactamase-positiv 0,25 1* beta-Lactamase-negativ 0,5 1* Haemophilus parainfluenzae 0,5 4 Haemophilus ducreyi 4 16*

Citrobacter spp. 0,125 0,5 Citrobacter freundii 0,5 2 Klebsiella oxytoca 0,5 1 Enterobacter cloacae 0,5 4 Enterobacter aerogenes 0,25 1 Hafnia alvei 2 8 Serratia marcescens 1 8* Serratia liquefaciens 1 1 andere Serratia spp. 2 8* Proteus mirabilis 0,5 16* Proteus vulgaris 0,5 4* Morganella morganii 0,25 32* Providencia rettgeri 2 16* Salmonella typhi 0,25 2 Enteritis verursachende Salmonellen 0,5 1 Shigella spp. 0,25 4 Yersinia enterocolitica 0,5 1 andere Yersinia spp. 0,125 1 Vibrio cholerae 0,25 0,5 Acinetobacter lwoffi 2 4* Acineterobacter anitratus 4 16* Aeromonas hydrophila 0,125 0,25 Alcaligenes faecalis 4 16* Teilweise empfindliche Keime Streptococcus pneumoniae: Penicillin-resistent 32 64 E. coli 2 64 Klebsiella pneumoniae 2 64 übrige Klebsiella spp. 1 64 übrige Providencia spp. 16 64 Pseudomonas cepacia 4 80 ----------------------------------------------------

Aufgrund der vorliegenden klinischen Erfahrungensind auch Brucella, Chlamydia trachomatis*, Nocardiaasteroides, Toxoplasma gondii, Pneumocystis cariniieiner Therapie mit Lagatrim zugänglich.*Aufgrund der vorliegenden klinischen Erfahrungen istbei diesen Keimen im Spital die Durchführung einesEmpfindlichkeitstest zu empfehlen.**in einer Kombination von TM + SMZ im Verhältnis 1+ 19.Resistente Keime: Die meisten Pseudomonaden,Xanthomonas maltophilia, Anaerobier, Campylobacterfetus, Urea- und Mycolpasmen, Mycobacterium tuber-culosis sowie Treponema pallidum sind resistent.Bei durch mässig empfindliche Keime verursachte In-fektionen ist die Durchführung eines Empfindlichkeits-testes zu empfehlen, um eine eventuelle Resistenzausschliessen zu können.Die Empfindlichkeit auf Lagatrim kann anhand stan-dardisierter Verfahren, wie sie vom National Commit-tee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) emp-fohlen werden. Dabei werden von NCCLS die folgen-den Empfindlichkeitskriterien empfohlen:---------------------------------------------------- Disktest*, Verdünnungs- Hemmhof- test**, durchmesser MHK (mg/l) (mm) TM + SMZ ----------------------------------------------------Empfindlich ³16 £2 + £38 Bedingt empfindlich 11-15 Resistent £10 ³8 + ³152----------------------------------------------------

* Disk: 1,25 µg TM und 23,75 µg SMZ.** TM und SMZ im Verhältnis 1 + 19.Resistenzbildung/KreuzresistenzUnter der Therapie entsteht nur selten eine Resistenzgegenüber Co-trimoxazol. Kreuzresistenz bestehtzwischen allen Sulfonamiden; Kreuzresistenzen zuchemisch nicht verwandten Antibiotika entstehen nichtdurch den Erwerb einer Resistenz gegenüber Co-trimoxazol.Synergismus/AntagonismusEs besteht ein ausgeprägter Synergismus zwischenSulfamethoxazol und Trimethoprim. Dieser Synergis-mus besteht meist auch dann, wenn eine Resistenzgegenüber einer der zwei Komponenten vorliegt.

PharmakokinetikTM und SMZ stimmen in den klinisch relevantenpharmakokinetischen Eigenschaften weitgehendüberein.AbsorptionNach einmaliger oraler Verabreichung von Co-trimoxazol wird TM rascher als SMZ resorbiert. Maxi-male Plasmaspiegel von TM werden nach 2 Stunden,von SMZ nach 4 Stunden erreicht.Nach einmaliger Verabreichung von 960 mg Co-trimoxazol werden maximale Blutspiegelwerte von1,5-3 mcg/ml TM und 40-80 mcg/ml SMZ erreicht. Beiwiederholter Applikation, alle zwölf Stunden, sind diemaximalen Plasmakonzentrationen von SMZ und TMim Fliessgleichgewicht in der Regel 50-100% höherals nach einmaliger oraler Gabe. Die Höhe der Plas-maspiegel verläuft proportional zur Dosierung. DerEinfluss der Nahrung auf die Kinetik der Wirkstoff-komponenten von Lagatrim wurde nicht untersucht.Nach Verabreichung einer Trimethoprim-Suspensionauf vollen Magen ist das Ausmass der Absorption ge-ringer als nach Verabreichung auf leeren Magen; dieAbsorptionsgeschwindigkeit wurde jedoch durch dieStandardmahlzeit nicht verändert.DistributionNach der Resorption bindet sich das Medikament zuetwa 65% (TM) und 45% (SMZ) an die zirkulierendenProteine. Die Verteilungsvolumina werden für TM auf69-133 Liter, für SMZ auf 10-16 Liter geschätzt. TMgeht reichlich, SMZ zu einem geringeren Masse ausder Blutbahn in die Interstitialflüssigkeit und andereextravasale Körperflüssigkeiten über. Die Konzentra-tionen von TM und SMZ können im entzündlich ver-änderten Gewebe erhöht sein. Die Konzentration vonTM in der Zerebrospinal-Flüssigkeit entspricht nuretwa der Hälfte der Serumkonzentration. Das Medi-kament passiert die Plazentarschranke und findet sichauch in der Muttermilch. Im allgemeinen sind die feta-len TM-Konzentrationen ähnlich wie im mütterlichenBlut, diejenigen von SMZ dagegen niedriger. BeideSubstanzen werden in die Muttermilch ausgeschie-den. Die Konzentrationen in der Muttermilch sind ähn-lich (TM) oder niedriger (SMZ) als diejenigen im müt-terlichen Plasma.MetabolismusEtwa 50-70% TM und 10-30% SMZ werden in unver-änderter Form ausgeschieden. Die TM-Metabolitensind hauptsächlich 1- und 3-Oxyde sowie die 3'- und4'-Hydroxy-Derivate; einige Metaboliten sind aktiv.SMZ wird in der Leber metabolisiert, vorwiegend übereine N4-Azetylierung und in geringem Mass durchGlukuronidierung; die Metaboliten sind unwirksam.EliminationBei normaler Nierenfunktion sind die Halbwertzeitender beiden Komponenten sehr ähnlich (für TM im Mit-tel zehn, für SMZ elf Stunden).Die totale Clearance beträgt für TM rund 100 ml/minund für SMZ rund 20 ml/min.Die Eliminationshalbwertzeit von TM ist bei Kindernum etwa die Hälfte kürzer als bei Erwachsenen, die-jenige von SMZ ist nicht signifikant verschieden.Beide Substanzen und ihre Metaboliten werden vor-wiegend durch die Nieren ausgeschieden, sowohldurch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläreSekretion. Die Konzentration von TM im Urin ist etwa100 mal höher als im Plasma, diejenige von SMZetwa fünfmal.Die renale Clearance beträgt für Trimethoprim 20-80ml/min., für Sulfamethoxazol 1-5 ml/min. Zu einemkleinen Teil findet man beide Substanzen in den Fä-zes.Kinetik in besonderen klinischen SituationenBei betagten Personen und Patienten mit einge-schränkter Nierenfunktion sind die Eliminations-Halbwertzeiten beider Komponenten verlängert; dieDosierung ist entsprechend anzupassen.Obwohl bei Patienten mit Leberinsuffizienz die Kine-tik, insbesondere für TM, nicht deutlich verändert ist,ist dennoch, bei schwerer Leberinsuffizienz bei derBehandlung mit höheren Dosen von Lagatrim Vorsichtgeboten.Bei Hämodialyse sind Dosisanpassungen notwendig.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenGenerell soll Lagatrim nur bei Infektionen mit auf Co-trimoxazol empfindlichen Keimen zur Anwendung ge-langen.Lagatrim ist indiziert bei unkomplizierten Infektionender unteren Harnwege, akuten Exazerbationen vonchronischer Bronchitis, akuter Otitis media bei Kin-dern, akuter Sinusitis maxillaris, zur Therapie undPrävention von Pneumocystis carinii, Pneumonien beiHIV-positiven Patienten, zur Behandlung der Shigel-lose, bei Co-trimoxazol empfindlichen Salmonellosen,Diarrhoe verursacht durch Co-trimoxazol empfindli-chen E. coli.

Lagatrim®

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Dosierung/AnwendungErwachsene und Kinder über 12 Jahren---------------------------------------------------- Tabletten Forte Tablet-ten morgens abends morgens abends----------------------------------------------------Standarddosierung 2 2 1 1 Minimaldosierung und Dosierung für Langzeitbehandlung (mehr als 14 Tage) 1 1 ½ ½ Hohe Dosierung (für schwere Fälle) 3 3 1½ 1½ ----------------------------------------------------

Kinder bis zu 12 Jahren---------------------------------------------------- Sirup morgens abends ----------------------------------------------------6 Wochen bis 5 Monate 2,5 ml 2,5 ml 6 Monate bis 5 Jahre 5,0 ml 5,0 ml 6 Jahre bis 12 Jahre 10,0 ml 10,0 ml ----------------------------------------------------

Ein graduierter Messbecher 2,5 ml, 3 ml, 5 ml, 10 mlist in der Packung vorhanden um die genaue Dosie-rung abzumessen.Die in diesem Schema angegebene Dosierung fürKinder entspricht etwa einer Tagesdosis von 6 mg TMund 39 mg SMZ pro kg KG. Bei schweren Infektionendarf die Dosierung für Kinder um die Hälfte erhöhtwerden.Lagatrim wird am besten nach dem Essen mit reich-lich Flüssigkeit eingenommen.Bei akuten Infektionen sollte die Behandlung mindes-tens 5 Tage dauern.Spezielle DosierungsanweisungenDosierung bei akuten unkomplizierter Harnwegsinfek-tenZur Behandlung akuter unkomplizierter Harnwegsin-fekte bei Frauen empfiehlt sich die einmalige Gabevon 2-3 Forte Tabletten. Diese werden am bestenabends nach dem Essen oder vor dem Schlafenge-hen eingenommen.Pneumocystis-carinii-PneumonieZur Prophylaxe 3× wöchentlich 1 Tablette LagatrimForte oder 1× täglich 1 Tablette Lagatrim. Infektionen:20 mg TM/kg KG + 100 mg SMZ/kg KG pro 24 Stun-den verteilt auf gleiche Dosen alle 6 Stunden während14 Tagen.Bei Niereninsuffizienz werden die folgenden Dosie-rungsrichtlinien empfohlen----------------------------------------------------Kreatinin-Clearance Dosierung ---------------------------------------------------->30 ml/min normale Dosierung 15-30 ml/min halbe Dosierung <15 ml/min kontraindiziert ----------------------------------------------------

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBekannte Hypersensibilität auf Sulfonamide oder Tri-methoprim, schwere Nieren- und/oder Leberinsuffizi-enz, Streptokokken Pharyngitis, Erythema exsudati-vum multiforme sowie schwere Blutbildveränderun-gen, Frühschwangerschaft sowie letztes Schwanger-schaftstrimenon.Ebenso bei megaloblastischer Anämie aufgrund einesFolsäuremangels.Lagatrim darf Früh- oder Neugeborenen während derersten sechs Lebenswochen nicht verabreicht wer-den.VorsichtsmassnahmenBei betagten Personen, bei Patienten mit zusätzlichenKomplikationen, wie eingeschränkter Nieren-und/oderLeberfunktion, sowie bei gleichzeitiger Verabreichunganderer Medikamente besteht - in Abhängigkeit vonDosis und Behandlungsdauer - ein erhöhtes Risikovon gravierenden Nebenerscheinungen. Im Zusam-menhang mit unerwünschten Wirkungen wie Blutdys-krasien, Erythema exudativum multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom). Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom) und fulminanter Lebernekrose sind - wennauch selten - Fälle mit letalem Ausgang gemeldetworden.Um die Gefahr unerwünschter Wirkungen auf ein Mi-nimum zu beschränken, sollte die Behandlung mit La-gatrim besonders bei betagten Patienten, möglichst

kurz dauern. Bei eingeschränkter Nierenfunktion istdie Dosierung gemäss der speziellen Dosierungsan-weisung anzupassen.Bei Patienten denen Lagatrim über längere Zeit ver-abreicht werden muss, sollte das Blutbild regelmässigüberprüft werden. Bei signifikanter Verminderung ei-nes korpuskulären Elementes gegenüber der Normmuss Lagatrim abgesetzt werden.Patienten mit schweren Blutdyskrasien sind nur inAusnahmefällen mit Lagatrim zu behandeln. Gele-gentlich ist das Präparat Leukämiepatienten, die unterdem Einfluss von Zytostatika standen, verabreichtworden; diese zeigten keine zusätzliche Schädigungdes Knochenmarks oder des peripheren Blutbilds.Da Lagatrim wie andere Antibiotika, die Wirkung ora-ler Kontrazeptiva herabsetzen kann, sollten Patientin-nen darauf hingewiesen werden, während der Be-handlung mit Lagatrim zusätzliche schwangerschafts-verhütende Massnahmen zu treffen.Bei einer länger dauernden Therapie mit Lagatrimkann es zum Ueberwuchern von nichtempfindlichenKeimen und Pilzen kommen. Beim Auftreten einerSuperinfektion ist sofort eine geeignete Therapie ein-zuleiten.Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Nierenin-suffizienz können hämatologische Veränderungenauftreten, die auf einen Folsäuremangel schliessenlassen; diese können jedoch mittels einer Folsäure-behandlung rückgängig gemacht werden.Vorsicht ist geboten bei Patienten, die einen zusätzli-chen Risikofaktor für einen Folsäuremangel aufwei-sen, z.B. Phenytoin-Therapie, Therapien mit andernFolsäureantagonisten, Malnutrition.Es wurde festgestellt, dass Trimethoprim den Metabo-lismus von Phenylalanin nachteilig beeinflusst. Diesist jedoch für Patienten mit Phenylketonurie bei Ein-haltung einer entsprechenden Diät ohne Relevanz.Sogenannte «langsame Acetylierer» haben mögli-cherweise ein erhöhtes Risiko für idiosynkratischeReaktionen auf Sulfonamide.Bei längerer Verabreichung sollte der Urin und dieNierenfunktion (besonders bei nierengeschädigtenPatienten) kontrolliert werden.Zur Verhinderung einer Kristallurie ist während derBehandlung für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhrund Diurese zu sorgen.Bei erstem Anzeichen einer Hautreaktion oder ande-rer schwerer Nebenwirkungen, Behandlung unverzüg-lich abbrechen.Bei längerer Behandlungsdauer regelmässig Blutbildund Leberfunktionen kontrollieren.Bestehender Folsäuremangel kann verstärkt werden.Es ist jedoch reversibel und spricht auf Folsäureprä-parate an.Mit Vorsicht bei Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel sowie bei Patienten mit ge-wissen Hämoglobinopathien (Hb-Zürich, Hb-Köln)anwenden, da bei diesen Sulfonamide eine hämolyti-sche Anämie auslösen können (Idiosynkrasie).Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Porphyrie oderSchilddrüsendysfunktion.Mit Vorsicht Patienten mit Allergien und Bronchial-asthma verabreichen.Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaftskategorie C.Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Foe-ten gezeigt (Teratogenität), und es existieren keinekontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Unterdiesen Umständen soll das Medikament nur verab-reicht werden, wenn der potentielle Nutzen das foe-tale Risiko übersteigt.Es wird empfohlen schwangeren Frauen während ei-ner notwendigen Behandlung mit Lagatrim zusätzlich5-10 mg Folsäure pro Tag zu geben. Im letzten Tri-menon sollte Lagatrim nicht angewendet werden, weildies beim Neugeborenen zu einem erhöhten Risikofür Kernikterus führen könnte «siehe Kontraindikatio-nen».TM und SMZ treten in die Muttermilch über. Obwohldie vom Säugling aufgenommene Menge gering ist,sollten doch der Nutzen für die Mutter und das Risikofür den Säugling (Kernikterus, Hypersensibilität) sorg-fältig gegeneinander abgewogen werden.

Unerwünschte WirkungenDie häufigsten Nebenwirkungen sind Hautausschlägeund Magen-Darm-Störungen.Allgemeine StörungenÜberempfindlichkeitsreaktionenWie bei jedem Medikament, können bei Patienten, dieüberempfindlich gegen die Inhaltsstoffe reagieren, all-ergische Reaktionen auftreten., z.B. Fieber, angioneu-rotisches Oedem, anaphylaktoide Reaktionen sowieSerumkrankheit. In seltenen Fällen sind Lungeninfil-trate gemeldet worden, wie sie bei eosinophiler oderallergischer Alveolitis vorkommen. Diese können sichin Symptomen wie Husten oder Atemnot äussern.

Sollten solche Symptome auftreten oder sich unerwar-tet verschlimmern, muss der Patient erneut untersuchtund ein Abbruch der Behandlung mit Lagatrim erwo-gen werden. Periarteriitis nodosa sowie allergischeMyocarditis wurden selten beobachtet. Pilzinfektio-nen, wie Candidiasis, sind gemeldet worden.Folgende Nebenwirkungen wurden beobachtet (in derReihenfolge der Häufigkeit):HautreaktionenSie sind meistens leicht und nach Absetzen des Prä-parates schnell reversibel.In seltenen Fällen traten Lichtempfindlichkeit, Ery-thema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, to-xisch-epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) undanaphylaktoide Purpura (Henoch-Schoenlein-Purpura) auf.Gastrointestinale StörungenNausea (mit oder ohne Erbrechen), Stomatitis, Diarr-hoe, Glossitis sowie vereinzelte Fälle von pseudo-membranöser Kolitis. Fälle mit akuter Pankreatitissind bei Patienten gemeldet worden, die mit Co-trimoxazol behandelt wurden; mehrere dieser Patien-ten litten an schweren Krankheiten, einschliesslichAIDS.Hepatische StörungenLebernekrose, seltene Fälle mit Hepatitis, Stauungsik-terus, erhöhte Transaminasenwerte und erhöhtes Bi-lirubin sowie vereinzelte Fälle von «Vanishing bileduct syndrome».Hämatologische StörungenVon den beobachteten hämatologischen Veränderun-gen waren die meisten leichte, asymptomatische Er-scheinungen. Sie erwiesen sich nach Absetzen desMedikamentes als reversibel. Es handelt sich dabeihauptsächlich um Leukopenie, Granulozytopenie oderTrombozytopenie. In sehr seltenen Fällen nehmen siedie Form einer Agranulozytose, Anämie (megaloblas-tische Anämie, hämolytische Anämie oder aplastischeAnämie), Methämoglobinämie, Panzytopenie oderPurpura an.Renale StörungenIn seltenen Fällen wurden Nierenfunktionsstörungenbis zum Nierenversagen, interstitielle Nephritis, er-höhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (BUN), er-höhte Serumkreatininwerte sowie Kristallurie gemel-det. Sulfonamide, einschliesslich Co-trimoxazol, kön-nen die Diurese verstärken, speziell bei Patienten mitkardialem Oedem.Störungen des NervensystemsNeuropathie (einschliesslich periphere Neuritis undParästhesie), Halluzinationen, Uveitis. Seltene Fällevon aseptischer Meningits oder meningitisähnlichenSymptomen, Ataxie, Krämpfen, Depressionen, Kopf-schmerzen, Schwindel sowie Tinnitus sind gemeldetworden.Störungen des BewegungsapparatesIn seltenen Fällen wurden Gelenk- und Muskel-schmerzen gemeldet, vereinzelt auch Fälle vonRhabdomyolyse.StoffwechselstörungenHohe TM-Dosen, wie sie bei Patienten mit Pneumo-cystis-carinii-Pneumonie verwendet werden, bewirkenbei einem Grossteil der Patienten eine stetige, aberreversible Zunahme der Kaliumkonzentration im Se-rum. Selbst in der empfohlenen Dosierung kann TMbei Patienten mit zugrundeliegenden Kaliumstoff-wechselstörungen, Niereninsuffizienz oder unter einerzu Hyperkaliämie führenden medikamentösen Be-handlung eine Hyperkalieämie bewirken. Eine eng-maschige Ueberwachung des Serumkaliums ist beidiesen Patienten gerechtfertigt. Fälle von Hypona-triämie sind gemeldet worden. Bei nicht-diabetischenPatienten, die mit TM-SMZ behandelt werden, beob-achtet man in seltenen Fällen eine Hypoglykämie, dieim allgemeinen nach den ersten Therapietagen auf-tritt. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Leberer-krankungen oder Mangelernährung sowie Patientendie TM-SMZ in hohen Dosen erhalten, sind besondersgefährdet.Nebenwirkungen und AIDS-PatientenDie Häufigkeit der Nebenwirkungen, insbesondereHautausschlag, Fieber, Leukopenie und erhöhteTransaminasenwerte, bei AIDS-Patienten, die mit Co-trimoxazol behandelt werden, ist wesentlich höher alsbei Patienten ohne AIDS.Einzelfälle von metabolischer Azidose wurden beob-achtet bei Patienten, die wegen Pneumocystis-carinii-Pneumonie mit hohen Dosen intravenös behandeltwurden.

InteraktionenBei betagten Patienten, die als Begleitmedikation ge-wisse Diuretika (vor allem Thiazide) erhalten haben,ist eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mitPurpura beobachtet worden.

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Erhöhte Blutspiegel von Digoxin können bei gleichzei-tiger Therapie mit Lagatrim auftreten, hauptsächlichbei älteren Patienten.Es sind Fälle bekannt, in denen Co-trimoxazol bei Pa-tienten die mit dem Antikoagulans Warfarin behandeltwurden, zu einer Verlängerung des Quick-Wertes ge-führt hat. An diese Interaktion ist zu denken, wennLagatrim an Patienten verabreicht wird, die bereitsAntikoagulantien erhalten. Die Prothrombinzeit solltedann erneut bestimmt werden.Co-trimoxazol kann den Phenytoinstoffwechsel in derLeber hemmen. In üblichen klinischen Dosen gege-ben, verlängerte Co-trimoxazol die Halbwertzeit vonPhenytoin um 39%, während es die metabolischeClearance von Phenytoin um 27% reduzierte. Beigleichzeitiger Verabreichung der beiden Präparate istdie Möglichkeit einer übermässigen Phenytoinwirkungim Auge zu behalten.Die Wirksamkeit trizyklischer Antidepressiva kannvermindert werden, wenn diese gleichzeitig mit Laga-trim verabreicht werden.Sulfonamide, einschliesslich Sulfamethoxazol könnenMethotrexat von Plasmaprotein-Bindungsstellen ver-drängen und dessen renalen Transport beeinträchti-gen, wodurch die Konzentration an freiem Me-thotrexat erhöht und seine Wirkung verstärkt wird. Co-trimoxazol vermag auch die erforderliche Dosis oralerblutzuckersenkender Mittel zu beeinflussen.Vereinzelte Berichte deuten darauf hin, dass Patien-ten, die zur Malariaprophylaxe pyrimethaminhaltigePräparate in einer Wochendosis von mehr als 25 mgPyrimethamin einnehmen, bei gleichzeitiger Verabrei-chung von Co-trimoxazol eine megaloblastische An-ämie entwickeln können.Eine reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion,erkennbar an einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel, wurde bei Patienten beobachtet, die im An-schluss an eine Nierentransplantation mit Co-trimoxazol und Ciclosporin behandelt worden waren.Diese Interaktion ist vermutlich auf die TM-Komponente zurückzuführen.

ÜberdosierungBei akuter Ueberdosierung sind folgende Symptomemöglich: Nausea, Erbrechen, Kopfschmerzen,Schwindel, Benommenheit, psychische und visuelleStörungen, in schweren Fällen Kristallurie, Hämaturieund Anurie.Bei chronischer Ueberdosierung: Knochenmarksde-pression unter dem Erscheinungsbild einer Thrombo-zytopenie, Leukopenie oder andere Blutdyskrasien alsFolge von Folsäuremangel.Je nach Symptom sind folgende Massnahmen in Be-tracht zu ziehen: Magenspülung, provozierte Emesis,Beschleunigung der renalen Ausscheidung durch for-cierte Diurese (Alkalinisierung des Harns beschleunigtdie SMZ-Ausscheidung) Hämodialyse (Hinweis: Perit-nonealdialyse ist nicht wirksam) Blutbild- und Elektro-lytkontrolle. Bei deutlicher Blutdyskrasie oder Ikterussollten diese Komplikationen spezifisch behandeltwerden. Kalziumfolinat, 3-6 mg i.m. während 5 bis 7Tagen, kann als Antidot gegen die Wirkung des TMauf die Hämatopoese verabreicht werden.

Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer MethodenCo-trimoxazol, insbesondere seine Komponente TM,kann eine nach der kompetitiven Proteinbindungsme-thode arbeitende Serum-Methotrexat-Bestimmungbeeinträchtigen, wenn eine bakterielle Dihydrofolat-Reduktase als Bindungsprotein verwendet wird. BeiMessung von Methotrexat mittels Radioimmunoassaytritt hingegen keine Interaktion auf.TM und SMZ können ebenfalls die Jaffé-Probe (alka-lisierte Pikrinsäure-Reaktion zum Kreatinin-Nachweis)beeinträchtigen; Werte im Normalbereich werden da-durch um zirka 10% zu hoch eingeschätzt.HaltbarkeitDas Medikament darf nur bis zu dem auf der Verpa-ckung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendetwerden. Lagatrim/Lagatrim Forte Tabletten und Laga-trim Sirup trocken und bei Raumtemperatur (15-25°C)aufbewahren und vor Licht schützen.Nach Anbruch des Sirups die Flasche sorgfältig ver-schliessen und im Kühlschrank (2-8 °C) nicht längerals 10 Tage aufbewahren.

IKS-Nummern42035, 42612, 43709.

Stand der InformationJuli 1998.RL88

Lamotrigin Sandoz®Sandoz Pharmaceuticals AG

AMZV 9.11.2001

ZusammensetzungWirkstoff: Lamotriginum.Hilfsstoffe: Saccharinum natricum, Aromaticum Ribesnigrum, Vanillinum, Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitKaubare, in einer Flüssigkeit suspendierbare oderganz zu schluckende Tabletten zu 5 mg (teilbar), 25mg, 50 mg, 100 mg oder 200 mg Lamotriginum.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenErwachsene und Jugendliche ab 12 JahrenAls Monotherapie oder Zusatztherapie zur Behand-lung von partieller Epilepsie mit oder ohne sekundärgeneralisierten tonisch-klonischen Anfällen und primärgeneralisierten tonisch-klonischen Anfällen.Kinder zwischen 2-12 JahrenLamotrigin Sandoz ist indiziert als Zusatztherapie zurBehandlung von partieller Epilepsie mit oder ohne se-kundär generalisierten tonisch-klonischen Anfällenund primär generalisierten tonisch-klonischen Anfäl-len.Lamotrigin Sandoz wird nicht empfohlen als initialeMonotherapie zur Behandlung von Kindern, bei wel-chen erstmals eine Epilepsie diagnostiziert wurde.Ist die Kontrolle der Epilepsie unter zusätzlicher Ver-abreichung von Lamotrigin Sandoz erreicht, so kön-nen die anderen Antiepileptika abgesetzt und Lamot-rigin Sandoz als Monotherapie weitergeführt werden.

Dosierung/AnwendungAllgemeine HinweiseDie suspendierbare, kaubare Tablette kann entwederzerkaut oder in einer kleinen Menge Wasser (Wassersollte mindestens die Tablette decken) suspendiertoder mit ein wenig Flüssigkeit ganz geschluckt wer-den.Um sicher zu gehen, dass bei Kindern die therapeuti-sche Dosis aufrechterhalten wird, muss das Körper-gewicht laufend kontrolliert werden. Im Falle einerGewichtsveränderung ist die Dosierung entsprechendanzupassen.Falls die gemäss dem Körpergewicht berechnete Do-sis (z.B. bei Kindern oder Patienten mit Leberinsuffizi-enz) nicht einer Anzahl ganzer Tabletten entspricht,sollte die zu verabreichende Dosis auf die nächstniedrigere Anzahl ganzer Tabletten abgerundet wer-den.Wenn andere Antiepileptika zugunsten einer Lamotri-gin Sandoz-Monotherapie abgesetzt oder andere An-tiepileptika zu einem Therapieschema mit LamotriginSandoz hinzugefügt werden, so müssen die mögli-chen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von La-motrigin berücksichtigt und die Dosierung entspre-chend angepasst werden (vgl. «Pharmakokinetik»).1. MonotherapieErwachsene und Jugendliche ab 12 JahrenBei der Monotherapie ist die Initialdosis 25 mg Lamot-rigin Sandoz 1× täglich über zwei Wochen und für dienachfolgenden 2 Wochen 50 mg 1× täglich. Danachsollte die Dosis schrittweise alle 1-2 Wochen um ma-ximal 50-100 mg erhöht werden, bis die optimale Wir-kung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis für nichtrefraktäre Fälle liegt zwischen 100 und 200 mg täg-lich, verabreicht in 1 oder 2 Dosen.Wegen der Gefahr von Hautreaktionen sollte die emp-fohlene Initialdosis nicht überschritten und die ange-gebene langsame Dosissteigerung eingehalten wer-den (vgl. «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkun-gen»).2. Zusatztherapiea) Erwachsene und Jugendliche ab 12 JahrenZusatztherapie mit begleitenden Antiepileptika (Phe-nytoin, Carbamazepin, Primidon, Phenobarbital) odersonstigen die Glukuronisierung von Lamotrigin indu-zierenden Medikamenten (vgl. «Interaktionen»)mit/ohne weitere(n) Antiepileptika (ohne Valproat)Die Dosis beträgt während der ersten 2 Wochen 25mg 1× täglich und für die nachfolgenden zwei Wochen50 mg täglich in zwei geteilten Dosen. Danach solltedie Dosis schrittweise alle 1-2 Wochen um max. 100mg erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreichtist. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 200-400 mgtäglich, aufgeteilt in 2 Dosen.Zusatztherapie mit Oxcarbazepin ohne sonstige In-duktoren oder Inhibitoren der Lamotrigin-GlukuronisierungDie initiale Lamotrigindosis liegt bei 25 mg 1× täglichüber zwei Wochen, gefolgt von 50 mg 1× täglich überzwei Wochen. Anschliessend sollte die Dosis alle einbis zwei Wochen bis zum Erreichen eines optimalenAnsprechens um maximal 50 bis 100 mg erhöht wer-den. Die zum Erreichen eines optimalen Ansprechenserforderliche Erhaltungsdosis liegt gewöhnlich bei 100bis 200 mg/Tag als tägliche Einmalgabe oder verteiltauf zwei Tagesdosen.

Zusatztherapie mit Valproat mit/ohne weitere(n) An-tiepileptikaDie Initialdosis während der ersten 2 Wochen beträgt25 mg jeden zweiten Tag und für weitere zwei Wo-chen 25 mg 1× täglich. Danach sollte die Dosisschrittweise alle 1-2 Wochen um max. 25-50 mg er-höht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Dieübliche Erhaltungsdosis beträgt 100-200 mg täglich,entweder in einer Einzeldosis oder in einer geteiltenDosis.Empfohlenes Behandlungsregime für Erwachsene und Ju-gendliche ab 12 Jahren ----------------------------------------------------Behandlungs- Wochen Wochen Übliche regime 1+2 3+4 Erhaltungs- dosis ----------------------------------------------------Monotherapie 25 mg 50 mg 100-200 mg 1× tägl. 1× tägl. in 1 od. 2 Dosen/Tag. Bis zum Erreichen der Erhaltungs- dosis sollte die Dosisalle 1-2 Wochen um max. 50-100mg erhöht wer-den.----------------------------------------------------Zusatztherapie mit Valproat: Ungeachtet 25 mg 25 mg 100-200 mg einer möglichen jeden 1× tägl. in 1 od. Co-Medikation 2. Tag 2 Dosen/Tag. Bis zum Erreichen der Erhaltungs- dosis soll die Dosisalle 1-2 Wochen um max. 25-50 mg erhöht wer-den.----------------------------------------------------Zusatztherapie ohne Valproat: Dieses Dosier- 25 mg 50 mg in 200-400 mg inregime sollte 1× tägl. 2 Dosen/ 2 Dosen/Tag. zum Einsatz Tag Bis zum kommen bei: Erreichen derPhenytoin Erhaltungs- Carbamazepin dosis soll Phenobarbital die DosisallePrimidon 1-2 Wochen umoder bei sons- max. 100 mg tigen Induktoren erhöht wer-den.der Lamotrigin- Glukuronisierung (siehe unter «Interaktionen») ----------------------------------------------------Zusatztherapie ohne Valproat: Mit Oxcarba- 25 mg 50 mg 100-200 mg zepin ohne 1× tägl. 1× tägl. in 1 od. Induktoren 2 Dosen/Tag. oder Inhibi- Bis zum toren der Erreichen derLamotrigin- Erhaltungs- Glukuronisierung dosis soll die Dosisalle 1-2 Wochen um max. 50-100mg erhöht wer-den.----------------------------------------------------

NB: Bei Patienten, die Antiepileptika einnehmen, vondenen die pharmakokinetische Interaktion mitLamotrigin zurzeit nicht bekannt ist (vgl. «Interaktio-nen»), sollte bis zum Vorliegen der entsprechendenDaten, das für die Kombinationstherapie mit ValproatempfohleneBehandlungsregime gewählt werden.

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Wegen der Gefahr von Hautreaktionen soll die emp-fohlene Initialdosis nicht überschritten und die ange-gebene langsame Dosissteigerung eingehalten wer-den (vgl. «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkun-gen»).b) Kinder zwischen 2 und 12 JahrenZusatztherapie mit begleitenden Antiepileptika odersonstigen die Glukuronisierung von Lamotrigin indu-zierenden Medikamenten (siehe unter «Interaktio-nen») mit/ohne weitere(n) Antiepileptika (ohne Val-proat)Die initiale Lamotrigin Sandoz-Dosis beträgt 0,6mg/kg Körpergewicht täglich aufgeteilt in 2 Dosenwährend 2 Wochen und für weitere 2 Wochen 1,2mg/kg Körpergewicht täglich. Danach sollte die Dosisschrittweise alle 1-2 Wochen um max. 1,2 mg/kg Kör-pergewicht erhöht werden, bis die optimale Wirkungerreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis ist 2-15mg/kg Körpergewicht täglich in 2 Dosen bis maximal400 mg/Tag.Zusatztherapie mit Oxcarbazepin ohne sonstige In-duktoren oder Inhibitoren der Lamotrigin-Glukuronisierung (bei Kinder ab 5 Jahren, weil Oxcar-bazepin bei Kindern unter 5 Jahren nicht angewendetwerden soll)Die initiale Lamotrigin Sandoz-Dosis liegt bei 0,3mg/kg Körpergewicht/Tag als tägliche Einmalgabeoder verteilt auf zwei Dosen pro Tag über zwei Wo-chen, gefolgt von 0,6 mg/kg/Tag als tägliche Einmal-gabe oder verteilt auf zwei Tagesdosen über zweiWochen.Anschliessend sollte die Dosis alle ein bis zwei Wo-chen bis zum Erreichen eines optimalen Ansprechensum maximal 0,6 mg/kg erhöht werden. Die zum Errei-chen eines optimalen Ansprechens üblicherweise er-forderliche Erhaltungsdosis liegt bei 1 bis 10 mg/kg/-Tag als tägliche Einmalgabe oder verteilt auf zwei Ta-gesdosen. Die Maximaldosis liegt bei 200 mg/Tag.Zusatztherapie mit Valproat mit/ohne weitere(n) An-tiepileptikaDie Initialdosis beträgt 0,15 mg/kg Körpergewicht 1×täglich während 2 Wochen und für weitere 2 Wochen0,3 mg/kg Körpergewicht 1× täglich. Danach sollte dieDosis schrittweise alle 1-2 Wochen um max. 0,3mg/kg Körpergewicht erhöht werden, bis die optimaleWirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis ist 1-5 mg/kg Körpergewicht 1× täglich oder in 2 Dosen bismaximal 200 mg/Tag.Empfohlenes Behandlungsregime für Kinder zwischen 2und 12 Jahren unter Zusatztherapie ----------------------------------------------------Behandlungs- Wochen Wochen Übliche regime 1+2 3+4 Erhaltungs- dosis ----------------------------------------------------Zusatztherapie mit Valproat: Ungeachtet 0,15 mg/ 0,3 mg/ 1-5 mg/kg KG einer kg KG* kg KG in 1 oder möglichen 1× tägl. 1× tägl. 2 Dosen/Tag. Co-Medikation Bis zum Erreichen der Erhaltungs- dosis soll die Dosisalle 1-2 Wochen um max. 0,3 mg/ kg KG erhöht werden, biszu einem Maximum von 200 mg/ Tag. ----------------------------------------------------Zusatztherapie ohne Valproat: Dieses Dosier- 0,6 mg/ 1,2 mg/ 2-15 mg/kg KGregime sollte kg KG in kg KG in in 2 Dosen/ zum Einsatz 2 Dosen/ 2 Dosen/ Tag. kommen bei: Tag Tag Bis zum Phenytoin Erreichen derCarbamazepin Erhaltungs- Phenobarbital dosis soll Primidon die Dosisalleoder bei sons- 1-2 Wochen umtigen Induktoren max. 1,2 mg/ der Lamotrigin- kg KG erhöht Glukuronisierung werden, bis

zu(siehe unter einem Maximum«Interaktionen») von 400 mg/ Tag. ----------------------------------------------------Zusatztherapie ohne Valproat: Mit Oxcarba- 0,3 mg/ 0,6 mg/ 1-10 mg/kg KGzepin ohne kg KG kg KG in 1 od. Induktoren in 1 od. in 1 od. 2 Dosen/Tag. oder Inhibi- 2 Dosen/ 2 Dosen/ Bis zum toren der Tag Tag Erreichen derLamotrigin- Erhaltungs- Glukuronisierung dosis soll die Dosisalle 1-2 Wochen um max. 0,6 mg/ kg KG erhöht werden, biszu einem Maximum von 200 mg/ Tag. ----------------------------------------------------

NB: Bei Patienten, die Antiepileptika einnehmen, vondenen die pharmakokinetische Interaktion mitLamotrigin zurzeit nicht bekannt ist (vgl. «Interaktio-nen»), sollte bis zum Vorliegen weiterer Daten das fürdie Kombinationstherapie mit Valproat empfohleneBehandlungsregime gewählt werden. * Wenn die er-rechnete Tagesdosis bei Patienten die Valproat erhal-ten, 1,25-2,5 mg beträgt, kann während der ersten 2Wochen 2,5 mg Lamotrigin Sandoz (½ Tablette zu 5mg) jeden 2. Tag eingenommen werden.Falls die errechnete Tagesdosis bei Patienten, dieValproat erhalten, weniger als 1,25 mg beträgt, sollteLamotrigin Sandoz nicht verabreicht werden.Wegen der Gefahr von Hautreaktionen soll die emp-fohlene Initialdosis nicht überschritten und die ange-gebene langsame Dosissteigerung eingehalten wer-den (vgl. «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkun-gen»).c) Kinder unter 2 JahrenEs gibt noch zu wenig Daten zur Anwendung von La-motrigin bei Kindern unter 2 Jahren zur Behandlungder Epilepsie, weshalb es diesen nicht verabreichtwerden darf.3. Spezielle Dosierungsanweisungena) Frauen, die hormonale Kontrazeptiva einnehmenEindosierung von Lamotrigin bei Patientinnen, die be-reits hormonale Kontrazeptiva einnehmen Obgleichgezeigt werden konnte, dass ein orales Kontrazepti-vum die Clearance von Lamotrigin erhöht (vgl.«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie«Interaktionen»), dürften keine Anpassungen derempfohlenen Richtlinien zur Dosissteigerung von La-motrigin allein aufgrund der Einnahme von hormona-len Kontrazeptiva erforderlich sein. Die Dosissteige-rung sollte nach den empfohlenen Richtlinien erfolgenund ist davon abhängig zu machen, ob Lamotrigin alsZusatztherapie zu einem Inhibitor der Lamotrigin-Glukuronisierung wie z.B. Valproat verabreicht wirdbzw. ob Lamotrigin als Zusatztherapie eines Induktorsfür die Lamotrigin-Glukuronisierung wie z.B. Carba-mazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon oder Ri-fampicin verabreicht wird bzw. ob Lamotrigin zusätz-lich verabreicht wird, ohne dass auch noch Valproat,Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidonoder Rifampicin als Co-Medikation eingenommenwerden.Beginn der Einnahme von hormonalen Kontrazeptivabei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen vonLamotrigin und KEINE Induktoren der Lamotrigin-Glukuronisierung erhalten:Es kann erforderlich sein, die Erhaltungsdosis vonLamotrigin je nach individuellem klinischen Anspre-chen bis um das Doppelte zu erhöhen (vgl. «Warn-hinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interak-tionen»).Beendigung der Einnahme von hormonalen Kontra-zeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosenvon Lamotrigin und KEINE Induktoren der Lamotrigin-Glukuronisierung erhalten: Je nach individuellem kli-nischen Ansprechen kann es erforderlich sein, die Er-haltungsdosis von Lamotrigin um bis zu 50% zu redu-zieren. (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnah-men» und «Interaktionen»).Ferner sind unter Kontrazeptiva folgende Schwan-kungen im Verlauf eines Zyklus zu beachten: Wäh-rend den ersten 3 Wochen des Zyklus können dieSpiegel von Lamotrigin abfallen, was die Wirkung von

Lamotrigin beeinträchtigen kann. Während der 4. Zy-kluswoche - ohneHormoneinnahme - können dagegen die Lamotrigin-spiegel wieder ansteigen, was zuNebenwirkungen führen kann. Die Patientinnen müs-sen auf entsprechende Schwankungen aufmerksamgemacht werden.b) Ältere Patienten (über 65 Jahre)Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Phar-makokinetik von Lamotrigin in dieser Altersgruppe un-terscheidet sich nicht signifikant von derjenigen beiErwachsenen unter 65 Jahren.c) Patienten mit eingeschränkter LeberfunktionDie Dosierungsempfehlung für Patienten mit Leberin-suffizienz beruht auf einer Single-Dose Studie bei 24Patienten mit 100 mg Lamotrigin (vgl. «Pharmakoki-netik»).Die Initialdosis, die Dosen während der Eindosie-rungsphase und die Erhaltungsdosis sind bei Patien-ten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh GradB) um generell 50% und bei Patienten mit schwererLeberinsuffizienz (Child-Pugh Grad C) um 75% zu re-duzieren. Die Dosierung bis zum Erreichen der Erhal-tungsdosis und die Erhaltungsdosis sollten je nachklinischem Ansprechen des Patienten angepasst wer-den (vgl. «Pharmakokinetik»).

KontraindikationenLamotrigin Sandoz ist kontraindiziert bei bekannterÜberempfindlichkeit auf Lamotrigin und bei Patientenmit schwerer Niereninsuffizienz.

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenWichtiger WarnhinweisHautausschlagEs liegen Berichte über unerwünschte Hautreaktionenvor, welche im Allgemeinen in den ersten 8 Wochennach Therapiebeginn aufgetreten sind.In der Mehrzahl der Fälle handelte es sich um leichteHautausschläge, die selbstlimitierend waren, jedochist auch über schwere, potentiell lebensbedrohendeHautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse(TEN) berichtet worden (vgl. «Unerwünschte Wirkun-gen»).Die Häufigkeit schwerer als Stevens-Johnson-Syndrom gemeldeter Hautreaktionen liegt beim Er-wachsenen bei ca. 1/1000. Bei Kindern ist das Risikohöher als bei Erwachsenen. Die verfügbaren Datenaus einer Reihe von Studien deuten darauf hin, dassbei Kindern die Häufigkeit von Hauterscheinungen,welche eine Hospitalisation nötig machen, im Bereichvon 1/300 bis 1/100 liegt. Bei Kindern kann das Auf-treten eines Exanthems fälschlicherweise für eine In-fektion gehalten werden. Bei Kindern, welche inner-halb der ersten 8 Wochen nach BehandlungsbeginnSymptome wie Hautausschlag und Fieber entwickeln,sollte deshalb unbedingt an die Möglichkeit einerunerwünschten Arzneimittelwirkung gedacht werden.Das Gesamtrisiko für Hautreaktionen scheint ausser-dem in einem engen Zusammenhang zu stehen mit: hohen Initialdosen und dem Nichteinhalten der emp-fohlenen langsamen Dosissteigerung (vgl. «Dosie-rung/Anwendung»); der gleichzeitigen Einnahme von Valproat (vgl. «Do-sierung/Anwendung»).Vorsicht ist auch angebracht bei der Behandlung vonPatienten, die in der Vorgeschichte bereits eine Aller-gie oder einen Hautausschlag auf andere Antiepilep-tika entwickelt haben, da die Häufigkeit vonnicht schwerwiegenden Hautaussschlägen unter derBehandlung mit Lamotrigin bei diesen Patienten unge-fähr dreimal höher war als bei Patienten ohne einederartige Vorgeschichte.Alle Patienten (Erwachsene und Kinder), bei denen eszum Auftreten eines Hautausschlages kommt, solltenumgehend untersucht werden. Lamotrigin Sandozmuss sofort abgesetzt werden, es sei denn, die Haut-veränderungen stehen klar erkennbar in keinem Kau-salzusammenhang mit der Medikation. Exanthemewurden auch im Rahmen eines Überempfindlichkeits-syndroms in Kombination mit verschiedensten syste-mischen Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie,Gesichtsödem und Veränderungen der Blut- und Le-berwerte beschrieben. Dieses Syndrom variiert hin-sichtlich seines klinischen Schweregrades beträchtlichund kann in seltenen Fällen zu akuterVerbrauchskoagulopathie (DIC) und Multiorganversa-gen führen. Es ist wichtig zu beachten, dass die frü-hen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B.Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest seinkönnen, auch wenn keine Hautveränderungen sicht-bar sind.Falls derartige Symptome vorliegen, sollte der Patientsofort untersucht und Lamotrigin Sandoz, im Falle desAusschlusses anderer Ursachen, abgesetzt werden.Wie bei anderen Antiepileptika kann ein plötzlichesAbsetzen von Lamotrigin Sandoz Rebound-Anfälle

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auslösen. Falls nicht aus Sicherheitsgründen (z.B.wegen Hautveränderungen) ein abruptes Absetzennötig ist, sollte Lamotrigin Sandoz deshalb schritt-weise über einen Zeitraum von 2 Wochen ausgeschli-chen werden.Hormonale KontrazeptivaWirkungen von hormonalen Kontrazeptiva auf dieWirksamkeit von LamotriginEs konnte gezeigt werden, dass eine Ethinyloestra-diol/Levonorgestrel (30 µg/150 µg)-Kombinationnachweislich die Clearance von Lamotrigin um dascirca Doppelte erhöht, was erniedrigte Lamotrigin-spiegel zur Folge hat (siehe unter «Interaktionen»).Nach der Dosistitration kann es sein, dass (bis umdas Doppelte) höhere Erhaltungsdosen von Lamotri-gin erforderlich sind, um eine maximale Therapiewir-kung zu erhalten. Bei Frauen, die nicht bereits einenInduktor der Lamotrigin-Glukuronisierung erhaltenaber ein hormonales Kontrazeptivum einnehmen, un-ter dem ein wirkstofffreies Intervall (z.B. «einnahme-freie Woche») vorgesehen ist, kommt es in dem wirk-stofffreien Intervall zu einem allmählichen vorüberge-henden Anstieg der Lamotriginspiegel. Diese An-stiege fallen grösser aus, wenn die Dosiserhöhungenfür Lamotrigin in den Tagen vor oder während derwirkstofffreien Woche vorgenommen werden. (Im Üb-rigen siehe auch unter «Spezielle Dosierungsanwei-sungen, Dosierung/Anwendung»).In der klinischen Praxis sollte dies bei Frauen, die mitder Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva wäh-rend der Behandlung mit Lamotrigin beginnen oderdiese beenden entsprechend berücksichtigt werden,und so kann auch eine Dosisanpassung für Lamotri-gin erforderlich sein.Andere orale Kontrazeptiva und Hormonersatzthera-pien (HET) wurden nicht untersucht, obgleich dieseeinen ähnlichen Effekt auf die pharmakokinetischenParameter von Lamotrigin haben können.Wirkungen von Lamotrigin auf die Wirksamkeit hor-monaler KontrazeptivaEine Studie zu Wechselwirkungen bei 16 gesundenProbandinnen hat gezeigt, dass es bei einer kombi-nierten Einnahme vom Lamotrigin und einem hormo-nalen Kontrazeptivum (Ethinyloestradiol/ Levonorge-strel-Kombination) zu einem bescheidenen Anstiegder Levonorgestrel-Clearance und zu einer Verände-rung der FSH- und LH-Spiegel im Serum kommt(siehe unter «Wechselwirkungen»). Die Auswirkungdieser Veränderungen auf die ovulatorische Aktivitätder Eierstöcke ist nicht bekannt. Es kann jedoch nichtmit Sicherheit ausgeschlossen werden, dass dieseVeränderungen die kontrazeptive Wirksamkeit bei ei-nigen Patientinnen, die hormonale Verhütungsmittelzusammen mit Lamotrigin einnehmen, herabsetzenkönnen. Daher sollten die Patientinnen angehaltenwerden, über Veränderungen in ihrem Menstruati-onsmuster, d.h. Durchbruchblutungen, sofort zu be-richten.Dihydrofolat-ReduktaseLamotrigin ist ein schwacher Dihydrofolat-Reduktase-Hemmer; deshalb besteht die Möglichkeit einer Inter-ferenz mit dem Folatmetabolismus bei Langzeitthera-pie.Während der Therapiedauer bis zu einem Jahr konn-ten jedoch keine signifikanten Änderungen der Hämo-globin-Konzentration, des mittleren Erythrozytenvolu-mens oder der Serum- oder Erythrozytenfolat-Konzentration festgestellt werden. Die Erythrozytenfo-lat-Konzentration zeigte bei dem untersuchten limitier-ten Kollektiv (n= 14) keine Änderung bei einer Kon-trolle bis zu 5 Jahren.NiereninsuffizienzBei Patienten mit Niereninsuffizienz (glomeruläre Fil-trationsrate <30 ml/min/1,73 m²) konnte in Einzeldo-sis-Studien gezeigt werden, dass die Lamotrigin-Plasmakonzentration nicht signifikant verändert war.Aber es ist dennoch eine Kumulation des Glucuro-nidmetaboliten zu erwarten, daher sollten Patientenmit Niereninsuffizienz mit Vorsicht behandelt werden.EpilepsieIn der Literatur gibt es Berichte, dass schwere Epilep-sieanfälle, einschliesslich Status epilepticus, zuRhabdomyolyse, Multiorganversagen und akuter Ver-brauchskoagulopathie (DIC) mit manchmal tödlichemAusgang führen können. Ähnliche Fälle sind unter Be-handlung mit Lamotrigin aufgetreten.

InteraktionenDie UDP-Glucuronyltransferasen scheinen die ver-antwortlichen Enzyme für den Lamotrigin-Metabolismus zu sein. Es besteht kein Hinweis, dassLamotrigin eine klinisch signifikante Induktion oderHemmung der medikamentenabbauenden Leberen-zyme bewirkt, und das Auftreten von Interaktionenzwischen Lamotrigin und Wirkstoffen, die von den Cy-tochrom P450-Enzymen metabolisiert werden, isteher unwahrscheinlich. Lamotrigin kann den eigenen

Metabolismus induzieren, aber die Wirkung ist geringund wahrscheinlich ohne klinische Folgen.Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf die Glukuro-nisierung von Lamotrigin ----------------------------------------------------Wirkstoffe, die die Glukuronisierung von Lamotrigin----------------------------------------------------signifikant signifikant nicht hemmen induzieren signifikant hemmen oder induzieren ----------------------------------------------------Valproat Carbamazepin Lithium Phenytoin Bupropion Primidon Olanzapin Phenobarbital Oxcarbazepin Rifampicin Ethinylestradiol/ Levonorgestrel Kombination* ----------------------------------------------------

* Andere orale Kontrazeptiva und Hormonersatzthe-rapien (HET) wurden nicht untersucht, obwohldiese ähnliche Auswirkungen auf die pharmakokineti-schen Parameter von Lamotrigin haben können.Interaktionen mit Antiepileptika (vgl. «Dosierung/An-wendung»)Valproat, welches die Lamotrigin-Glukuronisierunghemmt, vermindert den Lamotrigin-Metabolismus. DieEliminations-HWZ von 29 Stunden verlängert sich imMittel auf 70 Stunden (± 14 Stunden).Bei Patienten unter Carbamazepin-Therapie, denenzusätzlich Lamotrigin gegeben wurde, zeigten sichZNS-Wirkungen wie Schwindel, Ataxie, Diplopie, ver-schwommenes Sehen und Übelkeit. Diese Nebenwir-kungen verschwanden gewöhnlich sobald die Carba-mazepin-Dosis reduziert wurde. Eine ähnliche Wir-kung wurde im Rahmen einer Studie zu Lamotriginund Oxcarbazepin bei gesunden erwachsenen Pro-banden beobachtet, allerdings erfolgte keine Untersu-chung unter reduzierter Dosis. Obwohl von Verände-rungen der Plasmakonzentration anderer Antiepilep-tika berichtet wurde, haben kontrollierte Studien kei-nen Anhaltspunkt ergeben, dass Lamotrigin eine Wir-kung auf die Plasmakonzentration der Begleitantiepi-leptika hat. In-vitro-Studien zeigen, dass Lamotriginandere Antiepileptika nicht aus ihren Proteinbindun-gen verdrängt. Bestimmte Antiepileptika wie Phenyto-in, Carbamazepin, Phenobarbital und Primidon, dieeine Induktion der medikamentenabbauenden Lebe-renzyme bewirken, induzieren die Glukuronisierungvon Lamotrigin und steigern denMetabolismus von Lamotrigin. Die Eliminationshalb-wertszeit von Lamotrigin kann sich dabei auf ca. 15Stunden verkürzen.In einer Studie bei gesunden erwachsenden Proban-den zu Dosen von 200 mg Lamotrigin und 1200 mgOxcarbazepin bewirkte Oxcarbazepin keine Verände-rung in der Metabolisierung von Lamotrigin und La-motrigin hatte keinen Einfluss auf die Verstoffwechse-lung von Oxcarbazepin.Interaktionen mit anderen psychowirksamen Substan-zen (vgl. «Dosierung/Anwendung») Oral verabreichteBupropion-Mehrfachdosen ergaben bei 12 Probandenkeine statistisch signifikante Wirkung auf die Einzel-dosis-Pharmakokinetik von Lamotrigin und nur eineleichte Steigerung der AUC des Lamotriginglucuro-nids.In einer Studie bei gesunden erwachsenen Proban-den reduzierten 15 mg Olanzapin die AUC und Cmaxvon Lamotrigin um durchschnittlich 24% bzw. 20%.Eine Wirkung dieser Grössenordnung wird im Allge-meinen nicht als klinisch relevant erachtet. Lamotriginin einer Dosierung von 200 mg zeigte keine Auswir-kung auf die Pharmakokinetik von Olanzapin.In den in-vitro-Inhibitionsversuchen wurde die Bildungdes 2-N-Glucuronids als primären Lamotriginmetaboli-ten durch die gemeinsame Inkubation mit Amitriptylin,Bupropion, Clonazepam, Haloperidol oder Lorazepamnur leicht beeinflusst. Die klinische Bedeutung dieserBefunde ist unklar, da die in-vivo Studien fehlen.Bei Kombination von Lamotrigin mit einer dieser Sub-stanzen ist deshalb Vorsicht geboten. Die Daten fürden Bufuralolstoffwechsel in Mikrosomen der Human-leber sprechen dafür, dass Lamotrigin die Clearancevon Arzneimitteln, die vorwiegend über CYP2D6 aus-geschieden werden, nicht verringert. Ausserdem be-legen die Ergebnisse aus in-vitro-Versuchen, dass eine Beeinflussung der Lamotrigin-Clearance durch Clozapin, Fluoxetin, Risperidon, Ser-tralin oder Trazodon unwahrscheinlich ist.Die Pharmakokinetik von Lithium war bei 20 gesun-den Teilnehmern, welche über einen Zeitraum von 6

Tagen 2× täglich 2 g wasserfreies Lithiumgluconatsowie 1× täglich 100 mg Lamotrigin erhielten, nichtwesentlich verändert (<10% Abnahme der AUC). DerEinfluss dieser kombinierten Gabe auf die Pharmako-kinetik von Lamotrigin wurde in dieser Studie nicht un-tersucht.Interaktionen mit hormonalen Kontrazeptiva (vgl.«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Wirkungvon hormonalen Kontrazeptiva auf die Pharmakokine-tik von LamotriginIn einer Studie bei 16 Probandinnen bewirkten 30 µgEthinyloestradiol/150 µg Levonorgestrel in einemkombinierten oralen Kontrazeptivum eine Erhöhungder oralen Clearance von Lamotrigin um circa dasDoppelte, was zu einer durchnittlichen Senkung derAUC von Lamotrigin um 52% sowie der Cmax um39% führte. Die Lamotriginkonzentrationen im Serumstiegen im Verlauf der Woche mit wirkstofffreier Medi-kation (z.B. «pillenfreie Wochen») allmählich an, wo-bei die vor der Gabe gemessenen Konzentrationenam Ende der Woche mit wirkstofffreier Medikation imDurchschnitt circa um das Doppelte höher war als un-ter der Co-Medikation.Wirkung von Lamotrigin auf die Pharmakokinetik deshormonalen KontrazeptivumsIn einer Studie bei 16 Probandinnen zeigte eineSteady-state-Dosis von 300 mg Lamotrigin keine Wir-kung auf die Pharmakokinetik der Ethinyloestradiol-Komponente eines kombinierten oralen Kontrazepti-vums. Es wurde ein bescheidener Anstieg der oralenClearance der Levonorgestrel-Komponente beobach-tet, was eine durchschnittliche Senkung der AUC vonLevonorgestrel um 19% bzw. der Cmax um 12% zurFolge hatte. Die Messung der Serumkonzentrationenfür FSH, LH und Oestradiol im Verlauf der Studie deu-tete auf einen gewissen Verlust der Suppression derovariellen Hormonaktivität bei einigen Frauen hin, ob-gleich die Bestimmung der Progesteronspiegel im Se-rum dafür sprach, dass es keinerlei hormonalen Hin-weis auf eine Ovulation bei einer der 16 Probandin-nen gibt. Die Auswirkung des bescheidenen Anstiegsder Levonorgestrel-Clearance und der Veränderun-gen des Serum-FSH und Serum-LH auf die ovulatori-sche Eierstockaktivität ist unbekannt. Eine vermin-derte kontrazeptive Wirksamkeit kann nicht mit Si-cherheit ausgeschlossen werden. (vgl. «Warnhin-weise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Wirkungenvom Lamotrigin in einer anderen Dosierung als 300mg/Tag wurde bislang nicht untersucht und Studienzu anderen Präparaten mit weiblichen Hormonenwurden ebenfalls noch keine durchgeführt.Interaktionen mit anderen MedikamentenIn einer Studie bei 10 männlichen Probanden erhöhteRifampicin die Lamotrigin-Clearance und setzte dieHalbwertszeit von Lamotrigin augrund der Induktionder für die Glukuronisierung verantwortlichen Lebe-renzyme herab. Bei Patienten, die eine Begleitthera-pie mit Rifampicin erhalten, sollte das für Lamotriginund Glukuronisierung-Induktoren in der Co-Medikation empfohlene Behandlungsregime zur An-wendung kommen («Dosierung/Anwendung»).

Schwangerschaft/StillzeitReproduktionstoxikologische Studien mit Lamotriginam Tier, bei denen Dosierungen verwendet werden,die über der therapeutischen Dosis für den Menschenliegen, ergaben keinen Beleg für teratogene Effekte.Da Lamotrigin eine schwache Inhibition auf die Aktivi-tät der Dihydrofolatreduktase ausübt, besteht eintheoretisches Risiko von Missbildungen, wenn dieMutter mit Folsäurehemmern während der Schwan-gerschaft behandelt wird.Die Post-Marketing Daten mehrerer prospektiverSchwangerschaftsregister dokumentieren die Ergeb-nisse bei über 2000 Frauen, die im ersten Schwan-gerschaftstrimenon eine Lamotrigin-Monotherapie er-halten haben. Zwar enthalten diese Daten keine An-haltspunkte für eine deutliche Steigerung des Gesam-trisikos von schwerwiegenden Geburtsfehlern im Zu-sammenhang mit der Anwendung von Lamotrigin,doch wurde von einem Register ein Anstieg des Risi-kos von isolierten Gaumen-Lippenspalten berichtet.Dieses erhöhte Risiko wird von einer Gesamtanalysedes Datenmaterials von 6 anderen Registern nichtbestätigt.Für die Anwendung von Lamotrigin in der Kombinati-onstherapie liegen unzureichende Daten vor, so dassnicht beurteilt werden kann, ob ein durch andereWirkstoffe gegebenes Missbildungsrisiko durch einegleichzeitige Gabe vom Lamotrigin beeinflusst wird.Lamotrigin Sandoz soll während der Schwangerschaftnicht angewendet werden, es sei denn, dies ist ein-deutig erforderlich.StillzeitDie Informationen bezüglich der Anwendung von La-motrigin während der Stillzeit sind begrenzt. Erste Da-ten zeigen, dass Lamotrigin gewöhnlich in einer Kon-zentration von 40-60% der

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Serumkonzentration in die Muttermilch übertritt. Beieiner kleinen Anzahl von Kindern, die gestillt wurden,erreichte die Serumkonzentration von Lamotrigin einAusmass, bei welchem pharmakologische Effekte auf-treten können.Der potentielle Nutzen des Stillens sollte gegen dasmögliche Risiko des Auftretens von unerwünschtenWirkungen beim Säugling abgewogen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von Maschinen2 Studien mit Freiwilligen haben gezeigt, dass dieWirkung von Lamotrigin auf die glatte Folgebewegungder Augen, die Blickbewegung, das Rumpfschwankenund die subjektiv empfundene Sedation gleich wie beiPlacebo war. In klinischen Studien mit Lamotriginwurden ZNS-Nebenwirkungen wie Schwindel und Di-plopie beobachtet. Generell sollte festgestellt werden,wie Lamotrigin wirkt, bevor der Patient Auto fährt odereine Maschine bedient.Da eine individuelle Antwortbreite auf alle Antiepilep-tika besteht, sollte der Patient bezüglich Autofahrenund Epilepsie den Arzt konsultieren.

Unerwünschte WirkungenBei der Klassifikation der unerwünschten Wirkungenwurde folgende Konvention gewählt: Sehr häufig(>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000,<1/100), selten (>1/10'000, <1/1000), sehr selten(<1/10'000).Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzell-gewebesBei klinischen Studien mit Monotherapie:Sehr häufig: Hautexanthem (bis zu 12%).Bei anderen klinischen Erfahrungen:Sehr häufig: Hautexanthem (bis zu 12%).Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem.Sehr selten: toxische epidermale Nekrolyse.In klinischen Doppelblind-Studien mit Lamotrigin alsZusatztherapie traten bei bis zu 10% der PatientenHauterscheinungen auf, während der Prozentsatz un-ter Placebo bei 5% lag. Bei 2% der Patienten musstedie Therapie wegen Hautreaktionen abgebrochenwerden. Die meist makulopapulären Hauterscheinun-gen treten im Allgemeinen innerhalb der ersten 8Behandlungswochen auf und klingen nach Absetzendes Arzneimittels wieder ab (vgl. «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen»).Selten sind schwere, potentiell lebensbedrohendeHautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), beschrieben worden. Wenngleich dieMehrzahl der Patienten nach Absetzen der Therapiewieder beschwerdefrei waren, so blieben bei einigenPatienten irreversible Narben zurück, selten kam eszu Todesfällen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichts-massnahmen»).Das Gesamtrisiko für Hautreaktionen scheint ausser-dem in einem engen Zusammenhang zu stehen mit: hohen Initialdosen und dem Nichteinhalten der emp-fohlenen langsamen Dosissteigerung (vgl. «Dosie-rung/Anwendung»); der gleichzeitigen Einnahme von Valproat (vgl. «Do-sierung/Anwendung»).Hautexantheme wurden auch als Teil eines Überemp-findlichkeitssyndroms in Kombination mit verschiede-nen systemischen Symptomen beschrieben (vgl.«Störungen des Immunsystems**»).Störungen des Blut- und LymphsystemsBei anderen klinischen Erfahrungen:Selten: Leukopenie, Thrombocytopenie.Sehr selten: Hämatologische Auffälligkeiten, u.a.Neutropenie, Anämie, Pancytopenie, aplastische An-ämie, Agranulocytose, in sehr seltenen Fällen mit töd-lichem Ausgang.Hämatologische Störungen wurden sowohl im Zu-sammenhang als auch ohne einen Zusammenhangzu Hypersensitivitätssyndromen beobachtet.Störungen des ImmunsystemsBei anderen klinischen Erfahrungen:Sehr selten: Überempfindlichkeitssyndrom** (einsch-liesslich solcher Symptome wie Fieber, Lymphadeno-pathie, Gesichtsödem, Blut- und Leberauffälligkeiten,disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC), mul-tiples Organversagen).** Exantheme wurden auch im Rahmen eines Über-empfindlichkeitssyndroms in Kombination mit ver-schiedensten systemischen Symptomen wie Fieber,Lymphadenopathie, Gesichtsödem und Veränderun-gen der Blut- und Leberwerte beschrieben. DiesesSyndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schwe-regrades beträchtlich und kann in seltenen Fällen zuakuterVerbrauchskoagulopathie (DIC) und Multiorganversa-gen führen. Es ist wichtig zu beachten, dass die frü-hen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B.Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein

können, auch wenn keine Hautveränderungen sicht-bar sind.Falls derartige Symptome vorliegen, sollte der Patientsofort untersucht und Lamotrigin Sandoz, im Falle desAusschlusses anderer Ursachen, abgesetzt werden.Psychiatrische StörungenBei anderen klinischen Erfahrungen:Häufig: Reizbarkeit (3%).Gelegentlich: Aggression.Selten: Verwirrtheit.Sehr selten: Tics, Halluzinationen.Störungen des NervensystemsBei klinischen Studien mit Monotherapie:Sehr häufig: Kopfschmerz (20%).Häufig: Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Schwindelge-fühl, Tremor, Nystagmus.Gelegentlich: Ataxie.Bei anderen klinischen Erfahrungen:Sehr häufig: Kopfschmerz (26%), Schwindelgefühl(35%), Ataxie (20%), Schläfrigkeit (13%).Häufig: Nystagmus, Tremor, Schlaflosigkeit.Gelegentlich: Agitation.Sehr selten: Unsicherheit, Bewegungsstörungen,Verschlimmerung einer Parkinson'schen Krankheit,extrapyramidale Effekte, Choreoathetose, Anstieg derAnfallhäufigkeit. Beobachtungen zufolge kann Lamot-rigin bei Patienten mit vorbestehendem M. Parkinsondie Parkinson-Symptome verschlimmern. Vereinzeltwurden extrapyramidal-motorische Störungen undChoreoathethose bei Patienten ohne entsprechendesvorbestehendes Grundleiden beschrieben.AugenleidenBei anderen klinischen Erfahrungen:Sehr häufig: Diplopie (25%), Sehtrübung (14%).Selten: Konjunktivitis.Gastrointestinale StörungenBei klinischen Studien mit Monotherapie:Häufig: Übelkeit (10%).Bei anderen klinischen Erfahrungen:Sehr häufig: Übelkeit (19%), einschliesslich Erbre-chen und Durchfall (16%).Funktionsstörungen der Leber und GalleBei anderen klinischen Erfahrungen:Sehr selten: Erhöhte Werte in Leberfunktionstests,Leberfunktionsstörung, Leberversagen. Die Leber-funktionsstörungen/Leberversagen wurden sowohl imZusammenhang als auch ohne einen Zusammenhangzu Hypersensitivitätssyndromen beobachtet. ErhöhteLeberenzymwerte und seltene Fälle von Leberfunkti-onsstörungen einschliesslich Hepatitis und akutemLeberversagen in sehr seltenen Fällen mit tödlichemAusgang sowie Pankreatitis wurden beschrieben.Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewe-gungsapparates, des Bindegewebes und der Kno-chen)Bei anderen klinischen Erfahrungen:Sehr selten: Lupus-ähnliche Reaktionen.Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Appli-kationsstelleBei anderen klinischen Erfahrungen:Sehr häufig: Müdigkeit (12%).

ÜberdosierungEs liegen Meldungen über die Einnahme von Einzel-dosen vor, die mehr als das 10- bis 20-fache der ma-ximalen therapeutischen Dosis betrugen. Es tratenSymptome auf wie Nystagmus, Ataxie, Bewusstseins-trübung und Koma.Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient hospi-talisiert und überwacht sowie mit unterstützendenMassnahmen behandelt werden. Magenspülung kannindiziert sein.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: N03AX09WirkungsmechanismusAls antikonvulsiven Wirkstoff enthält Lamotrigin San-doz Lamotrigin (ein Phenyltriazin). Die Resultatepharmakologischer Studien lassen annehmen, dassLamotrigin eingebrauchsabhängiger Blocker der spannungsregulier-ten Natriumkanäle ist. Inelektrophysiologischen Experimenten an kultiviertentierischen Neuronen bewirkt es einen gebrauchs- undspannungsabhängigen Block von dauernd sich wie-derholenden Entladungen und hemmt sowohl die pa-thologische Freisetzung von Glutamat, der Aminosäu-re, welche in der Entstehung von epileptischen Anfäl-len eine Hauptrolle spielt, als auch glutamatevozierteAntworten von Aktionspotentialen.PharmakodynamikIn speziellen Tests zur Beurteilung der Wirkung vonSubstanzen auf das zentrale Nervensystem konntebei gesunden Freiwilligen gezeigt werden, dass beieiner Dosis von 240 mg Lamotrigin die Wirkung gleich

war wie bei Placebo. Es bestand keine signifikanteStörung der glattenFolgebewegung der Augen und der Blickbewegung,kein verstärktes Rumpfschwanken sowie subjektivkeine sedative Wirkung.

PharmakokinetikAbsorptionBeim gesunden Freiwilligen wird Lamotrigin rasch undvollständig aus dem Magendarmtrakt ohne wesentli-chen «First-Pass-Effect» und mit vollständiger Biover-fügbarkeit (Fabs = 0,98 ± 0,05) resorbiert. In Bioäqui-valenzstudien wird nach peroraler Aufnahme einerDosis von 100 mg Lamotrigin Sandoz die Plasmakon-zentrationsspitze (Tmax) nach zirka 1,3 Stunden er-reicht.Nach Applikation einer Dosis von 100 mg Lamotriginwar bei 23 gesunden Freiwilligen der Mittelwert vonCmax 1,4 ± 1,2 µg/ml.Durch Nahrungsaufnahme wird die maximale Plas-makonzentration etwas später erreicht. Dies dürfte je-doch klinisch keine Bedeutung haben, da die absor-bierte Menge unverändert bleibt. Das pharmakokineti-sche Profil ist linear bis zu 450 mg, der höchsten ge-testeten Dosis. Es besteht eine erhebliche interindivi-duelle Schwankung der maximalen Konzentration imSteady-State. Bei der Einzelperson jedoch schwanktdie Konzentration sehr wenig.DistributionDie Bindung an Plasmaproteine beträgt 55%.Das Verteilungsvolumen ist unabhängig von der Dosisund liegt zwischen 0,92 und 1,22 l/kg. Es ist unwahr-scheinlich, dass ein Verdrängen von Lamotrigin ausder Plasmaproteinbindung durch andere Medika-mente zu Toxizität führt.Daten über die Plazentargängigkeit sind nicht vorhan-den. Präliminäre Daten deuten darauf hin, dass La-motrigin in die Muttermilch übertritt und zwar in einerKonzentration von ca. 40-60% der Serumkonzentra-tion (vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit»).MetabolismusDie UDP-Glucuronyltransferasen scheinen die ver-antwortlichen Enzyme für den Lamotrigin-Metabolismus zu sein. In einer Studie konnten nachEinnahme von 240 mg rund 94% der verabreichtenDosis im Urin nachgewiesen werden, wovon im Mittelrund 10% als unverändertes Lamotrigin, 76% als 2-N-Glucuronid, 10% als 5-N-Glucuronid, 0,14% als 2-N-Methyl-Metaboliten und 4% als nicht genauer identifi-zierte Metaboliten.Nach Mehrfachapplikation von 2× täglich 150 mg La-motrigin bei gesunden Freiwilligen wurde eine leichteInduktion des eigenen Metabolismus beobachtet: DieHalbwertszeit von Lamotrigin im Steady-State nahmum 25% ab.Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass Lamotrigindas Cytochrom P 450 Enzymsystem in einemAusmass induziert, in welchem klinisch relevante Arz-neimittelinteraktionen zu erwarten wären.EliminationDie mittlere Clearance im Steady-State beim gesun-den Erwachsenen beträgt 39 ± 14 ml/min. Die Lamot-rigin-Clearance verläuft in erster Linie metabolisch mitanschliessender Elimination des glucuronidkonjugier-ten Materials mit dem Urin. Weniger als 10% wird un-verändert mit dem Urin und nur ungefähr 2% Sub-stanzmaterial werden mit dem Stuhl ausgeschieden.Clearance und Halbwertszeit sind unabhängig von derDosis. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beim ge-sunden Erwachsenen liegt zwischen 24 und 35 Stun-den. Die Eliminationshalbwertszeit von Lamotriginwird stark beeinflusst von der Begleitmedikation, wo-bei die Eliminationshalbwertszeit auf etwa 15 Stundensinkt, wenn Lamotrigin zusammen mit einem Induktorder Glukuroniesierung, wie Carbamazepin und Pheny-toin gegeben wird. Bei Komedikation mit Valproat al-lein kann die Eliminationshalbwertszeit auf durch-schnittlich 70 Stunden (± 14 Stunden) ansteigen.Die Ganzkörperclearance zeigt erhebliche Schwan-kungen zwischen einzelnen Personen, bedingt durchunterschiedliche Geschwindigkeit im Metabolismus.Unterschiede bei ein- und derselben Person sind we-niger ausgeprägt. Der mittlere Wert bei gesundenFreiwilligen beträgt 0,50 ml/min/kg (Q0 = 0,06).Kinetik spezieller PatientengruppenKinderDie Clearance unter Berücksichtigung des Körperge-wichtes ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen.Der höchste Wert findet sich bei Kindern unter 5 Jah-ren. Die Eliminationshalbwertszeit von Lamotrigin istbei Kindern generell kürzer als bei Erwachsenen miteinem mittleren Wert von ungefähr 7 Stunden, wennLamotrigin zusammen mit Enzyminduktoren, wie Car-bamazepin und Phenytoin appliziert wird. Bei Kome-dikation von Lamotrigin mit Valproat allein kann derWert im Mittel auf 45-50 Stunden ansteigen.

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Für Kinder unter 2 Jahren liegen noch wenig Datenvor.Ältere PatientenResultate einer Populationsanalyse, in welche jungeund ältere Patienten mit Epilepsie eingeschlossenwurden, zeigten keine klinisch bedeutsame Verände-rung der Clearance von Lamotrigin im Alter. Die Clea-rance nach Einzeldosen verringerte sich von 35 ml/-min bei 20-jährigen auf 31 ml/min bei 70-jährigen, waseiner Abnahme von 12% entspricht. Nach 48-wöchiger Behandlung betrug die Abnahme der Clea-rance 10%, von 41 ml/min bei jüngeren Patienten auf37 ml/min bei älteren. Zusätzlich dazu wurde diePharmakokinetik von Lamotrigin bei 12 älteren, ge-sunden Freiwilligen untersucht. Nach einer Einzeldo-sis von 150 mg betrug die durchschnittliche Clearance0,39 ml/min/kg, was innerhalb des Bereiches derdurchschnittlichen Clearance von 0,31-0,65 ml/min/kglag, welcher in 9 Studien bei Erwachsenen unter 65Jahren nach Einzeldosen von 30 bis 450 mg ermitteltwurde.Patienten mit eingeschränkter NierenfunktionIn der Behandlung von Patienten mit Niereninsuffizi-enz ist noch keine Erfahrung vorhanden. Pharmako-kinetische Studien mit einer Einmaldosis bei Patientenmit Niereninsuffizienz zeigten, dass die Pharmakoki-netik von Lamotrigin wenig beeinflusst wird, dass aberdie Plasmakonzentration des Hauptglucuronidmetabo-liten bedingt durch die reduzierte renale Clearancebeinahe um das 8-fache ansteigt (vgl. «Warnhinweiseund Vorsichtsmassnahmen»).Patienten mit eingeschränkter LeberfunktionIn einer Studie wurde die Pharmakokinetik von Lamot-rigin Einzeldosen bei 24 Freiwilligen mit Leberinsuffi-zienz unterschiedlichen Schweregrades mit der bei 12gesunden Freiwilligen verglichen. Die durchschnittli-che Clearance von Lamotrigin betrug bei leberinsuffi-zienten Patienten mit Child-Pugh Grad A, B resp. C0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg resp. 0,10 ml/min/kg,verglichen mit 0,34 ml/ min/kg bei den gesunden Pro-banden. Die Initialdosis, die Dosen während der Ein-dosierungsphase und die Erhaltungsdosis sind beiPatienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-PughGrad B) um generell 50% und bei Patienten mitschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Grad C) um75% zu reduzieren. Die Dosierung bis zum Erreichender Erhaltungsdosis und die Erhaltungsdosis sollten jenach klinischem Ansprechen des Patienten angepasstwerden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische DatenMutagenitätDie Resultate einer Reihe von Mutagenitätstests wei-sen darauf hin, dass Lamotrigin kein genetisches Ri-siko für den Menschen darstellt.KarzinogenitätLamotrigin war nicht karzinogen in Langzeitstudienbei Ratte und Maus.FertilitätLamotrigin beeinträchtigte die Fertilität der Tiere wäh-rend der Reproduktionsstudien nicht. Beim Menschenhingegen liegen keine Daten vor.SicherheitspharmakologieDie Wirkungen von Lamotrigin auf den Ionenstromdurch hERG-Kaliumkanäle wurden in stabil transfizier-ten, human-embryonalen Nieren (HEK-293)-Zellengemessen. Dieser Test erfolgte im Bereich von Kon-zentrationen bis zur Löslichkeitsgrenze. Es wurdeeine Hemmung der hERG-Kanalströme in konzentra-tionsabhängiger Weise festgestellt. Der nominaleIC50-Wert wurde auf 323,0 µM (entsprechend eineraktiven Komponente von 82,7 µg/ml) geschätzt.Die klinische Relevanz der beobachteten in vitro-Hemmung der hERG-Kanäle durch Lamotrigin ist un-klar. Ausgehend von einer maximalen klinischenPlasmakonzentration von 20 µg/ml (78 µM) und einerProteinbildung von Lamotrigin von 55%, beträgt dieIC50 in der in vitro hERG-Studie vorsichtig ge-schätzt jedoch mindestens das 9fache der ungebun-denen Konzentration von 9 µg/ml (35 µM) beim Men-schen.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitDas Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packungmit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.Besondere LagerungshinweiseVor Licht und Feuchtigkeit geschützt bei Raumtempe-ratur (15-25 °C) lagern. Vor Kindern geschützt aufbe-wahren.

Zulassungsvermerk57412 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinSandoz Pharmaceuticals AG, 6312 Steinhau-sen/Cham.

Stand der InformationJuli 2006.

Lavasept®B. Braun Medical AG

AMZV

ZusammensetzungWirkstoff: Polihexanidum.HilfsstoffeLavasept Konzentrat: Macrogolum 4000 10 mg/ml,Aqua.Lavasept gebrauchsfertige Verdünnung: Macrogolum4000 0,02 mg/ml, Solution Ringer (Natriumchlorid, Ka-liumchlorid, Calciumchlorid, Aqua).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitLavasept KonzentratLösung mit: Polihexanidum 200 mg pro 1 ml.Lavasept gebrauchsfertige VerdünnungLösung mit: Polihexanidum 0,4 mg pro 1 ml.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenLavasept kann angewendet werden zur antisepti-schen Wundbehandlung und zur Prophylaxe vonKnochen- und Weichteilinfektionen, wie z.B.:Vorbereitende antiseptische Spülung von Osteitisher-den.Intraoperative Spülung und antiseptisches Feuchthal-ten des Operationsgebietes.Wiederholte antiseptische Wundspülung bei infiziertenTotal-Endoprothesen.Für die Befeuchtung der Kompressen, die antisepti-sche Reinigung der Implantate und Instrumente.Antiseptische Abdeckung von Wunden mit Lavaseptbefeuchteten Longuetten.Antiseptische Spülbehandlung von infektiösen Herdenin der zahnärztlichen Chirurgie.Antiseptische Abdeckung von Weichteilwunden, beiexulzerierten und infizierten Weichteiltumoren; Spü-lung von eröffneten Abszessen und Phlegmonen.

Dosierung/AnwendungLavasept darf nur lokal in einer Konzentration von 0,2mg/ml bis 0,4 mg/ml angewendet werden.Das Konzentrat muss vor der Anwendung verdünntwerden, siehe «Sonstige Hinweise». Die gebrauchs-fertige Lösung mit einer Konzentration von 0,4 mg/mlkann direkt verwendet werden.Bei gramnegativen Erregern wird eine Konzentrationvon 0,4 mg/ml Polihexanid empfohlen, in der Pädiatrieeine Konzentration von 0,2 mg/ml.Beim Kleinkind und Säugling liegen ungenügende Er-fahrungen vor, so dass die Anwendung von Lavaseptnur bei zwingender Indikation in Erwägung gezogenwerden soll.AnwendungSpül-/Saugdrainagen: Folgendes Vorgehen hat sichbewährt: Als Basis dient eine Tropfinstallation mitRinger-Lösung. Diese wird 1-2× tgl. unterbrochen undeine Tropfinstallation mit Lavasept-Lösung während1-2 (4) Stunden dazwischengeschaltet. Bei RetentionSpülung unterbrechen.Vorbereitende Spülung von Osteitisherden durch vor-handene Fistelgänge oder über einen Steckdrain.Spülung von eröffnete Abszessen und Phlegmonenmittels Kanüle von Drainstellen aus oder über einge-legte Spüldrains.Antiseptische Abdeckung von Wunden: Mit Longuet-ten oder Kompressen. Das Abdeckmaterial wird 2-4×tgl. befeuchtet.

KontraindikationenLavasept darf nur verdünnt und nur lokal angewandtwerden.Lavasept darf nicht angewendet werden:bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoffoder einem der Hilfsstoffe von Lavasept;bei aseptischen Gelenkoperationen (Gefahr der Knor-pelschädigung! Siehe «Warnhinweise und Vorsichts-massnahmen»). Sollte Lavasept dennoch mit asepti-schem Knorpel in Berührung kommen, ist eine sofor-tige Nachspülung mit Ringer-Lösung oder Kochsalz-lösung erforderlich;im gesamten Bereich des ZNS und der Meningen,einschliesslich intralumbal;im Mittel- und Innenohr sowie im Auge;bei Retentionsgefahr;zur intraperitonealen Spülung;druckbedingte Resorption (z.B. Hochdruckspülung imMarkraum).

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenAufgrund von tierexperimentellen Studien hemmt Po-lihexanid das embryonale Knochenwachstum. BeimMenschen gibt es Hinweise, dass Polihexanid nachlängerer Einwirkung auch zur Schädigung von intak-tem Knorpel führen kann.

Die Spülung chronisch infizierter Gelenke ist jedocherlaubt, wenn das betroffene Gelenk bereits schwergeschädigt ist und eine Arthrodese oder sein Ersatzdurch eine Total-Endoprothese geplant ist.Bei der Anwendung von Lavasept ist jede Retentionsorgfältig zu vermeiden, vgl. Rubrik «Dosierung/An-wendung».

InteraktionenBis jetzt keine bekannt.

Schwangerschaft/StillzeitGenügende Erfahrungen mit der Anwendung beischwangeren Frauen fehlen. Deshalb soll das Arz-neimittel im ersten Trimester der Schwangerschaftnicht angewendet werden, in den folgenden nur, wennes eindeutig erforderlich ist.Da der Wirkstoff nicht in messbaren Mengen systema-tisch resorbiert wird, ist auch nicht mit einem nen-nenswerten Übergang in die Muttermilch zu rechnen.Da andererseits keine Erfahrungen mit der Anwen-dung in der Stillzeit vorliegen, sollte Lavasept vorder-hand nur mit strenger Indikation eingesetzt und nichtan der Brust angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenNicht zutreffend.

Unerwünschte WirkungenÜberempfindlichkeitsreaktionen (Urtikaria und Exan-them). Einige Fälle von systematischen anaphylaktoi-den Reaktionen sind berichtet worden. Gefahr derKnorpelschädigung.

ÜberdosierungNach lokaler Überdosierung und in der Folge syste-mischer Resorption kann es zu generalisiertem Exan-them sowie Fieberschub kommen. Diese Symptomebildeten sich rasch und folgenlos zurück.Bei irrtümlicher oraler Aufnahme ist eine Magenspü-lung angezeigt.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: D08AC05Lavasept ist ein Antiseptikum zur lokalen Anwendungund enthält als Wirkstoff das oben erwähnte BiguanidPolyhexanid (PHMB) in wässriger Lösung. Es ist Jod-,Quecksilber-, PVP- und Aldehyd-frei.Das zugesetzte Macrogol (Polyethylenglycol 4000)dient zur Optimierung der Benetzbarkeit der Wundflä-chen, indem es die Oberflächenspannung herabsetzt.Antiseptische Wirkung/DekontaminationszustandLavasept wirkt bakterizid und hat ein breites Wir-kungsspektrum gegen Bakterien und Pilze, einsch-liesslich der Problemkeime in der Wundbehandlung,insbesondere Staphylokokken, Enterokokken, Pseu-domonas aeruginosa und Darmbakterien wie E. coli.Im quantitativen Suspensionsversuch wurde diesesbreite bakterizide und fungizide Spektrum auch unterBelastung mit Albumin (0,2%) sowie unter einer nochhöheren praxisnahen Belastung mit 10% nativemHumanblut, wie sie beim Kontakt mit einer Wunde zuerwarten ist, nicht beeinträchtigt.Denn auch unter dieser Art von Belastung wurde einestarke bakterizide Wirkung mit hohen Reduktionsfak-toren bei Wirkungszeiten ab 15-30 Minuten nachge-wiesen. Bei der antiseptischen Wundbehandlung istmit solchen Einwirkzeiten ohnehin zu rechnen.Lavasept führt nicht zu lokalen Reizerscheinungenund brennt weder auf der Wunde noch auf der Haut.Gemäss bisherigen Erfahrungen beeinträchtigt auchdie langfristige Applikation von Lavasept die Bildungvon Granulationsgewebe nicht. Hingegen ist der Kon-takt mit aseptischem Knorpel zu vermeiden (siehe un-ter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Durch die Kombination der beiden Eigenschaften,wirksame Dekontamination und gute Gewebeverträg-lichkeit, vermag Lavasept das Wundheilungspotentialin doppelter Hinsicht zu optimieren. So war es mög-lich, bei fortgeschrittener antiseptischer Abdeckungmit Lavasept auch langfristig eine ungestörte Wund-heilung zu erzielen, indem der Dekontaminationszu-stand rechterhalten bleibt (Wunde keimfrei oder ledig-lich mit saprophytischer Besiedlung, je nach ihremReinheitsgrad).Dies zeigte sich in der postoperativen Phase z.B. da-rin, dass ganz oder teilweise offenbelassene autologeSpongiosaeinlagen ohne Störung oder Abstossungeingeheilt sind und dass blossliegende, aber nochausreichend vaskularisierte Knochenpartien mit fest-haftendem Granulationsgewebe störungsfrei über-deckt wurden.Wesentlich sind diese Eigenschaften von Lavaseptbei der chronischen Osteitis. Besonders hier muss inallen Behandlungsphasen, zusammen mit entspre-chenden chirurgischen Massnahmen, ein bestmöglichvorbereitetes Wundbett erzielt werden, um sanierendeEingriffe wie Haut- und Muskelplastiken und Defekt-

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ausfüllung am Knochen erfolgreich durchführen zukönnen.Es muss eindrücklich festgehalten werden, dass La-vasept als lokales Antiseptikum im wesentlichen dieBedeutung eines Adjuvans hat, von dem nur dann diegewünschten und günstigen Wundheilungsverhält-nisse zu erwarten sind, wenn die anerkannten chirur-gischen Behandlungsgrundsätze korrekt eingehaltenwerden (Vaskularität mit entsprechendem Debride-ment, Stabilisierung bei Instabilität). Lavasept ist keinErsatz für ungenügende Chirurgie.

PharmakokinetikBei vorschriftsgemässer lokaler Anwendung konntekeine systemische Resorption von Polihexanid nach-gewiesen werden (Konzentration des Wirkstoffs imBlut und Urin unterhalb der Nachweisgrenze von 10µg/ml). Dies auch nicht bei der Spülung und laufen-den Benetzung grosser Operationswunden bei Eingrif-fen ohne Blutsperre und einer Operationsdauer von 2Stunden und mehr; ebenso wenig bei wochenlangerantiseptischer Abdeckung von granulierenden Wun-den (nach max. 58 Wochen in einem dokumentiertenFall).

Präklinische DatenExperimentelle Untersuchungen beim Tier ergabenbei oraler Applikation keine teratogenen oder embryo-toxischen Wirkungen. Die intraperitoneale Gabe vonDosen (50 mg/kg bei der Ratte), die die beim Men-schen angewandten Tagesdosen wenigstens um ei-nen Faktor 100 überstiegen, ergab allerdings Hin-weise für gewisse teratogene Effekte.

Sonstige HinweiseHinweise für die HandhabungDas Konzentrat muss vor der Anwendung folgender-massen verdünnt werden:für 0,4 mg/ml: 2 ml Lavasept Konzentrat wird in 1000ml sterile Ringer-Lösung zugegeben.für 0,2 mg/ml: 1 ml Lavasept Konzentrat wird in 1000ml sterile Ringer-Lösung zugegeben.InkompatibilitätenBiguanide gehören zu der Gruppe der kationaktivenSubstanzen und sind somit nicht kompatibel mit eini-gen organischen anionischen Verbindungen (z.B. an-ion. Tenside oder Lactat). Zur Herstellung der ver-dünnten gebrauchsfertigen Lösung soll deshalb nurRinger-Lösung verwendet werden.HaltbarkeitLavasept Konzentrat und Lavasept gebrauchsfertigeVerdünnung darf nur bis zu dem mit «Verwendbarbis» bezeichneten Datum verwendet werden.Nach den Öffnen darf Lavasept Konzentrat max. biszum aufgedruckten Verfalldatum verwendet werden.Die selbst zubereitete Gebrauchslösung und die ge-brauchsfertige Verdünnung sind nach Anbruch innertzwei Tagen aufzubrauchen.Besondere LagerungshinweiseNicht über 25 °C in verschlossenem Behältnis undlichtgeschützt aufbewahren.

Zulassungsnummer50445 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinB. Braun Medical AG, 6204 Sempach.

Stand der InformationSeptember 2007.

Lysedil®Vifor SA

Sedativum, Antihistaminikum fürSäuglinge und Kinder

Zusammensetzung5 ml Lysedil Sirup enthalten:Wirkstoffe: Promethazini hydrochloridum 6 mg; Bel-ladonnae alcaloidea 0,015 mg.Hilfsstoffe: Xylitolum; Cyclamas; Saccharinum; Aro-matica; Conserv.: E 202, E 211; Color.: E 150, Excip.ad solut.

Eigenschaften/WirkungenPromethazin ist ein Phenothiazinderivat mit einerstarken sedativen Wirkung. Es hat auch H1-antihistaminische, antiemetische und antitussive Ei-genschaften. Die Atropin-Alkaloide wirken krampflö-send.

PharmakokinetikPromethazin wird aus dem Gastrointestinaltrakt gutresorbiert. Seine sedative und antihistaminische Wir-kung tritt 20 Min. nach der oralen Verabreichung ein.Die sedative Wirkung hält je nach Dosis 2-8 Std., dieantihistaminische Wirkung etwa 12 Std. an. Prome-thazin wird weitgehend in den Geweben verteilt undzu 80-90% an Plasmaproteine gebunden. Es passiertdie Plazentarschranke. Es wird in der Leber metaboli-siert und vorwiegend in Form von Glukuroniden und

inaktiven Sulfoxiden langsam mit dem Harn und denFaeces ausgeschieden.Die Belladonna-Alkaloide werden aus dem Gastroin-testinaltrakt gut resorbiert. Über ihre Verteilung istwenig bekannt. Sie werden vorwiegend in Form vonMetaboliten mit dem Harn ausgeschieden.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenUnruhe, Erregung, Schlafstörungen.Spasmen des Verdauungstraktes, Erbrechen.Krampf- und Reizhusten.Die Verwendung von Lysedil als Antihistaminikumempfiehlt sich nur dann, wenn eine gleichzeitige Se-dation erwünscht ist.Aufgrund eines möglichen Zusammenhangs zwischender Verabreichung von Phenothiazinen und dem Auf-treten des Syndroms des plötzlichen Kindstodes beiSäuglingen (Sudden Infant Death Syndrome, SIDS)sind die Indikationen bei Kindern unter 1 Jahr beson-ders streng und restriktiv zu stellen.

Dosierung/AnwendungAls Tagessedativum, Antihistaminikum, Antitussivum:3× tgl. vor den Mahlzeiten. Bis 12 Monate: 2,5-5 ml; 1-4 Jahre: 5-7,5 ml; 4-9 Jahre: 7,5-10 ml; über 9 Jahreund Jugendliche: 10-15 ml.Schlafstörungen: Einzeldosis kurz vor dem Schlafen-gehen. Bis 12 Monate: 5-7,5 ml; 1-4 Jahre: 7,5-10 ml;4-9 Jahre: 10-15 ml; über 9 Jahre und Jugendliche:15 ml.Kindern unter 1 Jahr darf Lysedil nur auf ärztlicheVerschreibung verabreicht werden.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber einen der Inhaltsstof-fe.Engwinkelglaukom.Schwerkranke oder an Dehydratation leidende Kinder.VorsichtsmassnahmenAufgrund eines möglichen Zusammenhangs zwischender Verabreichung von Phenothiazinen und dem Auf-treten des SIDS ist das Präparat bei Kindern unter 1Jahr allgemein mit Vorsicht anzuwenden. Kontraindi-ziert ist die Anwendung bei Neugeborenen (insbeson-dere bei Frühgeburten), anamnestischen Apnoe-Episoden (near miss SIDS), SIDS bei Geschwisternund im allgemeinen bei kardiorespiratorischen Pro-blemen.Lysedil sollte nicht gleichzeitig mit Schlafmitteln oderanderen Medikamenten mit sedativer Wirkung verab-reicht werden.

Unerwünschte WirkungenEventuell leichte Mundtrockenheit.Bei einer hochdosierten Verabreichung können sichextrapyramidale Störungen einstellen.

InteraktionenPromethazin kann die Wirkung zentral wirkender Me-dikamente steigern.

ÜberdosierungBeim Kind kann sich eine Überdosierung mit Prome-thazin durch eine paradoxe Hyperaktivität, unwillkürli-che Bewegungen, Alpträume oder eine Atemdepres-sion äussern. Die Behandlung ist symptomatisch.Eine schwere Hypotonie kann auf die Verabreichungvon Norepinephrin oder Phenylephrin ansprechen. ImFalle einer Intoxikation durch orale Aufnahme ist einesofortige Magenspülung angezeigt.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitBis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichnetenDatum. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

IKS-Nummern31768.

Stand der InformationDezember 1991.RL88

Methotrexat «Ridupharm»ProReo Pharma AG

Konzentrat zur InfusionsbereitungZytostatikum (Folsäureantagonist)

Zusammensetzung1 Ampulle zu 1 ml enthält Methotrexatum 10 mg utMethotrexatum Natrium, Natrii chloridum, Aqua q.s.ad solutionem.1 Ampulle zu 5 ml enthält Methotrexatum 50 mg utMethotrexatum Natrium, Natrii chloridum, Aqua q.s.ad solutionem.

Eigenschaften/WirkungenMethotrexat ist ein Folsäureantagonist mit zytotoxi-scher Wirkung und gehört zur Gruppe der Antimetabo-

liten. Sein Molekulargewicht beträgt 454,44. Me-thotrexat wirkt vor allem auf die S-Phase der Zelltei-lung. Es hemmt kompetitiv die Dihydrofolreduktaseund blockiert die Reduktion der Dihydrofolsäure (F-H 2 ) zu Tetrahydrofolsäure (FH 4 ). Aktivierte redu-zierte Folate sind wesentlich für die Übertragung derC 1 -Einheiten und Synthese von Pyrimidinbasen, Pu-rinbasen und Aminosäuren. Methotrexat bewirkt da-her über die intrazelluläre Abnahme von FH 4 und ak-tivierter reduzierter Folate eine Hemmung der DNS-,RNS- und Proteinsynthese. Die zytotoxische Wirkungvon Methotrexat korreliert in vitro mit der Hemmungder DNS-Synthese.Stark proliferierendes Gewebe wie maligne Zellen,Knochenmark, fetale Zellen, Hautepithel, Schleimhautist im allgemeinen für diese Wirkung von Methorexatempfindlicher.Bei Psoriasis ist die Zellproliferation des Epithels ge-genüber normaler Haut stark gesteigert. Dieser Un-terschied in der Zellproliferationsrate ist der Ansatz-punkt für die Verwendung von Methotrexat bei beson-ders schwerer generalisierter, therapieresistenterPsoriasis und Arthritis psoriatica.Die Methotrexat-Wirkung kann durch Gabe von Folin-säure (als Calciumfolinat) aufgehoben werden. Folin-säure wird intrazellulär über N 5 -Methyl-Tetrahydrofolsäure in Tetrahydrofolsäure und N 5,10 -Methylen-Tetrahydrofolsäure umgewandelt und be-wirkt, unter Umgehung der Blockierung der Dihydrofo-latreduktase durch Methotrexat, eine Auffüllung desintrazellulären Pools an reduzierten Folaten.

PharmakokinetikAbsorptionBei oraler Zufuhr bis zu 30 mg/m² erfolgt eine rasche,weitgehend vollständige Resorption, über 80 mg/m²wird unvollständig resorbiert. Maximale Plasmaspie-gel werden bei oraler Gabe nach 1 bis 2 Stundennachgewiesen, bei i.v.-Applikation nach 30 bis 60 Mi-nuten.Bei der hochdosierten Methotrexat-Therapie werdenunmittelbar nach Infusionsende Plasmakonzentratio-nen in der Grössenordnung von 10 -3 mol/l erreicht.DistributionFür die Plasmakonzentration nach i.v. Applikation vonMethotrexat wird ein triphasischer Verlauf angenom-men. Die mittleren Halbwertszeiten betragen 45 Minu-ten (entsprechend der Verteilungsphase). Die zweitePhase von 3-4 Stunden reflektiert die renale Clearan-ce. Die dritte (terminale Phase) von 27 Stunden unter-liegt starken Schwankungen (6-69 Stunden).Methotrexat wird zu 50% an Serumproteine gebun-den.Die Verteilung des i.v. applizierten Methotrexats er-folgt rasch im Extrazellulärraum und im Gesamtkör-perwasser in einem Volumen von ca. 76% des Kör-pergewichtes.Eine Anreicherung von Methotrexat findet vermehrt inLeber, Galle, Nieren und Milz statt. Die Aufnahme vonLiquor-, Pleura- und Peritonealraum erfolgt langsamund primär bei der hochdosierten Therapie. Beson-ders bei der hochdosierten Methotrexat-Therapiekönnen Pleuraergüsse oder Ascites als selbstständi-ges Kompartiment («Dritte Räume») wirken, aus demMethotrexat langsam abgegeben wird. Dies kann zueiner Verlängerung der Serumhalbwertszeit und zutoxischen Erscheinungen führen.Bei parenteraler Applikation werden infolge einer ein-geschränkten Passage der Blut-Hirn-Schranke unzu-reichende therapeutische Konzentrationen im Liquor-raum erreicht. Hohe Konzentrationen können bei Be-darf durch intrathekale Applikation erreicht werden.Bei dieser Applikationsart erfolgt der Übergang in dasPlasma nur langsam, so dass Plasmakonzentrationenüber einen längeren Zeitraum hinaus aufrecht erhal-ten bleiben. Die maximalen Serumspiegel nach intrat-hekaler Applikation sind vergleichbar mit oralen Do-sierungen.MetabolismusMethotrexat wird nur in sehr geringem Umfang vonder Darmflora metabolisiert. Insbesonders nach hoherDosierung finden sich Metabolite in Leber, Plasmaund Urin. Ihr Anteil beträgt weniger als 10% der pa-renteral applizierten Dosis.Der Hauptmetabolit ist 4-Amino-4-desoxy-N 10 -methylpteroinsäure. Seine Wirksamkeit gegen Dihy-drofolatreduktase beträgt jedoch nur ca. 1/200 vonder des Methotrexats.1-11% einer Dosis finden sich als 7-hydroxiliertes Me-thotrexat im 24-Stunden-Harn.EliminationMethotrexat wird renal ausgeschieden.Bei einer i.v. Bolusinjektion oder Kurzinfusion von Me-thotrexat werden bei normaler Nierenfunktion 80-95%als unverändertes Methotrexat innerhalb 24-30 Stun-den über die Niere ausgeschieden.

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Für die Plasmakonzentrationen nach i.v. Applikationvon Methotrexat wird ein triphasischer Verlauf ange-nommen. Die mittleren Halbwertszeiten betragen 45Minuten (entsprechend der Verteilungsphase). Diezweite Phase von 3-4 Stunden reflektiert die renaleClearance. Die dritte (terminale Phase) von 27 Stun-den unterliegt starken Schwankungen (6-69 Stunden).Insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion,aber auch bei gastrointestinaler Obstruktion (Ileus),beim Vorhandensein grosser sogenannter «DritterRäume» in denen Methotrexat akkumulieren kann(z.B. bei Ascites und/oder Pleuraerguss) ist die totaleKörperclearance vermindert, die Methotrexat-Plasmakonzentration über einen längeren Zeitraumerhöht und durch die verlängerte Wirkung auch dasIntoxikationsrisiko erhöht.Methotrexat und seine im Plasma und Harn nachge-wiesenen Metabolite haben im sauren Milieuschlechte Löslichkeit. Daher ist besonders bei derhochdosierten Methotrexat-Therapie ausreichendeFlüssigkeitszufuhr und eine Alkalisierung des Harnsindiziert, um eine akute Niereninsuffizienz durch mög-liche intrarenale Präzipitation von Methotrexat-Kristallen zu vermeiden.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenVerschiedenste neoplastische Krankheiten, wieChoriokarzinom und andere trophoblastische Tumore;Leukämie und meningeale Leukämie;Non-Hodgkin-Lymphoma;Mamma-Ca;Osteosarkom;Bronchial-Ca;Malignome im Kopf- und Halsbereich;schwerste, sonst therapieresistente Psoriasis vulgaris;andere Autoimmunkrankheiten, wie z.B. rheumatoideArthritis;eventuell gewisse solide Tumoren (wie Blasen-Ca).

Dosierung/AnwendungMethotrexat sollte nur von Ärzten, die genauestens mitWirkungen und Nebenwirkungen sowie mit der klini-schen Handhabung des Medikamentes vertraut sind,angewendet werden.Die antineoplastische Chemotherapie mit Methotrexatsollte nur in Krankenhausabteilungen durchgeführtwerden, die folgende Voraussetzungen erfüllen:Ausreichende Verfügbarkeit von Calciumfolinat zuranschliessenden Schutzbehandlung.Möglichkeit zur raschen Bestimmung des Me-thotrexat-Serumspiegels.Möglichkeit zur Hämodialyse.Bereitstellung von autologen Knochenmarkskonser-ven bzw. Blutkonserven, bzw. von Leukozyten- undThrombozytenkonzentraten.Wird Methotrexat als Infusion verabreicht, so ist eineVerdünnung mit Glukose-, Lävuloselösung, Ringerlac-tat oder physiologischer Kochsalzlösung möglich. Fürdiese Methotrexat-Lösungen ist die Stabilität beiRaumtemperatur über 24 Stunden sowohl unterLichteinfluss als auch unter Lichtausschluss geprüft.Bei längeren Infusionszeiten Infusionsflasche wech-seln. Dosen über 100 mg/m² werden üblicherweiseals i.v. Infusion verabreicht. Ein Teil davon kann alsInitialdosis i.v. injiziert werden.Nur frisch zubereitete Verdünnungen und klare Lö-sungen verwenden.Nur zur einmaligen Entnahme.Die Lösung soll nicht mit Haut oder Schleimhäuten inBerührung kommen.Maligne Tumoren und HämoblastosenDie Dosierung von Methotrexat im Rahmen einer Po-lychemotherapie maligner Tumoren oder Hämoblas-tosen richtet sich nach der Indikation und erfolgt indi-viduell unter Berücksichtigung von Allgemeinzustandund Blutbild. Die bei konventioneller, niedrigdosierter(Einzeldosis unter 100 mg/m²), mitteldosierter (Ein-zeldosis 100 mg/m²) und hochdosierter (Einzeldosisüber 1000 mg/m²) Methotrexat-Therapie appliziertenDosen sind abhängig vom jeweiligen Therapiesche-ma.Folgende Dosierungsangaben stellen nur allgemeineRichtwerte zur Methotrexat-Therapie dar.Konventionelle Methotrexat-Therapie - kein Calcium-folinat-Schutz erforderlich15-20 mg/m² (i.v.); 2mal pro Woche; 30-50 mg/m²(i.v.); 1mal pro Woche; 15 mg/m²/Tag (i.v., i.m.); 5Tage; Wiederholung in 2-3 Wochen.Mittelhochdosierte Methotrexat-Therapie50-150 mg/m² (i.v. Injektion); kein Calciumfolinat-Schutz; Wiederholung in 2-3 Wochen.240 mg/m² (i.v. Infusion über 24 h); Calciumfolinat-Schutz erforderlich; Wiederholung in 4-7 Tagen.0,5-1,0 g/m² (i.v. Infusion über 36-42 h); Calciumfoli-nat-Schutz erforderlich; Wiederholung in 2-3 Wochen.

Hochdosierte Methotrexat-Therapie - Calciumfolinat-Schutz erforderlich1-12 g/m² (i.v. 1-6 h); Wiederholung in 1-3 Wochen.Für die intrathekale oder intraventrikuläre Me-thotrexat-Therapie werden 12 mg/m², maximal 15 mgappliziert.Bei der intrathekalen Applikation werden 0,2-0,5 mg/kg oder 8-12 mg/m² alle 2-3 Tage, nach Ab-klingen der Symptome in wöchentlichen, später inmonatlichen Abständen bis zur Normalisierung desLiquorbefundes verabreicht. Eine prophylaktische in-trathekale Instillation sollte alle 6-8 Wochen erfolgen.Schwerste, generalisierte, sonst therapieresistentePsoriasis vulgaris einschliesslich Arthritis psoriaticaund andere Autoimmunerkrankungen. Die Dosierungund Therapiedauer erfolgt individuell in Abhängigkeitvom Krankheitsbild des Patienten und von der Ver-träglichkeit von Methotrexat.Die wöchentliche Methotrexat-Dosis liegt im allgemei-nen zwischen 10 und 25 mg pro Woche, wobei dieGabe je nach Darreichungsform p.o., i.m. oder i.v. er-folgen kann. Die Dosierung muss individuell dem The-rapieerfolg und der Nebenwirkungsinzidenz ange-passt werden. Dementsprechend wird vielfach eineInitialdosis von 2,5-5 mg auf eine Dosis von 7,5-25 mg pro Woche gesteigert.Spezielle DosierungsanweisungBei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion solltedas Behandlungsrisiko sehr sorgfältig abgewogen undgegebenenfalls die Dosierung entsprechend reduziertwerden (siehe auch unter Vorsichtsmassnahmen).

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile desPräparates.Schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen (Se-rumkreatinin >2 mg%: Kontraindikation; Serumkreati-nin 1,5-2 mg%: Dosisreduktion auf 25%).Erkrankungen des hämatopoetischen Systems (Kno-chenmarkshypoplasie, Leukopenie, Thrombozytope-nie, Anämie).Bestehende Infektionen.Ulcera der Mundhöhle und des Gastrointestinaltrak-tes.Frische Operationswunden.VorsichtsmassnahmenBesondere Vorsicht ist geboten bei verminderter Leis-tungsfähigkeit des Knochenmarks bei einer vorange-gangenen intensiven Strahlentherapie, Chemothera-pie und/oder längerdauernder Vorbehandlung mitPharmaka mit knochenmarksschädigender Wirkung(z.B. Sulfonamide, Chloramphenicol, Pyrazolderivate,Indometacin, Diphenylhydantoin); weiter bei reduzier-tem Allgemeinzustand sowie bei Kindern und Patien-ten mit hohem Alter.Vorsicht ist geboten bei Vorhandensein sogenannter«Dritter Räume» (z.B. bei Ascites oder Pleuraerguss).Dadurch kann die Methotrexat-Ausscheidung vermin-dert und damit das Intoxikationsrisiko erhöht werden(siehe Pharmakokinetik).Vor der Behandlung sollte eine entsprechende Drai-nage erfolgen oder auf die Anwendung von Me-thotrexat verzichtet werden.Ausschluss von Nieren- und Leberfunktionsstörungen,Störungen des hämatopoetischen Systems (Nieren-und Leberfunktionsproben, kompletter Blutstatus) so-wie Ausschluss einer Gravidität.Flüssigkeitszufuhr und Alkalisierung des Harnes (z.B.durch Infusion einer NaHCO 3 -Lösung, 20-25 mmol/l,in einer Menge von 3 l/m²/24 Stunden) 24 Stundenvor Beginn bis 24 Stunden nach Methotrexat-Applikation, um einer intrarenalen Präzipitation vonMethotrexat und/oder Metaboliten vorzubeugen. Einemittelhochdosierte und hochdosierte Methotrexat-Therapie sollte nicht begonnen werden bei Harn-pH-Werten unter 7,0. Die Alkalisierung des Harnes musszumindest während der ersten 24 Stunden nach Be-ginn der Methotrexat-Applikation durch wiederholteKontrollen des pH-Wertes (grösser oder gleich 6,8)überprüft werden.Sorgfältige klinische Untersuchung der Patienten ein-schliesslich Inspektion der Mundhöhle, des Pharynxund Larynx auf Schleimhautveränderungen. Regel-mässige Kontrolle der Leukozyten und Thrombozyten(täglich bis dreimal wöchentlich) und kompletter Blut-status (einmal wöchentlich). Regelmässige Kontrollender Nieren- und Leberfunktion. Bei längerdauernderoder hochdosierter Therapie gegebenenfalls Kno-chenmarkbiopsien.Bei Langzeitbehandlung mit kleinen Methotrexat-Dosen (Low-Dose) empfiehlt es sich, das Differential-blutbild mindestens einmal monatlich zu bestimmen.Weiterhin sind auch die Leber- und Nierenfunktionmindestens einmal pro Monat zu kontrollieren (sieheauch «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei ausgeprägter Leukopenie besteht die Gefahr ei-ner Infektion. Bei Infektionen ist eine Unterbrechungder Therapie und eine entsprechende antibiotischeBehandlung erforderlich. Bei schweren Fällen vonMyelosuppression kann die Transfusion von Blut,Leukozyten- und Thrombozytenkonzentrat erforderlichsein.Vereinzelt wurde im Verlauf einer mit Trimethoprimkombinierten Behandlung (Folsäureantagonist, enthal-ten in Cotrimoxazol) eine ausgeprägtere Knochen-marksdepression beobachtet. Trimethoprim und Me-thotrexat sollten deshalb nur unter Beachtung strengs-ter Vorsichtsmassnahmen gleichzeitig verabreichtwerden.Bestimmung der Methotrexat-Serumspiegel unmittel-bar nach Therapieende, sowie nach 24, 48 und 72Stunden. Anhand der Serumwerte kann auf das Auf-treten von Toxizitätszeichen geschlossen und die An-passung der Calciumfolinat-Dosierung vorgenommenwerden.Methotrexat-Plasmakonzentrationengrösser als 1-2mal 10 -5 mol/l (24 Stunden nach Be-ginn der Methotrexat-Applikation),2mal 10 -6 mol/l (48 Stunden nach Beginn der Me-thotrexat-Applikation),10 -7 mol/l (72 Stunden nach Beginn der Me-thotrexat-Applikation),zeigen ein erhöhtes Intoxikationsrisiko (Myelosup-pression, Mukositis) an und erfordern einen längerdauernden und höher dosierten Calciumfolinat-Schutz. Die Methotrexat-Dosierung ist bei einge-schränkter Nierenfunktion entsprechend zu reduzie-ren.Bei der hochdosierten Methotrexat-Therapie sollte dieKreatininclearance mindestens 75% der Norm (50 m-l/min/m² bzw. 90 ml/min) betragen.Eine mittelhochdosierte Methotrexat-Therapie(> 100 mg/m²) sollte bei Reduktion der Kreatininclea-rance auf unter 50% der Norm (< 35 ml/min/m² bzw.< 50 ml/min) nicht durchgeführt werden, ausser beitäglicher Bestimmung des Serumkreatinins, der Me-thotrexat-Konzentration und Calciumfolinat-Schutz,bis die Methotrexat-Serumkonzentration unter 10 -7 mol/l abfällt. Bei der konventionellen Methotrexat-Therapie wird eine 50%ige Dosisreduktion empfohlen,wenn die Serumkreatininwerte bei 1,2-2 mg/dl liegenund ein Absetzen der Medikation bei Serumkreatinin-werten über 2 mg/dl.Bei nicht bettlägerigen Patienten ist Vorsicht im Stras-senverkehr und beim Bedienen von Maschinen gebo-ten.Schwangerschaft und StillzeitSchwangerschaftskategorie D.Schwangerschaft und Stillzeit stellen eine strengeKontraindikation dar.Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichenFötus, aber der therapeutische Nutzen für die Mutterkann überwiegen.Während der Therapie mit Methotrexat ist wegen dermöglichen embryotoxischen, foetotoxischen und tera-togenen Wirkung eine Schwangerschaft bzw. Zeu-gung unbedingt zu vermeiden. Es ist für einen siche-ren Konzeptionsschutz zu sorgen. Dies gilt sowohl fürmännliche als auch für weibliche Patienten.Für Patienten im geschlechtsreifen Alter wird Me-thotrexat nicht empfohlen, falls nicht nach strengstemärztlichem Ermessen die zu erwartenden Vorteile dieRisiken eines absterbenden Fötus oder Missbildun-gen rechtfertigen. Falls dieses Arzneimittel währendeiner Schwangerschaft für eine antineoplastische In-dikation eingesetzt wird oder wenn die Patientinschwanger wird, sollte sie über die potentiellen Risi-ken für den Fötus informiert werden.Methotrexat beeinflusst sowohl die Spermatogeneseals auch die Oogenese. Dies kann zu einer vermin-derten Fruchtbarkeit führen. Diese Wirkung scheintnach heutigem Stand der Wissenschaft reversibel zusein. Während der Therapie und drei Monate nachder Therapie sollten männliche und weibliche Patien-ten (mindestens ein Ovulationszyklus für Frauen) eineSchwangerschaft vermeiden.Wenn nach Abschluss der Therapie Kinderwunschbesteht, sollte eine genetische Beratung erfolgen.Methotrexat ist für stillende Mütter kontraindiziert, dadie Möglichkeit schwerer Nebenwirkungen für den ge-stillten Säugling besteht.

Unerwünschte WirkungenDer Patient sollte über mögliche Risiken (Nebenwir-kungen) unterrichtet werden. Gegenanzeigen undVorsichtsmassnahmen sind wegen möglicher schwe-rer, unter Umständen tödlicher toxischer Reaktionenunbedingt zu beachten.Auch bei korrekter Durchführung der Therapie sindNebenwirkungen, vor allem in Geweben mit hoherTeilungsrate, zu erwarten. Häufigkeit und Schwereder Nebenwirkungen sind im allgemeinen dosisab-hängig und deutlich korreliert mit dem Absinken des

Methotrexat «Ridupharm»

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Harn-pH-Wertes. Da Methotrexat vorwiegend renalausgeschieden wird, ist bei Störungen der Ausschei-dungsfunktion der Nieren mit schwersten Toxizitäts-zeichen durch erhöhte Serumspiegel zu rechnen.Die häufigste Nebenwirkungen sind Übelkeit und Er-brechen, Schluckbeschwerden, Stomatitis, Pharyngi-tis, Leukopenie und Thrombozytopenie.Hämatopoetisches SystemPrimäre Knochenmarksdepression (mit einem Maxi-mum 7-10 Tage nach i.v.-Kurzinfusion oder Bolus,Regeneration etwa eine Woche später). Eine ausge-prägte Hämatotoxizität führt zu einem passagerenhypo- bis aplastischen Zustandsbild mit Leukopenie.Thrombozytopenie, Anämie und Hypogammaglobu-linämie (selten bei intermittierender Stosstherapie).Gefahr von Blutungen und Septikämie.Leukopenien und Thrombopenien werden oft, bei rela-tiv hohen Dosen, oder nach einer chronischen Be-handlung mit kleinen Dosen, praktisch immer beob-achtet.VerdauungstraktDie Veränderungen treten etwa 2-7 Tage nach einerhochdosierten Methotrexat-Therapie mit Rötungenund/oder Ulcerationen im Bereich der Mundhöhle, desRachens und Gastrointestinaltraktes (Mukositis) auf.Zusätzlich können Inappetenz, Übelkeit, Brechreizund Erbrechen auftreten. Gastrointestinale Ulceratio-nen können zu Blutungen und Perforationen führen.UrogenitaltraktEine nephrotoxische Wirkung, wie Oligurie, Anurie,Elektrolytstörungen können aufgrund einer Präzipita-tion des Methotrexats bzw. seiner Metaboliten odermetabolischen Störungen der Tubuluszellen auftreten.Ein Anstieg des Serumkreatinins und ein Abfall derKreatininclearance, Zystitis, Blasenschleimhaut-Ulceration mit Hämaturie sind erste Anzeichen einerNephrotoxizität. Störungen der Oogenese und Sper-miogenese, vorübergehende Oligospermie und Mens-truationsstörungen, Fertilitätsstörungen, Abortus, fe-tale Missbildungen sind beschrieben worden.LeberBei der hochdosierten Methotrexat-Therapie kommtes gelegentlich zu einer transienten Erhöhung der Se-rumtransaminasen, alkalischen Phosphatase, seltenzu Hyperbilirubinämien. Bei einer Langzeittherapiekönnen eine akute Leberdystrophie, periportale Fibro-se, Leberverfettung und Cirrhose auftreten. Bei inter-mittierender Stosstherapie mit anschliessendem Cal-ciumfolinat-Rescue scheinen diese letztgenanntenNebenwirkungen nicht aufzutreten.LungeEine Methotrexat-Pneumonitis (Granulome und Infil-trate) und Lungenfibrosen sind selten. Erste Sym-ptome sind Husten, Tachypnoe und Dyspnoe.Unter Methotrexat (niedrig- oder hochdosiert) wurdenvereinzelte Fälle opportunistischer Lungeninfektionengemeldet (Pneumocystis carinii, Cryptococcosis, No-cardia, Herpes zoster), die teilweise mit einer Panzy-topenie einhergehen.ZentralnervensystemHochdosierte i.v. Methotrexat-TherapieAkute Neurotoxizität (innerhalb 24 Stunden) mit Be-nommenheit, Lethargie, Verwirrtheit und seltenKrämpfe. Die Symptome sind transient, beruhenwahrscheinlich auf einem Gehirnödem, das durch sys-temische Cortisongabe rasch zum Abklingen gebrachtwerden kann.Subakute Neurotoxizität (nach 9-13 Tagen) mitschlaganfallähnlichen Episoden mit Aphasie, Hemipa-rese, Paraplegie und Krampfanfällen bei wenigen Pa-tienten (meist erst nach mehreren Therapiezyklen,sind meist aber völlig reversibel).Verzögerte Neurotoxizität (nach Monaten bis Jahrennach der Methotrexat-Gabe) in Form einer Enzepha-lopathie (Krämpfe, Quadriplegie).Intrathekale Methotrexat-TherapieAkute Neurotoxizität (innerhalb 12 Stunden) verur-sacht durch eine akute Arachnoititis (chemische Me-ningitis, toxisches Syndrom) mit Kopfschmerzen,Brechreiz, Erbrechen, Meningismus. Die Symptomeklingen meist nach 1-2 Tagen ab, können in seltenenFällen aber 1 Woche oder länger dauern.Subakute Neurotoxizität (innerhalb einiger Tage bisWochen nach Beginn der Methotrexat-Therapie) in-folge einer Myelopathie oder Enzephalopathie mitvorwiegend motorischen Störungen (Paraplegie), dienach Absetzen von Methotrexat meist reversibel sind.Verzögerte Neurotoxizität in Form einer Leukenzepha-lopathie.HautErytheme, Exantheme, Juckreiz, Photosensibilität,Alopezien, Teleangiektasien, Ekchymosen, Akne, Fu-runkulose. Als schwere toxische Erscheinungen: Vas-kulitis, ausgeprägte herpetiforme Hauteruptionen,Lyell-Syndrom.

Sonstige NebenwirkungenAllergische Erscheinungen, Fieber, Schüttelfrost,verminderte Infektresistenz, Immunsuppression, Os-teoporose, Stoffwechselstörungen (Diabetes mellitus).Besondere Vorsicht ist geboten bei gleichzeitigerGabe von Methotrexat und nichtsteroidalen Antiphlo-gistika. Über schwere Nebenwirkungen einschliesslichTodesfälle (nach hohen Methotrexat-Dosen) ist be-richtet worden.

InteraktionenEine Reihe von Pharmaka führt bei gleichzeitigerGabe mit Methotrexat zu Wechselwirkungen (vorwie-gend pharmakokinetische Interaktionen).Eine Wirkungsverstärkung des Methotrexats ist be-schrieben durch:Hemmung der Methotrexat-Ausscheidung (Sekretion)durch die Niere, z.B. Salizylate, Sulfonamide, Pro-benecid, Cephalothin, Penicilline, Carbenicillin, Ticar-cillin, p-Aminohippursäure, Ascorbinsäure und nicht-steroidale Antiphlogistika, wie z.B. Ibuprofen.Grundsätzlich behindern Pharmaka, die ebenfalls deraktiven tubulären Sekretion unterliegen, die Aus-scheidung von Methotrexat und bewirken dadurcheine Erhöhung der Methotrexat-Plasmakonzentration.Verdrängung des an Plasmaproteine gebundenenMethotrexats führt zu einer grösseren freien Plasma-konzentration, z.B. Salizylate, Sulfisoxazol, Sulfurazol,Doxorubicin, Bleomycin, Cyclophosphamid, Phenyto-in, Barbiturate, Tetracycline, Chloramphenicol, p-Aminobenzoesäure, orale Antidiabetika (z.B. Chlor-propamid, Amidopyrinderivate).Steigerung der intrazellulären Akkumulation von Me-thotrexat und Methotrexat-Polyglutamaten, z.B. Vin-caalkaloide, Epipodophyllotoxine, Probenecid.Eine Wirkungsverminderung des Methotrexats ist be-schrieben durch:Hemmung der zellulären Aufnahme von Methotrexat(Kortikosteroide, L-Asparaginase, Bleomycin, Penicil-lin); Erhöhung der Dihydrofolreduktase-Konzentration(Triamteren) oder Erhöhung der intrazellulären Purin-konzentration (Allopurinol); Vitaminpräparate, die Fol-säure oder ihre Derivate (insbesondere Folinsäure)enthalten.Wegen des erhöhten Risikos einer Leberschädigungsollten Pharmaka mit bekannter Hepatotoxizität nichtgleichzeitig verabreicht werden. Vereinzelt konntewährend einer Kombinationstherapie mit Trimetho-prim Folsäureantagonist, enthalten in Cotrimoxazol)eine erhöhte Knochenmarksdepression beobachtetwerden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).Bei länger andauernder Vorbehandlung mit knochen-marksschädigenden Substanzen (z.B. Sulfonamide,Chloramphenicol, Pyrazolderivate, Indometacin, Di-phenylhydantoin) kann die myelosuppressive Wirkungverstärkt werden.Alkohol, auch in geringer Mengen, ist zu vermeiden.Methotrexat kann die Wirkung cumarinartiger oralerAntikoagulantien (Acenocoumarol, Phenoprocoumon)verstärken (verlängerte Prothrombinzeit durch ver-minderten Abbau von Cumarinderivaten).Bei gleichzeitiger parenteraler Gabe von Acyclovirund intrathekaler Applikation von Methotrexat sindneurologische Störungen nicht auszuschliessen.Methotrexat kann die immunologische Reaktion aufSchutzimpfungen beeinträchtigen und zu schwerenKomplikationen führen. Impfungen sollten daher nichtwährend der Methotrexat-Therapie vorgenommenwerden.Je nach Art und Intensität der immunsuppressivenTherapie der Erkrankung und eventuell auch andererFaktoren kann die Wiederherstellung der Fähigkeitzur normalen Reaktion auf Vaccinagabe 3-12 Monatedauern. Leukämiepatienten sollten nach Remissionerst 3 Monate nach der letzten Methotrexat-Applikation Lebendvirus Vaccina erhalten.

ÜberdosierungZur Neutralisation toxischer Nebenwirkungen von Me-thotrexat steht Calciumfolinat als spezifisches Antidotzur Verfügung. Es kann oral, intramuskulär oder intra-venös als Bolus oder Infusion appliziert werden.Bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder an-deren Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbre-chen, Diarrhoe, Subileus u.a.) bei denen eine sichereenterale Resorption nicht gewährleistet ist, muss Cal-ciumfolinat jedoch grundsätzlich parenteral gegebenwerden.Unterstützende Massnahmen, wie Bluttransfusionenoder ähnliches bzw. renale Dialyse können zusätzlicherforderlich sein.Normaler Calciumfolinat-Schutz im Rahmen der Me-thotrexat-Therapie:a) Als Antidot zur Behandlung der Nebenwirkungenbei konventioneller Methotrexat-Therapie (Ulceratio-nen der Mund- und Magen-Darm-Schleimhaut): NachAuftreten der toxischen Erscheinungen werden je an-gewandter Methotrexat-Dosis sobald als möglich z.B.

7,5-15 mg Calciumfolinat oral gegeben. Bei Störun-gen im Bereich des Magen-Darm-Traktes muss aufparenterale Gabe übergegangen werden.b) Calciumfolinat-Schutz bei mittel- und hochdosierterMethotrexat-Therapie: Der Folinsäure-Schutz ist beiMethotrexat-Dosierungen von mehr als 500 mg/m²Körperoberfläche einzusetzen, er ist aber auch schonbei Dosierungen von 100 bis 500 mg/m² Körperober-fläche in Betracht zu ziehen.Da die Toleranz gegenüber Folsäureantagonisten vonverschiedenen Faktoren abhängt, gibt es keine festenRichtlinien zur Calciumfolinat-Dosierung in Abhängig-keit von der Methotrexat-Dosierung. Dosierung undDauer der Anwendung von Calciumfolinat richten sichvor allem nach der Art und Dosierung der Me-thotrexat-Therapie bzw. nach dem Auftreten von toxi-schen Symptomen. Üblicherweise wird Calciumfolinatin einer Dosierung von 6 bis 12 mg/m² erstmalig 2-4Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginneiner Methotrexat-Infusion verabreicht. Dieselbe Do-sis wird in 3-6stündigen Abständen über insgesamt 72Stunden gegeben. Bei Auftreten verstärkter Neben-wirkungen ist eine intensivierte und verlängerte The-rapie notwendig. Es kann nach mehrmaliger parente-raler Applikation auf die orale Form übergegangenwerden.

Sonstige HinweiseHandhabung von ZytostatikaÄrzte und Pflegepersonal sollten den direkten Kontaktmit der Substanz oder ihren Lösungen vermeiden.Wie allgemein beim Umgang mit Zytostatika ist auchbei der Handhabung von Methotrexat höchste Vor-sicht geboten. Handschuhe, Schutzmaske, Schutz-kleidung, möglichst Luftabzug sind einzusetzen, umHaut-, Schleimhaut- und Augenkontakt sicher zu ver-meiden. Schwangere sollten den Umgang mit Me-thotrexat vermeiden.Bei Hautkontakt soll sofort mit Wasser abgewaschenwerden, ein leichtes, vorübergehendes Brennen kannmit einer milden Creme behandelt werden. Falls dieGefahr irgendeiner Art einer systemischen Absorptionvon grösseren Mengen Methotrexat gegeben ist,sollte ein Calciumfolinat-Schutz gegeben werden.EntsorgungAbfall- und kontaminiertes Material sollte mit ca. 4%i-ger wässriger Natronlauge oder wässriger Ammoniak-Lösung behandelt werden. Optimal ist ein Autoklavie-ren dieser Lösung. Zur Verbrennung sollte eine Tem-peratur von ca. 1000 °C erreicht werden.Haltbarkeit36 Monate, siehe Verfalldatum auf der Aussenpa-ckung.LagerungshinweiseBei Raumtemperatur nicht über 25 °C lagern.Lichtschutz erforderlich, Arzneimittel daher in derAussenpackung aufbewahren.Nur zur einmaligen Entnahme, angebrochene Ampul-len bzw. Vials sind nicht wieder zu verwenden.Methotrexat ist als Infusionslösung 24 Stunden stabil,wenn die Verdünnung mit folgenden Basisinfusionslö-sungen erfolgt: Glucose, Lävulose, Ringerlactat oderphysiologische NaCl-Lösung.

IKS-Nummern51078.

Stand der InformationFebruar 1996.RL88

Meto Zerok® 25/50/100/200Sandoz Pharmaceuticals AG

AMZV

ZusammensetzungWirkstoff: Metoprololi succinas.Hilfsstoffe: Excipiens ad compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitMetoprololi succinas 23,75 mg, 47,5 mg, 95 mg resp.190 mg entsprechend 25 mg, 50 mg, 100 mg resp.200 mg Metoprololi tartras pro Retardtablette.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenArterielle Hypertonie;Angina pectoris (zur Langzeitprophylaxe);Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz derNYHA-Klassen II und III als Ergänzung zur Standard-therapie;Herzrhythmusstörungen, insbesondere supraventriku-läre Tachyarrhythmien;funktionelle Herzkreislaufstörungen mit Palpitationen;Migräneprophylaxe.

Dosierung/AnwendungMeto Zerok Retardtabletten werden einmal täglich miteinem Glas Wasser eingenommen. Die Einnahmekann mit oder ohne Mahlzeiten erfolgen. Die Meto Ze-

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rok Retardtabletten haben eine Bruchrille und könnenzur Dosisanpassung leicht geteilt werden. Sie dürfenweder zerkaut noch zerdrückt werden.Es gelten folgende Dosierungsrichtlinien:HypertoniePatienten mit schwacher oder mittelmässiger Hyper-tension: 1 mal täglich morgens Meto Zerok 50.Bei Patienten, welche auf die Dosierung Meto Zerok50 nicht ansprechen kann 1 mal täglich Meto Zerok100 bzw. Meto Zerok 200 verabreicht werden. Wennnötig kann ein weiteres Antihypertonikum mitverord-net werden.Antihypertensive Langzeitbehandlung mit 100-200 mgMeto Zerok 1 mal täglich zeigten eine Reduktion derMortalität einschliesslich plötzlichem Herztod, eineVerminderung der Schlaganfälle und koronaren Er-eignisse bei hypertensiven Patienten (siehe «Eigen-schaften/Wirkungen»).Angina pectoris1 mal täglich Meto Zerok 100 oder Meto Zerok 200.In schweren Fällen kann die Dosis in einer einmal täg-lichen Gabe weiter erhöht werden.Chronische HerzinsuffizienzDie Dosierung von Meto Zerok soll bei Patienten mitchronischer Herzinsuffizienz unter Standardtherapieindividuell angepasst werden.Initialdosis: Einmal täglich 1 Tablette à 25 mg wäh-rend 2 Wochen.Es wird empfohlen, dass Patienten mit einer Herzin-suffizienz der NYHA-Klasse III während der erstenTherapiewoche mit einer Dosis von 1 mal täglich 12,5mg (½ Tablette à 25 mg) beginnen. Die Dosis kannanschliessend jede zweite Therapiewoche verdoppeltwerden, bis zu einer maximalen Dosis von 1 mal täg-lich 200 mg.Während der Langzeittherapie wird eine maximaleDosis von 1 mal täglich 200 mg (oder die individuellhöchste verträgliche Dosis) empfohlen.Bei jeder Dosissteigerung muss die Therapieverträg-lichkeit sorgfältig überprüft werden. Im Falle einer Hy-potonie ist eine Senkung der Begleitmedikation not-wendig. Eine anfängliche Hypotonie bei Therapieein-stieg bedeutet nicht notwendigerweise eine Unverträg-lichkeit in der Langzeittherapie. Der Patient muss je-doch in diesem Fall eine niedrigere Dosis einnehmen,bis sein Zustand stabilisiert ist.Herzrhythmusstörungen1 mal täglich Meto Zerok 100 oder Meto Zerok 200.Wenn nötig kann die Dosis in einer einmal täglichenGabe weiter erhöht werden.Funktionelle Herzkreislaufstörungen mit Palpitationen1 mal täglich Meto Zerok 100.Wenn nötig kann die Dosis in einer einmal täglichenGabe weiter erhöht werden.Migräne Prophylaxe1 mal täglich Meto Zerok 100 oder Meto Zerok 200.Ein Absetzen der Behandlung sollte besonders beiPatienten mit Erkrankung der Herzkranzgefässe undnach längerer Anwendung nicht abrupt sondern aus-schleichend erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vor-sichtsmassnahmen»).Spezielle DosierungsanweisungenNiereninsuffizienzEine Dosierungsanpassung ist bei Patienten mit Nie-renfunktionsstörungen nicht notwendig.LeberfunktionsstörungNormalerweise ist bei Patienten mit einer leichten Le-berfunktionsstörung aufgrund der geringen Plasma-proteinbindung (5-10%) von Metoprolol keine Dosie-rungsanpassung notwendig. Bei Patienten mit einerschweren Leberfunktionsstörung (z.B. Shunt-operiertePatienten) sollte jedoch die Dosierung entsprechendangepasst werden.Ältere PatientenBei älteren Patienten ist keine Dosierungsanpassungnotwendig.KinderSicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurde nichtuntersucht.

KontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirk-stoff Metoprolol, anderen ?-Blockern und verwandtenDerivaten oder einem der Hilfsstoffe.Atrioventrikulärer Block 2. und 3. Grades, dekompen-sierte Herzinsuffizienz (pulmonales Ödem, Hypoper-fusion oder Hypotonie), gleichzeitige kontinuierlicheoder intermittierende inotropische Behandlung mit ?-Agonisten, klinisch manifeste Sinusbradykardie, Si-nusknotensyndrom, schwere periphere arterielleDurchblutungsstörungen, kardiogener Schock, Hypo-tonie, Bradykardie (Puls <50 Schläge/min), unbehan-deltes Phäochromozytom (siehe «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen»).Meto Zerok sollte bei vermutetem akuten Myokardin-farkt nicht eingenommen werden, solange eine Herz-

frequenz <45 Schläge/ min, ein PQ-Intervall >0,24 soder ein systolischer Blutdruck <100 mm Hg vorliegt.Ebenso darf Meto Zerok nicht bei schwerer Herzinsuf-fizienz (NYHA-Klasse IV) eingenommen werden.Schweres Bronchialasthma oder starker Bronchos-pasmus in der Anamnese.

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenPatienten, die mit ?-Blockern behandelt werden, soll-ten keine intravenösen Verabreichungen von Calciu-mantagonisten des Verapamil-Typs erhalten.Im Allgemeinen sollten wegen Bluthochdruck behan-delte Patienten mit gleichzeitiger obstruktiver Atem-wegserkrankung keine ?-Rezeptorenblocker erhalten.In Fällen, in denen entsprechende andere Arzneimittelz.B. Diuretika, nicht vertragen werden oder unwirksamsind, kann Meto Zerok aufgrund seiner Kardioselekti-vität verabreicht werden. Dabei ist die geringste nochwirksame Dosis zu wählen und die Dosierung des ? 2-Stimulators neu einzustellen.Meto Zerok kann bei genetisch bedingtem Debriso-quin-Polymorphismus bei langsamen Metabolisierernzu einer erhöhten Plasmakonzentration führen.Metoprolol beeinflusst die Freisetzung von Insulin undden Kohlenhydratstoffwechsel in geringerem Masseals nichtselektive Betablocker. Im Gegensatz zunichtselektiven Betablockern werden die Symptomeeiner Hypoglykämie bei Diabetikern durch Metoprololnur teilweise verdeckt. Trotzdem ist Vorsicht geboten.Diabetische Patienten sind darauf hinzuweisen, dassBetablocker die bei Hypoglykämie auftretende Tachy-kardie abschwächen können; andere Zeichen einerHypoglykämie wie Schwindel oder Schwitzen werdenunter Umständen nicht wesentlich unterdrückt,Schwitzen kann sogar verstärkt werden.Bei Patienten mit bestehender Herzdekompensationsollte diese vor und während der Metoprolol-Therapiebehandelt werden.Eine AV-Überleitungsstörung mässigen Grades kannzunehmen (bis zum AV-Block).Metoprolol kann periphere arterielle Durchblutungs-störungen verstärken, hauptsächlich aufgrund seinerblutdrucksenkenden Wirkung.Wird Metoprolol Patienten gegeben, bei denen einPhäochromozytom bekannt ist, ist gleichzeitig ein ?-Rezeptorenblocker zu verabreichen (siehe «Kontrain-dikationen»).Bei Leberzirrhose kann die Bioverfügbarkeit der ?-Rezeptorenblocker zunehmen, was zu höheren Plas-makonzentrationen führt.Vor Operationen ist der Anästhesist von der Medika-tion mit ?-Rezeptorenblockern in Kenntnis zu setzen.Eine abrupte Unterbrechung der Therapie ist gefähr-lich, insbesondere bei Hochrisikopatienten, und mussdeshalb vermieden werden.Soll die Therapie mit Meto Zerok abgeschlossen wer-den, muss die Metoprolol-Dosis schrittweise über ei-nen Zeitraum von mindestens 2 Wochen reduziertwerden. Dabei wird empfohlen, jeweils die halbe Do-sis (Tablette mit geringerem Wirkstoffgehalt) einzu-nehmen, bis zum letzten Schritt, bei welchem eine ½Tablette à 25 mg eingenommen wird. Die letzte Do-sierungsstufe von 12,5 mg muss während mindestens4 Tagen eingenommen werden, bevor die Therapiebeendet werden darf. Sollten während dieser Absetz-phase Symptome auftreten, muss die Dosisreduktionlangsamer erfolgen. Ein abrupter Therapieabbruchkann eine chronische Herzinsuffizienz verschlimmernund das Risiko eines Myokardinfarktes sowie desplötzlichen Herztodes erhöhen.Während dieser Massnahme sind insbesondere Pati-enten mit einer ischämischen Herzkrankheit sorgfältigzu überwachen. Das Risiko für koronare Ereignisse,inklusive plötzlichem Herztod, kann während der Ab-setzphase des ?-Blockers erhöht sein.Patienten, die ?-Rezeptorenblocker einnehmen, zei-gen eine schwerere Verlaufsform beim anaphylakti-schen Schock.

InteraktionenMetoprolol verstärkt den Effekt anderer antihyperten-siv wirkender Arzneimittel. Besondere Vorsicht ist beierstmaliger Kombination eines ?-Blockers mit Prazo-sin geboten.Patienten, die gleichzeitig Sympathikus-hemmendeArzneimittel, andere ?-Rezeptorenblocker (auch inForm von Augentropfen) oder MAO-Hemmer erhalten,sind zu überwachen.Nitroglycerin kann die blutdrucksenkende Wirkungvon ?-Blockern verstärken.Soll eine gleichzeitige Behandlung mit Clonidin abge-brochen werden, so muss die Therapie mit dem ?-Rezeptorenblocker mehrere Tage zuvor beendetworden sein.Bei gleichzeitiger Gabe von Calciumantagonisten(Typ Verapamil, Diltiazem) und/oder Antiarrhythmikaist auf mögliche negativ inotrope und chronotropeWirkung zu achten. Bei Patienten, die mit ?-Blockern

behandelt werden, soll auf die intravenöse Anwen-dung von Calciumantagonisten des Verapamil-Typsverzichtet werden.?-Rezeptorenblocker können die negativ inotrope undnegativ dromotrope Wirkung von Antiarrhythmika(Chinidin-Typ undAmiodaron) verstärken.Inhalationsnarkotika verstärken bei bestehender ?-Rezeptorenblockade die kardiodepressive Wirkung.Digitalis Glykoside in Assoziation mit ?-Blockern kön-nen die atrioventrikuläre Überleitungszeit erhöhen undeine Bardykardie induzieren.Metoprolol ist ein Substrat des Cytochrom P450Isoenzyms CYP2D6. Substanzen, welche als Enzy-minduktoren und Enzyminhibitoren wirken, könnendarum einen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Me-toprolol haben.Die Plasmaspiegel von Metoprolol können erhöhtwerden durch die gleichzeitige Verabreichung vonSubstanzen die durch CYP2D6 metabolisiert werden,z.B. Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Chinidin), Anti-histaminika (z.B. Diphenhydramin), H 2-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Cimetidin), Antide-pressiva (z.B. Clomipramin, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer [SSRIs]), Antipsychotika(z.B. Haloperidol) und COX-2-Hemmer (z.B. Celeco-xib) und Ritonavir. Die blutdrucksenkende Wirkungvon Meto Zerok kann dadurch verstärkt werden.Dies muss bei der Dosierungseinstellung von MetoZerok berücksichtigt werden und auf mögliche Ne-benwirkungen, z.B. Auftreten einer Bradykardie ge-achtet werden.Die Plasmakonzentration von Metoprolol kann durchRifampicin gesenkt werden. Die blutdrucksenkendeWirkung von Meto Zerok kann dadurch abgeschwächtwerden.Die Plasmakonzentration von Metoprolol kann durchAlkohol erhöht werden.Gleichzeitige Behandlung mit Indometacin und eini-gen anderen Prostaglandinsynthesehemmern kanndie antihypertensive Wirkung von Metoprolol vermin-dern.Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Adrenalin oderanderen sympathomimetisch wirkenden Substanzen(z.B. enthalten in Hustenmitteln, Nasen- und Augen-tropfen) führen kardioselektive ?-Rezeptorenblockerin therapeutischen Dosen zu geringeren hypertensi-ven Reaktionen als nicht-selektive ?-Rezeptorenblocker.Bei der Behandlung von Diabetikern mit ?-Rezeptorenblockern ist Vorsicht angezeigt. Die anti-diabetische Behandlung sollte neu eingestellt werden.Metoprolol kann die Clearance anderer Arzneimittelherabsetzen (z.B. von Lidocain).

Schwangerschaft/StillzeitEs liegen keine klinischen Daten mit Anwendung beiSchwangeren vor.Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oderindirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwanger-schaft, Embryonalentwicklung oder die Gesundheitdes Feten und/oder die postnatale Entwicklung.Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vor-sicht geboten.?-Blocker können beim Feten, bei Neugeborenen so-wie bei Kleinkindern in der Stillperiode zu Bradykardieführen. Wird die stillende Mutter mit Metoprolol-Doseninnerhalb des normalen therapeutischen Bereichs be-handelt, ist die Auswirkung auf den Säugling durch indie Muttermilch gelangtes Metoprolol zu vernachläs-sigen. Trotzdem sollte der Säugling sorgfältig auf An-zeichen einer ?-Blockade überwacht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenMeto Zerok kann das Reaktionsvermögen des Patien-ten im Strassenverkehr und beim Arbeiten an einerMaschine beeinträchtigen, da häufig Schwindel undsehr häufig Müdigkeit auftreten können.

Unerwünschte WirkungenDie folgenden unerwünschten Wirkungen wurden vorallem während klinischen Studien sowie der täglichenAnwendung mit konventionellen Metoprolol-Tabletten(Metoprolol tartrat) beobachtet.Blut und lymphatisches SystemSehr selten: Thrombozytopenie.Metabolismus und ErnährungGelegentlich: Gewichtszunahme.PsycheGelegentlich: Depressionen, herabgesetzte Aufmerk-samkeit, Schläfrigkeit oder Schlaflosigkeit, Alpträume.Selten: Nervosität, Angstzustände.Sehr selten: Persönlichkeitsveränderungen (wie z.B.Gefühlsschwankungen), Amnesie/Gedächtnisstörun-gen, Verwirrung, Halluzinationen.Nervensystem

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Sehr häufig: Müdigkeit.Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.Gelegentlich: Parästhesie, Erschöpfungszustände,Muskelkrämpfe.Selten: Muskelschwäche.AugenSelten: Sehstörungen, trockene und gereizte Augen,Konjunktivitis, verminderte Tränensekretion.Ohr und GleichgewichtsorganSehr selten: Tinnitus.Kardiovaskuläres SystemWie bei allen Antiarrhythmika kann es auch bei derBehandlung von Rhythmusstörungen mit Betablo-ckern zu arrhythmogenen Effekten kommen.Häufig: Bradykardie, orthostatische Störungen (sehrselten mit Synkopen), kalte Hände und Füsse, Palpi-tationen.Gelegentlich: transiente Verschlechterung derHerzinsuffizienzsymptome, kardiogener Schock beiPatienten mit akutem Myokardinfarkt, AV-Block I,Ödeme, Präkordialschmerz.Selten: Überleitungsstörungen am Herzen, Herzinsuf-fizienz, Herzrhythmusstörungen, Raynaud-Syndrom.Sehr selten: Gangrän bei Patienten mit bereits be-stehenden schweren Durchblutungsstörungen.RespirationstraktHäufig: Belastungsdyspnoe.Gelegentlich: Bronchospasmus, auch bei Patientenohne anamnestisch bekannte obstruktive Lungener-krankungen.Selten: Rhinitis.GastrointestinaltraktHäufig: Übelkeit, Leibschmerzen, Diarrhöe oderObstipation.Gelegentlich: Erbrechen.Selten: Mundtrockenheit.Sehr selten: Geschmacksveränderung.Leber/GalleSelten: veränderte Leberfunktionswerte.Sehr selten: Hepatitis.HautGelegentlich: Hautrötung, Exantheme (in Form vonUrtikaria, psoriasiformen und dystrophischen Haut-veränderungen), vermehrte Schweissproduktion.Selten: Haarausfall.Sehr selten: Photosensibilität, Verschlimmerung vonPsoriasis.Muskulatur und SkelettSehr selten: Arthralgie.UrogenitalsystemSelten: Libido- und Potenzstörungen.

ÜberdosierungSymptomeÜberdosierung (Intoxikationen) von Metoprolol kannzu schwerer Hypotonie, Sinusbradykardie, atrioventri-kulärem Block, Herzinsuffizienz, kardiogenemSchock, Herzstillstand, Bronchospasmus, Bewusst-seinsstörungen bis hin zum Koma, Nausea, Erbre-chen und Zyanose führen.Gleichzeitige Einnahme von Alkohol, Antihypertensi-va, Chinidin oder Barbituraten verstärkt die Sympto-me.Erste Anzeichen einer Überdosierung treten 20 Minu-ten bis 2 Stunden nach der Einnahme auf.TherapieGrundsätzlich sollte jeder Patient mit einer ?-Rezeptorenblocker-Überdosierung zur Überwa-chung der Vitalfunktionen hospitalisiert werden.Künstliches Erbrechen bzw. Magenspülung.Bei schwerer Hypotonie, Bradykardie und drohendemHerzversagen, sollte ein Sympathomimetikum (z.B.Dobutamin, Dopamin, Adrenalin, Noradrenalin) verab-reicht werden, bis die gewünschte Wirkung erreichtist. Zur Vagusblockade kann Atropinsulfat (0,5-2,0mg) intravenös verabreicht werden.Weitere Massnahmen sind Glucagon 1-10 mg, trans-venöser intrakardialer Schrittmacher.Bei Bronchospasmus werden ? 2-Stimulatoren (z.B. Terbutalin) intravenös gegeben.Zu beachten: Die Antidot-Dosis muss viel höher sein,als die empfohlene therapeutische Dosis, da die ?-Rezeptoren durch die ?-Blockade besetztsind.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: C07AB02Meto Zerok ist eine Formulierung mit kontrollierterWirkstofffreisetzung für eine einmal tägliche oraleVerabreichung.Die Retardtablette enthält den Wirkstoff Metoprololsuccinat in einer Vielzahl von Pellets. Jedes Pellet istmit einer polymeren Membran beschichtet. Nach derEinnahme löst sich die Tablette sehr schnell auf, wo-bei die Pellets im Gastrointestinaltrakt verteilt werden

und dort während 20 Stunden kontinuierlich Metopro-lol freisetzen. Die Freisetzungsrate ist unabhängigvon den physiologischen Faktoren wie pH-Wert undPeristaltik.Metoprolol, der Wirkstoff von Meto Zerok, ist ein kar-dioselektiver ?1-Rezeptorenblocker.Er wirkt in Dosen auf die sich vorwiegend im Herzenbefindlichen ? 1-Rezeptoren, die niedriger sindals diejenigen, die zur Beeinflussung der vorwiegendin den Bronchien und peripheren Gefässen gelegenen? 2-Rezeptoren erforderlich sind.Metoprolol hat weder eine membranstabilisierendeWirkung noch eine partielle agonistische Aktivität (int-rinsic sympathomimetic activity = ISA).Die agonistischen Effekte der Katecholamine, die zueiner Zunahme der Herzfrequenz, des Minutenvolu-mens, der Kontraktionsstärke und des Blutdrucks füh-ren, werden durch Metoprolol herabgesetzt bzw. ge-hemmt.Bei hohen endogenen Adrenalinspiegeln beeinflusstMetoprolol die Blutdruckkontrolle in geringerem Massals nicht-selektive ?-Blocker.Im Vergleich zu konventionellen Tablettenformulie-rungen von ?1-Blockern, einsch-liesslich Metoprolol tartrat, führt die Meto Zerok-Galenik zu einem ausgeglichenen Plasmakonzentra-tionsprofil bzw. zu einer gleichmässigen Wirkung (? 1-Blockade) über 24 Stunden. Ausgeprägte Plasma-konzentrationsspitzen treten unter Behandlung mitMeto Zerok nicht auf, wodurch die klinische ?1-Selektivität verbessert wird.Nebenwirkungen, die durch hohe Plasmakonzentrati-onsspitzen bedingt sind, wie z.B. Bradykardie odermüde Beine, werden somitreduziert.Im Allgemeinen sollten wegen Bluthochdruck behan-delte Patienten mit gleichzeitiger obstruktiver Atem-wegserkrankung keine ?-Rezeptorenblocker erhalten.In Fällen, in denen entsprechende andere Arzneimittelz.B. Diuretika, nicht vertragen werden oder unwirksamsind, kann Metoprolol Patienten mit obstruktiver Lun-generkrankung in Kombination mit einem ?2-Agonisten verabreicht werden. Im therapeutischenDosierungsbereich wirkt Metoprolol der durch ?2-Agonisten verursachten Bronchodilatation wenigerstark entgegen, als ein nicht-selektiver ?-Blocker(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Metoprolol beeinflusst die Insulin-Freisetzung und denKohlenhydrat-Stoffwechsel in geringerem Mass alsnicht-selektive ?-Blocker. Die kardiovaskuläre Reak-tion bei Hypoglykämie wird mit Metoprolol im Ver-gleich mit unspezifischen ?-Blockern weniger beeinflusst. Trotzdem ist Vorsichtgeboten.Unter der Langzeitbehandlung mit Metoprolol kannsich die Insulinempfindlichkeit verringern.Kurzzeit-Studien zeigen, dass Metoprolol einen leich-ten Anstieg der Triglyceride und eine Abnahme derfreien Fettsäuren im Blut bewirken kann. In einigenFällen wurde ein leichtes Absinken der HDL-Fraktionbeobachtet, allerdings in geringerem Mass als bei dennichtselektiven ?-Blockern. In einer Langzeit-Studieüber mehrere Jahre liess sich eine signifikante Ab-nahme des Cholesterinspiegels nachweisen.Die Lebensqualität kann durch die Metoprolol-Therapie gesteigert werden. Eine Verbesserung derLebensqualität wurde bei Patienten nach Myokardin-farkt beobachtet. Bei Patienten mit einer chronischenHerzinsuffizienz konnte die Lebensqualität ebenfallsgesteigert werden.Wirkung bei HypertonieMetoprolol senkt den erhöhten Blutdruck sowohl beimstehenden als auch beim liegenden Patienten.Metoprolol verursacht bei Therapiebeginn zunächsteinen erhöhten Widerstand in den peripheren Gefäs-sen.Während der Langzeit-Behandlung kann durch dieRückbildung der Hypertrophie der peripheren arteriel-len Gefässe eine Verminderung des gesamten peri-pheren Widerstandes erreicht werden.Unter antihypertensiver Langzeitbehandlung mit Me-toprolol konnte ebenfalls eine Abnahme der linksven-trikulären Hypertrophie erreicht und gleichzeitig dieVentrikelfunktion/-füllung verbessert werden.Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Hypertoniewurde festgestellt, dass diese unter Metoprolol-Behandlung ein reduziertes Risiko aufweisen, an ei-ner kardiovaskulären Krankheit zu sterben, dies ins-besondere aufgrund der Senkung des Risikofaktors«plötzlicher kardiovaskulärer Tod». Gleichzeitig be-steht für diese Patienten ein kleineres Risiko, einennicht-tödlichen bzw. tödlichen Myokardinfarkt oder ei-nen Schlaganfall zu erleiden.Wirkung bei Angina pectorisBei Patienten mit Angina pectoris reduziert Metoprololdie Anfallshäufigkeit, -dauer sowie -intensität der an-

ginösen Attacken. Zudem steigert Metoprolol die kör-perliche Belastbarkeit.Wirkung bei chronischer HerzinsuffizienzBei Herzinsuffizienzpatienten der NYHA-Klassen IIund III mit einer Auswurffraktion <=40% zeigt MetoZerok als Ergänzung zur Standardtherapie eine Ver-besserung der Überlebensrate sowie eine Reduktionder Anzahl Hospitalisationen, die normalerweise auf-grund einer Herzinsuffizienz-Verschlechterung not-wendig sind.Unter der Behandlung mit Meto Zerok konnten zusätz-lich folgende Ziele erreicht werden: Verbesserung der funktionellen NYHA-Klasse. Steigerung der Lebensqualität.Wirkung auf den HerzrhythmusBei supraventrikulären Tachykardien, bei Vorhofflim-mern sowie bei ventrikulären Extrasystolen dient Me-toprolol zur Regulierung der Herzfrequenz.Wirkung bei funktionellen Herzbeschwerden mit Palpi-tationenMeto Zerok ist geeignet zur Behandlung von funktio-nellen Herzstörungen mit Palpitationen.Zusätzlich wurde die Wirkung bei Myokardinfarkt ge-prüft. Metoprolol führt zur Herabsetzung der Mortalitätbei Patienten mit einem vermuteten oder bestätigtenMyokardinfarkt, indem das Risiko des plötzlichenHerztodes verkleinert wird. Diese Wirkung beruhtmöglicherweise auf einem präventiven Effekt gegenKammerflimmern. Dieser antifibrillatorischen Wirkungliegt wahrscheinlich ein dualer Mechanismus zuGrunde: Einerseits wird durch eine vagale Wirkungdie elektrophysiologische Stabilität des Herzens posi-tiv beeinflusst und andererseits werden durch einenSympathikus-induzierten, antiischämischen Effekt dieKontraktilität und Herzfrequenz verbessert und derBlutdruck stabilisiert.Bei früher und später Intervention konnte eine Reduk-tion der Mortalität sowohl bei Hochrisikopatienten mitvorgängiger kardiovaskulärer Erkrankung, wie auchbei Patienten mit Diabetes mellitus und/oder konges-tiver Herzinsuffizienz gezeigt werden. Ebenfalls wurdebeobachtet, dass unter Metoprolol-Gabe die Häufig-keit der nicht-tödlichen Reinfarkte vermindert wird.Meto Zerok kann als Zusatzmedikation bei Hyperthy-reose eingesetzt werden.

PharmakokinetikAbsorption/DistributionMeto Zerok wird nach oraler Verabreichung nahezuvollständig resorbiert. Infolge eines extensiven First-pass-Effektes liegt die systemische Bioverfügbarkeitnach einmaliger oraler Verabreichung bei ca. 50%.Die Bioverfügbarkeit der Meto Zerok Darreichungs-formen (verzögerte Wirkstofffreisetzung) ist verglichenmit konventionellen Tabletten um 20-30% vermindert.Es wurde jedoch gezeigt, dass diese Reduktion kli-nisch nicht relevant ist, denn bezüglich Herzfrequenzist die «Fläche unter der Wirkungskurve» («area un-der the effect curve» = AUEC) bei beiden Formulie-rungen identisch.Metoprolol verfügt über eine geringe Plasmaprotein-bindung von ungefähr 5-10%.Eine Meto Zerok Retardtablette besteht aus mehrerenhundert Pellets, die Metoprolol Succinat enthalten.Jedes Pellet ist von einer Polymermembran umgeben,wodurch die Metoprolol Succinat-Freisetzung kontrol-liert wird.Nach Einnahme zerfällt die Meto Zerok Retardtabletteschnell und die Pellets werden im Gastrointestinaltraktfreigegeben.Während 20 Stunden wird kontinuierlich Metoprololfreigesetzt. Die Eliminationshalbwertszeit von Meto-prolol liegt bei 3,5 Stunden (siehe «Metabolismus/E-limination»). Deshalb wird über ein Dosierungsinter-vall von 24 Stunden ein ausgeglichener Plasmaspie-gel erreicht. Die Metoprolol Succinat-Freigabe ist un-abhängig von pH und Peristaltik.MetabolismusMetoprolol unterliegt einem oxidativen Abbau in derLeber hauptsächlich durch CYP2D6. Es können dreiHauptmetaboliten ohne pharmakologische Wirkungidentifiziert werden.Meto Zerok kann bei genetisch bedingtem Debriso-quin-Polymorphismus bei langsamen Metabolisierernzu einer erhöhten Plasmakonzentration führen.EliminationIn der Regel kann ca. 95% einer oralen MetoprololDosis im Urin nachgewiesen werden. Ca. 5% wird inunveränderter Form im Urin ausgeschieden. In Einzel-fällen kann dieser Wert bis zu 30% ansteigen. DiePlasmahalbwertszeit von Metoprolol liegt bei durch-schnittlich 3,5 Stunden (Extremwerte: 1 und 9 Stun-den). Die totale Clearance beträgt ca. 1 l/min.Kinetik spezieller PatientengruppenÄltere Patienten

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Ältere Patienten zeigen im Vergleich zu jüngeren Pati-enten keine veränderte Pharmakokinetik von Metopro-lol.NierenfunktionsstörungenDie systemische Bioverfügbarkeit und die Eliminationvon Metoprolol bleiben bei Patienten mit beeinträch-tigter Nierenfunktion unverändert. Die Metaboliten-Ausscheidung ist jedoch reduziert. Eine signifikanteKumulierung von Metaboliten wurde bei Patienten miteiner glomerulären Filtrationsrate (GFR) von ca. 5ml/min beobachtet. Diese Metaboliten-Kumulierungerhöht jedoch die betablockierende Wirkung von Me-toprolol nicht.LeberfunktionsstörungenBei Leberzirrhose muss wegen der dann verminder-ten Metabolisierungsrate mit erhöhten Plasmaspie-geln an unverändertem Metoprolol gerechnet werden.Bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose und einemportakavalen Shunt kann die Bioverfügbarkeit von Me-toprolol ansteigen und die Gesamtclearance reduziertsein. Patienten mit einer portakavalen Anastomosehaben eine Gesamteliminationsrate von ca. 0,3 Li-ter/min und verglichen mit gesunden Probandensechsmal höhere Werte der Fläche unter der Plasma-konzentration/Zeit-Kurve (AUC).

Präklinische DatenEs wurden keine relevanten präklinischen Daten er-mittelt.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenSind bisher keine bekannt.HaltbarkeitDas Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behältermit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.Besondere LagerungshinweiseMeto Zerok ist unter 25 °C und ausser Reichweite vonKindern aufzubewahren.

Zulassungsnummer56969 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinSandoz Pharmaceuticals AG, Steinhausen.Domizil6330 Cham.

Stand der InformationOktober 2006.

Mycodermil®Vifor SA

Topisches Antimykotikum

Zusammensetzung1 g Crème enthält:Wirkstoff: Fenticonazolnitrat 20 mg.Hilfsstoffe: Hydriertes Wollwachs, Propylenglycol undweitere Hilfsstoffe.1 ml Lösung enthält:Wirkstoff: Fenticonazolnitrat 20 mg.Hilfsstoffe: Propylenglycol und weitere Hilfsstoffe.

Eigenschaften/WirkungenMycodermil ist ein Antimykotikum mit dem Imidazolde-rivat Fenticonazol als Wirkstoff. Fenticonazol entwi-ckelt eine mykostatische und eine mykozide Aktivitätgegen Dermatophyten, pathogene Hefen sowie hefe-ähnliche Pilze und Schimmelpilze. Als wirksam erwiessich Fenticonazol in Tests auf Trychophyton menta-grophytes, T. verrucosum, T. rubrum, T. tonsurans,T. terrestre, Microsporum canis, M. gypseum, M. au-donii, M. fulvum, M. cookei, Epidermophyton flocco-sum, Candida albicans, Cryptococcus neoformans,Geotrichum candidum, Torulopsis glabrata, Sporotri-chum schenki, Aspergillus niger, A. fumigatus, A. fla-vus, Penicillium crysogenum.Fenticonazol ist auch gegen Gram-positive Bakterien(Staphylococcus, Streptococcus) wirksam.Es wurden für Fenticonazol bis heute keine Anzei-chen von Sensibilisierung, Phototoxizität oder Photo-allergien festgestellt.

PharmakokinetikBeim Menschen wurde eine nicht signifikante trans-dermale Absorption von max. 0,5% gemessen. Dem-zufolge ist mit systemischen Wirkungen nicht zu rech-nen.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenDermatomykosen verschiedener Lokalisationen, ver-ursacht durch Dermatophyten wie Tinea capitis, T. -corporis, T. cruris, T. pedis, T. manuum, T. faciei, T. -barbae, T. unguium.Hautcandidiasen, Balanitis, Balanoposthitis durchCandiden, Paronychie.Pityriasis versicolor.Erythrasma.

Mit Gram-positiven Bakterien superinfizierte Mykosen.

Dosierung/Anwendung1× täglich dünn auf die erkrankten Hautstellen auftra-gen, nachdem die Haut gereinigt und gut getrocknetwurde.Die Anwendung sollte regelmässig, bis zur vollständi-gen Heilung durchgeführt werden.Bei Tinea pedis ist es ratsam, um Rezidive zu ver-meiden, die empfohlene Anwendungsweise noch für1-2 Wochen nach Abklingen der Symptome weiterzu-führen.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit gegen das Präparatoder einen der Bestandteile.VorsichtsmassnahmenDer Kontakt mit den Augen ist zu vermeiden.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C. Im Tierversuch zeigtFenticonazol in hohen systemisch applizierten Doseneine gewisse Embryotoxizität, die für antimykotischeImidazolderivate typisch ist. Die Substanz scheint je-doch keine teratogene Eigenschaften zu besitzen.Es stehen keine Erfahrungen bei schwangerenFrauen zur Verfügung. Obwohl die perkutane Resorp-tion von Fenticonazol sehr gering ist, soll Mycodermilwährend der Schwangerschaft nicht angewendetwerden.

Unerwünschte WirkungenEs wurden gelegentlich Fälle von leichten und vor-übergehenden Hautreaktionen wie leichtem Brennenoder Juckreiz beobachtet. Bei Überempfindlichkeitund Resistenzentwicklung sollte die Behandlung ab-gebrochen werden.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitBei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.Verwendbar bis zu dem auf der Packung angegebe-nen Verfalldatum.

IKS-Nummern49586, 49588.

Stand der InformationFebruar 1992.RL88

Myvlar®Berlis AG

AMZV 9.11.2001

ZusammensetzungWirkstoffe: Gestodenum, Ethinylestradiolum.Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit1 Dragee enthält: Gestodenum 0,075 mg, Ethinyle-stradiolum 0,03 mg.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenOrale Kontrazeption.

Dosierung/AnwendungDie Dragees sind in der auf der Packung angegebe-nen Reihenfolge jeweils möglichst zur gleichen Ta-geszeit vorzugsweise mit FIüssigkeit einzunehmen.Es wird an 21 aufeinander folgenden Tagen täglichein Dragee eingenommen. Darauf folgt jeweils eine7tägige Einnahmepause, bevor die nächste Packungbegonnen wird. Während der Einnahmepause kommtes üblicherweise zu einer Entzugsblutung, die norma-lerweise 2-3 Tage nach der letzten Dragee-Einnahmeeinsetzt und noch andauern kann, wenn bereits dienächste Packung begonnen wird.Beginn der EinnahmeFrauen, die im letzten Monat keine hormonalen Kon-trazeptiva eingenommen habenMit der Dragee-Einnahme ist am 1. Zyklustag (= 1.Tag der Blutung) zu beginnen. Ein Beginn ist auchvom 2.-5. Tag möglich, wobei dann während der ers-ten 7 Tage der Dragee-Einnahme im 1. Zyklus die zu-sätzliche Anwendung nichthormonaler Methoden derKontrazeption (mit Ausnahme der Kalendermethodenach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode)empfohlen wird.Wechsel von einem anderen COC auf MyvlarMit der Einnahme von Myvlar ist vorzugsweise amTag nach der Einnahme des letzten wirkstoffhaltigenDragees des bisherigen COC, spätestens jedoch amTag nach dem üblichen einnahmefreien Intervall bzw.der Placebophase zu beginnen.

Wechsel von einem Gestagenmonopräparat (Minipil-le, Injektion, Implantat, Gestagen-abgebendes Intra-uterinsystem [IUS])Die Umstellung von der Minipille kann an jedem be-liebigen Tag erfolgen, von einem Implantat bzw. Ges-tagen-abgebenden IUS frühestens am Tag der Ent-fernung und von einem Injektionspräparat zum Zeit-punkt, an dem die nächste Injektion fällig wäre. In alldiesen Fällen sind während der ersten 7 Tage derDragee-Einnahme zusätzliche nichthormonale Me-thoden der Kontrazeption anzuwenden.Nach einem Abort im 1. TrimenonMit der Einnahme von Myvlar kann sofort begonnenwerden. Zusätzliche Verhütungsmassnahmen sinddann nicht erforderlich.Nach einem Abort im 2. Trimenon oder einer GeburtNach einem Abort im 2. Trimenon oder nach einerGeburt (siehe «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Still-zeit») sollte wegen des in dieser Phase erhöhten Risi-kos thromboembolischer Erkrankungen mit der Ein-nahme von Myvlar frühestens zwischen dem 21. und28. Tag begonnen werden. Bei einem späteren Be-ginn wird an den ersten 7 Tagen der Dragee-Einnahme die zusätzliche Anwendung nichthormona-ler Methoden der Kontrazeption empfohlen. Hat in derZwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefun-den, ist vor dem Beginn der Einnahme eine Schwan-gerschaft auszuschliessen oder die erste Monatsblu-tung abzuwarten.Vorgehen bei vergessener Dragee-EinnahmeWird innerhalb von 12 Stunden bemerkt, dass dieEinnahme des Dragees zum üblichen Zeitpunkt ver-gessen wurde, soll das Dragee sofort eingenommenwerden. Die folgenden Dragees sind wieder zur ge-wohnten Tageszeit einzunehmen. Der kontrazeptiveSchutz wird dann nicht beeinträchtigt. Wird die Dra-gee-Einnahme mehr als 12 Stunden über den übli-chen Zeitpunkt hinaus vergessen, ist der Konzepti-onsschutz möglicherweise reduziert. Für die ver-säumte Einnahme gelten die folgenden zwei Grund-regeln:1. Die Einnahme darf nie länger als 7 Tage unterbro-chen werden.2. Eine regelmässige Einnahme über mindestens 7Tage ist erforderlich, um wirkungsvoll die Hypothala-mus-Hypophysen-Ovar-Achse zu unterdrücken.Daraus ergibt sich in Abhängigkeit von der Einnah-mewoche folgendes Vorgehen:1. EinnahmewocheDas vergessene Dragee soll sofort eingenommenwerden, sobald die vergessene Einnahme bemerktwird, auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Dra-gees einzunehmen sind. Die weiteren Dragees sollenwieder zur gewohnten Zeit eingenommen werden.Während der folgenden 7 Tage ist zusätzlich einenichthormonale Methode der Kontrazeption anzuwen-den. Hat in denvorangegangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr statt-gefunden, muss die Möglichkeit einer Schwanger-schaft berücksichtigt werden. Je mehr Dragees ver-gessen wurden und je näher dies beim einnahme-freien Intervall liegt, desto grösser ist das Risiko einerSchwangerschaft.2. EinnahmewocheDas vergessene Dragee soll sofort eingenommenwerden, sobald die vergessene Einnahme bemerktwird, auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Dra-gees einzunehmen sind. Die weiteren Dragees sollenzur gewohnten Zeit eingenommen werden. Vorausge-setzt, dass an den 7 vorangegangenen Tagen eineregelmässige Einnahme erfolgte, ist keine zusätzlichekontrazeptive Massnahme erforderlich. War dies nichtder Fall oder wurde mehr als 1 Dragee vergessen,sind während der nächsten 7 Tage zusätzlichnichthormonale Methoden der Kontrazeption anzu-wenden.3. EinnahmewocheEs besteht wegen des bevorstehenden einnahme-freien Intervalls ein erhöhtesSchwangerschaftsrisiko. Wird eine der beiden folgen-den Einnahmemöglichkeiten angewendet, sind keinezusätzlichen kontrazeptiven Massnahmen erforder-lich, sofern die Einnahme an den vorangegangenen 7Tagen regelmässig erfolgte. Andernfalls sollte dieerste der beiden Einnahmemöglichkeiten befolgt undwährend der nächsten 7 Tage zusätzlich einenichthormonale Methode der Kontrazeption ange-wendet werden.a) Das vergessene Dragee soll sofort eingenommenwerden, sobald die vergessene Einnahme bemerktwird, auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Dra-gees einzunehmen sind. Die weiteren Dragees sollenzur gewohnten Zeit eingenommen werden. Die Dra-gee-Einnahme aus der nächsten Packung ist unmit-telbar danach, d.h. ohne Einhaltung des einnahme-freien Intervalls, zu beginnen. Es ist unwahrscheinlich,

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dass vor Ende der 2. Packung eine Entzugsblutungauftritt, jedoch kann es gehäuft zu Schmier- bzw.Durchbruchsblutung kommen.b) Die Einnahme der Dragees aus der aktuellen Pa-ckung wird abgebrochen. Nach einem einnahmefreienIntervall von bis zu 7 Tagen (einschliesslich jener Ta-ge, an denen die Einnahme vergessen wurde) soll dienächste Packung angefangen werden.Sollte es im nächsten einnahmefreien Intervall zu kei-ner Entzugsblutung kommen, muss die Möglichkeiteiner Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.Verhalten bei ErbrechenBei Erbrechen innerhalb von 3-4 Stunden nach derDragee-Einnahme ist die Resorption möglicherweiseunvollständig. In diesem Fall sind die Grundregeln derRubrik «Vorgehen bei vergessener Dragee-Einnahme» zu beachten. Damit das gewohnte Ein-nahmeschema beibehalten werden kann, muss daszusätzlich einzunehmende Dragee aus einer Reser-vepackung entnommen werden.Andere Methoden der Empfängnisverhütung solltenerwogen werden, wenn die gastrointestinale Störungvoraussichtlich länger andauert.Verschieben der MenstruationHinausschieben der Menstruation (Verlängerung desZyklus)Die Einnahme ist ohne einnahmefreies Intervall ausder nächsten Packung fortzusetzen. Dabei kann dieMenstruation so lange wie gewünscht (längstens biszum Ende der zweiten Packung) hinausgezögert wer-den. Während dieser Zeit kann es zu Schmier- undDurchbruchsblutungen kommen. Die regelmässigeEinnahme von Myvlar wird dann nach der üblichen7tägigen Pause fortgesetzt.Vorverlegen der MenstruationDer Beginn der Menstruation kann auf einen anderenWochentag verschoben werden, indem das einnah-mefreie Intervall beliebig verkürzt wird. Je kürzer dasIntervall ist, desto unwahrscheinlicher kommt es zueiner Entzugsblutung bzw. desto häufiger treten wäh-rend der Einnahme der nächsten Packung Schmier-und Durchbruchsblutungen auf (ähnlich wie beim Hin-ausschieben der Menstruation).Verhalten bei BlutungsunregelmässigkeitenBei allen COC kann es, insbesondere in den erstenMonaten der Einnahme, zu unregelmässigen Blutun-gen (Schmier- bzw. Durchbruchsblutungen) kommen.Daher ist eine diagnostische Abklärung unregelmäs-siger Blutungen erst nach einer Anpassungsphasevon ca. 3 Zyklen sinnvoll. Persistieren die Blutungsun-regelmässigkeiten oder treten sie erstmals nach zuvorregelmässigen Zyklen auf, müssen auch nichthormo-nal bedingte Ursachen in Betracht gezogen werden.Demnach sind entsprechende diagnostische Mass-nahmen zum Ausschluss einer Schwangerschaft odereiner malignen Erkrankung angezeigt.Die Entzugsblutung kann während des einnahme-freien Intervalls ausbleiben. Falls das COC entspre-chend den Dosierungsanweisungen eingenommenwurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich.Wurde das COC allerdings vor der ersten ausgeblie-benen Entzugsblutung nicht vorschriftsgemäss einge-nommen oder sind zwei Entzugsblutungen ausgeblie-ben, muss vor der weiteren Einnahme eine Schwan-gerschaft ausgeschlossen werden.Besondere PatientengruppenNiereninsuffizienz: Myvlar wurde bei Frauen mit Nie-reninsuffizienz nicht untersucht und es können keineDosierungsempfehlungen gemacht werden.Leberinsuffizienz: Myvlar darf bei Frauen mit Leber-insuffizienz nicht angewendet werden. Jugendliche:Die Wirksamkeit und Sicherheit von Myvlar wurde anFrauen ab einem Alter von 18 Jahren untersucht. FürJugendliche wird, falls indiziert, die gleiche Dosierungwie bei Erwachsenen empfohlen.

KontraindikationenCOC sollen unter folgenden Umständen nicht einge-nommen bzw. müssen unverzüglich abgesetzt wer-den, wenn während der Einnahme eine der folgendenSituationen bzw. Erkrankungen erstmalig auftritt:vermutete oder bestehende Schwangerschaft;Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe;bestehende oder vorausgegangene arterielle odervenöse Thrombosen (z.B. tiefe Venenthrombose,Lungenembolie, Myokardinfarkt, cerebrovaskulärerInsult) sowie Vorstadien einer Thrombose (z.B. vor-übergehende ischämische Episoden, Angina pecto-ris);Diabetes mellitus mit Gefässveränderungen;das Vorliegen eines schwerwiegenden Risikofaktorsoder das Aufeinandertreffen mehrerer Risikofaktorenfür venöse oder arterielle Thrombosen kann ebenfallsals Kontraindikation gewertet werden (siehe «Warn-hinweise und Vorsichtsmassnahmen»);bestehende oder vorausgegangene schwere Leberer-krankung, solange abnorme

Leberfunktionsparameter bestehen;bestehende oder vorausgegangene benigne oder ma-ligne Lebertumore;bestehende oder vermutete maligne Erkrankungender Genitalorgane oder der Mammae, wenn diese se-xualhormonabhängig sind;ungeklärte genitale Blutungen.

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenDer Nutzen einer Anwendung eines OC sollte gegendie nachfolgend aufgeführten Erkrankungen/ Risiken -unter Berücksichtigung des Schweregrades jedeseinzelnen oder dem Aufeinandertreffen mehrerer Fak-toren - abgewogen und mit jeder Patientin bespro-chen werden, bevor man sich zur Anwendung einesoralen Kontrazeptivums entschliesst (siehe auch«Kontraindikationen»). Es soll darüber aufgeklärtwerden, dass OC keinen Schutz vor HIV-Infektionen(AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankhei-ten bieten.Vor Beginn der Einnahme eines OC wie Myvlar solleine sorgfältige Eigen- und Familienanamnese erho-ben sowie eine gründliche allgemeine und gynäkolo-gische Untersuchung durchgeführt werden, um be-handlungsbedürftige Krankheiten sowie Risikozu-stände feststellen und eine Schwangerschaft aussch-liessen zu können.Diese Untersuchungen schliessen allgemein Blut-druck, Mammae, Abdomen und Beckenorgane, inkl.Cervixzytologie und relevante Laboruntersuchungenmit ein.Während der Anwendung empfehlen sich Kontrollenin etwa halbjährlichen bis jährlichen Abständen, wobeidie Kontraindikationen (z.B. eine vorübergehendeischämische Episode) oder Risikofaktoren (z.B. Fami-lienanamnese venöser oder arterieller Thrombosen,vgl.«vaskuläre Risikofaktoren und Komplikationen»)erneut überprüft werden sollten, da diese während derEinnahme eines oralen Kontrazeptivums zum erstenMal auftreten können.Der Arzt soll die Patientin auf die ersten Anzeichender folgenden Erkrankungen aufmerksam machen.Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Ver-dacht auf eine dieser Erkrankungen sollte das Präpa-rat gegebenenfalls abgesetzt und alternative Verhü-tungsmethoden mit der Patientin besprochen werden.Gründe für das sofortige Absetzenerstmaliges Auftreten oder Exacerbation migränearti-ger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starkerKopfschmerzen;plötzliche Seh-, Hör-, Sprech- oder sonstige Wahr-nehmungsstörungen;erste Anzeichen von thromboembolischen Erschei-nungen (vgl. «Vaskuläre Risikofaktoren und Komplika-tionen»);mindestens 4 Wochen vor geplanten Operationen undwährend einer Immobilisation (z.B. nach Unfall oderOperation);signifikanter Blutdruckanstieg (bei wiederholter Mes-sung);Auftreten von Ikterus, Hepatitis, generalisiertem Pruri-tus;starke Oberbauchschmerzen oder Lebervergrösse-rung;Schwangerschaft oder Verdacht auf Schwanger-schaft.Vaskuläre Risikofaktoren und KomplikationenBei Frauen, die hormonale Kontrazeptiva - einsch-liesslich Myvlar - anwenden, besteht ein leicht erhöh-tes Risiko venöser und arterieller thromboembolischerErkrankungen, wie z.B. Myokardinfarkt, Apoplexie,tiefe Beinvenenthrombose oder Lungenembolie.Venöse Thromboembolien (VTE) können während derAnwendung aller COC auftreten. Die ungefähre VTE-Inzidenz liegt bei OC mit niedriger Östrogendosis (<50µg EE) bei bis zu 4 Fällen pro 10'000 Frauenjahreverglichen mit etwa 2 Fällen pro 10'000 Frauenjahrebei Nichtanwenderinnen. Die Inzidenz einer VTE un-ter Einnahme von COC ist jedoch bedeutend niedrigerals bei einer Schwangerschaft (6 Fälle pro 10'000Frauenjahre).Bei einem Teil der zahlreichen epidemiologischenStudien zur Thrombose-/Emboliehäufigkeit unter ora-len Kontrazeptiva bei gesunden Frauen ohne be-kannte Risikofaktoren für Thromboseentstehungwurde ein ca. 2-fach erhöhtes Risiko für ein throm-boembolisches Ereignis unter den Kombinationsprä-paraten mit Gestoden bzw. Desogestrel (sogenannte3. Generations-OC) im Vergleich zu den sogenannten2. Generations-OC mit Levonorgestrel bei gleichemEthinylestradiolgehalt beobachtet. Nicht alle Studienkonnten das erhöhte Risiko bestätigen. Prospektive,kontrollierte, randomisierte Studien zu dieser Proble-matik liegen nicht vor. Äusserst selten wurden unterCOC auch Thrombosen in weiteren Blutgefässen, wiez.B. hepatischen, mesenterialen, renalen oder retina-

len Venen oder Arterien, sowie Sinusvenenthrombo-sen beobachtet.Es wurde ebenfalls über Einzelfälle von Subarachnoi-dalblutungen berichtet. Ein Zusammenhang mit derEinnahme von COC ist jedoch nicht erwiesen.Die Symptome venöser und/oder arterieller Kreislauf-komplikationen können sein:unilaterale Schmerzen und/oder Schwellung in einemBein;plötzliche Atembeschwerden oder plötzliches Auftre-ten von Husten;plötzlicher starker Schmerz im Brustkorb mit oderauch ohne Ausstrahlung in den linken Arm; jeder un-gewöhnlich schwere, länger anhaltende Kopfschmerz;plötzlicher teilweiser oder vollständiger Visusverlustoder Doppelsichtigkeit, undeutliche Aussprache oderAphasie;Schwindel;Kollaps mit oder auch ohne Krampfanfälle;Schwächegefühl oder sehr ausgeprägte Sensibilitäts-störungen, welche plötzlich eine Körperhälfte oder ei-nen Körperteil erfassen;Koordinationsstörungen;«akutes» Abdomen.Das Risiko venöser und/oder arterieller Thromboem-bolien nimmt zu mit:zunehmendem Alter;Rauchen (das Risiko erhöht sich zusätzlich mit zu-nehmendem Alter und starkem Rauchen; es betrifftprimär arterielle Komplikationen). Deshalb soll Frau-en, die orale Kontrazeptiva einnehmen, eindringlichgeraten werden, nicht zu rauchen, besonders wennsie älter als 35 Jahre sind oder wenn andere arterielleRisikofaktoren bestehen;positiver Familienanamnese (d.h. venöse oder arteri-elle Thromboembolien bei einem Geschwister-oderElternteil in jungen Lebensjahren). Bei Verdacht aufeine hereditäre Prädisposition soll vor Beginn derEinnahme eines oralen Kontrazeptivums der Rat-schlag eines Spezialisten eingeholt werden;Adipositas (Body Mass Index >30 kg/m²);Störungen des Fettstoffwechsels (Dyslipoproteinämi-e);Hypertonie (siehe auch «Sonstige Vorsichtsmass-nahmen»);Herzklappenerkrankungen;Vorhofflimmern;längerfristiger Immobilisierung, grösseren chirurgi-schen Eingriffen, jedem chirurgischen Eingriff an denBeinen sowie schweren Verletzungen. In diesen Fäl-len sollten COC abgesetzt (bei geplanten chirurgi-schen Eingriffen mind. 4 Wochen vorher) und die Ein-nahme frühestens 2 Wochen nach vollständiger Re-mobilisierung wieder aufgenommen werden.Ob ein möglicher Zusammenhang zwischen Varikosebzw. spontan auftretender oberflächlicher Thrombo-phlebitis und tiefer Venenthrombose bestehen könnte,ist unklar.Das im Wochenbett erhöhte thromboembolische Ri-siko muss berücksichtigt werden (siehe «Dosie-rung/Anwendung»).Andere Erkrankungen, die mit ungünstigen Zirkulati-onsverhältnissen assoziiert werden, sind: Diabetesmellitus;Systemischer Lupus erythematodes;hämolytisch-urämisches Syndrom;chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Enteritisregionalis Crohn oder Colitis ulcerosa); Sichelzellan-ämie;Migräne (ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schwe-regrades unter der Einnahme oraler Kontrazeptivakann als Frühsymptom einer cerebrovaskulären Kom-plikation gewertet werden und Grund für das sofortigeAbsetzen eines COC sein).Bei bestehenden Risikofaktoren ist allenfalls eine ge-rinnungsphysiologische Gesamtabklärung angezeigt.Das hämostatische Screeningprogramm kann die Un-tersuchung von Fibrinogen, Homozystein, Antithrom-bin III, Protein C und Protein S sowie Tests zur APC-Resistenz (Faktor V-Leiden-Mutation) und zu Anti-phospholipid-Antikörpern (einschliesslich Lupus-Antikoagulans und Antikardiolipin- Antikörper) beinhal-ten.Beim Abwägen von Nutzen und Risiken bezüglichvaskulärer Komplikationen gilt es zu beachten, dassdurch angemessene Behandlung bestehender Krank-heiten das damit verbundeneThromboserisiko verringert werden kann und dasseine Schwangerschaft im Vergleich zur Einnahme ei-nes OC ein höheres Risiko birgt.TumorerkrankungenEinige epidemiologische Untersuchungen deuten aufein erhöhtes Cervixkarzinom-Risiko unter Langzei-teinnahme von COC hin. Möglicherweise spielen hierdas Sexualverhalten oder andere Faktoren, wie etwaHumanpapillomaviren eine Rolle.

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Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studienhat ergeben, dass das relative Risiko (RR) der Dia-gnosestellung eines Mammakarzinoms bei Frauen,die COC einnehmen, geringfügig erhöht ist (RR =1,24). Nach Absetzen der COC sinkt das erhöhte Ri-siko kontinuierlich ab und ist nach 10 Jahren nichtmehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die einCOC einnehmen oder bis vor kurzem eingenommenhaben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl anMammakarzinomen im Verhältnis zum Mammakarzi-nom-Gesamtrisiko gering. Diese Studien liefern keineHinweise auf eine Kausalität. Die beobachtete Risiko-erhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnenvon COC frühzeitigere Erkennung, als auch auf biolo-gische Wirkungen von COC oder auf beide Faktorengemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinomebei Frauen, die ein COC eingenommen haben, warenzum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weni-ger weit fortgeschritten als bei Frauen, die nie einCOC eingenommen haben. In seltenen Fällen sindunter Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Myv-lar enthält, gutartige, noch seltener bösartige Verän-derungen an der Leber beobachtet worden, zu derenmöglichen Komplikationen lebensbedrohliche intraab-dominale Blutungen gehören. Wenn starkeOberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserungoder Hinweise auf intraabdominale Blutungen auftre-ten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnosti-schen Überlegungen miteinbezogen werden.Sonstige VorsichtsmassnahmenFrauen, die ein hormonales Kontrazeptivum einneh-men, sollen nicht gleichzeitig mit Johanniskrautpräpa-raten (Hypericum) behandelt werden, da die kontra-zeptive Wirkung beeinträchtigt sein kann. Über Zwi-schenblutungen und Einzelfälle unerwünschterSchwangerschaften wurde berichtet (vgl. auch «Inter-aktionen»).Bei Frauen mit bestehender oder familiärer Hypertri-glyzeridämie ist unter der Einnahme von COC mögli-cherweise mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko zurechnen.Obwohl unter der Anwendung von COC relativ häufigüber geringfügige Blutdruckanstiege berichtet wird,sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten.Es gibt keinen gesicherten Zusammenhang zwischender Einnahme von COC und Hypertonie. Kommt esunter Einnahme eines COC zu einer klinisch signifi-kanten Blutdruckerhöhung (nach wiederholter Mes-sung), sollte dieses abgesetzt werden. Wo es ange-zeigt erscheint, kann die erneute Einnahme einesCOC erwogen werden, wenn sich die Blutdruckwerte(unter Behandlung) normalisiert haben.Möglicherweise werden folgende Krankheiten, diesich in der Gravidität verschlimmern können, auchdurch COC ungünstig beeinflusst, doch lassen dieverfügbaren Daten keine eindeutigen kausalenSchlüsse zu:Cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus; Cholelithia-sis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes;hämolytisch-urämisches Syndrom; Chorea minor;Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust.Beim Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus,der erstmalig während einer Schwangerschaft oderwährend einer früheren Einnahme von Sexualsteroi-den aufgetreten ist, müssen COC abgesetzt werden.Obwohl es unter der Einnahme von COC zu einerBeeinflussung der peripheren Insulinresistenz und derGlukosetoleranz kommen kann, scheint eine Änderungdes Therapieschemas beiDiabetikerinnen nicht erforderlich. Dennoch solltenFrauen mit Diabetes sorgfältig überwacht werden. DieEinnahme von COC wurde mit dem Auftreten von En-teritis regionalis Crohn sowie Colitis ulcerosa assozi-iert.Bei prädisponierten Frauen kann die Einnahme vonCOC gelegentlich Chloasma (Pigmentierungen imGesicht) verursachen, das durch intensive Sonnenbe-strahlung noch verstärkt wird. Frauen, die hierzu nei-gen, sollten sich deshalb nicht zu starker UV-Strahlung aussetzen.

InteraktionenInteraktionen mit anderen Arzneimitteln, die die Clea-rance von Sexualhormonen beschleunigen, könnenzu Durchbruchsblutungen führen und den kontrazep-tiven Schutz beeinträchtigen. Belegt ist dies für Hy-dantoine, Barbiturate, Primidon, Carbamazepin, Ri-fampicin und Johanniskrautpräparate (Hypericum;siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnah-men»); bei Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat undGriseofulvin wird dies vermutet. Der Mechanismus derInteraktion beruht auf der Induktion des Cytochroms3A4 durch diese Arzneimittel. Die max. Enzyminduk-tion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen beob-achtet und kann während mindestens 4 oder mehrWochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel an-dauern.

Eine Reduktion der kontrazeptiven Wirkung von COCwurde auch unter Komedikation mit gewissen Antibio-tika (z.B. Ampicillinen und Tetracyclinen) beobachtet.Der Mechanismus beruht möglicherweise auf einerEinschränkung des enterohepatischen Kreislaufs vonEthinylestradiol. Frauen, die kurzfristig mit einem deroben genannten Arzneimittel behandelt werden, soll-ten dazu aufgefordert werden, zusätzlich zu ihremCOC vorübergehend, d.h. während der Verwendungder Begleitmedikation sowie während 7 Tagen nachderen Absetzen, eine nichthormonale Methode derKontrazeption anzuwenden. Unter einer Begleitbe-handlung mit Rifampicin gilt dies für weitere 28 Tagenach dem Absetzen. Wird die gleichzeitige medika-mentöse Behandlung über das Ende der aktuellenPackung des COC fortgesetzt, dann ist die nächstePackung des COC ohne Unterbrechung, also ohneEinhaltung des üblichen einnahmefreien Intervalls, zubeginnen. Frauen, die ein hormonales Kontrazepti-vum einnehmen, sollen nicht gleichzeitig mit Johan-niskrautpräparaten (Hypericum) behandelt werden, dadie kontrazeptive Wirkung beeinträchtigt sein kann.Über Zwischenblutungen und Einzelfälle unerwünsch-terSchwangerschaften wurde berichtet.Bei Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, die eineEnzyminduktion in der Leber auslösen, werden höherdosierte Kontrazeptiva empfohlen.Orale Kontrazeptiva können auch die pharmakologi-sche Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen.Dazu gehören: Analgetika, Antidepressiva, Antidiabe-tika, Antimalariamittel, Benzodiazepine, b-Blocker,Kortikosteroide, orale Antikoagulantien und Theophyl-lin. Bis heute gibt es jedoch noch keine Nachweise,dass klinisch signifikante Wirkungen auftreten kön-nen, die eine Dosisanpassung oder eine alternativeMedikation erfordern.

Schwangerschaft/StillzeitDie Einnahme von Myvlar ist während einer Schwan-gerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Anwendungdes Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszusch-liessen. Tritt unter der Anwendung eine Schwanger-schaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arz-neimittel sofort abzusetzen und der Arzt zu konsultie-ren.Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auftierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bisheute durchgeführten epidemiologischen Studien ha-ben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine em-bryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wennKombinationen aus Estrogenen und Gestagenen ver-sehentlich während der Schwangerschaft eingenom-men wurden.Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewen-det werden, da die Milchproduktion reduziert und dieMilchqualität verändert sein kann und geringe Wirk-stoffmengen in die Milch übergehen. Wenn möglich,sollten bis zum vollständigen Abstillen des Kindesnichthormonale Kontrazeptionsmethoden angewendetwerden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenEs sind keine Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeitund das Bedienen von Maschinen festgestellt worden.

Unerwünschte WirkungenDie schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen imZusammenhang mit der Einnahme von kombiniertenoralen Kontrazeptiva sind in der Rubrik «Warnhin-weise und Vorsichtsmassnahmen»beschrieben (s. dort). Die folgenden unerwünschtenWirkungen können unter der Einnahme von COC ge-häuft auftreten. Jedoch wurde nicht für alle uner-wünschten Wirkungen einKausalzusammenhang bestätigt oder widerlegt:Reproduktionssystem und BrustSpannungsgefühl bzw. Schmerzen in der Brust;Drüsensekretion;Veränderungen des Vaginalsekrets;Zwischenblutungen, Amenorrhoe (gelegentlich);Candidiasis;Vaginitis, Cervicitis.Gastrointestinale StörungenErbrechen, Übelkeit.Leber und GalleLebertumore (sehr selten; vgl. «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen/Tumorerkrankungen»); Chole-lithiasis, cholestatischer Ikterus.NervensystemKopfschmerzen; Migräne;depressive Verstimmungen;Veränderung der Libido.Herz, GefässeVenenthrombose, Lungenembolie, cerebrovaskulärerInsult, Herzinfarkt (arterielle und venöse thromboem-

bolische Erkrankungen; vgl. «Warnhinweise und Vor-sichtsmassnahmen»);stärkerer Blutdruckanstieg.AugenBeschwerden beim Tragen von Kontaktlinsen;akute Sehstörungen.Sonstige unerwünschte Wirkungenverschiedene Hautreaktionen;Flüssigkeitsretention, Gewichtsveränderungen;Überempfindlichkeitsreaktionen.

ÜberdosierungEs liegen keine Meldungen über schwerwiegendeFolgen bei Überdosierung vor. Symptome einer Über-dosierung sind: Übelkeit, Erbrechen sowie bei jungenMädchen geringfügige vaginale Blutungen. Eine allfäl-lige Behandlung hat symptomatisch zu erfolgen.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: G03AA10Wirkungsmechanismus und PharmakodynamikWie bei allen kombinierten oralen Kontrazeptiva(COC) beruht die kontrazeptive Wirkung von Myvlarauf verschiedenen Faktoren, als deren wichtigste dieOvulationshemmung und die Veränderung des Cer-vixsekrets anzusehen sind. Darüber hinaus bietet dasEndometrium infolge der morphologischen und enzy-matischen Veränderungen ungünstige Verhältnissefür die Nidation.Neben der kontrazeptiven Wirkung haben COC ver-schiedene günstige Eigenschaften, die unter Berück-sichtigung der möglichen nachteiligen Wirkungen(siehe «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkun-gen») die Wahl der Verhütungsmethode beeinflussenkönnen. Die Zyklen werden regelmässiger, die Mens-truation oft weniger schmerzhaft und die Blutungschwächer. Letzteres kann die Häufigkeit von Eisen-mangel verringern. Zusätzlich zeigte sich, zumindestunter höher dosierten COC (>50 µg Ethinylestradiol),ein verringertes Risiko von fibrozystischen Mastopa-thien, Ovarialzysten, Infektionen des kleinen Beckens(Pelvic Inflammatory Disease), ektopischen Schwan-gerschaften während der Anwendung sowie eine Ver-ringerung des Risikos für die Entwicklung von Endo-metrium- bzw. Ovarialkarzinomenwährend und nach der Anwendung. Inwieweit diesauch für niedriger dosierte COC zutrifft, bleibt nach-zuweisen.

PharmakokinetikGestodenAbsorptionGestoden wird nach oraler Gabe rasch und vollstän-dig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von 4ng/ml werden etwa 1 Stunde nach Verabreichung ei-ner Einzeldosis erreicht.Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 99%.DistributionGestoden wird sowohl an Serumalbumin als auch anSexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) gebun-den. Nur 1-2% der Gesamtkonzentration im Serumsind freies Steroid, 50-70% sind spezifisch und mithoher Affinität an SHBG gebunden. Die durch Ethiny-lestradiol induzierte Zunahme der SHBG-Konzentration beeinflusst die relative Bindung an Se-rumproteine, was zu einem Anstieg der SHBG-Bindung und zu einer Abnahme der Albumin-Bindungund der freien Fraktion führt. Das Verteilungsvolumenvon Gestoden beträgt 0,7 l/kg.Steady-State-BedingungenDie Pharmakokinetik von Gestoden wird durch dieSHBG-Spiegel beeinflusst, die durch Ethinylestradiolum das Dreifache erhöht werden. Bei täglicher Ein-nahme nehmen die Serumspiegel von Gestoden umetwa das Vierfache zu, wobei der Steady-State in derzweiten Hälfte des Verabreichungszyklus erreichtwird.MetabolismusGestoden wird in der Leber durch Reduktion der 3-Keto-Gruppe und der D-4-Doppelbindung sowie durcheine Anzahl von Hydroxylierungsschritten vollständigmetabolisiert. Es wurde keine Interaktion mit demgleichzeitig verabreichten Ethinylestradiol festgestellt.EliminationDie Gestoden-Serumspiegel nehmen zweiphasischab mit einer terminalen Halbwertszeit von 12-15Stunden. Die totale Plasmaclearancerate aus demSerum beträgt 0,8 ml/min/kg. Gestoden wird vollstän-dig metabolisiert. Seine Metaboliten werden mit demHarn und der Galle in einem Verhältnis von ca. 6:4ausgeschieden, ihre Halbwertszeit beträgt ca. 24Stunden.EthinylestradiolAbsorptionEthinylestradiol wird nach oraler Gabe rasch und voll-ständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen

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von ca. 80 pg/ml werden 1-2 Stunden nach Verabrei-chung einer Einzeldosis erreicht.Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt infolge präsys-temischer Metabolisierung (First-pass-Effekt) ca.60%.DistributionEthinylestradiol ist sehr stark, aber unspezifisch anSerumalbumin gebunden (ca. 98,5%) und induzierteine Zunahme der Serumkonzentrationen von SHBG.Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 5 l/kg.Steady-State-BedingungenEntsprechend der variablen terminalen Halbwertszeitwerden Steady-State-Serumspiegel von Ethinylestra-diol nach etwa einer Woche erreicht.MetabolismusEthinylestradiol wird präsystemisch sowohl in derSchleimhaut des Dünndarms als auch in der Lebermetabolisiert. In der Dünndarmschleimhaut wird eskonjugiert, in der Leber durch Phase-I-Metabolismus(Hauptmetaboliten: 2-Hydroxyethinylestradiol und 2-Methoxyethinylestradiol) und Konjugation abgebaut.Die Glucuronsäure- und Sulfatkonjugate von Ethinyle-stradiol und Phase-I-Metaboliten unterliegen einementerohepatischen Kreislauf. Cytochrom 3A4 ist amMetabolismus in erheblichem Ausmass beteiligt.EliminationDie Ethinylestradiol-Serumspiegel nehmen zweipha-sisch mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 24Stunden ab. Die totale Clearance beträgt ca. 5 ml/-min/kg. Ethinylestradiol wird vollständig metabolisiert,seine Metaboliten werden mit dem Urin und der Galleim Verhältnis von 4:6 mit einer Halbwertszeit von ca.24 Stunden eliminiert.Kinetik spezieller PatientengruppenDaten zur Pharmakokinetik bei Frauen mit Leber-oder Niereninsuffizienz liegen nicht vor.

Präklinische DatenPräklinische Untersuchungen mit kombinierten oralenKontrazeptiva zur Toxizität nach wiederholter Gabe,zur Genotoxizität und zum karzinogen Potential erga-ben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risi-ken für den Menschen, wenn auch in epidemiologi-schen Studien ein erhöhtes Risiko für Leberkarzinomenachgewiesen werden konnte.Bei Versuchstieren zeigte Ethinylestradiol bereits inrelativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt;Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisie-rung männlicher Feten wurden beobachtet. Gesta-genartige Substanzen zeigten im Tierexperiment ei-nen embryoletalen Effekt und, in hohen Dosen, einevirilisierende Wirkung auf weibliche Feten.Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäu-sen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis aufeine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Men-schen siehe Rubrik «Schwangerschaft/ Stillzeit».

Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer MethodenKontrazeptive Steroide können die Ergebnisse gewis-ser Labortests beeinflussen, wie biochem. Parameterder Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunk-tion, Plasmaspiegel von (Carrier-) Proteinen und Li-pid-/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlenhy-dratstoffwechsels sowie der Blutgerinnung und Fibri-nolyse. Diese Änderungen bewegen sich im Allgemei-nen innerhalb des entsprechenden Normalbereichs.HaltbarkeitDas Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behältermit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.Besondere LagerungshinweiseBei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Zulassungsvermerk57418 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinBerlis AG, Baar.

Stand der InformationMärz 2005.

Noradrenaline Sintetica 0,1%Sintetica SA

AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung---------------------------------------------------- Ampulle Ampulle Ampulle 1 ml 4 ml 10 ml ----------------------------------------------------Noradrenalin-Tartrat 2,0 mg 8,0 mg 20 mg (entsprechend Noradrenalin-Base) 1 mg 4 mg 10 mg Natrium-Metabisulfit

(E223) 1 mg 4 mg 10 mg Natriumchlorid 8 mg 32 mg 80 mg Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem 1 ml 4 ml 10 ml ----------------------------------------------------

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitInjektionslösung, Noradrenalin-Tartrat 2,0 mg/ml, ent-sprechend 1,0 mg/ml Noradrenalin-Base.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenNotfallmedikamentNoradrenalin wird zur Erhöhung des Blutdrucks beiakuten hypotensiven Zuständen bei Schock, nachHerzstillstand oder zur Reanimation eingesetzt. DieAnwendung erfolgt zusammen mit dem Volumener-satz und zur Unterstützung der weiteren Massnah-men.Noradrenalin ist ein starker Vasokonstriktor.

Dosierung/AnwendungNoradrenaline Sintetica 0,1% wird per Infusion pum-pengesteuert (Perfusor, Infusionspumpe) appliziert.Üblicherweise wird zuerst eine Infusionslösung aus 4ml Noradrenaline Sintetica 0,1% (= 4 mg NoradrenalinBase) verdünnt in 1 Liter Glucose 5% zubereitet. DieVerdünnung mit NaCl 0,9% wird nicht empfohlen.Vor Anwendung soll die Korrektheit der Verdünnungsorgfaltig überprüft werden.Noradrenalin soll in der niedrigst wirksamen Dosisüber die kürzest nötige Zeit gegeben werden. Er-wachsene: Initialdosis 8-12 µg/Minute.Alternative: 0,5-1 µg/Minute mit Titration nach obenbis zur WirkungDie durchschnittliche Erhaltungsdosis beträgt 2-4µg/Minute.Patienten mit refraktärem Schock können bis zu 30µg/Minute benötigen.Kinder: Die Anwendung bei Kindern wird nicht emp-fohlen.Der Blutdruck sollte alle 2 Minuten bis zum Erreichendes gewünschten Wertes kontrolliert werden, dannalle 5 Minuten während der gesamten Infusionsdauer.Der Blutdruck soll bis knapp unter den normalen Blut-druck des Patienten eingestellt werden. SofortigesAbsetzen von Noradrenalin sollte vermieden werden.Die Infusion sollte mittels eines Venenkatheters infun-diert werden.

KontraindikationenNoradrenalin darf nicht bei Anästhesien, die mit Cy-clopropan oder halogenierten Hydrokarbon-Anästhetika durchgeführt werden, eingesetzt werden(Gefahr von Arrhythmien).Das Präparat ist kontraindiziert in Kombination mitLokalanästhetika in der Finger-, Zehen-, Ohren-, Na-sen- und Genitalienanästhesie.

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenVor Noradrenalin-Gabe muss eine allfällige Hypo-volämie korrigiert werden. Notfalls kann die Norad-renalin-Gabe zusammen mit dem Volumenersatz er-folgen. Noradrenalin darf nicht als alleinige Therapiebei hypovolämischen Patienten gegeben werden.Zentralvenöser Druck undPulmonalarterien Druck müssen kontrolliert werdenzur Verminderung der Volumenüberladung und Be-günstigung einer Herzinsuffizienz.Eine paravenöse Gabe muss unbedingt vermiedenwerden; es besteht lokale Nekrose-Gefahr. Der Infu-sionsort muss auf freien Fluss kontrolliert werden unddie infundierte Vene soll beobachtet werden (bei Ex-travasation Weisswerden des umliegenden Areals).Besondere Vorsicht ist geboten bei:Patienten mit koronarer Herzkrankheit.Patienten mit peripher und Mesenterialthrombose.Hyperthyreolen Patienten.Der Hilfsstoff Natriumdisulfit kann allergische Reak-tionen auslösen.

Interaktionenb-Blocker hemmen die herzstimulierende Wirkung vonNoradrenalin.Bestimmte Anästhetika (z.B. Cyclopropane haloge-nierte Anaesthetika): erhöhen die Erregbarkeit desHerzens und können zusammen mit Noradrenalin Ar-rhythmien auslösen.Atropinsulfat, Antidepressiva, gewisse Antihistamini-ka, Ergotalkaloide (Mutterkornalkaloide), Methyldopa,Guanethidin, Furosemid und andere Diuretika könnenmit Noradrenalin interagieren.

Schwangerschaft/StillzeitNoradrenalin kann Kontraktionen des Uterus auslö-sen. Während der Schwangerschaft soll das Medika-ment nicht verabreicht werden, es sei denn dies isteindeutig erforderlich (Notfall). Es ist nicht bekannt, obNoradrenalin in die Muttermilch gelangt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenAufgrund von Indikationen und Anwendung irrelevant.

Unerwünschte WirkungenNoradrenalin kann Kopfweh, Benommenheit, Schwä-che, Blässe, Schwindel, Zittern,Atemschwierigkeiten und Brustschmerzen auslösen.Es können auch Unruhe, Ängstlichkeit und Schlaflo-sigkeit auftreten.Noradrenalin kann eine schwerwiegende periphereund viszerale Vasokonstriktion, reduzierten Blutflusszu vitalen Organe, verminderte Nierendurchblutung,Sauerstoffmangel im Gewebe und metabolische Azi-dose verursachen. Diese Effekte treten vor allem beihypovolämischen Patienten auf.Noradrenalin erhöht den kardialen Sauerstoffver-brauch und die Herzarbeit. Es kann Herzklopfen, Bra-dykardie, Arrhythmie (Tachykardie, Bigeminie-rythmus, AV-Dissoziation, Kammerflimmen) auslösen.Noradrenalin kann Gewebenekrosen verursachen.Längere Applikation kann eine Abnahme des Plasma-volumens bewirken.

ÜberdosierungZeichen für eine Überdosierung oder Reaktionen hy-persensitiver Patienten können Photophobie, Schwit-zen, Erbrechen, Hypertension, Krämpfe und schwereKopfschmerzen sein.Sollte eine versehentliche Extravasation (Paravasale)auftreten, kann 5-10 mg Phentolaminmesylate (Regi-tin®) in 10-15 ml NaCl 0,9% ins umliegende, betrof-fene Gewebe infiltriert werden.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: C01CA03Noradrenalin ist ein potenter Vasokonstriktor. Er istidentisch mit den endogenen Katecholaminen undstimuliert die alpha-adrenergen Rezeptoren. Die soausgelöste Vasokonstriktion bewirkt eine Erhöhungdes systolischen und diastolischen Blutdrucks.Gleichzeitig wird der Blutfluss in Nieren, Leber, Hautund der Skelettmuskulatur vermindert. Die Beta-stimulierende Effekte wirken positiv inotrop auf dasHerz. Kaum bronchodilatatorische Wirkungen.Noradrenalin hat keine Wirkung auf das ZNS.

PharmakokinetikAbsorptionNach i.v.-Gabe tritt eine rasche Reaktion des Blut-druckes auf. Noradrenalin hat eine kurze Wirkdauerund die Wirkung hört 1-2 Minuten nach Infusionsstoppauf.DistributionNoradrenalin wird vor allem im sympathischen Ner-vengewebe verteilt, gelangt in die Plazenta, über-schreitet aber die Blut-Hirn-Schranke nicht.MetabolismusDer Abbau findet in der Leber und anderen Gewebenstatt durch Wirkungen der Katechol-O-methyltransferase (COMT) und der Monoaminoxidase(MAO). Die Hauptmetaboliten sind inaktiv.EliminationDie Elimination erfolgt als sulfatierte und glucuroni-dierte Konjugate über die Niere.

Präklinische DatenEs liegen keine Daten vor.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenKontakt mit Eisensalzen, alkalischen Stoffen und oxi-dierenden Agentien muss vermieden werden.Besondere LagerungshinweiseDie Ampullen sind lichtgeschützt bei Temperaturenzwischen 15 °C und 25 °C (Raumtemperatur) aufzu-bewahren.Hinweise für die HandhabungNur klare, unverfärbte Lösungen brauchen.

Zulassungsvermerk56548 Swissmedic.

ZulassungsinhaberinSintetica SA, 6850 Mendrisio.

Stand der InformationMärz 2005.

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ZusammensetzungDie gebrauchsfertige Emulsion zur intravenösen Infu-sion enthält nach Mischen der Kammerinhalte:Arzneilich wirksame Bestandteile:aus der linken oberen Kammer---------------------------------------------------- in in in

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1250 ml 1875 ml 2500 ml ----------------------------------------------------Glucose-Monohydrat 88,0 g 132,0 g 176,0 g ³ wasserfreie Glucose 80,0 g 120,0 g 160,0 g Natriumdihydrogen- phosphat-Dihydrat 1,170 g 1,755 g 2,340 g Zinkacetat 2H2O 6,625 mg 9,938 mg 13,250mg----------------------------------------------------

aus der rechten oberen Kammer---------------------------------------------------- in in in 1250 ml 1875 ml 2500 ml ----------------------------------------------------Sojabohnenöl 25,0 g 37,5 g 50,0 g Mittelkettige Triglyceride 25,0 g 37,5 g 50,0 g ----------------------------------------------------

aus der unteren Kammer---------------------------------------------------- in in in 1250 ml 1875 ml 2500 ml ----------------------------------------------------Isoleucin 2,34 g 3,51 g 4,68 g Leucin 3,13 g 4,70 g 6,26 g Lysinhydrochlorid 2,84 g 4,26 g 5,68 g ³ Lysin 2,26 g 3,39 g 4,52 g Methionin 1,96 g 2,94 g 3,92 g Phenylalanin 3,51 g 5,27 g 7,02 g Threonin 1,82 g 2,73 g 3,64 g Tryptophan 0,57 g 0,86 g 1,14 g Valin 2,60 g 3,90 g 5,20 g Arginin 2,70 g 4,05 g 5,40 g Histidinhydrochlorid- monohydrat 1,69 g 2,54 g 3,38 g ³ Histidin 1,25 g 1,88 g 2,50 g Alanin 4,85 g 7,28 g 9,70 g Asparaginsäure 1,50 g 2,25 g 3,00 g Glutaminsäure 3,50 g 5,25 g 7,00 g Glycin 1,65 g 2,48 g 3,30 g Prolin 3,40 g 5,10 g 6,80 g Serin 3,00 g 4,50 g 6,00 g Natriumhydroxid 0,800 g 1,200 g 1,600 g Natriumchlorid 1,081 g 1,622 g 2,162 g Natriumacetat 3H2O 0,544 g 0,816 g 1,088 g Kaliumacetat 2,943 g 4,415 g 5,886 g Magnesiumacetat 4H2O 0,644 g 0,966 g 1,288 g Calciumchlorid 2H2O 0,441 g 0,662 g 0,882 g ----------------------------------------------------Aminosäurengehalt (g) 40 60 80 Gesamtstickstoff- gehalt (g) 5,7 8,6 11,4 Kohlenhydrat- gehalt (g) 80 120 160 Fettgehalt (g) 50 75 100 ----------------------------------------------------Energie in Form von Fett 1990 2985 3980 (kJ/kcal) (475) (715) (950) Energie in Form von Kohlenhydraten 1340 2010 2680 (kJ/kcal) (320) (480) (640) Energie in Form von Aminosäuren 670 1005 1340 (kJ/kcal) (160) (240) (320) Nicht-Protein Energie 3330 4995 6660 (kJ/kcal) (795) (1195) (1590) Gesamtenergie 4000 6000 8000 (kJ/kcal) (955) (1435) (1910) ----------------------------------------------------Osmolalität (mOsm/kg) 920 920 920 pH-Wert 5,0-6,0 5,0-6,0 5,0-6,0 ----------------------------------------------------Elektrolyte (mmol): Natrium 50 75 100

Kalium 30 45 60 Magnesium 3,0 4,5 6,0 Calcium 3,0 4,5 6,0 Zink 0,03 0,045 0,06 Chlorid 48 72 96 Acetat 40 60 80 Phosphat 7,5 11,25 15 ----------------------------------------------------

Sonstige BestandteileCitronensäure-Monohydrat, Eilecithin (3,0/4,5/6,0 g),Glycerol, Natriumoleat, Wasser für Injektionszwecke.

Eigenschaften/WirkungenNuTRIflex Lipid peri ist eine Emulsion zur intravenö-sen Zufuhr von Aminosäuren, Kohlenhydraten, Fettund Elektrolyten.

PharmakokinetikNach zentralvenöser Infusion sind die Bestandteileder NuTRIflex Lipid plus-Lösung sofort bioverfügbar.Ein Teil der Aminosäuren wird zur Proteinsyntheseeingesetzt, während der Rest wie folgt abgebaut wird:durch Transaminierung wird die Aminogruppe abge-spalten, die Carboxylgruppe wird entweder im Citro-nensäurezyklus zu CO2 oxidiert oder in der Leber alsSubstrat bei der Gluconeogenese verwendet. Ausdem Muskelgewebe werden die vom Proteinabbaustammenden Aminogruppen der Leber zugeführt, wodie Harnstoffsynthese stattfindet.Glucose wird gemäss dem bekannten Schema zuCO2 und H2O metabolisiert. Ein Teil der zugeführtenGlucose kann auch für die Fettsynthese verwendetwerden.Eine bedeutende Rolle spielen die verabreichte Fett-dosis, die Anzahl Infusionen, die Stoffwechselbedin-gungen sowie individuelle Faktoren im Hinblick aufden durch die NuTRIflex-Infusion entstehenden Tri-glycerid-Serumspiegel. Bei adäquater Verabreichungsollte 3 mmol/l prinzipiell nicht überschritten werden.Die Triglyceridketten sind üblicherweise an Albumingebunden und durchdringen deshalb nicht die intakteBlut-Hirn-Schranke. Sie gelangen auch nicht in die Li-quor cerebrospinalis. Es sind keine Untersuchungenbezüglich des Übertritts in die Muttermilch oder betref-fend die Plazentagängigkeit verfügber. Fette werdengemäss bekanntem Stoffwechselschema vollständigmetabolisiert. Ein Ausscheiden in unveränderter Formist somit nicht zu erwarten.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenDeckung des täglichen Bedarfs an Energie, essentiel-len Fettsäuren, Aminosäuren, Elektrolyten und Flüs-sigkeit im Rahmen einer parenteralen Ernährung beiPatienten mit leichter bis mittelschwerer Katabolie.

Dosierung/AnwendungZur intravenösen Infusion. Speziell zur periphervenö-sen Verabreichung geeignet.Die Dosierung ist dem individuellen Bedarf der Patien-ten anzupassen.Die maximale Tagesmenge beträgt 40 ml/kg KG, ent-sprechend 1,28 g Aminosäuren/kg KG und Tag, 2,56g Glucose/kg KG und Tag, 1,6 g Fett/kg KG und Tag.Es wird empfohlen, NuTRIflex Lipid peri kontinuierlichzu verabreichen. Eine stufenweise Steigerung der In-fusionsrate innerhalb der ersten 30 Minuten auf diegewünschte Infusionsgeschwindigkeit beugt evtl.Komplikationen vor.Die maximale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 2,5ml/kg KG und Stunde, entsprechend 0,08 g Amino-säuren/kg KG und Stunde, 0,16 g Glucose/kg KG undStunde, 0,1 g Fett/kg KG und Stunde.Bei einem Patienten mit 70 kg KG entspricht dies ei-ner Infusionsgeschwindigkeit von 175 ml pro Stunde.Die hierbei zugeführte Menge an Aminosäuren be-trägt 5,6 g/Stunde, an Glucose 11,2 g/Stunde und anFett 7 g/Stunde.Dauer der AnwendungDie Dauer der Anwendung liegt im Rahmen der ge-nannten Indikationen bei bis zu 7 Tagen.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenNuTRIflex Lipid peri darf nicht angewendet werdenbei:Aminosäurenstoffwechselstörungen,Fettstoffwechselstörungen,Hyperkaliämie; Hyponatriämie,instabiler Stoffwechsel (z.B. schweres Postaggressi-onssyndrom, entgleiste diabetische Stoffwechsellage,Koma ungeklärter Genese),insulinrefraktäre Hyperglykämie, die einen Einsatzvon mehr als 6 Einheiten Insulin/Stunde erforderlichmacht,Acidose,intrahepatische Cholestase,schwere Leberinsuffizienz,

schwere Niereninsuffizienz,manifeste Herzinsuffizienzgravierende hämorrhagische Diathesen,Akutphasen des Herzinfarktes und Schlaganfalls,akute thromboembolische Ereignisse, Fettembolie,nicht behandelter Diabetes Insipidus.Aufgrund der Zusammensetzung ist NuTRIflex Lipidperi nicht bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindernbis zu einem Alter von 2 Jahren anzuwenden.Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit ge-gen Soja- und Eiproteine ist bei der Anwendung be-sondere Vorsicht geboten.Allgemeine Gegenanzeigen einer parenteralen Ernäh-rung sind:instabile Kreislaufverhältnisse mit vitaler Bedrohung(Kollaps- und Schockzustände),unzureichende zelluläre Sauerstoffversorgung,Hyperhydrationszustände,Störungen des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushaltes.VorsichtsmassnahmenVorsicht bei erhöhter Serumosmolarität.Wie bei allen grossvolumigen Infusionslösungen sollteNuTRIflex Lipid peri bei Patienten mit eingeschränkterHerz- oder Nierenfunktion vorsichtig verabreicht wer-den. Störungen des Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Säu-ren-Basen-Haushalts, z.B. Überwässerung, Hyperka-liämie, Acidose sollten vor Beginn der Infusion korri-giert werden. Eine zu schnelle Infusion kann zu einerFlüssigkeitsüberladung mit pathologischen Serum-elektrolytkonzentrationen, Überwässerung und Lun-genödem führen.Bei der Infusion von NuTRIflex Lipid peri ist die Se-rumtriglycerid- und Glukosekonzentration zu kontrol-lieren. Bei Patienten mit Verdacht auf Fettstoffwech-selstörungen sollte vor Infusionsbeginn eine Nüchtern-lipidämie ausgeschlossen werden. Bei Vorliegen einerNüchternlipidämie ist die Gabe von Fett kontraindi-ziert. Das Vorliegen einer Hypertriglyceridämie 12Stunden nach einer Fettgabe deutet ebenfalls aufeine Störung des Fettstoffwechsels hin.NuTRIflex Lipid peri sollte vorsichtig verabreicht wer-den bei Patienten mit Fettstoffwechselstörungen, z.B.bei Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Pankreatitis,eingeschränkter Leberfunktion.In Abhängigkeit von der Stoffwechselsituation ist eingelegentliches Auftreten von Hypertriglyceridämienund ein Anstieg der Blutglucosekonzentration mög-lich. Wenn es unter Fettapplikation zu einem Anstiegder Triglyceride im Plasma über 3 mmol/l kommt,empfiehlt es sich die Zufuhrgeschwindigkeit zu redu-zieren. Sollte nach wie vor eine Triglyceridkonzentra-tion von mehr als 3 mmol/l im Plasma persistieren,sollte bis zur Normalisierung der Werte die Zufuhr un-terbrochen werden.Wenn die Blutglucosekonzentration im Zusammen-hang mit der Fettgabe auf über 10 mmol/l (180 mg/dl)ansteigt, ist ebenfalls eine Dosisreduktion bzw. eineUnterbrechung der Zufuhr angezeigt.Wie bei allen kohlenhydrathaltigen Lösungen kann dieVerabreichung von NuTRIflex Lipid peri zur Hyper-glykämie führen. Eine Kontrolle des Blutglucosespie-gels ist durchzuführen. Falls eine Hyperglykämie vor-liegt, ist die Infusionsrate zu reduzieren oder Insulinzu verabreichen.Ausserdem sind Kontrollen des Serumionogramms,der Wasserbilanz, des Säuren-Basen-Haushalts und -bei längerdauernder Anwendung - des Blutbildes, derGerinnung und der Leberfunktion erforderlich.Eine dem Bedarf entsprechende Substitution vonElektrolyten, Vitaminen und Spurenelementen ist ggf.erforderlich.Wie bei allen intravenösen Lösungen ist ein strengaseptisches Vorgehen bei der Infusion von NuTRIflexLipid peri erforderlich.NuTRIflex Lipid peri ist ein komplex zusammenge-setztes Präparat. Es wird daher grundsätzlich von derZugabe von Zusätzen abgeraten.NuTRIflex Lipid peri wurde bei Kindern nicht geprüft.Schwangerschaft/StillzeitKategorie C: Es liegen keine Studien vor, die eine Ri-sikobewertung für das ungeborene Kind ermöglichenwürden. NuTRIflex Lipid peri sollte in der Schwanger-schaft nur angewendet werden, wenn eine klare Not-wendigkeit besteht.Es wird nicht empfohlen, dass Mütter ihr Kind stillen,wenn sie eine parenterale Ernährung benötigen.

Unerwünschte WirkungenMögliche Frühreaktionen bei Applikation von Fette-mulsionen sind: geringer Temperaturanstieg, Hitzege-fühl, Kältegefühl, Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Übel-keit, Erbrechen, Atemnot, Kopf-, Rücken-, Knochen-,Brust- und Lendenschmerzen, Blutdruckabfall oder -anstieg (Hypotonie, Hypertonie), Überempfindlich-keitsreaktionen (z.B. anaphylaktoide Reaktionen,Hautausschlag).

NuTRIflex® Lipid peri

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Mit konzentrierten Aminosäurelösungen wurden Fällevon Hyperazotämie und Azidose beschrieben.Aufgrund der hohen Osmolarität kann eine osmoti-sche Diurese auftreten.Als Nebenwirkungen können Hitzewallungen mit Hau-trötungen (Flush) oder bläuliche Verfärbung der Hautbei vermindertem Sauerstoffgehalt des Blutes (Cya-nose) vorkommen.Treten diese Nebenwirkungen auf, so ist die Infusionzu stoppen oder ggf. die Infusion mit verringerter Do-sierung fortzusetzen.Auf ein Übersättigungssyndrom (overloading-syndrome) sollte geachtet werden. Dieses kann sichwegen genetisch bedingter, individuell verschiedenerStoffwechselverhältnisse und im Hinblick auf unter-schiedliche Vorerkrankungen verschieden schnell undnach unterschiedlichen Dosen einstellen.Das Übersättigungssyndrom zeigt folgende Sympto-me: Lebervergrösserung (Hepatomegalie) mit undohne Gelbsucht (Ikterus), Milzvergrösserung (Sple-nogmegalie), Fettinfiltration der Organe, pathologi-sche Leberfunktionsproben, Blutarmut (Anämie),Verminderung der weissen Blutkörperchen (Leukope-nie), Verminderung der Blutplättchen (Thrombozyto-penie), Blutungsneigung und Blutungen, Veränderungbzw. Verminderung von Blutgerinnungsfaktoren (Blu-tungszeit, Gerinnungszeit, Prothrombinzeit u.a.), Fie-ber, Hyperlipidämie, Kopfschmerzen, Bauchschmer-zen, Müdigkeit.Phlebitisrisiko: Bei Anzeichen von Venenwandreizun-gen, Phlebitiden und Thrombophlebitiden sollte einWechsel des Infusionsortes erwogen werden.Bei diabetischer Stoffwechselentgleisung ist es denk-bar, wenn auch mit NuTRIflex Lipid peri bisher nichtbeobachtet, dass durch die Zufuhr von MCT ein Ke-toacidose hervorgerufen bzw. verstärkt wird.

InteraktionenVorsicht ist geboten bei der gleichzeitiger Einnahmevon:Herzglykoside,Kaliumsparende Diuretika,ACE-Hemmer.Es sind keine Wechselwirkungen mit anderen Mittelnbekannt.

ÜberdosierungBei ordnungsgemässer Anwendung von NuTRIflexLipid peri ist eine Überdosierung nicht zu erwarten.Zeichen einer Überdosierung von Flüssigkeit undElektrolyten sind:Hypertone Hyperhydration, Elektrolytentgleisungenund Lungenödem.Zeichen einer Überdosierung von Aminosäuren sind:Renale Aminosäurenverluste mit konsekutiven Ami-nosäurenimbalancen, Übelkeit, Erbrechen und Schüt-telfrost.Zeichen einer Überdosierung von Glucose sind:Hyperglykämie, Glucosurie, Dehydration, Hyperosmo-larität, Hyperglykämisches und hyperosmolares Ko-ma.Zeichen einer Überdosierung von Fett ist ein Überla-dungssyndrom, gekennzeichnet durch (z.B.): Fieber,Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Hyper-lipidämie, Lebervergrösserung mit und ohne Gelb-sucht, Milzvergrösserung, pathologische Leberfunkti-onsproben, Blutarmut, Verminderung der Blutplätt-chen, Verminderung der weissen Blutkörperchen, Blu-tungsneigung und Blutungen, Veränderungen bzw.Verminderung von Blutgerinnungsfaktoren (Blutungs-zeit, Gerinnungszeit, Prothrombinzeit u.a.). Die Pla-matriglyceridkonzentration sollte unter Infusion 3mmol/l nicht überschreiten.Im Falle einer Überdosierung ist ein sofortiger Infusi-onsstop angezeigt. Weitere Therapiemassnahmenrichten sich nach der jeweiligen Symptomatik und de-ren Schweregrad. Bei Wiederaufnahme der Infusionnach Abklingen der Symptome wird eine einschlei-chende Infusionsgeschwindigkeit sowie ein engma-schiges Monitoring empfohlen.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitNuTRIflex Lipid peri darf nur bis zu dem auf dem Be-hälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendetwerden.Eine Eindickung, bzw. Aufrahmung der Emulsionnach einer langen Lagerzeit, das heisst eine gewisseAuftrennung der Liposomen nach Dichte (an derOberfläche ist noch eine weisse Emulsion sichtbar)hat keinen Einfluss auf die Qualität des Produktes.Vor dem Mischen gut schütteln.Ein solches Aufrahmen darf nicht mit einer Instabilitätder Emulsion verwechselt werden: jede Emulsion, diean der Oberfläche eine ölige, durchsichtige Phaseaufweist oder Öltropfen enthält, ist unbrauchbar undmuss vernichtet werden.

Die Emulsion ist unmittelbar nach dem Mischen zuverwenden. Sie ist bei 2-8 °C 4 Tage plus 48 Stundenbei 25 °C haltbar.Vor Licht schützen und nicht über 25 °C lagern.Nicht gefrieren.

IKS-Nummern55596.

Stand der InformationJuli 2000.RL88

NuTRIflex® Lipid plusB. Braun Medical AG

ZusammensetzungDie gebrauchsfertige Emulsion zur intravenösen Infu-sion enthält nach Mischen der Kammerinhalte:Arzneilich wirksame Bestandteile:aus der linken oberen Kammer---------------------------------------------------- in in in 1250 ml 1875 ml 2500 ml ----------------------------------------------------Glucose-Monohydrat 165,0 g 247,5 g 330,0 g ³ wasserfreie Glucose 150,0 g 225,0 g 300,0 g Natriumdihydrogen- phosphat-Dihydrat 2,340 g 3,510 g 4,680 g Zinkacetat 2H2O 6,580 mg 9,870 mg 13,160mg----------------------------------------------------

aus der rechten oberen Kammer---------------------------------------------------- in in in 1250 ml 1875 ml 2500 ml ----------------------------------------------------Sojabohnenöl 25,0 g 37,5 g 50,0 g Mittelkettige Triglyceride 25,0 g 37,5 g 50,0 g ----------------------------------------------------

aus der unteren Kammer---------------------------------------------------- in in in 1250 ml 1875 ml 2500 ml ----------------------------------------------------Isoleucin 2,82 g 4,23 g 5,64 g Leucin 3,76 g 5,64 g 7,52 g Lysinhydrochlorid 3,41 g 5,12 g 6,82 g ³ Lysin 2,73 g 4,10 g 5,46 g Methionin 2,35 g 3,53 g 4,70 g Phenylalanin 4,21 g 6,32 g 8,42 g Threonin 2,18 g 3,27 g 4,36 g Tryptophan 0,68 g 1,02 g 1,36 g Valin 3,12 g 4,68 g 6,24 g Arginin 3,24 g 4,86 g 6,48 g Histidinhydrochlorid- monohydrat 2,03 g 3,05 g 4,06 g ³ Histidin 1,50 g 2,25 g 3,00 g Alanin 5,82 g 8,73 g 11,64 g Asparaginsäure 1,80 g 2,70 g 3,60 g Glutaminsäure 4,21 g 6,32 g 8,42 g Glycin 1,98 g 2,97 g 3,96 g Prolin 4,08 g 6,12 g 8,16 g Serin 3,60 g 5,40 g 7,20 g Natriumhydroxid 0,976 g 1,464 g 1,952 g Natriumchlorid 0,503 g 0,755 g 1,006 g Natriumacetat 3 H2O 0,277 g 0,416 g 0,554 g Kaliumacetat 3,434 g 5,151 g 6,868 g Magnesiumacetat 4 H2O 0,858 g 1,287 g 1,716 g Calciumchlorid 2 H2O 0,588 g 0,882 g 1,176 g ----------------------------------------------------Aminosäurengehalt (g) 48 72 96 Gesamtstickstoff- gehalt (g) 6,8 10,2 13,6 Kohlenhydratgehalt (g) 150 225 300 Fettgehalt (g) 50 75 100 ----------------------------------------------------Energie in Form von Fett 1990 2985 3980 (kJ/kcal) (475) (715) (950)

Energie in Form von Kohlenhydraten 2510 3765 5020 (kJ/kcal) (600) (900) (1200) Energie in Form von Aminosäuren 800 1200 1600 (kJ/kcal) (190) (285) (380) Nicht-Protein Energie 4500 6750 9000 (kJ/kcal) (1075) (1615) (2155) Gesamtenergie 5300 7950 10600 (kJ/kcal) (1265) (1900) (2530) ----------------------------------------------------Osmolalität (mOsm/kg) 1540 1540 1540 pH-Wert 5,0-6,0 5,0-6,0 5,0-6,0 ----------------------------------------------------Elektrolyte (mmol): Natrium 50 75 100 Kalium 35 52,5 70 Magnesium 4,0 6,0 8,0 Calcium 4,0 6,0 8,0 Zink 0,03 0,045 0,06 Chlorid 45 67,5 90 Acetat 45 67,5 90 Phosphat 15 22,5 30 ----------------------------------------------------

Sonstige BestandteileCitronensäure-Monohydrat, Eilecithin (3,0/4,5/6,0 g),Glycerol, Natriumoleat, Wasser für Injektionszwecke.

Eigenschaften/WirkungenNuTRIflex Lipid plus ist eine Emulsion zur intravenö-sen Zufuhr von Aminosäuren, Kohlenhydraten, Fettund Elektrolyten.

PharmakokinetikNach zentralvenöser Infusion sind die Bestandteileder NuTRIflex Lipid plus-Lösung sofort bioverfügbar.Ein Teil der Aminosäuren wird zur Proteinsyntheseeingesetzt, während der Rest wie folgt abgebaut wird:durch Transaminierung wird die Aminogruppe abge-spalten, die Carboxylgruppe wird entweder im Citro-nensäurezyklus zu CO2 oxidiert oder in der Leber alsSubstrat bei der Gluconeogenese verwendet. Ausdem Muskelgewebe werden die vom Proteinabbaustammenden Aminogruppen der Leber zugeführt, wodie Harnstoffsynthese stattfindet.Glucose wird gemäss dem bekannten Schema zuCO2 und H2O metabolisiert. Ein Teil der zugeführtenGlucose kann auch für die Fettsynthese verwendetwerden.Eine bedeutende Rolle spielen die verabreichte Fett-dosis, die Anzahl Infusionen, die Stoffwechselbedin-gungen sowie individuelle Faktoren im Hinblick aufden durch die NuTRIflex-Infusion entstehenden Tri-glycerid-Serumspiegel. Bei adäquater Verabreichungsollte 3 mmol/l prinzipiell nicht überschritten werden.Die Triglyceridketten sind üblicherweise an Albumingebunden und durchdringen deshalb nicht die intakteBlut-Hirn-Schranke. Sie gelangen auch nicht in die Li-quor cerebrospinalis. Es sind keine Untersuchungenbezüglich des Übertritts in die Muttermilch oder betref-fend die Plazentagängigkeit verfügbar. Fette werdengemäss bekanntem Stoffwechselschema vollständigmetabolisiert. Ein Ausscheiden in unveränderter Formist somit nicht zu erwarten.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenDeckung des täglichen Bedarfs an Energie, essentiel-len Fettsäuren, Aminosäuren, Elektrolyten und Flüs-sigkeit im Rahmen einer parenteralen Ernährung beiPatienten mit mittelschwerer Katabolie.

Dosierung/AnwendungZur zentralvenösen InfusionDie Dosierung ist dem individuellen Bedarf der Patien-ten anzupassen.Die maximale Tagesmenge beträgt 40 ml/kg KG, ent-sprechend 1,54 g Aminosäuren/kg KG und Tag 4,8 g,Glucose/kg KG und Tag, 1,6 g Fett/kg KG und Tag.Es wird empfohlen, NuTRIflex Lipid plus kontinuierlichzu verabreichen. Eine stufenweise Steigerung der In-fusionsrate innerhalb der ersten 30 Minuten auf diegewünschte Infusionsgeschwindigkeit beugt evtl.Komplikationen vor.Die maximale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 2,0ml/kg KG und Stunde, entsprechend 0,08 g Amino-säuren/kg KG und Stunde, 0,24 g Glucose/kg KG undStunde, 0,08 g Fett/kg KG und Stunde.Bei einem Patienten mit 70 kg KG entspricht dies ei-ner Infusionsgeschwindigkeit von 140 ml pro Stunde.Die hierbei zugeführte Menge an Aminosäuren be-

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trägt 5,4 g/Stunde, an Glucose 16,8 g/Stunde und anFett 5,6 g/Stunde.Dauer der AnwendungDie Dauer der Anwendung im Rahmen der genanntenIndikationen ist nicht begrenzt. Bei einer längerfristi-gen Anwendung von NuTRIflex Lipid plus muss eineentsprechende Substitution von Spurenelementenund Vitaminen erfolgen.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenAminosäurenstoffwechselstörungen,Fettstoffwechselstörungen,Hyperkaliämie; Hyponatriämie,instabiler Stoffwechsel (z.B. schweres Postaggressi-onssyndrom, entgleiste diabetische Stoffwechsellage,Koma ungeklärter Genese),insulinrefraktäre Hyperglykämie, die einen Einsatzvon mehr als 6 Einheiten Insulin/Stunde erforderlichmacht,Acidose,intrahepatische Cholestase,schwere Leberinsuffizienz,schwere Niereninsuffizienz,manifeste Herzinsuffizienz,gravierende hämorrhagische Diathesen,Akutphasen des Herzinfarktes und Schlaganfalls,akute thromboembolische Ereignisse, Fettembolienicht behandelter Diabetes Insipidus.Aufgrund der Zusammensetzung ist NuTRIflex Lipidplus nicht bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindernbis zu einem Alter von 2 Jahren anzuwenden.Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit ge-gen Soja- und Eiproteine ist bei der Anwendung be-sondere Vorsicht geboten.Allgemeine Gegenanzeigen einer parenteralen Ernäh-rung sind:instabile Kreislaufverhältnisse mit vitaler Bedrohung(Kollaps- und Schockzustände),unzureichende zelluläre Sauerstoffversorgung,Hyperhydrationszustände,Störungen des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushaltes.VorsichtsmassnahmenVorsicht bei erhöhter Serumosmolarität.Wie bei allen grossvolumigen Infusionslösungen sollteNuTRIflex Lipid plus bei Patienten mit eingeschränk-ter Herz- oder Nierenfunktion vorsichtig verabreichtwerden. Störungen des Flüssigkeits-, Elektrolyt- undSäuren-Basen-Haushalts, z.B. Überwässerung, Hy-perkaliämie, Acidose sollten vor Beginn der Infusionkorrigiert werden. Eine zu schnelle Infusion kann zueiner Flüssigkeitsüberladung mit pathologischen Se-rumelektrolytkonzentrationen, Überwässerung undLungenödem führen.Bei der Infusion von Nutriflex Lipid plus ist die Serumt-riglycerid- und Glukosekonzentration zu kontrollieren.Bei Patienten mit Verdacht auf Fettstoffwechselstö-rungen sollte vor Infusionsbeginn eine Nüchternlipi-dämie ausgeschlossen werden. Bei Vorliegen einerNüchternlipidämie ist die Gabe von Fett kontraindi-ziert. Das Vorliegen einer Hypertriglyceridämie 12Stunden nach einer Fettgabe deutet ebenfalls aufeine Störung des Fettstoffwechsels hin.NuTRIflex Lipid plus sollte vorsichtig verabreicht wer-den bei Patienten mit Fettstoffwechselstörungen, z.B.bei Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Pankreatitis,eingeschränkter Leberfunktion.In Abhängigkeit von der Stoffwechselsituation ist eingelegentliches Auftreten von Hypertriglyceridämienund ein Anstieg der Blutglucosekonzentration mög-lich. Wenn es unter Fettapplikation zu einem Anstiegder Triglyceride im Plasma über 3 mmol/l kommt,empfiehlt es sich die Zufuhrgeschwindigkeit zu redu-zieren. Sollte nach wie vor eine Triglyceridkonzentra-tion von mehr als 3 mmol/l im Plasma persistieren,sollte bis zur Normalisierung der Werte die Zufuhr un-terbrochen werden.Wenn die Blutglucosekonzentration im Zusammen-hang mit der Fettgabe auf über 10 mmol/l (180 mg/dl)ansteigt, ist ebenfalls eine Dosisreduktion bzw. eineUnterbrechung der Zufuhr angezeigt.Wie bei allen kohlenhydrathaltigen Lösungen kann dieVerabreichung von NuTRIflex Lipid plus zur Hyper-glykämie führen. Eine Kontrolle des Blutglucosespie-gels ist durchzuführen. Falls eine Hyperglykämie vor-liegt, ist die Infusionsrate zu reduzieren oder Insulinzu verabreichen.Ausserdem sind Kontrollen des Serumionogramms,der Wasserbilanz, des Säuren-Basen-Haushalts und -bei längerdauernder Anwendung - des Blutbildes, derGerinnung und der Leberfunktion erforderlich.Eine dem Bedarf entsprechende Substitution vonElektrolyten, Vitaminen und Spurenelementen ist ggf.erforderlich.Wie bei allen intravenösen Lösungen ist ein strengaseptisches Vorgehen bei der Infusion von NuTRIflexLipid plus erforderlich.

NuTRIflex Lipid plus ist ein komplex zusammenge-setztes Präparat. Es wird daher grundsätzlich von derZugabe von Zusätzen abgeraten.NuTRIflex Lipid plus wurde bei Kindern nicht geprüft.Schwangerschaft/StillzeitKategorie C: Es liegen keine Studien vor, die eine Ri-sikobewertung für das ungeborene Kind ermöglichenwürden. NuTRIflex Lipid plus sollte in der Schwanger-schaft nur angewendet werden, wenn eine klare Not-wendigkeit besteht.Es wird nicht empfohlen, dass Mütter ihr Kind stillen,wenn sie eine parenterale Ernährung benötigen.

Unerwünschte WirkungenMögliche Frühreaktionen bei Applikation von Fette-mulsionen sind: geringer Temperaturanstieg, Hitzege-fühl, Kältegefühl, Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Übel-keit, Erbrechen, Atemnot, Kopf-, Rücken-, Knochen-,Brust- und Lendenschmerzen, Blutdruckabfall oder -anstieg (Hypotonie, Hypertonie), Überempfindlich-keitsreaktionen (z.B. anaphylaktoide Reaktionen,Hautausschlag).Mit konzentrierten Aminosäurelösungen wurden Fällevon Hyperazotämie und Azidose beschrieben.Aufgrund der hohen Osmolarität kann eine osmoti-sche Diurese auftreten.Als Nebenwirkungen können Hitzewallungen mit Hau-trötungen (Flush) oder bläuliche Verfärbung der Hautbei vermindertem Sauerstoffgehalt des Blutes (Cya-nose) vorkommen.Treten diese Nebenwirkungen auf, so ist die Infusionzu stoppen oder ggf. die Infusion mit verringerter Do-sierung fortzusetzen.Auf ein Übersättigungssyndrom (overloading-syndrome) sollte geachtet werden. Dieses kann sichwegen genetisch bedingter, individuell verschiedenerStoffwechselverhältnisse und im Hinblick auf unter-schiedliche Vorerkrankungen verschieden schnell undnach unterschiedlichen Dosen einstellen.Das Übersättigungssyndrom zeigt folgende Sympto-me: Lebervergrösserung (Hepatomegalie) mit undohne Gelbsucht (Ikterus), Milzvergrösserung (Sple-nomegalie), Fettinfiltration der Organe, pathologischeLeberfunktionsproben, Blutarmut (Anämie), Verminde-rung der weissen Blutkörperchen (Leukopenie), Ver-minderung der Blutplättchen (Thrombozytopenie), Blu-tungsneigung und Blutungen, Veränderung bzw.Verminderung von Blutgerinnungsfaktoren (Blutungs-zeit, Gerinnungszeit, Prothrombinzeit u.a.), Fieber,Hyperlipidämie, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen,Müdigkeit.Bei diabetischer Stoffwechselentgleisung ist es denk-bar, wenn auch mit NuTRIflex Lipid plus bisher nichtbeobachtet, dass durch die Zufuhr von MCT ein Ke-toacidose hervorgerufen bzw. verstärkt hat.

InteraktionenVorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Einnahmevon:Herzglykoside,Kaliumsparende Diuretika,ACE-Hemmer.Es sind keine Wechselwirkungen mit anderen Mittelnbekannt.

ÜberdosierungBei ordnungsgemässer Anwendung von NuTRIflexLipid plus ist eine Überdosierung nicht zu erwarten.Zeichen einer Überdosierung von Flüssigkeit undElektrolyten sind:Hypertone Hyperhydration, Elektrolytentgleisungenund Lungenödem.Zeichen einer Überdosierung von Aminosäuren sind:Renale Aminosäurenverluste mit konsekutiven Ami-nosäurenimbalancen, Übelkeit, Erbrechen und Schüt-telfrost.Zeichen einer Überdosierung von Glucose sind:Hyperglykämie, Glucosurie, Dehydration, Hyperosmo-larität,Hyperglykämisches und hyperosmolares Koma.Zeichen einer Überdosierung von Fett ist ein Überla-dungssyndrom, gekennzeichnet durch (z.B.): Fieber,Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Hyper-lipidämie, Lebervergrösserung mit und ohne Gelb-sucht, Milzvergrösserung, pathologische Leberfunkti-onsproben, Blutarmut, Verminderung der Blutplätt-chen, Verminderung der weissen Blutkörperchen, Blu-tungsneigung und Blutungen, Veränderungen bzw.Verminderung von Blutgerinnungsfaktoren (Blutungs-zeit, Gerinnungszeit, Prothrombinzeit u.a.). Die Plas-matriglyceridkonzentration sollte unter Infusion 3mmol/l nicht überschreiten.Im Falle einer Überdosierung ist ein sofortiger Infusi-onsstop angezeigt. Weitere Therapiemassnahmenrichten sich nach der jeweiligen Symptomatik und de-ren Schweregrad. Bei Wiederaufnahme der Infusionnach Abklingen der Symptome wird eine einschlei-chende Infusionsgeschwindigkeit sowie ein engma-

schiges Monitoring empfohlen.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitNuTRIflex Lipid plus darf nur bis zu dem auf dem Be-hälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendetwerden.Eine Eindickung, bzw. Aufrahmung der Emulsionnach einer langen Lagerzeit, das heisst eine gewisseAuftrennung der Liposomen nach Dichte (an derOberfläche ist noch eine weisse Emulsion sichtbar)hat keinen Einfluss auf die Qualität des Produktes.Vor dem Mischen gut schütteln.Ein solches Aufrahmen darf nicht mit einer Instabilitätder Emulsion verwechselt werden: jede Emulsion, diean der Oberfläche eine ölige, durchsichtige Phaseaufweist oder Öltropfen enthält, ist unbrauchbar undmuss vernichtet werden.Die Emulsion ist unmittelbar nach dem Mischen zuverwenden. Sie ist bei 2-8 °C 4 Tage plus 48 Stundenbei 25 °C haltbar.Vor Licht schützen und nicht über 25 °C lagern.Nicht gefrieren.

IKS-Nummern55594.

Stand der InformationJuli 2000.RL88

NuTRIflex® Lipid specialB. Braun Medical AG

ZusammensetzungDie gebrauchsfertige Emulsion zur intravenösen Infu-sion enthält nach Mischen der Kammerinhalte:Arzneilich wirksame Bestandteile:aus der linken oberen Kammer---------------------------------------------------- in in in 1250 ml 1875 ml 2500 ml----------------------------------------------------Glucose-Monohydrat 198,0 g 297,0 g 396,0 g³ wasserfreie Glucose 180,0 g 270,0 g 360,0 gNatriumdihydrogen- phosphat-Dihydrat 3,12 g 4,68 g 6,24 g Zinkacetat 2H2O 8,78 mg 13,17 mg 17,56mg----------------------------------------------------

aus der rechten oberen Kammer---------------------------------------------------- in in in 1250 ml 1875 ml 2500 ml----------------------------------------------------Sojabohnenöl 25,0 g 37,5 g 50,0 g Mittelkettige Triglyceride 25,0 g 37,5 g 50,0 g ----------------------------------------------------

aus der unteren Kammer---------------------------------------------------- in in in 1250 ml 1875 ml 2500 ml----------------------------------------------------Isoleucin 4,11 g 6,16 g 8,21 g Leucin 5,48 g 8,22 g 10,96 gLysinhydrochlorid 4,98 g 7,46 g 9,95 g ³ Lysin 3,98 g 5,96 g 7,95 g Methionin 3,42 g 5,13 g 6,84 g Phenylalanin 6,15 g 9,22 g 12,29 gThreonin 3,18 g 4,76 g 6,35 g Tryptophan 1,00 g 1,50 g 2,00 g Valin 4,51 g 6,76 g 9,01 g Arginin 4,73 g 7,09 g 9,45 g Histidinhydrochlorid- monohydrat 2,96 g 4,44 g 5,92 g ³ Histidin 2,19 g 3,29 g 4,38 g Alanin 8,49 g 12,73 g 16,98 gAsparaginsäure 2,63 g 3,94 g 5,25 g Glutaminsäure 6,14 g 9,20 g 12,27 gGlycin 2,89 g 4,33 g 5,78 g Prolin 5,95 g 8,93 g 11,90 gSerin 5,25 g 7,88 g 10,50 gNatriumhydroxid 1,464 g 2,196 g 2,928 gNatriumchlorid 0,473 g 0,710 g 0,946 gNatriumacetat 3H2O 0,313 g 0,470 g 0,626 g

NuTRIflex® Lipid special

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Kaliumacetat 4,611 g 6,917 g 9,222 gMagnesiumacetat 4H2O 1,137 g 1,706 g 2,274 gCalciumchlorid 2H2O 0,779 g 1,168 g 1,558 g----------------------------------------------------Aminosäurengehalt (g) 70 105 140 Gesamtstickstoff- gehalt (g) 10 15 20 Kohlenhydratgehalt (g) 180 270 360 Fettgehalt (g) 50 75 100 ----------------------------------------------------Energie in Form von Fett 1990 2985 3980 (kJ/kcal) (475) (715) (950) Energie in Form von Kohlenhydraten 3015 4520 6030 (kJ/kcal) (720) (1080) (1440) Energie in Form von Aminosäuren 1170 1755 2340 (kJ/kcal) (280) (420) (560) Nicht-Protein Energie 5005 7510 10010 (kJ/kcal) (1195) (1795) (2390) Gesamtenergie 6175 9265 12350 (kJ/kcal) (1475) (2215) (2950) ----------------------------------------------------Osmolalität (mOsm/kg) 2090 2090 2090 pH-Wert 5,0- 5,0- 5,0-6,0 6,0 6,0 ----------------------------------------------------Elektrolyte (mmol): Natrium 67 100,5 134 Kalium 47 70,5 94 Magnesium 5,3 7,95 10,6 Calcium 5,3 7,95 10,6 Zink 0,04 0,06 0,08 Chlorid 60 90 120 Acetat 60 90 120 Phosphat 20 30 40 ----------------------------------------------------

Sonstige BestandteileCitronensäure-Monohydrat, Eilecithin (3,0/4,5/6,0 g),Glycerol, Natriumoleat, Wasser für Injektionszwecke.

Eigenschaften/WirkungenNuTRIflex Lipid special ist eine Emulsion zur intrave-nösen Zufuhr von Aminosäuren, Kohlenhydraten, Fettund Elektrolyten.

PharmakokinetikNach zentralvenöser Infusion sind die Bestandteileder NuTRIflex Lipid special-Lösung sofort bioverfüg-bar. Ein Teil der Aminosäuren wird zur Proteinsyn-these eingesetzt, während der Rest wie folgt abge-baut wird: durch Transaminierung wird die Amino-gruppe abgespalten, die Carboxylgruppe wird entwe-der im Citronensäurezyklus zu CO2 oxidiert oder inder Leber als Substrat bei der Gluconeogenese ver-wendet. Aus dem Muskelgewebe werden die vomProteinabbau stammenden Aminogruppen der Leberzugeführt, wo die Harnstoffsynthese stattfindet.Glucose wird gemäss dem bekannten Schema zuCO2 und H2O metabolisiert. Ein Teil der zugeführtenGlucose kann auch für die Fettsynthese verwendetwerden.Eine bedeutende Rolle spielen die verabreichte Fett-dosis, die Anzahl Infusionen, die Stoffwechselbedin-gungen sowie individuelle Faktoren im Hinblick aufden durch die NuTRIflex-Infusion entstehenden Tri-glycerid-Serumspiegel. Bei adäquater Verabreichungsollte 3 mmol/l prinzipiell nicht überschritten werden.Die Triglyceridketten sind üblicherweise an Albumingebunden und durchdringen deshalb nicht die intakteBlut-Hirn-Schranke. Sie gelangen auch nicht in die Li-quor cerebrospinalis. Es sind keine Untersuchungenbezüglich des Übertritts in die Muttermilch oder betref-fend die Plazentagängigkeit verfügbar. Fette werdengemäss bekanntem Stoffwechselschema vollständigmetabolisiert. Ein Ausscheiden in unveränderter Formist somit nicht zu erwarten.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenDeckung des täglichen Bedarfs an Energie, essentiel-len Fettsäuren, Aminosäuren, Elektrolyten und Flüs-sigkeit im Rahmen einer parenteralen Ernährung beiPatienten mit mittelschwerer bis schwerer Katabolie.

Dosierung/AnwendungZur zentralvenösen Infusion.Die Dosierung ist dem individuellen Bedarf der Patien-ten anzupassen.Die maximale Tagesmenge beträgt 35 ml/kg KG, ent-sprechend 2,0 g Aminosäuren/kg KG und Tag, 5,04 gGlucose/kg KG und Tag, 1,4 g Fett/kg KG und Tag.Es wird empfohlen, NuTRIflex Lipid special kontinuier-lich zu verabreichen. Eine stufenweise Steigerung derInfusionsrate innerhalb der ersten 30 Minuten auf diegewünschte Infusionsgeschwindigkeit beugt evtl.Komplikationen vor.Die maximale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 1,7ml/kg KG und Stunde, entsprechend 0,1 g Aminosäu-ren/kg KG und Stunde, 0,24 g Glucose/kg KG undStunde, 0,07 g Fett/kg KG und Stunde.Bei einem Patienten mit 70 kg KG entspricht dies ei-ner Infusionsgeschwindigkeit von 119 ml pro Stunde.Die hierbei zugeführte Menge an Aminosäuren be-trägt 6,8 g/Stunde, an Glucose 17,1 g/Stunde und anFett 4,8 g/Stunde.Dauer der AnwendungDie Dauer der Anwendung im Rahmen der genanntenIndikationen ist nicht begrenzt. Bei einer längerfristi-gen Anwendung von NuTRIflex Lipid special musseine entsprechende Substitution von Spurenelemen-ten und Vitaminen erfolgen.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenAminosäurenstoffwechselstörungen,FettstoffwechselstörungenHyperkaliämie; Hyponatriämie,instabiler Stoffwechsel (z.B. schweres Postaggressi-onssyndrom, entgleiste diabetische Stoffwechsellage,Koma ungeklärter Genese),insulinrefraktäre Hyperglykämie, die einen Einsatzvon mehr als 6 Einheiten Insulin/Stunde erforderlichmacht,Acidose,intrahepatische Cholestase,schwere Leberinsuffizienz,schwere Niereninsuffizienz,manifeste Herzinsuffizienzgravierende hämorrhagische Diathesen,Akutphasen des Herzinfarktes und Schlaganfalls,akute thromboembolische Ereignisse, Fettembolienicht behandelter Diabetes insipidus.Aufgrund der Zusammensetzung ist NuTRIflex Lipidspecial nicht bei Neugeborenen, Säuglingen und Kin-dern bis zu einem Alter von 2 Jahren anzuwenden.Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit ge-gen Soja- und Eiproteine ist bei der Anwendung be-sondere Vorsicht geboten.Allgemeine Gegenanzeigen einer parenteralen Ernäh-rung sind:instabile Kreislaufverhältnisse mit vitaler Bedrohung(Kollaps- und Schockzustände),unzureichende zelluläre Sauerstoffversorgung,Hyperhydrationszustände,Störungen des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushaltes.VorsichtsmassnahmenVorsicht bei erhöhter Serumosmolarität.Wie bei allen grossvolumigen Infusionslösungen sollteNuTRIflex Lipid special bei Patienten mit einge-schränkter Herz- oder Nierenfunktion vorsichtig verab-reicht werden. Störungen des Flüssigkeits-, Elektrolyt-und Säuren-Basen-Haushalts, z.B. Überwässerung,Hyperkaliämie, Acidose sollten vor Beginn der Infu-sion korrigiert werden. Eine zu schnelle Infusion kannzu einer Flüssigkeitsüberladung mit pathologischenSerumelektrolytkonzentrationen, Überwässerung undLungenödem führen.Bei der Infusion von NuTRIflex Lipid special ist dieSerumtriglycerid- und Glucosekonzentration zu kon-trollieren. Bei Patienten mit Verdacht auf Fettstoff-wechselstörungen sollte vor Infusionsbeginn eineNüchternlipämie ausgeschlossen werden. Bei Vorlie-gen einer Nüchternlipämie ist die Gabe von Fett kon-traindiziert. Das Vorliegen einer Hypertriglyceridämie12 Stunden nach einer Fettgabe deutet ebenfalls aufeine Störung des Fettstoffwechsels hin.NuTRIflex Lipid special sollte vorsichtig verabreichtwerden bei Patienten mit Fettstoffwechselstörungen,z.B. bei Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Pan-kreatitis, eingeschränkter Leberfunktion.In Abhängigkeit von der Stoffwechselsituation ist eingelegentliches Auftreten von Hypertriglyceridämienund ein Anstieg der Blutglucosekonzentration mög-lich. Wenn es unter Fettapplikation zu einem Anstiegder Triglyceride im Plasma über 3 mmol/l kommt,empfiehlt es sich, die Zufuhrgeschwindigkeit zu redu-zieren. Sollte nach wie vor eine Triglyceridkonzentra-tion von mehr als 3 mmol/l im Plasma persistieren,sollte bis zur Normalisierung der Werte die Zufuhr un-terbrochen werden.

Wenn die Blutglucosekonzentration im Zusammen-hang mit der Fettgabe auf über 10 mmol/l (180 mg/dl)ansteigt, ist ebenfalls eine Dosisreduzierung bzw.eine Unterbrechung der Zufuhr angezeigt.Wie bei allen kohlenhydrathaltigen Lösungen kann dieVerabreichung von NuTRIflex Lipid special zur Hy-perglykämie führen. Eine Kontrolle des Blutglucose-spiegels ist durchzuführen. Falls eine Hyperglykämievorliegt, ist die Infusionsrate zu reduzieren oder Insu-lin zu verabreichen.Ausserdem sind Kontrollen des Serumionogramms,der Wasserbilanz, des Säuren-Basen-Haushalts und -bei längerdauernder Anwendung - des Blutbildes, derGerinnung und der Leberfunktion erforderlich.Eine dem Bedarf entsprechende Substitution vonElektrolyten, Vitaminen und Spurenelementen ist ggf.erforderlich.Wie bei allen intravenösen Lösungen ist ein strengaseptisches Vorgehen bei der Infusion von NuTRIflexLipid special erforderlich.NuTRIflex Lipid special ist ein komplex zusammenge-setztes Präparat. Es wird daher grundsätzlich von derZugabe von Zusätzen abgeraten.NuTRIflex Lipid special wurde bei Kindern nicht ge-prüft.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftskategorie C: Es liegen keine Stu-dien vor, die eine Risikobewertung für das ungebo-rene Kind ermöglichen würden. NuTRIflex Lipid spe-cial sollte in der Schwangerschaft nur angewendetwerden, wenn eine klare Notwendigkeit besteht.Es wird nicht empfohlen, dass Mütter ihr Kind stillen,wenn sie eine parenterale Ernährung benötigen.

Unerwünschte WirkungenMögliche Frühreaktionen bei Applikation von Fette-mulsionen sind: geringer Temperaturanstieg, Hitzege-fühl, Kältegefühl, Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Übel-keit, Erbrechen, Atemnot, Kopf-, Rücken-, Knochen-,Brust- und Lendenschmerzen, Blutdruckabfall oder -anstieg (Hypotonie, Hypertonie), Überempfindlich-keitsreaktionen (z.B. anaphylaktoide Reaktionen,Hautausschlag).Mit konzentrierten Aminosäurelösungen wurden Fällevon Hyperazotämie und Azidose beschrieben.Aufgrund der hohen Osmolarität kann eine osmoti-sche Diurese auftreten.Als Nebenwirkungen können Hitzewallungen mit Hau-trötungen (Flush) oder bläuliche Verfärbung der Hautbei vermindertem Sauerstoffgehalt des Blutes (Cya-nose) vorkommen.Treten diese Nebenwirkungen auf, so ist die Infusionzu stoppen oder ggf. die Infusion mit verringerter Do-sierung fortzusetzen.Auf ein Übersättigungssyndrom (overloading syndro-me) sollte geachtet werden. Dieses kann sich wegengenetisch bedingter, individuell verschiedener Stoff-wechselverhältnisse und im Hinblick auf unterschied-liche Vorerkrankungen verschieden schnell und nachunterschiedlichen Dosen einstellen.Das Übersättigungssyndrom zeigt folgende Sympto-me: Lebervergrösserung (Hepatomegalie) mit undohne Gelbsucht (Ikterus), Milzvergrösserung (Sple-nomegalie), Fettinfiltration der Organe, pathologischeLeberfunktionsproben, Blutarmut (Anämie), Verminde-rung der weissen Blutkörperchen (Leukopenie), Ver-minderung der Blutplättchen (Thrombozytopenie), Blu-tungsneigung und Blutungen, Veränderung bzw.Verminderung von Blutgerinnungsfaktoren (Blutungs-zeit, Gerinnungszeit, Prothrombinzeit u.a.), Fieber,Hyperlipidämie, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen,Müdigkeit.Bei diabetischer Stoffwechselentgleisung ist es denk-bar, wenn auch mit NuTRIflex Lipid special bishernicht beobachtet, dass durch die Zufuhr von MCTeine Ketoacidose hervorgerufen bzw. verstärkt wird.

InteraktionenVorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Einnahmevon:Herzglykosiden,Kaliumsparenden Diuretika,ACE-Hemmern.Es sind keine Wechselwirkungen mit anderen Mittelnbekannt.

ÜberdosierungBei ordnungsgemässer Anwendung von NuTRIflexLipid special ist eine Überdosierung nicht zu erwarten.Zeichen einer Überdosierung von Flüssigkeit undElektrolyten sind:Hypertone Hyperhydration, Elektrolytentgleisungenund Lungenödem.Zeichen einer Überdosierung von Aminosäuren sind:Renale Aminosäurenverluste mit konsekutiven Ami-nosäurenimbalancen, Übelkeit, Erbrechen und Schüt-telfrost.Zeichen einer Überdosierung von Glucose sind:

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Hyperglykämie, Glucosurie, Dehydration, Hyperosmo-larität, hyperglykämisches und hyperosmolares Koma.Zeichen einer Überdosierung von Fett ist ein Überla-dungssyndrom, gekennzeichnet durch (z.B.): Fieber,Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Hyper-lipidämie, Lebervergrösserung mit und ohne Gelb-sucht, Milzvergrösserung, pathologische Leberfunkti-onsproben, Blutarmut, Verminderung der Blutplätt-chen, Verminderung der weissen Blutkörperchen, Blu-tungsneigung und Blutungen, Veränderungen bzw.Verminderung von Blutgerinnungsfaktoren (Blutungs-zeit, Gerinnungszeit, Prothrombinzeit u.a.). Die Plas-matriglyceridkonzentration sollte unter der Infusion 3mmol/l nicht überschreiten.Im Falle einer Überdosierung ist ein sofortiger Infusi-onsstop angezeigt. Weitere Therapiemassnahmenrichten sich nach der jeweiligen Symptomatik und de-ren Schweregrad. Bei Wiederaufnahme der Infusionnach Abklingen der Symptome wird eine einschlei-chende Infusionsgeschwindigkeit sowie ein engma-schiges Monitoring empfohlen.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitNuTRIflex Lipid special darf nur bis zu dem auf demBehälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendetwerden.Eine Eindickung, bzw. Aufrahmung der Emulsionnach einer langen Lagerzeit, das heisst eine gewisseAuftrennung der Liposomen nach Dichte (an derOberfläche ist noch eine weisse Emulsion sichtbar)hat keinen Einfluss auf die Qualität des Produktes.Vor dem Mischen gut schütteln.Ein solches Aufrahmen darf nicht mit einer Instabilitätder Emulsion verwechselt werden: jede Emulsion, diean der Oberfläche eine ölige, durchsichtige Phaseaufweist oder Öltropfen enthält, ist unbrauchbar undmuss vernichtet werden.Die Emulsion ist unmittelbar nach dem Mischen zuverwenden. Sie ist bei 2-8 °C 4 Tage plus 48 Stundenbei 25 °C haltbar.Vor Licht schützen und nicht über 25 °C lagern.Nicht gefrieren.

IKS-Nummern55595.

Stand der InformationJuli 2000.RL88

Orelox®Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Orales Cephalosporin

ZusammensetzungWirkstoff: Cefpodoximum (ut c. proxetil).1 Filmtablette 100 mg enthält: Cefpodoximum (ut c.proxetil) 100 mg. Excipiens pro compresso obducto.1 Filmtablette 200 mg enthält: Cefpodoximum (ut c.proxetil) 200 mg. Excipiens pro compresso obducto.5 ml (= 1 volle Dosierspritze, markiert bis 10 kg KG)aufbereitete Suspension enthalten: Cefpodoximum(ut c. proxetil) 40 mg, glutamas, aspartamum, saccha-rosum (600 mg/5 ml, corresp. 2,5 kcal), aromatica,conserv. E 202. Excipiens ad granulatum corresp.suspensio.

Eigenschaften/WirkungenDas Cefpodoximproxetil ist ein halbsynthetisches An-tibiotikum aus der Familie der Betalactame, ein oralesCephalosporin der dritten Generation, Prodrug desCefpodoxims.Nach oraler Einnahme wird das Cefpodoximproxetilaus dem Darm absorbiert und durch unspezifischeEsterasen rasch zu Cefpodoxim, einem bakterizidenAntibiotikum, hydrolisiert.Der Wirkungsmechanismus von Cefpodoxim beruhtauf der Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese.Cefpodoxim ist gegenüber vielen Betalactamasenstabil.Cefpodoxim ist gegenüber vielen grampositiven undgramnegativen Keimen in vitro bakterizid wirksam.---------------------------------------------------- MHK 90% (µg/ml)----------------------------------------------------Normalerweise empfindliche Keime Grampositive Keime Streptococcus pneumoniae 0,03 <=0,06Streptococcus pyogenes (Gruppe A) 0,015 <=0,06Streptococcus agalactiae (Gruppe B) 0,06 <=0,25Streptokokken der Gruppen C und G 0,06 <=0,25Streptokokken der Gruppe F 0,25 Streptokokken andere (S. mitis,

S. sanguis, S. salivarius) 0,25 Propionibacterium acnes 0,5 Gramnegative Keime Haemophilus influenzae* <=0,06 Haemophilus para-influenzae* <=0,25 Moraxella catarrhalis* 0,12-1 Neisseria meningitidis 0,004 Neisseria gonorrhoeae* <=0,06 Escherichia coli 0,72-1 Klebsiella pneumoniae 0,38-1 Klebsiella oxytoca 0,5 Proteus mirabilis 0,06-0,1 Salmonella ssp. 1 Shigella ssp. 1 Pasteurella multocida <=0,06 Citrobacter diversus 2 Providencia ssp. 2 * sowohl die betalactamasebildenden als auch die anderen Stämme Fakultativ empfindliche Keime Staphylococcus aureus meti-S* 1,5-4 Staphylococcus epidermidis meti-S* 2 Citrobacter freundii <=4 Corynebacterium diphtheriae 1,56 Proteus vulgaris 4 Enterobacter aerogenes 2 Enterobacter cloacae >16 Morganella morganii 32 Serratia marcescens >16 Yersinia enterocolitica 1-4 Acinetobacter lwoffi 4 Aeromonas hydrophilia 16 Peptostreptococcus 16 Clostridium perfringens 16 Fusobacterium ssp. 8 * sowohl die penicillinasebildenden als auch die anderen Stämme Resistente Keime Streptokokken der Gruppe D >128 Staphylococcus aureus meti-R >128 Staphylococcus epidermidis meti-R >128 Staphylococcus saprophyticus 4 Corynebacterien (Gruppe JK) 64 Listeria monocytogenes 32 Pseudomonas aeruginosa >128 Pseudomonas ssp. >128 Acinetobacter baumanii >=64 Clostridium difficile 64 Bacteroides fragilis Gruppe >256 ----------------------------------------------------

Wenn für einen Keim die konstante Empfindlichkeitnicht erwiesen ist, kann nur anhand eines in-vitro-Versuches mit dem entsprechenden Keim bestätigtwerden, ob er empfindlich, fakultativ empfindlich oderresistent ist.Die folgenden Empfindlichkeitskriterien werden vomNational Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS) empfohlen:---------------------------------------------------- Disktest (10 µg) Verdünnungs-test Durchmesser (mm) MHK (µg/ml) ----------------------------------------------------sensibel >=21 <=2 intermediär 18-21 2-4 resistent <=17 >=8 ----------------------------------------------------

Der Referenzstamm E. coli ATCC 25922 hat eineMHK von 0,25-1,0 µg/ml mit einer Hemmzone von 23-28 mm. Für S. aureus ATCC 25923 beträgt dieHemmzone 19-25 mm.Resistenz/KreuzresistenzZahlreiche Penicillin-resistente Stämme und einigeCephalosporin-resistente Stämme sind empfindlichauf Cefpodoxim infolge seiner wichtigen Stabilität ge-genüber der Hydrolyse durch b-Lactamasen.

PharmakokinetikAbsorptionDie absolute Bioverfügbarkeit von Cefpodoximproxe-til, oral nüchtern verabreicht in Form einer Tablette zu100 mg Cefpodoxim, beträgt 51,5%. Die absoluteBioverfügbarkeit wird durch Einnahme von Nah-rungsmitteln verbessert. Es wird daher empfohlen, dieTabletten mit den Mahlzeiten einzunehmen.Beim Erwachsenen, nach oraler Einnahme einer Ein-zeldosis von 100 mg, beträgt die maximale Plasma-konzentration von Cefpodoxim (C max ) 1,4 mg/l.Nach Einnahme einer Dosis von 200 mg beträgt diemaximale Plasmakonzentration 2,6 mg/l. In beidenFällen (100 oder 200 mg) wird sie in 2-3 Stunden er-reicht (T max ).Bei niereninsuffizienten Patienten sind diese C max -Werte verdoppelt.In der Pädiatrie (Kinder zwischen 4 und 12 Jahren),nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 5 mg/kg(max. Dosis 200 mg) beträgt die maximale Plasma-konzentration von Cefpodoxim (C max ) 2,6 mg/l. Siewird in 2 bis 4 Stunden erreicht (T max ).Die mittlere Restplasmakonzentration beträgt 8 bis 12Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis 0,39 bzw.0,08 mg/l.Nach Einnahme von 100 oder 200 mg 2× täglich wäh-rend 14,5 Tagen ändern sich die pharmakokineti-schen Plasmaparameter des Cefpodoxims nicht, d.h.der Wirkstoff wird nicht akkumuliert.Studien haben gezeigt, dass 1× 200 mg Cefpodoximund 2× 100 mg Cefpodoxim bioäquivalent sind.DistributionDas Distributionsvolumen von Cefpodoxim beträgtbeim gesunden jungen Menschen 30-35 l (= 0,43 l/k-g).Bindung an Plasmaproteine: Cefpodoxim liegt zu40% in gebundener Form vor, vor allem an Albumin.Diese Bindung ist nicht vom Sättigungstyp.Humorale und Gewebsdiffusion: Cefpodoxim verfügtüber eine gute Diffusion in das Lungenparenchym, dieBronchialschleimhaut, die Pleuraflüssigkeit, die Man-deln, das Nieren- und Prostatagewebe, die Hautbla-senflüssigkeit und in die interstitielle Flüssigkeit. Diegemessenen Konzentrationen sind grösser als dieMHK der empfindlichen Keime und erreichen ca. 80%der Plasmakonzentrationen.Beim Kind beträgt die Cefpodoxim-Konzentration inder Mittelohrflüssigkeit 0,1 mg/l 3 bis 6 Stunden nachder letzten Einnahme. Die Placentapassage von Cef-podoxim wurde nicht untersucht. Cefpodoxim tritt indie Muttermilch über. Beim Tier (Ratte) findet sich dieSubstanz nur in Spuren im Fötus (1-5% der Plasma-konzentration der Mutter).MetabolismusNach Absorption entsteht durch Hydrolyse von Cef-podoximproxetil als Hauptmetabolit das Cefpodoxim.Das Cefpodoxim wird kaum metabolisiert. Das Delta-2-Isomer sowie andere nicht identifizierte Abbaupro-dukte ohne antibiotische Wirksamkeit wurden im Uringefunden.EliminationNach Absorption des Cefpodoximproxetils werden80% des freigesetzten Cefpodoxims in unveränderterForm im Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalb-wertszeit von Cefpodoxim beträgt im Mittel 2,4 h.Die Eliminationshalbwertszeit beträgt beim Kind imMittel 1,8 Stunden.Kinetik in besonderen klinischen SituationenDie pharmakokinetischen Parameter des Cefpodo-xims sind ganz leicht verändert bei älteren Leuten mitnormaler Nierenfunktion. Die schwache Erhöhung dermaximalen Serumkonzentrationen und der Eliminati-onshalbwertszeit rechtfertigen jedoch keine Dosisre-duktion in dieser Patientengruppe.Beim Vorliegen einer Niereninsuffizienz mit einerKreatinin-Clearance unter 40 ml/Min. soll wegen derErhöhung der Plasma-Eliminationshalbwertszeit undder Plasma-Maximalkonzentrationen die täglich ver-abreichte Dosis (Dosierungsadaptions-Schema siehe«Dosierung/Anwendung») reduziert werden.Bei Leberinsuffizienz wurden schwache kinetischeVeränderungen beobachtet, die keine Anpassung derDosierung rechtfertigen.Kinder: Orelox Suspension darf bei Kindern unter 2Monaten nicht angewendet werden, da keine ge-nauen Studien vorliegen.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenSie ergeben sich aus der antibiotischen Wirksamkeitund den pharmakokinetischen Eigenschaften desCefpodoxims.a) Erwachsene und JugendlicheBei Erwachsenen und Jugendlichen eignen sich Ore-lox Tabletten zur Behandlung von Infektionen deroberen und unteren Atemwege, die durch empfindli-che Keime verursacht werden, wie z.B.:bakterielle Pneumonien;

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akute Bronchitis oder akute Superinfektionen vonchronischen Bronchitiden;Sinusitis;Angina, Pharyngitis.Beim Erwachsenen ist Orelox ebenfalls für die Be-handlung von unkomplizierten Harnwegsinfektionen,wie Zystitis, Pyelonephritis und Gonokokken-Urethritis, sowie Infektionen der Haut und des Weich-teilgewebes geeignet.b) KinderBei Kindern eignet sich Orelox Suspension zur Be-handlung von Infektionen, die durch empfindlicheKeime verursacht werden, wie z.B.:Hals-, Nasen-, Ohreninfektionen: akute Mittelohrent-zündung, Pharyngitis, Angina, akute Sinusitis;Pneumonien sowie unkomplizierte Harnwegsinfektio-nen.

Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung beim Erwachsenen und beim Ju-gendlichen200-400 mg/Tag in 2 Gaben mit 12 Stunden Intervall,während einer Mahlzeit. Die Dauer der Behandlungbeträgt 5-10 Tage je nach Indikation.2×200 mg/Tag, also 1 Filmtablette 200 mg morgensund abends: Pneumonie; akute Superinfektion einerchronischen Bronchitis; Sinusitis; akute Pyelonephri-tis; Hautinfektionen und Infektionen des Weichteilge-webes.2×100 mg/Tag, also 1 Filmtablette 100 mg morgensund abends: akute Bronchitis; Angina, Pharyngitis; un-tere Harnwegsinfekte.Zur Behandlung der unkomplizierten Gonorrhö isteine einmalige Dosis von 200 mg genügend.Bei Infektionen mit beta-hämolysierenden Keimen be-trägt die Therapiedauer 10 Tage.Pädiatrie5 ml pro 5 kg Körpergewicht pro Tag (d.h. 8 mg/k-g/24 h) in zwei Gaben mit 12-Stunden-Intervall, wäh-rend einer Mahlzeit. Mit der Dosierspritze, die in kgKörpergewicht (bis 10 kg KG) graduiert ist, das auf-grund des Körpergewichtes erforderliche Volumen derSuspension aufziehen. Den Kolben aus der Spritzeziehen, bis das dem Kind entsprechende Gewicht inkg am oberen Spritzenrand erscheint und dann dieSuspension dem Kind verabreichen. Für Kinder miteinem Gewicht von mehr als 10 kg muss dieser Vor-gang wiederholt werden, bis die Gesamtdosis auf-grund des Körpergewichtes verabreicht ist. Die Do-sierspritze ist nach Gebrauch mit Wasser auszuspü-len.Bei 200 mg/Tag (d.h. Körpergewicht ab 25 kg) kannmorgens und abends je eine Tablette zu 100 mg ver-abreicht werden. Die Behandlungsdauer hängt vonder Indikation und vom Schweregrad der Infektion ab.Zubereitung der Suspension: Die Flasche beklopfen, um das Pulver aufzuschüt-teln. Die im Innern des Verschlusses angebrachte Kapselmit dem Trocknungsmittel vor dem Suspendieren ent-fernen und wegwerfen. Exakt 89 ml Leitungswasser zugeben oder mit Lei-tungswasser vorsichtig bis zum Markierungsstrich aufder Verpackung auffüllen. Gut schütteln. Kurze Zeit stehen lassen. Bei Bedarf nochmals Leitungswasser bis zum Mar-kierungsstrich hinzufügen.Dies ergibt 100 ml gebrauchsfertige Suspension.Vor jeder Anwendung Flasche schütteln.Während der Dauer der Behandlung muss die Fla-sche im Kühlschrank (bei 2 bis 8 °C) aufbewahrt wer-den.RisikopatientenBei alten PatientenBei normaler Nierenfunktion muss die Dosierung nichtverändert werden.Bei NiereninsuffizienzDie Resultate einer pharmakokinetischen Studie an15 Probanden führen zu folgendem theoretischen Do-sierungsschema:Kreatinin-Clearance >40 ml/Min.: Unveränderte Do-sierung, d.h. eine therapeutische Einzeldosis (1 oder2 Tabletten) alle 12 Stunden: 200 oder 400 mg/Tag.Kreatinin-Clearance 10-40 ml/Min.: Eine therapeuti-sche Einzeldosis (d.h. 1 oder 2 Tabletten) alle 24Stunden: 100 oder 200 mg/Tag.Kreatinin-Clearance <10 ml/Min.: Zur Zeit ist Oreloxaufgrund mangelnder Daten nicht indiziert.Bei hämodialysierten Patienten soll die Einzeldosisnach jeder Dialyse verabreicht werden.Beim Kind mit NiereninsuffizienzClearance >40 ml/Min./1,73 m²: Unveränderte Dosie-rung, d.h. 5 ml pro 5 kg Körpergewicht pro Tag in zweiGaben mit 12-Stunden-Intervall.

Clearance 10-40 ml/Min./1,73 m²: Die Dosierungwird auf eine Verabreichung pro Tag herabgesetzt,ohne die Einzeldosis zu verändern.Clearance <10 ml/Min./1,73 m²: Zur Zeit ist Oreloxaufgrund mangelnder Daten nicht indiziert.Bei LeberinsuffizienzDie Dosierung muss nicht verändert werden.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBekannte Allergie auf Antibiotika aus der Cephalospo-rin-Gruppe.Invasive Haut- und Weichteilinfektionen (mit Bakte-riämie einhergehend). Cellulitis im Säuglingsalter (pe-riorbital, buccal, an Extremitäten).Bei Kindern mit Phenylketonurie, da die FormulierungAspartam (20 mg/5 ml) enthält.Bei Säuglingen unter 2 Monaten.VorsichtsmassnahmenBei Patienten, die allergisch sind auf andere Betalak-tame, muss die Möglichkeit einer Kreuzreaktion in Be-tracht gezogen werden.Beim Auftreten jeglicher allergischer Reaktion mussdie Therapie abgebrochen werden.Vor dem Verschreiben von Cephalosporinen musseine Anamnese aufgenommen werden. Da die Peni-cillinallergien in 5-10% der Fälle mit den Cephalospo-rinallergien gekreuzt sind, soll:die Anwendung von Cephalosporinen bei penicillin-empfindlichen Patienten extrem vorsichtig erfolgen:ab der ersten Gabe ist eine strikte medizinischeÜberwachung nötig;der Gebrauch von Cephalosporinen bei Patienten mitfrüheren Allergien vom Soforttyp auf Cephalosporineunterbleiben. Im Zweifelsfall muss der Arzt unbedingtanwesend sein beim Verabreichen der ersten Dosis,um den möglichen anaphylaktischen Schock behan-deln zu können.Die mit diesen 2 Betalaktam-Typen beobachtetenÜberempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie) könnenschwer und manchmal tödlich verlaufen.Eine anaphylaktische Reaktion erfordert eine sofortigeNotfallbehandlung: Kopftieflage, adäquate Sauerstoff-versorgung, Gabe von Adrenalin, Kortikoiden.Das Auftreten von schweren oder persistierenden Di-arrhöen während oder unmittelbar nach der Therapiekonnte mit verschiedenen Antibiotika beobachtet wer-den. Dies kann Zeichen einer pseudomembranösenKolitis sein, deren Diagnose mittels Koloskopie bestä-tigt werden muss.Dieser mit Cephalosporinen seltene Zwischenfallkann manchmal tödlich verlaufen; er bedingt den so-fortigen Abbruch der Behandlung mit Orelox und dasunverzügliche Aufnehmen einer spezifisch geeignetenAntibiotikatherapie (Vancomycin oder Metronidazol).In diesen Fällen ist die Anwendung von Medikamen-ten, welche die Verweildauer der Faeces im Darm ver-längern, strengstens untersagt.Bei schwerer Niereninsuffizienz kann eine Anpassungder täglichen Dosis je nach Kreatinin-Clearance not-wendig sein (siehe Kapitel «Pharmakokinetik» und«Dosierung»).Auswirkungen auf die Fähigkeit, am Strassenverkehrteilzunehmen oder Maschinen zu bedienen: Schwin-delgefühle sollten in Betracht gezogen werden.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie B. Die Unschädlichkeitvon Cefpodoximproxetil bei der schwangeren Frauwurde nicht erwiesen. Vorliegende Studien an ver-schiedenen Tierarten lassen jedoch auf keinen tera-togenen oder fötotoxischen Effekt schliessen.Orelox soll jedoch während der Schwangerschaft undbesonders im ersten Trimenon nur für die schwerstenInfektionen verwendet werden.Stillzeit: Da Cefpodoximproxetil in die Muttermilchübertritt, sollte die Mutter entweder Orelox nicht ein-nehmen oder mit dem Stillen aufhören.

Unerwünschte WirkungenÜberempfindlichkeitHautreaktionen, Pruritus, Urticaria, Purpura, Angio-ödem, Unwohlsein, Bronchospasmus. Anaphylakti-sche Reaktionen können auftreten und benötigen be-sondere Massnahmen (siehe «Vorsichtsmassnah-men»).Wie bei anderen Cephalosporinen wurde vereinzeltüber blasenbildende Hautreaktionen (Erythema multi-forme, Stevens-Johnson Syndrom, Lyell Syndrom)berichtet.Gastro-intestinalÜbelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Diarrhö.Schwere und persistierende Diarrhöen können füreine pseudomembranöse Kolitis, verursacht durchClostridium difficile, symptomatisch sein (siehe «Vor-sichtsmassnahmen»).

HepatischMässige und vorübergehende Erhöhung der Transa-minasen: ASAT, ALAT, alkalischen Phosphatasenund/oder Bilirubin.HämatologischÜber einige Fälle von Eosinophilie, Thrombocytope-nie, Thrombozytosen und Leukopenie wurde berich-tet, selten eine hämolytische Anämie. Diese Art vonStörung ist aussergewöhnlich und reversibel nachTherapieabbruch. Wie mit anderen Beta-Lactam Anti-biotika kann während einer Cefpodoxim-Behandlungeine Neutropenie, in seltenen Fällen eine Agranulozy-tose, auftreten - vor allem nach Langzeitbehandlung.RenalNieren-Manifestationen: schwache Erhöhung desBlutharnstoffes und des Kreatinins.Mit Antibiotika derselben Gruppe konnten Änderungender Nierenfunktion beobachtet werden, wenn siegleichzeitig mit Aminoglykosiden oder starken Diure-tika verschrieben werden.SonstigeKopfschmerzen, Schwindelgefühl, Tinnitus, Paresthe-sie, Asthenie. Wie bei anderen Antibiotika kann dieVerabreichung von Orelox v.a. bei Langzeitanwen-dung zu einem Überwuchern von nichtempfindlichenOrganismen führen. Die Überwachung des Patientenist wichtig. Beim Auftreten solcher Überwucherungenmuss eine entsprechende Therapie eingeleitet wer-den.

InteraktionenMedikamentöse InteraktionenIn der Pharmakokinetik hat sich gezeigt, dass dieVerbindung von 1 g Probenecid mit Cefpodoximproxe-til, durch Hemmung der aktiven tubulären Sekretionvon Cefpodoxim, eine Erhöhung der Serumkonzentra-tion bewirkt (C max +21%, AUC +31%).ErnährungDie Einnahme während einer Mahlzeit erhöht die ab-solute Bioverfügbarkeit (siehe «Pharmakokinetik»).Veränderung des Magen-pHErhöhung des Magen-pH: die H 2 -Antagonisten undAntazida verursachen eine verminderte Bioverfügbar-keit.Senkung des Magen-pH: sie dagegen erhöht die Bio-verfügbarkeit.

ÜberdosierungDa bis heute keine Erfahrungen vorliegen, wird einegewohnte symptomatische Behandlung eingeleitet.Bei Überdosierung können die Cephalosporine neuro-logische Störungen, begleitet von Konvulsionen, her-vorrufen. Vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizi-enz besteht das Risiko einer reversiblen Encephalo-pathie. Es ist möglich, die zu hohen Cefpodoximspie-gel mit Hämodialyse oder Peritonealdialyse zu sen-ken.

Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer MethodenDie Bestimmung der Glucosurie mit den Reduktions-methoden kann ein falsch positives Resultat geben.Die enzymatischen Methoden werden nicht gestört.Unter Behandlung mit Cephalosporinen wurden falschpositive Resultate beim Coombstest beobachtet.HinweiseVor Hitze geschützt und ausser Reichweite von Kin-dern aufbewahren.Aufbereitete Suspension: Im Kühlschrank bei +2 bis+8 °C 10 Tage haltbar.HaltbarkeitVerfalldatum beachten.

IKS-Nummern51189, 52293.

Stand der InformationOktober 1998.RL88

Paroxetin-Mepha®Mepha Pharma AG

AMZV 9.11.2001

ZusammensetzungWirkstoff: Paroxetinum ut Paroxetini hydrochloridumhemihydricum.Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitFilmtabletten (mit Bruchrille) zu 20 mg.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenErkrankungen des depressiven FormenkreisesEndogene und nicht endogene Depressionen, in derakuten Phase und als Erhaltungstherapie bei Patien-ten mit Rezidiven.Behandlung folgender Angsterkrankungen

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Behandlung von sozialer PhobieDie Langzeitwirksamkeit (>12 Wochen) ist noch nichtetabliert.Behandlung von Panikstörungen mit oder ohne Ago-raphobieIn einer placebokontrollierten Einjahresstudie konntegezeigt werden, dass die Wirksamkeit von Paroxetin-Mepha bei Langzeitbehandlung von Panikstörungenerhalten bleibt.Behandlung von generalisierten AngststörungenParoxetin-Mepha hat sich in der Behandlung von ge-neralisierten Angststörungen als wirksam erwiesen.Behandlung von ZwangsstörungenIn einer Metaanalyse zweier plazebokontrollierterStudien konnte gezeigt werden, dass die Wirksamkeitvon Paroxetin-Mepha bei einjähriger Behandlung vonZwangsstörungen erhalten bleibt.Behandlung von posttraumatischen Belastungsstö-rungenParoxetin-Mepha hat sich in der Behandlung vonposttraumatischen Belastungsstörungen bei Patientenab 18 Jahren als wirksam erwiesen. Die Langzeitwirk-samkeit (>12 Wochen) ist nicht nachgewiesen (vgl.«Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/AnwendungÜbliche DosierungDepressionenDie empfohlene Anfangsdosierung beträgt 20 mg proTag (1 Tablette zu 20 mg), eingenommen als mor-gendliche Einmaldosis. Bei einigen Patienten kann esnötig sein, die Dosis zu erhöhen. Wenn ein Patientnach drei Wochen nicht auf die Behandlung anspricht,kann die Dosis auf 30 mg (1½ Tabletten) oder 40 mg(2 Tabletten) erhöht werden.Während der ersten 2 bis 3 Wochen der Therapie,und danach sooft klinisch angezeigt, sollte die Dosie-rung von Paroxetin-Mepha, wie bei allen Antidepres-siva, kontrolliert und wenn nötig korrigiert werden.Behandlung der AngsterkrankungenSoziale PhobieDie empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg. Bei Pati-enten, die auf diese Dosis nicht ansprechen, kann dieTagesdosis nach drei Wochen, in wöchentlichenSchritten von nicht mehr als 10 mg, bis zu einer ma-ximalen Tagesdosis von 50 mg erhöht werden.Die Wirksamkeit bzw. Notwendigkeit einer Behand-lung über mehr als 12 Wochen ist nicht belegt.PanikstörungenEs ist bekannt, dass zu Beginn der Behandlung vonPanikstörungen eine Verschlechterung der Sympto-matik vorkommen kann. Um diese möglichst gering zuhalten, wird eine niedrige Anfangsdosis von 10 mgParoxetin-Mepha täglich empfohlen. Diese Initialdosiswird wöchentlich in 10 mg-Schritten bis zur empfohle-nen Standard-Tagesdosis von 40 mg erhöht. Bei Pa-tienten, die auf diese Dosierung nicht ansprechen,kann die Dosis bis zu einer maximalen Tagesdosisvon 60 mg erhöht werden.Generalisierte AngststörungDie empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg. Bei Pati-enten, die auf diese Dosis nicht ansprechen, kann dieTagesdosis bei Bedarf in wöchentlichen 10 mg-Schritten bis zu einer maximalen Tagesdosis von 50mg gesteigert werden.ZwangsstörungenBei Zwangsstörungen beträgt die empfohlene An-fangsdosierung 20 mg pro Tag, die in wöchentlichen10 mg-Schritten bis zu einer Standard-Tagesdosisvon 40 mg erhöht wird. Die Dosis kann bei ungenü-gendem Ansprechen bis zu einer maximalen Tages-dosis von 60 mg erhöht werden.Posttraumatische BelastungsstörungDie empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg. Bei Pati-enten, die auf diese Dosis nicht ansprechen, kann dieTagesdosis bei Bedarf in wöchentlichen Schritten von10 mg gesteigert werden. Die maximale Tagesdosisvon 50 mg sollte nicht überschritten werden.Allgemeine InformationenTherapiedauerEs wird empfohlen, die Therapie genügend lange fort-zusetzen; oft sind mehrere Monate Behandlung nötig.Korrekte Art der EinnahmeParoxetin-Mepha wird am besten als morgendlicheEinmaldosis zusammen mit der Nahrung eingenom-men. Die Tabletten sollten geschluckt und nicht ge-kaut werden.Wenn das Medikament morgens eingenommen wird,kommt es zu keiner Beeinträchtigung der Qualitätoder Dauer des Schlafes. Zudem verbessert sich imAllgemeinen der Schlaf mit dem Ansprechen auf dieTherapie.

Absetzsymptome nach Ende der Behandlung mitParoxetinEin plötzliches Absetzen sollte vermieden werden (v-gl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und«Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studienwurde während der Ausschleichphase die Dosierungin wöchentlichen Intervallen um 10 mg/Tag reduziert.Falls nach Dosisverringerung oder Absetzen des Me-dikamentes stark beeinträchtigende Absetzerschei-nungen auftreten, kann erwogen werden, die zuletzteingenommene Dosis weiter einzunehmen, um diesedann in kleineren Schritten zu reduzieren.Spezielle DosierungsanweisungenÄltere PatientenBei älteren Menschen sind die Plasmakonzentratio-nen erhöht (vgl. «Pharmakokinetik»). Die Dosierungsollte 20 mg pro Tag nicht überschreiten.Kinder und Jugendliche (7 bis 17 Jahre)Paroxetin darf nicht zur Behandlung von Kindern undJugendlichen angewendet werden, da in kontrolliertenklinischen Studien ein erhöhtes Risiko von suizidalemund feindseligem Verhalten festgestellt wurde. Aus-serdem wurde in diesen Studien kein angemessenerWirksamkeitsnachweis in der Behandlung von De-pressionen erbracht (vgl. «Warnhinweise und Vor-sichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkun-gen»).Kinder unter 7 JahreParoxetin-Mepha darf bei Kindern unter 7 Jahrennicht angewendet werden, da Sicherheit und Wirk-samkeit in dieser Altersgruppe nicht untersucht wur-den.Nieren- oder LeberfunktionsstörungBei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) oder schwererLeberfunktionsstörung kommt es zu erhöhten Plas-makonzentrationen. Die Dosierung sollte bei diesenPatienten daher auf das untere Ende des empfohle-nen Bereiches beschränkt werden.

KontraindikationenBekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen-über einem in Paroxetin-Mepha enthaltenen Inhaltss-toff.Paroxetin-Mepha soll weder zusammen mit MAO-Hemmern, noch innerhalb der ersten zwei Wochennach deren Absetzen verwendet werden. Auch solltenMAO-Hemmer frühestens zwei Wochen nach Ab-schluss einer Behandlung mit Paroxetin-Mepha ver-abreicht werden (vgl. auch «Interaktionen»). Paroxe-tin-Mepha soll nicht in Kombination mit Thioridazineingenommen werden. Paroxetin hemmt das hepati-sche Cytochrom P450 Enzym 2D6. Die Hemmungvon CYP2D6 kann zu einer Erhöhung der Plasma-konzentrationen von Thioridazin führen (vgl. «Interak-tionen»). Die alleinige Verabreichung von Thioridazinkann zu einer QTc-Intervall-Verlängerung in Verbin-dung mit schweren ventrikulären Arrhythmien wieTorsades de pointes und plötzlichem Tod führen.Paroxetin-Mepha soll nicht in Kombination mit Pimo-zid eingenommen werden (vgl. «Interaktionen»).

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenKinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)Die Behandlung mit Antidepressiva von Kindern undJugendlichen mit schweren depressiven Erkrankun-gen und sonstigen psychiatrischen Störungen ist miteinem erhöhten Risiko von Suizidgedanken und -verhalten verbunden. Paroxetin darf nicht zur Behand-lung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahreneingesetzt werden. In klinischen Studien mit Kindernund Jugendlichen traten suizidales Verhalten (Suizid-versuche und suizidale Gedanken) und feindseligesVerhalten (vor allem Aggression, Oppositionsverhal-ten und Wut) häufiger bei mit Paroxetin behandeltenPatienten auf als unter Placebobehandlung. Ausser-dem wurde in diesen Studien kein angemessenerWirksamkeitsnachweis erbracht, und Langzeitdatenbei Kindern zu Wachstum, Reifung sowie zur kogniti-ven Entwicklung und zur Verhaltensentwicklung feh-len (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).Klinische Verschlimmerung und Suizidrisiko bei Er-wachsenenBei jungen Erwachsenen, insbesondere solchen miteiner schweren depressiven Erkrankung ( Ma-jor Depressive Disorder, MDD), könnte unter der Be-handlung mit Paroxetin ein erhöhtes Risiko von Sui-zidverhalten bestehen. Bei einer Analyse von Pla-cebo-kontrollierten Studien mit Erwachsenen mitpsychiatrischen Störungen zeigte sich ein Suizidver-halten bei jungen Erwachsenen (prospektiv definiertals Altersbereich zwischen 18 und 24 Jahren) untereiner Paroxetin-Behandlung mit grösserer Häufigkeitals bei Placebo (17/776 [2,19%] versus 5/542[0,92%], wobei dieser Unterschied jedoch statistischnicht signifikant war. In den älteren Altersgruppen (Al-ter zwischen 25 und 64 Jahren und ab 65 Jahre) warein solcher Anstieg nicht zu beobachten. Bei Erwach-

senen mit MDD (alle Altersgruppen) bestand ein sta-tistisch signifikanter Anstieg der Häufigkeit von Sui-zidverhalten bei den mit Paroxetin behandelten Pati-enten im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten(11/3455 [0,32%] versus 1/1978 [0,05%]; es handeltesich bei allen Ereignissen um Selbstmordversuche).Die Mehrzahl dieser Suizidversuche unter einer Paro-xetin-Behandlung (8 von 11) war jedoch bei jüngerenErwachsenen im Alter zwischen 18 und 30 Jahren zuverzeichnen. Diese MDD-Daten darauf hin, dass diehöhere Häufigkeit von Suizidverhalten bei jüngerenErwachsenen mit verschiedenen psychiatrischen Stö-rungen über das Alter von 24 Jahren hinaus bestehenkönnte. Bei Patienten mit einer Depression kann eszu einer Verschlechterung der depressiven Sym-ptome und/oder zum Auftreten von Suizidgedankenund -verhalten (Suizidalität) kommen, unabhängig da-von, ob Arzneimittel zur Behandlung der Depressioneingenommen werden oder nicht. Dieses Risiko bleibtbis zum Eintritt einer signifikanten Remission beste-hen. Es entspricht der allgemeinen klinischen Erfah-rung mit allen antidepressiven Therapien, dass dasSuizidrisiko im Anfangsstadium der Erholungsphasenoch zunehmen kann. Andere psychische Erkrankun-gen, für die Paroxetin verschrieben wird, können miteinem erhöhten Risiko für suizidales Verhalten ein-hergehen und diese Erkrankungen können ebensozusammen mit einer schweren depressiven Erkran-kung (MDD) auftreten.Darüber hinaus besteht ein erhöhtes Risiko vonSelbstmordgedanken oder -versuchen bei Patientenmit einer Vorgeschichte von Suizidverhalten oder -gedanken, bei jungen Erwachsenen sowie bei Patien-ten mit ausgeprägten Suizidvorstellungen bereits vorBehandlungsbeginn. Sämtliche Patienten sollten hin-sichtlich einer klinischen Verschlechterung (einsch-liesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) undSuizidalität während der Behandlung engmaschigüberwacht werden, insbesondere zu Beginn einesneuen Behandlungszyklus oder bei einer Dosisverän-derung (Steigerung oder Senkung).Es gibt ungenügende Daten über das Risiko von sui-zidgebundenem Verhalten bei bisher nicht medika-mentös behandelten Patienten. Diese Patienten soll-ten daher während der Behandlung sorgfältig über-wacht werden.Patienten (und deren Betreuer) sollten auf die Not-wendigkeit einer Überwachung auf eine Verschlechte-rung des Zustands (einschliesslich der Entwicklungvon neuen Symptomen) und/oder das Auftreten vonSuizidgedanken, suizidales Verhalten und selbst-schädigenden Absichten hingewiesen werden und so-fort medizinischen Rat einholen, wenn derartige Sym-ptome auftreten. Dabei ist zu beachten, dass das Auf-treten von manchen Symptomen, wie Ruhelosigkeit,Akathisie oder Manie, sowohl auf den zugrunde lie-genden Krankheitszustand als auch auf die Arzneimit-teltherapie zurückzuführen sein könnte (vgl. unten«Akathisie» und «Manie und bipolare Störung»; «U-nerwünschte Wirkungen»).In Erwägung zu ziehen ist ein Wechsel der Therapie,u.a. möglicherweise mit Absetzen der Medikation beiPatienten mit einer klinischen Verschlimmerung desZustands (einschliesslich der Entwicklung von neuenSymptomen) und/oder dem Auftreten von Suizidvor-stellungen/- verhalten, insbesondere wenn dieseSymptome ausgeprägt sind, abrupt auftreten odernicht zur ursprünglichen Symptomatik des Patientengehören.AkathisieDie Anwendung von Paroxetin kann mit der Entwick-lung einer Akathisie verbunden sein, die durch innereUnruhe und durch psychomotorische Agitiertheit, wiedie Unfähigkeit still zu sitzen oder zu stehen, übli-cherweise verbunden mit einem subjektiven Gefühlder Gequältheit gekennzeichnet ist. Diese tritt vor al-lem in den ersten Wochen einer Behandlung auf. BeiPatienten, die diese Symptome entwickeln, könnteeine Erhöhung der Dosis nachteilig sein.Serotoninsyndrom/Malignes neuroleptisches SyndromIn seltenen Fällen können sich ein Serotoninsyndromoder ein dem malignen neuroleptischen Syndrom äh-nelndes Bild in Verbindung mit der Behandlung mitParoxetin entwickeln, vor allem bei gleichzeitiger Ver-abreichung anderer serotonerger und/oder neurolepti-scher Substanzen, sowie MAO-Hemmer und Lithium-Salze (vgl. «Kontraindikationen» und «Interaktio-nen»). Da diese Syndrome möglicherweise zu le-bensbedrohlichen Zuständen führen können, solltedie Behandlung mit Paroxetin bei Auftreten solcherFälle (gekennzeichnet durch eine Reihe geballt auftre-tender Symptome wie Hyperthermie, Rigidität, Myo-klonus, vegetativer Instabilität mit möglicherweiserasch schwankenden Vitalparametern, mentalen Ver-änderungen einschliesslich Verwirrtheit, Reizbarkeit,extremer Agitiertheit bis hin zu Delirium und Koma)abgebrochen und eine unterstützende symptomati-sche Behandlung eingeleitet werden. Paroxetin sollte

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aufgrund des Risikos eines Serotoninsyndroms nichtin Kombination mit Serotonin-Präkursoren (wie L-Tryptophan, Oxitriptan) angewendet werden (vgl. «In-teraktionen»).Manie und bipolare StörungVor Beginn einer Behandlung mit einem Antidepressi-vum sind die Patienten in geeigneter Weise zu unter-suchen, um zu bestimmen, ob ein Risiko für bipolareaffektive Störungen besteht. In diesem Zusammen-hang ist zu beachten, dass Paroxetin zur Behandlungbipolarer Depressionen nicht zugelassen ist. Wie alleAntidepressiva sollte Paroxetin bei Patienten mit ma-nischen Episoden in der Vorgeschichte nur mit Vor-sicht angewendet werden. Paroxetin sollte abgesetztwerden bei Patienten, die in eine manische Phaseeintreten.Leber- oder NierenfunktionsstörungenVorsicht ist geboten bei Patienten mit schweren Le-ber- oder Nierenfunktionsstörungen (vgl. auch«Pharmakokinetik», «Dosierung/Anwendung»).DiabetesBei Patienten mit Diabetes mellitus können sich unterBehandlung mit einem SSRI die Blutzuckerwerte än-dern. Die Dosierung von Insulin und/oder oralen Anti-diabetika muss gegebenenfalls angepasst werden.EpilepsieDie Daten bei der Anwendung von Paroxetin bei Epi-leptikern sind sehr beschränkt. Paroxetin-Mephasollte bei Epileptikern mit Vorsicht eingesetzt werden.KrampfanfälleDie Inzidenz von Krampfanfällen liegt bei Patienten,die mit Paroxetin behandelt wurden, unter 0,1%. BeiPatienten, bei denen Krampfanfälle auftreten, solltedie Behandlung mit Paroxetin-Mepha abgebrochenwerden.Elektrokrampf-TherapieEs existiert wenig klinische Erfahrung über die gleich-zeitige Anwendung von Paroxetin und Elektrokrampf-Therapie.GlaukomWie mit anderen SSRI’s sind gelegentlich Fälle vonMydriasis aufgetreten. Paroxetin-Mepha ist daher beiPatienten mit Engwinkelglaukom mit Vorsicht anzu-wenden.HyponatriämieSelten traten Hyponatriämien auf (vorwiegend bei äl-teren Patienten), welche nach Absetzen von Paroxe-tin reversibel waren. Vorsicht ist auch bei Patientenmit einem Risiko für eine Hyponatriämie, z.B. durchdie gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel oderdurch Leberzirrhose, geboten. Die Hyponatriämie istim Allgemeinen nach Absetzen von Paroxetin reversi-bel.BlutungenEs gibt Berichte über Haut- und Schleimhautblutun-gen (einschliesslich gastrointestinale Blutungen) wäh-rend einer Therapie mit Paroxetin. Bei älteren Patien-ten ist das Risiko möglicherweise erhöht. Vorsicht istgeboten bei Patienten, die zusätzlich zu einem SSRImit oralen Antikoagulantien, mit Arzneimitteln, die dieThrombozytenfunktion beeinträchtigen oder mit ande-ren Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen(z.B. atypische Antipsychotika wie Clozapin, Pheno-thiazine, die meisten trizyklischen Antidepressiva,Acetylsalicylsäure, nicht-steroidale Antirheumatika,COX2-Hemmer) behandelt werden, sowie bei Patien-ten mit hämorrhagischen Erkrankungen in der Ana-mnese oder mit sonstigen für Blutungen prädisponie-renden Faktoren.Kardiale ProblemeParoxetin zeigte in den bisherigen Studien keine kli-nisch relevanten Änderungen des Blutdrucks, derHerzfrequenz und des EKG. Trotzdem sollten vor al-lem bei Patienten mit Blutdruck- oder kardialen Pro-blemen die üblichen Vorsichtsmassnahmen eingehal-ten werden.Anaphylaktische ReaktionenEs wurde über anaphylaktische Erscheinungen, z.B.mit Bronchospasmus, angioneurotischen Ödemenund Urtikaria berichtet.Symptome beim Absetzen von ParoxetinBei Absetzen von Paroxetin-Mepha können Absetz-symptome auftreten, besonders wenn das Absetzenvon Paroxetin abrupt erfolgt (vgl. «Unerwünschte Wir-kungen»). In klinischen Studien bei Erwachsenen tra-ten Nebenwirkungen nach Ende der Behandlung bei30% der Patienten auf, die mit Paroxetin behandeltwurden, verglichen mit 20% der Patienten, die Pla-cebo erhielten. Diese Absetzsymptome sind nichtdamit gleich zu setzen, dass das Medikament such-terzeugend wirkt oder zur Abhängigkeit führt.Die Gefahr von Absetzsymptomen kann von ver-schiedenen Faktoren abhängig sein, einschliesslichder Behandlungsdauer und Dosierung und der Ge-schwindigkeit der Dosisreduzierung. Es wurde überSchwindel, Sensibilitätsstörungen (einschliesslich

Parästhesie und Stromschlaggefühl und Tinnitus),Schlafstörungen (einschliesslich intensiver Träume),Agitiertheit oder Angst, Übelkeit, Tremor, Konfusion,Schwitzen, Kopfschmerzen, Durchfall, Herzklopfen,emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungenberichtet. Die meisten dieser Symptome sindim Allgemeinen leicht oder mittelgradig ausgeprägt,können jedoch bei einigen Patienten auch stark aus-geprägt sein. Solche Symptome treten gewöhnlich in-nerhalb weniger Tage nach Absetzen auf und könnenso von wieder auftretenden Krankheitssymptomen,die später und langsam auftreten, unterschieden wer-den. In sehr seltenen Fällen wurde von solchen Sym-ptomen nachunbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis durch denPatienten berichtet. Im Allgemeinen sind diese Sym-ptome begrenzt und klingen innerhalb von zwei Wo-chen von selbst ab, auch wenn sie bei einzelnen Per-sonen prolongiert (zwei bis drei Monate oder längernach Ende der Behandlung) auftreten. Es wird daherempfohlen, die Behandlung mit Paroxetin ausschlei-chend durch schrittweise Verringerung der Dosis übereinen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten,je nach Bedarf des Patienten, zu beenden (vgl. «Ab-setzsymptome nach Ende der Behandlung mit Paro-xetin» -«Dosierung/Anwendung»).

InteraktionenSerotonerge SubstanzenWie bei anderen SSRIs kann die Verabreichung vonParoxetin mit serotonergen Medikamenten (z.B.MAO-Hemmer, L-Tryptophan, Triptane, Tramadol, Li-nezolid, SSRIs, Lithium und Präparate mit Johannis-kraut [Hypericum perforatum]) zum Auftreten von 5-HT-assoziierten Wirkungen führen (Serotoninsyn-drom: vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweiseund Vorsichtsmassnahmen»).MAO-HemmerParoxetin-Mepha soll weder zusammen mit MAO-Hemmern, noch innerhalb der ersten zwei Wochennach deren Absetzen verwendet werden. Nach dieserZeitspanne sollte die Behandlung vorsichtig begon-nen, und die Dosierung bis zum Erreichen der optima-len Wirkung gesteigert werden. Auch sollten MAO-Hemmer frühestens zwei Wochen nach Abschluss ei-ner Behandlung mit Paroxetin-Mepha verabreichtwerden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnah-men»).LithiumIn einer Studie mit depressiven Patienten, die mit Li-thium stabilisiert wurden, wurde keine pharmakokine-tische Interaktion zwischen Paroxetin und Lithium be-obachtet.Da relativ wenig klinische Erfahrung über die gleich-zeitige Anwendung von Paroxetin-Mepha und Lithiumbesteht, sollte man wegen der möglichen Auslösungeines Serotoninsyndroms bei der Verschreibung die-ser Kombination jedoch vorsichtig sein.L-TryptophanDa über unerwünschte Wirkungen (z.B. Serotonin-syndrom) bei der gleichzeitigen Anwendung von Tryp-tophan und anderen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern berichtet wurde, sollteParoxetin-Mepha nicht zusammen mit einer Trypto-phan-Medikation verordnet werden (vgl. «Warnhin-weise und Vorsichtsmassnahmen»).PimozidIn einer Studie mit Pimozid in niedriger Einzeldosis (2mg) wurden bei gleichzeitiger Verabreichung mit Par-oxetin erhöhte Pimozidspiegel nachgewiesen (Erhö-hung der AUC um das 2,5-fache und der Cmax umdas 1,6-fache). Der Wirkmechanismus dieser Interak-tion ist zwar unbekannt, doch ist wegen der schmalentherapeutischen Breite von Pimozid sowie seiner be-kannten Wirkung im Sinne einer QT-Intervall-Verlängerung die gleichzeitige Verwendung von Pi-mozid und Paroxetin kontraindiziert (vgl. «Kontraindi-kationen»).Arzneimittel-metabolisierende EnzymeMetabolismus und Pharmakokinetik von Paroxetinkönnen durch die Aktivierung oder Hemmung arznei-mittelabbauender Enzyme beeinflusst werden.Bei gleichzeitiger Anwendung von Paroxetin mit ei-nem bekannten, enzymhemmenden Arzneimittel (Ci-metidin) sollte im unteren Bereich dosiert werden.Eine Anpassung der Anfangsdosierung ist nicht not-wendig, wenn Paroxetin zusammen mit einem be-kannten, enzyminduzierenden Arzneimittel angewen-det wird (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbi-tal, Phenytoin). Jede nachfolgende Dosisanpassungsollte anhand des klinischen Effektes bestimmt wer-den (Wirksamkeit und Verträglichkeit).Fosamprenavir/RitonavirDie gleichzeitige Verabreichung von Fosamprena-vir/Ritonavir mit Paroxetin reduzierte die Plasmaspie-gel von Paroxetin signifikant. Jede Dosisanpassungsollte anhand des klinischen Effektes bestimmt wer-

den (Verträglichkeit und Wirksamkeit).ProcyclidinDie tägliche Anwendung von Paroxetin erhöht diePlasmaspiegel von Procyclidin signifikant. Wenn anti-cholinergische Wirkungen festgestellt werden, solltedie Dosis von Procyclidin reduziert werden.Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phenytoin, Valproin-säure)Die gleichzeitige Verabreichung scheint keinen Ein-fluss auf das pharmakokinetische/ pharmakodynami-sche Profil bei Patienten mit Epilepsie zu haben.Pharmakokinetische Daten zeigen, dass eine gleich-zeitige Verabreichung mit Diazepam keine Dosisan-passung von Paroxetin erfordert.Hemmung des hepatischen Cytochrom P450-EnzymsCYP2D6Wie andere Antidepressiva, einschliesslich andererselektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, hemmtParoxetin das hepatische Enzym Cytochrom P450CYP2D6, das für den Metabolismus von Debrisoquinund Spartein verantwortlich ist. Die Hemmung vonCYP2D6 kann daher die Plasmakonzentrationen vongleichzeitig verabreichten Wirkstoffen erhöhen, wel-che durch dieses Isoenzym metabolisiert werden.Dazu gehören gewisse trizyklische Antidepressiva(z.B. Amitriptylin, Clomipramin, Nortriptylin, Imipraminund Desipramin), Phenothiazin-Neuroleptika (z.B.Perphenazin und Thioridazin, vgl. «Kontraindikatio-nen»), Risperidon, Atomoxetin, gewisse Klasse 1CAntiarrhythmika (z.B. Propafenon und Flecainid), Me-toprolol und Codein. Es wird nicht empfohlen, Paroxe-tin in Kombination mit Metoprolol bei kardialer Insuffi-zienz einzusetzen, da ein enger therapeutischer Be-reich von Metoprolol in dieser Indikation besteht.Neuroleptika, trizyklische AntidepressivaDa die gleichzeitige Anwendung von Paroxetin-Mephaund Neuroleptika oder trizyklischen Antidepressivanicht untersucht wurde, sollten derartige Kombinatio-nen mit Vorsicht unternommen werden.AntikoagulantienVorläufige Daten weisen darauf hin, dass eine phar-makodynamische Interaktion zwischen Paroxetin-Mepha und oralen Antikoagulantien (Warfarin) beste-hen könnte, die durch vermehrtes Bluten bei unver-änderten Prothrombinzeiten gekennzeichnet ist. Par-oxetin sollte deshalb bei Patienten, die orale Antiko-agulantien erhalten, mit besonderer Vorsicht ange-wandt werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichts-massnahmen»).Nicht-steroidale Antirheumatika/AcetylsalicylsäureEs können pharmakodynamische Interaktionen zwi-schen Paroxetin und nicht-steroidalen Antirheumati-ka/Acetylsalicylsäure auftreten. Die gleichzeitige An-wendung von Paroxetin und nicht-steroidalen Antir-heumatika/Acetylsalicylsäure kann zu einer erhöhtenBlutungsneigung führen (vgl. «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen»).Resorption und Pharmakokinetik von Paroxetin wer-den durch die gleichzeitige Einnahme von Nahrungoder Antazida nicht beeinflusst.Obwohl Paroxetin die von Alkohol hervorgerufeneBeeinträchtigung der geistigen und motorischen Fä-higkeiten nicht verstärkt, ist Alkohol während der Be-handlung zu meiden.Paroxetin hat keine oder nur eine geringe Auswirkungauf die Pharmakokinetik vieler Arzneimittel einsch-liesslich Digoxin, Propranolol und Warfarin.Es existiert wenig klinische Erfahrung über die gleich-zeitige Anwendung von Paroxetin und Elektrokrampf-Therapie.

Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftTierstudien haben keinen direkten Beweis einer Tera-togenität erbracht.Neuere epidemiologische Studien zur Anwendungvon Antidepressiva während des ersten Schwanger-schaftstrimenons berichten über ein erhöhtes Risikokongenitaler Missbildungen,insbesondere kardiovaskulärer Art (z.B. Ventrikel- undVorhofseptumdefekte) im Zusammenhang mit derAnwendung von Paroxetin. Das Datenmaterial deutetdarauf hin, dass das Risiko für einen kardiovaskulärenDefekt beim Neugeborenen nach Paroxetinexpositionder Mutter bei ungefähr 1/50 liegt, im Vergleich zu ei-ner zu erwartenden Häufigkeit von solchen Defektenvon ungefähr 1/100 Kindern in der Gesamtpopulation(vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).Bei Frauen, die beabsichtigen, demnächst schwangerzu werden, oder schon schwanger sind, sollte Paroxe-tin nicht neu verschrieben werden. Bei Frauen, dieschwanger sind und schon mit Paroxetin behandeltwerden, wird der Arzt bzw. die Ärztin die zur Verfü-gung stehendenBehandlungsalternativen sorgfältig abwägen müssenund Paroxetin nur dann weiter verschreiben, falls diesabsolut notwendig ist. Beim Entscheid zum Abbruch

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einer Paroxetinbehandlung bei einer Schwangerensollte sich der Arzt bzw. die Ärztin an den Abschnitten«Dosierung/Anwendung -Absetzsymptome nach Endeder Behandlung mit Paroxetin» und «WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen - Symptome beim Absetzenvon Paroxetin» - orientieren. Ein plötzliches Absetzender Therapie sollte auch in der Schwangerschaft ver-mieden werden.Es wurde von Frühgeburten bei schwangeren Frauenberichtet, die Paroxetin oder andere SSRIs einge-nommen hatten. Ein kausaler Zusammenhang mit dermedikamentösen Therapie konnte jedoch nicht nach-gewiesen werden.Neugeborene sollten überwacht werden, wenn dieAnwendung von Paroxetin bei der Mutter bis in späteStadien der Schwangerschaft (vor allem im letztenDrittel) fortgesetzt wird. Folgende Symptome könnenbei Neugeborenen nach der maternalen Anwendungvon Paroxetin in den späten Stadien der Schwanger-schaft auftreten: Atemnot, Zyanose, Apnoe, Krampf-anfälle, instabile Körpertemperatur, Schwierigkeitenbeim Trinken, Erbrechen, Hypoglykämie, muskulärerHypertonus oder Hypotonus, Hyperreflexie, Tremor,ängstliches/nervöses Zittern, Reizbarkeit, Lethargie,Schläfrigkeit, Schlafstörungen und ständiges Schrei-en. Die Symptome können entweder durch seroto-nerge Wirkungen oder durch Absetzsymptome verur-sacht sein. In der Mehrzahl der Fälle beginnen dieKomplikationen sofort oder sehr bald (weniger als 24Stunden) nach der Geburt. In einer Epidemiologiestu-die war die Anwendung von SSRIs (einschliesslichParoxetin) nach den ersten 20 Wochen der Schwan-gerschaft mit einem erhöhten Risiko von persistenterpulmonaler Hypertonie beim Neugeborenen verbun-den. Dabei belief sich den Meldungen zufolge das ab-solute Risiko bei den Frauen, welche SSRIs in derSpätphase der Schwangerschaft einnahmen, auf un-gefähr 6 bis 12 Fälle pro 1000 Frauen im Vergleich zu1 bis 2 Fälle pro 1000 Frauen in der allgemeinen Be-völkerung.StillzeitGeringe Mengen Paroxetin gehen in die Muttermilchüber. Die Serumkonzentrationen aus veröffentlichtenStudien lagen bei den gestillten Kindern entweder un-ter der Nachweisgrenze (<2 ng/ ml) oder waren sehrniedrig (<4 ng/ml). Es wurden keine Anzeichen vonArzneimittelwirkungen bei diesen Kindern beobachtet.Trotzdem sollte Paroxetin während der Stillzeit nichtangewendet werden. Ist die Verabreichung des Prä-parates unabdingbar, sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenDa unter der Paroxetin-Mepha-Therapie Schläfrigkeitund Schwindel auftreten können, ist den Patientenbeim Führen eines Motorfahrzeuges und dem Bedie-nen von Maschinen Vorsicht zu empfehlen.

Unerwünschte WirkungenDie unerwünschten Wirkungen von Paroxetin-Mephakönnen im Verlauf der Therapie an Intensität undHäufigkeit abnehmen.Bei der Klassifikation der unerwünschten Wirkungenwurde folgende Konvention gewählt: Sehr häufig(?1/10), häufig (?1/100, <1/10), gelegentlich (?1/1000,<1/100), selten (?1/10‘000, <1/1000), sehr selten(<1/10‘000).Störungen des Blut- und LymphsystemsGelegentlich: abnorme Blutungen, vorwiegend dieHaut und die Schleimhäute betreffend (hauptsächlichEkchymose).Sehr selten: Thrombozytopenie.Störungen des ImmunsystemsSehr selten: allergische Reaktionen wie angioneuro-tisches Ödem, Urtikaria und Hautrötungen.Endokrine StörungenSehr selten: Syndrom der inadäquaten Sekretion desantidiuretischen Hormons (SIADH).Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenHäufig: erhöhte Cholesterin-Werte, Appetitverlust (4-8% vs. Placebo 2%).Selten: Hyponatriämie.Selten trat Hyponatriämie auf - eventuell mit Hirn-ödem, Verwirrtheit, Bewusstseinsstörungen oderKrampfanfällen - und schien reversibel nach Absetzenvon Paroxetin-Mepha. Einige Fälle waren vermutlichverursacht durch das Syndrom der inadäquaten Se-kretion des antidiuretischen Hormons. Die meistender gemeldeten Fälle betrafen ältere Patienten, dieDiuretika und andere Medikamente einnahmen.Psychiatrische StörungenSehr häufig: Somnolenz (20-22% vs. Placebo 5-9%),Schlaflosigkeit (13-21% vs. Placebo 7-16%). Häufig:Agitiertheit.Gelegentlich: Verwirrtheit, Halluzinationen.

Selten: manische Reaktionen, Agitiertheit, Angstzu-stände, Depersonalisation, Panikattacken, Akathisie(vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Diese Symptome können auch aufgrund der zugrundeliegenden Erkrankung auftreten.Störungen des NervensystemsHäufig: Schwindel (10-11% vs. Placebo 6-7%), Tre-mor (9-10% vs. Placebo 1-2%).Gelegentlich: extrapyramidale Störungen.Selten: klonische Krämpfe, Akathisie.Sehr selten: Serotoninsyndrom (Symptome: Agitiert-heit, Verwirrtheit, Diaphorese, Halluzinationen, Hyper-reflexie, Myoklonus, Schüttelfrost, Tachykardie undTremor).Es sind seltene Berichte von extrapyramidalen Stö-rungen einschliesslich orofazialer Dystonie gemeldetworden. Die meisten dieser Wirkungen sind bei Pati-enten mit eigentlichen Bewegungsstörungen aufgetre-ten oder bei Patienten, die Neuroleptika erhielten.Selten wurden Verwirrtheit, manische Reaktionen undepileptische Manifestationen (Krampfanfälle) beob-achtet.AugenleidenGelegentlich: verschwommenes Sehen und Mydria-sis.Selten: akutes Glaukom.Funktionsstörungen des HerzensGelegentlich: Sinus-Tachykardie, EKG-Veränderungen.Selten: Bradykardie.Funktionsstörungen der GefässeGelegentlich: Vasodilatation, Hypotonie, Hypertonie,Synkopen.Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und me-diastinale Funktionsstörungen)Häufig: Gähnen.Gastrointestinale StörungenSehr häufig: Nausea (23-25% vs. Placebo 7-11%).Häufig: Verstopfung (5-12% vs. Placebo 2-8%),Durchfall (9% vs. Placebo 6-8%), Mundtrockenheit (9-18% vs. Placebo 3-11%).Sehr selten: gastrointestinale Blutungen.Funktionsstörungen der Leber und der GalleSelten: Erhöhung von Leberenzymwerten.Sehr selten: Lebererkrankungen (wie Hepatitis, gele-gentlich in Verbindung mit Gelbsucht und/oder Leber-versagen).Selten ist über vorübergehende Erhöhungen der Le-berenzyme berichtet worden. Seit der Markteinfüh-rung gibt es bei Patienten, die Paroxetin-Mepha ein-genommen haben, sehr selten(<0,01%) Berichte über Lebererkrankungen wie Hepa-titis, gelegentlich verbunden mit Gelbsucht und/ oderLeberversagen. Obwohl keine kausale Beziehungnachgewiesen werden konnte, sollte Paroxetin-Mephaabgesetzt werden, wenn sich Leberfunktionsstörun-gen entwickeln.Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzell-gewebesHäufig: Schwitzen (9-12% vs. Placebo 2-3%).Gelegentlich: Hautausschlag, Juckreiz.Sehr selten: Photosensitivitätsreaktionen.MuskelskelettsystemSelten: Arthralgie, Myalgie.Funktionsstörungen der Nieren und der ableitendenHarnwegeGelegentlich: Harnverhaltung, Harninkontinenz.Funktionsstörungen des Reproduktionssystems undder BrustSehr häufig: sexuelle Funktionsstörungen:Ejakulationsstörungen (13-28% vs. Placebo 0-1%),Verminderung der Libido (3-12% vs. Placebo 0-1%),weibliche sexuelle Dysfunktion (1-9% vs. Placebo 0-1%).Selten: Hyperprolaktinämie/Galaktorrhoe.Sehr selten: Priapismus.Allgemeine StörungenHäufig: Asthenie (13-22% vs. Placebo 6-14%), Ge-wichtszunahme.Sehr selten: periphere Ödeme.Die Einnahme von Paroxetin-Mepha kann gelegent-lich zu einer Gewichtszunahme oder Gewichtsab-nahme führen. Paroxetin-Mepha hat eine geringereTendenz als trizyklische Antidepressiva, Mundtro-ckenheit, Verstopfung und Schläfrigkeit hervorzuru-fen.Bei Absetzen treten häufig Absetzsymptome auf(siehe «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen»).AbsetzsymptomeHäufig: Schwindel, Sinnesstörungen, Schlafstörun-gen, Angstzustände, Kopfschmerzen. Gelegentlich:Ruhelosigkeit, Übelkeit, Tremor, Verwirrtheit, Schwit-

zen, emotionale Instabilität, Sehstörungen, Herzklop-fen, Reizbarkeit, Durchfall.Bei Abbruch einer Paroxetin-Mepha-Behandlung (ins-besondere bei abruptem Absetzen) können Sympto-me, wie Schwindel, Sinnesstörungen (einschliesslichParästhesie undElektroschockempfindungen und Tinnitus), Schlafstö-rungen (einschliesslich intensiver Träume), Ruhelo-sigkeit oder Angstzustände, Übelkeit, Kopfschmerzen,Tremor, Verwirrtheit, Durchfall, Schwitzen, Herzklop-fen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstö-rungen auftreten. Bei der Mehrzahl der betroffenenPatienten sind diese Ereignisse nur leicht bis mässigstark ausgeprägt und legen sich von selbst. Bei ein-zelnen Personen können die Absetzsymptomeschwerwiegend sein und für längere Zeit anhalten.Daher wird empfohlen, eine Paroxetin-Mepha-Behandlung langsam und durch kleine Dosisreduktio-nen auszuschleichen, sobald sie nicht mehr erforder-lich ist (vgl. «Dosierung/Anwendung», sowie «Warn-hinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Unerwünschte Ereignisse bei den klinischen Studienmit Kindern und Jugendlichen (7-17 Jahre) In klini-schen Kurzzeitstudien (bis zu 10 bis 12 Wochen) mitKindern und Jugendlichen wurden folgende Neben-wirkungen bei mindestens 2% der mit Paroxetin be-handelten Patienten berichtet und traten mindestensdoppelt so häufig wie unter Placebobehandlung auf:erhöhtes suizidales Verhalten (einschliesslich Suizid-versuche und suizidaler Gedanken), selbstschädigen-des Verhalten und erhöhte Aggressivität/Feindselig-keit. Die Beobachtungen von Suizidgedanken undSuizidversuchen stammen vorwiegend aus den klini-schen Studien mit Jugendlichen mit schweren de-pressiven Störungen (Major Depressive Disorder,MDD). Feindseligkeit war insbesondere bei Kindernmit Zwangsstörung (Obsessive-Compulsive Disorder,OCD) zu beobachten, vor allem bei jüngeren Kindernunter 12 Jahren. Unter Paroxetin wurden weiterhinhäufiger als unter Placebo ein verminderter Appetit,Tremor, Schwitzen, Hyperkinesie, Unruhe und emo-tionale Labilität (einschliesslich Weinen und Stim-mungsschwankungen) beobachtet.In Studien, bei denen die Behandlung ausschleichendbeendet wurde (Verringerung der Tagesdosis im wö-chentlichen Intervall um 10 mg/Tag bis zu einer Dosisvon 10 mg/Tag), wurden im Lauf der Ausschleich-phase oder beim Absetzen von Paroxetin-Mepha diefolgenden Symptome bei mindestens 2% der Patien-ten und mindestens doppelt so häufig wie bei Placebobeschrieben: emotionale Labilität (einschliesslichWeinen, Stimmungsschwankungen, selbstschädigen-des Verhalten, suizidale Gedanken und Suizidversu-che), Nervosität, Schwindel, Übelkeit und Oberbauch-schmerzen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmass-nahmen»).

ÜberdosierungKlinische Erfahrungen zeigen eine relative Sicherheitbei Überdosierung von Paroxetin-Mepha. Erfahrungenmit Fällen von Überdosierungen von Paroxetin habengezeigt, dass zusätzlich zu den im Kapitel «Uner-wünschte Wirkungen» beschriebenen Ereignissenfolgende Symptome beschrieben worden sind: Erbre-chen, erweiterte Pupillen, Fieber, Blutdruckverände-rungen, Kopfschmerzen, unkontrollierte Muskelkon-traktionen, Agitation, Angst und Tachykardie.Im Allgemeinen erholten sich die Patienten ohneschwerwiegende Spätfolgen, sogar in Fällen, in wel-chen Einmaldosen bis zu 2000 mg (hundertfacheStandarddosierungen) eingenommen worden waren.Gelegentlich gibt es Berichte über Koma und EKG-Veränderungen sowie sehr selten über Todesfälle,falls Patienten Paroxetin zusammen mit anderen psy-chotropen Substanzen und eventuell mit Alkohol kon-sumiert haben.Es sind Fälle von Überdosierung mit Paroxetin allein(bis 850 mg) und in Kombination mit anderen Sub-stanzen bekannt.Es existiert kein spezifisches Antidot. Die Behandlungbesteht aus den bei Überdosierung mit Antidepressivaüblichen Massnahmen. Nach Magenentleerung durchSpülung können während der ersten 24 Std. alle 4-6Std. 20-30 g Aktivkohle verabreicht werden. Die Vital-funktionen sind sorgfältig zu überwachen.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: N06AB05Paroxetin ist ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. Die antidepressive Wirkungund die Wirksamkeit in der Behandlung von Zwangs-sowie Panikstörungen dürften auf seiner spezifischenHemmung der Aufnahme von Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) in Neuronen des Gehirns be-ruhen. Paroxetin ist chemisch mit trizyklischen, tetra-zyklischen und anderen verfügbaren Antidepressivanicht verwandt.

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Die Hauptmetaboliten von Paroxetin sind pharmako-logisch praktisch inaktiv und dürften daher nicht ander therapeutischen Wirkung beteiligt sein.Die anticholinergen Wirkungen sind sowohl tierexpe-rimentell wie auch in klinischen Studien geringer alsbei trizyklischen Antidepressiva.Paroxetin besitzt eine selektive Wirkung; in-vitro-Studien haben gezeigt, dass es, im Gegensatz zu tri-zyklischen Antidepressiva, eine geringe Affinität für?1--, ?2- und ?-Adrenozeptoren sowie für Dopa-min(D2)-, 5-HT1-artige, 5-HT2- und Histamin(H1)-Rezeptoren aufweist. Das Fehlen einer Wirkung aufpostsynaptische Rezeptoren in vitro wird durch in-vivo-Studien bestätigt, welche ein Fehlen von ZNS-dämpfender und hypotensiver Wirkung zeigen. Paro-xetin beeinträchtigt weder die psychomotorischenFunktionen, noch potenziert es die dämpfende Wir-kung von Alkohol. Wie Studien gezeigt haben, besitztParoxetin eine geringe Tendenz, die antihypertensiveWirkung von Guanethidin abzuschwächen.Wie bei anderen Antidepressiva beginnt die Besse-rung der Krankheit im Allgemeinen nach einer Woche.Eine Überlegenheit gegenüber Placebo lässt sich inder zweiten Woche nachweisen. Studien, bei denenPatienten bis zu einem Jahr lang Paroxetin-Mephaerhielten, zeigten, dass Paroxetin-Mepha das Wie-derauftreten depressiver Symptome sowie neuer Epi-soden verhindern kann.Posttraumatische BelastungsstörungIn einer Rückfall-Präventionsstudie bei Respondersauf eine Initialbehandlung von 12 Wochen Dauer mitParoxetin ergab sich während weiteren 24 Wochenunter Studienmedikation kein Unterschied bezüglichRückfallsrate zwischen den zu Paroxetin randomisier-ten Patienten und denjenigen, welchePlacebo erhielten. Die Wirksamkeit von Paroxetinüber die initiale Behandlungsdauer von 12 Wochenhinaus ist somit nicht belegt.In einer neueren retrospektiven Epidemiologiestudieaus den USA wurde bei 5956 Kleinkindern, derenMütter im ersten Schwangerschaftstrimenon Paroxe-tin oder ein anderes Antidepressivum eingenommenhatten, ein erhöhtes Risiko von schweren kongenita-len Missbildungen aller Art für Paroxetin im Vergleichzu anderen Antidepressiva festgestellt (odds ratio 1,8;95% Konfidenzintervall 1,2-2,8). Darüber hinauswurde für Paroxetin im Vergleich zu anderen Antide-pressiva auch ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärerMissbildungen ermittelt (odds ratio 1,5; 95% Konfi-denzintervall 0,8-2,9). Nicht berücksichtigt in diesenAngaben sind Frauen, die neben Antidepressiva auchteratogene Arzneimittel erhalten hatten. Ventrikelsep-tumdefekte machten den grössten Teil der kardiovas-kulären Missbildungen aus.Die Prävalenz von kongenitalen Missbildungen allerArt bzw. kardiovaskulären Missbildungen bei diesenKleinkindern lag bei 4% bzw. 1,5% im Fall von Paro-xetin und bei 2% bzw. 1% für andere Antidepressiva.In der Gesamtpopulation belaufen sich diese Häufig-keitsraten auf 3% (kongenitale Missbildungen allerArt) bzw. 1% (kardiovaskuläre Missbildungen). (Cen-ters for Disease Control and Prevention, USA, undMetropolitan Atlanta Birth Congenital Defects Pro-gram Data [MACDP]). In einer Studie basierend aufDatenmaterial des Schwedischen Melderegisterswurden die Kleinkinder von 6896 Frauen untersucht,welche in der frühen Schwangerschaft mit Antide-pressiva in Kontakt gekommen waren (5123 Frauenmit SSRI-Exposition einschliesslich 815 Frauen mitParoxetin-Exposition). Bei den Paroxetin-exponiertenKleinkindern bestand ein erhöhtes Risiko kardovasku-lärer Missbildungen im Vergleich zum Gesamtkollektivdes Registers (odds ratio 1,8; 95% Konfidenzintervall1,1-2,8). Die Häufigkeitsrate kardiovaskulärer Missbil-dungen nach der Paroxetin-Exposition in der frühenSchwangerschaft lag bei 2% gegenüber 1% beim Ge-samtkollektiv des Registers. Beim Gesamtrisiko vonkongenitalen Missbildungen wurde für die Paroxetin-exponierten Kleinkinder kein Anstieg festgestellt.

PharmakokinetikAbsorptionParoxetin wird nach oraler Gabe gut resorbiert undunterliegt einem First-pass-Metabolismus. Die abso-lute Bioverfügbarkeit von Paroxetin ist variabel infolgeeines First-pass-Metabolismus, der gesättigt werdenkann. Die Resorption und Pharmakokinetik von Paro-xetin werden durch die gleichzeitige Nahrungsauf-nahme nicht beeinflusst.Nach täglichen Gaben von 20 mg betrugen dieSteady-State-Werte von Cmax und Tmax 12-90 ng/ml (im Mittel 41 ng/ml) bzw. 3-7 Stunden (im Mittel 5Stunden).DistributionParoxetin wird extensiv im Gewebe verteilt (mittleresVerteilungsvolumen: 10-20 l/kg); nur 1% verbleibt imPlasma. Etwa 95% des bei therapeutischen Dosen imPlasma vorhandenen Paroxetins sind proteingebun-

den. Geringe Mengen diffundieren in die Muttermilch,sowie bei Versuchstieren in den Fötus.EliminationParoxetin wird zum grössten Teil in der Leber metabo-lisiert. Von einer Dosis Paroxetin werden 64% im Urinausgeschieden (im Allgemeinen weniger als 2% derDosis in unveränderter Form). Die übrigen 36% wer-den mit den Faeces ausgeschieden (höchstens 1%der Dosis unverändert). Die Eliminationshalbwertszeitist variabel (6-71 Stunden bei Steady-State), beträgtaber im Allgemeinen etwa einen Tag. SystemischeSteady-State-Spiegel werden 7 bis 14 Tage nach Be-ginn der Behandlung erreicht. Die Pharmakokinetikscheint sich unter Langzeitbehandlung nicht zu ver-ändern.Paroxetin wird teilweise durch das Enzym CytochromP4502D6 metabolisiert, welches mit dem Spartein/-Debrisoquin-Polymorphismus zusammenhängt (zirka10% der weissen Bevölkerung sind «poor metaboli-sers» von Spartein und Debrisoquin). Weil dieses En-zym gesättigt werden kann, und weil dadurch dieMenge an Paroxetin im Körper durch wiederholte Do-sierung erhöht wird, wird die Clearance reduziert. DieEnzymsättigung führt zu einer überproportionalen Zu-nahme der Plasmakonzentrationen von Paroxetinwährend der Annäherung an den Steady-State. Diesist jedochnur bei Personen ausgeprägt, die anfänglich beson-ders tiefe Plasmakonzentrationen aufweisen. ImSteady-State, in welchem das Cytochrom P4502D6-Enzym im wesentlichen gesättigt ist, wird die Paroxe-tin-Clearance von anderen P450-Enzymen bestimmt,bei denen - im Gegensatz zu P4502D6 - eine Sätti-gung nicht nachgewiesen werden kann. Zusammen-fassend: allfällige nicht-lineare Veränderungen derPlasmakonzentrationen in Zusammenhang mit einerErhöhung der Dosis nach Erreichen des Steady-Statesind im Allgemeinen geringfügig und auf Personenbeschränkt, die niedrige Konzentrationen bei tieferenDosierungen aufweisen.Die Elimination der Metaboliten ist biphasisch, initialbestimmt durch den First-pass-Metabolismus und an-schliessend durch die systemische Elimination.Kinetik spezieller PatientengruppenHöhere Plasmakonzentrationen von Paroxetin kom-men bei älteren Personen (im Durchschnitt um etwa75%) sowie bei Personen mit schwerer Nieren- oderLeberinsuffizienz vor.Überdies wurde keine Korrelation zwischen denPlasmakonzentrationen von Paroxetin und der klini-schen Wirkung (weder unerwünschte Wirkungen nochWirksamkeit) gefunden.

Präklinische DatenKarzinogenität2-Jahres-Studien an Mäusen und Ratten ergabenkein tumorerzeugendes Potential für Paroxetin.GentoxizitätIn-vitro und in-vivo durchgeführte Versuchsreihen er-gaben keinen Hinweis auf genotoxische Wirkungen.ReproduktionstoxizitätReproduktionsstudien an Ratten zeigten keine klinischsignifikanten Effekte von Paroxetin auf die männlicheund weibliche Fertilität. Untersuchungen in Kaninchenund Ratten mit einer 6 bis 50-mal der maximal emp-fohlenen klinischen Dosis ergaben keinen Hinweis aufeine Teratogenität. Allerdings trat in Rattenstudien, inAnalogie zu anderen Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), eine Erhöhung derAnzahl der Totgeburten, eine Erniedrigung des Ge-burtsgewichts und eine Erhöhung der neonatalenMortalität auf. Die klinische Bedeutung dieser Be-funde ist unbekannt.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitParoxetin-Mepha ist bei Raumtemperatur (15-25 °C)und für Kinder unerreichbar aufzubewahren und nurbis zum aufgedruckten Verfalldatum («EXP») zu ver-wenden.

Zulassungsvermerk56751 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinMepha Pharma AG, Aesch/BL.

Stand der InformationMai 2006.

Pravastatin StreuliStreuli Pharma AG

AMZV 9.11.2001

ZusammensetzungWirkstoff: Pravastatinum natricum.Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitTeilbare Tabletten zu 10 mg, 20 mg und 40 mg.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenKoronare Herzkrankheit bei Hypercholesterinämie, diedurch diätetische Massnahmen nicht ausreichend be-einflusst werden kann.Primäre Hypercholesterinämie sowie kombinierterHyperlipidämie (Fredrickson-Typ IIa, IIb und III), diedurch diätetische Massnahmen nicht ausreichend be-einflusst werden kann.

Dosierung/AnwendungVor Beginn der Therapie sollen die Patienten auf einecholesterinarme Diät gesetzt werden, die während derBehandlung fortgesetzt werden sollte.Zudem sollten andere Grundkrankheiten bzw. Störun-gen (z.B. Fettleibigkeit/Fettsucht, ungenügend kontrol-lierter Diabetes mellitus, Hypothyroidismus, nephroti-sches Syndrom, Dysproteinämie, obstruktive Leberer-krankungen, Begleittherapien, Alkoholismus), dieebenfalls zu Fettstoffwechselstörungen führen, aus-geschlossen werden und ein Lipidprofil erstellt wer-den.Übliche DosierungDie Anfangsdosis beträgt im Allgemeinen 10 mg proTag als Einzeldosis abends. Eine Dosisanpassungsoll individuell - frühestens 4 Wochen (Maximalwir-kung) und abhängig von den Lipidwerten - vorge-nommen werden. Eine Einzeldosis vor dem Schlafen-gehen ist ebenso wirksam wie die 2-mal tägliche Ver-abreichung. Eine Einzeldosis Pravastatin Streuli vordem Schlafengehen zeigt eine geringfügig stärkereWirkung als eine morgendliche Gabe (möglicherweiseweil Cholesterin hauptsächlich in der Nacht syntheti-siert wird, siehe auch «Pharmakokinetik: Absorp-tion»).Die übliche Erhaltungsdosis liegt zwischen 10 mg und40 mg pro Tag und wird als Einzeldosis am Abend vordem Schlafengehen verabreicht (ausnahmsweise 2-mal täglich Gabe, morgens und abends).Spezielle DosierungsanweisungenPatienten unter Ciclosporin-Behandlung: Bei Patien-ten, die mit Ciclosporin allein oder in Kombination be-handelt werden, sollte wie üblich mit einer Dosierungvon 10 mg Pravastatin Streuli täglich begonnen wer-den. Die Titration zu höheren Dosen sollte vorsichtigerfolgen. Die meisten Patienten, die mit einer Kombi-nation von Ciclosporin und Pravastatin behandeltwurden, erhielten eine maximale Dosierung von 20mg täglich; siehe auch «Interaktionen».Ältere Patienten und Patienten mit Niereninsuffizienz: Aufgrund limitierter Daten empfiehlt es sich, bei älte-ren Patienten (>65 Jahre) und Patienten mit Nierenin-suffizienz eine niedrigere Dosierung anzuwenden.Patienten mit Lebererkrankung: Siehe «Kontraindika-tionen», «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkun-gen».Kombinationstherapie mit Nikotinsäure, Probucol,Gemfibrozil und Ionenaustauscherharzen: Pharma-kokinetische Interaktionsstudien, in welchen Pravasta-tin in Kombination mit Nikotinsäure, Probucol undGemfibrozil verabreicht wurde, zeigten keine Verän-derungen in Bezug auf die Bioverfügbarkeit von Pra-vastatin; siehe auch «Interaktionen».Pravastatin Streuli kann zur Wirkungsverstärkung(Senkung des Gesamtcholesterins und des LDL-C)mit einem gallensäurebindenden Ionenaustauscher-harz (Colestyramin, Colestipol) kombiniertwerden. Bei Kombination mit einem Ionenaustau-scherharz soll Pravastatin Streuli mindestens 1 h voroder mehr als 4 h nach diesem eingenommen wer-den; siehe auch «Interaktionen».Art der EinnahmePravastatin Streuli wird oral mit Flüssigkeit, üblicher-weise am Abend vor dem Schlafengehen und unab-hängig von einer allfälligen Nahrungsaufnahme, un-zerkaut eingenommen.

KontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem derBestandteile der Tabletten.Aktive Lebererkrankung und nicht abgeklärte persis-tierende, erhöhte Transaminasenwerte (SGOT [AST],SGPT [ALT], > das 3-fache der oberen Normalwerte)und Cholestase (siehe auch «Warnhinweise und Vor-sichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen:Leber»).Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.Schwangerschaft, Stillzeit (siehe auch «Schwanger-schaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenLeberPravastatin Streuli sollte bei anamnestisch bekannterLebererkrankung oder hohem Alkoholkonsum nur mitVorsicht eingesetzt werden (siehe auch «Uner-wünschte Wirkungen: Leber»). Wie bei der Behand-

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lung mit anderen Lipidsenkern sollten während derEinnahme von Pravastatin Streuli regelmässig die Le-berfunktionswerte (Transaminasen) kontrolliert wer-den. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigenPatienten gelten, die während der TherapieTransaminasenanstiege entwickeln; bei diesen Pati-enten sollten die Bestimmungen umgehend wieder-holt und häufiger durchgeführt werden. Sollten die Er-höhungen der Alanin- (ALT, SGPT) und Aspartat-Aminotransferase (AST, SGOT) bis über das 3-fachedes Normalwertes fortschreiten oder persistieren,sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.Siehe auch «Kontraindikationen» und «UnerwünschteWirkungen: Leber».Homozygote familiäre HypercholesterinämieBei der seltenen homozygoten familiären Hypercho-lesterinämie fehlen zelluläre LDL-Rezeptoren, daherist die Wirkung eines Statins geringer. Entsprechendeklinische Erfahrungen mit Pravastatin liegen nicht vor.Ältere Patienten und Patienten mit NiereninsuffizienzSiehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungs-anweisungen».SkelettmuskelMyopathie/RhabdomyolyseDas Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse beigleichzeitiger Behandlung mit Hemmern des CYP-450-Enzymsystems (insb. des CYP 3A4 Isoenzyms)sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit Fibraten oderCyclosporin kann erhöht sein (siehe auch «Interaktio-nen»).Patienten, bei denen während der Therapie unerklär-liche Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfeauftreten, sollten sofort den behandelnden Arzt oderdie behandelnde Ärztin konsultieren, damit in diesemFall die entsprechenden Massnahmen getroffen wer-den können; siehe nachstehend «Messung und Inter-pretation der Kreatinkinase-Werte».Messung und Interpretation der Kreatinkinase-WerteEine routinemässige Überwachung der Kreatinkinase(CK) oder anderer Muskelenzymspiegel wird beiasymptomatischen Patienten unter Statin-Therapienicht empfohlen. Die Messung des CK-Spiegels wirdjedoch bei Patienten mit besonderen prädisponieren-den Faktoren vor Beginn einer Statin-Therapie undbei Patienten mit muskulären Symptomen unter Sta-tin-Therapie (wie unten beschrieben) empfohlen.Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind(>5× ULN), sollte die Kreatinkinase ca. 5 bis 7 Tagespäter noch einmal gemessen werden, um die Ergeb-nisse zu bestätigen. Die Interpretation der gemesse-nen CK-Spiegel sollte im Kontext anderer potentiellerFaktoren erfolgen, die vorübergehende Muskelstö-rungen verursachen können, wie z.B. anstrengendekörperliche Betätigung oder Muskeltrauma.Vor Behandlungsbeginn: Vorsicht bei Patienten mitprädisponierenden Faktoren (z.B. Niereninsuffizienz,Schilddrüsenunterfunktion, anamnestisch bekannteMuskeltoxizität unterBehandlung mit Statinen oder Fibraten, erblicheMuskelerkrankung des Patienten oder in seiner Fami-lienanamnese, Alkoholmissbrauch). In diesen Fällensollten die CK-Spiegel vor Therapiebeginn gemessenwerden. Eine Messung der CK-Spiegel vor Therapie-beginn sollte auch bei Personen über 70 Jahren inBetracht gezogen werden, besonders bei anderenprädisponierenden Faktoren in dieser Patientengrup-pe. Wenn die CK-Spiegel signifikant erhöht sind(Ausgangswerte >5× ULN), sollte die Behandlungnicht initiiert und die Ergebnisse sollten nach 5-7 Ta-gen überprüft werden. Die Ausgangswerte der CK-Spiegel können auch im Fall eines späteren Anstiegswährend der Statin-Therapie als Referenzwerte nütz-lich sein.Während der Behandlung: Die Patienten sollten an-gewiesen werden, Ihren Arzt umgehend über alleMuskelschmerzen, -spannungen, -schwächen oder -krämpfe unbekannter Ursache zu informieren. In die-sen Fällen sollten die CK-Spiegel gemessen werden.Falls ein deutlich erhöhter (>5× ULN) CK-Spiegelfestgestellt wird, muss die Statin-Therapie abgebro-chen werden. Ein Therapieunterbruch sollte auch inBetracht gezogen werden, wenn die muskulärenSymptome schwerwiegend sind und tägliches Unbe-hagen verursachen, selbst bei einem CK-Wert £5×ULN. Wenn die Symptome nachlassen und sich dieCK-Spiegel normalisieren, kann die Wiederaufnahmeder Statin-Therapie mit der niedrigsten Dosierung undunter engmaschiger Überwachung in Betracht gezo-gen werden. Wenn bei einem solchen Patienten eineerbliche Muskelkrankheit vermutet wird, empfiehlt sichdie Wiederaufnahme der Statin-Therapie nicht.

InteraktionenInhibitoren des Cytochrom-P450-Isoenzyms 3A4 (wieItraconazol, Diltiazem, Ciclosporin) In vitro Studienhaben gezeigt, dass Pravastatin nur eine schwacheAffinität zum Cytochrom-P450 3A4 hat. Deshalb spielt

der Cytochrom-P450-3A4-abhängige Metabolismusnur eine untergeordnete Rolle bei der Metabolisierungvon Pravastatin (siehe auch «Pharmakokinetik: Meta-bolismus»). Bei gesunden Probanden wurde keine si-gnifikante Interaktion zwischen Pravastatin und Itra-conazol oder Diltiazem beobachtet.Verschiedene Prüfärzte haben während der gleichzei-tigen Verabreichung von Ciclosporinen und Pravasta-tin keine Erhöhung der Ciclosporin-Plasmakonzentrationen festgestellt.Hingegen wurden in je einer Studie mit Nieren- bzw.Herztransplantations-Patienten erhöhte Pravastatin-werte (Erhöhung AUC Pravastatin um das 5-fache)gemessen. Myopathien wurden aber in keiner der kli-nischen Studien an 100 Transplantations-Patienten(76 Herz- und 24 Nierentransplantationen) beobach-tet, die bis zu 2 Jahre mit Pravastatin (10-40 mg proTag) und Ciclosporin, gewisse gar zusätzlich mit wei-teren Immunsuppressiva, behandelt wurden (sieheauch «Unerwünschte Wirkungen: Skelettmuskel»).Antipyrine (Phenytoin, Chinidin usw.)Die Antipyrin-Clearance, die über das Cytochrom-P450-System erfolgt, wurde bei gleichzeitiger Verab-reichung von Pravastatin nicht verändert. Fernerscheint Pravastatin keinen Induktionseffekt auf diemetabolisierenden Leberenzyme aufzuweisen. Des-halb sind keine Interaktionen mit anderen über dasCytochrom-P450-System metabolisierten Substanzenzu erwarten.Gallensäurebindende Ionenaustauscherharze (Coles-tyramin, Colestipol)Wenn Pravastatin mindestens 1 h vor, bzw. 4 h nachColestyramin, bzw. 1 h vor Colestipol und einer Stan-dardmahlzeit eingenommen wurde, konnte keine kli-nisch signifikante Reduktion der Bioverfügbarkeit oderder klinischen Wirkung festgestellt werden (sieheauch «Dosierung/ Anwendung: Spezielle Dosierungs-anweisungen»). Bei gleichzeitiger Verabreichung istdie Bioverfügbarkeit von Pravastatin verringert (AUCum 40-50% geringer).Cumarinderivate (Warfarin)In einer Studie mit normalen älteren Probanden, dieauf Warfarin eingestellt waren, führte die gleichzeitigeGabe von Pravastatin 40 mg täglich zu keinem kli-nisch signifikanten Effekt auf die Prothrombinzeit.NikotinsäureBei der kombinierten Anwendung mit Nikotinsäure aneiner beschränkten Patientenzahl wurden keine My-opathien beobachtet.Acetylsalicylsäure und Antacida (1 h vor der Pravasta-tin-Verabreichung), Cimetidin, Gemfibrozil, Nikotin-säure oder ProbucolKeine Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Prava-statin.Erythromycin/ClarithromycinIn einer Interaktionsstudie mit Erythromycin wurdeeine statistisch signifikante Erhöhung der AUC (70%)und der C max (121%) von Pravastatin festgestellt,während in einer Studie mit Clarithromycin diese Pra-vastatin-Parameter um 110% (AUC) bzw. 127% (C-max) statistisch signifikant erhöht wurden. T½ wurdedabei jedoch nicht erhöht.Diese moderaten Veränderungen der Pravastatin-Bioverfügbarkeit sind möglicherweise auf eine erhöhteMagenentleerung durch «Mycine» zurückzuführen; eswird aber nicht angenommen, dass dies klinisch signi-fikant ist.FibrateIn einer klinischen Studie an einer limitierten AnzahlPatienten, in der die Kombination von Pravastatin (40mg/Tag) und Gemfibrozil (1200 mg/Tag) untersuchtwurde, wurden keine Fälle von Myopathie beobachtet,obwohl ein Hinweis auf eine Erhöhung der CPK-Aktivität und von muskuloskeletalen Symptomen (z.B.Muskelschmerzen) festgestellt wurde.Die gemeinsame Verabreichung von Pravastatin undFibraten sollte im Allgemeinen vermieden werden.Die Anwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mitMyopathie assoziiert.Antifungale AzolderivateStatine und antifungale Azolderivate hemmen die Bio-synthese von Cholesterin auf verschiedenen Stufen.Bei Patienten unter Ciclosporin sollte Pravastatin vor-übergehend abgesetzt werden, wenn eine systemi-sche Behandlung gegen Pilze mit einem Wirkstoff derAzol-Gruppe notwendig wird. Patienten ohne Ciclos-porin sollten bei systemischer Behandlung gegenPilze mit Wirkstoffen der Azol-Gruppe sorgfältig über-wacht werden.Andere TherapeutikaEs wurden keine Hinweise auf klinisch signifikante In-teraktionen zwischen Pravastatin und den folgendenTherapeutika festgestellt: Diuretika, Antihypertensiva,Digitalisglykoside, ACE-Hemmer, Calciumantagonis-ten, Betablocker oder Nitroglyzerin.

Schwangerschaft/StillzeitPravastatin Streuli ist in der Schwangerschaft kon-traindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»). Athe-rosklerose ist ein chronischer Prozess, und ein Unter-bruch der lipidsenkenden Behandlung während derSchwangerschaft hat einen geringen Einfluss auf dasLangzeitergebnis der primären Hypercholesterinämie.Cholesterin und dem Cholesterin verwandte Substan-zen sind essentiell für die Entwicklung des Föten (inkl.die Synthese von Steroiden und Zellmembranen). DaStatine möglicherweise auch die Synthese andererbiologisch aktiver Cholesterin-Abkömmlinge hemmt,kann eine Schädigung des Fötus bei Verabreichungder Wirkstoffe während der Schwangerschaft nichtausgeschlossen werden.Einige Berichte über kongenitale Missbildungen beiSäuglingen, deren Mütter während der Schwanger-schaft ein Statin erhalten hatten, liegen vor.Bei gebärfähigen Frauen ist während der PravastatinStreuli-Behandlung eine zuverlässige Kontrazeptionerforderlich.Wird eine Patientin während der Behandlung mit Pra-vastatin Streuli schwanger, so muss das Arzneimittelabgesetzt und die Patientin auf das bestehende Ri-siko für den Föten hingewiesen werden.StillzeitObwohl nur geringe Mengen an Pravastatin in dieMuttermilch übertreten, soll aufgrund potentiellerunerwünschter Wirkungen auf den Säugling währendder Behandlung nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenAufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungenkann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit unddie Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedie-nen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte WirkungenIm Rahmen kontrollierter, offener klinischer Prüfungenwurde Pravastatin bei rund 2% der Patienten wegenNebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Be-handlung standen, abgesetzt. Über Myalgie, Myopa-thie, Rhabdomyolyse, Polyneuropathie und Arthral-gien wurde unter der Anwendung von Statinen berich-tet (siehe auch nachstehend unter «Skelettmuskel»sowie im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmass-nahmen»).LeberÜber Einzelfälle von Hepatitis wurde berichtet.Statine wurden mit erhöhten Leberenzymspiegeln inVerbindung gebracht. Unter Pravastatin wurde gele-gentlich ein Anstieg der Serumtransaminasen auf we-niger als das 3-fache des oberen Normalwertes be-obachtet. Die klinische Bedeutung dieser Erhöhung,die üblicherweise in den ersten Behandlungsmonatenauftritt, ist bisher nicht bekannt. Bei 0,5% (6 von 1139)der Patienten kam es im Rahmen von klinischen Prü-fungen zu deutlichen (mehr als das 3-fache des obe-ren Normalwertes), persistierenden Enzymanstiegen,wobei keine klinischen Symptome einer Lebererkran-kung manifest wurden und sich die erhöhten Werte,mit Ausnahme von 2 Patienten, nach Absetzen derTherapie normalisierten. Siehe auch «Kontraindika-tionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnah-men: Leber».PankreasIm Zusammenhang mit Pravastatin Streuli wurdenEinzelfälle von Pankreatitis beobachtet, wobei einkausaler Zusammenhang mit dem Wirkstoff nicht ge-sichert ist.SkelettmuskelUnkomplizierte Myalgien wurden unter Pravastatinbeobachtet (gleiche Inzidenz wie Placebo). UnterPravastatin traten Myopathien, definiert als Muskel-schmerz oder Muskelschwäche in Verbindung mit ei-ner Erhöhung der Serum-Kreatin-Phosphokinase(CPK) um das 10-fache des oberenNormalwertes, möglicherweise mit Pravastatin korre-liert, im Rahmen von klinischen Prüfungen bei weni-ger als 0,1% der Patienten auf.Über Rhabdomyolyse mit gestörter Nierenfunktion, alsFolge einer Myoglobinurie, wurde sehr selten unterPravastatin berichtet.Die Rhabdomyolyse ist eine lebensbedrohliche uner-wünschte Wirkung.Das Risiko einer Myopathie ist erhöht, wenn gewisseStatine gleichzeitig mit Fibraten, Immunsuppressiva(inkl. Ciclosporin), Erythromycin oder Niacin (Nikotin-säure) verabreicht werden.AugeBei 820 bis zu 1 Jahr und mehr mit Pravastatin be-handelten Patienten konnte kein Hinweis auf eine Ka-taraktbildung festgestellt werden.In einer placebo-kontrollierten Studie bei ca. 300 Pati-enten wurde die Linsentrübung nach 6 bzw. 12 Mona-ten beurteilt.

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---------------------------------------------------- Pravastatin Placebo/Kon-trolle Anzahl Patienten Anzahl Patienten (%) (%) ----------------------------------------------------Verbessert 29 (14%) 13 (14%) Unverändert 142 (70%) 64 (68%) Verschlechtert 31 (15%) 16 (17%) Total 202 92 ----------------------------------------------------

Der Unterschied zwischen der Pravastatin und derPlacebogruppe war statistisch nicht signifikant.HautUnter Pravastatin wurden Hautausschlag und Pruritusbeobachtet. Der Hautausschlag war meist leichter Na-tur. Eine Abhängigkeit von der verabreichten Dosisund der Dauer der Behandlung konnte nicht festge-stellt werden.ÜberempfindlichkeitsreaktionenIn Einzelfällen kann es unter der Behandlung mit Pra-vastatin Streuli zuÜberempfindlichkeitsreaktionen kommen, die mit ei-nem oder mehreren der folgenden Symptome einher-gehen können: Angioödem, anaphylaktoide Reaktio-nen (Blutdruckabfall), Dermatomyositis.LaborbefundeTransaminasen- und CPK-Erhöhungen: siehe «Le-ber» und «Skelettmuskel».Unerwünschte Begleiterscheinungen in placebokon-trollierten LangzeitstudienIn 7 randomisierten doppelblinden placebo-kontrollierten Morbiditäts- und Mortalitäts-Studien mitinsgesamt über 21'400 Patienten, die mit Pravastatin(n= 10'764) oder Placebo (n= 10'719) behandelt wur-den, war die Verträglichkeit und die Sicherheit in derPravastatin- und der Placebogruppe vergleichbar.Mehr als 19'000 Patienten wurden während einer me-dianen Dauer von 4,8-5,9 Jahren therapiert, währenddie restlichen Patienten über 2 oder mehr Jahre be-handelt wurden.Tabellarische Aufstellung der unerwünschten Wirkun-gen, die bei ³ 1% der Patienten aufgetreten sind(Kausalität wahrscheinlich, möglich oder ungewiss)----------------------------------------------------Körperregion Pravastatin Placebo (n= 10'764) (n= 10'719) % % ----------------------------------------------------Gastrointestinale Störungen Dyspepsie/Sodbrennen 3,5 3,7 abdominale Schmerzen 2,4 2,5 Nausea/Erbrechen 1,6 1,6 Flatulenz 1,2 1,1 Verstopfung 1,2 1,3 ----------------------------------------------------Muskelskelettsystem Muskel-/Skelettschmerzen (inkl. Arthralgie) 6,0 5,8 Muskelkrämpfe 2,0 1,8 Myalgie 1,4 1,4 ----------------------------------------------------Atmungsorgane Dyspnoe 1,6 1,6 Infektion des oberen Respirationstraktes 1,3 1,3 Husten 1,0 1,0 ----------------------------------------------------Nervensystem Benommenheit 2,2 2,1 Kopfschmerzen 1,9 1,8 Schlafstörungen 1,0 0,9 Depression 1,0 1,0 Angst/Nervosität 1,0 1,2 ----------------------------------------------------Haut Ausschlag (Rash) 2,1 2,2 ----------------------------------------------------Herz Angina pectoris 3,1 3,4 ----------------------------------------------------

Nieren und Harnwege Miktionsstörungen (inkl. Dysurie, Nocturie) 1,0 0,8 ----------------------------------------------------Augen Sehstörungen (inkl. verschwommenes Sehen, Diplopie) 1,6 1,3 ----------------------------------------------------Allgemeine Störungen Müdigkeit 3,4 3,3 Brustschmerz 2,6 2,6 --------------------------------------------------------------------------------------------------------Körperregion Pravastatin Placebo (n= 10'764) (n= 10'719) % % ----------------------------------------------------Gastrointestinale Störungen Verminderter Appetit 0,3 0,3 ----------------------------------------------------Muskelskelettsystem Muskelschwäche 0,1 <0,1 ----------------------------------------------------Nervensystem Parästhesien 0,9 0,9 Schwindel 0,4 0,4 Schlaflosigkeit 0,3 0,2 Gedächtnisstörungen 0,3 0,3 Tremor 0,1 0,1 Neuropathie (inkl. periphere Neuropathie) 0,1 0,1 ----------------------------------------------------Haut Pruritus 0,9 1,0 Dermatitis 0,4 0,5 trockene Haut 0,2 0,1 Veränderungen im Bereich der Kopfhaut und Haare (inkl. Alopezie) 0,1 0,1 Urtikaria 0,1 0,1 ----------------------------------------------------Augen Linsentrübung 0,5 0,4 ----------------------------------------------------Immunsystem Allergie 0,1 0,1 Oedeme im Kopf- und Halsbereich 0,1 0,1 ----------------------------------------------------Endokrine Störungen Sexuelle Dysfunktion 0,7 0,7 Veränderte Libido 0,3 0,3 ----------------------------------------------------Allgemeine Störungen Geschmacksstörungen 0,1 0,1 Fieber 0,2 0,2 Flushing 0,1 0,1 ----------------------------------------------------

Tabellarische Aufstellung der unerwünschten Wirkun-gen, die bei <1,0% (Gesamtinzidenz) derPatienten aufgetreten sind; diese unerwünschten Wir-kungen wurden auch mit anderen Statinen undin der Postmarketing-Phase beobachtetWeitere unerwünschte Begleiterscheinungen imPostmarketing Sehr selten wurde auch über Angio-ödem, Gelbsucht (inkl. cholestatische), Hepatitis undfulminantehepatische Nekrosen, lupus-erythematodes-ähnlicheSymptome, Pankreatitis undThrombozytopenie berichtet, ohne dass ein Kausal-zusammenhang etabliert werden konnte.Kombinationstherapie mit Colestyramin, Colestipol,Nikotinsäure und ProbucolPravastatin wurde in Kombination mit Colestyramin,Colestipol, Nikotinsäure und Probucol eingesetzt.

Keine für eine Kombination spezifische unerwünschteWirkung oder eine andere als die bereits für die ein-zelnen Substanzen genannten unerwünschten Wir-kungen wurde beobachtet.

ÜberdosierungBisher liegen beschränkte Erfahrungen hinsichtlichÜberdosierung mit Pravastatin vor. Bei einer Überdo-sierung empfiehlt sich eine symptomatische Therapiemit Überwachung der Laborparameter sowie gegebe-nenfalls zusätzliche unterstützende Massnahmen.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: C10AA03HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statin).Pravastatin Streuli mit dem Wirkstoff Pravastatin istein HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statin) und hemmtkompetitiv das Enzym HMG-CoA-Reduktase, welchesden geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Cho-lesterin-Biosynthese katalysiert. Pravastatin führt auf-grund zweier Mechanismen zu einer Lipidsenkung:Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase führt via ei-nes mässigen Rückgangs des intrazellulären Choles-terin-Pools zu einer kompensatorischen Zunahme vonLDL-Rezeptoren auf den Zelloberflächen, und dieClearance sowie der Katabolismus von zirkulieren-dem LDL wird gefördert. Zudem hemmt Pravastatindie LDL-Neusynthese, indem es die Synthese vonVLDL, einer Vorstufe von LDL, in der Leber hemmt. Invitro Versuche und Tierversuche zeigten, dass dashydrophile Pravastatin eine hohe Gewebeselektivitätzu Leber und Ileum aufweist, d.h. zu denjenigen Ge-weben mit der höchsten Cholesterin-Synthese imKörper. Im Gegensatz zu anderen Statinen wird inden übrigen Geweben (z.B. Linse, Testes, Muskeln)nur eine geringe oder keine Aktivität beobachtet.Im Tierversuch war Pravastatin in der Zerebrospinal-flüssigkeit nicht nachweisbar. Pravastatin beeinflusstdie Plasmaspiegel von Lipoprotein (a) und Fibrinogen,welche bekannte unabhängige biochemische Risiko-Marker für koronare Herzkrankheit sind, nicht nachtei-lig.Klinische Studie zur primären HypercholesterinämieDosis-/Wirkungsbeziehung von Pravastatin*, Verab-reichung 1× täglich vor dem Schlafengehen:----------------------------------------------------Dosis Gesamtcholesterin LDL-C HDL-C TG ----------------------------------------------------10 mg -16% -22% +7% -15%20 mg -24% -32% +2% -11%40 mg -25% -34% +12% -24%----------------------------------------------------

* Abweichung vom Basiswert nach 8-wöchiger Be-handlung.Eine therapeutische Wirkung ist innerhalb von 1 Wo-che erkennbar. Die maximale Wirkung tritt oft bereitsnach 4 Wochen Therapie auf und wird über ausge-dehnte Behandlungszeiträume aufrechterhalten.Weitere Klinische StudienPravastatin reduzierte bei Patienten mit mässiger Hy-percholesterinämie und atherosklerose-bedingter kar-diovaskulärer Erkrankung und bei Patienten nachMyokardinfarkt mit durchschnittlichem (normalem)Cholesterin sowohl die Atherosklerose-Progressionals auch die kardiovaskulären Ereignisse.In der WOSCOP-Studie (West of Scotland CoronaryPrevention Study) wurden 6595 männliche Patienten(45-64 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer Hyper-cholesterinämie (Gesamtcholesterin 7,0 ± 0,6 mmol/l)ohne vorangegangenem Myokardinfarkt untersucht.Die Patienten erhielten zusätzlich zur Standardbe-handlung (inkl. Diätempfehlungen) entweder Prava-statin (n= 3302) 1× täglich 40 mg oder Placebo (n=3293) während einer medianen Zeitdauer von 4,8Jahren.Resultate der WOSCOP-Studie ---------------------------------------------------- Reduktion p-Wert ----------------------------------------------------Primärer Endpunkt: Tod wegen koronarer Herz- krankheit oder nicht- tödlicher Myokardinfarkt -31% <0,001 ----------------------------------------------------Kardiovaskuläre Mortalität (inkl. Hirnschlag) -32% 0,03 ----------------------------------------------------Gesamtmortalität* -24% 0,04 ----------------------------------------------------Bypass oder PTCA -37% 0,009 ----------------------------------------------------Koronarangiographie -31% 0,007

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----------------------------------------------------Nicht-kardiovaskuläre -11% p= 0,54 Mortalität (nicht signifi-kant)----------------------------------------------------

* korrigiert nach Risikofaktoren.Der Effekt trat bereits innerhalb der ersten 6 Behand-lungsmonate auf. Pravastatin reduzierte das Risiko fürschwere koronare Ereignisse in ähnlichem Ausmassüber den gesamten Bereich der Ausgangswerte vonLDL-Cholesterin und unabhängig von den untersuch-ten Altersgruppen. PLAC-I (Pravastatin Limitation ofAtherosclerosis in the Coronary Arteries) und PLAC-II(Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Caro-tid Arteries) sind randomisierte, doppelblinde, pla-cebo-kontrollierte Regressionsstudien bei Patientenmit Hypercholesterinämie.Resultate der PLAC-I und PLAC-II-Studien ---------------------------------------------------- PLAC-I PLAC-II ---------------------------------------------------- Koronare Status nach Herzkrankheit, Myokardinfarkt Angiographie oder angiogra- phische koronare Herzkrankheitund Karotis-Sklerose----------------------------------------------------Patientenzahl 408 151 ----------------------------------------------------Dosierung 40 mg 10-40 mg ----------------------------------------------------Myo- Placebo: 10,5% Placebo: 13,3% kardinfarkt* Pravastatin: Pravastatin: 2,7% 2,7% p= 0,006 p= 0,018 ----------------------------------------------------Nicht-tödlicher Placebo: 11,6% Placebo: 17,1% Myokardinfarkt Pravastatin: Pravastatin: und Gesamt- 4,4% 6,7% mortalität p= 0,02 p= 0,049 ----------------------------------------------------

* 3-Jahres-Rate nach Kaplan-Meier.In der CARE-Studie (Cholesterol and RecurrentEvents) wurden 4159 Männer und Frauen, die nacheinem Myokardinfarkt einen Gesamtcholesterinspie-gel unter 6,2 mmol/l hatten (d.h. mit einer nach einemMyokardinfarkt üblichen Cholesterinkonzentration)während durchschnittlich 4,9 Jahren mit Pravastatin1× 40 mg täglich behandelt. Der durchschnittliche Ge-samtcholesterin-Ausgangswert lag bei 5,4 mmol/l. DieRisikoreduktion für diesen Endpunkt war sowohl beiden Frauen als auch bei den Männern signifikant.Resultate der CARE-Studie ---------------------------------------------------- Reduktion p-Wert ----------------------------------------------------Primärer Endpunkt: Tod wegen koronarer Herz- krankheit oder nicht- tödlicher Myokardinfarkt -24% 0,003 ----------------------------------------------------Bypass oder PTCA -27% <0,001 ----------------------------------------------------Hirnschlag -31% 0,03 ----------------------------------------------------

Eine Multivarianz-Analyse der CARE-Daten zeigte,dass die erreichte LDL-Konzentration (Senkungauf ca. 3,2 mmol/l) ein signifikanter, aber nicht linearerIndikator für die Rate von Koronarereignissen ist. Un-ter der Voraussetzung, dass eine LDL-Konzentrationvon ca. 3,2 mmol/l erreicht wird (in CARE bei über90% der Patienten unter Pravastatin erreicht), könnenevtl. auch Dosen von unter 40 mg Pravastatin eineReduktion des Risikos für Koronarereignisse bewir-ken.

PharmakokinetikAbsorptionPravastatin ist die aktive Wirkstoff-Form. Nach oralerVerabreichung wird Pravastatinsalz rasch absorbiert,wobei maximale Blutspiegel 1-1,5 h nach Applikationerreicht werden. Basierend auf der Wiederfindungs-rate von radioaktiv markiertem Wirkstoff im Urin wurdeermittelt, dass durchschnittlich 34% des oral verab-reichten Pravastatins absorbiert werden; die absolute

Bioverfügbarkeit beträgt ca. 17%.Die Senkung erhöhter Blutfettwerte durch Pravastatinist unabhängig von der An- resp. Abwesenheit vonNahrung im Gastrointestinaltrakt. Daher ist der phar-makokinetische Befund, dass Nahrung im Gastroin-testinaltrakt die Bioverfügbarkeit von Pravastatin ver-ringert, ohne klinische Bedeutung. Die Serumkonzen-tration von Pravastatin (AUC = area under the curve),maximaleSerumkonzentration (Cmax) und minimale Steady-State-Konzentration (Cmin) sind direkt proportionalzur verabreichten Dosis.Pravastatin, 1× täglich vor dem Schlafengehen verab-reicht, zeigt eine marginal bessere Wirksamkeit alseine morgendliche Gabe, trotz einer geringeren sys-temischen Bioverfügbarkeit.DistributionDas Verteilungsvolumen von Pravastatin im Steady-State beträgt 0,5 l/kg (VDss). Aufgrund der extensivenAufnahme von Pravastatin in die Leber sowie seinesMetabolismus besitzen Plasmakonzentrationswertenur beschränkte Aussagekraft hinsichtlich lipidsen-kender Wirkung. Die Plasmaproteinbindung beträgtca. 50%, ein kleiner Anteil der oralen Dosis tritt in dieMuttermilch über.In vitro Studien zeigten ferner, dass Pravastatin deut-lich mehr in Hepatozyten aufgenommen wird als inandere Zellen.MetabolismusIn der Leber unterliegt Pravastatin einem extensivenFirst-Pass-Effekt von ca. 66% der absorbierten oralenDosis.Der Hauptmetabolit von Pravastatin ist das 3-Alpha-hydroxyisomer. Dieser Metabolit zeigt 1/10-1/40 derHMG-CoA-Reduktase-Hemmwirkung von Pravastatin.Pravastatin wird nicht signifikant über das CYP-P450-System metabolisiert und ist kein Substrat oderHemmer von P-Glykoprotein.EliminationDie Plasma-Eliminationshalbwertszeit (T½b) von Pra-vastatin nach oraler Verabreichung beträgt 1,5 bis 2h, wobei ungefähr 20% der radioaktiv markiertenSubstanz über den Urin und 70% über die Faecesausgeschieden werden. Nach intravenöser Applika-tion von radioaktiv markiertem Wirkstoff an gesundenFreiwilligen teilte sich die totale Körperclearance fol-gendermassen auf: 47% renale Exkretion, 53% nicht-renale Eliminationswege (z.B. biliäre Exkretion undBiotransformation). Eine Kumulierung der Substanzim Blut konnte bei 1 oder 2× täglicher Verabreichungnicht festgestellt werden.Kinetik spezieller PatientengruppenBei Nieren- oder Leberinsuffizienz kann es zu einerWirkstoffkumulation kommen, obwohl es aufgrund derzwei Eliminationswege von Pravastatin möglich er-scheint, dass ein kompensatorischer Mechanismuseine ausreichende Ausscheidung ermöglicht.Patienten mit einer alkoholisch bedingten Leberzir-rhose wiesen eine verminderte hepatische Clearancemit einer grösseren AUC und höheren Spiegeln derMetaboliten von Pravastatin auf; kompensatorisch re-sultierte ein Anstieg der renalen Exkretion.Bei älteren Patienten (>65 Jahre) wurde ebenfallseine grössere AUC festgestellt. Für Patienten mit ein-geschränkter Nierenfunktion liegen keine Studien vor.

Präklinische DatenStudien an Mäusen mit Pravastatin-Dosierungen von10 bis 100 mg/kg/tägl. zeigten kein karzinogenes Po-tential, während Dosierungen von 250 und 500 mg/k-g/tägl. (ca. 155× die maximale Humandosis in mg/kg)eine statistisch signifikante Zunahme hepatozellulärerKarzinome beiWeibchen und Männchen zeigte. Zudem war bei denletztgenannten Dosierungen die Inzidenz von Lunge-nadenomen bei den Weibchen signifikant erhöht.Bei männlichen Ratten zeigten Pravastatin-Dosierungen von 100 mg/kg/tägl. (ca. 60× die maxi-male Humandosis in mg/kg) eine statistisch signifi-kante Zunahme von hepatozellulären Karzinomen.Solche Veränderungen wurden weder bei männlichenRatten mit Pravastatin-Dosierungen von £40 mg/kg/-tägl. (25× die maximale Humandosis in mg/kg) nochbei weiblichen Ratten in irgendeiner Dosierung fest-gestellt.Gentoxikologische Studien mit Pravastatin ergabenkeine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitDas Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behältermit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.Besondere LagerungshinweisePravastatin Streuli Tabletten sollen in der Originalpa-ckung, bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Licht undFeuchtigkeit geschützt und für Kinder unerreichbaraufbewahrt werden.

Zulassungsvermerk57534 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinG. Streuli & Co. AG, 8730 Uznach.

Stand der InformationJuni 2004.

Procain-Penicillin StreuliG. Streuli & Co. AG

Parenterales Penicillin zur intramuskulärenInjektion

ZusammensetzungWirkstoff: Benzylpenicillinum procainum.1 ml enthält: Benzylpenicillinum procainum300 000 U.I./I.E.; Lecithinum, Polyvidonum K 17; Na-trii hydroxidum; Acidum citricum monohydricum; Natriiedetas; Simethiconum; Conserv.: Alcohol benzylicus5 mg; E 218 1 mg; Aqua ad suspensionem.

Eigenschaften/WirkungenDas als Procain-Salz in einer wässrigen Suspensionvorliegende Penicillin G ist ein Depot-Penicillin, wel-ches wegen seiner Säurestabilität nur parenteral an-gewendet werden kann. Infolge der lokalanästheti-schen Eigenwirkung des Procains ist die intramusku-läre Injektion weniger schmerzhaft. Penicillin G wirktbakterizid, indem es die Zellwandsynthese der Bakte-rien in der Proliferationsphase hemmt.Procain-Penicillin ist infolge der vergleichsweise nied-rigen erzielbaren Penicillin-Serumspiegel nur für dieBehandlung von Infektionen mit hochsensiblen Kei-men (vgl. Abschnitt «Indikationen») geeignet. Wennhohe Penicillin-Serumspiegel erforderlich sind (z.B.bei eitriger Meningitis), ist ein lösliches Penicillin-i.v.-Injektionspräparat zu verwenden. Wenn hohe initialePenicillin-Serumspiegel erwünscht sind, kann Pro-cain-Penicillin mit einem löslichen Penicillin-i.v.-Injektionspräparat kombiniert werden.Das In-vitro-Wirkspektrum umfasst:(1 µg = 1,67 I.E./1 I.E. = 0,6 µg)----------------------------------------------------Keimspezies MHK90 (µg/ml) ----------------------------------------------------Empfindliche Keime: (MHK90 0,001-0,5 µg/ml) Staphylococcus pyogenes (A) 0,004-0,03 (-0,15) µg/ml Streptococcus pneumoniae 0,006-0,06 µg/ml Neisseria gonorrhoeae 0,006-0,06-1,5 (-3) µg/ml Treponema pallidum < 0,1 µg/ml Bedingt empfindliche Keime: Staphylococcus aureus (0,006-) 0,03-0,3 - > 100µg/ml Streptococcus viridans 0,004-0,06 1,5 (-6) µg/ml Clostridiae 0,02-0,3-0,6 (-6) µg/ml Bacillus anthracis 0,02-0,3-0,6 (-1,5) µg/ml Resistente Keime: Streptococcus faecalis (D) (0,15-) 1,5-3-6 µg/ml Pseudomonas aeruginosa > 100 µg/ml Klebsiella pneumoniae > 100 µg/ml Proteus-Arten (6-) 30 - > 100 µg/ml Haemophilus influenzae (0,3-) 3 > 30 µg/ml E. coli > 30 µg/ml Salmonellae 3 - > 100 µg/ml ----------------------------------------------------

EmpfindlichkeitstesteBei durch mässig empfindliche Keime verursachtenInfektionen oder bei ungewisser Resistenzsituation istdie Durchführung eines Empfindlichkeitstestes zuempfehlen. Die Empfindlichkeit auf Procain-Penicillinkann anhand von standardisierten Verfahren, wie siebeispielsweise vom National Committee for ClinicalLaboratory Standards (NCCLS) empfohlen werden,mit Disk- (Penicillin Testblättchen) oder Verdünnungs-tests bestimmt werden. Dabei werden vom NCCLSdie folgenden Parameter als Empfindlichkeitskriterienempfohlen.

Procain-Penicillin Streuli

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---------------------------------------------------- Disktest (10 µg/ml) Durchmesser (mm) ---------------------------------------------------- sensibel intermediär resis-tent----------------------------------------------------für Staphylokokken > 29 - < 28 für Streptokokken (ausser Enterokokken)> 28 20-27 < 19 für Enterokokken > 15 - < 14 für L. monocytogenes > 20 - < 19 ----------------------------------------------------

---------------------------------------------------- Verdünnungstest MHK (µg/ml) ---------------------------------------------------- sensibel resistent----------------------------------------------------für Staphylokokken < 0,1 Betalak- tamasen für Streptokokken (ausser Enterokokken) < 0,12 > 4 für Enterokokken - > 16 für L. monocytogenes < 2 > 4 ----------------------------------------------------

ResistenzUnter den Staphylokokken und den Gonokokken isteine Zunahme resistenter Varianten zu beobachten.Die Häufigkeit primärer Resistenz bei Staphylokokkenist örtlich sehr verschieden (30-50-80%), bei Pneu-mokokken und Gonokokken noch gering, aber mit zu-nehmender Tendenz. Multiresistente Pneumokokken-Stämme sind nicht nur gegen Benzylpenicillin resis-tent, sondern auch gegen Tetracycline, Chloram-phenicol, Erythromycin und Clindamycin, z.T. auchgegen Rifampicin. Benzylpenicillinresistente Gono-kokken aus Ostasien sind meist auch unempfindlichgegen Tetracycline, Erythromycin und Spectinomycin.Sekundäre Resistenzentwicklungen erfolgen währendder Therapie selten und stellen sich als Mehrstufenre-sistenz langsam ein (durch Mutation, Selektion resis-tenter Varianten, Induktion von Penicillinasen). Durchdiese, von manchen Bakterien gebildeten Betalakta-masen wird der Betalaktam-Ring des Penicillins hy-drolytisch gespalten, wobei inaktive Penicilloyl-Verbindungen entstehen.Zwischen Benzylpenicillin und den «Oralpenicillinen»(z.B. Phenoxymethylpenicillin) besteht eine Kreuzre-sistenz.Ein Wirkungsantagonismus besteht bei gleichzeitigerEinnahme von bakteriostatisch wirksamen Antibiotikawie z.B. Tetracyclinen oder Chloramphenicol.Zu anderen Penicillinen besteht Kreuzresistenz,Kreuzallergie zu Cephalosporinen ist möglich. Penicil-lin G ist nicht penicillinasefest.

PharmakokinetikWegen mangelnder Säurestabilität ist eine orale An-wendung nicht sinnvoll.AbsorptionDas schwer lösliche, intramuskulär verabreichte Pro-cain-Penicillin G wird sehr langsam von der intramus-kulären Injektionsstelle in den Blutstrom abgegebenund durch Hydrolyse in Penicillin G umgewandelt.Diese Kombination von Hydrolyse und langsamer Re-sorption führt zu Blutserumkonzentrationen, die vielniedriger, aber auch wesentlich langanhaltender alsbei anderen parenteral verabreichten Penicillinensind. Maximale Serumkonzentrationen von Penicil-lin G werden innerhalb von 1-4 Stunden erhalten.Eine wirksame Konzentration wird dann noch 1-2Tage später festgestellt.Bei intramuskulärer Injektion von Procain-Penicillinergeben sich folgende Beziehungen zwischen Dosis,max. Penicillin-Serumspiegel und Wirkungsdauer:----------------------------------------------------Dosis Max. Serumspiegel Serumspiegel nach 24 h ----------------------------------------------------300 000 I.E. 1,5 I.E./ml 0,2 I.E./ml 600 000 I.E. 1,6 I.E./ml 0,3 I.E./ml 4 Mio. I.E. 6-8 I.E./ml 0,2 I.E./ml ----------------------------------------------------

Bei einer Dosis von 300 000 I.E. werden maximaleSerumspiegel nach 1-3 Stunden erreicht.DistributionPlasmaeiweissbindung: ca. 60% (an Albumin).

Verteilungsvolumen: 0,3 l/kg (bei Kindern ca. 0,75 l/k-g).Benzylpenicillin besitzt eine gute Gewebegängigkeit inNiere, Lunge, Leber, Schleimhaut, Haut, Prostata,Galle, Lymphe und Gelenkflüssigkeit. Die Diffusion inMuskulatur, Knochen, Nervengewebe und Gehirn istschlecht. Die Liquorgängigkeit ist gering, bei entzün-deten Meningen allerdings deutlich erhöht.Benzylpenicillin ist plazentagängig. Im fötalen Kreis-lauf findet man 10-30% der mütterlichen Plasmakon-zentration. Hohe Konzentrationen werden auch imFruchtwasser erreicht. Dagegen ist der Übergang indie Milch gering (5-10% der Plasmawerte).Metabolismus16-30% einer verabreichten Penicillin G-Dosis werdenin der Leber durch Hydrolyse des Betalaktam-Ringszu Penicilloinsäure metabolisiert. Sie ist der Hauptme-tabolit der mikrobiologisch inaktiv ist.Ein kleinerer Anteil wird in 6-Aminopenicilloinsäureverwandelt.Ausserdem scheint es, dass der Wirkstoff in geringemAusmass hydroxyliert wird zu einem oder mehrerenMetaboliten.EliminationDa Penicillin G langsam resorbiert wird nach i.m. Ver-abreichung von Procain-Penicillin G, ist die Ausschei-dung im Urin dementsprechend lang.Die Serumhalbwertszeit von Penicillin G beträgt 0,4-0,9 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt fast vollständigrenal (vor allem durch tubuläre Sekretion), und zwar60% und mehr in unveränderter Form (Q o = 0,4).Ca. 32% werden biliär eliminiert.Kinetik in besonderen klinischen SituationenBei Säuglingen, im Alter sowie bei Patienten mit Nie-renschäden ist die Ausscheidung von Penicillin ver-langsamt.Orales Probenecid hemmt die tubuläre Sekretion desPenicillin G und verlängert somit die Serumkonzentra-tion des Wirkstoffes.Penicillin G wird durch Hämodialyse entfernt. Die Peri-toneal-Dialyse ist weniger wirksam.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenZur parenteralen Behandlung von Infektionen mit pe-nicillinempfindlichen Pneumokokken, Streptokokken,penicillinasefesten Staphylokokken sowie Treponemapallidum und Neisseria gonorrhoeae.

Dosierung/AnwendungÜbliche DosierungErwachsene: 1-2 mal täglich 300 000-600 000 I.E.Procain-Penicillin intramuskulär.Spezielle DosierungsanweisungDosierung bei Gonorrhoe: 3 Tage lang täglich 4-4,8Mio. I.E. Procain-Penicillin intramuskulär (auf zweiSeiten verteilt) + 1 g Probenecid (z.B. Benemid®) per-oral.Dosierung bei Syphilisa) Frühsyphilis (primäre, sekundäre und frühlatenteSyphilis bis zum Ende des 1. Jahres nach der Infek-tion): Mindestens 10 Tage lang täglich 600 000-1,2Mio. I.E. Procain-Penicillin intramuskulär.b) Übrige Syphilis einschliesslich Spätsyphilis: 3 Wo-chen lang täglich 600 000-1,2 Mio. I.E. Procain-Penicillin intramuskulär.Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhaltendie gleiche Initialdosis wie Nierengesunde. Abhängigvon der glomerulären Filtrationsrate bzw. dem Serum-Kreatinin sollte die Erhaltungsdosis reduziert bzw. dasDosierungsintervall verlängert werden.Korrekte Art der AnwendungProcain-Penicillin G wird tief i.m. injiziert. Es darf aufkeinen Fall i.v., intravaskulär oder intraarteriell verab-reicht werden.Die i.m. Injektion muss langsam, bei gleicher Ge-schwindigkeit erfolgen, damit die Nadel nicht blockiertwird.Die Injektion muss sofort gestoppt werden, wenn derPatient sich über einen Schmerz beklagt. Bei Kindernjünger als 2 Jahre kann die verabreichte Dosis anzwei verschiedenen Orten injiziert werden.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBenzylpenicillin darf nicht angewendet werden:Bei Patienten mit nachgewiesener Überempfindlich-keit gegenüber Penicillinen wegen der Gefahr einesanaphylaktischen Schocks. Bei gleichzeitiger Über-empfindlichkeit gegenüber Cephalosporinen ist aneine mögliche, selten auftretende Kreuzallergie mitBenzylpenicillin zu denken. Besondere Vorsicht ist beiPatienten mit Asthma bronchiale, Heuschnupfen, Urti-karia usw. geboten, da bei ihnen eher Überempfind-lichkeitsreaktionen vorkommen.Vorsicht mit hohen Dosen (> 10 Mio. I.E.) bei Nieren-insuffizienz und Krampfbereitschaft (Gefahr der Neu-rotoxizität). Bei schwerer Niereninsuffizienz darf Ben-

zylpenicillin-Kalium nicht verabreicht werden (Elektro-lyt-Störungen).VorsichtsmassnahmenBerichtet wurde über schwere und gelegentlich tödli-che (anaphylaktische) Überempfindlichkeitsreaktionenbei Patienten unter Penicillinbehandlung. Ein anaphy-laktischer Schock erfordert die übliche Therapie mitAdrenalin, Kortikosteroiden, Antihistaminika und sorg-fältiger Überwachung der Patienten.Bei Patienten mit Asthma, Heuschnupfen, Urtikariaoder anderen Allergien in der Anamnese ist Penicillinmit Vorsicht anzuwenden. Bei solchen Patienten solltevor der Behandlung ein Test zur Prüfung der Über-empfindlichkeit gegen Penicilline (Scratch-Test)durchgeführt werden. Treten allergische Reaktionenauf, ist Penicillin unverzüglich abzusetzen.Die Antibiotikabehandlung kann zu einem Überwu-chern durch nicht empfindliche Keime führen. Dieständige Überwachung des Patienten ist daher uner-lässlich. Treten während einer Behandlung neue Bak-terien- oder Pilzinfektionen auf, sollte das Medikamentabgesetzt werden und geeignete Massnahmen einge-leitet werden.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftskategorie B.Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risikenfür die Föten gezeigt, aber man verfügt über keinekontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.Unter diesen Bedingungen sollte Procain-Penicillin Gnicht während der Schwangerschaft verabreicht wer-den.Procain-Penicillin G wird in der Muttermilch ausge-schieden. Wie bei allen Penicillinen können beim ge-stillten Säugling gelegentlich Diarrhoe und Candidoseauftreten. Ebenso muss die Möglichkeit einer Sensibi-lisierung des Säuglings in Betracht gezogen werden.Bei Verabreichung von Procain-Penicillin G ist des-halb Vorsicht geboten.

Unerwünschte WirkungenWie bei anderen Penicillinen (insbesondere bei hoch-dosierter parenteraler Gabe) können folgende uner-wünschte Wirkungen auftreten:ÜberempfindlichkeitsreaktionenMorbilliforme Exantheme, Juckreiz, Urtikaria, Ery-thema exsudativum multiforme, exfoliative Dermatitis,epidermale Nekrolyse, Erythema nodosum, angioneu-rotisches Ödem, Vasculitis, Purpura, arterielle Ge-fässverschlüsse, Asthma bronchiale, pulmonale Infil-trate mit Eosinophilie, Serumkrankheits-Syndrom,Arzneimittelfieber, anaphylaktische Reaktionen. DieAngaben zur Häufigkeit allergischer Reaktionenschwanken zwischen < 1-10%. AnaphylaktischeSchockreaktionen treten bei 1-5 von 10 000 mit Peni-cillin behandelten Patienten auf.Wirkungen auf Blut und BlutbestandteileEosinophilie, Leukozytopenie, Neutropenie, Agranulo-zytose, Panzytopenie, hämolytische Anämie, Throm-bozytopenie, Blutgerinnungsstörungen, positiver di-rekter Coombs-Test bei etwa 3% der Patienten, die10 Mio. I.E. oder mehr täglich erhalten.Wirkungen auf die NiereSehr selten nach hochdosierter, längerdauernderTherapie Auftreten einer interstitiellen Nephritis. Ne-ben Proteinurie, Hämaturie bestehen meist Fieber,Eosinophilie und Exantheme. Es kann sich eineschwere Niereninsuffizienz mit Anurie entwickeln.Wirkungen auf die LeberfunktionIn Einzelfällen wurde von einer Hepatitis und/oderCholestase berichtet. Diese Ereignisse traten im Ge-folge oder begleitend mit Schock, Exanthemen, exfo-liativer Dermatitis, Fieber und/oder Eosinophilie odereinem Serumkrankheitssyndrom auf.Beeinflussung des Magen-Darm-TraktesGlossitis, Stomatitis, schwarze Haarzunge, Übelkeit,Erbrechen, Diarrhöen. Bei schweren und lang anhal-tenden Durchfällen ist an eine pseudomembranöseKolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann.Nach Absetzen des Penicillins, ist eine geeigneteTherapie (z.B. Vancomycin® oral 4mal 250 mg täglich)einzuleiten. Peristaltikhemmende Präparate sind kon-traindiziert.Wirkungen auf das NervensystemBenommenheit, Halluzinationen, Hyperreflexie undMyoklonien. Letztere können in fokale, später genera-lisierte Krampfanfälle und komatöse Zustände über-gehen. Neurotoxische Reaktionen im Rahmen einerhochdosierten Penicillin-Therapie sind selten, gefähr-det sind Patienten mit einer Penicillin-Dosierung vonüber 40-60 Mio. I.E. pro Tag. Bei Patienten mitschwerer Niereninsuffizienz muss ab einer Dosis von20 Mio. I.E. pro Tag mit neurotoxischen Reaktionengerechnet werden.Jarisch-Herxheimer-ReaktionenZu Beginn einer Lues-Behandlung (meist 2-12 Stun-den nach der ersten Dosis) kann eine Jarisch-Herxheimer-Reaktion auftreten; es kommt zu Fieber,

Procain-Penicillin Streuli

P

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Schüttelfrost und zu Aktivierungen syphilitischer Lä-sionen.Lokale ReaktionenSchmerzreaktionen bei intramuskulärer Anwendung,Reizungen der Venenwand bis zur Thrombophlebitisbei intravenöser Gabe.Schäden durch nicht korrekte ApplikationVersehentliche intravaskuläre Gabe von Procain- oderBenzathin-Penicillin G kann zur Querschnittslähmung(infolge Myelitis), zur Gangrän von Fingern, Zehenoder Teilen der Extremität, auch zu Nekrosen oderÖdembildung an der Injektionsstelle führen. Die Injek-tion in einen Nerv oder in seine nächste Umgebungkann bleibende neurologische Schäden hervorrufen.

InteraktionenEine gleichzeitige Gabe von Benzylpenicillin und bak-teriostatisch wirkenden Antibiotika (z.B. Tetracycline,Sulfonamide, Chloramphenicol) verhindert, dass dieKeime in die Wachstumsphase eintreten und dadurchpenicillinempfindlich werden, Keime, die während derBehandlung nicht in die Wachstumsphase kommen,überleben als sogenannte «Persister» (penicillinun-empfindlich, aber nicht resistent).Probenecid hemmt die renale Exkretion von Penicillinund verlängert so die Eliminationshalbwertszeit. Beiwiederholter Verabreichung von Penicillin kommt esdann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration vonPenicillin (beabsichtigte Kumulation).Eine Verlängerung der Halbwertszeit der Eliminationist auch bei gleichzeitiger Gabe von Salicylaten, In-dometacin, Phenylbutazon und Sulfinpyrazon mög-lich.Die gleichzeitige Gabe von hohen Dosen Penicillin Gund Antikoagulantien kann zu Blutungskomplikationenführen.Penicilline können vorübergehend den Plasmaspiegelvon Östrogenen und Gestagenen senken. Die Wir-kung oraler Kontrazeptiva ist deshalb unsicher.Bei Durchfällen kann die Resorption anderer oral ver-abreichter Medikamente vermindert werden.

ÜberdosierungDie geringe Toxizität von Penicillin G erlaubt Dosie-rungen in einem weiten Bereich, so dass Überdosie-rungen bei normaler Nierenfunktion nicht zu erwartensind.In seltenen Fällen kann es zu neurotoxischen Er-scheinungen (EEG-Veränderungen, Muskelzuckun-gen, Krämpfen) kommen. Neurotoxische Erscheinun-gen treten im allgemeinen 8-72 Stunden nach Beginneiner Therapie mit Penicillin G auf und gehen in derMehrzahl der Fälle innert 12-72 Stunden nach Ab-schluss der Therapie zurück.Antikonvulsiva (Diazepam, Phenobarbital, Phenytoin)vermögen die Erscheinungen zu verstärken.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenPenicillin ist unbeständig gegenüber Säuren, Alkalien,Oxidationsmitteln, Alkoholen, Schwermetallionen underhöhten Temperaturen. Der Zusatz weiterer Medi-kamente zur Penicillin-Lösung sollte unterbleiben, In-jektionsspritzen, die mit Alkohol in Berührung ge-kommen sind, sollen vor der Durchführung einer Pe-nicillin-Behandlung sorgfältig mit Aqua ad injectibiliaausgespült werden.Penicillin G ist mit allen Infusionslösungen, deren pH-Wert im deutlich sauren oder alkalischen Bereich lie-gen (pH < 5 bzw. > 8) nicht kompatibel.Beeinflussung diagnostischer MethodenFolgende Bestimmungen können zu einem falsch po-sitiven Test führen:nichtenzymatische Harnzuckerreaktionen, Urobilino-gennachweis, Aminosäure-Bestimmung mit Ninhydrin,Eiweiss-Bestimmung im Urin nach Präzipitationsver-fahren, Folin-Ciocalteu-Reagenz nach Lowry oder Bi-uret-Methode.In elektrophoretischen Methoden zur Albumin-Bestimmung kann eine Bisalbuminämie vorgetäuschtwerden.Bei der Bestimmung von 17-Ketosteroiden im Urinkönnen erhöhte Werte auftreten.Haltbarkeit/LagerungDas Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behäl-ter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet wer-den.Das Präparat muss in der Originalpackung im Kühl-schrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.Das Präparat soll nicht gefroren werden.

IKS-Nummern32434.

Stand der InformationJanuar 1994.RL88

Prodafem®Pfizer AG

AMZV 9.11.2001

ZusammensetzungWirkstoff: Medroxyprogesteronacetat.HilfsstoffeDie Tabletten zu 2,5 mg enthalten: Color.: E110 Gel-borange S, Excip. pro compresso. Die Tabletten zu 5mg enthalten: Color.: E132 Indigotin, Excip. pro com-presso.Die Tabletten zu 10 mg enthalten: Excip. pro com-presso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitTabletten zu 2,5 mg, 5 mg und 10 mg Medroxypro-gesteronacetat.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenHormonsubstitutionstherapie: Als Ergänzung der Oe-strogentherapie in der Prä- und Postmenopause.Menopausale vasomotorische Störungen bei Patien-tinnen, bei denen Oestrogene kontraindiziert sind.Dysfunktionelle Blutungen, beruhend auf einer Stö-rung des hormonalen Gleichgewichts (z.B. in derPrämenopause), nach Ausschluss organischer Ursa-chen.Diagnostische Anwendung: Zur Diagnose der pri-mären und sekundären Amenorrhoe (Gestagen-Test.Vor Durchführung des Tests muss ein negativer im-munologischer Schwangerschaftstest vorliegen).

Dosierung/AnwendungHormonsubstitutionstherapieSequentielle Dosierungsempfehlungen für Prodafemin Kombination mit einem Oestrogen a) ZyklischeVerabreichung von Prodafem und OestrogenIn den letzten 10-12 Tagen einer 3-wöchigen Oestro-gentherapie wird zusätzlich täglich 1 Tablette Proda-fem 5 mg bzw. 10 mg gegeben, gefolgt von einer1wöchigen Pause.b) Sequentielle Verabreichung von Prodafem undkontinuierliche Verabreichung von Oestrogen Beikontinuierlicher Oestrogentherapie wird in den ersten10-12 Tagen des Kalendermonats zusätzlich täglich 1Tablette Prodafem 5 mg bzw. 10 mg verabreicht.Bei der sequentiellen Verabreichung von Prodafemsollte es zwischen dem 3. und 7. Tag nach Absetzenvon Prodafem zu einer gestagenen Abbruchsblutungkommen.Kontinuierliche Dosierungsempfehlung für Prodafemin Kombination mit einem Oestrogen Zusammen mitder kontinuierlichen Oestrogentherapie wird ebenfallskontinuierlich täglich 1 Tablette Prodafem 2,5 mg bzw.5 mg verabreicht.Bei diesem Schema treten keine regelmässigen Blu-tungen mehr auf und nach einigen Monaten bleibendie Blutungen oft ganz aus. Die Anwendung diesesDosierungsschemas wird frühestens drei Jahre nachder Menopause empfohlen.Die kontrollierten klinischen Studien zu diesem Dosie-rungsschema wurden hauptsächlich mit konjugiertenOestrogenen durchgeführt; es liegen noch wenige Da-ten zur Langzeitanwendung vor.Vasomotorische Störungen(Bei Patientinnen, bei denen Oestrogene kontraindi-ziert sind.)Täglich 1 bis 2 Tabletten Prodafem 10 mg.Dysfunktionelle Blutungen(Nach Ausschluss einer organischen Ursache.)Täglich 1 Tablette Prodafem 5 mg resp. 10 mg wäh-rend 10 Tagen führt im Verlauf der Behandlung zumallmählichen Aufhören der dysfunktionellen Blutung.3-7 Tage nach Absetzen desMedikamentes kommt es zu einer gestagenen Ent-zugsblutung. In den nächsten 2 bis 3 Zyklen wird abdem 16. Tag täglich 1 Tablette zu 5 mg resp. 10 mgwährend 10 Tagen verabreicht. Anschliessend wirddie Medikation abgesetzt, um zu beobachten, obspontane Perioden auftreten.Diagnose der primären und sekundären Amenorrhoe(Nach Ausschluss einer Schwangerschaft.)Täglich 1 Tablette Prodafem 5 mg resp. 10 mg wäh-rend 10 Tagen. Hat vorgängig eine Proliferation desEndometriums durch adäquate Mengen von endoge-nem Oestrogen stattgefunden, sollte innerhalb von 3bis 7 Tagen eine gestagene Entzugsblutung auftreten.Dies spricht für eine intakte Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Endometrium-Achse.

KontraindikationenProdafem Tabletten sind kontraindiziert:bei Thrombophlebitis, thromboembolischen Störungenoder Hirnschlag, auch in der Anamnese, bei vermute-ter oder bestehender Schwangerschaft sowie alsSchwangerschaftstest,bei Fehlgeburt oder unvollständigem Abort,

bei nachgewiesenen oder vermuteten Neoplasien derBrust oder der Geschlechtsorgane, bei ungeklärtengynäkologischen Blutungen,bei Leberfunktionsstörungen,bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Medroxy-progesteronacetat oder einen anderen Inhaltstoff.Porphyrie.

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenVor der Behandlung mit Prodafem muss die Patientinsorgfältig untersucht werden, wozu speziell die Brust,Ovarien und Uterus gehören. Ein Pap- Abstrich solldurchgeführt werden.Da während einer Oestrogen-Gestagen-Kombinationstherapie vereinzelt thromboembolischeErkrankungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)auftreten können, muss sorgfältig auf erste Anzeicheneiner solchen Erkrankung geachtet werden. Beim Auf-treten solcher Symptome muss das Präparat sofortabgesetzt werden. Die Patientin muss angewiesenwerden, bei Symptomen eines thromboembolischenEreignisses (wie z.B. schmerzhafte Schwellung einesBeines, plötzliche Schmerzen im Brustkorb, Atemnot)den Arzt umgehend aufzusuchen.Bei Patientinnen, bei denen eine akute Verschlechte-rung des Sehvermögens, Exophthalmus, Diplopieoder erstmalig migräneartige oder ungewohnt starkeKopfschmerzen auftreten, ist das Präparat abzuset-zen. Die Patientinnen müssen sorgfältig ophthalmolo-gisch untersucht werden, um das Vorhandensein ei-nes Sehnervpapillenödems oder vaskulärer Läsionender Netzhaut auszuschliessen, bevor mit der Medika-tion fortgefahren wird.Beim Auftreten von vaginalen Blutungen ungeklärterUrsache sollten organische Gründe in Betracht gezo-gen werden und entsprechende diagnostische Abklä-rungen durchgeführt werden.Das Präparat soll ebenfalls abgesetzt und die Patien-tin gründlich untersucht werden, wenn während derBehandlung Leber- oder Gallenfunktionsstörungen(siehe «Unerwünschte Wirkungen») auftreten.Bei einigen Patientinnen, die mit Estrogen-Gestagen-Kombinationen behandelt werden, tritt eine Verminde-rung der Glukosetoleranz auf. Der Mechanismus istnicht bekannt. Diese Tatsache sollte bei der Behand-lung sämtlicher Patientinnen, besonders aber bei Dia-betikerinnen, berücksichtigt werden.Die Behandlung mit Gestagenen kann, v.a. bei Verab-reichung höherer Dosen, zuFlüssigkeitsretention und Gewichtszunahme führen.Patientinnen mit vorbestehenden Erkrankungen, diedadurch verschlimmert werden können (wie z.B.Asthma, Migräne, Herz- oder Nierenfunktionsstörun-gen, Epilepsie), müssen sorgfältig beobachtet wer-den.Patientinnen mit Depressionen in der Anamnesemüssen während einer Behandlung mit Prodafemsorgfältig beobachtet werden. Es kann vorkommen,dass sich einige Patientinnen über depressive Ver-stimmungen ähnlich dem prämenstruellen Syndrombeklagen. Sollten unter der Behandlung mit Prodafemschwere Depressionen auftreten, so ist das Präparatabzusetzen.Bei gleichzeitiger Verabreichung eines Oestrogens istdie Fachinformation des Präparates, insbesonderebzgl. Anwendungseinschränkungen, zu beachten.Bei langfristiger kombinierter Estrogen-Gestagen-Therapie nach der Menopause ist besonders die Er-höhung des Risikos eines Brustkrebses sowie vonkardiovaskulären, cerebrovaskulären und thromboe-mbolischen Ereignissen zu berücksichtigen.Die Wirkungen einer Langzeitbehandlung mit Medro-xyprogesteronacetat auf die Funktion der Hypophyse,Ovarien, Uterus, Nebennieren und Leber wurden bis-her nicht systematisch untersucht. Prodafem ist nichtgeeignet, die zur Verhinderung des Auftretens oderdes Fortschreitens einer postmenopausalen Osteopo-rose sonst üblichen Oestrogene zu ersetzen.Bei Patientinnen mit Überempfindlichkeitsreaktionengegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und an-deren Prostaglandinhemmern sollen die Tabletten zu2,5 mg mit Vorsicht verwendet werden (siehe «Uner-wünschte Wirkungen»).Die Behandlung mit Prodafem kann bei prämenopau-salen Patientinnen das Eintreten des Klimakteriumsverschleiern.Bei der kontinuierlichen Dosierung von Prodafem inder Hormonsubstitutionstherapie können Schmierblu-tungen auftreten, die im Laufe der Behandlung redu-ziert werden.Bei der Einsendung endometrialer oder endozervika-ler Gewebsproben muss der Pathologe über die Ges-tagenbehandlung informiert werden.Der Patientin soll empfohlen werden, auf übermässi-gen Alkohol- und Nikotinkonsum zu verzichten.Verringerung der KnochenmineraldichteMedroxyprogesteronacetat (MPA)-lnjektionen verrin-gern den Oestrogenspiegel im Serum und werden mit

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einem signifikanten Knochenmineraldichte (BMD)-Verlust in Verbindung gebracht, da sich der Knochen-stoffwechsel auf einen niedrigeren Oestrogenspiegeleinstellt.Bei Jugendlichen und jungen Frauen, welche eineMPA-lnjektionsupension (Depot) zur Kontrazeptionerhielten, wurde in mehreren Studien eine erhebliche(zum Teil langsam reversible) Abnahme der BMD be-obachtet. Für Frauen, welche MPA mit der lndikation«menopausale vasomotorischen Störungen bei Pati-entinnen, bei den Oestrogene kontraindiziert sind»,erhalten, liegen keine kontrollierten Studien vor. Je-doch kann eine negative Wirkung von MPA auf denKnochenmineralstoffwechsel in dieser hinsichtlichKnochenmineraldichte kritischen Altersgruppe ange-nommen werden. Bei Frauen mit Risikofaktoren fürOsteoporose (z.B. Stoffwechsel- und Malabsorptions-erkrankungen, chronischer Alkohol- bzw. Nikotinmiss-brauch, ausgeprägtes Osteoporoserisiko in der Fami-liengeschichte oder Langzeitbehandlung mit anderenArzneimitteln, welche die Knochendichte verringernkönnen, z.B. Antikonvulsiva oder Kortikosteroide)kann eine Behandlung mit MPA zu einem zusätzli-chen Risiko führen. Es wird empfohlen, bei allenFrauen auf eine ausreichende Kalzium- und Vitamin-D- Versorgung zu achten. Die BMD soll regelmässigkontrolliert werden. In jedem Fall muss das Nut-zen/Risiko-Verhältnis vor jeder Behandlung und re-gelmässig während der Behandlung sorgfältig evalu-iert werden.

InteraktionenDie gleichzeitige Verabreichung mit Aminogluthet-himid kann die Bioverfügbarkeit von Medroxyproges-teronacetat signifikant erniedrigen.Gewisse andere Medikamente können bei gleichzeiti-ger Verabreichung die Wirksamkeit von Steroidhor-monen über eine Steigerung ihres metabolischen Ab-baus (z.B. Barbiturate, Antibiotika, [Rifampicin] oderAntiepileptika [Barbexaclon, Carbamazepin, Phenyto-in, Primidon]), oder über eine Schädigung der Darm-flora (z.B. Ampicillin oder Tetracyclin) verringern.

Schwangerschaft/StillzeitDie Einnahme von Prodafem ist während einerSchwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Ein-nahme des Arzneimittels ist eine Schwangerschaftauszuschliessen. Tritt unter der Anwendung eineSchwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet,ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt zukonsultieren.Die vorhandene Datenlage über die Anwendung vonProdafem während der Schwangerschaft ist ungenü-gend, so dass mögliche unerwünschte Wirkungennicht abgeschätzt werden können. Umfassende epi-demiologische Studien haben weder ein erhöhtes Ri-siko von Geburtsschäden bei Kindern, deren Müttervor der Schwangerschaft orale Kontrazeptiva ange-wendet haben, noch teratogene Effekte gezeigt, wennsolche während der Schwangerschaft irrtümlich an-gewendetwurden. Auch aus Tierversuchen liegen keine ausrei-chenden Daten über mögliche schädigende Wirkun-gen vor.Gestagenhaltige Monopräparate zeigten keinen nega-tiven Einfluss auf Menge und Qualität der Muttermilch.Vorhandene Daten mit gestagenhaltigen Monopräpa-raten deuten nicht auf ein Risiko für gestillte Säug-linge hin.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenEs wurden keine diesbezüglichen Studien durchge-führt. Bei einer Behandlung mitMedroxyprogesteronacetat können Somnolenz, Mü-digkeit und Schwindel auftreten (vgl. «UnerwünschteWirkungen»).

Unerwünschte WirkungenDie folgenden unerwünschten Wirkungen, die hiermehr nach dem Schweregrad als nach der Häufigkeitdes Auftretens aufgeführt werden, treten gelegentlichbis selten bei der Anwendung von Gestagenen auf:ImmunsystemAnaphylaxie oder anaphylaktoide Reaktionen.Der in den Prodafem 2,5 mg Tabletten enthalteneAzofarbstoff Gelborange (E110) kann Überempfind-lichkeitsreaktionen der Haut und der Atmungsorganeauslösen, insbesondere bei Patientinnen mit Asthma,chronischer Urtikaria oder mit Überempfindlichkeit aufnicht-steroidale Antirheumatika.Herz-KreislaufsystemThromboembolische Erkrankungen, wie Thrombo-phlebitis, Lungenembolie, Thrombose der Netzhaut-und Mesenterialgefässe, Verschluss der Koronarge-fässe und andere zerebrovaskuläre Erkrankungen(vor allem bei Patientinnen unter Oestrogen-Gestagen-Kombinationsbehandlung).

ZentralnervensystemNervosität, Schlaflosigkeit, Somnolenz, Müdigkeit,Depression, Schwindel, Kopfschmerzen.Haut und SchleimhäuteUrtikaria, Pruritus, Rash, Akne, Hirsutismus, Alopezie,Chloasma.Magen-Darm-TraktÜbelkeit, Erbrechen, cholestatischer Ikterus.Genitalsystem und BrustSpannungsgefühl und erhöhte Empfindlichkeit derBrust, Galaktorrhoe, Durchbruchblutungen, unregel-mässige Blutungen, Amenorrhoe bei Patientinnen mitEndometriose, histologische Veränderungen an Ute-rus und Ovar (z.B. Veränderung der Zervix im Sinneeiner Erosion oder Steigerung der vaginalen Sekre-tion), Veränderung der Libido, Schmierblutungen beider kontinuierlichen Prodafem-Gabe in der Hormon-substitutionstherapie.StoffwechselFlüssigkeitsretention, Oedembildung, Gewichtsverän-derung, bei hohen DosierungenGewichtszunahme und Hyperkalzämie.VerschiedenePyrexie, Mondgesicht.

ÜberdosierungBisher wurden keine Symptome einer akuten Überdo-sierung mit Prodafem beobachtet. Bei Patienten unterMedroxyprogesteronacetat-Dosen, wie sie zur Be-handlung von Neoplasmen eingesetzt werden (über400 mg/Tag) traten gelegentlich cushingoide Sym-ptome auf.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: G03DA02WirkungsmechanismusDer Wirkstoff von Prodafem ist Medroxyprogestero-nacetat, ein Derivat des endogenen Gestagens Pro-gesteron.Bei Frauen mit adäquaten Oestrogenen wandelt Me-droxyprogesteronacetat das Endometrium von derproliferativen in die sekretorische Phase um. In derHormonsubstitutionstherapie in der Prä- und Postme-nopause wird so eine Hyperplasie des Endometriumsverhindert und das unter alleiniger Oestrogentherapieerhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms redu-ziert.PharmakodynamikMedroxyprogesteronacetat besitzt die pharmakologi-schen Wirkungen der Gestagene mit praktisch keinenoestrogenen Eigenschaften.Oral verabreichtes Medroxyprogesteronacetat kann inhöheren Dosen die Gonadotropin-Sekretion und somitdie Ovulation beeinflussen. In den hier empfohlenenAnwendungen und Dosierungen bietet es jedoch kei-nen antikonzeptionellen Schutz.Klinische WirksamkeitMedroxyprogesteronacetat hat einen günstigen Ein-fluss auf die vasomotorischen Störungen, wie Hitze-wallungen und Schweissausbrüche, im Klimakterium.Die Wirkung von Medroxyprogesteronacetat alleineauf den Knochen ist nicht eindeutig geklärt. Nur in derkombinierten Hormonsubstitutionstherapie (Oestro-gen/Medroxyprogesteronacetat) wurde ein günstigerEffekt auf die Knochendichte und das Risiko für os-teoporotische Schenkelhalsfrakturen nachgewiesen.

PharmakokinetikAbsorptionMedroxyprogesteronacetat wird rasch aus dem Ma-gen-Darm-Trakt absorbiert. Nach oraler Gabe werdendie Spitzenwerte durchschnittlich innerhalb von etwa2-6 Stunden erreicht.DistributionMedroxyprogesteronacetat wird zu etwa 90 bis 95%an Plasmaproteine gebunden. Bei Plasmakonzentra-tionen im Bereich von 10 bis 50 ng/ml (entspricht denCmax, die nach der Verabreichung einer oralen Ein-zeldosis von 10-250 mg erreicht werden) beträgt dasVerteilungsvolumen 59 ± 156 l bzw. 20 ± 31 l. Medro-xyprogesteronacetat weist eine hohe Affinität zu denroten Blutkörperchen auf, was im Hinblick auf die Auf-rechterhaltung hoher Plasmaspiegel nach oraler Ver-abreichung als wichtig gilt. Medroxyprogesteronacetatpassiert die Blut-Hirn- sowie die Plazenta-Schranke.Nach oraler Verabreichung konnte kein Medroxypro-gesteronacetat in der Muttermilch nachgewiesen wer-den. Nach der intramuskulären Verabreichung einerDosis von 150 mg wurden jedoch schwache Konzen-trationen in der Muttermilch von stillenden Frauen er-mittelt.MetabolismusMedroxyprogesteronacetat wird in der Leber metabo-lisiert.EliminationDie terminale Halbwertszeit beträgt etwa 30 bis 60Stunden. Der Wirkstoff wird hauptsächlich über die

Galle mit den Fäzes ausgeschieden. Bis zu 44% eineroralen Dosis sind im Urin nachgewiesen worden.Kinetik spezieller PatientengruppenDer Einfluss von Leber- und/oder Nierenfunktionsstö-rungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaftenvon Medroxyprogesteron ist bisher nicht bekannt.

Präklinische DatenPräklinische Untersuchungen mit Medroxyprogeste-ronacetat zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zurGenotoxizität und zum karzinogenen Potential erga-ben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risi-ken für den Menschen.Gestagenartige Substanzen zeigten im Tierexperi-ment einen embryoletalen Effekt und, in hohen Do-sen, eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten.Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäu-sen und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf eineteratogene Wirkung. Für Risiken beim Menschensiehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».

Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer MethodenDie folgenden Labortests können durch die Einnahmevon Prodafem beeinträchtigt werden: Gonadotropin-,Progesteron-, Oestrogen-, Hydrocortison-Plasmakonzentrationen, Pregnandiol-Urinspiegel,Glukosetoleranz-, Schilddrüsenfunktion-, Metyrapon-Test, Prothrombin sowie Gerinnungsfaktoren VII, VIII,IX und X.HaltbarkeitBitte das aufgedruckte Verfalldatum beachten «EXP.»(= Verfalldatum: Monat/Jahr).Besondere LagerungshinweiseBei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.

Zulassungsvermerk30773 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinPfizer AG, Zürich.

Stand der InformationDezember 2003.

Propofol-®Lipuro 1%B. Braun Medical AG

Allgemeinanästhetikum

Zusammensetzung1 ml Emulsion enthält:Wirkstoff: Propofolum (2,6-Diisopropylphenol) 10 mg.Hilfsstoffe: Sojae oleum 50 mg, Triglycerida saturatamedia 50 mg, Glycerolum 25 mg, Lecithinum ex ovo12 mg, Natrii oleas 0,3 mg, Aqua q.s. ad emulsionempro 1 ml.

Eigenschaften/WirkungenPropofol ist ein kurzwirksames, intravenöses Allge-meinanästhetikum mit einem raschen Wirkungseintrittnach etwa 30 s. Das Aufwachen erfolgt in der Regelschnell. Wie bei allen Allgemeinanästhetika ist derWirkmechanismus nicht genau bekannt.Im Regelfall kommt es bei der Einleitung und Auf-rechterhaltung einer Allgemeinanästhesie mit Propo-fol-Lipuro 1% zu einer Abnahme des arteriellen Blut-druckes und der Herzfrequenz.Nach der Gabe von Propofol-Lipuro 1% kann eineAtemdepression auftreten. Propofol-Lipuro 1% verrin-gert den zerebralen Blutfluss, den intrakraniellenDruck und den zerebralen Metabolismus. Die Sen-kung des intrakraniellen Druckes ist bei Patienten miterhöhtem Druck ausgeprägter.Im allgemeinen treten nach einer Narkose mit Propo-fol postoperative Übelkeit und Erbrechen seltener aufals nach einer Narkose mit Inhalations-Anästhetika.

PharmakokinetikAbsorptionZwei Minuten nach der i.v. Injektion einer Einleitungs-dosis beträgt die Blutkonzentration ungefähr 4 µg/ml.Der Patient erwacht bei einer Blutkonzentration vonetwa 1 µg/ml.Wird Propofol-Lipuro 1% zur Aufrechterhaltung derNarkose infundiert, nähert sich die Blutkonzentrationasymptotisch der steady-state-Konzentration für dieentsprechende Infusionsrate. Die Pharmakokinetik istüber den empfohlenen Dosisbereich linear.DistributionPropofol wird zu etwa 98% an Plasmaeiweisse ge-bunden. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 10 l/kgKörpergewicht.MetabolismusPropofol wird hauptsächlich in der Leber unter Bildungvon inaktiven Glucuroniden und Sulfatkonjugaten me-tabolisiert.EliminationDer Abfall der Propofol-Blutkonzentration nach einerBolusinjektion oder am Ende einer Narkose kann mit-

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tels eines Dreikompartiment-Modells beschriebenwerden. In der a-Phase beträgt die Halbwertszeit 2-4Minuten. Sie wird gefolgt von der b-Phase mit einerHalbwertszeit von 30-60 Minuten. Die langsamereterminale Eliminationsphase ist durch die Rückvertei-lung aus dem schlechter durchbluteten Gewebe ge-kennzeichnet.Die totale Clearance liegt bei 1,5 bis 2 l/Minute. DieKonjugate von Propofol und dem entsprechendenChinol werden durch die Nieren ausgeschieden. Pro-pofol ist stark lipophil, die extrarenale Dosisfraktionbeträgt 1,0.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenEinleitung und Erhaltung einer Allgemeinnarkose.Sedierung von beatmeten Patienten während der In-tensivbehandlung.

Dosierung/AnwendungAnwendungsempfehlungenZusätzlich zu Propofol-Lipuro 1% wird im allgemeinenein Analgetikum benötigt.Jedes Behältnis ist vor der Anwendung zu schütteln.Propofol-Lipuro 1% enthält keine antimikrobiellenKonservierungsmittel und bietet deshalb für Mikroor-ganismen sehr gute Wachstumsbedingungen. UmKontaminationen zu vermeiden, sind deshalb wäh-rend der gesamten Handhabung sämtliche aseptischeKautelen strikt einzuhalten. Keimfilter sind nicht ver-wendbar.Jede Ampulle oder Infusionsflasche ist nur für eineAnwendung an einem einzigen Patienten bestimmt.Behältnisse mit Propofol-Lipuro 1% sind erst unmittel-bar vor der Anwendung zu öffnen und sofort zu ver-wenden.Ist die Verabreichung von Propofol-Lipuro 1% been-det, müssen sowohl das Reservoir als auch das Infu-sionsbesteck ersetzt werden. Restliches Propofol-Lipuro 1% darf nicht weiter verwendet werden, son-dern muss verworfen werden.Wird der venöse Zugang auch für andere Medika-mente verwendet, so sind sie am Ende der Infusions-leitung zuzufügen.Die mit Propofol-Lipuro 1% verabreichte Fettmengeist zu berücksichtigen. Falls der Patient zusätzlich in-travenös Lipide erhält, sollten diese reduziert werden.1,0 ml Propofol-Lipuro 1% enthält 0,1 g Fett.Besteht das Risiko für ein Fettüberladungssyndrom(fat overload), wird empfohlen, die Blutfette zu über-wachen und die Verabreichung von Propofol-Lipuro1% entsprechend den Daten anzupassen.Propofol-Lipuro 1% kann durch ein Y-Stück nahe derInjektionsstelle in laufende Infusionen von Glukose5%, Kochsalz 0,9% oder Glukose 4% mit Kochsalz0,18% (Infusionslösungen Ph. Helv. VII) verabreichtwerden. Propofol-Lipuro 1% soll vor der Anwendungnicht mit NaCl-Lösung gemischt werden (siehe Rubrik«Sonstige Hinweise»/Inkompatibilitäten).Propofol-Lipuro 1% kann mit Glukose 5% (Infusions-lösung Ph. Helv. VII) verdünnt werden. Sowohl Glas-flaschen als auch PVC-Infusionsflaschen und PVC-Infusionsbeutel sind geeignet. Die Verdünnung solltenicht höher als 1:5 sein (2 mg Propofol pro ml). Siesoll unmittelbar vor der Verwendung aseptisch herge-stellt und sofort verbraucht werden. Wird ein PVC-Infusionsbesteck verwendet, sollte der Infusionsbehäl-ter immer gefüllt sein. Deshalb ist das für Propofol-Lipuro 1% benötigte Volumen dem Infusionsbeutel zuentnehmen und vollständig durch dasselbe Volumenan Propofol-Lipuro 1% zu ersetzen. Propofol-Lipuro1% kann mit Alfentanil-Injektionslösung 0,5 mg/ml imVerhältnis 20:1 bis 50:1 (V/V) gemischt werden. DieMischung soll unmittelbar vor Gebrauch aseptischhergestellt und sofort verbraucht werden.DosierungsempfehlungenNarkoseeinleitungZur Einleitung kann Propofol-Lipuro 1% als langsamei.v. Injektion oder Infusion verabreicht werden.Bei Patienten mit und ohne Prämedikation wird emp-fohlen, Propofol-Lipuro 1% zu titrieren, wobei beidurchschnittlichen erwachsenen Patienten eine Dosisvon etwa 40 mg Propofol alle 10 Sekunden als Injek-tion oder Infusion bis zum Eintritt der Narkose verab-reicht wird. Die meisten erwachsenen Patienten unter55 Jahren benötigen 1,5 bis 2,5 mg/kg Propofol. Diebenötigte Gesamtdosis kann durch eine langsamereVerabreichungsgeschwindigkeit (20-50 mg/min) redu-ziert werden.Um den Injektionsschmerz zu verringern, kann Propo-fol-Lipuro 1% mit Lidocain in einer Injektionsspritzeaseptisch gemischt werden. 20 Teile Propofol-Lipurowerden dabei mit maximal 1 Teil einer 0,5%- oder1%-Lidocain-Injektionslösung, die keine antimikrobiel-len Zusätze enthält, unmittelbar vor Gebrauch ge-mischt.

NarkoseaufrechterhaltungDie Narkose kann mit Propofol-Lipuro 1% entwedermittels einer i.v. Infusion oder durch wiederholte i.v.Bolusinjektionen aufrechterhalten werden.InfusionDie bei der Infusion von Propofol-Lipuro 1% benötigteVerabreichungsgeschwindigkeit kann von Patient zuPatient variieren. Mit 4 bis 12 mg/kg/h lässt sich in derRegel eine zufriedenstellende Narkosetiefe erzielen.In den ersten 10-20 Minuten können etwas höhere In-fusionsgeschwindigkeiten notwendig sein.Propofol-Lipuro 1% kann unverdünnt aus Infusionsfla-schen oder Plastikspritzen verabreicht werden. WirdPropofol-Lipuro 1% unverdünnt zur Aufrechterhaltungverwendet, so wird empfohlen, eine Spritzenpumpeoder eine volumetrische Pumpe zur genauen Kon-trolle des Infusionsvolumens einzusetzen.Die Infusion von verdünntem Propofol-Lipuro 1%muss über ein kontrollierbares Infusionssystem (Bü-rette, Tropfenzähler oder volumetrische Pumpe) erfol-gen, um eine versehentliche Verabreichung zu gros-ser Mengen von Propofol-Lipuro 1% zu vermeiden.Beim Festlegen des maximalen Infusionsvolumens imSystem sollte das Risiko einer unkontrollierten Infu-sion berücksichtigt werden.Wiederholte Bolusinjektionen zur AufrechterhaltungAlternativ zur Infusion können wiederholte Bolusinjek-tionen von Propofol-Lipuro 1% verabreicht werden,wobei empfohlen wird, Dosen von 25 bis 50 mg Pro-pofol (2,5 bis 5 ml Propofol-Lipuro 1%) zu verabrei-chen, je nach der Reaktion des Patienten.Sedierung während der IntensivbehandlungBei der Anwendung von Propofol-Lipuro 1% zur Se-dierung von beatmeten erwachsenen Patienten in derIntensivtherapie wird eine kontinuierliche Infusionempfohlen. Die Infusionsrate ist der gewünschten Se-dierungstiefe anzupassen. In der Regel wird mit Do-sierungen von 0,3-4,0 mg/kg/h eine zufriedenstel-lende Sedierungstiefe erreicht.Spezielle DosierungsanweisungenBei Patienten der ASA-Klassifizierung 3 und 4 solltedie Verabreichung von Propofol-Lipuro 1% zur Narko-seeinleitung langsamer erfolgen (ungefähr 20 mgPropofol alle 10 Sekunden).Bei älteren Patienten sollte Propofol-Lipuro 1% jenach der Reaktion des Patienten verabreicht werden.Patienten über 55 Jahre benötigen für die Narkoseein-leitung niedrigere Propofoldosen.Bei gleichzeitiger Regionalanästhesie sind zur Allge-meinanästhesie möglicherweise geringere Dosierun-gen von Propofol-Lipuro 1% erforderlich.Dosierung bei KindernEinleitung und Aufrechterhaltung der NarkosePropofol-Lipuro 1% soll zur Einleitung und Aufrecht-erhaltung einer Narkose bei Kindern unter 3 Jahrennicht angewendet werden.Zur Narkoseeinleitung bei Kindern über 3 Jahre wirdempfohlen, Propofol-Lipuro 1% langsam zu geben,bis die klinischen Zeichen des Narkosebeginns sicht-bar werden. Die Dosis sollte dem Alter und/oder demGewicht angepasst werden. Die Mehrzahl der Patien-ten über 8 Jahre benötigen ca. 2,5 mg/kg Propofol zurEinleitung der Narkose. Bei jüngeren Kindern ist mög-licherweise eine höhere Dosis erforderlich. Bei Kin-dern der ASA-Klassifizierung 3 und 4 wird eine niedri-gere Dosis empfohlen (siehe auch «Anwendungsein-schränkungen»).Zur Narkoseaufrechterhaltung bei Kindern über 3Jahre kann Propofol-Lipuro 1% als i.v. Infusion odermit wiederholten Bolusinjektionen verabreicht werden.Die erforderliche Dosis kann von Patient zu Patientstark variieren. In der Regel wird mit Dosen von 9-15mg/kg/h eine zufriedenstellende Narkosetiefe erreicht.Sedierung während der IntensivbehandlungZur Sedierung von Kindern während der Intensivbe-handlung darf Propofol-Lipuro 1% nicht verwendetwerden, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachge-wiesen sind (siehe Rubrik «Vorsichtsmassnahmen»).Nach Anwendung von Propofol zur Sedierung vonKindern ist über schwerwiegende unerwünschte Er-eignisse (einschliesslich Todesfälle) berichtet worden.Diese Vorfälle traten meist bei Kindern mit Atemwegs-infektionen auf, und es waren deutlich höhere Dosenverabreicht worden, als für Erwachsene empfohlen.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen-über einem der Bestandteile von Propofol-Lipuro 1%.VorsichtsmassnahmenPropofol-Lipuro 1% sollte nur von ausgebildetem Nar-kosepersonal oder speziell ausgebildetem Personalder Intensivpflegestation verabreicht werden. Die Pa-tienten sind ständig zu überwachen; Einrichtungen fürdie Offenhaltung der Atemwege, zur künstlichen Be-atmung und zur Wiederbelebung sowie Sauerstoffsollten jederzeit verfügbar sein. Propofol-Lipuro 1%

soll nicht von derselben Person verabreicht werden,die den diagnostischen oder chirurgischen Eingriffvornimmt.Abhängig von der Dosierung von Propofol-Lipuro 1%sowie der verabreichten Prämedikation und anderenverwendeten Medikamenten kann während der Nar-koseeinleitung eine Hypotonie und eine vorüberge-hende Apnoe auftreten.Bei Patienten mit beeinträchtigter Herz-, Lungen-,Nieren- oder Leberfunktion und bei hypovolämischenoder geschwächten Patienten ist besondere Vorsichtgeboten (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).Wenn Propofol-Lipuro 1% an Epileptiker verabreichtwird, besteht möglicherweise ein Risiko für Konvul-sionen.Propofol-Lipuro 1% besitzt keine vagolytischen Ei-genschaften (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkun-gen»).Bei Patienten mit Störungen des Fettstoffwechselsoder in anderen Situationen, in denen ein vorsichtigerGebrauch von Fettemulsionen geboten ist, sollte mitder nötigen Umsicht vorgegangen werden.Kinder unter 3 Jahre sollen nicht mit Propofol-Lipuro1% narkotisiert werden. Zur Sedierung von Kinderndarf Propofol-Lipuro 1% nicht verwendet werden, daSicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen sind.Nach Anwendung von Propofol zur Sedierung vonKindern ist über schwerwiegende unerwünschte Er-eignisse (einschliesslich Todesfälle) berichtet worden.Diese Vorfälle traten meist bei Kindern mit Atemwegs-infektionen auf, und es waren deutlich höhere Dosenverabreicht worden, als für Erwachsene empfohlen.Sehr selten kann postoperativ eine Periode mit Be-wusstseinsverlust auftreten, während welcher derMuskeltonus erhöht werden kann. Die Bewusstlosig-keit kann auch auftreten, nachdem der Patient bereitsansprechbar war. Obwohl der Zustand spontan rever-sibel ist, sollte der bewusstlose Patient adäquat be-treut werden. Der Möglichkeit dieser Komplikation sollim Rahmen der ambulanten Anästhesie besondereBeachtung geschenkt werden.Vigilität, ReaktionsbereitschaftNach einer Allgemeinanästhesie ist eine angemes-sene Erholungszeit vor der Entlassung des Patientensicherzustellen.Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dassihre Reaktionsbereitschaft, z.B. beim Führen vonKraftfahrzeugen oder bei der Bedienung von Maschi-nen, nach einer Allgemeinnarkose für einige Zeit be-einträchtigt sein kann.Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaftskategorie B.Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risikenfür die Feten gezeigt. Kontrollierte Studien beischwangeren Frauen sind nicht verfügbar. Propofol-Lipuro 1% sollte deshalb während einer Schwanger-schaft nicht angewendet werden.Propofol durchquert die Plazentaschranke und kanneine neonatale Depression verursachen. Propofol-Lipuro 1% sollte daher nicht bei geburtshilflichen Ein-griffen eingesetzt werden. Über die Anwendung beistillenden Müttern liegen keine Angaben über die Si-cherheit beim Säugling vor.

Unerwünschte WirkungenAllgemeine NebenwirkungenAnzeichen einer Exzitation können während der Anäs-thesie auftreten.Abhängig von der verabreichten Prämedikation undanderen verwendeten Medikamenten kann währendder Narkoseeinleitung eine Hypotonie und eine vor-übergehende Apnoe auftreten. Während der Auf-rechterhaltung der Narkose kann gelegentlich eineHypotonie die intravenöse Zufuhr von Flüssigkeit undeine Verringerung der Verabreichungsgeschwindigkeitvon Propofol-Lipuro 1% erforderlich machen. Propo-fol-Lipuro 1% besitzt keine vagolytischen Eigenschaf-ten. Aufgrund einer Erhöhung des Vagus-Tonus, wieer durch einen chirurgischen Eingriff oder den gleich-zeitigen Gebrauch von anderen Narkotika und Mus-kelrelaxantien zustande kommen kann, kann eineBradykardie bis hin zum Herzstillstand (Asystolie)oder kompletten Herzblock eintreten. Es wird deshalbempfohlen, speziell in Fällen, in denen eine vagaleDominanz zu erwarten ist, oder wenn andere Medi-kamente mit negativ chronotroper Wirkung eingesetztwerden, zur Prämedikation oder während der Narkoseein Anticholinergikum zu verabreichen.Während des Aufwachens treten gelegentlich Nau-sea, Erbrechen und Kopfschmerzen auf.Die üblicherweise initial auftretende Apnoe kann inAusnahmefällen einige Minuten anhalten und erfor-dert dann eine Beatmung des Patienten.Selten wurde über epileptiforme Bewegungen, einsch-liesslich Konvulsionen und Opisthotonus während derEinleitung, Aufrechterhaltung und in der Aufwach-phase berichtet. Selten wurde über klinische Zeichen

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einer Anaphylaxie berichtet, wie Angioödem, Bron-chospasmus, Erythem und Hypotonie.In Einzelfällen wurde nach längerer Anwendung vonPropofol eine Verfärbung des Urins festgestellt. Esgab Berichte über postoperatives Fieber und Lungen-ödeme.Eine sexuelle Enthemmung kann auftreten.Sehr selten wurde über Pankreatitis berichtet. Es be-steht jedoch kein eindeutiger kausaler Zusammen-hang mit der Anwendung von Propofol.Vereinzelt wurde über Rhabdomyolyse mit schwer-wiegendem und in einzelnen Fällen letalem Verlaufberichtet, wenn Propofol in höheren Dosen als 4mg/kg/h zur Sedierung auf der Intensivstation einge-setzt wurde.Lokale NebenwirkungenSchmerzen, die unter Umständen während der Injek-tion an der Injektionsstelle auftreten, können minimalgehalten werden, wenn Propofol-Lipuro 1% in diegrösseren Venen des Unterarms oder der Ellenbeugeinjiziert wird. Um den Injektionsschmerz zu reduzie-ren, kann Propofol-Lipuro 1% auch mit Lidocain ge-mischt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).Selten treten Thrombosen und Phlebitiden auf. Beiakzidentieller extravasaler Applikation und in Tierstu-dien zeigten sich Gewebsreaktionen.

InteraktionenPropofol wurde zusammen mit Spinal- und Epidural-anästhesien, mit den üblichen Prämedikationen, neu-romuskulären Blockern, Inhalationsanästhetika undAnalgetika verwendet; es wurden dabei keine phar-makologischen Inkompatibilitäten beobachtet.In der Gegenwart von Fentanyl können die Propofol-Blutspiegel erhöht sein.Bei Patienten unter Ciclosporin-Therapie, welchegleichzeitig Lipidemulsionen (wie z.B. Propofol) erhiel-ten, wurde über Leukoencephalopathie berichtet.

ÜberdosierungEine versehentliche Überdosierung kann eine kardio-respiratorische Depression bewirken. Die Atemde-pression sollte durch künstliche Beatmung mit Sauer-stoff behandelt werden. Eine Hypotonie würde dieKopftieflagerung des Patienten und bei schweren Fäl-len die Anwendung von Plasmaexpandern und Vaso-pressoren erfordern.Vereinzelt wurde über Rhabdomyolyse mit schwer-wiegendem und in einzelnen Fällen letalem Verlaufberichtet, wenn Propofol in höheren Dosen als 4mg/kg/h zur Sedierung auf der Intensivstation einge-setzt wurde.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenPropofol-Lipuro 1% ist mit Injektions- und Infusionslö-sungen inkompatibel und soll vor der Anwendungnicht mit diesen gemischt werden (inkompatibel z.B.mit NaCl-Lösung, Ringer-Laktatlösung). Ausnahmen:Propofol-Lipuro 1% kann mit Glukose 5% in PVC-Beutel oder Glasflasche zur Infusion oder mit Lido-cain- oder Alfentanil-Injektionslösungen in Kunst-stoffspritzen gemischt werden (siehe «Dosierung/An-wendung»).Die Muskelrelaxantien Atracurium und Mivacuriumsollen ohne vorheriges Spülen nicht durch dieselbe In-fusionslinie wie Propofol-Lipuro 1% verabreicht wer-den.HaltbarkeitPropofol-Lipuro 1% darf nur bis zu dem auf den Pa-ckungen mit «Exp» bezeichneten Verfallsdatum ver-wendet werden.Die Emulsion soll bei Raumtemperatur (15-25 °C) ge-lagert werden; sie darf nicht eingefroren werden. VorLicht schützen.Jedes Behältnis vor der Verwendung schütteln. NachÖffnung bzw. nach Verdünnen sofort verbrauchen.Sämtliche Reste verwerfen.

IKS-Nummern54879.

Stand der InformationMai 2001.RL88

Provas® comp/maxxSchwarz Pharma AG

AMZV 9.11.2001

ZusammensetzungWirkstoffe: Valsartanum, Hydrochlorothiazidum.Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitProvas 80/12,5 compFilmtabletten zu 80 mg Valsartanum und 12,5 mg Hy-drochlorothiazidum.

Ovale, nicht teilbare, blass orange Filmtabletten. Aufder einen Seite ist HGH und auf der anderen SeiteCG eingeprägt.Provas 160/12,5 compFilmtabletten zu 160 mg Valsartanum und 12,5 mgHydrochlorothiazidum.Ovale, nicht teilbare, dunkelrote Filmtabletten. Auf dereinen Seite ist HHH und auf der anderen Seite CGeingeprägt.Provas 160/25 maxxFilmtabletten zu 160 mg Valsartanum und 25 mg Hy-drochlorothiazidum.Ovale, nicht teilbare, braun-orange Filmtabletten. Aufder einen Seite ist HXH und auf der anderen SeiteNVR eingeprägt.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der essentiellen Hypertonie leichten undmässigen Grades bei Patienten, deren Blutdruckdurch eine Monotherapie nicht ausreichend kontrol-liert ist. Dabei sollte zunächst Provas 80/12,5 compeingesetzt werden. Bei ungenügender Blutdrucksen-kung nach 3-4 Wochen Therapie kann zunächst aufProvas 160/12,5 comp und daran anschliessend aufProvas 160/25 maxx erhöht werden.

Dosierung/AnwendungDie empfohlene Dosierung beträgt 1 Filmtablette Pro-vas 80/12,5 comp pro Tag. Bei ungenügender Blut-drucksenkung nach 3-4 Wochen Therapie kann eineFortsetzung der Therapie mit 1 Filmtablette Provas160/12,5 comp pro Tag erforderlich sein. Die Behand-lung mit Provas 160/25 maxx (1 Filmtablette Provas160/25 maxx pro Tag) ist auf diejenigen Patienten be-schränkt, die unter Provas 160/12,5 comp keine aus-reichende Blutdrucksenkung aufweisen. Der maxi-male blutdrucksenkende Effekt wird innerhalb von 2bis 4 Wochen beobachtet. Die Einnahme von Provascomp/Provas maxx kann unabhängig von einer Mahl-zeit erfolgen. Provas comp/Provas maxx sollte mit et-was Flüssigkeit eingenommen werden.Provas comp/Provas maxx kann unabhängig vom Al-ter angewendet werden.Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenin-suffizienz (Kreatinin-Clearance ³ 30 ml/min) sowie beiPatienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffi-zienz ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (s.«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Es liegen keine ausreichenden Therapieerfahrungenmit Provas comp/Provas maxx bei Kindern und Ju-gendlichen vor.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber einem der Bestand-teile von Provas comp/Provas maxx oder gegenüberSulfonamid-Derivaten.Provas comp/Provas maxx ist kontraindiziert bei Pati-enten mit hereditärem Angioödem oder bei denensich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonistenein angioneurotisches Ödem entwickelt hatte.Schwangerschaft (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose oder Cho-lestase.Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30ml/min) oder Anurie.Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hy-perkalzämie und symptomatische Hyperurikämie(Gicht oder Uratsteine in der Anamnese).

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenÄnderungen der SerumelektrolyteDie gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diureti-ka, Kaliumpräparaten bzw. kaliumhaltigen Elektrolyt-substitutionen oder anderen Arzneimitteln, die denSerumkaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin),sollte mit Vorsicht erfolgen. Der Serumkaliumspiegelsollte daher in regelmässigen Abständen kontrolliertwerden.Die Behandlung mit Thiaziddiuretika wurde mit Hypo-natriämie und hypochlorämischer Alkalose in Verbin-dung gebracht.Thiazide erhöhen die renale Ausscheidung von Ma-gnesium, dies kann zu einer Verminderung des Ma-gnesiums im Serum führen.Natrium- und/oder VolumenmangelBei Patienten mit schwerem Natriummangel und/oderHypovolämie (z.B. bei hochdosiertem Diuretikum)kann in seltenen Fällen zu Beginn der Behandlung mitProvas comp/Provas maxx eine symptomatische Hy-potonie auftreten.Ein Natrium- und/oder Volumendefizit ist vor Beginnder Behandlung mit Provas comp/Provas maxx aus-zugleichen.Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in eineliegende Position gebracht werden; wenn nötig istKochsalzlösung zu verabreichen. Die Behandlungkann fortgeführt werden, bis sich der Blutdruck stabili-siert hat. Nierenarterienstenose

Es liegen keine Erfahrungen mit Provas comp/Provasmaxx bei Patienten mit einseitiger oder beidseitigerNierenarterienstenose oder Stenose einer Einzelnierevor.NiereninsuffizienzBei einer Kreatinin-Clearance von ³ 30 ml/min istkeine Dosisanpassung erforderlich.LeberinsuffizienzBei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberin-suffizienz ohne Cholestase ist keine Dosisanpassungerforderlich. Trotzdem sollte Provas comp/Provasmaxx mit Vorsicht angewendet werden. Die Pharma-kokinetik von Hydrochlorothiazid wird durch eine Le-berinsuffizienz nicht signifikant beeinflusst.Systemischer Lupus erythematodesThiaziddiuretika können einen systemischen Lupuserythematodes auslösen oder verschlechtern.Andere metabolische StörungenThiaziddiuretika können die Glukosetoleranz verän-dern und zu einem Anstieg der Serumspiegel vonCholesterin, Triglyceriden und Harnsäure führen.Die Wirksamkeit und Sicherheit von Provascomp/Provas maxx in der Behandlung von Kindernund Jugendlichen wurde nicht überprüft.

InteraktionenDie blutdrucksenkende Wirkung von Provascomp/Provas maxx kann durch gleichzeitige Anwen-dung anderer Antihypertonika verstärkt werden.Die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diureti-ka, Kaliumpräparaten bzw. kaliumhaltigen Elektrolyt-substitutionen oder von anderen Arzneimitteln, dieden Serumkaliumspiegel erhöhen können (z.B. Hepa-rin), sollte mit Vorsicht und unter Kontrollen des Kali-umspiegels erfolgen.Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern und Thiaziddiuretika wurde ein reversiblerAnstieg der Serum-Lithium-Konzentration und eineVerstärkung der Toxizität von Lithium beobachtet. Er-fahrungen über die gleichzeitige Anwendung vonValsartan und Lithium liegen nicht vor. Daher wird beigleichzeitiger Anwendung von Lithium und Provascomp/Provas maxx eine regelmässige Kontrolle desSerum-Lithium-Spiegels empfohlen.Unter Monotherapie mit Valsartan wurden keine kli-nisch relevanten Wechselwirkungen mit den folgen-den Arzneimitteln beobachtet: Cimetidin, Warfarin,Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydro-chlorothiazid, Amlodipin, Glibenclamid.Die nachfolgend beschriebenen Wechselwirkungensind aufgrund des Thiaziddiuretikums in Provascomp/Provas maxx nicht auszuschliessen:Die gleichzeitige Gabe eines nichtsteroidalen Anti-phlogistikums (z.B. Salicylsäurederivate, Indometacin)schwächt möglicherweise die diuretische und antihy-pertensive Wirkung des Thiazids ab. Bei gleichzeitigerHypovolämie kann ein akutes Nierenversagen ausge-löst werden.Kalium- und/oder Magnesiumverluste können beiGabe von kaliuretischen Diuretika (z.B. Furosemid),Glukokortikoiden, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxo-lon, Penicillin G und Salicylaten verstärkt werden.Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oderHypomagnesiämie kann das Auftreten digitalisbeding-ter Arrhythmien begünstigen.Thiaziddiuretika potenzieren die Wirkung von Muskel-relaxantien vom Curaretyp.Die Dosierung von Insulin oder von oralen Antidiabe-tika muss ggf. neu festgelegt werden.Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika kann dieHäufigkeit des Auftretens von Überempfindlichkeits-reaktionen auf Allopurinol erhöhen.Das Risiko unerwünschter Wirkungen durch Amanta-din kann zunehmen.Der hyperglykämische Effekt von Diazoxid kann ver-stärkt werden.Thiazide können die renale Ausscheidung von Zyto-statika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat) herab-setzen und damit deren Knochenmarkstoxizität ver-stärken.Die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika kann bei ei-ner gleichzeitigen Gabe von Anticholinergika (z.B.Atropin, Biperiden) erhöht werden, wahrscheinlichaufgrund einer verringerten gastrointestinalen Motilitätund einer Verzögerung der Magenentleerung.Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa mit Hydro-chlorothiazid wurden Einzelfälle von hämolytischerAnämie beschrieben.Die Resorption von Thiaziddiuretika wird durch Cho-lestyramin und Cholestipol verringert.Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiaziddiuretika mitVitamin D oder Kalziumsalzen kann es zu einem ver-stärkten Anstieg des Serumkalziumspiegels kommen.Durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporinwird möglicherweise das Risiko einer Hyperurikämieerhöht und es können Symptome einer Gicht auftre-ten.

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Schwangerschaft/StillzeitProvas comp/Provas maxx darf während derSchwangerschaft nicht angewendet werden.Für Arzneimittel, die direkt auf das Renin-Angiotensin-System wirken, sind Schädigung und Tod der Foetennach Gabe während des 2. und 3. Trimesters be-schrieben worden. Beim Menschen beginnt die foe-tale Nierenperfusion, welche von der Entwicklung desRenin-Angiotensin-Systems abhängig ist, im zweitenTrimenon. Demzufolge nimmt das Risiko einer Be-handlung mit Valsartan während der Schwangerschaftim 2. und 3. Trimenon zu.Provas comp/Provas maxx sollte ebenso wie andereArzneimittel, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, während derSchwangerschaft grundsätzlich nicht angewendetwerden. Wird im Verlauf der Behandlung eineSchwangerschaft festgestellt, ist Provas comp/Provasmaxx abzusetzen.Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in uterosorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyper-kaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigen-falls müssen angebrachte medizinische Massnahmenergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Arz-neimittel aus dem Kreislauf zu entfernen.Die Exposition gegenüber Thiaziddiuretika in uterokann foetale oder neonatale Thrombozytopenien ver-ursachen und ist möglicherweise mit anderen Neben-wirkungen verbunden, als beim Erwachsenen be-kannt.Es ist nicht bekannt, ob Valsartan in die Muttermilchübergeht. Valsartan wird in die Milch von säugendenRatten abgegeben. Hydrochlorothiazid passiert diePlazenta und geht in die Muttermilch über. Untersu-chungen bei Frauen während der Stillzeit liegen nichtvor, weshalb während der Stillzeit nicht mit Provascomp/Provas maxx behandelt werden sollte.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenWie andere Antihypertonika kann Provas comp/Pro-vas maxx die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeitund die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu be-dienen, beeinträchtigen. Es wird zur Vorsicht geraten.

Unerwünschte WirkungenDie folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in 3kontrollierten klinischen Prüfungen mit 2159 Patientenbeobachtet, wovon 2066 Patienten Valsartan in Kom-bination mit Hydrochlorothiazid erhielten.Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegent-lich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000),sehr selten (<1/10'000).InfektionenGelegentlich: Virusinfektionen.NervensystemHäufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit.Gelegentlich: Asthenie, Schwindel, Schlaflosigkeit,Angstzustände.Selten: Depression.AugenGelegentlich: Sehstörungen.Selten: Konjunktivitis.HerzGelegentlich: Herzklopfen.GefässeGelegentlich: Oedeme.AtmungsorganeHäufig: Husten, Rhinitis, Sinusitis, Pharyngitis, Infek-tionen der oberen Atemwege.Gelegentlich: Bronchitis, Dyspnoe.Sehr selten: Nasenbluten.Gastrointestinale StörungenHäufig: Übelkeit, Durchfall. Gelegentlich: Bauch-schmerzen, Verdauungsstörungen.MuskelskelettsystemHäufig: Schmerzen in Armen oder Beinen, Rücken-schmerzen, Thoraxschmerzen.Gelegentlich: Gelenkschmerzen, Arthritis, Verstau-chungen und Zerrungen, Muskelkrämpfe.Selten: Myalgie.Nieren und HarnwegeGelegentlich: häufiges Wasserlassen, Harnweginfek-te.Reproduktionssystem und BrustHäufig: Impotenz.Seit Markteinführung des Präparates wurde über sehrseltene Fälle von Angioödem, Rash, Pruritus sowieandere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Serum-krankheit und Vaskulitis berichtet. Sehr seltene Fällevon Nierenfunktionsstörungen wurden ebenfalls be-obachtet.LaborbefundeEine Abnahme des Serumkaliums von mehr als 20%wurde bei 2,2% der mit Provas comp/Provas maxx

behandelten Patienten und bei 3,3% der Patienten,die Plazebo erhielten, gesehen.Eine Erhöhung des Kreatinin wurde bei 1,4% der mitProvas comp/Provas maxx behandelten Patientenund bei 1,1% der Patienten, die in den kontrollierten,klinischen Studien Plazebo erhielten, gesehen.Folgende Befunde sind im Zusammenhang mit derValsartan-Monotherapie aufgetreten, wurden unterProvas comp/Provas maxx hingegen nicht beobach-tet:In seltenen Fällen kann die Behandlung mit Valsartanmit einem Abfall des Hämoglobins und des Hämato-krits einhergehen. In kontrollierten klinischen Studienwurde eine signifikante Abnahme (>20%) des Häma-tokrits bei 0,8% und des Hämoglobins bei 0,4% derPatienten beobachtet. Demgegenüber nahmen unterPlacebo die Werte des Hämatokrits oder des Hämo-globins bei 0,1% der Patienten ab.Neutropenie wurde bei 1,9% der mit Valsartan be-handelten Patienten und bei 1,6% der mit ACE-Hemmern behandelten Patienten festgestellt.In kontrollierten klinischen Studien wurden signifikanteErhöhungen der Serumkonzentrationen von Kreatinin,Kalium und Gesamtbilirubin bei 0,8%, 4,4% bzw. 6%der mit Valsartan behandelten Patienten und bei1,6%, 6,4% bzw. 12,9% der mit einem ACE-Hemmerbehandelten Patienten beobachtet.Gelegentlich wurde unter Valsartan eine Erhöhungder Leberfunktionswerte festgestellt.Bei essentieller Hypertonie ist unter der Behandlungmit Valsartan keine spezielle Überwachung der La-borwerte erforderlich.ValsartanAndere unerwünschte Ereignisse, über die in klini-schen Studien mit Valsartan unabhängig von einemkausalen Zusammenhang berichtet wurde, waren:Häufig: Gelenkschmerzen.Gelegentlich: Oedeme, Asthenie, Schlaflosigkeit,Rash, verminderte Libido, Schwindel.Selten: Gastroenteritis, Neuralgie.Ein Einzelfall eines Angioödems wurde beschrieben.HydrochlorothiazidDie folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patientenberichtet, die ausschliesslich mit Thiaziddiuretika (ein-schliesslich Hydrochlorothiazid) behandelt wurden,häufig in höheren Dosierungen als der in Provascomp/Provas maxx enthaltenen Dosis:Blut- und LymphsystemSelten: Thrombozytopenie, vereinzelt mit Purpura.Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochen-markdepression, hämolytische Anämie.ImmunsystemSehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (s. «Warn-hinweise und Vorsichtsmassnahmen»)Häufig: Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagne-siämie und Hyperurikämie.Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie,Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage.Sehr selten: Hypochlorämische Alkalose.NervensystemSelten: Kopfschmerzen, Schwindel oder Benommen-heit, Schlafstörungen, Depression und Parästhesien.AugenSelten: Sehstörungen, besonders in den ersten Be-handlungswochen.HerzHäufig: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol,Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.Selten: kardiale Arrhythmien.AtmungsorganeSehr selten: Atembeschwerden einschliesslichPneumonitis und Lungenödem.Gastrointestinale StörungenHäufig: Appetitmangel, leichte Übelkeit und Erbre-chen. Selten: Abdominalbeschwerden, Obstipation,Diarrhoe, gastrointestinale Beschwerden.Sehr selten: Pankreatitis.Leber und GalleSelten: Intrahepatische Cholestase oder Ikterus.HautHäufig: Urtikaria und andere Formen von Hautaus-schlag.Selten: Photosensibilisierung.Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis und toxischepidermale Nekrolyse, Lupus erythematodes-ähnlicheReaktionen der Haut, Reaktivierung eines kutanenLupus erythematodes.Reproduktionssystem und BrustHäufig: Impotenz.

ÜberdosierungZu Überdosierungen von Provas comp/Provas maxxliegen bisher keine Erfahrungen vor. Wichtigstes

Symptom einer Überdosierung dürfte eine ausge-prägte Hypotonie sein.Ausserdem können die folgenden Anzeichen undSymptome aufgrund einer Überdosierung mit Hydro-chlorothiazid auftreten: Übelkeit, Schläfrigkeit, Hypo-volämie, Elektrolytstörungen, verbunden mit Arrhyth-mien, und Muskelspasmen.Die Therapiemassnahmen richten sich nach demZeitpunkt der Einnahme sowie nach Art und Schwereder Symptome, wobei die Wiederherstellung stabilerKreislaufverhältnisse im Vordergrund stehen sollte.Ist die Einnahme erst kurz zuvor erfolgt, sollte der Pa-tient zum Erbrechen gebracht werden. Bei länger zu-rückliegender Einnahme ist die Gabe ausreichenderMengen von Aktivkohle indiziert.Bei Hypotonie sollte der Patient flach gelagert undrasch Salz- und Plasmaersatzmittel verabreicht wer-den.Valsartan kann aufgrund der starken Plasmaprotein-bindung durch Hämodialyse nicht entfernt werden.Hydrochlorothiazid dagegen kann durch Dialyse ent-fernt werden.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: C09DA03ValsartanDas aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) ist Angiotensin II, dasdurch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ausAngiotensin I gebildet wird. Angiotensin II bindet anspezifische Rezeptoren, die sich in den Zellmembra-nen verschiedener Gewebe befinden. Es besitzt eineVielzahl physiologischer Wirkungen, insbesonderebeeinflusst es direkt und indirekt die Regulierung desBlutdrucks. Angiotensin II ist ein starker Vasokonstrik-tor und hat eine direkte pressorische Wirkung. Aus-serdem fördert es die Natriumretention und stimuliertdie Aldosteron-Sekretion. Valsartan ist ein oral wirk-samer und spezifischer Angiotensin-II-Antagonist.Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte vonAngiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plas-maspiegel von Angiotensin II nach AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT2-Rezeptoren stimulieren. Dies scheint der Wirkung desAT1-Rezeptors zusätzlich entgegenzuwirken. Valsar-tan übt keinerlei partiell agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor aus. Seine Affinität für den AT1-Rezeptor istungefähr 20'000-fach stärker als für den AT2-Rezeptor.Valsartan hemmt das ACE (= Kininase II), das Enzym,welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiertund Bradykinin abbaut, nicht. Es ist unwahrscheinlich,dass Angiotensin-II-Antagonisten Hustenreiz verursa-chen, da sie weder auf ACE wirken noch Bradykininoder Substanz P verstärken.In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartanund einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von tro-ckenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan be-handelt wurden, signifikant geringer (p <0,05) als beidenen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden(2,6% vs. 7,9% ). In einer klinischen Studie an Patien-ten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einemACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kames unter Valsartan bei 19,5%, unter einem Thiaziddi-uretikum bei 19,0% und unter einem ACE-Hemmerbei 68,5% der Patienten zu Husten (p <0,05). In kon-trollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit vonHusten bei Patienten, die mit einer Kombination vonValsartan und Hydrochlorothiazid behandelt wurden,2,9%.Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonre-zeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutungfür die kardiovaskuläre Regulation.Valsartan senkt bei Patienten mit Hypertonie denBlutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensiveWirkung innerhalb von 2 h nach Verabreichung eineroralen Einzeldosis ein; die maximale Blutdrucksen-kung wird nach 4-6 h erreicht. Die antihypertensiveWirkung hält nach Einnahme über 24 h an. Die maxi-male Blutdrucksenkung wird im allgemeinen 2-4 Wo-chen nach Therapiebeginn erreicht und bei Langzeit-therapie aufrecht erhalten. Die Kombination mit Hy-drochlorothiazid führt zu einer signifikanten zusätzli-chen Blutdrucksenkung.Absetzen von Valsartan führt zu keinem schnellenBlutdruckanstieg (Rebound) oder anderen uner-wünschten Ereignissen.Valsartan verändert die Nüchternwerte von Gesamt-cholesterin, Triglyceriden, Serumglukose oder Harn-säurespiegel bei Hypertonikern nicht.HydrochlorothiazidDer hauptsächliche Wirkort von Thiaziddiuretika istder frühdistale Tubulus. Es konnte gezeigt werden,dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoherAffinität befindet, der die primäre Bindungsstelle undden Wirkort von Thiaziddiuretika, die den NaCl-

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Transport im frühdistalen Tubulus hemmen, darstellt.Die Wirkung der Thiazide erfolgt durch Hemmung desNa+Cl--Symports. Möglicherweise erfolgt durch einekompetitive Besetzung der Cl--Bindungsstelle eineBeeinflussung der Elektrolytreabsorption: Direktkommt es dadurch zu einer Zunahme der Ausschei-dung von Natrium und Chlorid in äquivalenten Men-gen. Indirekt kommt es zu einer Reduktion des Plas-mavolumens und nachfolgend zu einer Zunahme derPlasma-Renin-Aktivität, einer Zunahme der Aldoste-ronsekretion, einer verstärkten Ausscheidung von Ka-lium und einer verminderten Serumkalium-Konzentration.Die Verbindung Renin-Aldosteron ist Angiotensin IIvermittelt, so dass die gleichzeitige Gabe eines Angio-tensin-II-Rezeptor-Antagonisten dazu führt, den mitThiaziden verbundenen Kaliumverlust zu vermindern.

PharmakokinetikValsartanAbsorption Nach oraler Einnahme wird Valsartanschnell resorbiert, wobei die resorbierte Menge starkvariiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit vonValsartan beträgt 23% (Streubereich 23 ± 7). Im un-tersuchten Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetikvon Valsartan linear. Bei einmal täglicher Einnahmeakkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzen-trationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird dieFläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC)von Valsartan um 48% und Cmax um 59% verringert.Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab 8 hnach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einerMahlzeit vergleichbar. Die Verringerung von AUC undCmax bewirkt keine klinisch signifikante Verminde-rung der therapeutischen Wirkung, so dass die Ein-nahme von Valsartan unabhängig von einer Mahlzeiterfolgen kann.DistributionValsartan wird stark (zu 94-97%) an Serumproteine,vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-statewird innerhalb 1 Woche erreicht. Das Verteilungsvo-lumen im Steady-state beträgt ungefähr 17 l.Verglichen mit der Leberdurchblutung (ungefähr 30l/h) erfolgt die Plasma-Clearance relativ langsam (un-gefähr 2 l/h).EliminationValsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik(primäre Halbwertszeit <1 h und terminale Halbwerts-zeit Beta etwa 9 h). Etwa 70% des resorbierten Vals-artans werden mit den Faezes und 30% mit dem Harnausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form.HydrochlorothiazidAbsorptionNach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell re-sorbiert (tmax ca. 2 h).Distribution, EliminationVerteilung und Elimination folgen einer bi-exponentiellen Kinetik mit einer terminalen Halbwerts-zeit von 6-15 h.Innerhalb des therapeutischen Bereichs ist die Zu-nahme der mittleren AUC linear und proportional zurDosis. Die Kinetik von Hydrochlorothiazid ändert sichbei wiederholter Gabe nicht. Bei einmal täglicherGabe ist nur eine geringe Akkumulation zu erwarten.Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazidbeträgt nach oraler Verabreichung 60-80%. Von derresorbierten Menge werden mehr als 95% unverän-dert über die Niere ausgeschieden.Es gibt Berichte, dass im Vergleich zum nüchternenZustand die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung diesystemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazidsowohl erhöhen als auch erniedrigen kann. Diese Ein-flüsse sind gering und haben wenig klinische Bedeu-tung.Valsartan/HydrochlorothiazidDie systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazidwird bei gleichzeitiger Gabe mit Valsartan um ca. 30%reduziert. Die Kinetik von Valsartan wird bei gleichzei-tiger Gabe von Hydrochlorothiazid nicht nennenswertbeeinflusst. Die beobachtete Interaktion hat keinenEinfluss auf die gemeinsame Anwendung von Valsar-tan und Hydrochlorothiazid, weil in kontrollierten klini-schen Studien eine deutliche blutdrucksenkende Wir-kung gezeigt wurde, die grösser ist als jene der Ein-zelsubstanzen.Kinetik spezieller PatientengruppenÄltere PatientenIm Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigenälteren Patienten (>65 Jahre) eine etwas höhere sys-temische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten,was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.Im Vergleich zu jungen, ist bei älteren Patienten dieHydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state hö-her und die systemische Clearance beträchtlich lang-samer. Deshalb ist bei älteren Patienten, die mit Hy-

drochlorothiazid behandelt werden, eine sorgfältigeÜberwachung angezeigt.Patienten mit NierenfunktionsstörungValsartan/HydrochlorothiazidBei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-70ml/min ist keine Dosisanpassung notwendig.ValsartanWie bei einer Substanz mit einer renalen Ausschei-dung von nur 30% der Gesamtelimination aus demPlasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwi-schen der Nierenfunktion und der systemischen Ver-fügbarkeit von Valsartan festgestellt. Folglich ist beiPatienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisan-passung erforderlich (schwere Niereninsuffizienz s.«Kontraindikationen»). Mit Dialyse-Patienten wurdenkeine Studien durchgeführt. Da aber Valsartan starkan Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimina-tion durch Dialyse nicht zu erwarten.HydrochlorothiazidDie renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgtsowohl durch passive Filtration als auch durch aktiveSekretion in den Tubulus. Wie für eine Substanz, dienahezu ausschliesslich über die Nieren ausgeschie-den wird zu erwarten, hat die Nierenfunktion einenwesentlichen Einfluss auf die Kinetik von Hydrochloro-thiazid (s. «Kontraindikationen»): Bei Nierenfunktions-störungen sind die mittleren Maximalkonzentrationenim Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothia-zid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert.Infolge der deutlich verringerten renalen Clearance istbei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-70 ml/min) die mittlere Halbwertszeitder Elimination fast verdoppelt.Hydrochlorothiazid kann durch Dialyse eliminiert wer-den.Patienten mit LeberfunktionsstörungIn einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mitmilder bis mässiger Leberfunktionsstörung war dieKonzentration an Valsartan verglichen mit gesundenFreiwilligen etwa um das Zweifache erhöht. Bei Pati-enten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegenkeine Daten vor (s. «Kontraindikationen»).Lebererkrankungen beeinflussen die Pharmakokinetikvon Hydrochlorothiazid nicht merklich, deshalb istkeine Dosisanpassung notwendig.

Präklinische DatenValsartanIn verschiedenen präklinischen Sicherheitsheitsstu-dien, durchgeführt an verschiedenen Tierarten, wur-den abgesehen von Fötotoxizität weder Hinweise aufeine systemische Toxizität noch auf eine Toxizität anden Zielorganen beobachtet. Die Nachkommen vonRatten, die während des letzten Trimesters und wäh-rend der Laktation mit 600 mg/kg behandelt wurden,zeigten eine leicht reduzierte Überlebensrate und ei-nen leichten Entwicklungsrückstand (s. «Schwanger-schaft/Stillzeit»). Die präklinischen Hauptbefunde be-züglich Sicherheit sind auf die pharmakologische Wir-kung der Substanz zurückzuführen. Es gab keineHinweise auf Mutagenität, Klastogenität oder Karzi-nogenität.HydrochlorothiazidMutagenes und tumorerzeugendes Potential: In vitro-und in vivo-Mutagenitätstests zur Induktion von Gen-und Chromosomenmutationen durch Hydrochlorothia-zid verliefen negativ.Langzeituntersuchungen mit Hydrochlorothiazid wur-den an Ratten und Mäusen durchgeführt und zeigtenkeine relevante Erhöhung der Anzahl von Tumoren inden Dosisgruppen.Reproduktionstoxizität: Hydrochlorothiazid passiert imTierversuch die Plazenta. Untersuchungen an dreiTierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keineHinweise auf teratogene Wirkung.Die im Präparat Provas comp/Provas maxx vorlie-gende Kombination wurde in präklinischen Studiennicht untersucht.

Sonstige HinweiseBesondere LagerungshinweiseProvas comp/Provas maxx soll vor Feuchtigkeit ge-schützt und nicht über 30 °C aufbewahrt werden.Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrtwerden.Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packungmit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Zulassungsvermerk57304 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinSchwarz Pharma AG, 4142 Münchenstein.

Stand der InformationOktober 2004.

Pylori 13ProReo Pharma AG

Tablette zur Herstellung einer Lösung zur Ein-nahme/TrinklösungIn-vivo Diagnostikum/Helicobacter pylori Test

ZusammensetzungWirkstoff: Carbonei (13C) Ureum (13C-Harnstoff).Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit: Tablette à 100 mg.Hilfsstoffe: Conserv. Na. Benzoas (E 211), Excipienspro compresso. Acidum citricum monohydricum 2 gpro Beutel, 2 Süssstofftabletten à 18 mg Aspartam.

Eigenschaften/WirkungenNach der oralen Verabreichung erreicht der markierteHarnstoff die Magenmukosa. In Anwesenheit von He-licobacter pylori wird der 13C-Harnstoff durch dasUrease-Enzym des Helicobacter pylori metabolisiert.H2N(13CO)NH2 + H2O Urease ³ 2NH3 + 13CO2Kohlendioxid diffundiert in die Blutgefässe. Von dortwird es in die Lungen transportiert und dann als 13-CO2 ausgeatmet.In Anwesenheit von bakterieller Urease ist das Ver-hältnis der 13C/12C-Kohlenstoffisotope signifikantverändert. Die in den Atemluftproben enthalteneMenge 13CO2 wird mit Hilfe der Isotopen-Verhältnis-Massen-Spektrometrie (IRMS) bestimmt und als abso-lutes Verhältnis (D-Wert) zwischen dem 0-Minuten-und dem 30-Minuten-Wert angegeben.Urease wird im Magen ausschliesslich von Helicobac-ter pylori gebildet. Andere Urease-produzierende Bak-terien konnten in der Magenflora nur selten nachge-wiesen werden.Der Grenzwert zur Unterscheidung von Helicobacterpylori-negativen und positiven Patienten ist als D-Wertvon 4‰ festgelegt. Dies bedeutet, dass ein Anstiegdes D-Wertes um mehr als 4‰ eine Infektion anzeigt.Unter den gewählten Testbedingungen kann mit einerSensitivität und einer Spezifität von >90% gerechnetwerden.Bei Abwesenheit bakterieller Urease wird der ge-samte verabreichte Harnstoff nach Resorption durchden Gastrointestinaltrakt wie endogener Harnstoff me-tabolisiert. Der aufgrund der oben beschriebenen bak-teriellen Hydrolyse gebildete Ammoniak wird in Fromvon NH4+ in den Stoffwechsel aufgenommen.Für eine Menge von 100 mg 13C-Harnstoff ist keinepharmakodynamische Aktivität beschrieben.

PharmakokinetikAbsorption/DistributionAbsorption und Distribution von 13CO2 sind schnellerals die Urease-Reaktion. Die Spaltung des 13C-Harnstoffs durch die Helicobacter-Urease ist deshalbder geschwindigkeitsbestimmende Schritt des gesam-ten Prozesses. Nur bei Helicobacter pylori-positivenPatienten führt die Verabreichung von markiertemHarnstoff innerhalb der ersten 30 Minuten zu einemwesentlichen Anstieg von 13CO2 in der Atemluftpro-be.MetabolismusDer oral applizierte 13C-Harnstoff wird zu Kohlendi-oxid und Ammoniak metabolisiert oder wird in denkörpereigenen Harnstoff-Zyklus integriert. Jeder An-stieg von 13CO2 wird mit der Isotonen-Analyse ge-messen.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBelegte IndikationenDer Helicobacter pylori Test Pylori 13 kann zur in vivoDiagnose einer Helicobacter pylori Infektion des Ma-gens und des Zwölffingerdarms angewendet werden.

Dosierung/AnwendungDer Pylori 13 Test ist ein Atemtest.Ein Pylori 13 Set besteht aus einer 13C-Harnstoff Ta-blette in einem Aluminiumsachet, 4 Röhrchen für dieAtemproben (je 2 mit blauem und mit grünemSchraubverschluss), zwei Strohhalmen zum Einbla-sen der Atemluft in die Röhrchen, sowie der Test-mahlzeit = 2 g Zitronensäure in einem Sachet und 2Süssstofftabletten, sowie einem Rührer.Ein derartiges Set ist für die einmalige diagnostischeAnwendung vorgesehen.Der Patient muss vor der Anwendung mehr als 6Stunden gefastet haben, vorzugsweise über Nacht.Die Durchführung des Tests dauert ca. 40 Minuten.Sollte es nötig sein, den Test zu wiederholen, soll diesnicht vor dem nächsten Tag erfolgen.Eine Keimreduktion von Helicobacter pylori kann zufalsch-negativen Ergebnissen führen. Daher soll derTest frühestens 4 Wochen nach systemischer antibak-terieller Therapie und 4 Wochen nach der letzten Ver-abreichung eines säurehemmenden Medikamentesdurchgeführt werden. Beides kann den Helicobacterpylori Status beeinflussen. Dies ist insbesondere nach

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einer Helicobacter pylori Eradikationstherapie wichtig.Instruktion zur Durchführung des Pylori-13-Atemtests1. Der Test soll in Anwesenheit einer fachlich qualifi-zierten Person durchgeführt werden.2. Es wird empfohlen, den Patienten den Test in Ru-helage durchführen zu lassen.3. Der Test beginnt mit der Sammlung der Atempro-ben zur Bestimmung der Ausgangswerte (0-Minuten-Wert = Basalwert):Man nehme einen Strohhalm und die beiden Probe-röhrchen mit der Aufschrift «Basal» (blauer Deckel)aus dem Testset.Von einem der Proberöhrchen wird der Stopfen ent-fernt, und der ausgepackte Strohhalm in das Behält-nis gehalten.Gleichmässig durch den Strohhalm ausatmen, bis dieInnenwand des Proberöhrchens beschlägt.Der Strohhalm wird dann unter fortgesetztem Atmenaus dem Proberöhrchen entfernt und das Röhrchensofort mit dem Stopfen verschlossen.(Sollte das Proberöhrchen länger als 30 Sekundengeöffnet bleiben, könnte das Testresultat am Endeverfälscht sein!)4. Nun wird das zweite Proberöhrchen («Basal») mitAtem gefüllt, in dem man wie oben beschrieben vor-geht.Sodann sind beide Proberöhrchen sofort mit demNamen des Patienten und dem Datum zu beschriften.5. Danach werden die 2 g Zitronensäure, wenn ge-wünscht unter Beigabe der Süssstofftabletten, inTrinkwasser vollständig aufgelöst und vom Patientenrasch getrunken.6. Jetzt folgt die Herstellung der Testlösung:Die 13C-Harnstoff-Tablette wird in 100 ml Trinkwas-ser aufgelöst.Der Patient trinkt diese Lösung und die Einnahmezeitmuss festgehalten werden.7. 30 Minuten nach der Einnahme des Testlösungwerden die «30-Minuten-Wert»-Proben in die beidenverbliebenen Proberöhrchen (mit grünen Deckeln) wieoben beschrieben gesammelt. Wieder werden beideProberöhrchen mit Name und Datum beschriftet.Versand der ProbenDie Proberöhrchen müssen dann im Originalkartonverpackt, mit dem beiliegenden gelben Etikett verse-hen, per Post an ein zur Analyse qualifiziertes Laborgesandt werden.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenDer Test soll bei Patienten mit atrophischer Gastritisoder einer nachgewiesenen oder vermuteten Infektiondes Magens, die den Harnstoff-Atemtest stören könn-te, nicht angewendet werden.VorsichtsmassnahmenEin positives Testergebnis allein stellt keine Indikationfür eine Eradikationstherapie dar. Invasive endoskopi-sche Untersuchungen können zur Differentialdiagnos-tik angezeigt sein, um zu untersuchen, ob andereKomplikationen vorliegen, wie z.B. Ulzera, eine übereine Autoimmunreaktion ausgelöste Magenschleim-hautentzündung und maligne Tumore.Um die Anwendung des Helicobacter pylori Test Py-lori 13 bei Patienten mit Magenresektion und Patien-ten unter 18 Jahren zu empfehlen, liegen nicht genü-gende Erkenntnisse über die diagnostische Zuverläs-sigkeit des Tests vor.In vereinzelter Fällen einer Magenschleimhautentzün-dung vom Typ A (atrophische Gastritis) kann derAtemtest zu falsch-positiven Ergebnissen führen; an-dere Untersuchungen können in diesen Fällen nötigsein, um die Anwesenheit von Helicobacter pylori zubestätigen.Falls der Patient während des Testverfahrens er-bricht, wodurch eine Wiederholung des Tests erforder-lich wird, soll dies erst am nächsten Tag in nüchter-nem Zustand erfolgen.Schwangerschaft, StillzeitKategorie C.Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren nochbei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesenUmständen soll der Test nur angewendet werden,wenn der potentielle Nutzen das foetale Risiko über-steigt.Die Dosis von 100 mg 13C-Harnstoff ist zu gering, umdas physiologische Gleichgewicht der Harnstoffkon-zentration im Blut (100-500 mg/l) oder des Körpers(endogene Harnstoffproduktion 25-53 g/Tag) zu be-einflussen.Es ist nicht zu erwarten, dass die Durchführung desAtemtests während der Schwangerschaft und Stillzeiteine schädliche Wirkung hat.

Unerwünschte WirkungenKeine bekannt.

InteraktionenDer Helicobacter pylori Test Pylori 13 wird durch alleArzneimittel, die einen Einfluss auf den Helicobacterpylori-Status oder die Urease Aktivität haben, beein-trächtigt.

ÜberdosierungAufgrund der Tatsache, dass nur 100 mg 13C-Harnstoff verabreicht werden, ist eine Überdosierungnicht zu erwarten.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenKeine bekannt.Beeinflussung diagnostischer MethodenKeine bekannt.LagerungshinweiseKeine.

IKS-Nummern54192.

Stand der InformationJuli 2000.RL88

Qvar® 50/100/- Autohaler®Teva Pharma AG

AMZV

ZusammensetzungWirkstoff: Beclometasondipropionat.Hilfsstoffe: Ethanol, Norfluran (HFA-134a).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitDosier-Aerosol zu 50 µg oder 100 µg Beclometason-dipropionat pro Aerosolstoss.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBasisbehandlung von Asthma bronchiale bei Erwach-senen und Kindern ab 5 Jahren.

Dosierung/AnwendungQvar und Qvar Autohaler sind ausschliesslich zur In-halation bestimmt.Die Dosierung ist individuell dem Schweregrad derKrankheit anzupassen und kann anschliessend in Ab-hängigkeit des Ansprechens auf die Behandlung vari-ieren.Zur Behandlung des akuten Asthmaanfalls ist ein kur-zwirksamer Bronchodilatator mit rasch einsetzendemWirkungseintritt angezeigt.Initial- und Erhaltungsdosis bei Erwachsenen ab 18JahrenLeichtes bis mittelschweres Asthma: 2mal täglich 50-200 µg.Schweres Asthma: 2mal täglich bis zu 400 µg.Die maximale Tagesdosis beträgt 800 µg.Bei Kindern ab 5 JahrenLeichtes und mittelschweres Asthma: 2mal täglich 50µg.Schweres Asthma: je nach Ansprechen kann eineDosissteigerung auf 2mal täglich 100 µg versuchtwerden. Die maximale Tagesdosis beträgt 200 µg.Unabhängig davon, ob Qvar oder Qvar Autohaler 50µg oder Qvar oder Qvar Autohaler 100 µg verwendetwird, ergibt die gleiche Gesamttagesdosis die gleicheklinische Wirkung.Wie alle inhalierten Kortikoide muss auch Qvar oderQvar Autohaler regelmässig angewendet werden, umwirksam zu sein. Sind die Symptome des Patientengut kontrolliert, kann die Dosis bis zur niedrigstennoch wirksamen Dosis schrittweise reduziert werden.Die Patienten müssen mit der richtigen Handhabungihres Aerosols vertraut gemacht werden. Die Inhala-tionen erfolgen vorzugsweise unmittelbar vor denMahlzeiten. Um das Risiko einer Candida-Infektion zuverringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), sinddie Patienten anzuweisen, sich nach dem Gebrauchdes Aerosols den Mund zu spülen. Die Patientenmüssen angewiesen werden, die Behandlung nichtabrupt abzubrechen, auch wenn sie keine Asthma-symptome mehr verspüren.KinderIn einer klinischen Studie bei Kindern zwischen 6-12Jahren mit leichtem bis mittelschwerem Asthmakonnte bei der Dosierung von 2× 100 µg gegenüber2× 50 µg kein besserer Effekt nachgewiesen werden.Unter der höheren Dosierung ist jedoch mit einergrösseren systemischen Exposition und mit mehrunerwünschten Wirkungen zu rechnen. Erfahrungenmit dem Gebrauch einer Vorschaltkammer (kann beimAutohalter nicht gebraucht werden) liegen derzeitnicht vor. Es ist mit einer besseren pulmonalen Ver-fügbarkeit und damit mit einer höheren systemischenExposition zu rechnen, was bei der Dosierung v.a. beiKindern berücksichtigt werden sollte.Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei schwerem Asthma sind regelmässig erneute Ab-klärungen angebracht, da lebensbedrohliche Situatio-nen auftreten können. Patienten, die an schweremAsthma leiden, weisen kontinuierliche Symptomatik,häufige Exazerbationen, PEF-Werte (Peak-Flow-Werte) unterhalb 60% der Norm, mit einer Peak-FlowVariabilität von mehr als 30% auf, welche sich trotzVerabreichung eines Bronchodilatators nicht normali-sieren. Bei diesen Patienten ist eine hochdosierte in-halative oder eine orale Kortikosteroid-Therapie indi-ziert. Eine plötzliche Verschlechterung der Symptomekann eine Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis, welcheunter medizinischer Aufsicht erfolgen sollte, erfordern.Eine möglicherweise bestehende Infektion sollte ad-äquat mit Antibiotika behandelt werden. BesonderePatientengruppen: Bei älteren Leuten und Patientenmit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion istkeine Dosisanpassung erforderlich.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen Beclometasondipropionatoder einen der Hilfsstoffe des Präparates. Unbehan-delte virale, bakterielle oder Pilzinfektionen der Atem-wege oder der Augen.Patienten unter 5 Jahren, da für diese Altersgruppekeine klinischen Daten vorliegen.

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenDie Atemfunktion kann sich bereits einige Stundennach einer einzigen Inhalation eines Kortikosteroidsverbessern. Die therapeutische Wirkung einer Be-handlung manifestiert sich jedoch in der Regel erstnach einigen Tagen und erreicht ihr Maximum nacheinigen Tagen bis Wochen. Aus diesem Grund sindQvar und Qvar Autohaler weder zur unmittelbarenLinderung von Asthmaanfällen noch zur Behandlungdes Status asthmaticus geeignet.Bei schwerem Asthma sind aufgrund der vitalen Risi-ken bestimmter Situationen regelmässige Kontrollenerforderlich. Qvar oderQvar Autohaler kann in Notfallsituationen parenteraleoder orale Kortikosteroide nicht ersetzen. Ist die ver-schriebene Qvar- oder Qvar Autohaler-Dosis nichtmehr wirksam oder tritt eine Verschlechterung derSymptome ein, muss der Patient so schnell wie mög-lich einen Arzt konsultieren um abzuklären, ob dieBehandlung weiterzuführen ist. Eine plötzliche Ver-schlechterung und Zunahme des Asthmas ist potenti-ell lebensgefährlich; es sollte eine Dosiserhöhung derbereits bestehenden Kortikoidtherapie in Betracht ge-zogen werden. Bei Risikopatienten wird eine täglichePeak-Flow-Messung empfohlen.Zur Behandlung eines Asthmaanfalls ist ein Broncho-dilatator mit rasch einsetzender Wirkung angezeigt.Der Patient sollte angewiesen werden, den Arzt auf-zusuchen, falls die Wirkung eines schnellwirkendenb2-Agonisten nachlässt oder zusätzliche Inhalationenerforderlich sind. Eine benötigte Dosissteigerung von b2-Agonisten kann auf eine schlecht eingestellteTherapie oder eine Verschlechterung des behandel-ten Asthmas hinweisen. In diesem Fall ist der The-rapieplan zu überprüfen. Wie andere inhalierteSteroide kann auch Beclometason von den Lungen inden Systemkreislauf übergehen. Die Empfindlichkeitauf die systemischen Wirkungen inhalierter Ste-roide kann individuell variieren. Beclometason undseine Metaboliten können eine wesentliche Hemmungder Nebennierenfunktion bewirken. Klinische Stu-dien mit Qvar haben bei Erwachsenen jedoch beiTagesdosen zwischen 100 und 800 µg (bei Kindern inDosen bis 200 µg) gezeigt, dass Funktion und An-sprechen der Nebennieren weitgehend normal blei-ben.Bei Patienten mit latenter oder aktiver Lungentuberku-lose ist Vorsicht geboten. Qvar oder Qvar Autohalerdarf nur dann verwendet werden, wenn gleichzeitigeine geeignete tuberkulostatische Behandlung durch-geführt werden kann. In seltenen Fällen kann eineBehandlung mit inhalierten Kortikosteroiden eine la-tente mit Eosinophilie einhergehende Erkrankung(z.B. Churg-Strauss-Syndrom) zu Tage treten lassen.Diese Fälle wurden gewöhnlich mit dem Absetzenoder der Reduktion einer systemischen Kortikoidthe-rapie in Verbindung gebracht. Ein direkter kausalerZusammenhang konnte nicht nachgewiesen werden.Bei Patienten, die von oralen Kortikosteroiden aufeine inhalative Therapie umgestellt werden, kann inStressphasen, bei einer Obstruktion der Atemwegeoder wenn eine Verschleimung der Atemwege die In-halation verhindert, eine rasche Wiederaufnahme ei-ner systemischen Behandlung erforderlich sein.Bei Patienten, die sich einer langfristigen und/oderhochdosierten systemischen Kortikoidtherapie unter-zogen haben, ist bei der Umstellung auf die inhalativeTherapie besondere Vorsicht geboten und eine ge-eignete Nachbetreuung erforderlich. Die Normalisie-rung der durch eine langfristige systemische Therapiebeeinträchtigten Nebennierenfunktion braucht vielZeit. Vor der Umstellung auf inhalative Steroide als

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Zusatz zur gewohnten oralen Erhaltungsdosis mussder Patient stabilisiert sein. Eine systemische Kortiko-idtherapie muss schrittweise abgesetzt werden. Nachungefähr sieben Tagen wird die Tagesdosis im Ab-stand von mindestens einer Woche um 1 bis 2,5 mgPrednisolon oder Äquivalent gesenkt. Die Nebennie-renrindenfunktion ist regelmässig zu überprüfen.Die Umstellung auf eine inhalative Steroidtherapieverläuft bei den meisten Patienten problemlos undgewährleistet eine gute Atemfunktion. Dennoch be-dürfen die Patienten in den ersten Monaten nach derTherapieumstellung bis zur Normalisierung der Hypo-thalamus-Hypophysen-Nebennnierenfunktion einerbesonderen Aufmerksamkeit, damit sie schwere Si-tuationen wie Verletzungen, Operationen oderschwere Infektionen bewältigen können.Beim Absetzen systemischer Kortikosteroide kann eszur Verschlimmerung allergischer Erkrankungen wieatopisches Ekzem und Rhinitis kommen, die vorherdurch die systemische Kortikosteroide unterdrücktworden waren. Diese können mit Antihistaminika undeiner topischen Behandlung kontrolliert werden.Der Gebrauch übermässiger Dosen oder eine Lang-zeitbehandlung mit Glucocorticosteroiden kann zusystemischen Nebenwirkungen wie Cushing-Syndrom, cushingoide Symptome, Hemmung derNNR-Funktion, Abnahme der Knochendichte, Kata-rakt, Glaukom und Wachstumsverzögerungen beiKindern führen. Deshalb ist es wichtig, dass die Dosisdes inhalativen Steroids auf die niedrigst wirksameDosis eingestellt wird, bei welcher eine effektive Kon-trolle beibehalten werden kann. Die Langzeitwirkungintranasaler/inhalativer Steroide bei Kindern ist nichtvollständig geklärt. Allgemein gilt, dass der Arzt dieWachstumsentwicklung der Kinder, die über längereZeit mit Glucokortikosteroiden behandelt werden,sorgfältig beobachten muss. Krankheiten wie Wind-pocken und Masern können bei einer Therapie mitGlucokortikosteroiden einen schwereren Krankheits-verlauf aufweisen. Bei Patienten, die diese Krankhei-ten nicht durchmachten, ist besondere Vorsicht gebo-ten um eine Exposition zu vermeiden. Sollte es zu ei-ner Exposition kommen, kann eine Therapie mit Vari-zella Zoster-Immunglobulin oder gepooltem Immuno-globulin i.v. angezeigt sein. Sollte sich eine Windpo-cken-Krankheit entwickeln, muss eine antivirale Be-handlung in Betracht gezogen werden.Die Patienten sollten nach der Inhalation den Mundspülen, um das Risiko von Candida-Infektionen undHeiserkeit zu senken. Bei Soor empfiehlt sich eine lo-kale Behandlung mit einem Antimykotikum wobei dieBehandlung mit Qvar oder Qvar Autohaler fortgesetztwerden kann.Das Ansprechen der Therapie sollte mit Hilfe vonLungenfunktionstests überwacht werden. Die Inhalati-onstechnik sollte regelmässig überprüft werden.Sportler sind darauf hinzuweisen, dass dieses Präpa-rat einen Wirkstoff enthält, der bei Doping-Kontrollenzu positiven Testergebnissen führen kann.

InteraktionenAufgrund der äusserst geringen Plasmakonzentratio-nen nach einer Inhalation sind klinisch signifikante In-teraktionen wenig wahrscheinlich. Vorsicht ist jedochgeboten, wenn Qvar oder Qvar Autohaler gleichzeitigmit starken Inhibitoren des Enzyms CYP3A4 (z.B. Ke-toconazol oder Ritonavir) verabreicht wird, da einehöhere systemische Exposition gegenüber Beclome-tason möglich ist.Gleichzeitige Inhalation von Sympathomimetika odergleichzeitige systemische oder intranasale Verabrei-chung von Kortikosteroiden: siehe «Warnhinweiseund Vorsichtsmassnahmen».

Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftBeim Tier kann die systemische Verabreichung relativhoher Dosen an Beclometasondipropionat beim FötusEntwicklungsstörungen, wie eine Wachstumsverzöge-rung und Gaumenspalten, bewirken. Zur inhalativenVerabreichung von Beclometasondipropionat anschwangere Frauen liegen nur wenige Daten vor.Diese geben keinen Hinweis auf eine teratogeneWirkung. Während der Schwangerschaft (insbeson-dere während des 1. Trimenons) ist von einer Anwen-dung von Qvar oder QvarAutohaler abzuraten, es sei denn, es ist absolut not-wendig. Da bei Neugeborenen von Müttern, die wäh-rend der Schwangerschaft Kortikosteroide erhaltenhaben, NNR-Funktionsstörungen auftreten können,sollten betroffene Neugeborene sorgfältig überwachtwerden.StillzeitHinsichtlich des Übergangs von Beclometasondipro-pionat in die Muttermilch liegen weder Tier- nochHumanstudien vor. Es ist anzunehmen, dass derWirkstoff in die Muttermilch übertritt. Aufgrund der re-lativ geringen Dosen bei der Inhalationstherapie ist

die Wahrscheinlichkeit gering, dass sich signifikanteMengen an Beclometason in der Muttermilch befin-den. Während der Stillzeit sollte Qvar oder Qvar Au-tohaler nur eingesetzt werden, wenn es absolut not-wendig ist. Treibgas: Tetrafluorethan (HFA-134a).Die Verabreichung von HFA-134a an trächtige undsäugende Ratten und Hasen gab keinen Hinweis aufbesondere Risiken.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenDie Wirkung von Beclometasondipropionat auf dieFahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu be-dienen, wurde nicht untersucht.

Unerwünschte WirkungenInfektionenVereinzelt: Candida-Infektionen in Mund und Rachen(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Endokrine StörungenSehr selten: Cushing-Syndrom, cushingoide Sym-ptome, Hemmung der NNR-Funktion, Wachstumsver-zögerungen bei Kindern und Jugendlichen, Abnahmeder Knochendichte (siehe «Warnhinweise und Vor-sichtsmassnahmen»).Psychiatrische StörungenSehr selten: Angstgefühl, Schlafstörungen, Verhal-tensveränderungen wie Hyperaktivität oder Reizbar-keit (v.a. bei Kindern)AugenSehr selten: Katarakt und Glaukom (siehe «Warn-hinweise oder Vorsichtsmassnahmen»).AtmungsorganeHäufig (>1/100, <1/10): Heiserkeit (siehe «Warnhin-weise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr selten: pa-radoxer Bronchospasmus.Gastrointestinale StörungenGelegentlich (>1/1000, <1/100): Nausea.HautGelegentlich (>1/1000, <1/100): Überempfindlich-keitsreaktionen (Exanthem, Urtikaria, Pruritus, Ery-them, Ödeme der Augen, des Gesichtes, der Lippenund des Halses (Angioödem) , Dyspnoe).Bei der Umstellung von systemischen Kortikosteroi-den auf Qvar kann es zum Auftreten von Allergien,z.B. Rhinitis vasomotorica oder Ekzemen kommen,die vorher durch die systemischen Kortikosteroide un-terdrückt worden sind. Diese Allergien sollten ent-sprechend mit Antihistaminika und lokal wirksamenKortikosteroiden behandelt werden. Nach Absetzender systemischen Kortikosteroide fühlen sich einzelnePatienten trotz gleichbleibender oder verbesserterAtemfunktion etwa 2 Wochen lang nicht wohl. DiesePatienten sollten zur weiteren Anwendung von Qvarermutigt werden. Mit inhalativ verabreichten Kortikos-teroiden können systematische Nebenwirkungen auf-treten, vorallem wenn sie in hohen Dosen über län-gere Zeit verabreicht werden.

ÜberdosierungDie akute Toxizität von Beclometasondipropionat istgering. Die einzige unerwünschte Wirkung, die nachInhalation von grossen Mengen innerhalb kurzer Zeitauftreten kann, ist eine vorübergehende Hemmungder Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenfunktion.Es sind keine besonderen Notfallmassnahmen erfor-derlich. Die Behandlung mit Qvar oder Qvar Autohalerist mit der empfohlenen Dosierung fortzusetzen. EineNormalisierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenfunktion tritt innert weniger Tage ein.Bei einer längeren Einnahme von zu hohen Dosen anBeclometason können zusätzlich zur Hemmung derAktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse Zeichen eines Hyperkortizismusauftreten. Dieser ist wie eine Steroidabhängigkeit zubehandeln. Der Patient kann nach Stabilisierung sei-nes Zustands die Behandlung mit Qvar oder Qvar Au-tohaler in der verschriebenen Dosierung fortsetzen.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: R03BA01WirkungsmechanismusBeclometasondipropionat ist ein synthetisches halo-geniertes Glukokortikoid.Erfolgt die Anwendung durch Inhalation, wirkt Beclo-metasondipropionat entzündungshemmend, antiöde-matös und antiallergisch auf das Bronchialepithel.Dank dieser Verabreichungsart wird im üblichen Do-sierungsbereich keine signifikante systemische Wir-kung induziert.Qvar und Qvar Autohaler enthalten gelöstes Beclome-tason in Norfluran. Durch Betätigung des Dosier-Aerosols wird ein Aerosol mit Partikeln von unter 3,3µm Durchmesser freigesetzt.

PharmakokinetikAbsorption

Nach einmaliger oder wiederholter Inhalation werdenbei Kindern etwa 70% und bei Erwachsenen mehr als55% der verabreichten Dosis in den Lungen und we-niger als 35% im Rhinopharynx deponiert. Der maxi-male Serumspiegel (Cmax) beträgt nach der höchstenempfohlenen Dosis von 800 µg etwa 2 ng/ml. Die Ki-netik verläuft nach Dosen von 100, 200 und 400 µg li-near.DistributionBei Inhalation von therapeutischen Dosen werden inden Lungen nur geringe Mengen an Beclometasonabsorbiert.MetabolismusBeclometasondipropionat wird im Lungengeweberasch zu Beclometasonmonopropionat hydrolysiert,welches dann langsamer zu Beclometason hydroli-siert wird.Der grösste Teil der geschluckten Substanz unterliegteiner raschen metabolischen Inaktivierung (First-pass-Effekt). Beclometasondipropionat wird in der Le-ber zu Beclometason-monopropionat und anderen po-laren Metaboliten metabolisiert.EliminationBeclometasondipropionat und seine Metaboliten wer-den hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden.Zwischen 10% und 15% einer Dosis werden als freieund konjugierte Metaboliten im Urin ausgeschieden.Kinetik in besonderen klinischen SituationenEs sind keine pharmakokinetischen Studien mit Qvaroder Qvar Autohaler bei Patienten mit Leber- oderNiereninsuffizienz oder anderen besonderen Patien-tengruppen verfügbar.

Präklinische DatenToxizitätsstudien mit Qvar an Ratten und Hunden ha-ben kaum oder keine unerwünschten Wirkungen ge-zeigt, abgesehen von denjenigen, die in Verbindungmit einer systemischen Kortikoidtherapie auftreten,wie Veränderungen der Lymphoidgewebe, reduziertesGewicht des Thymus, der Nebennieren und der Milz.Zusätzlich haben Tierstudien keinen Hinweis auf ei-nen signifikanten pharmakologischen oder toxischenEffekt oder ein mutagenes, karzinogenes oder klasto-genes Potential des Treibgases Norfluran gegeben.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitQvar und Qvar Autohaler müssen unter 30 °C undausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrtwerden. Sie sind vor direktem Licht, vor Sonnenein-strahlung sowie vor Frost zu schützen.Da der Behälter unter Druck steht, darf er weder ge-waltsam geöffnet noch verbrannt werden.

Zulassungsnummer54792, 54793 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinTeva Pharma AG, 4147 Aesch.

Stand der InformationFebruar 2007.

Ranitidin HelvepharmHelvepharm AG

H2-Rezeptorantagonist

ZusammensetzungWirkstoff: Ranitidin (als Hydrochlorid).Tabletten zu 150 und 300 mg Ranitidin sowie Hilfss-toffe.

Eigenschaften/WirkungenRanitidin ist ein spezifischer H 2 -Rezeptorantagonist.Histamin wird durch die Mastzellen der Magen-schleimhaut als Antwort sowohl auf vagale Stimuli alsauch auf Gastrin gebildet, gespeichert und freigesetzt.Die Säureproduktion wird durch die Interaktion vonHistamin mit H 2 -Rezeptoren an wandständigen Zel-len und vielleicht auch durch aktiven Transport vonHistamin in die Zelle ausgelöst. Ranitidin hemmt dieSäurebildung durch dosisabhängige, kompetitive Ver-drängung von Histamin aus diesen Rezeptoren.

PharmakokinetikOral verabreichtes Ranitidin wird rasch absorbiert. Diehöchste Plasmakonzentration wird normalerweisenach 1-3 Stunden erreicht. Die Resorption wird durchdie Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Nach ora-ler Einnahme von 150 mg Ranitidin werden Plasma-spiegel von ungefähr 400 ng/ml (mit individueller Va-riation) erreicht. Es besteht ein signifikanter Leber-first-pass-Effekt, der eine Bioverfügbarkeit von unge-fähr 50% bewirkt.Die Plasmaprotein-Bindung beträgt zwischen 10%und 20%.Das Distributionsvolumen beträgt 1,16 l/kg nach ora-ler Verabreichung. Ranitidin passiert die Plazentar-schranke und geht in die Muttermilch über. Die

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Milch/Plasma-Ranitidin-Konzentration variiert zwi-schen 1:1 und 1:4.Ranitidin wird in der Leber via N-Oxidation, S-Oxidation und N-Demethylierung metabolisiert.Nach oraler Einnahme wird Ranitidin hauptsächlichüber die Niere ausgeschieden, etwa zu 16-36% un-verändert. Die durchschnittliche Halbwertszeit beträgt2,3-3 Stunden. Der grösste Ranitidin-Anteil wird inden 6 Stunden nach der Ranitidin-Gabe über die Nie-ren eliminiert. Innert 24 Stunden wird nach oraler Ver-abreichung 40% des Ranitidins (in freier und metabo-lisierter Form) im Urin ausgeschieden.Derjenige Anteil metabolisierter Substanz, welchernicht im Urin ausgeschieden wird, wird via Faeceseliminiert. Die normale extrarenale Dosisfraktion Q 0 für Ranitidin beträgt 0,3.Bei niereninsuffizienten Patienten ist die Halbwertszeitzwei- bis dreimal verlängert.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBelegte IndikationenRanitidin Helvepharm ist bei folgenden Krankheitenindiziert: Duodenalulzera und gutartige Magenulzera,postoperative Ulzera, Reflux-Ösophagitis, Zollinger-Ellison-Syndrom.Ranitidin Helvepharm ist ebenfalls indiziert zur Pro-phylaxe von Blutungen aus Ulzerationen oder Erosio-nen des oberen Gastrointestinaltraktes und zur Stres-sulkusprophylaxe.AnwendungsmöglichkeitenHyperazide Dyspepsie. Prämedikation vor der Narko-se, um die Folgen des Säureaspirationssyndroms zumildern.

Dosierung/AnwendungDie Tabletten werden unzerkaut mit etwas Wassereingenommen.Duodenalulzera, gutartige Magenulzera, postopera-tive Ulzera: Die übliche Dosierung beträgt 2×tgl.150 mg (am Morgen und vor dem Schlafengehen, un-abhängig von den Essenszeiten) oder 1×300 mg vordem Schlafengehen während 4-6 Wochen.Nur bei wenigen Patienten ist eine zweite 4wöchigeTherapie notwendig.In der Behandlung von Duodenalulzera führt eine Do-sierung von 2×tgl. 300 mg während 4 Wochen an-stelle von 2×tgl. 150 mg oder 1×tgl. 300 mg vor demSchlafengehen während 4 Wochen bei Männern zueiner erhöhten Heilungsrate. Die höhere Dosis von2×tgl. 300 mg soll nur verwendet werden, wenn dieniedere Dosis nicht zum Erfolg geführt hat. Die Erhö-hung der Dosis bewirkt kein verstärktes Auftreten vonunerwünschten Wirkungen.Bei Patienten, welche auf die Kurzzeittherapie gut an-gesprochen haben, und speziell auch bei denjenigen,welche zu Rezidiven neigen, kann die prophylaktischeGabe von 150 mg täglich vor dem Schlafengehennützlich sein.Reflux-Ösophagitis: Die Dosierung beträgt 2×tgl.150 mg oder 1×tgl. 300 mg (vor dem Schlafengehen)während bis zu 12 Wochen.Bei mittelschwerer bis schwerer Reflux-Ösophagitiskann die Dosierung auf 4×tgl. 150 mg während bis zu12 Wochen erhöht werden.Für die Langzeitbehandlung beträgt die empfohleneDosierung 2×tgl. 150 mg.Zollinger-Ellison Syndrom: Initialdosis 3×tgl. 150 mg(am Morgen, am Mittag und vor dem Schlafengehen);wenn nötig kann die Dosis auf 600-900 mg tgl. erhöhtwerden. Es wurden Dosiserhöhungen bis zu 6 g täg-lich gut vertragen.Hyperazide Dyspepsie: Die empfohlene Dosierung ist150 mg 2×tgl., während bis zu 6 Wochen. Patienten,welche auf die Therapie nicht ansprechen oder inner-halb kurzer Zeit Rückfälle erleiden, sollten einer ge-nauen Untersuchung unterzogen werden.Als Prämedikation vor der Narkose, um die Folgendes Säureaspirationssyndroms zu mindern (Mendel-son-Syndrom): 150 mg 2 Stunden vor der Narkoseund wenn möglich 150 mg am Vorabend.Stressulkusprophylaxe, Prophylaxe von gastrointes-tinalen Blutungen aus Ulzerationen des oberen Ma-gen-Darm-Traktes: Die Behandlung muss mit einemi.v. Ranitidin-Präparat angefangen werden. Zuerstwerden 150-200 mg Ranitidin i.v. in 3-4 Injektionenoder als Infusion injiziert, dann wird mit 2× täglich150 mg oralem Ranitidin weitergefahren.Spezielle DosierungsanweisungenKinder: Kinder erhalten für die Behandlung des pepti-schen Ulkus 2-4 mg/kg KG zweimal täglich bis zu ei-ner täglichen Maximaldosis von 300 mg. Die Erfah-rung bei Kindern ist jedoch noch gering.Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mitschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance<30 ml/Min.) ist die Eliminationshalbwertszeit längerund somit der Plasmaspiegel erhöht. Die übliche Do-sierung beträgt 150 mg pro Tag, aufgeteilt in 2 Ga-ben.

Dialysepatienten sollten die Ranitidindosis unmittelbarnach der Hämodialyse einnehmen, da Ranitidin dialy-sierbar ist.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenRanitidin Helvepharm ist kontraindiziert für Patientenmit bekannter Überempfindlichkeit gegen Ranitidinoder einen Inhaltsstoff.Patienten mit einer akuten Porphyrie dürfen nicht mitRanitidin behandelt werden, da es zu einer akutenPorphyrie-Attacke kommen könnte.VorsichtsmassnahmenSymptome und Diagnose eines Magenkarzinomskönnen durch Behandlung mit einem H 2 -Rezeptorantagonisten maskiert bzw. verzögert wer-den. Daher müssen vor der Therapie bei Patientenmit Magenulzera oder bei älteren Patienten, die neueoder erst seit kurzem veränderte dyspeptische Sym-ptome aufweisen, maligne Ulzera ausgeschlossenwerden.Weil Ranitidin in erster Linie durch die Nieren ausge-schieden wird, sollte die Dosis bei Patienten mit Nie-reninsuffizienz reduziert werden (siehe unter «Spezi-elle Dosierungsanweisungen»).Vorsicht auch bei Patienten mit eingeschränkter Le-berfunktion, da Ranitidin in der Leber metabolisiertwird.Eine regelmässige Kontrolle, insbesondere der älte-ren Patienten ist bei peptischem Ulkus und gleichzei-tiger Behandlung mit NSAR zu empfehlen.Ein Anstieg des Magensaft-pH erhöht das Risiko einerBesiedlung mit pathogenen Keimen.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftskategorie B.Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risikenfür die Föten gezeigt, aber man verfügt über keinekontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.Ranitidin passiert die Plazentarschranke, es ist bisjetzt jedoch wenig bekannt über den Effekt von Ra-nitidin auf den menschlichen Fötus. Deshalb sollteRanitidin Helvepharm während der Schwangerschaft(insbesondere während des ersten Trimesters), wennnicht unbedingt nötig, nicht verabreicht werden.Ranitidin geht in die Muttermilch über. Die Milch-/Plasma-Ranitidin-Konzentration variiert zwischen 1:1und 1:4. Stillende Mütter unter Ranitidin-Therapie soll-ten mit Stillen aufhören, weil zuwenig bekannt ist überden Effekt von eingenommenem Ranitidin beim Säug-ling. Eine Störung der Magensäuresekretion kannnicht ausgeschlossen werden.

Unerwünschte WirkungenDie folgenden Symptome kommen gelegentlich wäh-rend der Behandlung mit Ranitidin vor:Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit, Schwin-delanfall, Hautausschlag inkl. Fälle von Erythema ex-sudativum multiforme, Juckreiz, Durchfall, Verstop-fung, Übelkeit, Arthralgie, Myalgie.Es liegen vereinzelte Meldungen vor über:Überempfindlichkeitsreaktionen (Eosinophilie, Urtika-ria, Fieber, Hypotonie, angioneurotisches Ödem, La-ryngalspasmus, Bronchospasmus, Schmerzen in derBrustgegend, akute Pankreatitis, anaphylaktischerSchock); Leukopenie und/oder Thrombozytopenie(normalerweise reversibel), Agranulozytose, Panzyto-penie, manchmal Knochenmarkhypoplasie oder -aplasie; Arrhythmien wie Tachykardie, Bradykardie,AV-Block; in isolierten Fällen kam es zu Gynäkomas-tie und Beeinträchtigung der sexuellen Funktion wäh-rend der Behandlung mit Ranitidin (Kausalität nichtbewiesen); Zentralnervöse Störungen, wie schwereKopfschmerzen, Verwirrtheitszustände, Ängste, Hallu-zinationen, isolierte Fälle von Depression (hauptsäch-lich bei älteren oder schwer kranken Personen; rever-sibel), verschwommenes Sehen (reversibel); vorüber-gehende Veränderungen bei Leberfunktionstests, He-patitis mit oder ohne Gelbsucht (hepatozellulär, cho-lestatisch oder Mischformen, normalerweise reversi-bel); leichte Erhöhung des Plasmakreatinins (reversi-bel).Es gibt sehr seltene Berichte von akuter interstitiellerNephritis.

InteraktionenRanitidin bindet nur schwach an das Cytochrom-P450-Oxygenase-System in der Leber. Bei empfohle-nen therapeutischen Dosen interferiert Ranitidin nichtmit der Biotransformation der folgenden Substanzen:Diazepam, Clomethiazol, Pentobarbital, Phenytoin,Carbamazepin, Valproinsäure, Warfarin, Propranolol,Lidocain und Theophyllin.Durch die gleichzeitige Verabreichung von Antacidaoder Sucralfat wird die Absorption der H 2 -Rezeptorblocker aus dem Gastrointestinaltrakt redu-ziert. Deshalb sollte Ranitidin 2 Stunden vor diesenSubstanzen eingenommen werden.

Die Absorption von Medikamenten mit pH-abhängigerAbsorption kann verändert werden wenn gleichzeitigRanitidin verabreicht wird.Ranitidin kann den Nifedipin- oder Nitrendipin-Plasmaspiegel erhöhen und so den Effekt dieserSubstanzen erhöhen.Metoclopramid, Domperidon und anticholinerge Medi-kamente reduzieren die Bioverfügbarkeit von gleich-zeitig verabreichten H 2 -Rezeptorenblocker bis zu20%.Bei höherer Dosierung von Ranitidin kann es zu einerAbnahme der Ausscheidung (tubuläre Sekretions-hemmung) von Procainamid und N-Acetylprocainamidkommen.

ÜberdosierungDer Sicherheitsbereich von Ranitidin ist breit.Im Falle einer Überdosierung und Zeichen und Sym-ptome einer Intoxikation sollte zuerst eine Magenspü-lung durchgeführt werden, um unabsorbiertes Materialzu entfernen. Die absorbierte Substanz ist hämodialy-sierbar.

Sonstige HinweiseDie Tabletten sind zwischen 15-25 °C vor Licht undFeuchtigkeit geschützt aufzubewahren.

IKS-Nummern53859.

Stand der InformationMärz 2002.RL88

Resyl® PlusNovartis Consumer Health Schweiz AG

Antitussivum

ZusammensetzungTropfen: 1 ml (= 30 Tropfen) Tropflösung enthält:Wirkstoffe: 100 mg Guaifenesinum, 10 mg Codeiniphosphas hemihydricus.Hilfsstoffe: 455 mg Ethanol 53 Vol.-%; Aromatica,Saccharinum.Sirup: 5 ml enthalten:Wirkstoffe: 100 mg Guaifenesinum, 7,5 mg Codeiniphosphas hemihydricus.Hilfsstoffe: 250 mg Ethanol 6 Vol.-%; Aromatica: Va-nillinum; Saccharinum; 2,1 g Sorbitolum, entspr. 2,1 gKohlenhydrate.

Eigenschaften/WirkungenCodein ist ein Opiumalkaloid. Als reiner Morphinago-nist erhöht es die Reizschwelle des Hustenzentrumsin der Medulla oblongata und dämpft dadurch denHustenreiz und vermindert die Hustenfrequenz.Codein hat des weiteren analgetische und antidi-arrhoische Wirkungen, jedoch erst bei Dosierungen,die deutlich über den antitussiv wirkenden Dosierun-gen liegen.Die Wirkdauer einer therapeutischen Dosis Codeinbeträgt 4-6 Stunden. Bei CYP2D6-defizienten Patien-ten kann sie beträchtlich verlängert sein (siehe Phar-makokinetik und Dosierung/Anwendung).Guaifenesin gehört chemisch zur Klasse der Guaja-kolderivate. Es verflüssigt das zähe Bronchialsekretund erleichtert das Abhusten, was zu einer Linderungdes Hustenreizes beiträgt. Die Wirkdauer einer thera-peutischen Dosis Guaifenesin beträgt 3-6 Stunden.Der Sirup enthält als Süssstoff Sorbitol, das langsamin Glukose umgewandelt wird und deshalb für Diabe-tiker geeignet ist.

PharmakokinetikPharmakokinetische Daten sind nur für Guaifenesinund Codein, jedoch nicht für die Wirkstoffkombination,wie sie in Resyl Plus vorliegt, verfügbar.GuaifenesinAbsorptionGuaifenesin wird nach oraler Gabe einer wässerigenLösung rasch und vollständig aus dem Magen-Darm-Kanal resorbiert.DistributionPlasmakonzentration: Maximale Konzentrationen desunveränderten Wirkstoffes von 0,46 µg/ml können 15-30 Min. nach oraler Verabreichung von 100 mg Guai-fenesin im Plasma nachgewiesen werden.Proteinbindung: Im Mittel 37%.Es ist nicht bekannt, ob Guaifenesin die Plazenta-schranke passiert oder in die Muttermilch übertritt.MetabolismusGuaifenesin wird vorwiegend in der Leber und haupt-sächlich zu Beta-(2-methoxyphenoxy)-Milchsäure me-tabolisiert.EliminationPlasma-Halbwertszeit: Im Mittel 1 Stunde.Ausscheidung: Guaifenesin wird in Form von Metabo-liten rasch und nahezu vollständig durch die Nieren

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ausgeschieden. Im Urin erscheinen innerhalb 4 Stun-den 81% der Dosis und nach 24 Stunden 95% derDosis, ausschliesslich in Form von Metaboliten, zumüberwiegenden Teil als Beta-(2-methoxyphenoxy)-Milchsäure.CodeinAbsorptionCodeinphosphat wird nach oraler Gabe in wässrigerLösung rasch aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert,die Bioverfügbarkeit liegt zwischen 42% und 71% derDosis.DistributionPlasmakonzentration: Nach einmaliger oraler Verab-reichung von 15 mg Codeinphosphat wird nach rund 1Stunde eine mittlere maximale Plasmakonzentrationvon 32 ng/ml gemessen, wobei bis zu 85% in glu-kuronidierter Form vorliegen.Proteinbindung: Im Mittel 25%.Verteilungsvolumen: 3,4 l/kg.Codein verteilt sich rasch in den Geweben und rei-chert sich in der Skelettmuskulatur, aber auch in Nie-ren, Lunge, Leber und Milz an. In das Gehirn tretenhingegen nur geringe Mengen über, von denen dergrösste Teil mit geringer Affinität an verschiedeneOpioidrezeptoren bindet.Codein tritt in den fötalen Kreislauf über, und in derMuttermilch können dosisabhängig pharmakodyna-misch wirksame Konzentrationen erreicht werden.MetabolismusCodein wird in der Leber in individuell sehr unter-schiedlichem Ausmass extensiv metabolisiert. DerMechanismus verläuft vorwiegend über eine Glukuro-konjugation (10-15% der verabreichten Dosis) sowieüber N-Demethylierung zu Norcodein (10-20%) undO-Demethylierung zu Morphin (5-15%). Norcodeinund Morphin werden ihrerseits zu Glukuroniden kon-jugiert.Die O-Demethylierung von Codein verläuft über dasCytochrom-P450-Isoenzym CYP2D6 und unterliegtsomit dem gleichen genetischen Polymorphismus wiedie 4-Hydroxylierung von Debrisoquin. Etwa 10% derSchweizer Bevölkerung sind in bezug auf das mu-tierte Gen homozygot und weisen ein CYP2D6-Defizitauf. Bei diesen sogenannten «langsamen Metaboli-sierern» ist der metabolische Abbau von Codein starkverlangsamt.EliminationPlasma-Halbwertszeit: 2-3 Stunden.Ausscheidung: Im Urin werden innerhalb von 48Stunden 95% der Dosis ausgeschieden, etwa 5% da-von als unverändertes Codein, der grösste Teil jedochin Form von Konjugaten und Metaboliten.Die Ausscheidung über die Faeces ist unbedeutend.Kinetik in besonderen klinischen SituationenBei Patienten mit akuter Lebererkrankung und beiPersonen mit CYP2D6-Mangel ist der Metabolismusvon Codein stark verlangsamt, und der Wirkstoff kannkumulieren.Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Eliminati-onshalbwertszeit von Codein auf 9-18 Stunden ver-längert, und es kann nicht ausgeschlossen werden,dass bei eingeschränkter Nierenfunktion auch Guai-fenesin verzögert ausgeschieden wird.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenZur Linderung des Hustenreizes und zur Erleichterungdes Abhustens.

Dosierung/AnwendungTropfenErwachsene: 3-4×tgl. 20-30 Tropfen.Die Tropfen nimmt man am besten in Wasser, Teeoder auf einem Stück Zucker.1 ml Tropflösung entspricht 30 Tropfen.SirupErwachsene: 3-4×tgl. 5-10 ml.Resyl Plus Tropfen enthalten 53 Vol.-% Alkohol undResyl Plus Sirup 6 Vol.-% Alkohol. Resyl Plus Tropfenund Sirup ist nicht für Kinder und Jugendliche geeig-net.Das Dosierungsintervall zwischen zwei Einnahmensollte 4 Stunden nicht unterschreiten.Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder ter-minaler Niereninsuffizienz, bei Dialyse-Patienten so-wie bei CYP2D6-defizienten Patienten muss wegender verlangsamten Elimination von Codein das Dosie-rungsintervall vergrössert werden, indem die Dosie-rung auf 2-3 Einzeldosen pro Tag verringert wird.Messen Sie mit dem beigepackten graduierten Mess-becher.Zusätzlich zur Einnahme des Medikaments ist reichli-che Flüssigkeitszufuhr (z.B. in Form von Tee, Frucht-saft) empfehlenswert.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe Codein undGuaifenesin.Akuter Asthmaanfall, chronisch obstruktive Atem-wegserkrankungen, respiratorische Insuffizienz.Zustände mit stark gesteigerter Schleimproduktion,z.B. Hypersekretionssyndrom.Therapie mit MAO-Hemmern.Abhängigkeit von Opioiden.Da Codein die Darmperistaltik herabsetzt und denTonus und die Segmentierung des Darms erhöht undauch den Druck im Kolon erhöhen kann, sollte dasPräparat bei Divertikulitis und nach viszeralchirurgi-schen Eingriffen nicht verwendet werden.Resyl Plus Sirup: Fruktose-Intoleranz, z.B. bei heredi-tärem Fruktose-1,6-Diphosphatasemangel (beim me-tabolischen Abbau des Süssstoffes Sorbit entstehtFruktose).VorsichtsmassnahmenVor Beginn der Behandlung sollten die Ursachen desHustens und die Notwendigkeit einer speziellen Be-handlung der zugrunde liegenden Krankheit abgeklärtwerden, insbesondere Bronchialasthma, Bronchiek-tasien, Bronchialkarzinom, Fremdkörper in denAtemwegen, Atemwegsinfektionen, Pleuraerguss,linksventrikuläre Insuffizienz jeder Etiologie, Lun-genembolie.Bei Patienten mit Lebererkrankungen, oder Atem-wegserkrankungen mit starker Schleimproduktion so-wie bei solchen mit Bewusstseinsstörungen ist Vor-sicht geboten.Bei Patienten mit Bronchialasthma besteht insbeson-dere bei Einnahme höherer Dosen das Risiko einerBronchokonstriktion.Bei Auftreten eines Bronchospasmus oder von Über-empfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung so-fort abgebrochen und ein Arzt informiert werden.Bei Patienten mit produktivem Husten sollte ResylPlus nur mit Vorsicht angewendet werden, da dieHemmung des Hustenreflexes zu einem unerwünsch-ten Sekretstau in den Bronchien mit einer Erhöhungdes Risikos einer Atemwegsinfektion und eines Bron-chospasmus führen kann.Bei chronischer Obstipation, Zuständen mit erhöhtemHirndruck, Hypovolämie oder CYP2D6-Mangel sollResyl Plus vorsichtshalber nur für wenige Tage ein-genommen werden.Sollte der mit der übermässigen Bildung von Schleimeinhergehende Husten nach einer Behandlungszeitvon 3-5 Tagen nicht verschwunden oder deutlich zu-rückgegangen sein oder sich sogar verschlimmert ha-ben, muss die weitere Behandlung des Patienten vomArzt neu beurteilt und das allfällige Vorliegen einermalignen Pathologie abgeklärt werden.Bei längerer Anwendung können aufgrund der zentra-len Akkumulation - besonders bei Patienten mitCYP2D6-Mangel - die unerwünschten Wirkungenübermässig verstärkt werden. Eine Langzeitbehand-lung kann des weiteren zu Gewöhnung mit psychi-scher und physischer Abhängigkeit führen, und eskönnen Entzugserscheinungen auftreten, auch beiNeugeborenen von Müttern mit Codein-Intoxikation.Es besteht Kreuztoleranz zu anderen Opioiden.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C.Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf denFötus gezeigt. Aufgrund der Plazentagängigkeit vonCodein kann beim Neugeborenen eine Atemdepres-sion auftreten. Deshalb sollen schwangere Frauendas Präparat nicht einnehmen.Da Codein in die Muttermilch übertritt und beim Säug-ling eine Atemdepression verursachen kann, ist ResylPlus während des Stillens abzusetzen. Bei zwingen-der Indikation ist abzustillen.

Unerwünschte WirkungenDie meisten unerwünschten Wirkungen sind demWirkstoff Codein zuzuschreiben.HäufigObstipation, leichte Somnolenz, leichte Kopfschmer-zen.Magen-Darm-Beschwerden, z.B. in Form von Brech-reiz und Magendrücken, vor allem zu Beginn der Be-handlung.Bei höheren Dosen können auftreten: Erhöhung desTonus der glatten Muskulatur (Darm, Harnblase, Gal-lenwege), Sehstörungen (verschlechterte visuomoto-rische Koordination, Miosis), Blutdruckabfall, Synko-pen, Atemdepression und (vor allem bei Patienten mitvorbestehenden Lungenfunktionsstörungen) Lungen-ödem.In höheren Dosen kann Codein des weiteren die Aus-schüttung signifikanter Mengen Histamin auslösen,wobei Hypotonie, kutane Vasodilatation, Erytheme,Urtikaria und - in seltenen Fällen - eine Bronchokon-striktion auftreten können.

SeltenAtemdepression, Sedation, Verwirrtheit, Unruhe,Schwindel, Tinnitus, Mundtrockenheit, Emesis, Diarr-hoe, Allergien, Bronchospasmus.Durch den Wirkstoff Guaifenesin kann es in seltenenFällen und besonders bei Patienten mit Asthma oderchronischer Urtikaria zu allergischen Hautreaktionenund in Einzelfällen zu Wärmegefühl, Bradykardie undGranulozytopenie kommen.Resyl Plus kann das Reaktionsvermögen im Stras-senverkehr und beim Bedienen von Maschinen beein-trächtigen, besonders bei gleichzeitigem Alkoholkon-sum.Abhängigkeitspotential von Codein: siehe «Vor-sichtsmassnahmen».

InteraktionenCodein ist ein Substrat von CYP2D6. Die gleichzeitigeEinnahme anderer Medikamente, die über diesesIsoenzym metabolisiert werden, kann zu einer gegen-seitigen Erhöhung der Wirkstoffspiegel und zur Ver-zögerung der Elimination und somit u.a. zur Verstär-kung der unerwünschten Wirkungen führen. Dies be-trifft insbesondere Antidepressiva (Serotoninwieder-aufnahme-Hemmer, MAO-Hemmer, trizyklische Anti-depressiva), Betablocker (z.B. Metoprolol, Timolol),gewisse Kardiaka (z.B: Flecainid) und die sogenann-ten nichtsedierenden Antihistaminika (insbesondereTerfenadin). So besteht z.B. bei gleichzeitiger An-wendung eines MAO-Hemmers das Risiko von Hy-perpyrexie, Erregungszuständen und Kreislaufkollaps.Die gleichzeitige Einnahme von serotoninergen Medi-kamenten kann ein serotoninerges Syndrom auslö-sen, und die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit-teln mit sedierender Wirkung, wie Narkotika, Hypnoti-ka, Sedativa, Neuroleptika, H1-Antihistaminika odervon Alkohol kann zu einer gegenseitigen Verstärkungder sedierenden und atemdepressorischen Wirkun-gen dieser Substanzen führen.Sekretolytika: siehe «Vorsichtsmassnahmen».

ÜberdosierungBei Überdosierung von Resyl Plus kann durch Guai-fenesin eine Muskelrelaxation verursacht werden,doch überwiegen die durch Codein verursachten Wir-kungen. Eine Überdosierung von Codein kann direkt(akut), aber auch bei einer mehr als einige Tage dau-ernden Einnahme besonders höherer Dosen sowiebei Vorliegen einer verzögerten Elimination auftretenund zu folgenden Symptomen führen: Verstärkungder weiter oben aufgeführten unerwünschten Wirkun-gen, insbesondere der zentralen Effekte, Atemde-pression, meist Miosis, oft auch Erbrechen, Kopf-schmerzen, Harn- und Stuhlverhalten, gelegentlich(insbesondere bei Kindern) Krämpfe, des weiteren ex-treme Somnolenz bis Stupor, Muskelschwäche, kalteund feuchtklebrige Haut sowie manchmal Bradykardieund Blutdruckabfall, später Zyanose, Kreislaufkollapsund Koma.Bei Kindern beträgt die toxische Schwellendosis einerEinmaldosis Codein 2 mg/kg Körpergewicht, und eineakute Überdosierung mit einer Einmaldosis von 5mg/kg kann tödlich verlaufen.Die Behandlung besteht in der Wiederherstellung desGasaustausches mittels Intubation und assistierteroder kontrollierter Beatmung. Eine codeinbedingteAtemdepression kann mit einer entsprechenden Dosiseines Opiatantagonisten, z.B. Naloxon, behandeltwerden, der bei gleichzeitiger Unterstützung der At-mung i.v. verabreicht wird. Es wird auf die Fachinfor-mationen solcher Präparate hingewiesen. Für den Fallder Verwendung von Naloxon muss dessen kurzeHalbwertszeit beachtet werden.Eine Magenentleerung kann zur Eliminierung vonnichtresorbierten Wirkstoffresten zweckmässig sein.

Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer MethodenGuaifenesin kann falsche positive Resultate im 5-Hydroxyindolacetylsäure-Test für Carcinoid-Syndromverursachen.HinweiseEine unversehrte Flasche Resyl Plus Tropflösungbzw. Sirup enthält 200 mg bzw. 300 mg Codein. DieEinnahme eines wesentlichen Teils des Inhalts oderdes gesamten Inhalts kann zu schweren Intoxikati-onserscheinungen führen und insbesondere beiKleinkindern tödlich verlaufen. Die Präparate müssendaher für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.HaltbarkeitTropfen und Sirup vor Licht und Wärme schützen (un-ter 30 °C aufbewahren).Verfalldatum beachten.

IKS-Nummern39032.

Stand der InformationOktober 1999.

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Revlimid®Celgene International Sàrl

AMZV

ZusammensetzungWirkstoff: Lenalidomidum.Hilfsstoffe: Color.: E132 (nur bei Hartkapseln 10 mgund 15 mg), Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitHartkapseln zu 5 mg, 10 mg, 15 mg und 25 mg.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenIn Kombination mit Dexamethason zur Behandlungvon Patienten mit multiplem Myelom, die wenigstenseine vorangegangene medikamentöse Therapie erhal-ten haben.

Dosierung/AnwendungDie Behandlung muss von einem erfahrenen Hämato-logen oder Onkologen begonnen und überwacht wer-den. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mgRevlimid oral einmal täglich an den Tagen 1-21 dersich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen.Während der ersten 4 Behandlungszyklen beträgt dieempfohlene Dosis Dexamethason 40 mg oral einmaltäglich an den Tagen 1-4, 9-12 und 17-20 eines jedes28-Tage-Zyklus und anschliessend 40 mg einmal täg-lich an den Tagen 1-4. Die Dosierung ist auf derGrundlage klinischer Befunde und Laborwerte fortzu-führen oder anzupassen.Dosisanpassung infolge HämatotoxizitätBei einer Thrombozytopenie mit Abfall der Werte auf<30× 10 9/l sollte die Behandlung mit Lena-lidomid unterbrochen werden. Nach Normalisierungder Thrombozytenzahlen sollte die Behandlung mitreduzierter Dosis fortgeführt werden.Bei einer Neutropenie mit Abfall der Werte auf <0,5×109/l sollte die Behandlung mit Lenalidomid unterbro-chen werden. Nach Normalisierung der Neutrophilen-zahlen sollte die Behandlung mit reduzierter Dosisfortgeführt werden.Art der AnwendungRevlimid Kapseln sollten jeweils etwa zur gleichenTageszeit unabhängig von einer Mahlzeit mit etwasWasser eingenommen werden.Die Kapseln sollen nicht geöffnet oder zerkaut wer-den. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Kapselnsollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zuachten, dass das in den Kapseln enthaltene Pulver(z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) nicht ein-geatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhautin Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontaktkommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu wa-schen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.Spezielle DosierungsanweisungenPädiatrische PatientenRevlimid wurde bei pädiatrischen Patienten nicht un-tersucht. Daher sollte Revlimid in dieser Altersgruppenicht eingesetzt werden.Ältere PatientenRevlimid wurde in klinischen Studien bei Patienten biszu einem Alter von 95 Jahren eingesetzt. Da bei älte-ren Patienten mit einer verminderten Nierenfunktiongerechnet werden muss, sollte bei diesen die Dosissorgfältig gewählt werden. Die Nierenfunktion sollteregelmässig überwacht werden, denn beim MultiplenMyelom kann sich die Nierenfunktion über den Zeit-raum der Behandlung verschlechtern.Patienten mit NierenfunktionsstörungenBei leichter Niereninsuffizienz (ClCr 80-50 ml/Min) istkeine Dosisanpassung erforderlich. Für eine Dosie-rungsempfehlung bei mässiggradiger (ClCr 50-30ml/Min) und schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30ml/Min) sind die bisher vorliegenden Daten nicht aus-reichend, die Anwendung kann daher nicht empfohlenwerden.Patienten mit LeberfunktionsstörungenBei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurdeRevlimid nicht untersucht, und es gibt keine speziellenDosierungsempfehlungen.

KontraindikationenSchwangerschaftGebärfähige Frauen, ausser wenn alle Bedingungendes Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfülltsind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnah-men»).Überempfindlichkeit gegenüber Lenalidomid oder ei-nem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenSchwangerschaftsverhütungsprogrammProgramm bei Patientinnen

Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungs-programms müssen bei allen Patientinnen erfüllt sein,ausser wenn die Patientin erwiesenermassen nichtschwanger werden kann.Kriterien zur Abklärung des Schwangerschaftspoten-tialsEine Patientin oder Partnerin eines männlichen Pati-enten wird als gebärfähig klassifiziert, ausser sie er-füllt mindestens eine der folgenden Bedingungen: Alter ³50 Jahre und spontan amenorrhoisch während³1 Jahr*. Bestätigtes vorzeitiges Ovarialversage. Vorhergehende beidseitige Salpingo-Oophorektomie,Tubensterilisation oder - Hysterektomie. XY-Genotyp,Turner Syndrom, Uterus-Aplasie.* Eine Amenorrhoe nach Krebstherapie schliesst Ge-bärfähigkeit nicht aus.BeratungBei gebärfähigen Frauen ist Lenalidomid kontraindi-ziert, wenn nicht alle der folgenden Bedingungen er-füllt sind: - Die Patientin versteht das mögliche terato-gene Risiko für das ungeborene Kind. - Sie verstehtdie Notwendigkeit einer wirksamen Schwanger-schaftsverhütung ohne Unterbrechung 4 Wochen vorBehandlungsbeginn, während der ganzen Behand-lungsdauer inkl. Behandlungsunterbrüchen und 4Wochen nach dem Ende der Behandlung. Sogar wenn eine gebärfähige Patientin amenorrho-isch ist, muss sie alle Empfehlungen zu einer wirksa-men Kontrazeption befolgen. Sie soll fähig sein, sich an wirksame kontrazeptiveMassnahmen zu halten. Sie ist informiert und versteht die möglichen Konse-quenzen einer Schwangerschaft und die Notwendig-keit, rasch medizinischen Rat zu suchen, falls eineSchwangerschaft vermutet wird. Sie versteht die Notwendigkeit, und ist bereit,Schwangerschaftstests alle 4 Wochen durchführen zulassen. - Sie hat bestätigt, dass sie die Gefahren undnotwendigen Sicherheitsmassnahmen im Zusam-menhang mit der Einnahme von Lenalidomid verstan-den hat.Der verschreibende Arzt muss bei gebärfähigenFrauen sicherstellen, dass die Patientin die obenste-henden Bedingungen erfüllt: - Die Patientin die Be-dingungen zur Schwangerschaftsverhütung einhält,einschliesslich der Bestätigung eines genügendenVerständnisses. Die Patientin ausreichende kontrazeptive Massnah-men während mindestens 4 Wochen vor Beginn derBehandlung angewendet hat und wirksame kontra-zeptive Massnahmen während der ganzen Behand-lungszeit inkl. Behandlungsunterbrüchen und wäh-rend mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Be-handlung weiterführen wird. Bei Patientinnen, bei wel-chen eine sofortige Behandlung mit Lenalidomid not-wendig ist, muss eine adäquate Kontrazeption inkl.Verwendung von Kondomen während 7 Tagen vorBeginn der Behandlung durchgeführt werden: Ein negatives Resultat eines Schwangerschaftstestsvor Beginn der Behandlung vorliegt.KontrazeptionGebärfähige Frauen müssen während 4 Wochen vorBeginn der Behandlung, während der ganzen Be-handlungszeit inkl. Behandlungsunterbrüchen undwährend 4 Wochen nach Abschluss der Behandlungwirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Bei Pa-tientinnen, bei denen eine sofortige Behandlung mitLenalidomid notwendig ist, muss während 7 Tagenvor Beginn der Behandlung eine wirksame Kontrazep-tion inkl. Verwendung von Kondomen durchgeführtwerden. Falls nicht schon vorher wirksame kontrazep-tive Methoden angewendet wurden, muss die Patien-tin an eine medizinische Beratungsstelle überwiesenwerden, wo sie eine umfassende Beratung betreffendwirksamer kontrazeptiver Methoden erhält. Die fol-genden Verfahren können als wirksame kontrazeptiveMethoden angesehen werden:Von der Patientin unabhängige Methoden Implantat; Medroxyprogesteron-Acetat-Depot; Sterilisation.Von der Patientin abhängige Methoden Abstinenz von heterosexuellem Geschlechtsverkehr. Heterosexueller Geschlechtsverkehr nur mit einemvasektomierten männlichen Partner; die Vasektomiemuss durch zweimalige negative Spermauntersu-chung bestätigt werden. Orale Kontrazeptiva nur Progesteron enthaltend.Wegen des erhöhten Risikos venöser Thromboembo-lien unter Lenalidomid werden kombinierte orale Kon-trazeptiva nicht empfohlen. Falls eine Patientin bereitskombinierte orale Kontrazeptiva verwendet, sollte einWechsel zu einer anderen kontrazeptiven Methode inBetracht gezogen werden. Das Risiko venöserThromboembolien bleibt während 4-6 Wochen nach

Abschluss der Behandlung mit kombinierten oralenKontrazeptiva bestehen. Falls andere Methoden nichtangewendet werden können, sollte eine Thrombose-prophylaxe während der weiteren Verwendung derkombinierten oralen Kontrazeptiva in Betracht gezo-gen werden. Die Patientin sollte angemessen überdas Risiko einer venösen Thromboembolie informiertwerden. Intrauterine Systeme haben ein erhöhtes Ri-siko von Infektionen beim Einsetzen und können zuunregelmässigen vaginalen Blutungen führen. DieseMethoden werden daher nicht empfohlen.SchwangerschaftstestsEs müssen Schwangerschaftstests mit einer Empfind-lichkeit von mindestens 25 IU/ml hCG bei gebärfähi-gen Frauen durchgeführt werden.Jeder Fall einer Patientin mit einem positivenSchwangerschaftstest muss unverzüglich dem SwissTeratogen Information Service (STIS), Lausanne mitdem Swissmedic-Formular «Meldung einer vermute-ten unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW)» ge-meldet werden.Vor Beginn einer BehandlungEin Schwangerschaftstest muss während der Konsul-tation, bei welcher Lenalidomid verschrieben wird,oder innerhalb von drei Tagen vor dem Besuch desverschreibenden Arztes durchgeführt werden, nach-dem die Patientin während mindestens 4 Wocheneine wirksame Kontrazeption durchgeführt hat. DerTest soll sicherstellen, dass die Patientin bei Beginnder Behandlung mit Lenalidomid nicht schwanger ist.Vor Beginn der Behandlung, wenn sofortige Behand-lung notwendig istEin quantitativer hCG-Test im Serum sollte sofortdurchgeführt werden. Nach wirksamer Kontrazeptioninkl. Verwendung eines Kondoms während 7 Tagenmuss dieser Test wiederholt werden. Falls beideTests bestätigen, dass die Patientin nicht schwangerist, kann mit der Behandlung begonnen werden.Während und bei Abschluss der BehandlungEin Schwangerschaftstest muss alle 4 Wochen, ein-schliesslich 4 Wochen nach Abschluss der Behand-lung, wiederholt werden. Diese Schwangerschafts-tests sollten während der Arztbesuche zur Verschrei-bung von Lenalidomid oder in den drei Tagen vor demArztbesuch durchgeführt werden.Am besten sollten Schwangerschaftstests, Verschrei-bung und Abgabe von Lenalidomid am gleichen Tagerfolgen. Die Abgabe von Lenalidomid muss innerhalbvon maximal 7 Tagen nach der Verschreibung erfol-gen.Programm bei PatientenBei männlichen Patienten, welche Lenalidomid neh-men, gibt es keine klinischen Daten, welche die Ge-genwart von Lenalidomid in menschlichem Spermazeigen. Mit Thalidomid sind Effekte aufgetreten. Män-ner, welche Lenalidomid einnehmen, müssen fol-gende Bedingungen erfüllen: Sie müssen das mögliche teratogene Risiko verste-hen, falls sie mit einer gebärfähigen Frau Ge-schlechtsverkehr haben. - Sie müssen verstehen unddamit einverstanden sein, während der ganzen Be-handlungsdauer, inklusive Behandlungsunterbrüchenund während 4 Wochen nach Abschluss der Behand-lung ein Kondom zu benützen, wenn sie mit einer ge-bärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dassmännliche Patienten die Notwendigkeit der Verwen-dung eines Kondoms während der ganzen Behand-lungsdauer, inkl. Behandlungsunterbrüchen und wäh-rend 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung ver-stehen und damit einverstanden sind, wenn sie miteiner gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.Die Patienten dürfen während der Behandlung mitLenalidomid und einen Monat danach kein Spermaspenden.Zusätzliche VorsichtsmassnahmenDie Patienten und Patientinnen müssen angewiesenwerden, dieses Arzneimittel niemals anderen Perso-nen zu geben und nicht verwendete Kapseln ihremArzt oder Apotheker nach Beendigung der Therapiezurück zu bringen.InformationsmaterialUm die Patienten und Patientinnen darin zu unterstüt-zen, den Kontakt von ungeborenen Kindern mit Lena-lidomid zu verhindern, stellt die Zulassungsinhaberindem medizinischen Personal und den Patienten undPatientinnen folgendes Informationsmaterial zur Ver-fügung: Arzneimittel-Fachinformation. Information für Medizinalpersonen zum Schwanger-schaftsverhütungsprogramm von Revlimid. - Vorge-hen zur Schwangerschaftsverhütung. Swissmedic-Formular «Meldung einer vermutetenunerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW)». Einver-ständniserklärungen (im Doppel) mit Information fürPatientinnen und Patienten zum Schwangerschafts-

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verhütungsprogramm von Revlimid für gebärfähigeFrauen, für nicht gebärfähige Frauen, für Männer. -CD-ROM mit Einverständniserklärungen.Andere Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenNeutropenie und Thrombozytopenie gehören zu denwichtigsten dosislimitierenden Toxizitäten von Lenali-domid. Deshalb sollte während der ersten 8 Wochender Therapie einmal wöchentlich, danach einmal mo-natlich ein vollständiges Blutbild mit Differenzialblut-bild, Thrombozytenzahl, Hämoglobinkonzentrationund Hämatokrit angefertigt werden. Eine Dosisredu-zierung kann erforderlich werden (siehe Rubrik «Do-sierung/Anwendung»). Die Patienten sollten aufgefor-dert werden, bei Fieber oder Blutungen, einschliess-lich Petechien und Nasenbluten, den behandelndenArzt zu informieren. Lenalidomid hat eine stark im-munsuppressive Wirkung. Daher sollte die gemein-same Einnahme mit anderen immunmodulierendenWirkstoffen nur mit Vorsicht erfolgen. Die Wirkung vonImpfungen kann beeinträchtigt sein. Impfungen mitLebendorganismen sollten wegen der Gefahr einer In-fektion nicht während der Behandlung mit Lenalido-mid durchgeführt werden. Da Hypothyreose beobach-tet wurde, sollten vor Beginn und während der Be-handlung die Schilddrüsenwerte kontrolliert werden.Das Risiko für tiefe Venenthrombosen (DVT) undLungenembolien (PE) ist erhöht. Es sollte daher be-sonders aufmerksam auf die Symptome einer Throm-bose oder Thromboembolie geachtet werden. Die Pa-tienten müssen angewiesen werden, beim Auftretenvon Symptomen wie Kurzatmigkeit, Husten, Brust-schmerzen oder Schmerzen und/oder Schwellungenan Armen und Beinen ärztliche Hilfe in Anspruch zunehmen. Eine Behandlung mit erythropoetischenWirkstoffen und Hormonersatztherapie können dasRisiko von Thromboembolien erhöhen und solltendeshalb nicht erfolgen.Unter Behandlung mit Lenalidomid sind im EKG Ver-längerungen der QTc-Zeit beobachtet worden. Einegleichzeitige Behandlung mit die QT-Zeit verlängern-den Arzneimitteln und eine Behandlung bei Patientenmit long QT-Syndrom sollte nur unter grosser Vorsichtund regelmässiger EKG-Kontrolle erfolgen.Revlimid Kapseln enthalten Laktose. Patienten mit ei-ner seltenen erblichen Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht ein-nehmen.

InteraktionenDa Lenalidomid nicht über Phase-I-Enzyme metaboli-siert und nur gering an Plasmaproteine gebundenwird, sind Interaktionen über Cytochrom-P450 undüber die Proteinbindung unwahrscheinlich.Da Lenalidomid aktiv tubulär sezerniert wird, sindWechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die ak-tiv tubulär sezerniert werden, möglich. Erfahrungenmit erhöhten Harnsäurewerten sind gering.Lenalidomid (10 mg) hatte keine Auswirkungen aufdie Pharmakokinetik einer gleichzeitig verabreichtenEinzeldosis von R- und S-Warfarin. Eine Einzeldosisvon 25 mg Warfarin hatte keine Auswirkungen auf diePharmakokinetik von gleichzeitig verabreichtem Lena-lidomid. Eine Behandlung mit Coumarinen ist bei demhohen Risiko einer Thrombozytopenie nicht empfoh-len.Bei gleichzeitiger Verabreichung von Digoxin undLenalidomid wurden keine klinisch relevanten Verän-derungen der Digoxin- bzw.Lenalidomidspiegel beobachtet.

Schwangerschaft/StillzeitFür Lenalidomid liegen keine klinischen Daten zurAnwendung bei Schwangeren vor. Tierstudien zeigteneine embryonale bzw. fötale Toxizität (siehe «Präkli-nische Daten»). Das Risiko für den menschlichen Fö-tus ist nicht bekannt. In Anbetracht der strukturellenÄhnlichkeit von Thalidomid und Lenalidomid, dem ähn-lichen pharmakologischen Muster sowie den vorlie-genden Befunden in der Teratologiestudie um dentherapeutischen Bereich beim Kaninchen ist Lenali-domid während der Schwangerschaft kontraindiziert.Bei gebärfähigen Frauen müssen vor und währendder Behandlung Schwangerschaftstests durchgeführtwerden und die Behandlung darf nur unter Durchfüh-rung einer effektiven Kontrazeption erfolgen. Detailszum Schwangerschaftsverhütungsprogramm: siehe«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Betref-fend die Behandlung von männlichen Patienten siehe«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Es istnicht bekannt, ob Lenalidomid in die Muttermilchübergeht. Daher sollte Revlimid nicht bei stillendenFrauen eingesetzt oder abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenEs wurden keine Studien zu den Auswirkungen aufdie Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Ma-schinen durchgeführt. Unter Revlimid kann es zu

unerwünschten Wirkungen wie Müdigkeit, Benom-menheit, Somnolenz und Verschwommensehenkommen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Pati-enten am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedie-nen.

Unerwünschte WirkungenIn placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten353 Patienten die Kombination Lenalidomid/Dexame-thason und 350 Patienten die Kombination Placebo/-Dexamethason. Bei 325 Patienten ( 92%) in der Lena-lidomid/Dexamethason-Gruppe wurde mindestenseine Nebenwirkung beobachtet, verglichen mit 288Patienten (82%) in der Placebo/Dexamethason-Gruppe. Die schwerwiegendsten beobachteten uner-wünschten Wirkungen waren venöse Thromboembo-lien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) und Neu-tropenie Grad 4.Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wir-kungen in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppewaren Neutropenie (39,4%; Grad 4: 5,1%), Thrombo-zytopenie (18,4%, Grad 3/4: 9,9%), Fatigue (27,2%),Obstipation (23,5%), Muskelkrämpfe (20,1%), Asthe-nie (17,6%), Anämie (17,0%), Diarrhoe (14,2%) undRash (10,2%), Schlaflosigkeit (26,7%) und Muskel-schwäche (10,1%). Neutropenie und Thrombozytope-nie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und lies-sen sich durch eine Dosisreduzierung erfolgreich be-handeln.Häufigkeitsangaben: sehr häufig: >1/10; häufig:>1/100, <1/10; gelegentlich: >1/1000, <1/100; selten:>1/10000, <1/1000; sehr selten: <1/10000.InfektionenHäufig: Lokale und systemische Infektionen (bakteri-elle, virale oder Mykosen), Pneumonie, orale Candi-diasis. Gelegentlich: Sepsis, atypische Pneumonie,Pneumocystis-carinii-Pneumonie, subakute Endokar-ditis, ophthalmischer Herpes, Herpes zoster, Harn-wegsinfektionen, Ohreninfektionen, ösophagealeCandidiasis.NeoplasmenGelegentlich: Basalzellkarzinom, Glioblastoma multi-forme.Blut- und LymphsystemSehr häufig: Neutropenie (39,4%), Thrombozytopenie(18,4%), Anämie (17,0%).Häufig: Febrile Neutropenie, Panzytopenie, Leukozy-topenie, Lymphopenie.Gelegentlich: Granulozytopenie, hämolytische An-ämie, verlängerte Koagulation, Monozytopenie, Leu-kozytose, Lymphadenophathie.ImmunsystemGelegentlich: Erworbene Hypogammaglobulinämie.Endokrine StörungenHäufig: Cushingoid.Gelegentlich: Adrenale Insuffizienz, Hypothyroidis-mus, erhöhtes oder reduziertes TSH, Hirsutismus.Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenHäufig: Hyperglykämie, Anorexie, Hypokalzämie, Hy-pokaliämie, Dehydration, Hypomagnesiämie, Flüssig-keitsretention, verminderter Appetit, Gewichtsabnah-me, Gewichtszunahme.Gelegentlich: Metabolische Azidose, Diabetes melli-tus, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hyperurikämie,Hypoalbuminämie, Kachexie, Gicht, Hypophosphatä-mie, Hyperphosphatämie, gesteigerter Appetit.Psychiatrische StörungenSehr häufig: Schlaflosigkeit (26,7%).Häufig: Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, De-pressionen, Stimmungsschwankungen Müdigkeit,Angst, Irritierbarkeit, Schläfrigkeit.Gelegentlich: Psychotische Störungen, Hypomanie,Wahnvorstellungen, verminderte Libido, Persönlich-keitsveränderungen, Nervosität, Aggression, Albträu-me.NervensystemHäufig: Hirndurchblutungsstörung, Synkope, peri-phere Neuropathie, Benommenheit, gestörte Ge-schmacksempfindung, Kopfschmerzen, Zittern, Ge-dächtnisstörungen.Gelegentlich: Cerebraler Insult, Leukoencephalopa-thie, Polyneuropathie, Sprechstörungen, Aufmerk-samkeitsstörung,Gleichgewichtsstörung, Bewegungsstörung, oraleParästhesie, psychomotorische Hyperaktivität, Anos-mie, Ataxie, Dyskinesie, motorische Dysfunktion, my-asthenisches Syndrom.AugenHäufig: Sehstörungen, Katarakt, vermehrter Tränen-fluss.Gelegentlich: Erblindung, retinale Arteriosklerose, re-tinale Venenthrombose, Keratitis, Konjunktivitis, Au-genirritation, trockene Augen.Ohr und InnenohrHäufig: Vertigo.

Gelegentlich: Taubheit, Gehörverminderung, Tinni-tus, Ohrenschmerzen.HerzHäufig: Vorhofflimmern.Gelegentlich: Stauungsherzinsuffizienz, Herzklappen-insuffizienz, Vorhofflattern, Ventrikular-Trigeminie,Bradykardie, Tachykardie, QT-Verlängerung, Lun-genödeme, Arrhythmie.GefässeHäufig: Venenthrombosen, Hypotonie, Hypertonie,Flushing.Gelegentlich: Kreislaufkollaps, Ischämie, Phlebitis.AtmungsorganeHäufig: Lungenembolie, Dyspnoe, Husten, Heiser-keit, Schluckauf.Gelegentlich: Asthma, Brustschmerzen.Gastrointestinale StörungenSehr häufig: Obstipation (23,5%), Diarrhoe (14,2%),Übelkeit (11%).Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Gastritis, Abdominal-Distension, Abdominalschmerzen, Stomatitis, tro-ckener Mund, Blähungen. Gelegentlich: Gastrointes-tinale Blutungen, Kolitis, Proktitis, Dysphagie, Hämor-rhoiden, Schmerzen im Mundbereich, Zahnfleischblu-ten.Leber und GalleGelegentlich: Abnormale Leberfunktionstests wie er-höhte Alaninaminotransferase (ALT).HautSehr häufig: Rash (10,2%).Häufig: Gesichtsödeme, trockene Haut, Juckreiz, Ery-theme, Follikulitis, Hyperpigmentierung , Exantheme,vermehrtes Schwitzen, Haarausfall.Gelegentlich: Erythema nodosum, Urtikaria, Ekzeme,Hyperkeratose, Hautfissuren, Akne, Lichen sklerosus,Lichtempfindlichkeitsreaktion, Brennen der Haut,Hautabschuppungen.MuskelskelettsystemSehr häufig: Muskelkrämpfe (20,1%), Muskelschwä-che (10,1%).Häufig: Myopathie, Schmerzen der Skelettmuskula-tur, periphere Schwellungen.Gelegentlich: Osteonekrose, Muskelatrophie, Mus-kelspasmen, Spondylitis, Gelenkschwellungen, Steif-heit der Skelettmuskulatur, lokale Schwellungen.Nieren und HarnwegeHäufig: Niereninsuffizienz.Gelegentlich: Akutes Nierenversagen, häufiges Was-serlassen, Nierentubulusnekrose, Harnverhalt, erwor-benes Fanconi-Syndrom, Harninkontinenz.Reproduktionssystem und BrustHäufig: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, Metror-rhagie, Brustwarzenschmerz.Allgemeine StörungenSehr häufig: Fatigue (27,2%), Asthenie (17,6%).Gelegentlich: Durst, Kältegefühl.

ÜberdosierungEs wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.Lenalidomid ist nur wenig dialysierbar.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: L04AX04Wirkungsmechanismus/PharmakodynamikLenalidomid ist ein Derivat von Thalidomid und liegtals Racemat vor. Es besitzt sowohl immunmodulie-rende als auch anti-angiogenetische Eigenschaften.Lenalidomid hemmt die Freisetzung von proinflamma-torischen Zytokinen einschliesslich Tumornekrosefak-tor a (TNF-a), Interleukin-1b (IL-1b), IL-6 und IL-12aus den Lipopolysaccharid-(LPS-)stimulierten mono-nukleären Zellen des peripheren Bluts und steigert dieBildung des antiinflammatorischen Zytokins IL-10 inLPS-stimulierten Zellen.Es induziert die Produktion von IL-2 und Interferon-1g(IFN-1g) und steigert die Proliferation der T-Zellen so-wie die zytotoxischeAktivität der natürlichen Killer-Zellen.Lenalidomid hemmt die Proliferation verschiedenerhämatopoetischer Tumorzelllinien. In in-vitro-Angiogenese-Modellen hemmt Lenalidomid die An-giogenese, indem es die Ausbildung von Mikrogefäs-sen und endothelialen Zellkanälen wie auch die Mi-gration von endothelialen Zellen verhindert. Lenali-domid hemmt ausserdem die Bildung des proangio-genetischen Faktors VEGF in PC-3-Prostatatumor-Zellen.Klinische WirksamkeitIn zwei multizentrischen, randomisierten, placebokon-trollierten, parallelgruppenkontrollierten Doppelblind-studien mit gleichem Design (MM-009 in den USAund Kanada bzw. MM-010 in Europa, Israel und Aus-tralien) wurden 341 bzw. 351 mit einem oder mehre-ren Chemotherapieschemata vorbehandelte Patientenmit multiplem Myelom entweder mit Lenalidomid plus

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Dexamethason oder mit Dexamethason behandelt.Prospektiv geplante Interimsanalysen beider Studienzeigten, dass Lenalidomid plus Dexamethason in Be-zug auf den primären Endpunkt mediane TTP mit41,1 vs. 20,1 Wochen in Studie MM-009 eine signifi-kante Überlegenheit (p <0,00001) gegenüber Dexa-methason alleine aufwies, in Studie MM-010 ist diemediane TTP noch nicht erreicht. Die Hazard Ratioswaren 3,73 (CI 2,15, 4,4) und 3,25 (CI 2,2 vs. 4,7) mitp <0,001 in beiden Studien. Im Gesamtüberlebenzeigte sich für beide Studien zusammen eine HazardRatio von 1,67 (CI 1,23, 2,26), p <0,001.In beiden Studien war die Gesamt-Ansprechrate imLenalidomid/Dexamethason-Arm signifikant höher alsim Dexamethason-Arm, in Studie MM-009 52,9% vs.16,4% und in Studie MM-010 50,0% vs. 19,4%.Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug ca. 6Monate.

PharmakokinetikAbsorptionLenalidomid wird schnell absorbiert mit einer Tmaxvon 1 Stunde. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa70%. Die gleichzeitige Gabe mit Nahrung lässt dasAusmass der Absorption unverändert, Tmax ist aberverlängert und Cmax um 36% reduziert. Die Pharma-kokinetik von Lenalidomid verläuft dosisproportional.DistributionDie Bindung von Lenalidomid an Plasmaproteine istgering (<30%). Das Verteilungsvolumen liegt bei 80 l.Ob Lenalidomid die Blut-Hirn-Schranke passiert, istnicht untersucht.MetabolismusLenalidomid wird teilweise metabolisiert, wobei derMetabolismus nicht über Phase-I-Enzyme erfolgt.EliminationUngefähr zwei Drittel einer Lenalidomid-Dosis werdenunverändert über die Nieren ausgeschieden. Lenali-domid wird aktiv tubulär sezerniert. Die Clearance be-trägt 300 ml/min. Die Eliminationshalbwertszeit be-trägt etwa 3 Stunden bei einer Einzeldosis und 7,6Stunden bei Mehrfachdosierung. Steady-State-Konzentrationen werden an Tag 4 erreicht. Es kommtnicht zu einer Akkumulation bei Mehrfachdosierung.Kinetik spezieller PatientengruppenDaten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten, päd-iatrischen Patienten und Patienten mit Leberinsuffizi-enz liegen nicht vor. Lenalidomid wird hauptsächlichals unveränderter Wirkstoff über glomeruläre Filtrationund aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Nach einerEinzeldosis von 25 mg ist bei leichtgradiger Nierenin-suffizienz (CLCr 80-50 ml/min) die AUC um 25% er-höht, bei mässiggradiger Niereninsuffizienz (CLCr 50-30 ml/min) ist die AUC um das 3-fache und beischwerer Niereninsuffizienz (CLCr <30 ml/min) und/o-der dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (InterdialysePeriode) um das 4 bis 5-fache erhöht. Die Eliminati-onshalbwertszeit verlängert sich bei mässiggradigerNiereninsuffizienz um das 3-fache auf 9-19 Stunden.

Präklinische DatenLenalidomid weist ein geringes Potenzial für akuteToxizität auf; bei Nagetieren betrugen die niedrigstenletalen Dosen nach oraler Verabreichung mehr als2000 mg/kg. Die Langzeitverabreichung von Lenali-domid führte bei Ratten, am auffälligsten bei weibli-chen Tieren, zu einer Mineralisation des Nierenbe-ckens. Die Dosis, bei der keine Nebenwirkungen auf-treten ( no observed adverse effectlevel, NOAEL), wird für Ratten auf weniger als 75mg/kg geschätzt und ist damit, basierend auf derAUC, um etwa das 25-Fache höher als die menschli-che Tagesexposition bei einer Dosis von 25 mg/Tag.Bei Affen führten wiederholte orale Gaben zu einerdosisabhängigen Abnahme der Neutrophilen-Zahl;dieser Effekt ist durch die pharmakodynamische Wir-kung des Wirkstoffes bedingt. Wiederholte orale Ga-ben von 4 und 6 mg/kg an Affen über einen Zeitraumvon bis zu 20 Wochen führten zu Mortalität und erheb-licher Toxizität (deutliche Gewichtsabnahme, Ab-nahme der Zahl roter und weisser Blutkörperchen so-wie der Thrombozytenzahl, multiple Organblutungen,Entzündungen des Gastrointestinaltraktes, Atrophiedes Lymphgewebes und des Knochenmarks). DieVerabreichung von 1 und 2 mg/kg/Tag über 52 Wo-chen führte bei Affen zu Veränderungen im Zellanteildes Knochenmarks, einer leichten Abnahme des Ver-hältnisses myeloider zu erythroiden Zellen und zuThymusatrophie. Bei 1 mg/kg/ Tag wurde eine ge-ringe Suppression der Leukozytenzahl beobachtet.Der NOAEL lag bei 1 mg/kg/Tag. Die AUC-Expositionentspricht bei dieser Dosis der human-therapeutischen Exposition bei 25 mg/Tag.In-vitro - (bakterielle Mutationen, menschliche Lym-phozyten, Mauslymphom, embryonale Zelltransforma-tion beim Syrischen Hamster) und in-vivo- (Mikronu-kleustest an Ratten) Mutagenitätsstudien zeigtenkeine wirkstoffbedingten Effekte, weder auf geneti-

scher noch auf chromosomaler Ebene. Kanzerogeni-tätsstudien mit Lenalidomid wurden nicht durchge-führt. In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryo-nalentwicklung an männlichen und weiblichen Rattenführten Lenalidomid-Gaben von bis zu 500 mg/kg zukeiner Toxizität bei den Elterntieren und keinen uner-wünschten Wirkungen auf die Fertilität oder früheEmbryonalentwicklung.An Ratten und Kaninchen wurden Studien zur Ent-wicklungstoxizität (embryo-fötale Toxizität/Teratogeni-tät) durchgeführt. Bei Ratten zeigte Lenalidomid inoralen Dosen von bis zu 500 mg/kg/Tag keine terato-genen Effekte. Bei Kaninchen führte die orale Gabevon 100 mg/kg/Tag Lenalidomid an den Gestationsta-gen 8 bis 10, während denen die empfindlichste Ent-wicklungsphase der Gliedmassen bei Kaninchen ab-läuft, zu einer mütterlichen Gewichtsabnahme sowiezu Grenzwerten bezogen auf das fötale Körperge-wicht und Postimplantationsverluste. Ausserdem wur-den bei zwei Wurfgeschwistern Abnormitäten beob-achtet, die sichauf die toxischen Wirkungen von Lenalidomid zurück-führen liessen und mit Morbidität verbunden waren.Fötale Missbildungen derExtremitäten traten nicht auf. Bei Kaninchen, die wäh-rend der gesamten Phase der Organogenese oraleDosen von 3, 10 und 20 mg/kg/Tag erhielten, tratenkeine durch Lenalidomid hervorgerufenen fötalenMissbildungen oder Anomalien an Gliedmassen auf.Die Entwicklungstoxizität im Dosisbereich von 10 und20 mg/kg/Tag war durch ein leicht verringertes fötalesKörpergewicht, eine höhere Inzidenz von Postimplan-tationsverlusten und auffällige äusserliche Befunde anden Föten gekennzeichnet, verbunden mit Morbiditätund toxischen Wirkungen von Lenalidomid. Für dieseKaninchenrasse wurden bei den Föten bei Verabrei-chung von 10 und 20 mg/kg/Tag ausserdem typischeWeichteil- und Skelettveränderungen beobachtet. Diematernale und entwicklungsbezogenen NOAELs fürLenalidomid betrugen bei Kaninchen 3 mg/kg/Tag.Diese Dosis führt zu einer AUC-Exposition, die derhuman-therapeutischen Dosis von 25 mg/Tag ent-spricht.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitDas Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behältermit EXP bezeichneten Verfalldatum verwendet wer-den.Besondere LagerungshinweiseNicht über 25 °C in der Originalverpackung und fürKinder unzugänglich aufbewahren.Hinweise für die HandhabungWie bei den Zytostatika ist auch bei der Handhabungund Entsorgung von Revlimid besondere Vorsicht ge-boten (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer57712 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinCelgene International Sàrl, Boudry.

Stand der InformationAugust 2007.

Rhinogen®IBSA Institut Biochimique SA

Nasencreme

ZusammensetzungWirkstoff: Acidum hyaluronicum in Form von natriihyaluronas, 2 mg.Nasencreme: 2 mg natrii hyaluronas.Hilfsstoffe: Laurilsulfas; conserv.: E 216, E 218, natriidehydroacetas; excipiens ad unguentum pro 1 g.

Eigenschaften/WirkungenHyaluronsäure ist ein saures Mukopolysaccharid(Glykosaminoglykan) biologischen Ursprungs, dasmehr als 50% der Hautgrundsubstanz bildet unddurch eine hohe Wasserbindungsfähigkeit charakteri-siert ist.Beim Menschen kommt es in hoher Konzentration imGlaskörper, in der Synovialflüssigkeit und in den Ge-lenkknorpeln vor. Ein lokaler Mangel an Hyaluron-säure führt zu einer ungenügenden Regeneration derFibrillen des Bindegewebes, einer zu schwachen Re-generation des Gefässgewebes, einer Abnahme derPhagozytoseaktivität der Histiozyten sowie der Fibro-blastenproliferation.

PharmakokinetikDie lokale Anwendung von Hyaluronsäure auf norma-ler oder geschädigter Haut führt nur zu einer äusserstgeringen systemischen Absorption, die stark variierenkann und von der Anzahl der Anwendungen und demHautzustand unabhängig ist.

Bei systemischer Absorption verschwindet die exo-gene Hyaluronsäure rasch aus dem Blutkreislauf undkonzentriert sich vor allem im Knochenmark, in denLymphknoten, der Leber und der Milz. Ihre Ausschei-dung erfolgt im wesentlichen extrarenal, und ihr Ab-bau erfolgt durch ein leistungsfähiges System vorwie-gend in der Leber, wo sie durch Enzyme in einfacheSaccharide gespalten wird, die anschliessend in dennormalen Hexosen-Stoffwechselzyklus inkorporiertwerden.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAnerkannte IndikationenZur Feuchtigkeitszufuhr bei trockener Nasenschleim-haut (trockener Rhinitis).Zur postoperativen Behandlung, zum Beispiel nacheinem Eingriff an der Nasenscheidewand.

Dosierung/Anwendung3-4mal pro Tag eine kleine Menge Creme in beideNasenöffnungen geben und die Nasenflügel leichtmassieren.Rhinogen Nasencreme ist nicht für eine Langzeitbe-handlung indiziert (maximal 2-4 Wochen).

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenBekannte individuelle Überempfindlichkeit gegen ei-nen oder mehrere Bestandteile von Rhinogen.Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft-Kategorie B. Reproduktionsstudienbei Tieren haben kein Risiko für den Fötus gezeigt, essind jedoch keine kontrollierten Studien bei schwan-geren Frauen verfügbar.

Unerwünschte WirkungenGelegentlich kann leichter Juckreiz an der Nasen-schleimhaut auftreten.In sehr seltenen Fällen, vor allem bei länger dauern-der Anwendung, kann die Hyaluronsäure Überemp-findlichkeitserscheinungen hervorrufen. In diesen Fäl-len ist die Behandlung abzubrechen und eine ander-weitige geeignete Therapie zu beginnen.

InteraktionenBisher hat die gleichzeitige Anwendung von topischenAntibiotika oder anderen lokal verabreichten therapeu-tischen Wirkstoffen keine Interaktionen oder Inkompa-tibilitäten mit Rhinogen angezeigt.

ÜberdosierungEs besteht kein Risiko einer Überdosierung.

Sonstige HinweiseDie Medikamente sind ausserhalb der Reichweite vonKindern aufzubewahren.HaltbarkeitEs wird empfohlen, Rhinogen an einem trockenen Ortbei Raumtemperatur aufzubewahren (15-25 °C).Die Creme soll nach Ablauf des auf der Originalpa-ckung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatums nichtmehr angewendet werden.

IKS-Nummern54083.

Stand der InformationAugust 1998.RL88

SabCaps®Vifor SA

Pflanzliches Arzneimittel bei beginnender Prostata-Erkrankung

Zusammensetzung1 Kapsel enthält: 320 mg alkoholischen Spissumex-trakt aus Sägepalmfrüchten sowie Hilfsstoffe.

Eigenschaften/WirkungenSabCaps ist ein pflanzliches Heilmittel auf der Basiseines ethanolischen lipophilen Extraktes von Säge-palmfrüchten. Pharmakologische Untersuchungen mitlipophilen Sabal-Extrakten zeigten antiphlogistischeund antiandrogene Eigenschaften. Der antiandrogeneEffekt richtet sich speziell auf die Prostata und basiertauf einer Hemmung der Rezeptorbindung von Andro-genen und der Bildung von Dihydrotestosteron. Diedurch Prostatahyperplasie bedingten Miktionsbe-schwerden wie Pollakisurie, Nykturie, verminderterHarnfluss und erhöhtes Restharnvolumen werdengemildert.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenMiktionsbeschwerden bei benigner Prostatahyperpla-sie (Stadium I bis II nach Alken bzw. Stadium II bis IIInach Vahlensieck) wie Harndrang, verzögerter Beginnbeim Wasserlassen, schwacher unterbrochenerHarnstrahl, Nachträufeln, Gefühl der unvollständigenEntleerung.

Rhinogen®

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Dosierung/AnwendungTäglich 1 Kapsel mit reichlich Flüssigkeit zu einerMahlzeit einnehmen. Die Einnahme sollte immer zurgleichen Tageszeit erfolgen.

Unerwünschte WirkungenIn seltenen Fällen können leichte Magen-Darm-Beschwerden auftreten.

InteraktionenKeine bekannt.

Sonstige HinweiseDie Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre. Das Medi-kament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Ex-p.» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern54823.

Stand der InformationJuni 1998.RL88

Sol. Physiolog. Ringeri «Bichsel»Grosse Apotheke Dr. G. Bichsel AG

Infusionslösung zur Elektrolyt- und Wasserzufuhr

Zusammensetzung1000 ml enthalten:Natriumchlorid 9,0 g, Kaliumchlorid 0,3 g, Calcium-chlorid-dihydrat 0,4 g, Natriumhydrogencarbonat 0,1g.Wasser für Injektionszwecke q.s. ad 1000 ml.Elektrolyte: Na+ 155,2 mmol/l, K+ 4,0 mmol/l, Ca++2,7 mmol/l, Cl- 163,3 mmol/l, HCO3- 1,2 mmol/l.Theoretische Osmolarität: 329 mOsm/l.

IKS-Nummern43206.

PackungenSol. Physiolog. Ringeri «Bichsel» Inf Lös 100 ml.Sol. Physiolog. Ringeri «Bichsel» Inf Lös 250 ml (Fr.12.55).Sol. Physiolog. Ringeri «Bichsel» Inf Lös 500 ml (Fr.12.75).Sol. Physiolog. Ringeri «Bichsel» Inf Lös 1000 ml (Fr.13.40). [B]

Solmucalm®IBSA Institut Biochimique SA

Hustensirup

ZusammensetzungWirkstoffeSirup für Kinder: 100 mg N-Acetylcystein und 2,0 mgChlorphenaminmaleat pro 5 ml.Sirup für Erwachsene: 200 mg N-Acetylcystein und4,0 mg Chlorphenaminmaleat pro 10 ml.Hilfsstoffe für den Sirup: Aromen, Konservierungs-stoffe: Kaliumsorbat (E 202), Natriumbenzoat (E 211),excip. ad solutionem.Geschmack: Erdbeer/Himbeer (Sirup für Kinder),Aprikose/Tropical (Sirup für Erwachsene).

Eigenschaften/WirkungenSolmucalm enthält zwei Wirkstoffe: N-Acetylcysteinund Chlorphenamin.N-Acetylcystein ist ein Cysteinderivat mit einer reakti-ven freien Thiolgruppe (nukleophil), die mukolytischeund antioxydierende Eigenschaften besitzt. N-Acetylcystein verflüssigt die Sekrete der Atemwege,fördert den Auswurf und beruhigt somit den Hustenre-flex.Die Wirkungsdauer einer einzelnen therapeutischenDosis von N-Acetylcystein beträgt 4-6 Stunden.Chlorphenamin ist ein H 1 -Antihistaminikum. Es ant-agonisiert verschiedene physiologische und patholo-gische Wirkungen des Histamins, wie z.B. die Kon-striktion der Bronchial- und Darmwandmuskulatur. Esbesitzt zusätzlich sedative Eigenschaften.Die Wirkungsdauer einer einzelnen therapeutischenDosis von Chlorphenamin beträgt 4-6 Stunden.Die Kombination der beiden Wirkstoffe ergibt einenSirup mit auswurffördernder, hustenberuhigender undsedativer Wirkung. Letztere zeigt sich besonders beinächtlichen Hustenanfällen, die den Schlaf stören.

PharmakokinetikResorptionDie Resorption von N-Acetylcystein nach oraler Gabeerfolgt rasch und vollständig; die maximalen Plasma-konzentrationen werden nach 2-3 Stunden erreicht.Die Bioverfügbarkeit von N-Acetylcystein beträgt ca.10%. Chlorphenamin ist nach 30-60 Minuten imPlasma nachweisbar, und der Höchstwert wird nach2-6 Stunden erreicht.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert so-wohl die Resorptionsgeschwindigkeit als auch die re-sorbierte Menge.Die Bioverfügbarkeit von Chlorphenamin in Sirupformbeträgt ca. 60-70%.Im Falle einer Mehrfachgabe am selben Tag kumuliertsich Chlorphenamin, und das dynamische Gleichge-wicht («steady-state») der Plasmawerte ist erst nach1 bis 2 Wochen erreicht.VerteilungN-Acetylcystein breitet sich hauptsächlich im wässri-gen Milieu des extrazellulären Raumes aus. Es ist inder Leber, den Nieren, der Lunge und im Bronchial-schleim lokalisiert. Im Organismus findet sich N-Acetylcystein entweder in freier Form oder reversibel,über Disulfid-Brücken, an Plasmaproteine gebunden(ca. 78%). Das Verteilungsvolumen beträgt 500 ml/kg.Das Verteilungsvolumen von Chlorphenamin liegt bei1-10 l/kg. Im Plasma sind 69-72% an Proteine gebun-den.Es ist nicht bekannt, ob N-Acetylcystein die Plazenta-schranke passieren kann oder ob es in der Mutter-milch freigesetzt wird. Chlorphenamin hingegen pas-siert die Blut-Hirn-Schranke und wird in kleinen Men-gen in die Muttermilch freigesetzt, aber es ist nichtbekannt, ob es analog zu anderen H 1 -Antihistaminika (z.B. Diphenhydramin), die Plazenta-schranke übertreten kann.MetabolisierungDie Metabolisierung von N-Acetylcystein beginnt so-fort nach der Einnahme des Medikamentes. Es wirdan der Darmwand und bei der ersten Leberpassagedeacetyliert.Die Hauptmetaboliten sind Cystin und Cystein. Chlor-phenamin wird bei der Passage durch die Magen-Darm-Mukosa und in der Leber metabolisiert (First-Pass-Effekt), und zwar in einen monodemethylierten(ca. 22%) und einen didemethylierten (ca. 3%) Meta-boliten.AusscheidungDie Ausscheidung von N-Acetylcystein erfolgt haupt-sächlich über die Nieren in Form inaktiver Metaboli-ten. Die Ausscheidungs-Halbwertzeit beträgt ca.1,3 Std. Rund 30% der verabreichten Dosis werdendirekt über die Nieren ausgeschieden.Die Ausscheidung von Chlorphenamin und seiner Me-taboliten erfolgt hauptsächlich über die Nieren; 20-35% der resorbierten Dosis von Chlorphenamin wer-den unverändert ausgeschieden. Die Ausscheidungs-Halbwertzeit kann stark zwischen 13 und 30 Stundenvariieren und hängt vom pH des Urins ab; im alkali-schen Urin erreicht sie niedrigere Werte. Hingegenkann N-Acetylcystein die Ausscheidung von Chlor-phenamin erhöhen, indem es den Urin ansäuert.Kinetik in besonderen klinischen SituationenWegen der Metabolisierung von N-Acetylcystein undChlorphenamin in der Leber und der Eliminierungdurch die Nieren kann sich bei gestörter Funktion die-ser Organe die Eliminationshalbwertzeit verlängernund/oder können sich die unveränderten Substanzenoder deren Metaboliten ansammeln.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenSolmucalm ist dann indiziert, wenn es gilt, den Hustenzu bekämpfen, den Auswurf zu erleichtern und dieAtemwege frei zu machen.Behandlung des Hustens bei akuten oder chronischenErkrankungen der Atemwege: Bronchitis, Laryngo-Tracheitis, Rhino-Pharyngitis.Husten bei Kinderkrankheiten, Grippe und Erkältun-gen.

Dosierung/AnwendungÜbliche DosierungKinder von 3 bis 6 Jahren: 5 ml Kindersirup 3× täg-lich.Kinder von 6 bis 12 Jahren: 5 ml Kindersirup 3× täg-lich. Je nach Ansprechen des Kindes auf die Thera-pie, kann die Dosierung auf 10 ml Kindersirup 3× täg-lich erhöht werden.Erwachsene und Kinder über 12 Jahre: 10 ml Sirupfür Erwachsene 3× täglich.Zubereitung des Sirups: Das Siegel entfernen undden Deckel mit der Hand kräftig hinunterdrücken. Aufdiese Weise fällt das im Deckel enthaltene Pulver indie Flasche. Gut schütteln, bis eine klare Lösung ent-steht. Zur Entnahme des Medikamentes den Deckelaufschrauben und die gewünschte Menge bis zur ent-sprechenden Markierung in den Messlöffel giessen.Danach den Deckel sorgfältig wieder zuschrauben.Wenn die hustenbegleitende, übermässige Schleim-produktion nach einer Behandlungswoche nicht ab-genommen hat, sollte die Diagnose durch den Arztüberprüft werden und nötigenfalls eine angemesseneBehandlung der Erkrankung eingeleitet werden.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit auf einen der Bestandteile. Akti-ves Ulcus pepticum; Engwinkelglaukom; Risiko vonHarnverhalten im Zusammenhang mit urethroprostati-schen Beschwerden; akuter Bronchialasthmaanfall;gleichzeitige Behandlung und bis 2 Wochen nach Be-handlungsende mit einem MAO-Hemmer; letztesSchwangerschaftstrimester; Stillzeit.Da keine Daten bei Kleinkindern vorliegen, ist dieVerabreichung an Kinder unter 3 Jahren kontraindi-ziert.VorsichtsmassnahmenVorsicht ist geboten in folgenden Fällen:Risiko von gastro-intestinalen Blutungen (latentespeptisches Ulkus, Ösophagus-Varizen), da N-Acetylcystein Erbrechen verursachen kann;Bronchialsystemüberempfindlichkeit (Bronchialasth-ma), wegen des Risikos von Bronchospasmen;Atmungsinsuffizienz (Emphysem, chronische Bronchi-tis);Hyperthyroidismus, Herz-Gefäss-Erkrankungen oderBluthochdruck;bei Kindern, wegen der im Vergleich zu Erwachsenenengeren therapeutischen Breite von Chlorphenamin(siehe «Überdosierung»).Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen,muss die Behandlung sogleich abgebrochen werdenund, nötigenfalls, sind die notwendigen Massnahmeneinzuleiten (siehe «Überdosierung»).Bei Langzeit-Behandlung muss die Leberfunktion kon-trolliert werden.Die gleichzeitige Einnahme eines zentralwirkendenHustenmittels wie z.B. Codein oder Dextromethor-phan ist nicht empfehlenswert, da die Hemmung desHustenreflexes (und des Mechanismus zur Selbst-säuberung der Atemwege) eine gefährliche Ansamm-lung des verflüssigten Schleimes verursachen unddas Risiko eines Bronchospasmus und der Infektionder Atemwege erhöhen kann.Chlorphenaminmaleat kann Schläfrigkeit hervorrufenund somit die Reaktionsfähigkeit herabsetzen. DieserEffekt kann durch Alkohol verstärkt werden. Auf die-ses Risiko sollten Motorfahrzeugbenützer und Bedie-ner von Maschinen hingewiesen werden.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaft-Kategorie C: Es liegen keine Stu-dien bei Frauen oder Tieren vor, weder für N-Acetylcystein noch für Chlorphenamin, weder einzelneingenommen, noch in Kombination, und man hatkeine Erfahrungen bezüglich deren gleichzeitigerGabe bei Schwangeren. Da es nicht bekannt ist, obdie Substanzen die Plazentaschranke durchquerenkönnen, sollte Solmucalm während den ersten zweiSchwangerschaftstrimestern nur bei zwingender Indi-kationsstellung gegeben werden. Es darf währenddes letzten Trimesters nicht eingenommen werden,da es nicht ausgeschlossen ist, dass schwerwiegendeunerwünschte Wirkungen, z.B. Krampfanfälle durchdas Chlorphenamin, beim Fötus und beim Neugebo-renen verursacht werden können.StillzeitDa es nicht bekannt ist, ob N-Acetylcystein in der Mut-termilch freigesetzt wird, aber da dies der Fall fürChlorphenamin ist, und da dieses Antihistaminikum zupotentiell schwerwiegenden unerwünschten Wirkun-gen beim Säugling führen kann, darf Solmucalm nichtwährend der Stillzeit eingenommen werden. Bei drin-gender Indikationsstellung muss die Mutter abstillen.

Unerwünschte WirkungenDie unerwünschten Wirkungen von Solmucalm sindhauptsächlich auf das Chlorphenamin zurückzufüh-ren:Der Sedationseffekt tritt häufig auf (Schläfrigkeit,Verminderung der Reaktionsbereitschaft; siehe «Vor-sichtsmassnahmen»). Gelegentlich können die anti-cholinergischen Wirkungen von Chlorphenamin auf-treten, wie zum Beispiel: Mund-, Nasen- und Halstro-ckenheit, Verstopfung, Augenakkommodationsstörun-gen, Miktionsbeschwerden, Glaukomauslösung, Auf-regung (besonders bei Kindern), Nervosität, Schlaf-störungen.Vereinzelte Fälle von Knochenmarkdepression wur-den nach Gabe von Chlorphenamin beobachtet.Nebenwirkungen in Form von Magenunverträglichkeit(Magenbrennen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall)sowie Urticaria, Kopfschmerzen, Fieber oder Ohren-sausen, die manchmal beobachtet werden, sind vor-wiegend auf N-Acetylcystein zurückzuführen. In selte-nen Fällen und bei besonders anfälligen Patientenkönnen Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut (Ex-antheme, Hautjucken, Urticaria) und der Atemwege(Bronchospasmen, besonders bei Bronchialasthmati-kern; siehe «Vorsichtsmassnahmen») auftreten.Wie bei allen N-acetylcysteinhaltigen Präparaten istes möglich, dass nach dem Verfalldatum ein vorüber-

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gehender, unangenehmer Geruch, wahrscheinlichwegen der Freisetzung von Schwefelwasserstoff ausdem Wirkstoff, auftreten kann.

InteraktionenN-AcetylcysteinDurch seine freie SH-Gruppe kann N-Acetylcysteindie Wirksamkeit einiger Antibiotika herabsetzen, zumBeispiel einiger Penicilline, Tetrazykline und Cepha-losporine, einiger Aminoglykoside, Makrolide und mitAmphotericin B interferieren. Zusätzlich kann die Ge-webekonzentration von Amoxicillin durch die gleich-zeitige Verabreichung dieses Antibiotikums mit N-Acetylcystein erhöht werden. Die obengenannten An-tibiotika sollten folglich nicht mit dem Sirup gemischtwerden, und im Falle gleichzeitiger Verordnung vonSolmucalm mit oralen Formen der genannten Antibio-tika wird empfohlen, die zwei Medikamente getrenntund im Abstand von mindestens 2 Stunden einzu-nehmen.Bei gleichzeitiger Einnahme von Nitroglycerin könnendie gefässerweiternden und thrombozytenaggregati-onshemmenden Wirkungen dieses Stoffes verstärktwerden. Bei gleichzeitiger Einnahme eines zentralwir-kenden Hustenmittels: siehe «Vorsichtsmassnah-men».ChlorphenaminDie Interaktion zwischen Chlorphenamin und Pheny-toin (Antiepileptikum) zeigt sich in einer Erhöhung desBlutdrucks. Eine hypertensive Krise kann im Fall einerKombination mit einem MAO-Hemmer auftreten(siehe «Kontraindikationen»). Chlorphenamin kanndie Wirkung von Procarbazin verstärken und diejenigevon Betahistin und der Kortikosteroide herabsetzen.Bei gleichzeitiger Verabreichung eines zentral wirken-den Beruhigungsmittels (Barbiturate, Benzodiazepine,Clonidin, Morphinderivate usw.) ist eine verstärkteWirkung zu erwarten. Atropin und andere atropinähn-liche Substanzen (trizyklische Antidepressiva, Parkin-sonpräparate und Spasmolytika anticholinergischenTyps, usw.) verstärken die Atropin-Nebenwirkungen(siehe «Nebenwirkungen»).Alkohol kann die sedative Wirkung von Chlorphena-min verstärken. Während der Behandlung ist dahervom Alkoholgenuss abzuraten.

ÜberdosierungBei der akuten Überdosierung mit Solmucalm werdendie oben aufgelisteten unerwünschten Wirkungenverstärkt und die unter «Vorsichtsmassnahmen» be-schriebenen Risiken erhöht. In der Symptomatik derakuten Überdosierung überwiegen die toxischen Ef-fekte von Chlorphenamin. Diese Effekte zeigen sichzwischen 30 Minuten und 2 Stunden nach der Dosis-absorption und können mehrere Tage andauern: Er-regung (besonders beim Kind), Depression des zen-tralen Nervensystems (besonders bei Erwachsenen),Muskelverspannungen, Krampfanfälle, Hyperthermie,Hypotension, cardio-vaskulärer Kollaps, Lähmung desAtemzentrums und Koma.Kinder reagieren bei einer Chlorphenaminüberdosie-rung besonders empfindlich und, in vereinzelten Fäl-len, hatte eine Chlorphenaminüberdosierung beimKleinkind ein tödliches Ende.Eine symptomatische Behandlung und Erhaltungsthe-rapie sind angezeigt, einschliesslich künstlicher Be-atmung und Spasmolytika, falls nötig.

Sonstige HinweiseInformationenSolmucalm enthält den Süssstoff Lycasin 80/55, derdurch Hydrogenierung von Glukose gewonnen wird.Er wird von den Bakterien der Zahnplaque nicht me-tabolisiert und ist daher nicht kariogen. Lycasin istnicht diabetogen. Es ist zu beachten, dass der totaleKaloriengehalt von 5 ml Kindersirup 10 kcal (42 kJ)entspricht, und 10 ml Sirup für Erwachsene 20 kcal(84 kJ) entsprechen.Der leichte Schwefelgeruch, der beim Öffnen der Fla-sche entsteht, verflüchtigt sich rasch und hat keinerleiEinfluss auf die Wirksamkeit des Medikamentes.InkompatibilitätN-Acetylcystein ist mit den meisten Metallen und oxy-dierenden Substanzen inkompatibel.HaltbarkeitDie ungeöffnete Solmucalm-Flasche enthält eineMenge des Wirkstoffes Chlorphenamin, die bei verse-hentlicher Einnahme schwerwiegende Nebenwirkun-gen, auch Vergiftungen, besonders bei Kleinkindernverursachen kann. Es ist also dringend angezeigt,dieses Medikament ausser Kinderreichweite aufzu-bewahren.Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packungmit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.Einmal zubereitet, ist Solmucalm Sirup (für Erwach-sene oder Kinder) während 2 Wochen bei Raumtem-peratur haltbar.

IKS-Nummern53336.

Stand der InformationMai 1999.RL88

Tarka®Abbott AG

FilmtablettenKombiniertes AntihypertonikumKombination ACE-Hemmer/Nicht-Dihydropyridin-Calciumantagonist

ZusammensetzungWirkstoffe: Verapamili hydrochloridum, Trandolapri-lum.Filmtabletten: 180 mg Verapamili hydrochloridum und2,0 mg Trandolaprilum.Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Eigenschaften/WirkungenTarka enthält die beiden blutdrucksenkenden Wirk-stoffe Verapamil und Trandolapril, die sich durch ihreunterschiedlichen Wirkungsmechanismen sinnvoll er-gänzen.Der antihypertensive Effekt des Verapamils beruht aufder starken calciumantagonistischen Wirkung. Durchdie Hemmung des transmembranären Einstroms vonCalciumionen werden der periphere Gefässwider-stand gesenkt, der Tonus der Gefässmuskelzelle ge-mindert und dadurch pathologisch erhöhte Blutdruck-werte unter gleichzeitiger Reduktion der Nachlast ge-senkt.Trandolapril wird nach oraler Gabe rasch in das ak-tive Trandolaprilat umgewandelt, einen spezifischenHemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms (A-CE). Dadurch wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System gehemmt, welches eine wichtige Rolle bei derRegulierung des Blutdruckes und des Gefässvolu-mens hat. Der periphere Gefässwiderstand wird ge-senkt. Wie andere ACE-Hemmer hemmt auch Trando-lapril den Abbau des vasodilatatorisch wirkendenBradykinins.Die Kombination von Trandolapril mit retardiertem Ve-rapamil gewährleistet, dass der antihypertensive Ef-fekt von Tarka über 24 Stunden anhält, so dass eineeinmal tägliche Dosierung ausreicht.

PharmakokinetikAllgemeine BemerkungZwischen Verapamil und Trandolapril sind keinepharmakokinetischen Interaktionen bekannt. Die Bio-verfügbarkeit der beiden Substanzen im Kombinati-onspräparat unterscheidet sich nicht von derjenigender Monopräparate. Die pharmakokinetischen Eigen-schaften der Einzelsubstanzen - Verapamil in Retard-form und Trandolapril nichtretardiert - sind deshalbauf die Kombination übertragbar. Verapamil wird indieser Kombination als retardierte Form eingesetzt,um entsprechend dem Trandolapril bzw. Trandolapri-lat eine 24-Stunden-Wirkung zu erzielen.AbsorptionVerapamil wird nach oraler Gabe zu mehr als 90% imDünndarm resorbiert. Die durchschnittliche Bioverfüg-barkeit beträgt wegen des ausgeprägten First-pass-Effektes nur 22% mit einer relativ grossen Streuungvon 10-35%. Die Nahrungsaufnahme hat keinen Ein-fluss auf die Absorption, jedoch erhöht Grapefruitsaftdie Bioverfügbarkeit von Verapamil durch Hemmungdes First-pass-Effektes.Die maximale Plasmakonzentration (Cmax = 55-265ng/ml) durchschnittlich 120 ng/ml) nach Gabe von re-tardiertem Verapamil wird nach 3-5 Stunden erreicht.Nach wiederholter Verabreichung von Verapamil re-tard wird der Steady-state nach 4 Tagen erreicht.Trandolapril wird rasch resorbiert, die maximalePlasmakonzentration (c max ) von Trandolapril wirdinnerhalb von 30 Minuten (t max ) nach Gabe erreicht.Die Absorption beträgt zwischen 40-60% und ist un-abhängig von der Nahrungsaufnahme. Die absoluteBioverfügbarkeit von Trandolaprilat (aktiver Metabolit)beträgt 13-14%.Die maximale Plasmakonzentration (Cmax = 2,5-9 ng/ml) des Trandolaprilats wird nach 4-6 Stundenerreicht. Nach wiederholter Gabe wird eine Steady-state-Konzentration nach ca. 4 Tagen erreicht.DistributionDie Plasmabindung von Verapamil beträgt ca. 90%.Verapamil passiert die Placenta. Es geht in die Mut-termilch über; die Konzentration ist aber so gering,dass vom Verapamil mit keiner nennenswerten phar-makologischen Wirkung beim Säugling zu rechnen ist.Das Verteilungsvolumen beträgt 6 l.Für Trandolapril(at) liegen keine Untersuchungen vor,ob es in die Muttermilch oder in die Placenta über-geht.Die Plasmaproteinbindung ist grösser als 80%.

Das Verteilungsvolumen beträgt 18 l.MetabolismusVerapamil wird fast vollständig metabolisiert. Von den12 identifizierten Stoffwechselprodukten hat nur Nor-verapamil eine nennenswerte pharmakologische Wir-kung (ca. 20% der Verapamil-Aktivität). 6% der Vera-pamil-Dosis werden als Norverapamil eliminiert.Trandolapril wird rasch zum aktiven Trandolaprilatmetabolisiert. Daneben führen Zyklisierungsprozessezu entsprechenden b-Lactamen, d.h. zu den Diketopi-perazin-(DCP)-Derivaten von Trandolapril und Tran-dolaprilat. Die Derivate weisen keine ACE-Hemmungauf. Ein weiterer Metabolisierungsweg ist die Konjuga-tion von Trandolapril und Trandolaprilat mit Glucuron-säure. Trandolapril wird nur zu einem geringen Anteilunverändert im Urin ausgeschieden.EliminationVerapamil und seine Metaboliten werden vorwiegend(70%) über die Niere eliminiert, davon nur insgesamt3-4% als unveränderte Substanz. 16% des Verapa-mils werden in den Fäzes ausgeschieden.Für die Elimination der absorbierten, nicht mehr retar-dierten Substanz aus dem Plasma wurden im MittelHalbwertszeiten zwischen 5 und 7 Stunden bestimmt.Vom oral verabreichten Trandolapril werden nur sehrgeringe Mengen unverändert als Trandolapril und 10-15% als unverändertes Trandolaprilat ausgeschieden.Ca. 66% des Trandolaprils werden über die Fäzesausgeschieden.Die Eliminationshalbwertszeit des Trandolaprilats istnur schwer zu ermitteln, da es länger an das ACE ge-bunden ist. Der Steady-state ist ebenso wie für dasVerapamil retard nach ca. 4 Tagen erreicht. Da dasFliesskonzentrationsgleichgewicht durch die Elimina-tionshalbwertszeit bestimmt wird, kann geschlossenwerden, dass beim Trandolaprilat eine dem Verapamilvergleichbare Eliminationshalbwertszeit vorliegt.Kinetik in besonderen klinischen SituationenBioverfügbarkeit und Eliminationshalbwertszeit desVerapamils sind bei Patienten mit Leberzirrhose er-höht. Die Kinetik des Verapamils ist jedoch bei Patien-ten mit kompensierter hepatischer Dysfunktion unbe-einflusst.Die Nierenfunktion hat keinen Einfluss auf die Vera-pamilkinetik.Die renale Clearance des Trandolaprilats weist einelineare Korrelation mit der Creatinin-Clearance auf.Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance<30 ml/Min. ist die Plasmakonzentration des Trando-laprilats signifikant erhöht. Das Erreichen des Steady-states ist jedoch unabhängig vom Grad der Nierenin-suffizienz.Die Plasmakonzentration des Trandolaprils kann beiPatienten mit Leberzirrhose um das 10fache erhöhtsein. Die Konzentration des Trandolaprilats sowiedessen renale Elimination sind in diesem Fall eben-falls erhöht. Die Kinetik des Trandolapril(at)s wird beikompensierter hepatischer Dysfunktion nicht beein-flusst.Bei älteren Patienten ist die Bioverfügbarkeit erhöht(Verapamil um 87%, Norverapamil um 78%, Trando-laprilat um 34%). Siehe auch «Spezielle Dosierungs-anweisungen».

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBelegte IndikationenEssentielle Hypertonie, wenn eine Kombinationsthe-rapie indiziert ist.

Dosierung/AnwendungÜbliche DosierungDie übliche Tagesdosis beträgt: 1 Filmtablette Tarkamorgens vor, zum oder nach dem Frühstück.Falls die Einnahme am Morgen vergessen wird, kanndies bis zum Mittag nachgeholt werden.Spezielle DosierungsanweisungenÄltere Patienten: Im Prinzip kann die übliche Tages-dosis verwendet werden; es soll jedoch in Betrachtgezogen werden, dass ältere Patienten stärker rea-gieren könnten (siehe auch «Pharmakokinetik»).Niereninsuffizienz: Bei eingeschränkter Nierenfunk-tion (Creatinin-Clearance zwischen 10-30 ml/Min.)kann eine freie Kombination aus Gopten® 0,5 mg undIsoptin® retard (120 mg) eingesetzt werden.Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit eingeschränkterLeberfunktion kann eine freie Kombination aus Gop-ten 0,5 mg und Isoptin retard (120 mg) eingesetztwerden.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenTarka darf nicht angewendet werden:bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einemder Inhaltsstoffe;bei kardiogenem Herz-Kreislauf-Schock;bei kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt mit Kompli-kationen wie Bradykardie, ausgeprägte Hypotonie,Linksherzinsuffizienz;

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bei schweren Erregungsleitungsstörungen wie sinua-trialer Block, AV Block II. und III. Grades;bei Sinusknoten-Syndrom (Bradykardie-Tachykardie-Syndrom);bei schwerer Herzinsuffizienz;wenn sich unter einer früheren Behandlung mit einemACE-Hemmer ein angioneurotisches Ödem entwickelthatte.Bei NiereninsuffizienzAbsolute Kontraindikation: Creatinin-Clearance£10 ml/Min.Relative Kontraindikation: Creatinin-Clearance 10-30 ml/Min. (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).Bei Leberzirrhose mit Aszites.VorsichtsmassnahmenSymptomatische HypotonieNamentlich nach der ersten Dosis von Tarka kann esgelegentlich zu einer Hypotonie kommen, insbeson-dere bei Patienten mit einem aktivierten RAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System) z.B. infolge Volu-menmangels oder Salzverlustes nach Diureticaein-nahme, natriumarmer Diät, Diarrhö, Erbrechen,Herzinsuffizienz, renovaskulärer Hypertonie.Bei diesen Patienten sollte vorab der Volumen- undSalzhaushalt reguliert werden. Falls eine Hypotonieauftritt, sollte der Patient flach gelagert werden. DerVolumenmangel oder das Salzdefizit sollten oral oderparenteral behoben werden. Bei vorangegangenerDiureticatherapie soll das Diureticum 3 Tage vor Be-handlungsbeginn mit Tarka abgesetzt werden.NiereninsuffizienzBei eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 10-30 ml/Min.) kann eine freie Kombinationaus Gopten 0,5 mg und Isoptin retard (120 mg) ein-gesetzt werden.Tarka kann bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-funktion eine Hyperkaliämie verursachen.Bei bestehender Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz,renovaskulärer Hypertonie kann unter Tarka ein aku-tes Nierenversagen auftreten. Gleichzeitige Diuretica-therapie kann dazu beitragen. Gewöhnlich ist dieVerminderung der Nierenfunktion nach Absetzen vonTarka reversibel. Die Nierenfunktion ist deswegen re-gelmässig - auch nach Einstellung der individuellenDosis - zu überprüfen. Es ist auch zu bedenken, dassbei Patienten mit zwei funktionierenden Nieren eineeinseitige renale Arterienstenose mit reversiblemFunktionsverlust auftreten kann, ohne dass eine Ver-schlechterung der Nierenfunktion bemerkt wird. Indiesem Fall ist eine Renographie angezeigt, sofernnicht ein chirurgischer Eingriff innerhalb eines Monatsvorgesehen ist.LeberinsuffizienzBei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kanneine freie Kombination aus Gopten 0,5 mg und Isoptinretard (120 mg) eingesetzt werden.DiabetikerIn seltenen Fällen kann bei Diabetikern, die mit Insulinoder oralen Antidiabetica behandelt werden, eine Hy-poglykämie bei gleichzeitiger ACE-Hemmer-Behandlung auftreten. Diabetiker sollten daher aufdas Auftreten hypoglykämischer Reaktionen hinge-wiesen und entsprechend überwacht werden.NeutropenieEs liegen vereinzelte Berichte von Neutropenien vor,wobei ein kausaler Zusammenhang nicht aufgezeigtwerden konnte. Trotzdem wird wie bei allen ACE-Hemmern empfohlen, das Blutbild regelmässig zu un-tersuchen. Dies gilt insbesondere für Patienten mit ei-ner Kollagenose mit oder ohne Nierenbeteiligung.PädiatrieTarka wurde bei Kindern nicht untersucht.Chirurgische EingriffePatienten, die eine Anästhesie erhalten, können unterTarka eine Hypotonie entwickeln. Diese kann durchGabe eines Plasmaexpanders korrigiert werden.Teilnahme am StrassenverkehrDa es unter der blutdrucksenkenden Therapie zuSchwindel und Müdigkeit kommen kann, ist nicht aus-zuschliessen, dass die Fähigkeit zur aktiven Teil-nahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen vonMaschinen beeinträchtigt sein kann. Dies gilt in ver-stärktem Masse bei Behandlungsbeginn, einer Be-handlungsumstellung sowie im Zusammenwirken mitAlkohol.ACE-Hemmer und Hämodialyse-MembranenBei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern undbestimmten Hämodialyse-Membranen (z.B. Poly-acrylnitrat-methallylsulfonat-Membranen oder LDL-Apherese mit Dextransulfat) wurden im Rahmen derDialyse Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylak-toide Reaktionen) beschrieben.Zu anaphylaktischen Reaktionen kann es zudem beiPatienten kommen, die während der Behandlung miteinem ACE-Hemmer eine Therapie zur Desensibilisie-

rung mit Wespen- oder Bienengift erhalten. Tarkamuss daher abgesetzt werden, bevor mit der Desen-sibilisierungstherapie begonnen wird. In solchen Fäl-len darf Tarka über dies nicht durch einen Betablockerersetzt werden. Selten kann es auch nach Insekten-stichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.Angioneurotisches (Quincke-)Ödem(Siehe «Unerwünschte Wirkungen».)Leichte ErregungsleitungsstörungenAV-Block I. Grades, Bradykardie (<50/Min.), Hypoto-nie (<90 mmHg syst.), Vorhofflattern bei gleichzeiti-gem Vorliegen eines Präexzitationssyndroms wie z.B.Wolff-Parkinson-White-(WPW)-Syndrom (hier bestehtdas Risiko, eine Kammertachykardie auszulösen). BeiVorliegen einer Herzinsuffizienz muss diese vor derGabe von Tarka mit Herzglykosiden kompensiertwerden.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftskategorie D.Tarka soll in der Schwangerschaft grundsätzlich nichtangewendet werden. Eine Einnahme von Tarka im 2.und 3. Trimenon kann zu fetalen Nierenschäden undFehlbildung im Gesicht und am Schädel führen. DerFötus ist in utero einem potentiellen Hypotonie-Risikoausgesetzt. Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtesGeburtsgewicht, eine erniedrigte Nierendurchblutungund Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde überOligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zu-sammenhang mit einer erniedrigten Nierenfunktiondes Fötus steht.Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in uterosorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyper-kaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigen-falls müssen angebrachte medizinische Massnahmenergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse,um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfer-nen.Es ist nicht bekannt, ob Tarka in die Muttermilch se-zerniert wird. Da viele Medikamente in der Mutter-milch nachgewiesen werden, ist einer stillenden Mut-ter Tarka grundsätzlich nicht zu verschreiben.

Unerwünschte WirkungenMit Tarka sind keine Nebenwirkungen aufgetreten, dienicht von den Monokomponenten her bekannt sind.Folgende Nebenwirkungen wurden bisher beobachtet:Häufig: Kopfschmerzen. Gelegentlich: Müdigkeit,Schwindel, Husten, Obstipation, AV-Block I. Grades,bradykarde Rhythmusstörungen (Sinusbradykardie,Sinusstillstand mit Asystolie, AV-Block II. und III. Gra-des, oder Brady-Arrhythmie bei Vorhofflimmern). Inseltenen Fällen kommt es zu Palpitationen, Malaise,Flush, Hypotonie, Herzinsuffizienz, Knöchelödem,Juckreiz und Rötung der Haut, Übelkeit, Myalgien undArthralgien, Exanthem, Nervosität, Erythromelalgie,Parästhesien.Bei Patienten mit chronischer Pneumopathie kann esin seltenen Fällen zu einem akuten Bronchospasmusoder einer akuten Zunahme einer bestehenden pul-monalen arteriellen Hypertonie kommen.In Einzelfällen wurde eine abnorme Leberfunktion,Hyperprolaktinämie und Galaktorrhoe sowie Stevens-Johnson-Syndrom beobachtet.Angioneurotisches (Quincke-)Ödem: In seltenen Fäl-len wurden bei Patienten unter ACE-Hemmern inkl.Trandolapril Schwellungen im Bereich von Gesicht,Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehl-kopf beobachtet. In einem solchen Fall ist Tarka ab-zusetzen und der Patient ist bis zum Abklingen desÖdems zu überwachen. Beschränken sich die Ödemeauf das Gesicht, heilen sie in der Regel ohne Behand-lung ab. Ein angioneurotisches Ödem mit Beteiligungdes Kehlkopfes kann lebensbedrohlich sein. Erstrecktsich das Ödem auf Zunge, Glottis oder Kehlkopf, sodass es zu einer Atemwegsobstruktion kommen kann,wird eine sofortige subkutane Gabe von 0,3-0,5 mlAdrenalin-Lösung 1:1000 empfohlen. Weitere geeig-nete Therapiemassnahmen sind einzuleiten.Nach Langzeitbehandlung mit Tarka kann es zu einerGingivahyperplasie, die sich nach Absetzen des Me-dikamentes völlig zurückbildet, und bei älteren Patien-ten in seltenen Fällen zu einer Gynäkomastie kom-men.Beeinflussung von LaborwertenReversible Erhöhung der Transaminasen und/oderder alkalischen Phosphatase, wahrscheinlich als Aus-druck einer allergischen Hepatitis.Anstieg der Harnstoff- und Creatinin-Serumkonzentration, insbesondere im Zusammen-hang mit Diureticatherapie. Dies ist in den meistenFällen nach Absetzen des Medikamentes reversibel.Eine Hyperkaliämie kann in seltenen Fällen nicht aus-geschlossen werden. In seltenen Fällen wurde eineErhöhung der Bilirubinserumspiegel beobachtet.

InteraktionenAndere Antihypertonika: Verstärkung der Wirkung.

Diuretica: Zu Beginn der Therapie mit Tarka kann eszu einer symptomatischen Hypotonie kommen (siehe«Vorsichtsmassnahmen»).Herzwirksame Präparate (z.B. Antiarrhythmica, Beta-rezeptorenblocker etc.): Gegenseitige Wirkungsver-stärkung auf Herz und Kreislauf.Inhalationsanästhetica: Gegenseitige Wirkungsver-stärkung auf Herz und Kreislauf.Chinidin: Bei hypertrophen Kardiomyopathien in sel-tenen Fällen Hypotonie und Lungenödem.Digoxin: Die Plasmakonzentration des Digoxins kannum 50-75% erhöht werden, weshalb die Digoxindosisgesenkt werden muss.Muskelrelaxantien: Wirkung kann erhöht sein.Carbamazepin, Cyclosporin, Theophyllin: Die Plas-makonzentration dieser Substanzen kann erhöht wer-den.Allopurinol, Immunsupressiva, Procainamid: KönnenLeukopenie-Risiko erhöhen.Lithium: Die Wirkung kann abgeschwächt oder aberauch verstärkt werden. Deshalb sollte der Lithium-spiegel sorgfältig überwacht werden.Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital: Schwächen dieWirkung des Verapamils ab.Cimetidin: Verstärkt die Wirkung des Verapamils.Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretica: Erhöhen dasRisiko einer Hyperkaliämie, insbesondere bei beste-hender Niereninsuffizienz. Eine regelmässige Kon-trolle der Serumkaliumwerte ist erforderlich.Prostaglandinsynthesehemmer (NSAIDS): Könnendie blutdrucksenkende Wirkung des ACE-Hemmersabschwächen. Ausserdem wurde berichtet, dassACE-Hemmer und NSAIDS einen additiven Effekt aufden Anstieg des Serumkaliumspiegels haben können,während die Nierenfunktion reduziert wird. Diese Ef-fekte sind im allgemeinen reversibel und treten insbe-sondere bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-funktion auf.Neuroleptikum, Antidepressivum Imipramin: Es be-steht ein Risiko einer orthostatischen Hypotonie.Insulin und orale Antidiabetika: Siehe «Vorsichts-massnahmen».Grapefruitsaft hemmt den oxidativen Abbau von Ver-apamil. Es ist daher möglich, dass Verapamil bei Ein-nahme von Grapefruitsaft einen höheren Plasmaspie-gel erreicht und es zu einer verstärkten Blutdrucksen-kung kommen kann.Hämodialysefilter (siehe auch «Vorsichtsmassnah-men»): Bei der Hämodialyse sollten keine Polyacryl-nitrat-methallylsulfonat-Membranen (AN 69) verwen-det werden, da mit ACE-Hemmern anaphylaktoideReaktionen aufgetreten sind.

ÜberdosierungNach einer Überdosierung steht die Hypotonie imVordergrund. In diesem Fall wird die intravenöse Infu-sion von physiologischer Kochsalzlösung empfohlen.Bei einer Überdosierung mit Tarka wird die Sympto-matik vorwiegend durch die Verapamilkomponentegekennzeichnet sein.Folgende Symptome stehen im Vordergrund: Blut-druckabfall, zum Teil auf nicht messbare Werte,Schocksymptomatik, Bewusstlosigkeit; AV-Block I.und II. Grades, häufig als Wenckebach-Periodik mitoder ohne Ersatzrhythmen; kompletter AV-Block mittotaler AV-Dissoziation, Ersatzrhythmus, Asystolie;Sinusbradykardie, Sinusstillstand.Die Therapiemassnahmen richten sich nach Zeitpunktund Art der Verabreichung sowie nach Art undSchwere der Vergiftungssymptome. Bei Vergiftungenmit grösseren Mengen dieses Retardpräparates ist zubeachten, dass eine Wirkstofffreisetzung und Resorp-tion im Darm noch länger als 48 Stunden nach derEinnahme erfolgen kann. In Abhängigkeit vom Ein-nahmezeitpunkt ist damit zu rechnen, dass in der ge-samten Länge des Magen-Darm-Kanals vereinzeltAgglomerate verquollener Tablettenreste, die alsWirkstoffdepots fungieren, vorhanden sein können.Allgemeinmassnahmen: Magenspülung, anzuratenauch noch später als 12 Stunden nach der Einnahme,falls keine Magen-Darm-Motilität (Darmgeräusche)nachweisbar ist. Bei Verdacht auf Vergiftung mit die-sem Präparat sind umfangreiche Eliminationsmass-nahmen indiziert, wie induziertes Erbrechen, Absau-gen von Magen- und Dünndarminhalt unter endosko-pischer Kontrolle, Darmspülung, Abführen, hohe Ein-läufe. Übliche intensivmedizinische Wiederbele-bungsmassnahmen wie extrathorakale Herzmassage,Beatmung, Defibrillation bzw. Schrittmachertherapie.Spezifische Massnahmen: Beseitigung von kardi-odepressorischen Effekten, Hypotonie und Bradykar-die. Als spezifisches Antidot gilt Calcium, z.B. 10-20 ml einer 10%igen Calciumgluconatlösung intrave-nös (2,25 bis 4,5 mmol), erforderlichenfalls wiederholtoder als Dauertropfinfusion (z.B. 5 mmol/Stunde).Als zusätzliche Massnahmen können erforderlichsein: Bei AV-Block II. und III. Grades, Sinusbradykar-die, Asystolie: Atropin, Isoprenalin, Orciprenalin oder

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Schrittmachertherapie. Bei Hypotonie: Dopamin, Do-butamin, Noradrenalin. Bei Zeichen weiterbestehen-der myokardialer Insuffizienz: Dopamin, Dobutamin,gegebenenfalls erneut Calciuminjektion.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitDas Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behäl-ter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet wer-den. Vor Wärme, Licht und Feuchtigkeit schützen. BeiRaumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.

IKS-Nummern55426.

Stand der InformationJuli 2001.RL88

Tavanic®Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Antibiotikum aus der Gruppe der Chinolone (Gyrase-hemmer)

ZusammensetzungFilmtabletten mit BruchrilleLevofloxacinum 250 mg und 500 mg ut Levofloxaci-num hemihydricus. Excip. pro compresso obducto.InfusionslösungLevofloxacinum 250 mg ut Levofloxacinum hemihydri-cus; natrii chloridum, natrii hydroxidum, acidum hy-drochloridi (q.s. pH 4,8), aqua q.s. ad solutionem pro50 ml.Levofloxacinum 500 mg ut Levofloxacinum hemihydri-cus; natrii chloridum, natrii hydroxidum, acidum hy-drochloridi (q.s. pH 4,8), aqua q.s. ad solutionem pro100 ml.

Eigenschaften/WirkungenLevofloxacin ist ein Fluorochinolon und wirkt über eineHemmung des bakteriellen DNA-DNA-Gyrase-Komplexes und der Topoisomerase IV. Es ist das S(-)-Enantiomer des Racemates Ofloxacin.Levofloxacin ist in vitro bakterizid. Das antibakterielleSpektrum schliesst Gram-positive wie Gram-negativeKeime ein wie Staphylokokken, Streptokokken inkl.Pneumokokken, Enterobakterien, Haemophilus influ-enzae, nicht fermentative Gram-negative Bakterienund atypische Mikroorganismen.Die Empfindlichkeit der auf Levofloxacin getestetenMikroorganismen lässt sich in folgende Kategorieneinordnen:Gruppe A: sensibel;Gruppe B 1 : intermediär;Gruppe C: resistent.¹ Gruppe B: Diese Kategorie suggeriert ein spezifi-sches Risiko des Therapieversagens, wenn eine em-pirische Therapie gewählt wird und keine mikrobiolo-gische (Empfindlichkeits-) Daten vorhanden sind. Derpotentielle Nutzen muss einem Risiko von Therapie-versagen gegenüber gestellt werden.Die meisten nachfolgend aufgeführten Mikroorganis-men gehören aufgrund der Resultate der in vitro Ver-suche der Gruppe A (= Levofloxacin empfindlich) an.Aerobe Gram-positive Mikroorganismen----------------------------------------------------Empfindlichkeitsgruppe MHK (mg/l) Bereich 50% 90% ----------------------------------------------------Corynebacterium diphtheriae A 0,12-0,25 0,12 0,12----------------------------------------------------Corynebacterium jeikeium C 0,25->64 8 16 ----------------------------------------------------Corynebacterium spp A 0,06-4 1 2 ----------------------------------------------------Corynebacterium urealyticum B¹ 0,25->16 4 16 ----------------------------------------------------Enterococcus spp A 2-4 2 4 ----------------------------------------------------Enterococcus faecalis A 0,5-4 1 2 ----------------------------------------------------Enterococcus faecium B¹ 1-16 2 - ----------------------------------------------------Listeria monocytogenes A 1-2 1 2 ----------------------------------------------------Staphylococcus aureus

methi-R B¹ 0,06-64 4 16 ----------------------------------------------------Staphylococcus aureus methi-S A 0,06-8 0,25 0,25----------------------------------------------------Staphylococcus epidermidis methi-R B¹ 0,125-32 0,25 8 ----------------------------------------------------Staphylococcus epidermidis methi-S A 0,06 0,25 0,5----------------------------------------------------Staphylococcus haemolyticus methi-R B¹ 0,06-64 4 32 ----------------------------------------------------Staphylococcus haemolyticus methi-S A 0,06-32 0,12 0,5----------------------------------------------------Staphylococcus saprophyticus A 0,12-0,25 0,12 0,12----------------------------------------------------Staphylococcus spp (CNS) A 0,06-2 0,12 0,25----------------------------------------------------Streptococci, group C and G A 0,5-1 0,5 1 ----------------------------------------------------Streptococcus agalactiae A 0,5 0,5 0,5----------------------------------------------------Streptococcus pyogenes A 0,25-2 0,5 0,5----------------------------------------------------Streptococcus pneumoniae peni-I/S/R A 0,5-1 1 1-2----------------------------------------------------Viridans streptococci peni-S/R A 0,5-2 1 2 ----------------------------------------------------

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen----------------------------------------------------Empfindlichkeitsgruppe MHK (mg/l) Bereich 50% 90% ----------------------------------------------------Acinetobacter spp A 0,06-32 0,25 8,0 ----------------------------------------------------Actinobacillus actinomycetemcomitans A 0,008-1 0,015 0,125----------------------------------------------------Alcaligenes xylosoxidans C 0,5-64 8 32 ----------------------------------------------------Burkholderia cepacia B² 0,25-64 2,0 16 ----------------------------------------------------Campylobacter jejuni/ coli B² 0,06-16 0,5 16 ----------------------------------------------------Citrobacter freundii A 0,06-1 0,25 1 ----------------------------------------------------Eikenella corrodens A 0,015-0,03 0,015 0,015----------------------------------------------------Enterobacter cloacae A 0,06-0,25 0,12 0,25----------------------------------------------------Enterobacter spp A 0,015-8 0,06 0,12----------------------------------------------------Escherichia coli A 0,015->64 0,03 0,12----------------------------------------------------Gardnerella vaginalis A 0,25-4 1 2 ----------------------------------------------------Haemophilus ducreyi A 0,008-0,125 0,015 0,06----------------------------------------------------Haemophilus influenzae ampi-S/R A 0,008-0,06 0,015 0,03----------------------------------------------------

Haemophilus para-influenzae A 0,015-0,06 - - ----------------------------------------------------Helicobacter pylori A 0,25-8 0,5 0,5 ----------------------------------------------------Klebsiella oxytoca A 0,06 0,06 0,06----------------------------------------------------Klebsiella pneumoniae A 0,06-1 0,12 0,25----------------------------------------------------Klebsiella spp A 0,015-64 0,06 0,5 ----------------------------------------------------Moraxella catarrhalis beta+/beta- A 0,03-0,12 0,06 0,06----------------------------------------------------Morganella morganii A 0,015-0,12 0,03 0,12----------------------------------------------------Neisseria gonorrhoeae non PPNG/ PPNG A 0,004-0,008 0,008 0,008----------------------------------------------------Neisseria meningitidis A 0,008-0,015 0,015 0,015----------------------------------------------------Pasteurella multocida A £0,008-0,06 - 0,06----------------------------------------------------Pasteurella spp A £0,008-0,06 0,015 0,015----------------------------------------------------Proteus mirabilis A 0,03-32 0,06 0,25----------------------------------------------------Proteus vulgaris A 0,06-2 0,06 0,5 ----------------------------------------------------Providencia spp A 0,06-32 0,12 8 ----------------------------------------------------Pseudomonas aeruginosa A 0,06-32 0,5 2 ----------------------------------------------------Pseudomonas spp A <0,03-4 0,25 1,0 ----------------------------------------------------Salmonella spp A 0,015-0,06 0,015 0,03----------------------------------------------------Serratia marcescens A 0,06-8 0,12 2 ----------------------------------------------------Serratia spp A 0,015-8 0,12 2 ----------------------------------------------------Shigella spp A 0,015-8 0,03 0,06----------------------------------------------------Stenotrophomonas maltophilia A 0,06-8,0 1,0 4,0 ----------------------------------------------------Vibrio cholerae A 0,002-0,06 0,04 0,04----------------------------------------------------Yersinia enterocolitica A 0,03-0,5 0,06 0,06----------------------------------------------------

² Gruppe B: Diese Kategorie suggeriert ein spezifi-sches Risiko des Therapieversagens, wenn eine em-pirische Therapie gewählt wird und keine mikrobiolo-gische (Empfindlichkeits-) Daten vorhanden sind. Derpotentielle Nutzen muss einem Risiko von Therapie-versagen gegenüber gestellt werden.Anaerobe Mikroorganismen----------------------------------------------------Empfindlichkeitsgruppe MHK (mg/l) Bereich 50% 90% ----------------------------------------------------Bacteroides fragilis A 0,15-16 1 4 ----------------------------------------------------Bacteroides spp B³ 2-8 4 4 ----------------------------------------------------Bifidobacterium spp A 2-8 2 - ----------------------------------------------------Clostridium difficile B³ 0,125-4 4 4 ----------------------------------------------------Clostridium perfringens A 0,25-0,5 0,25 0,5 ----------------------------------------------------Fusobacterium spp A 0,125-4 1 2 ----------------------------------------------------

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Peptostreptococcus A 0,0125->64 0,5 8 ----------------------------------------------------Prevotella spp und Porphyromonas spp B³ 0,125-4 2 4 ----------------------------------------------------Propionibacterium spp A 0,12-0,25 0,25 0,25----------------------------------------------------Veillonella spp A 0,06-0,125 0,125 0,125----------------------------------------------------

³ Gruppe B: Diese Kategorie suggeriert ein spezifi-sches Risiko des Therapieversagens, wenn eine em-pirische Therapie gewählt wird und keine mikrobiolo-gische (Empfindlichkeits-) Daten vorhanden sind. Derpotentielle Nutzen muss einem Risiko von Therapie-versagen gegenüber gestellt werden.Weitere Mikroorganismen----------------------------------------------------Empfindlichkeitsgruppe MHK (mg/l) Bereich 50% 90% ----------------------------------------------------Bartonella spp A 0,015-0,12 - - ----------------------------------------------------Chlamydia pneumoniae A 0,125-0,5 0,25 0,5 ----------------------------------------------------Chlamydia psittaci A 1 - - ----------------------------------------------------Chlamydia trachomatis A 0,25-1 0,25 0,5 ----------------------------------------------------Legionella pneumophila A 0,008-0,125 0,008 0,008----------------------------------------------------Legionella spp A 0,004-0,05 - - ----------------------------------------------------Mycobacterium avium C 2->8 8 >8 ----------------------------------------------------Mycobacterium spp A 1->8 2 2 ----------------------------------------------------Mycobacterium leprae A 0,75 - - ----------------------------------------------------Mycobacterium tuberculosis A 0,25-1 1 1 ----------------------------------------------------Mycoplasma hominis A £0,2 - - ----------------------------------------------------Mycoplasma pneumoniae A 0,25-1 0,25 0,5 ----------------------------------------------------Rickettsia spp A 0,5-1 - - ----------------------------------------------------Ureaplasma urealyticum A 0,5 - - ----------------------------------------------------

EmpfindlichkeitstestungDie Empfindlichkeit auf Levofloxacin kann anhand vonstandardisierten Verfahren, wie sie beispielsweisevom National Committee for Clinical Laboratory Stan-dards (NCCLS) empfohlen werden, mit Disk- oderVerdünnungstests bestimmt werden.Folgende Parameter werden von der NCCLS alsEmpfindlichkeitskriterien empfohlen:----------------------------------------------------Stämme Verdünnungstest: Disktest (5 µg): MHK (mg/l) Hemmhofdurchmes-ser (mm) ----------------------------------------------------Empfindlich £2 ³17 ----------------------------------------------------Intermediär 4 14-16 ----------------------------------------------------Resistent ³8 £13 ----------------------------------------------------

Resistenz/KreuzresistenzenDie Resistenzentwicklung in vitro gegenüberLevofloxacin ist selten (10 -9 -10 -10 ).In vitro besteht eine Kreuzresistenz zwischenLevofloxacin und anderen Fluorochinolonen.Aufgrund des Wirkungsmechanismus besteht in derRegel keine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacinund Antibiotika anderer Substanzklassen.

PharmakokinetikAbsorptionPeroral verabreichtes Levofloxacin wird schnell undfast vollständig resorbiert und die absolute Bioverfüg-

barkeit beträgt ca. 100%. Maximale Serumspiegelwerden nach 1 Stunde erreicht. Levofloxacin folgtüber einen Bereich von 50-600 mg einer linearenPharmakokinetik.DistributionPlasma: Ca. 30-40% von Levofloxacin ist an Serum-proteine gebunden. Mehrfachgabe von einmal 500 mgtäglich zeigte eine vernachlässigbare Akkumulation.Es besteht eine geringe, aber vorhersehbare Akkumu-lation von Levofloxacin nach Dosen von 2×500 mgtäglich. Der Steady state ist nach 3 Tagen erreicht.Penetration in Gewebe und KörperflüssigkeitenLevofloxacin penetriert rasch in Gewebe und Körper-flüssigkeiten.----------------------------------------------------Gewebe/Flüssigkeit Penetrationsverhält-nis (Gewebe:Serum) ----------------------------------------------------Exsudat von Hautblasen 1,0 ----------------------------------------------------Lungengewebe 2,0-5,0 ----------------------------------------------------Bronchialgewebe 0,9-1,8 ----------------------------------------------------ELF (epithelial lining fluid) 0,8-3,0 ----------------------------------------------------Liquorflüssigkeit 0,16 ----------------------------------------------------

MetabolismusLevofloxacin wird nur in geringem Mass metabolisiert.Die Metaboliten Desmethyl-Levofloxacin undLevofloxacin N-oxid betragen <5% der in den Urinausgeschiedenen Dosis. Levofloxacin ist stereoche-misch stabil und durchläuft keine chirale Inversion.EliminationNach peroraler und intravenöser Verabreichung wirdLevofloxacin relativ langsam ausgeschieden (t ½ : 6-8 h). Die Exkretion erfolgt primär renal (>85% der ver-abreichten Dosis).Da zwischen der oralen und der intravenösen Verab-reichung von Levofloxacin praktisch keine Unter-schiede bezüglich der Pharmakokinetik bestehen,sind die beiden Verabreichungsarten austauschbar.Kinetik in besonderen SituationenPatienten mit eingeschränkter NierenfunktionDie Pharmakokinetik von Levofloxacin wird durch eineeingeschränkte Nierenfunktion beeinträchtigt, indemdie renale Elimination und Clearance reduziert undsomit die Eliminationshalbwertszeit erhöht ist. Die Do-sierung muss deshalb der Nierenfunktion entspre-chend angepasst werden (siehe «Spezielle Dosie-rungsanweisungen»).Ältere PatientenEs bestehen keine signifikanten Unterschiede in derKinetik von Levofloxacin zwischen jungen und älterenProbanden, ausser denjenigen, welche einer vermin-derten Kreatininclearance zugeordnet werden kön-nen.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBelegte IndikationenBehandlung von bakteriellen Infektionen bei Erwach-senen, welche durch Levofloxacin-empfindliche Erre-ger hervorgerufen werden:Akute Sinusitis.Akute Exazerbation der chronischen Bronchitis.Pneumonie; die Erfahrung bei der Behandlung vonLegionellen-Pneumonien ist noch ungenügend.Komplizierte Infektionen der Harnwege und Pyelone-phritis.Haut- und Weichteil-Infektionen.Leichte lokalisierte Intraabdominal-Infektionen.Bakteriämie/Sepsis bei Patienten mit Pneumonie oderHarnwegsinfektionen.

Dosierung/AnwendungTavanic Infusionslösung wird mittels einer langsamenintravenösen Infusion ein- oder zweimal täglich verab-reicht.Tavanic Filmtabletten werden ein- oder zweimal täg-lich eingenommen.Die Dosierung ist abhängig von der Art und demSchweregrad der Infektion und der Empfindlichkeitdes vermuteten Erregers.Patienten, welche anfänglich mit Tavanic i.v. 250 oder500 behandelt wurden, können normalerweise je nachBesserung des Zustandes nach einigen Tagen aufeine perorale Behandlung mit Tavanic umgestelltwerden. Aufgrund der Bioäquivalenz der Tablettenund der Infusionslösung, soll dieselbe Dosierung ver-wendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Die folgenden Dosierungen werden für Tavanic emp-fohlen:----------------------------------------------------Indikation Dosis/Tag Verabrei-chung (je nach Schweregrad) ----------------------------------------------------Akute Sinusitis 1×500 mg/24 h peroral ----------------------------------------------------Akute Exazerbation der 1×500 mg/24 h peroral chronischen Bronchitis ----------------------------------------------------Pneumonie¹ 1-2×500 mg/ peroral (Erfahrung über die 24 h i.v./per-oral²Behandlung von Legio- nellen-Pneumonien ist noch ungenügend) ----------------------------------------------------Komplizierte Harnwegs- 1×250 mg/24 h peroral infektionen und i.v./per-oral²Pyelonephritis ----------------------------------------------------Haut- und Weichteil- 1×500 mg/24 h peroral Infektionen 2×500 mg/24 h i.v./per-oral²----------------------------------------------------Leichte lokalisierte 1×500 mg/24 h i.v./per-oral²Intraabdominal- in Kombination Infektionen mit einem bei anaeroben Keimen wirk- samen Anti- biotika ----------------------------------------------------Bakteriämie/Sepsis 1-2×500 mg/ i.v./per-oral²bei Patienten mit 24 h Pneumonie oder Harnwegsinfektionen ----------------------------------------------------

¹ Die höhere Dosierung sollte bei Vorliegen von kom-plizierenden Faktoren (z.B. Komorbidität, hohes Alter)unter Berücksichtigung der Nierenfunktion, die im Al-ter häufig eingeschränkt ist, verwendet werden.² Perorale Therapie nach anfänglich intravenöser Be-handlung mit derselben Dosierung.Spezielle DosierungsanweisungenDosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-funktion (Creatinin-Clearance £50 ml/Min.)Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosierungvon Tavanic dem Grad der Funktionseinschränkunganzupassen.---------------------------------------------------- Dosierung 250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12h----------------------------------------------------Creatinin- Anfangs- Anfangs- Anfangs- Clearance dosis: dosis: dosis: 250 mg 500 mg 500 mg ----------------------------------------------------50-20 ml/Min. dann: dann: dann: 125 mg/24 h 250 mg/24 h 250 mg/12h----------------------------------------------------19-10 ml/Min. dann: dann: dann: 125 mg/48 h 125 mg/24 h 125 mg/12h----------------------------------------------------<10 ml/Min. (einschliess- lich Hämodia- lyse und dann: dann: dann: CAPD)¹ 125 mg/48 h 125 mg/24 h 125 mg/24h----------------------------------------------------

¹ Keine weitere Dosen sind erforderlich nach Hämo-dialyse oder chronisch ambulanter Peritonealdialyse(CAPD).

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Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leber-funktionDa Levofloxacin nur wenig durch die Leber metaboli-siert und vorwiegend renal ausgeschieden wird, istkeine Anpassung der Dosierung erforderlich.Dosierung bei älteren PatientenKeine Dosisanpassung erforderlich, ausser diejeni-gen, welche bei einer eingeschränkten Nierenfunktionerforderlich sind.Art und Dauer der BehandlungTavanic i.v. ist zur intravenösen Verabreichung be-stimmt. Die Infusionsdauer soll bei Verabreichung von500 mg Levofloxacin mindestens 60 Minuten oder beiVerabreichung von 250 mg mindestens 30 Minutenbetragen. Nachdem sich der Zustand des Patientengebessert hat, kann von der parenteralen auf dieorale Medikation in derselben Dosierung übergegan-gen werden.Tavanic Filmtabletten sollten unzerkaut und mit genü-gend Flüssigkeit eingenommen werden. Die Tablettenkönnen mit Hilfe der Bruchrille halbiert werden, um dieDosierung anzupassen und können sowohl auf nüch-ternen Magen als auch mit den Mahlzeiten einge-nommen werden. Tavanic Filmtabletten sollten 2Stunden vor Einnahme von Eisensalzen, Antazidaund Sucralfat eingenommen werden, da sonst eineverminderte Absorption auftreten kann (siehe «Inter-aktionen»).Die Therapiedauer ist abhängig vom Verlauf derKrankheit.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenTavanic soll nicht verwendet werden bei:Überempfindlichkeit gegenüber Levofloxacin oder an-deren Chinolonen oder gegenüber einem der Hilfss-toffe;Patienten mit Epilepsie;Patienten mit bekannten Sehnenbeschwerden nachEinnahme von Fluorochinolonen;Kindern und Jugendlichen;während der Schwangerschaft;stillenden Müttern.VorsichtsmassnahmenDurch Clostridium difficile hervorgerufenen Krankhei-tenAuftreten von Diarrhöe während oder nach der Be-handlung mit Tavanic, besonders wenn diese schwer,anhaltend und/oder blutig verläuft, kann ein Symptomeiner Erkrankung durch Clostridium difficile sein. Dieschwerste Verlaufsform davon ist die pseudomem-branöse Kolitis. Sollte diese vermutet werden, so istdie Behandlung mit Tavanic unverzüglich abzubre-chen und eine spezifische Antibiotikatherapie (z.B.Metronidazol) einzusetzen. Der Einsatz von peristal-tikhemmenden Mitteln ist in dieser klinischen Situationkontraindiziert.Tendinitis und SehnenrupturTendinitis, welche selten bei Einnahme von Tavanicbeobachtet wird, kann gelegentlich zu Sehnenriss, imbesonderen der Achillessehne, führen. Ältere Patien-ten entwickeln leichter eine Tendinitis. Ein Sehnenrisswird zudem durch die Behandlung mit Kortikosteroi-den gefördert. Sollte eine Tendinitis vermutet werden,so ist die Behandlung mit Tavanic unverzüglich abzu-brechen und eine entsprechende Therapie (z.B. Im-mobilisation) der betroffenen Sehne(n) einzuleiten.Patienten mit herabgesetzter KrampfschwelleWie auch bei anderen Chinolonen, sollte Tavanic mitVorsicht bei Patienten mit einem Risiko für epilepti-sche Anfälle, wie z.B. Patienten mit vorbestehendenZNS-Läsionen, gleichzeitiger Behandlung mit Fenbu-fen oder ähnlichen nicht-steroidalen Entzündungs-hemmern, gleichzeitiger Behandlung mit Medikamen-ten, welche die Reizschwelle herabsetzen (z.B. Theo-phyllin), eingesetzt werden.Patienten mit eingeschränkter NierenfunktionDa Levofloxacin hauptsächlich durch die Nieren aus-geschieden wird, muss die Dosierung von Tavanic beiPatienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ange-passt werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisun-gen»).Prävention von PhotosensibilisierungObwohl eine Photosensibilisierung unter Levofloxacinsehr selten (0,02%) ist, wird empfohlen, dass sich diePatienten nicht unnötig starkem Sonnenlicht oderkünstlichen UV-Strahlungen (z.B. Solarium) ausset-zen sollten, um einer Photosensibilisierung vorzubeu-gen.Patienten mit Myasthenia gravisDa Levofloxacin zu Muskelschwäche führen kann, istbei Myasthenia gravis Vorsicht geboten.Patienten mit Glukose-6-Phosphat-DehydrogenasemangelVorsicht ist bei Patienten mit latentem oder manifes-tem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel an-

gezeigt, da diese Patienten unter Antiinfektivatherapiemit Chinolonen zu hämolytischen Reaktionen neigen.InfusionszeitDie empfohlene Infusionszeit von mindestens 30 Min.für 250 mg Levofloxacin und von mindestens 60 Min.für 500 mg Levofloxacin sollte eingehalten werden.Für Ofloxacin ist bekannt, dass während der InfusionTachykardien und vorübergehende Blutdruckabfälleauftreten können. In seltenen Fällen kann es infolgeeines starken Blutdruckabfalls zum Kreislaufkollapskommen. Sollte es während der Infusion vonLevofloxacin (L-Isomer von Ofloxacin) zu einem deut-lichen Blutdruckabfall kommen, ist die Infusion umge-hend zu unterbrechen.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftskategorie C.Tierversuche haben keine Hinweise auf teratogeneWirkung ergeben, jedoch besteht die Möglichkeit ei-ner Schädigung des wachsenden Knorpels. Aus die-sem Grund soll Tavanic schwangeren und stillendenFrauen nicht verabreicht werden.Levofloxacin führte bei der Ratte bei Verabreichungvon oralen Dosen von bis zu 360 mg/kg/Tag zu keinerBeeinträchtigung der Fertilität oder Fortpflanzungsfä-higkeit. Bei oralen Dosen bis zu 810 mg/kg/Tag oderintravenösen Dosen bis zu 160 mg/kg/Tag bei derRatte zeigte Levofloxacin keine Teratogenität. Eben-falls nicht teratogen waren orale Dosen von bis zu 50mg/kg/Tag beim Kaninchen.Beeinträchtigung der FahrtüchtigkeitGewisse, individuell unterschiedliche Arzneimittelreak-tionen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») könnendie Konzentration und Reaktion des Patienten soweitbeeinträchtigen, dass die Fähigkeit zur aktiven Teil-nahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen vonMaschinen beeinträchtigt werden kann.

Unerwünschte WirkungenDie nachfolgenden Angaben stützen sich auf Datenvon klinischen Studien an über 5000 Patienten undvon Postmarketing Erfahrungen.Störungen des Magen-Darm-TraktesGelegentlich: Nausea, Diarrhöe, Anorexie, Erbre-chen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie.Selten: Blutige Diarrhöe, welche in sehr seltenen Fäl-len ein Zeichen einer Enterokolitis, einschliesslichpseudomembranöser Kolitis, sein kann (siehe «Vor-sichtsmassnahmen»).Einzelfälle von Pankreatitis.Störungen des zentralen NervensystemsGelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel, Benom-menheit, Schlaflosigkeit.Selten: Parästhesie, Tremor, Angstzustände, Erregt-heit, Verwirrtheit, Konvulsionen, vermindertes Tastge-fühl, Seh- und Gehörstörungen, Störungen von Ge-schmacks- und Geruchssinn, Halluzinationen.Sehr selten: Psychotische Reaktionen wie akuterVerwirrtheitszustand, depressive Verstimmung. DieseReaktionen können schon nach der ersten Dosis auf-treten.Überempfindlichkeitsreaktionen (können manchmalschon nach der ersten Dosis auftreten)Gelegentlich: Schmerz und Rötung der Einstichstelle,Phlebitis bei intravenöser Gabe, Pruritus, Hautaus-schläge.Selten: Urtikaria, Bronchospasmen, Dyspnoe.Sehr selten: Angiooedem, Anaphylaxie-ähnlicherSchock, Photosensibilisierung.Isolierte Fälle von schweren bullösen Hautausschlä-gen wie Stevens Johnson Syndrom, toxische epider-mische Nekrolyse (Lyell Syndrom) und Erythema ex-sudativum multiforme wurden berichtet.Störungen des Herz-KreislaufsSelten: Tachykardie, Hypotension.Sehr selten: Anaphylaxie ähnlicher Schock.Einzelfälle von Torsades de pointes, Vorhofflimmernund Synkope. Ein Kausalzusammenhang zwischendem Auftreten von Vorhofflimmern und der Anwen-dung von Levofloxacin konnte nicht nachgewiesenwerden.Störungen der Leber und NiereGelegentlich: Erhöhte Leberenzymwerte (z.B. ALT,AST), erhöhte Bilirubinwerte, erhöhtes Serumkreati-nin.Selten: Leberreaktionen wie Hepatitis, in Einzelfällenbis hin zum lebensbedrohlichen Leberversagen, aku-tes Nierenversagen (durch interstitielle Nephritis).Störungen des BlutbildesGelegentlich: Eosinophilie, Leukopenie.Selten: Neutropenie, Thrombozytopenie.Sehr selten: Agranulozytose. In isolierten Fällenwurde über hämolytische Anämie und Panzytopenieberichtet.SonstigeEs wurde über Einzelfälle von Blutungen und/oderverlängerten Blutgerinnungsparameter (PT, INR) bei

Patienten mit gleichzeitiger Behandlung vonLevofloxacin und Vitamin K-Antagonisten berichtet,die gelegentlich schwerwiegend sein können.Hypoglykämie, besonders bei Diabetikern.Asthenie, Pilzwucherungen oder Überwachsung mitresistenten Mikroorganismen.Sehr selten: allergische Pneumonitis, Fieber. Arthral-gie, Myalgie, Sehnenbeschwerden, inkl. Tendinitis(v.a. Achillessehne, siehe «Vorsichtsmassnahmen»)bis hin zum Sehnenriss. Wie bei anderen Fluorochino-lonen kann letzteres innerhalb 48 Stunden nach Be-ginn der Therapie und bilateral auftreten. Muskel-schwäche (Vorsicht bei Patienten mit Myasthenia gra-vis). Isolierte Fälle von Rhabdomyolyse.Bei anderen Fluorochinolonen ist bekannt, dass siemöglicherweise Schübe von Porphyrie bei vorbeste-hender Krankheit auslösen können.Weitere unerwünschte Wirkungen aus der Klasse derFluorochinoloneSehr selten: Extrapyramidale Symptome und andereStörungen der Muskelkoordination. Allergische Vasku-litis.

InteraktionenIn Interaktionsstudien wurde der Einfluss von folgen-den Substanzen untersucht: Calciumcarbonat, Digo-xin, Fenbufen, Glibenclamid, Ranitidin und Warfarin.Keines dieser Arzneimittel beeinflusste die Pharma-kokinetik von Levofloxacin.Eisensalze, magnesium- oder aluminiumhaltige Anta-zidaDie Absorption von Levofloxacin ist bei gleichzeitigerEinnahme von Eisensalzen oder magnesium- oderaluminiumhaltigen Antazida signifikant reduziert. Eswird empfohlen, Produkte welche zwei- oder dreiwer-tige Kationen, wie sie in den oben erwähnten Produk-ten enthalten sind, nicht in der Zeit 2 Stunden vor undnach Einnahme von Tavanic einzunehmen. Mit Calci-umcarbonat wurde keine Interaktion beobachtet.Vitamin K-Antagonisten/Coumarin-DerivateBlutgerinnungsparameter sollten bei gleichzeitigerBehandlung von Levofloxacin mit Vitamin K-Antagonisten kontrolliert werden, da eine Erhöhungder antikoagulatorischen Wirkung der Coumarin-Derivate mit einer Zunahme von Blutungen und oderVerlängerung der Blutgerinnungsparameter (PT/INR)möglich ist.SucralfatBei gleichzeitiger Einnahme von Tavanic mit Sucralfatist die Bioverfügbarkeit von Levofloxacin signifikantreduziert. Wird ein Patient sowohl mit Sucralfat wieauch mit Tavanic behandelt, so sollte Sucralfat 2Stunden nach der Einnahme von Tavanic verabreichtwerden (siehe «Dosierung/Anwendung»).Theophyllin, Fenbufen oder ähnliche nicht-steroidaleAnalgetikaIn klinischen Studien wurden keine pharmakokineti-schen Interaktionen von Levofloxacin mit Theophyllinbeobachtet. Es gibt jedoch Hinweise, dass die gleich-zeitige Verabreichung von Chinolonen mit Substan-zen, welche die Hirnkrampfschwelle herabsetzen (wiez.B. Theophyllin), oder mit Fenbufen oder ähnlichennicht-steroidalen Entzündungshemmern zu einer mar-kanten Verminderung der Reizschwelle führen.Probenecid und CimetidinIn pharmakokinetischen Studien wurde gezeigt, dassProbenecid und Cimetidin eine statistisch signifikanteWirkung auf die Elimination von Levofloxacin haben.Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durchCimetidin um 24% und durch Probenecid um 34%vermindert, weil beide Substanzen die tubuläre Sekre-tion von Levofloxacin in den Nieren hemmen können.Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese kineti-schen Unterschiede von klinischer Relevanz sind. Beider gleichzeitigen Verabreichung von Levofloxacin mitSubstanzen, welche die tubuläre Sekretion beeinflus-sen wie Probenecid und Cimetidin, ist dennoch Vor-sicht geboten, insbesondere bei niereninsuffizientenPatienten.CyclosporinBei gleichzeitiger Verabreichung mit Levofloxacin wardie Eliminationshalbwertszeit von Cyclosporin um37% verlängert. Da die Verlängerung dieser Halb-wertszeit klinisch nicht relevant ist, ist keine Dosisan-passung erforderlich.MahlzeitenEs bestehen keine klinisch relevanten Interaktionenmit Nahrungsmitteln. Tavanic Filmtabletten könnendaher unabhängig von den Mahlzeiten eingenommenwerden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

ÜberdosierungAufgrund von Toxizitätsstudien beim Tier sind nacheiner akuten Überdosierung von Tavanic Filmtablettenfolgende Symptome zu erwarten: Verwirrtheit,Schwindel, Bewusstseinsstörungen, epileptische An-

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fälle sowie gastrointestinale Reaktionen wie Übelkeitund Schleimhauterosionen.Bei massiver Überdosierung mit Tavanic Tablettensoll eine Magenspülung sowie eine symptomatischeBehandlung durchgeführt werden.Wegen möglicher Verlängerungen der QT-Zeit solleine EKG-Überwachung vorgenommen werden.Antazida können zum Schutz der Magenschleimhauteingesetzt werden. Es existiert kein spezifisches Anti-dot.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenTavanic Infusionslösung sollte nicht mit Heparin oderalkalischen Lösungen (z.B. Natriumhydrogencarbo-nat) gemischt werden.Tavanic i.v. ist mit folgenden Infusionslösungen kom-patibel: 0,9% NaCl-Lösung, 5% Dextrose-Lösung,2,5% Dextrose in Ringer-Lösung, Kombinationslösun-gen zur parenteralen Ernährung (Aminosäuren, Koh-lenhydrate, Elektrolyte).Beeinflussung diagnostischer MethodenLevofloxacin kann das Wachstum von Mycobacteriumtuberculosis hemmen und kann daher bei der bakte-riologischen Diagnose der Tuberkulose falsch nega-tive Resultate erzeugen.HinweiseFür Kinder unzugänglich aufbewahren.HaltbarkeitTavanic i.v. vor Licht geschützt aufbewahren (Tavanici.v. soll bis zur Anwendung in der Verpackung aufbe-wahrt werden).Nach Durchstechen der Infusionsflasche ist die Infu-sionslösung innerhalb von 3 Stunden zu verwenden.Während der Infusion ist kein Schutz vor Licht erfor-derlich.Filmtabletten und Infusionslösung bei Raumtempera-tur (15-25 °C) lagern.Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behäl-ter mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet wer-den.

IKS-Nummern54365, 54366.

Stand der InformationSeptember 2002.RL88

Tazobac®Wyeth Pharmaceuticals AG

AMZV 9.11.2001

ZusammensetzungWirkstoffe: Piperacillinum (Piperacillinum-Natricum),Tazobactamum (Tazobactamum-Natricum).Hilfsstoffe: Natrii edetas, Natrii citras.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit1 Flasche Tazobac 2,25 g enthält:Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 2,0 g et Ta-zobactamum 0,25 g et Natrii hydrogencarbonas etAcidum citricum monohydricum corresp. Piperacilli-num-Natricum 2,085 g et Tazobactamum-Natricum0,2683 g pro vitro. 1 Flasche Tazobac 4,5 g enthält:Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 4,0 g et Ta-zobactamum 0,5 g et Natrii hydrogencarbonas et Aci-dum citricum monohydricum corresp. Piperacillinum-Natricum 4,17 g et Tazobactamum-Natricum 0,5366 gpro vitro.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenTazobac ist zur Behandlung folgender systemischerund/oder lokaler Infektionen angezeigt, bei denensensible Erreger nachgewiesen oder zu vermutensind:ErwachseneInfektionender Atemwege;der Nieren und ableitenden Harnwege;intraabdominelle Infektionen einschliesslich hepatobi-liärer Infektionen;der Haut und Weichteile;bei immunsupprimierten und/oder neutropenischenPatienten;Sepsis einschliesslich Septicämie.In bedrohlichen Situationen kann die Therapie mit Ta-zobac schon eingeleitet werden, bevor ein Antibio-gramm vorliegt. Im Bedarfsfall (drohende bakterielleAllgemeininfektion, schwere Infektionen, unbekannteoder weniger empfindliche Erreger, Patienten mit Ab-wehrschwäche, Superinfektionen) ist eine Kombinati-onstherapie mit anderen bakterizid wirksamen Sub-stanzen möglich.Bei der Behandlung von neutropenischen Patientensollte Tazobac in der üblichen Dosierung mit einemAminoglykosid kombiniert werden.

Kinder unter 12 JahrenPiperacillin/Tazobactam ist bei hospitalisierten Kin-dern für die Behandlung von intraabdominellen Infek-tionen einschliesslich hepatobiliärer Infektionen ange-zeigt.Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde bei Kindern un-ter 2 Jahren in diesen Indikationen nicht untersucht.Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Ge-brauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbe-sondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderungder Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/AnwendungErwachsene und Jugendliche ab 12 JahrenÜbliche DosierungDie übliche Dosierung beträgt 3mal täglich 2,25-4,5 gTazobac.Die Gesamttagesdosis richtet sich nach der Schwereund der Lokalisation der Infektion und kann zwischen2,25 g und 4,5 g Tazobac, 3-4mal täglich verabreicht,variieren.Die empfohlene Tagesdosis liegt üblicherweise zwi-schen 100 und 200 mg Piperacillin pro kg Körperge-wicht.Spezielle DosierungsanweisungNiereninsuffizienz/HämodialysepatientenBei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die intrave-nöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkungder Nierenfunktion angepasst werden. Im folgendensind die empfohlenen täglichen Dosen angegeben:GFR Plasma- Tazobac Dosierungs- Tagesdo-sis Kreatinin intervall Tazobac (ml/min) (mg/dl) (g) (h) (g) >40 <2 keine Dosisanpassung erforder-lich40-20 2-3,2 4,5 8 13,5 19-2 3,3-10 4,5 12 9,0 Dialyse- patienten* 12 9,0

* Bei Patienten mit Hämodialyse beträgt die täglicheMaximaldosis 8 g Piperacillin und 1 g Tazobactam.Da durch die Hämodialyseca. 31% des Piperacillins und 39% des Tazobactamsin 4 Stunden entfernt werden, soll eine zusätzlicheDosis von 2 g Piperacillin/ 250 mg Tazobactam nachjeder Dialyseperiode gegeben werden.Hinweis: Durch Peritonealdialyse werden nur 5% derPiperacillin- und 12% der Tazobactamdosis entfernt.Eine zusätzliche Dosiswie bei Hämodialyse ist nicht erforderlich.LeberinsuffizienzBei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sinddie Halbwertszeiten von Piperacillin und Tazobactamverlängert. Dosisanpassungen bei dieser Patienten-gruppe sind jedoch nicht erforderlich.Kinder unter 12 JahrenBis weitere Erfahrungen vorliegen, soll Tazobac beiKindern unter 2 Jahren nicht und bei Kindern von 2bis 12 Jahren nur zur Behandlung von intraabdominel-len Infektionen angewendet werden.Empfohlene DosierungHospitalisierte Kinder mit intra-abdominellen Infektio-nen:Für 2-12 jährige Kinder mit einem Körpergewicht biszu 40 kg und normaler Nierenfunktion beträgt dieempfohlene Dosierung 112,5 mg/kg (100 mg Pipera-cillin, 12,5 mg Tazobactam) alle 8 Stunden.Bei Kindern mit einem Körpergewicht über 40 kg undnormaler Nierenfunktion soll die Anweisung für Er-wachsene befolgt werden, d.h. 4,5 g (4 g Piperacillin,0,5 g Tazobactam) alle 8 Stunden. Die Behandlungs-dauer sollte von der Schwere der Infektion und demklinischen und bakteriologischen Fortschritt des Pati-enten abhängig gemacht werden. Es wird geratenwährend mindestens 5 und höchstens 14 Tagen zutherapieren.NiereninsuffizienzKinder von 2-12 JahrenDie Pharmakokinetik von Tazobac wurde in pädiatri-schen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nichtuntersucht. Die folgende Dosierungsanpassung wirdfür 2-12 jährige Patienten mit Nierenfunktionsstörun-gen empfohlen:Creatinin Clearance Empfohlene Dosis >50 ml/min. 112,5 mg/kg Tazobac alle 8h<50 ml/min. 78,75 mg/kg Tazobac alle 8 h

Diese Dosierungsmodifikation ist nur eine Annähe-rung, jeder Patient muss sorgfältig auf seine Reaktionauf das Medikamentbeobachtet werden. Die Dosierung und das Dosie-rungsintervall sollten entsprechend angepasst wer-den. Art der Anwendung/Zubereitung der Gebrauchs-lösung vgl. Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise fürdie Handhabung».

KontraindikationenBekannte Allergie gegenüber Beta-Lactamen (einsch-liesslich Penicilline und Cephalosporine) oder b-Lactamasehemmern.

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenVor der Einleitung einer Therapie mit Piperacillin/Ta-zobactam sollte eine sorgfältige Untersuchung hin-sichtlich vorangegangener Überempfindlichkeitsreak-tionen gegenüber Penicillinen, Cephalosporinen undanderen Allergenen erfolgen. Schwere und seltenauch letal ausgehende (anaphylaktische/anaphylak-toide [inklusive Schock]) Überempfindlichkeitsreaktio-nen wurden bei Patienten beobachtet, welche mit Pe-nicillinen behandelt wurden. Diese Reaktionen wer-den häufiger bei Personen festgestellt, die eine Ana-mnese mit multiplen Allergenen aufweisen. Schwer-wiegende Überempfindlichkeitsreaktionen erforderndaher die Absetzung des Antibiotikums und gegebe-nenfalls die Anwendung von Epinephrin oder andererNotmassnahmen. Während einer längeren Behand-lungsdauer sollten systematische Untersuchungender Organfunktionen inkl. renaler und hepatischerAnalysen durchgeführt werden.Leukopenie und Neutropenie können - insbesonderewährend einer längeren Behandlungsdauer - auftre-ten. Deshalb sollten regelmässige Kontrollen derBlutbildung durchgeführt werden.Blutungen sind bei einigen Patienten mit b-Lactam-Antibiotika beobachtet worden. Diese Reaktionen gin-gen manchmal mit abnormalen Werten der Koagulati-onstests, wie z.B. Gerinnungszeit, Thrombozytenag-gregation, Prothrombinzeit, einher und kommen eherbei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Sobald Blu-tungen auftreten, sollte die Antibiotikatherapie abge-brochen und Gegenmassnahmen getroffen werden.Wie nach anderen Penicillinen können neuromusku-läre Erregung oder Konvulsionen auftreten, falls hö-here als empfohlene Dosierungen intravenös verab-reicht werden.Tazobac ist eine Na +-haltige Verbindung (Tazobacenthält 64 mg Natrium pro 1 g Piperacillin), was dieGesamtnatriumaufnahme eines Patienten erhöhenkann. Dies sollte berücksichtigt werden, falls Patien-ten unter Salzrestriktions-Diät stehen. PeriodischeElektrolytbestimmungen sollten bei Patienten mit klei-nen Kaliumreserven durchgeführt werden, und dieMöglichkeit einer Hypokaliämie sollte bei Patientenmit geringen Kaliumreserven, die eine zytotoxischeBehandlung oder Diuretika oder andere Medikamen-te, die den Kaliumspiegel senken, erhalten, berück-sichtigt werden.Wie bei anderen semisynthetischen Penicillinen kanneine Tazobac-Therapie mit einer erhöhten Fieber- undRash-Inzidenz bei Patienten mit zystischer Fibroseeinhergehen.Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mitNiereninsuffizienz oder Hämodialysepatienten solltedie intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Ein-schränkung der Nierenfunktion angepasst werden(siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei schweren an-haltenden Durchfällen ist an eine antibiotikabedingtepseudomembranöse Kolitis zu denken, die lebensbe-drohlich sein kann. Deshalb ist in diesen Fällen Tazo-bac sofort abzusetzen und eine geeignete Therapieeinzuleiten (z.B. Teicoplanin oder Vancomycin oral).Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.Die Symptome einer pseudomembranösen Kolitiskönnen während oder nach der Antibiotika-Behandlung auftreten.

InteraktionenBei gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Heparin,von oralen Antikoagulantien und anderen Mitteln, diedas Blutgerinnungssystem und/oder die Thrombozy-tenfunktion beeinflussen, sollten die Gerinnungspa-rameter häufiger kontrolliert und regelmässig über-wacht werden.Eine gleichzeitige Verabreichung von Probenecid undTazobac führt zu einer verlängerten Halbwertszeit undeiner geringerenrenalen Clearance sowohl von Piperacillin als auchvon Tazobactam. Die max. Plasmakonzentrationenbeider Substanzen werden nicht beeinträchtigt. Zwi-schen Tazobac und Vancomycin wurden keine Inter-aktionen beobachtet. Bei gleichzeitiger Applikationvon Tazobac und Tobramycin wird eine Abnahme dert ½, der Clearance und der AUC vonTobramycin beobachtet. Dies könnte auf eine Inakti-vierung von Tobramycin in Anwesenheit von Tazobaczurückzuführen sein. Tobramycin bildet mit Penicillineinen mikrobiologisch inaktiven Komplex. Die Toxizi-tät dieses Komplexes ist nicht bekannt. Die simultaneVerabreichung von Tazobac und Vecuronium verlän-gert die neuromuskuläre Blockade von Vecuronium.Aufgrund ihres ähnlichen Wirkungsmechanismus trifftdiese Wechselwirkung auf alle Muskelrelaxantien vomnicht depolarisierenden Typ zu.

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Piperacillin kann die Ausscheidung von Methotrexatherabsetzen; um eine Methotrexat-Toxizität zu ver-meiden, sollten die Serumkonzentrationen von Me-thotrexat überwacht werden.

Schwangerschaft/StillzeitReproduktionsstudien bei Tieren (Maus und Ratte)haben keine embryotoxischen oder teratogenen Wir-kungen auf die Föten gezeigt, aber man verfügt überkeine kontrollierten Studien mit Piperacillin-Tazobactam als Kombination oder mit Piperacillinoder Tazobactam allein bei schwangeren Frauen. Ta-zobac soll während der Schwangerschaft nicht ange-wendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erfor-derlich.Piperacillin und Tazobactam sind plazentagängig.Piperacillin geht in niedriger Konzentration in die Mut-termilch über. Während der Anwendung von Tazobacsoll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchge-führt. Es können jedoch unerwünschte Wirkungen (v-gl. entsprechende Rubrik) auftreten, die diese Fähig-keiten beeinträchtigen.

Unerwünschte WirkungenHäufigkeitsangabenSehr häufig: ³10%.Häufig: ³1% und <10%.Gelegentlich: ³0,1% und <1%.Selten: ³0,01% und <0,1%.Sehr selten: <0,01%.InfektionenHäufig: Vaginitis.Gelegentlich: Superinfektion mit Candida.Ebenfalls beobachtet wurde Schnupfen.Blut- und LymphsystemGelegentlich: Leukopenie, Neutropenie, Thrombozy-topenie.Selten: Anämie, Blutungen (einschliesslich Purpura,Epistaxis, Verlängerung der Blutungszeit), Eosinophi-lie, Hämolytische Anämie.Sehr selten: Agranulozytose, positiver Coombs-Test,Panzytopenie, Verlängerung der partiellen Thrombo-plastinzeit, Thrombozytose.Ebenfalls beobachtet wurde eine verlängerteProthrombinzeit.Wie mit anderen b-Lactam-Antibiotika kommt einereversible Leukopenie (Neutropenie) eher bei Patien-ten unter längerer Therapie und bei höherer Dosie-rung vor oder in Assoziation mit Medikamenten, wel-che diese Reaktionen hervorrufen.Störungen des ImmunsystemsGelegentlich: Hypersensivitätsreaktionen.Selten: Anaphylaktische/Anaphylaktoide Reaktionen(inklusive Schock).Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr selten: Abnahme von Albumin im Serum, Blut-zucker und Gesamtprotein im Blut, Hypokaliämie.Psychatrische StörungenHaufig: Erregung, Verwirrtheit, Angstzustand, De-pression, Halluzinationen.Störungen des NervensystemsHäufig: Schwindel.Gelegentlich: Kopfschmerzen, SchlaflosigkeitFunktionsstörungen des HerzensHäufig: Tachykardie, Bradykardie, Arrhythmie, undHerzinfarkt.Funktionsstörungen der GefässeHäufig: Hypertonie.Gelegentlich: Hypotonie, Phlebitis, ThrombophlebitisSelten: ErrötenAtmungsorgane (Respiratorische, thorakale und me-diastinale Funktionsstörungen)Häufig: HustenEbenfalls beobachtet wurden Atemnot, Rachenent-zündung, Bronchospasmus.Gastrointestinale StörungenHäufig: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen.Gelegentlich: Obstipation, Dyspepsie, Ikterus, Stoma-titis.Selten: Bauchschmerzen, pseudomembranöse Kolitis.Funktionsstörungen der Leber und der GalleGelegentlich: Erhöhung der Alanin-Aminotransferaseund der Aspartat-Aminotransferase. Selten: Erhöhungdes Bilirubins und der Gammaglutamyltransferase,Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Blut, Hepa-titis.Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzell-gewebesHäufig: Hautausschläge.Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria.Selten: bullöse Dermatitis, Erythema multiforme.

Sehr selten: Stevens-Johnson Syndrom, toxische epi-dermale Nekrolyse.Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, desBindegewebes und der KnochenHäufig: Myalgie.Selten: Arthralgie.Ebenfalls beobachtet wurde Myasthenie.Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harn-wegeHäufig: Urinretention, Dysurie, Oligurie, Haematurie,Inkontinenz.Gelegentlich: Erhöhung der Kreatininwerte im Blut.Selten: interstitielle Nephritis, Nierenversagen.Sehr selten: Erhöhung des BUN (blood urea nitro-gen).Ebenfalls beobachtet wurde Proteinurie.Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Appli-kationsstelleHäufig: Brustschmerzen, Ödeme, Unwohlsein, Sch-weisssekretion, Durst, Photophobie.Gelegentlich: Fieber, Reaktionen an der Injektionsstel-le.Selten: Rigor.Ebenfalls beobachtet wurden Schmerzen und Ent-zündung an der Injektionsstelle bei nicht empfeh-lungsgemäss hergestellter Lösung, Hitzegefühl, Na-senbluten.Bei der Kombination von Tazobac mit einem Amino-glykosid treten Hautausschläge und Durchfall häufigerauf. Bei Patienten mit Mukoviszidose wurde eine The-rapie mit Piperacillin mit einem erhöhten Auftreten vonFieber und Exanthema in Zusammenhang gebracht.

ÜberdosierungEs liegen Berichte zur Überdosierung von Tazobacnach Markteinführung vor.Die Mehrheit der beobachteten Ereignisse (darunterÜbelkeit, Erbrechen und Durchfall) wurde auch unterüblichen therapeutischen Dosen schon gemeldet.Symptome der IntoxikationKrampfzustände, hypererge Reaktionen, schwereDurchfälle. In sehr hohen Dosen kann es - insbeson-dere bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz - zu Konvul-sionen oder zentralnervösen Erregungszuständenkommen.Therapie von IntoxikationenEin spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Be-handlung sollte daher unterstützend und symptoma-tisch aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes desPatienten erfolgen.Im Notfall sind alle erforderlichen intensivmedizini-schen Massnahmen angezeigt.Zu hohe Serumspiegel sowohl von Piperacillin alsauch von Tazobactam können durch Dialyse reduziertwerden. Bei motorischer Erregung oder Krampfzu-ständen können Antikonvulsiva (wie Diazepam oderBarbiturate) angezeigt sein. Im Falle schwerer hype-rerger (anaphylaktischer) Reaktionen sind die übli-chen Gegenmassnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: J01CR05Tazobac ist eine Kombination des halbsynthetischenPenicillins Piperacillin mit dem b-Lactamase-HemmerTazobactam zur intravenösen Applikation.Piperacillin-Natrium ist ein Derivat des D(-) Amino-benzylpenicillins. 1,0425 g Piperacillin-Natrium(Mono-Natrium-Salz) entspricht der Aktivität von 1 gPiperacillin und enthält 1,85 mEq (42,6 mg) Natrium.Piperacillin wirkt bakterizid durch Hemmung der Syn-these von Septum und Zellwand. Wie alle Penicillineist Piperacillin als Monosubstanz in unterschiedlichemAusmass gegen b-Lactamasen sensibel.In Tazobac wird deshalb Piperacillin mit Tazobactamkombiniert.Tazobactam (ein Triazolylmethylpenicillinsäuresulfon)ist ein aktiver Inhibitor, der am meisten verbreiteten b-Lactamasen einschliesslich der Plasmid- und chro-mosomal vermittelten Enzyme, welche normalerweiseverantwortlich sind für die Resistenz gegenüber Peni-cillinen und Cephalosporinen (inklusive 3. GenerationCephalosporine). Die Kombination von Piperacillinund Tazobactam verstärkt die Wirkung von Piperacil-lin und zeigt bei piperacillin-resistenten Erregern in vi-tro eine Steigerung der antibakteriellen Wirkung.SensibilitätFolgende MHK-Grenzwerte für «sensible», «interme-diäre» und «resistente» Keime werden festgelegt:MHK-Grenzwerte Sensibel Intermediär Resistent Entero- £16 mg/l 32-64 mg/l ³128 mg/l bacteriaciae Pseudomonas £64 mg/l - ³128 mg/l Staphylococcus £8 mg/l - ³16 mg/l *Streptococcus £1 mg/l - ³2 mg/l Anaerobier £32 mg/l 64 mg/l ³128 mg/l

Die erworbene Resistenz kann von Land zu Land undzeitlich unterschiedlich für die selektierten Speziessein. Es istwünschenswert, sich lokale Informationen über dieResistenz einzuholen, insbesondere bei der Behand-lung von schweren Infektionen. Die folgenden Infor-mationen geben nur eine ungefähre Orientierungshil-fe, ob Mikroorganismen sensibel gegenüber Piperacil-lin/Tazobactam sind.Minimale Hemmkonzentrationen der Kombination Pi-peracillin/Tazobactam bei einigen klinisch wichtigenErregern. Die MHK-Werte geben die Konzentrationenvon Piperacillin in µg/ml in der Gegenwart von 4 µg/mlTazobactam an. MHK 90 µg/ml Normalerweise empfindliche Keime Citrobacter diversus 8 Citrobacter freundii 4 Enterobacter spp. 8 Escherichia coli 4 Haemophilus influenzae £0,125 Haemophilus parainfluenzae 0,25 Klebsiella oxytoca 4 Klebsiella pneumoniae 16 Morganella morganii 1 Proteus mirabilis 0,50 Proteus vulgaris 0,50 Providencia rettgeri 0,50 Providencia stuartii 2 Pseudomonas aeruginosa 32 Salmonella spp. (Inkl. S. typhi) 0,50 Serratia marcescens 8 Enterococcus faecalis 4 Staphylococcus aureus 2 Staphylococcus epidermidis 2 Staphylococcus spp. 1 Streptococcus pneumoniae £0,125 Streptococcus pyogenes £0,125 Bacteroides fragilis 1 Bacteroides spp. 4 Clostridium spp. 8 Clostridium perfringens 0,25 Intermediär empfindliche Keime Enterobacter aerogenes 32 Enterococcus spp. 32 Resistente Keime Acinetobacter anitratus 128 Enterobacter cloacae 128 Pseudomonas cepacia 128 Pseudomonas spp. >128 Corynebacterium spp. 128 Enterococcus faecium >128 Enterococcus avium 128

In-vitro-Studien zeigten Synergismus zwischen Tazo-bac und Aminoglycosiden gegenüber multiresistentenStämmen vonPseudomonas aeruginosa.

PharmakokinetikTazobac kann intravenös verabreicht werden.PiperacillinAbsorptionDie Spitzenkonzentrationen im Serum werden unmit-telbar nach intravenöser Injektion oder Infusion er-reicht. Nach intravenöser Applikation von 2 g Pipera-cillin, 500 mg Tazobactam (resp. 4 g Piperacillin, 500mg Tazobactam) werden max. Serumspiegel von237 µg/ml Piperacillin, 23,4 µg/ml Tazobactam (resp.364 µg/ml Piperacillin, 34,4 µg/ml Tazobactam) er-reicht. Diedurchschnittliche Serumhalbwertszeit bei gesundenProbanden beträgt 0,6-1,2 Std.DistributionDie Serumproteinbindung von Piperacillin ist niedrig(16-21%). Piperacillin wird gut in Körpergeweben und-flüssigkeiten verteilt und erreicht hohe Konzentratio-nen in der Galle (über 400 µg/ml). Wie bei anderenPenicillinen tritt bei nicht entzündeten Meningen nureine geringe Menge in den Liquor cerebrospinalisüber.EliminationWie andere Penicilline wird Piperacillin primär durchglomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion elimi-niert. Piperacillin wird schnell und unverändert zu ca.

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70% mit dem Urin und zu 10-20% über die Galle aus-geschieden. Das pharmakokinetische Verhalten vonPiperacillin wird durch die gleichzeitige Gabe von Ta-zobactam nicht beeinflusst.TazobactamAbsorptionSpitzenkonzentrationen von Tazobactam im Serumwerden unmittelbar nach intravenöser Injektion oderInfusion erreicht. Die durchschnittliche Serumhalb-wertszeit für Tazobactam nach intravenöser Anwen-dung der Kombination bei gesunden Probanden be-trägt 0,7-1,2 Std.DistributionDie Serumproteinbildung von Tazobactam ist niedrig(20-23%). Tazobactam wird gut in Körpergewebenund Flüssigkeiten bei Tieren verteilt.EliminationTazobactam und sein einziger inaktiver Metabolitwerden primär durch glomeruläre Filtration und tubu-läre Sekretion eliminiert; 80% in unveränderter Form,der Rest als Metabolit.Bei alleiniger Anwendung von Tazobactam werdendie Spitzenkonzentrationen im Serum unmittelbarnach intravenöser Injektion oder Infusion erreicht. Diedurchschnittliche Serumhalbwertszeit für Tazobactamnach intravenöser Anwendung bei gesunden Proban-den beträgt 0,6-0,7 Std. Die kürzere Halbwertszeitvon Tazobactam bei alleiniger Gabe, verglichen mitder kombinierten Anwendung mit Piperacillin, beruhtwahrscheinlich auf einer konkurrierenden Wechsel-wirkung bei der tubulären Sekretion.Kinetik spezieller PatientengruppenNierenfunktionsstörungenDie Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactamnimmt bei Verminderung der Kreatininclearance zu.Die Verlängerung der Halbwertszeit beträgt das 2-bzw. 4-fache für Piperacillin bzw. Tazobactam bei ei-ner Kreatininclearance unter 20 ml/Min., im Vergleichzu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine Dosi-sanpassung sollte daher bei tieferen Clearancewertenals 40 ml/ Min. vorgenommen werden.LeberfunktionsstörungenDie Ausscheidung von Tazobac ist bei Leberfunkti-onsstörungen verlangsamt. Dosisanpassungen sindjedoch nicht nötig.

Präklinische DatenKarzinogenität: Mit Piperacillin, Tazobactam oder ei-ner Kombination der beiden Wirkstoffe sind keineKarzinogenitätsstudien durchgeführt worden.MutagenitätPiperacillin/TazobactamPiperacillin/Tazobactam war in folgenden Tests nega-tiv: mikrobieller Mutagenitätsassay; ausserplanmässige DNA-Synthese Test (UDS test =unscheduled DNA synthesis test); - HPRT Punktmuta-tionstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovary); Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen.In vivo verursachte Piperacillin intravenös verabreichtkeine chromosomalen Aberrationen bei Ratten.PiperacillinPiperacillin verursachte keine DNA Schädigungen inBakterien (Rec assay). Piperacillin war negativ imUDS Test und im Zelltransformationsassay anBALB/c-3T3-Zellen. Piperacillin war positiv im Punkt-mutationstest an Maus-Lymphoma-Zellen. In vivoverursachte Piperacillin intravenös verabreicht keinechromosomalen Aberrationen bei Mäusen.TazobactamTazobactam war in folgenden Tests negativ: mikrobieller Mutagenitätsassay; ausserplanmässige DNA-Synthese Test (UDS test =unscheduled DNA synthesis test); - HPRT Punktmuta-tionstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovarycells); Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen.Tazobactam war positiv im Punktmutationstest anMaus-Lymphoma-Zellen.In einem in vitro Zytogenetiktest an CHL Zellen (Chi-nese Hamster lung cells) war Tazobactam negativ. Invivo verursachte Tazobactam intravenös verabreichtkeine chromosomalen Aberrationen bei Ratten.Beinträchtigung der FertilitätReproduktionsstudien bei Ratten ergaben keine Hin-weise auf eine beeinträchtigte Fertilität aufgrund vonPiperacillin, Tazobactam oder der Kombination Pipe-racillin/Tazobactam.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenWegen chemischer Instabilität sollte Tazobac nichtgleichzeitig mit natrium-hydrogencarbonathaltigen Lö-sungen verabreichtwerden.

Bei kombinierter Anwendung von Tazobac mit ande-ren Antibiotika (z.B. Aminoglycosiden) sollten dieSubstanzen bzw. Lösungen grundsätzlich getrenntdem Patienten verabreicht werden. Das Mischen vonPiperacillin/Tazobactam mit einem Aminoglycosid invitro kann zu einer substantiellen Inaktivierung desAminoglycosids führen. Die gleichzeitige Verabrei-chung über ein Y-Stück unter den im Abschnitt «Hin-weise für die Handhabung - Gleichzeitige Verabrei-chung von Tazobac mit Aminoglykosiden» aufgeführ-ten Bedingungen ist aber möglich.Tazobac sollte grundsätzlich nicht zusammen mit an-deren Medikamenten in einer Spritze oder Infusions-flasche vermischt werden, da keine Kompatibilitätsun-tersuchungen vorliegen.Tazobac soll nicht Blutprodukten oder Eiweisshydro-lysaten zugesetzt werden.Beeinflussung diagnostischer MethodenWie auch andere Penicilline kann Tazobac im Urinzu-ckertest, der mit der Kupferreduktionsmethode durch-geführt wird, zu falsch-positiven Reaktionen führen.Es wird deshalb empfohlen, den Glukosetest zu ver-wenden, der auf der enzymatischen Glukoseoxidase-Reaktion beruht. Es gab Berichte über positive Test-resultate mit dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) bei mit Tazobac behandelten Pati-enten, bei denen im Nachhinein dann festgestelltwurde, dass sie keine Aspergillus-Infektion gehabthatten. Es wurde über Kreuzreaktionen zwischen non-Aspergillus-Polysacchariden und -Polyfuranosen unddem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laborato-ries) berichtet. Aus diesem Grund sollten alle positi-ven Testresultate bei mit Tazobac behandelten Pati-enten mit Vorsicht interpretiert und mit weiteren dia-gnostischen Methoden abgesichert werden.HaltbarkeitDie rekonstituierte Tazobac-Lösung ist nicht konser-viert. Chemische und physikalische in-use Stabilitätwurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C)und für 48 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) gezeigt.Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchs-fertige Zubereitung aber unmittelbar nach Rekonstitu-tion verwendet werden. Nicht verwendete Lösungensind zu verwerfen.Besondere LagerungshinweiseNicht über 25 °C lagern.Hinweise für die HandhabungZubereitung der Injektions- bzw. Infusionslösungen:Tazobac wird parenteral angewendet. Es muss alslangsame intravenöse Injektion (während mindestens3-5 Min.) oder als langsame intravenöse Infusion (20-40 Min.) verabreicht werden.a) Intravenöse InjektionDer Inhalt einer Flasche Tazobac Trockensubstanzsoll in mindestens der Menge Wasser für Injektions-zwecke* oder Kochsalzlösung 0,9% gelöst werden,die in der folgenden Tabelle angegeben ist. DieDurchstechflasche soll kreisend geschwenkt werden,bis sich das Pulver vollständig gelöst hat. Bei kontinu-ierlichem kreisendem Schwenken erfolgt die vollstän-dige Auflösung im Allgemeinen innerhalb von 5-10Minuten). Eine weitere Verdünnung mit Wasser für In-jektionszwecke* oder Kochsalzlösung 0,9% auf eingrösseres Injektionsvolumen ist möglich. Die Lösungsoll langsam intravenös (3-5 Minuten) injiziert werden.Tazobac Trockensubstanz Wasser für Injektionszwecke*, Kochsalzlösung0,9%Tazobac 2,25 g 10 ml Tazobac 4,5 g 20 ml

b) Intravenöse InfusionDer Inhalt einer Flasche Tazobac Trockensubstanzsoll in Wasser für Injektionszwecke* oder Kochsalzlö-sung 0,9%, wie in derfolgenden Tabelle angegeben, gelöst werden.Tazobac Trockensubstanz Wasser für Injektionszwecke*, Kochsalzlösung0,9%Tazobac 2,25 g 50 ml Tazobac 4,5 g 50 ml

Eine weitere Verdünnung auf ein grösseres Volumenist möglich. Die Infusionsdauer sollte 20-40 Minutenbetragen. EineWeiterverdünnung kann mit folgenden Lösungsmittelnvorgenommen werden:Wasser für Injektionszwecke*,Glukoselösung 5%,Kochsalzlösung 0,9%,Dextran 6% in Kochsalzlösung 0,9%.Ringer-Lactat-Lösung (nur mit der Natriumedetat ent-haltenden Formulierung von Piperacillin/Tazobactamkompatibel). * Das empfohlene Maximalvolumen von

Wasser für Injektionszwecke beträgt pro Dosis 50 ml.Gleichzeitige Anwendung von Tazobac mit ausge-wählten AminoglykosidenAufgrund der in-vitro-Inaktivierung von Aminoglykosi-den durch Beta-Lactam-Antibiotika wird empfohlenPiperacillin/Tazobactamund das Aminoglykosid getrennt anzuwenden. Pipe-racillin/Tazobactam und Aminoglykosid sollten norma-lerweise getrennt gelöst und weiterverdünnt werden,wenn eine gleichzeitige Anwendung mit Aminoglyko-siden angezeigt ist. Die nachstehend aufgeführten In-formationen bezüglich Kompatibilität gelten nicht fürPiperacillin/Tazobactam Formulierungen ohne Natri-umedetat.Unter Einhaltung der unten aufgeführten Bedingungenkann die gebrauchsfertige Natriumedetat enthaltendeTazobac-Lösung gemeinsam mit Aminoglykosidenwie folgt über ein Y-Stück verabreicht werden.Die in der folgenden Tabelle angegebenen Informa-tionen zur Kompatibilität sind nur für die EDTA enthal-tende Formulierung vonPiperacillin/Tazobactam anwendbarAminoglykoside Dosis von Tazobac Lösungsmittel- Tazobac (g) Volumen (ml) Amikacin 2,25, 4,5 50, 100, 150 Gentamicin 2,25, 4,5 100, 150 Aminoglykoside Konzentrations- Geeignete Lösungs- bereich* der mittel Aminoglykoside (mg/ml) Amikacin 1,75-7,5 Kochsalzlösung0,9% oder Glukoselösung 5% Gentamicin 0,7-3,32 Kochsalzlösung 0,9%

* Die Aminoglykosid-Dosis sollte entsprechend desPatientengewichts, des Infektionsgrades (schwerwie-gend oderlebensbedrohlich) und der Nierenfunktion (Kreatinin-clearance) festgelegt werden. Die Dosierung, Art undDauer der Anwendung zu jedem Aminoglykosid kannin der Fachinformation des entsprechenden Arzneimit-tels nachgelesen werden. Die Kompatibilität von Pipe-racillin/Tazobactam mit anderen Aminoglykosidenwurde bislang noch nicht festgestellt. Nur die obengenannten Konzentrationen und Lösungsmittel fürAmikacin und Gentamycin erwiesen sich mit den obenaufgelisteten Dosen von Tazobac als kompatibel füreine gemeinsame Anwendung über ein Y-Stück. Beieiner anderen als oben aufgeführten gemeinsamenAnwendung über ein Y-Stück kann eine Inaktivierungdes Aminoglykosids durch Piperacillin/Tazobactamauftreten.

Zulassungsnummer50991 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinWyeth Pharmaceuticals AG, Zug.

Stand der InformationSeptember 2006.

Tobradex®Alcon Pharmaceuticals Ltd.

Augentropfen/AugensalbeAminoglykosid-Glukokortikoid-Kombination

ZusammensetzungAugentropfenWirkstoffe: Tobramycinum 3 mg, Dexamethasonum1 mg.Conservans: Benzalkonii chloridum, Excipiens adsuspensionem pro 1 ml.AugensalbeWirkstoffe: Tobramycinum 3 mg, Dexamethasonum1 mg.Conservans: Chlorobutanolum, Excipiens ad unguen-tum pro 1 g.

Eigenschaften/WirkungenTobradex Augentropfen und -salbe enthalten zweiWirkstoffe, das Antibiotikum Tobramycin und das Glu-kokortikoid Dexamethason. Dadurch wirkt Tobradexbakterizid auf gramnegative und einige grampositiveErreger (wie z.B. Staphylokokken) und gleichzeitigentzündungshemmend. Die bakterizide Wirkung vonTobramycin beruht, wie bei allen Aminoglykosiden,auf einer Hemmung der Proteinsynthese der Bakteri-enzelle.Antibiotische in-vitro WirksamkeitBei in-vitro Studien mit Tobramycin wurden für diewichtigsten Erreger, die an Augeninfektionen beteiligt

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sein können, die folgenden Hemmkonzentrationen ge-funden:----------------------------------------------------Sensibel (MHK90 < 4,0 µg/ml) ----------------------------------------------------Staphylococcus aureus (ausser methicillin- resistente spp.) Streptococcus viridans (penicillin- empfindliche spp.) Acinetobacter anitratus Haemophilus influenzae Haemophilus spp. Moraxella spp. Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris ----------------------------------------------------Resistent* (MHK90 > 16,0 µg/ml) ----------------------------------------------------Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans (penicillin-resistente spp.)Serratia ----------------------------------------------------

* Resistent: Einteilung beruht auf der Definition für diesystemische Therapie mit Tobramycin, bei welcherSerumkonzentrationen von 4,0 µg/ml erreicht werden.Bei topischer Applikation am Auge hingegen wird To-bradex in einer Ausgangskonzentration von3000 µg/ml verabreicht.In einigen Fällen ist Tobramycin auch gegen genta-mycin-resistente Erreger antibakteriell wirksam. DieBildung einer bakteriellen Resistenz gegenüber demPräparat ist bei längerer Anwendung nicht auszusch-liessen.Tobramycin ist insbesondere gegen Chlamydien,Pilze und die meisten Anaerobier nicht wirksam.R-Faktor bedingte Kreuzresistenz zwischen Amino-glykosiden kommt häufig vor. Die Resistenzquote be-trägt für Pseudomonas aeruginosa und E. coli 10%,für Klebsiellen 12%, für Enterobacter spp. 5-20% undfür Proteus spp. 20%.Entzündungshemmende WirkungDie entzündungshemmende Wirkung beruht auf demGlukokortikoid Dexamethason.

PharmakokinetikTobramycinTobramycin wird nach topischer Applikation in dieHornhaut absorbiert, wobei die Maximalwerte inner-halb von 20 Minuten erreicht werden. Das Ausmassder systemischen Verfügbarkeit nach lokaler Applika-tion am Auge ist nicht bekannt. Die Plasma-Halbwertszeit von Tobramycin beträgt im Normalfall 2Stunden. Tobramycin wird fast ausschliesslich durchGlomerulärfiltration ausgeschieden. Es ist, wennüberhaupt, nur eine minime metabolische Transforma-tion zu beobachten.DexamethasonNach topischer Instillation am Auge wird Dexametha-son durch die Hornhaut ins Kammerwasser absor-biert. Die maximalen Konzentrationen werden inner-halb von 1-2 Stunden erreicht. Auch für Dexametha-son ist die systemische Verfügbarkeit nach lokalerApplikation am Auge nicht bekannt. Die systemischeHalbwertszeit beträgt 3 Stunden. Der grösste Teil vonDexamethason wird als Metaboliten ausgeschieden.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBelegte IndikationenAuf Glukokortikoide ansprechende Entzündungen desvorderen Augenabschnittes mit gleichzeitiger Infektionoder mit der Gefahr einer Infektion durch Erreger, dieauf Tobramycin empfindlich sind. Eine solche Gefahrist z.B. durch die Anwesenheit zahlreicher auf Tobra-mycin empfindliche Erreger gegeben.

Dosierung/AnwendungAugentropfenÜbliche DosierungErwachsene bei leichten Erkrankungen: 4-6 Instilla-tionen täglich.Erwachsene bei schweren Erkrankungen: 1-2 Tropfenalle 2 Stunden in den Bindehautsack des erkranktenAuges einträufeln, bis zum Abklingen der Entzündung

(im allgemeinen innerhalb von 24-48 Stunden). In derFolge wird die Häufigkeit der Instillationen, entspre-chend dem Krankheitsbild, allmählich reduziert.Spezielle DosierungsanweisungenBei Kindern liegen keine spezifischen Erfahrungenvor.TherapiedauerEs ist wichtig, die Behandlung nicht vorzeitig zu be-enden.Zu Behandlungsbeginn sollten nicht mehr als 20 mlTobradex Augentropfen verschrieben werden. Eineweitere Anwendung sollte erst nach erneuter Beurtei-lung des Krankheitsbildes erfolgen.Es liegen keine Erfahrungen mit einer Anwendungwährend mehr als 20 Tagen vor.Hinweis zur AnwendungFlasche vor Gebrauch gut schütteln. Nach Gebrauchsofort gut verschliessen.AugensalbeÜbliche Dosierung3-4× täglich einen ca. 1 cm langen Salbenstrang (imDurchschnitt 0,077 mg Tobramycin und 0,026 mgDexamethason) in den Bindehautsack des erkranktenAuges applizieren.Spezielle DosierungsanweisungenBei Kindern liegen keine spezifischen Erfahrungenvor.TherapiedauerZu Behandlungsbeginn sollten nicht mehr als 8 g Au-gensalbe verschrieben werden. Eine weitere Anwen-dung sollte erst nach erneuter Beurteilung des Krank-heitsbildes erfolgen. Es liegen keine Erfahrungen miteiner Anwendung während mehr als 20 Tagen vor.Hinweise zur AnwendungTube nach Gebrauch sofort gut verschliessen.Tobradex Augensalbe kann auch in Kombination mitTobradex Augentropfen angewendet werden, undzwar vor dem Schlafengehen als Zusatztherapie wäh-rend der Nacht.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenÜberempfindlichkeit auf eine oder mehrere der in To-bradex Augentropfen oder Augensalbe enthaltenenSubstanzen.Herpes-Simplex-Keratitis (Keratitis dendritica).Zoster ophthalmicus.Vaccinia, Varicella und andere Viruserkrankungen derHornhaut und Bindehaut.Pilzerkrankungen und mykobakterielle Infektionen desAuges (Augen-Tbc).Nach unkomplizierter Fremdkörperentfernung (wegendes potentiellen Risikos einer Mykose der verletztenHornhaut oder der Gefahr einer übermässigen Re-sorption des Präparates).Verletzungen und Ulzerationen der Hornhaut (wegender Gefahr einer Verschlimmerung der Infektion odereiner Perforation der Hornhaut).Glaukom.VorsichtsmassnahmenAnwendung bei KindernÜber die Anwendung von Tobradex Augentropfen undAugensalbe bei Kindern liegen keine Erfahrungen vor.KontaktlinsenträgerWegen der in Tobradex enthaltenen Konservierungs-stoffe (Augentropfen: Benzalkonium Chlorid, Augen-salbe: Chlorobutanol) sollten während der Therapiemit dem Präparat keine Kontaktlinsen getragen wer-den.Tobradex AugentropfenTobradex Augentropfen sind nur zur topischen An-wendung und nicht zur Injektion bestimmt.LangzeitanwendungWerden Kortikosteroide länger als 10 Tage angewen-det, ist der Augeninnendruck regelmässig zu kontrol-lieren.Bei längerer Anwendung des Präparates, insbeson-dere im Falle einer Hornhautulzeration, sollte an dasRisiko einer Mykose gedacht werden.Wie auch bei anderen Antibiotika besteht bei einerLangzeitanwendung von Tobradex die Möglichkeitdes Überwucherns resistenter Erreger.Allgemeine VorsichtsmassnahmenDie Anwendung von Tobradex sollte, wie bei allenKortikosteroiden und Antibiotikapräparaten, nur nachsorgfältiger ophthalmologischer Kontrolle erfolgen.Bei akuten purulenten Augeninfektionen können Kor-tikosteroide das Krankheitsbild verschleiern oder beibestehender Infektion zu einer Verschlechterung füh-ren.Sofern nach 7-8 Behandlungstagen keine Besserungerreicht wird, sind andere therapeutische Massnah-men zu erwägen.

Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftskategorie C.LaboruntersuchungenDiese ergaben Hinweise auf eine neuro- und nephro-toxische Wirkung beim Fötus nach systemischer An-wendung höherer Dosen. Die Auswirkungen nach to-pischer Applikation sind nicht untersucht worden.Schwangere FrauenÜber eine mögliche systemische Resorption und Pla-zentagängigkeit von Tobradex liegen keine Daten vor.Ebenso verfügt man über keine klinischen Erfahrun-gen bei schwangeren Frauen. Tobradex soll daherwährend der Schwangerschaft und in der Stillzeit nurbei zwingender Indikation verabreicht werden.

Unerwünschte WirkungenTobramycin/DexamethasonIn seltenen Fällen kann es nach der Anwendung vonTobradex zu leichtem, vorübergehenden Brennen un-d/oder lokalen Überempfindlichkeitsreaktionen kom-men (Lidjucken, -schwellung, konjunktivales Ery-them).TobramycinWie mit anderen ophthalmischen Aminoglykosidenkönnen in seltenen Fällen lokale toxische Reaktionen(Retinatoxizität) nicht ausgeschlossen werden. Sys-temische Nebenwirkungen sind bei korrekter Dosie-rung und Anwendung nicht zu erwarten. Nach syste-mischer Verabreichung hoher Dosen kann Tobramy-cin neuro- und nephrotoxische Reaktionen hervorru-fen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkterNieren- und Lungenfunktion.DexamethasonKontaktallergie, die evtl. durch Dexamethason mas-kiert wird.Trotz der systemisch minimalen Konzentration vonDexamethason ist an die bekannten Steroid-Nebenwirkungen zu denken, wie z.B.: Suppressionder Nebennierenrinde, «Cushing-Syndrom», zentral-nervöse Veränderungen (Euphorie, Schlafstörungen,Nervosität), Hyperlipidämie, Salz- und Wasserreten-tion, Hypertonie, Steroiddiabetes, verzögerte Wund-heilung, hintere subkapsuläre Linsentrübung, Bulbus-perforation, Maskierung oder Verschlimmerung einerbestehenden Infektion, Erhöhung des Augeninnen-druckes.Eine Langzeitanwendung mit Steroiden kann die Ab-wehrkraft des Organismus gegenüber pathogenenKeimen herabsetzen und damit die Gefahr einer oku-lären Sekundärinfektion erhöhen. Dies gilt auch füreine Steroid/Antibiotika-Kombination.Bei Erkrankungen, die ein Dünnerwerden der Horn-haut und der Sklera zur Folge haben, können bei An-wendung topischer Steroide Perforationen auftreten.Veränderung der Sehschärfe und des Gesichtsfeldes.

InteraktionenSteroide können möglicherweise eine Augeninnen-druckerhöhung bewirken. Dies sollte in Betracht ge-zogen werden, wenn ein Patient gleichzeitig ein My-driatikum oder ein Glaukomtherapeutikum erhält.Die gleichzeitige Anwendung von Barbituraten kanndie pharmakologische Wirkung von Kortikosteroidenvermindern.

ÜberdosierungDie Symptome einer Überdosierung (inkl. Keratitispunctata, Erythem, Tränenfluss, Lidjucken, Ödem)sind oft jenen der unerwünschten Wirkungen ähnlich.Es ist bekannt, dass die topische Anwendung vonDexamethason gelegentlich Augeninnendrucksteige-rung auslösen kann.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitNach Ablauf des Verfalldatums Tobradex Augentrop-fen und -salbe nicht mehr anwenden. Nach Anbruchder Flasche bzw. Tube den Inhalt nicht länger als 30Tage verwenden.AufbewahrungTropfflasche bzw. Tube bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren, ausser Reichweite von Kindern.

IKS-Nummern50766, 50767.

Stand der InformationJuni 1993.RL88

Tramadol Helvepharm® Kapseln/-Tropfen/Suppositorien

Helvepharm AGZentralwirksames Analgetikum

ZusammensetzungWirkstoff: Tramadolhydrochlorid.Tramadol Helvepharm Kapseln

Tramadol Helvepharm® Kapseln/Tropfen/Suppositorien

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1 Kapsel enthält: Tramadoli hydrochloridum 50 mg.Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.Tramadol Helvepharm Tropfen1 ml Lösung enthält: Tramadoli hydrochloridum100 mg.Hilfsstoffe: Saccharinum, Aromatica, Conserv.: Kaliisorbas (E 202), Excipiens ad solutionem pro 1 ml cor-resp. 40 guttae.Tramadol Helvepharm Suppositorien1 Suppositorium enthält: Tramadoli hydrochloridum100 mg.Hilfsstoffe: Excipiens pro suppositorio.

Eigenschaften/WirkungenTramadol ist ein Cyclohexanol-Derivat mit opiatago-nistischen Eigenschaften. Die Wirkung von Tramadolberuht teilweise auf adrenerge Effekte der Muttersub-stanz. Sein aktiver Hauptmetabolit O-Desmethyl-Tramadol ist ein nicht selektiver, reiner Agonist derOpiatrezeptoren, ohne Bevorzugung bestimmter Po-pulationen.Tramadol wirkt analgetisch. Im Gegensatz zu Morphinhat Tramadol in analgetischen Dosen über einen wei-ten Bereich keine atemdepressive Wirkung. Die Aus-wirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem sind eher ge-ring.

PharmakokinetikAbsorptionTramadol wird nach oraler Gabe rasch und nahezuvollständig resorbiert. Die kumulative Urinausschei-dung der Gesamtradioaktivität beträgt mindestens90% der verabfolgten Dosis; den Rest der Radioaktivi-tät findet man in den Fäzes. Die absolute Bioverfüg-barkeit von Tramadol beträgt nach oraler Applikationim Mittel 68%, nach rektaler Applikation 79%. Dieorale Bioverfügbarkeit wird durch gleichzeitige Nah-rungsaufnahme nicht beeinflusst. Der Unterschiedzwischen resorbiertem und unmetabolisiert verfügba-rem Tramadol ist nach oraler und rektaler Gabe durcheinen nur geringen First-Pass-Stoffwechsel von ma-ximal 30 bzw. 20% zu erklären. Nach oraler Applika-tion verläuft die Resorption nach einer relativ kurzenLag-Time t 0 von 0,24 ± 0,02 h (flüssige orale Form)bzw. 0,48 ± 0,14 h (feste orale Form) mit Halbwerts-zeiten t ½ = 0,34 ± 0,20 h bzw. 0,38 ± 0,18 h. Nachrektaler Applikation beträgt die Resorptionshalbwerts-zeit im Mittel 0,9 h. Nach oraler Applikation von100 mg werden maximale Plasmaspiegel C max = 239 ± 83 ng/ml (flüssige orale Form) und 280± 49 ng/ml (feste orale Form) nach 1,0 bzw. 2,0 h er-reicht. 15 Min. nach der i.v.-Injektion von 100 mg be-trug die Serumkonzentration 613 ± 221 ng/ml, 2 h da-nach 409 ± 79 ng/ml.DistributionTramadol weist eine hohe Gewebeaffinität auf (Vd,b= 203 ± 40 l). Die Eiweissbindung beläuft sich auf20%. Nach i.v.-Injektion ist in der Initialphase eine Dif-ferenzierung zwischen zwei mit unterschiedlicher Ge-schwindigkeit verlaufenden Verteilungsprozessenmöglich, deren Halbwertszeiten zu t ½ = 0,31± 0,17 h bzw. 1,7 ± 0,4 h ermittelt wurden. Tramadolüberwindet die Blut-Hirn-Schranke so rasch, dass beii.v.-Bolusinjektionen im ZNS kurzfristig hohe Spitzen-konzentrationen auftreten. Tramadol passiert die Pla-centa; es wird unmetabolisiert und als Metabolit M1nur in sehr geringen Mengen in die Muttermilch aus-geschieden (Tramadol: ca. 0,1%, M1: ca. 0,02% deri.v. verabreichten Dosis).Metabolismus/EliminationDie Halbwertszeit der terminalen Eliminationsphase(t ½ , b) beträgt bei jüngeren Probanden 6,0 ± 1,5 h.Tramdol wird im wesentlichen über N- und O-Demethylierung sowie durch Konjugation der O-Demethylierungsprodukte mit Glucuronsäure metabo-lisiert. Beim Menschen wurden bisher 11 Metabolitenachgewiesen. 10 dieser Metabolite sind analgetischunwirksam; lediglich der Metabolit M1 (O-Desmethyl-Tramadol) weist eine analgetische Wirksamkeit auf,die - wie aufgrund tierexperimenteller Befunde zuvermuten ist - die Wirkungsstärke der Muttersubstanzum den Faktor 2 bis 4 übertrifft. Bei einem Teil derpharmakologisch unwirksamen Metaboliten sind inquantitativer Hinsicht die interindividuellen Unter-schiede beträchtlich, nicht jedoch bei den pharmako-logisch wirksamen Komponenten Tramadol und M1.Tramadol und dessen Metaboliten werden fast voll-ständig renal ausgeschieden, die biliäre Exkretiondieser Komponenten ist in quantitativer Hinsicht be-deutungslos (Q 0 = 0,7!). Die kumulative renale Ex-kretion des unveränderten Tramadol beträgt bei jün-geren gesunden Probanden nach i.v.-Applikation 13,2± 5,8% und nach oraler Gabe 10,6 ± 5,4%. Die biolo-gischen Halbwertszeiten der Metaboliten liegen in dergleichen Grössenordnung wie die der Muttersubstanz.Kinetik in besonderen klinischen SituationenNiereninsuffizienz/Leberfunktionsstörungen: Da Tra-madol und sein pharmakologisch aktiver Metabolit M1

sowohl metabolisch als auch renal eliminiert werden,muss bei Störungen der Leber- und Nierenfunktionmit einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeitt ½ , b gerechnet werden. Die Erhöhung der t ½ , bist jedoch relativ gering, solange eines dieser beidenAusscheidungsorgane weitgehend intakt ist. Bei Le-berzirrhose-Patienten betrug die t ½ , b-Tramadol imMittel 13,3 ± 4,9 h, t ½ , b-M1 18,5 ± 9,4 h; bei nieren-insuffizienten Patienten (mit einer Kreatinin-Clearanceweniger als 5 ml/Min.) 11,0 ± 3,2 h (Tramadol) bzw.16,9 ± 3,0 h (M1). Die bisher beobachteten Extrem-Werte betrugen 22,3 h (Tramadol) und 36,0 h (M1)bei Leberzirrhose bzw. 19,5 h (Tramadol) und 43,2 h(M1) bei Niereninsuffizienz.Geriatrie: Nach oraler Applikation wurde bei Patien-ten über 65 Jahren eine t ½ , b = 6,5 ± 1,7 h festge-stellt. Das Dosierungsintervall sollte gegebenenfallsverlängert werden.Die Altersabhängigkeit der Tramadol-Pharmakokinetikist in der Regel gering und für die Therapie ohnegrössere Bedeutung.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenMittelstarke bis starke akute und prolongierteSchmerzen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nichtopoider Analgetika.

Dosierung/AnwendungÜbliche DosierungDie Dosierung von Tramadolhydrochlorid sollte derStärke der Schmerzen und der individuellen Empfind-lichkeit des Patienten angepasst werden. Die Einzel-dosis Tramadolhydrochlorid beträgt bei Erwachsenenund Jugendlichen über 14 Jahren 50 bis 100 mg.Diese Dosis ist in den einzelnen Arzneiformen folgen-dermassen enthalten:----------------------------------------------------Applikations- Einzeldosis Tagesdosis form ----------------------------------------------------Kapseln 1 Kapsel (50 mg) bis zu 8 Kap-selnTropfen 20 Tropfen (50 mg) bis zu 8× 20 Tropfen Suppositorien 1 Suppositorium bis zu (100 mg) 4 Suppositorien----------------------------------------------------

Tritt nach Applikation von 50 mg Tramadolhydrochlo-rid (dies entspricht 1 Kapsel oder 20 Tropfen Lösung)innerhalb von 30 bis 60 Minuten keine ausreichendeSchmerzbefreiung ein, so kann eine zweite Einzeldo-sis von 50 mg zur Anwendung kommen.Ist nach klinischen Erfahrungen bei schwerenSchmerzzuständen ein höherer Analgetikabedarf zuerwarten, so kann als Initialdosis die höhere Trama-dolhydrochlorid-Dosis von 100 mg angewendet wer-den.Die Wirkdauer von Tramadolhydrochlorid beträgt jenach Stärke der Schmerzen 4 bis 8 Stunden. Tages-dosen von insgesamt 400 mg Tramadolhydrochloridsind im allgemeinen ausreichend. In der Regel ist einezwei- bis dreimalige Applikation von 50-100 mg Tra-madolhydrochlorid ausreichend.Spezielle DosierungsanweisungenKinder: Die bislang vorliegenden Erfahrungen zeigen,dass Tramadolhydrochlorid bei Kindern über 1 Jahrmit einer Einzeldosis von 1 bis 2 mg/kg Körpergewichteingesetzt werden kann.Bei Kindern reichen Tagesdosen von 4-8 mg/kg Kör-pergewicht im allgemeinen aus.Nieren- und Leberinsuffizienz: Bei eingeschränkterNieren- oder Leberfunktion ist es bei akutenSchmerzzuständen selten erforderlich, eine Dosisan-passung vorzunehmen, da in diesen Fällen das Prä-parat selten bzw. nur einmal appliziert wird. Bei chro-nischen Schmerzzuständen ist jedoch zu berücksich-tigen, dass bei einer Wirkstoffkumulation aufgrund derStörung der Nieren- oder Leberfunktion die Wirkdauerverlängert wird. Deshalb sind die Dosierungsintervallenach den Bedürfnissen der Patienten entsprechendzu verlängern.Geriatrische Patienten: Eine Dosisanpassung bzw.Verlängerung des Dosierungsintervalls bei Patietenim höheren Lebensalter wird diskutiert.TherapiedauerTramadolhydrochlorid soll nicht länger als nötig an-gewendet werden.Bei Patieten, die zu Arzneimittelmissbrauch oder Me-dikamentenabhängigkeit neigen, ist eine Behandlungmit Tramadolhydrochlorid nur kurzfristig und unterstrengster ärztlicher Kontrolle durchzuführen. DieLangzeittherapie bei chronischen Schmerzzuständensoll nur unter strenger Indikationsstellung erfolgen, daeine Abhängigkeitsentwicklung nicht auszuschliessenist. Gegebenenfalls sind Behandlungspausen einzu-legen oder alternativ therapeutische Massnahmen zu

ergreifen.Korrekte Art der AnwendungKapseln: Kapseln mit etwas Flüssigkeit unabhängigvon den Mahlzeiten einnehmen.Tropfen: Tropfen mit etwas Flüssigkeit oder auf Zu-cker unabhägig von den Mahlzeiten einnehmen.Suppositorien: Die Suppositorien werden möglichstnach dem Stuhlgang tief in den After eingeführt. ZurVerbesserung der Gleitfähigkeit Suppositorien in derHand erwärmen oder ganz kurz in heisses Wassertauchen.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenTramadol Helvepharm darf nicht angewendet werdenbei:bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Tramadol-hydrochlorid;akuten Intoxikationen durch Alkohol, Schmerz- undSchlafmittel sowie Psychopharmaka;Patienten, die MAO-Hemmer (inkl. Selegilin) erhaltenoder innerhalb der letzten 14 Tage angewendet ha-ben.Tramadolhydrochlorid eignet sich nicht als Ersatz-droge bei Opiatabhängigen. Obwohl Tramadolhydro-chlorid ein Opiatagonist ist, kann das PharmakonMorphinentzugssyndrome nicht unterdrücken. Tierex-perimentell konnte sogar gezeigt werden, dass dieGabe von Tramadolhydrochlorid bei opiatabhängigenAffen unter bestimmten Voraussetzungen ein Ent-zugssyndrom provozieren kann.VorsichtsmassnahmenDas Arzneimittel darf nur unter besonderer Vorsichtangewendet werden bei:Abhängigkeit von Opioiden;Bewusstseinsstörungen unklarer Genese;Störung des Atemzentrums und der Atemfunktion;Zuständen mit erhöhtem Hirndruck, wenn nicht eineBeatmung durchgeführt wird;Kindern unter 1 Jahr.Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsge-mässem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweitvermindern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahmeam Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschi-nen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masseim Zusammenhang mit Alkohl oder anderen ZNS-dämpfenden Medikamenten.Bei Patienten, die auf Opiate empfindlich reagieren,soll Tramadol Helvepharm nur mit Vorsicht angewen-det werden. Patienten mit zerebralem Krampfleidensollen während einer Behandlung mit Tramadol Hel-vepharm sorgfältig überwacht werden. Unter Trama-dol wurden zerebrale Krampfanfälle beobachtet, wel-che möglicherweise durch gleichzeitige Einnahme vonMedikamenten (welche die Krampfschwelle erniedri-gen oder adrenerge Effekte im Bereich des ZNS auf-weisen) mitausgelöst wurden, wie zyklische Antide-pressiva, Neuroleptika, MAO-Hemmer und Hemmerder Serotonin-Wiederaufnahme.Bei längerem Gebrauch können sich Toleranz, psy-chische und physische Abhängigkeit entwickeln. BeiPatienten mit vorangegangener Opiatabhängigkeitwurden Rückfälle unter Tramadol beobachtet.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftskategorie B. Reproduktionsstudienbei Tieren haben keine Risiken für den Föten gezeigt,aber man verfügt über keine kontrollierten Studien beischwangeren Frauen. Bei einer chronischen Anwen-dung in der Spätschwangerschaft können uner-wünschte Wirkungen und anschliessend Entzugser-scheinungen beim Neugeborenen nicht ausgeschlos-sen werden. Da unzureichende Erkenntnisse übermenschliche Risiken vorliegen, darf Tramadolhydro-chlorid in der Schwangerschaft nicht angewendetwerden.Bei Anwendung während der Stillzeit ist zu berück-sichtigen, dass etwa 0,1% der Dosis in die Mutter-milch übergehen. Nachteilige Wirkungen für denSäugling sind bisher nicht festgestellt worden. Beikurzfristiger Applikation von Tramadolhydrochlorid isteine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht er-forderlich.

Unerwünschte WirkungenTramadolhydrochlorid führt dosisabhängig zu einerAtemdepression, die bei oraler und rektaler Anwen-dung der empfohlenen Dosis in der Regel jedochnicht auftritt.Häufig (>5%) können Schwindel, Benommenheit,Zittrigkeit auftreten.Gelegentlich (0,1-5%) können Nausea, Erbrechen,Schwitzen, Mundtrockenheit, Schwindel, Müdigkeit,Benommenheit, orthostatische Beschwerden (bis Kol-laps) und Tachykardie auftreten. Diese unerwünsch-ten Wirkungen können insbesondere bei aufrechterKörperhaltung und bei Patienten auftreten, die körper-lich belastet werden.

Tramadol Helvepharm® Kapseln/Tropfen/Suppositorien

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Ferner kann es zu Kopfschmerzen, Brechreiz, Obsti-pation, gastrointestinalen Irritationen (z.B. Magen-druck, Völlegefühl) oder Hautreaktionen (z.B. Pruritus;Exanthemen) kommen.Selten (<0,1%) werden motorische Schwäche, Appe-titänderungen oder Miktionsstörungen beobachtet.Selten zeigt Tramadolhydrochlorid verschiedenartigepsychische Nebenwirkungen, die hinsichtlich Stärkeund Art individuell unterschiedlich (je nach Persön-lichkeit, Medikationsdauer) in Erscheinung treten.Darunter sind Stimmungsveränderungen (meist ge-hobene Stimmung, gelegentlich Dysphorie) und Ver-änderungen der kognitiven und sensorischen Leis-tungsfähigkeit (z.B. Entscheidungsverhalten, Wahr-nehmungsstörungen).In Einzelfällen ist über zerebrale Krampfanfälle berich-tet worden. Diese traten jedoch fast ausschliesslichnach intravenöser Anwendung von hohen DosenTramadolhydrochlorid und Begleitmedikation mit Neu-roleptika auf.Allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischenSchock sind beobachtet worden.Hinweis: Bei Überschreitung der empfohlenen Dosis,ist mit einer Atemdepression zu rechnen. Ebenfallsmuss bei Überschreiten der empfohlenen Dosierun-gen und gleichzeitiger Anwendung anderer zentraldämpfender Medikamente eine atemdämpfende Wir-kung berücksichtigt werden.

InteraktionenDie gleichzeitige Anwendung von Tramadolhydrochlo-rid und anderen zentral dämpfend wirksamen Phar-maka sowie Alkohol kann zu einer Verstärkung derzentralnervös bedingten Nebenwirkungen von Tra-madolhydrochlorid, insbesondere der Atemdepres-sion, führen. Bei Begleitmedikation mit Neuroleptikasind vereinzelt Krampfanfälle beobachtet worden.Der Effekt einer Cimetidin-Medikation auf die Phar-makokinetik von Tramadolhydrochlorid ist so gering,dass die dadurch bedingten Änderungen der Analge-sie für die therapeutische Praxis bedeutungslos sind.Bei gleichzeitiger oder vorheriger Gabe von Carba-mazepin können eine Verringerung des analgetischenEffekts und eine Verkürzung der Wirkungsdauer ein-treten.Gewisse Nebenwirkungen von Tramadol könnten aufInteraktionen mit anderen Pharmaka beruhen, welchedas adrenerge System stimulieren wie trizyklische An-tidepressiva oder MAO-Hemmer, inkl. Selegilin.Bei Vormedikation von Patienten mit MAO-Hemmstoffen innerhalb der letzten 14 Tage vor derOpioid-Applikation sind lebensbedrohende Wechsel-wirkungen auf Zentralnervensystem, Atmungs-, undKreislauffunktion mit Pethidin beobachtet worden undmit Tramadolhydrochlorid nicht auszuschliessen. Diesist auch für den Wirkstoff Selegilin zu beachten.Bei Patienten, die mit Naltrexon behandelt werden,darf Tramadol nicht angewendet werden.

ÜberdosierungTypische Symptome einer Überdosierung sind Miosis,Atemdepression bis zum Atemstillstand. Danebenkommt es zu Bewusstseinsstörungen bis hin zumKoma, Krämpfen, Blutdruckabfall, Tachykardie,Schwindel. Diese Wirkungen können durch die Verab-reichung eines Opiatantagonisten (z.B. Naloxon) auf-gehoben werden, der vorsichtig in wiederholten klei-nen Dosen zu verabreichen ist, da dessen Wirkdauerkürzer ist als die von Tramadol.Daneben sollten intensivmedizinische Massnahmen(insbesondere Intubation und Beatmung) eingeleitetwerden. Bei Krämpfen ist der Einsatz von Benzodia-zepinen zu erwägen, wobei die Interaktion Opiat/Ben-zodiazepine (erhöhtes Risiko einer Atemdepression)in Betracht zu ziehen ist. Ferner können Massnahmenzum Schutz vor Wärmeverlusten und Volumenthera-pie erforderlich werden. Bei oraler Tramadol-Vergiftung kann eine Magenspülung hilfreich sein.

Sonstige HinweiseHinweis für Diabetiker: 1 ml Tramadol HelvepharmTropfen enthalten 0,2 g Saccharose (entsprechend0,017 BE) (40 Tropfen = 1 ml).HaltbarkeitDas auf der Packung aufgedruckte Verfalldatum solltenicht überschritten werden. Tramadol HelvepharmSuppositorien dürfen nicht, auch nicht kurzfristig, über30 °C gelagert werden. Die Suppositorien erweichensonst und können beim Wiederabkühlen eine andereForm annehmen.

IKS-Nummern52900, 52901, 52902.

Stand der InformationOktober 1996.RL88

Tutoseral®G. Streuli & Co. AG

Infusionslösung zur Deckung des NormalbedarfsanElektrolyten und Wasser

Zusammensetzung1 Liter enthält: Acidum lacticum 4,955 g; Natrii hydro-xydum 2,28 g; Natrii chloridum 4,855 g; Kalii chlori-dum 0,745 g; Magnesii chloridum x 6H 2 O 0,405 g;Calcii chloridum 0,655 g; Acidum chloridum 2n3,42 ml.Elektrolyte:Na + 140 mmol/l = 140 mval/l;K + 10 mmol/l = 10 mval/l;Mg 2+ 2 mmol = 4 mval/l;Ca 2+ 3 mmol/l = 6 mval/l;Cl - 110 mmol/l = 110 mval/l;Lactat - 50 mmol/l = 50 mval/l.Theoretische Osmolarität: 275 mosm/l (isotonisch).Gesamtkalorien: 419 kJ = 100 kcal.

Eigenschaften/WirkungenTutoseral Infusionslösung ist eine physiologisch iso-tone Vollelektrolytlösung, die bei Elektrolytverlustenund Dehydration eingesetzt werden kann. Wegen derphysiologischen Zusammensetzung wird die Lösungsehr gut vertragen; Nebenwirkungen treten nur beiÜber- oder Unterinfusionen auf.Ziel der Infusionstherapie ist es, bei Störungen desElektrolyt-, Wasser-, Säure- und Basenhaushaltes,das Milieu intern schnell wieder herzustellen.Diese innere Homöostase ist Voraussetzung für dengeregelten Ablauf der meisten Körperfunktionen.

PharmakokinetikKeine Angaben.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenIsotone Dehydratation: Die isotone Dehydratation trittsehr häufig durch isotone Flüssigkeitsverluste ausverschiedenen Ursachen auf. Da extrazelluläre Volu-menverluste klinisch erst manifestiert werden, wennsie 3-5 l überschreiten, sind oft sehr grosse Voluminaerforderlich.Hypotone Dehydratation: Wenn der vorliegende Na-trium-Mangel korrigiert worden ist, können Vollelektro-lytlösungen für den verbleibenden Volumenbedarfeingesetzt werden.

Dosierung/AnwendungUm Über- und Unterinfusionen zu vermeiden, ist eineexakte Bilanzierung notwendig. Der Bedarf an Volu-men, Elektrolyten und Pufferäquivalenten ergibt sichaus dem Korrektur- und Erhaltungsbedarf; der Bedarfist täglich neu zu bestimmen. Der Korrekturbedarf be-rechnet sich aus Anamnese, Körpergewichtsabnahmeund Laborwerten (insbesondere Serumionogrammund Säure-Basen-Haushalt).Der Erhaltungsbedarf setzt sich aus Urinausschei-dung, Perspiratio sensibilis et insensibilis und ausdem Sekretverlust zusammen.Aus den Ergebnissen der Bilanzberechnung ergibtsich der Infusionsplan.Für den normalen Tagesbedarf gilt: 1,7 ml/kg KG/Std.= 40 Tropfen/Min. bei 70 kg KG.Maximaldosierung: 40 ml/kg KG/Tag = ca. 2800 ml/-Tag bei 70 kg KG maximal über 5 Tage.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenHypertone Dehydratation; Isotone, hyper- und hypo-tone Hyperhydratation; Herzinsuffizienz, Hyperka-liämie; Myasthenia gravis; AV-Block; Digitalisintoxika-tion; Neigung zu Konkrementbildung (Calcium); Hy-perlaktatämie; Laktazidose.VorsichtsmassnahmenWegen der Volumen- und Elektrolytbelastung mussauf eine ausreichende Nierenfunktion geachtet wer-den.Bei digitalisierten Patienten können durch die Cal-cium- und Kalium-Belastung Auswirkungen auf dasHerz nicht ausgeschlossen werden.Schwangerschaft und StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C.Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren nochbei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesenUmständen soll das Medikament nur verabreicht wer-den, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risikoübersteigt.

Unerwünschte WirkungenVorsicht bei Behandlung mit kaliumsparenden Diure-tika (z.B. Amilorid, Spironolacton, Triamteren) oderACE-Hemmern (Enalapril, Captopril), die eine Hyper-kaliämie fördern können.Kortikoide oder ACTH können eine Natrium- undFlüssigkeitsretention begünstigen.

InteraktionenBeim Kalium und Calcium kann es zu Interaktionenmit Herzglykosiden kommen.

ÜberdosierungHyperhydratation, Hypernatriämie, Hyperkaliämie,Hyperlaktatämie.Infusion sofort unterbrechen und passende therapeu-tische Massnahmen je nach Homöostase-Störung ein-teilen.

Sonstige HinweiseHaltbarkeitDas Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behäl-ter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet wer-den.Nur klare Lösungen und unbeschädigte Behälter ver-wenden.

IKS-Nummern46022.

Stand der InformationMärz 1994.RL88

Venutabs®Lubapharm AG

Venenmittel

Zusammensetzung1 Filmtablette enthält:Wirkstoff: Troxerutinum 300 mg.Hilfsstoffe: Color.: E 104, E 127, Excip. pro compr.

Eigenschaften/WirkungenVenutabs enthält als Wirkstoff Troxerutin (Tri-hydroxyethyl-Rutosid), die Hauptkomponente der Hy-droxyethyl-Rutosidea, eine nicht mutagene und nichttoxische Substanz. Seine Wirkung beruht vorwiegendauf einer Stabilisierung durchlässiger Gefässwändeim Kapillarbereich, was zur Erhöhung der Resistenzund Normalisierung erhöhter Permeabilität im Mikro-zirkulationsbett beiträgt. Damit eignet sich Venutabszur Behandlung von venösen Zirkulationsstörungenund varikösen Beinleiden. Ein frühzeitiger Therapie-beginn unterstützt die Massnahmen gegen das Fort-schreiten der Krankheit.

PharmakokinetikTroxerutin wird aus dem Gastrointestinaltrakt resor-biert und im Blut im ng/ml-Bereich gefunden.Bei einer Einmaldosis von 900 mg als Tablette einge-nommen, werden maximale Plasmaspiegel von ca.136 ng/ml nach 2 Stunden erreicht.Die Eliminationshalbwertzeit beträgt für die Tablette5,5 Stunden. 24 Stunden nach der Applikation ist keinTroxerutin mehr im Blut zu finden.Die Ausscheidung erfolgt fast ausschliesslich über dieGalle, entweder unverändert, oder konjugiert an Glu-kuronsäure.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAlle Zustände venöser InsuffizienzPathologische Gefässwandpermeabilität mit Ödembil-dung im venösen Kreislaufschenkel, hauptsächlich beivarikösen Beinleiden.Variköse FrüherscheinungenMüdigkeit in den Beinen mit Schweregefühl, gelegent-lich stechender Schmerz nach längerem Stehen,nächtliche Krämpfe in den Beinen, Kribbeln undSchwellungen der Gliedmassen.Variköses Syndrom und variköse KomplikationenSchmerzhafte Ödeme, Thrombophlebitiden, Zyanose,ödematös bedingte Ekzeme, Hautveränderungen undvariköse Ulzerationen (Ulcus cruris, Ulcus varicosumet postthromboticum).Hämorrhoiden (perianale und rektale Varizen).Variköse Schwangerschaftsbeschwerden (Varizen,Hämorrhoiden).

Dosierung/AnwendungAnfangsdosis: 2-3× täglich eine Filmtablette.Erhaltungsdosis: 1-2× täglich eine Filmtablette.In schweren Fällen können auch bis um die Hälftehöhere Dosierungen angewendet werden.Venutabs wird bis zum Abklingen der Symptome (imallgemeinen nach einigen Tagen) in der Anfangsdosisangewendet und anschliessend in der Erhaltungsdo-sis (ca. 4 Wochen). Venutabs kann auch zur Lang-zeitanwendung in wiederholten Zyklen eingesetztwerden.Die Filmtabletten sind vor oder zu den Mahlzeiteneinzunehmen und sollen unzerkaut geschluckt wer-den.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenNachgewiesene Unverträglichkeit gegen den Wirk-stoff.

Tutoseral®

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VorsichtsmassnahmenBei reduziertem Stoffwechsel (Leberinsuffizienz) undinsbesondere im Alter soll die Erhaltungsdosis soniedrig wie möglich eingestellt werden.Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschafts-Kategorie C.Es sind weder ausreichend kontrollierte Studien beiTieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar, undes ist nicht bekannt, ob Troxerutin die Placenta pas-siert. Unter diesen Umständen soll das Medikamentnur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzendas fötale Risiko übersteigt. Die bisherige Anwendungvon Venutabs hat jedoch keinen Verdacht auf fötoto-xische Wirkungen ergeben.Es ist nicht bekannt, ob Troxerutin in der Muttermilchausgeschieden wird. Über die möglichen Wirkungenauf Säuglinge stillender Mütter liegen bisher keine Un-tersuchungen vor.

Unerwünschte WirkungenIn seltenen Fällen kann bei empfindlichen Patienteneine Allergie entstehen. In solchen Fällen sollte dieBehandlung abgebrochen werden. Allenfalls auftre-tende, leichtere gastrointestinale Nebenwirkungenverschwinden in der Regel nach dem Absetzen desPräparates.

InteraktionenWechselwirkungen mit anderen Medikamenten sindbisher nicht bekannt geworden.

ÜberdosierungToxische Erscheinungen aufgrund von Überdosierun-gen sind bisher nicht bekannt geworden und sind beibestimmungsgemässem Gebrauch auch nicht zu er-warten.

IKS-Nummern55817.

Stand der InformationJanuar 2001.RL88

Viread®TRB CHEMEDICA INTERNATIONAL SA

AMZV 9.11.2001

ZusammensetzungWirkstoff: Tenofovirum Disoproxilum Fumarat.Hilfsstoffe: Farbstoff: Indigocarmin (E132), Excip. procompr. obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitFilmtabletten.Tenofovirum disoproxilum 245 mg (entsprechend 300mg Tenofovirum disoproxilum fumaras bzw. 136 mgTenofovirum).

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenViread ist indiziert in Kombination mit Emtricitabinoder Lamivudin und einem nicht-nukleosidischen Re-versetranskriptase Inhibitor (NNRTI) oder einem Pro-teaseinhibitor für die Behandlung von therapienaivenHIV-1-infizierten Erwachsenen über 18 Jahren.Viread soll nicht Bestandteil einer dreifach Nukleosid-Reverse Transkriptaseinhibitor (NRTI)-Kombinationsein. Für weitere nicht empfohlene antiretrovirale Arz-neimittelkombinationen: siehe «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».Viread ist indiziert in Kombination mit anderen antire-troviralen Arzneimitteln bei über 18-jährigen HIV-1-infizierten Patienten bei denen ein virologisches Ver-sagen der HIV-Kombinationsbehandlung aufgetretenist. Der Nutzen von Viread wurde in Intensivierungs-studien gezeigt, bei denen Viread zusätzlich zu einerbestehenden HIV-Kombinationsbehandlung gegebenwurde. Der überwiegende Anteil der Patienten wurdemit einer triple HIV-Therapie vorbehandelt und zeigteein frühes virologisches Versagen (<10'000 HIV-RNAKopien/ml), wobei der grössere Anteil der Patienten<5'000 HIV-RNA Kopien/ml hatte. Zum jetzigen Zeit-punkt ist der Nutzen von Viread bei Patienten mitmehr als 10'000 HIV-RNA Kopien/ml unbekannt.Bei der Entscheidung über ein neues Behandlungs-schema für Patienten, bei denen eine antiretroviraleTherapie versagt hat, müssen die Mutationsmusterder verschiedenen Arzneimittel und die vorangegan-genen Therapien beim einzelnen Patienten sorgfältigberücksichtigt werden. Ein Resistenztest - sofern ver-fügbar - kann angebracht sein.

Dosierung/AnwendungDie Behandlung mit Viread sollte durch einen Arzt mitErfahrungen in der Behandlung von HIV Infektionenbegonnen werden.Bei Patienten mit starken Schluckbeschwerden kannViread ausnahmsweise nach Suspendierung der Ta-blette in mindestens 100 ml Wasser, Orangensaftoder Traubensaft eingenommen werden.

ErwachseneEine Filmtablette à 245 mg Tenofovir Disoproxil 1×täglich zusammen mit einer Mahlzeit.Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Viread bei Patien-ten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Vi-read soll bei Kindern oder Jugendlichen nicht verwen-det werden, bis weitere Daten für diese Altersgruppenvorliegen.Anwendung bei älteren PatientenEs liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlungfür Patienten über 65 Jahren erlauben. Da bei Patien-ten über 65 Jahren häufig beginnende Nierenfunkti-onsstörungen vorliegen, soll Viread in dieser Alters-gruppe nicht verwendet werden (siehe auch «Warn-hinweise undVorsichtsmassnahmen»).Seite 2----------------------------------------------------Disoproxil lich) Tenofovir erforder- 245 mg passung vall bei (keine An- Dosisinter- 24 Stunden 48 Stunden 96 StundenEmpfohlenes Alle Alle Alle 72bis---------------------------------------------------- 50-80 30-49 10-29 ---------------------------------------------------- Kreatinin-Clearance (ml/min)* ----------------------------------------------------

Niereninsuffizienz Tenofovir wird über die Niere elimi-niert, und die Exposition gegenüber Tenofovir steigtbei Patientenmit Nierenfunktionsstörungen.Die Sicherheit und Wirksamkeit der einmal täglichenDosierung von Tenofovir Disoproxilfumarat bei Patien-ten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 50 und 80 ml/min) sind in klini-schen Studien geprüft worden.Bei allen Patienten mit mittelgradiger bis schwerwie-gender Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance<50 ml/min) ist eine Anpassung des Dosisintervalls er-forderlich. Die unten empfohlenen Anpassungen desDosisintervalls basieren auf Modellrechnungen phar-makokinetischer Daten nach einer einmaligen Gabebei nicht HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlichstark ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen undsind möglicherweise nicht optimal. Es liegen keineDaten zur Sicherheit oder Wirksamkeit bei Patientenmit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min, die Tenofo-vir Disoproxilfumarat unter Verwendung dieser Richt-linien zur Dosisintervall-Anpassung erhalten haben,vor. Deshalb sollten bei diesen Patienten das klini-sche Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nie-renfunktion engmaschig überwacht werden (siehe«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).* Bezogen auf das Idealgewicht (schlanke Person).Für Patienten, die keine Hämodialyse erhalten undeine Kreatinin-Clearance <10 ml/min aufweisen, konn-ten keine Dosisempfehlungen aufgestellt werden undist die Verabreichung von Tenofovir kontraindiziert(Gefahr der akuten Verschlechterung der Nierenfunk-tion).Die Anwendung von Tenofovir bei Patienten unterHämodialyse ist kontraindiziert.LeberinsuffizienzSingle dose Daten an Patienten mit moderater undschwerer Leberinsuffizienz zeigten einen leichten zumSchweregrad der Leberinsuffizienz proportionalenAnstieg der AUC von Tenofovir (moderate Leberinsuf-fizienz +13%, schwere Leberinsuffizienz +34%). DieSicherheit der Anwendung von Tenofovir bei Patien-ten mit Leberinsuffizienz wurde nicht belegt. Die An-wendung von Viread bei Patienten mit Leberinsuffizi-enz wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen»).

KontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit gegenüber Tenofovir,Tenofovir Disoproxilfumarat oder einem der Hilfsstoffein den Filmtabletten.Patienten unter 18 Jahren, da keine Daten zur Si-cherheit und Wirksamkeit von Viread bei diesen Pati-enten vorliegen.Niereninsuffizienz mit Creatininclearance <10 ml/min.Patienten mit Hämodialyse.

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenViread darf nicht mit anderen Arzneimitteln einge-nommen werden, die Tenofovir Disoproxilfumaratenthalten (Truvada).Tenofovir wird hauptsächlich renal eliminiert.Bei der klinischen Anwendung von Tenofovir Disopro-xilfumarat wurden akutes Nierenversagen, tubuläreNekrose, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Hy-

pophosphatämie, Proteinurie sowieSeite 3proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fan-coni-Syndrom) beobachtet (siehe «UnerwünschteWirkungen»).Die potentiellen Risikofaktoren für Nierenfunktionsstö-rung bei HIV-infizierten Patienten umfassen in ersterLinie: vorbestehende Nierenerkrankungen, gleichzei-tige Anwendung nephrotoxischer Substanzen undniedrige CD4-Spiegel (<50 mm³).Eine regelmässige Überwachung der Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) wird vorBeginn der Einnahme von Tenofovir Disoproxilfuma-rat, im ersten Behandlungsjahr alle vier Wochen unddanach alle drei Monate empfohlen. Bei Patienten miteiner Nierenfunktionsstörung in der Anamnese undbei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunkti-onsstörung sollte eine häufigere Überwachung derNierenfunktion erwogen werden.Die Exposition gegenüber Tenofovir kann bei Patien-ten mit einer mittelgradigen bis schweren Nierenfunk-tionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min), dietägliche Dosen Tenofovir Disoproxilfumarat erhalten,deutlich erhöht sein. Bei allen Patienten mit einerKreatinin-Clearance <50 ml/min ist eine Anpassungdes Dosisintervalls erforderlich (siehe «Dosie-rung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Die Si-cherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Te-nofovirDisoproxilfumarat bei Patienten mit einer mittelgradi-gen bis schweren Nierenfunktionsstörung wurdennicht ermittelt, und deshalb sollte der mögliche Nutzender Behandlung mit Tenofovir Disoproxilfumarat ge-gen das mögliche Risiko einer renalen Toxizität ab-gewogen werden. Patienten mit vorbestehender Nie-renfunktionseinschränkung, die Tenofovir Disoproxil-fumarat in verlängerten Dosisintervallen erhalten,müssen von Beginn der Therapie an sorgfältig aufAnzeichen einer Toxizität, wie etwa eine Verschlech-terung der Nierenfunktion, aber auch auf Veränderun-gen der Viruslast, überwacht werden.Bei allen mit Tenofovir Disoproxilfumarat behandeltenPatienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min ernied-rigten Kreatinin-Clearance sollte die Nierenfunktioninnerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Da-bei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, derKaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekon-zentration im Urin erfolgen (siehe «Proximale Tubulo-pathie» im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).Das Dosisintervall von Viread sollte entsprechend an-gepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). BeiPatienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf <50ml/min oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte ausserdemeine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovir Diso-proxilfumarat erwogen werden.Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behand-lung mit einer nephrotoxischen Substanz sollte dieEinnahme von Tenofovir Disoproxilfumarat vermiedenwerden. Falls die gleichzeitige Anwendung von Te-nofovir Disoproxilfumarat und anderen nephrotoxi-schen Substanzen unvermeidbar ist, muss die Nieren-funktion mindestens wöchentlich kontrolliert werden.Tenofovir Disoproxilfumarat wurde nicht untersuchtbei Patienten, welche andere Arzneimittel erhalten,die über denselben renalen Transporter (hOAT1 =human Organic Anion Transporter 1) ausgeschiedenwerden. Ein Beispiel für Arzneimittel, welche über denhOAT1 ausgeschieden werden, sind das nephrotoxi-sche Cidofovir und Adefovir Dipivoxil. Dieser renaleTransporter ist für die tubuläre Sekretion und somitteilweise für die renale Elimination von Tenofovir,Adefovir und Cidofovir verantwortlich. Eine gegensei-tige Beeinflussung der Pharmakokinetik dieser Arz-neimittel ist möglich bei gleichzeitiger Verabreichung.Die Verabreichung einer Einzeldosis Adefovir Dipivo-xil zusammen mit Tenofovir Disoproxilfumarat an ge-sunde Freiwillige ergab keine relevanten Arzneimittel-Interaktionen im Hinblick auf die Pharmakokinetik.Eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wirdnicht empfohlen, ausser wenn klar erforderlich. Solltedie gleichzeitige Anwendung jedoch unvermeidbarsein, muss die Nierenfunktion mindestens wöchentlichkontrolliert werden. Knochentoxizität einschliesslichReduktion der Knochenmineraldichte wurde bei Tie-ren nach Behandlung mit Tenofovir oder Tenofovir Di-soproxil beobachtet.Klinisch relevante Knochenanomalien wurden in klini-schen Langzeitstudien (>3 Jahre, 1’250 Patienten-jahre Follow up) nicht gesehen. Falls Knochenanoma-lien vermutet werden, sollte eine entsprechende Ab-klärung erfolgen.Die Wirkung von Tenofovir Disoproxilfumarat bezüg-lich Langzeiteffekten am Knochensystem bei Verwen-dung an grösseren Patientenkollektiven ist noch un-bekannt.Seite 4Unter der Behandlung mit Tenofovir Disoproxilfumaratüber 48 Wochen wurde in einigen klinischen Studien

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eine Hypophosphatämie und eine Verminderung derKnochenmineraldichte bei vorbehandelten Patientenbeobachtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).Eine verminderte intestinale Phosphatabsorptionkönnte eine Ursache für diese Hypophosphatämiesein. Der genaue Mechanismus der Hypophosphatä-mie wurde jedoch nicht untersucht. Länger anhal-tende Hypophosphatämien können eine Osteomala-zie induzieren. In den klinischen Studien wurden teil-weise Phosphatsupplemente verabreicht.Tenofovir Disoproxilfumarat wurde bei Patienten imAlter >65 Jahre nicht untersucht. Ältere Patienten ha-ben mit einer grösseren Wahrscheinlichkeit eine ver-minderte Nierenfunktion. Die Behandlung von Patien-ten über 65 Jahre wird deshalb nicht empfohlen.Gleichzeitige Therapie mit Tenofovir Disoproxilfuma-rat und Didanosin (gepufferte Tabletten und in nochstärkerem Ausmass Videx® EC Kapseln) resultierte ineiner höheren systemischen Exposition von Didanosin(siehe auch «Interaktionen»), welche bei einer tägli-chen Didanosin-Dosis von 400 mg das Risiko Dida-nosin-bedingter unerwünschter Wirkungen erhöhenkann. Es wurde von seltenen, zuweilen tödlichen Fäl-len von Pankreatitis und Laktatazidose berichtet. Dar-aus folgend sollte bei Patienten mit >60 kg Körperge-wicht die Didanosin-Dosis auf 250 mg täglich redu-ziert werden. Es sind keine ausreichenden Daten vor-handen, um eine spezifische Dosisempfehlung für Pa-tienten mit <60 kg Körpergewicht zu geben. Patienten,die gleichzeitig Tenofovir Disoproxilfumarat und Dida-nosin erhalten, müssen sorgfältig klinisch beobachtetwerden für Didanosin-bedingte Nebenwirkungen,Pankreatitis und Laktatazidose einbezogen. Die viro-logische Wirksamkeit dieser Dosierungsempfehlungwurde klinisch nicht ausreichend untersucht und mussengmaschig überwacht werden.Über frühes virologisches Versagen und beschleu-nigte Resistenzbildung wurde bei Kombination derverminderten Didanosin Dosis (250 mg) zusammenmit Tenofovir und Efavirenz berichtet. Deshalb solltedie 3er Kombination von Didanosin 250 mg, Tenofovirund Efavirenz nicht verwendet werden.Dreifache NRTI bzw. NNRTI TherapieBei Kombinationen von Tenofovir Disoproxilfumaratmit Lamivudin und Abacavir, mit Lamivudin und Dida-nosin, sowie mit Didanosin und Efavirenz und Lami-vudin und Nevirapin in einer einmal täglichen Dosie-rung wurde von einer hohen Rate virologischen Ver-sagens und dem Auftreten von Resistenzen nach kur-zer Therapiedauer berichtet. Diese Kombinationen,sowie Triple NRTI-Kombinationen allgemein, welcheTenofovir Disoproxilfumarate enthalten, werden des-halb nicht empfohlen.LebererkrankungSingle dose Daten an Patienten mit moderater undschwerer Leberinsuffizienz zeigten einen leichten zumSchweregrad der Leberinsuffizienz proportionalenAnstieg der AUC von Tenofovir (moderate Leberinsuf-fizienz +13%, schwere Leberinsuffizienz +34%). DieSicherheit der Anwendung von Tenofovir bei Patien-ten mit Leberinsuffizienz wurde nicht belegt. Die An-wendung von Viread bei Patienten mit Leberinsuffizi-enz wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwen-dung» und «Pharmakokinetik»).Die Datenlage zur Sicherheit und Wirksamkeit vonTenofovir Disoproxilfumarat bei Patienten mit signifi-kanten Leberfunktionsstörungen ist begrenzt. Patien-ten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antire-trovirale Kombinationstherapie erhalten, weisen einerhöhtes Risiko schwerwiegender, möglicherweisetödlicher hepatischer Nebenwirkungen auf. Bitte be-achten Sie bei gleichzeitiger antiretroviraler Therapiefür Hepatitis B oder C auch die jeweiligen Fachinfor-mationen der angewendeten Arzneimittel. Viread istnicht zur Therapie der chronischen Hepatitis B Infek-tion indiziert. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vi-read wurde nicht bei Patienten mit Hepatitis B undHIV Co-Infektion belegt.Bei Patienten mit bestehender Leberfunktionsstörungeinschliesslich einer chronischen aktiven Hepatitiskommt es während einer antiretroviralen Kombinati-onstherapie häufiger zu Anomalien der Leberfunktion.Diese Patienten sollten gemäss der üblichen Praxisüberwacht werden. Zeigen diese Patienten Anzeicheneiner Verschlimmerung der Lebererkrankung, mussein Unterbruch oder ein Abbruch der Behandlung er-wogen werden.Basierend auf der beschränkten klinischen Erfahrungmit Tenofovir können in Folge einer Unterbrechungder Tenofovir Disoproxilfumarat Behandlung Hepati-tis-Exazerbationen bei HIV-Seite 5infizierten Patienten auftreten, die gleichzeitig mitHBV infiziert sind. Dabei wurden schwere akute Exa-zerbationen der chronischen Hepatits B bei HIV co-infizierten Patienten beobachtet. Nach Abbruch derTenofovir Disoproxilfumarat Behandlung sollten HIV-infizierte Patienten mit gleichzeitiger HBV-Infektion,während mindestens einigen Monaten mittels klini-

schen als auch laborgestützten Nachuntersuchungenengmaschig kontrolliert werden. Je nach klinischemVerlauf kann der Beginn einer Anti-HBV-Therapie er-forderlich sein.Tenofovir Disoproxilfumarat muss vermieden werdenbei antiretroviral vorbehandelten Patienten, bei denenStämme mit der K65R Mutation nachgewiesen wur-den, weil die K65R-Mutation zum vollständigen Wir-kungsverlust von Tenofovir führt (siehe «Pharmako-dynamik»).LaktatazidoseIm Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleo-sidanaloga einschliesslich Tenofovir Disoproxilfumaratwurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweisemit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiertwar. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatä-mie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden(Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezi-fisches Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust,respiratorische Symptome (beschleunigtes und/odervertieftes Atmen) oder neurologische Symptome (ein-schliesslich motorischer Schwäche). Laktatazidosehat eine hohe Mortalitätsrate und kann mit Pankreati-tis, Leberversagen, Nierenversagen oder motorischerLähmung verbunden sein. Die Behandlung mit Nu-kleosidanaloga sollte bei symptomatischer Hyperlak-tatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose,progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigendenTransaminasespiegeln abgebrochen werden. Vorsichtist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten(insbesondere übergewichtige Frauen) mit Hepato-megalie, Hepatitis oder bekannten Risikofaktoren füreine Lebererkrankung und eine Hepatosteatose (ein-schliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) ver-abreicht werden. Patienten mit gleichzeitiger HepatitisC-Infektion, die mit Alpha-Interferon und Ribavirin be-handelt werden, können ein besonderes Risiko ha-ben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engma-schig überwacht werden. Laktatazidose trat im allge-meinen nach einigen bis mehreren Monaten Behand-lung auf. Patienten, bei denen Symptome wie Pan-kreatitis, symptomatische Laktatazidose, Neuropa-thien in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten,müssen auch nach Absetzen von Tenofovir Disopro-xilfumarat für mindestens einen Monat engmaschigauf das Wiederauftreten dieser Symptome überwachtwerden.Generalisierte motorische SchwächeEine generalisierte motorische Schwäche wurde sehrselten bei Patienten beobachtet, die eine kombinierteantiretrovirale Therapie mit Nukleosidanaloga erhiel-ten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmeneiner Laktatazidose auf. Diese motorische Schwächekann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom inklusiveAtemlähmung imitieren. Die Symptome können nachBeendigung der Therapie ggf. weiter bestehen blei-ben bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «U-nerwünschte Wirkungen»).Tenofovir Disoproxilfumarat wurde nicht bei therapie-erfahrenen Patienten mit komplett versagenden Vor-behandlungsregimen (HIV RNA Kopien>100’000/ml) untersucht. Falls Tenofovir bei dieserPatientengruppe angewendet werden sollte, müssenengmaschige Kontrollen der HIV RNA Kopien durch-geführt werden, um eine Wirkung von Tenofovir indieser Situation zu überprüfen. Eine Kombination miteinem bzw. mehreren anderen bis dahin bei diesenPatienten noch nicht angewendeten HIV Medikamen-ten ist nach Möglichkeit zu empfehlen, obwohl Datenzu dieser Anwendung nicht vorliegen. In der Studiemit therapienaiven Patienten waren auch Patientenmit mehr als 100'000 HIV RNA Kopien eingeschlos-sen.LipodystrophieDie antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit ei-ner Fettumverteilung (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitwir-kungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt.Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvoll-ständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen derviszeralen Lipomatose und Proteasehemmern sowieder Lipoatrophie und nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern hergestellt. Ein erhöhtes Ri-siko für eine Lipodystrophie wurde mit individuellenFaktoren, wie z.B. höherem Alter, und mit Arzneimit-tel-abhängigen Faktoren, wie eine länger andauerndeantiretrovirale Behandlung und den damitSeite 6verbundenen metabolischen Störungen, assoziiert. ImRahmen der klinischen Untersuchung sollte auf kör-perliche Anzeichen von Fettumverteilung geachtetwerden. Die Messung der Serumlipide im Nüchtern-zustand und der Blutglucose sollte erwogen werden.Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Si-tuation behandelt werden.Perinatale ExpositionFür Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitround in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale

Schädigungen unterschiedlichen Ausmasses verursa-chen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funkti-onsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, diein utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidana-loga exponiert waren. Die hauptsächlich berichtetenunerwünschten Ereignisse waren hämatologischeStörungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechsel-störungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse sind meistens vorüberge-hend. Über einige spät auftretende neurologische Stö-rungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensände-rungen) wurde berichtet. Ob diese neurologischenStörungen vorübergehend oder bleibend sind, ist der-zeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegen-über Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga exponiert war,auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhandvon Laborparametern nachuntersucht werden und sollim Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomenvollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstö-rungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnissehaben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalenEmpfehlungen zur Anwendung der antiretroviralenTherapie bei schwangeren Frauen zur Prävention ei-ner vertikalen HIV-Transmission.Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dassnicht nachgewiesen ist, dass antiretrovirale Therapi-en, einschliesslich Tenofovir Disoproxilfumarat, dasRisiko einer HIV-Übertragung auf andere durch sexu-ellen Kontakt oder Kontamination von Blut verhindern.Die Patienten müssen weiterhin geeignete Vorsichts-massnahmen treffen (einschliesslich Kondome).

InteraktionenAufgrund von in-vitro-Testergebnissen stellt Te-nofovir einen schwachen Induktor von CYP1A/CYP2Bdar. Insgesamt ist das Potential für CYP 450 vermit-telte Wechselwirkung zwischen Tenofovir und ande-ren Arzneimitteln als gering einzuschätzen (sieheauch «Pharmakokinetik»).Renal ausgeschiedene ArzneimittelDie Ausscheidung von Tenofovir erfolgt renal sowohlüber Filtration als auch über aktive Sekretion durchden humanen organischen Anionentransporter(hOAT1). Die gleichzeitige Verabreichung von Te-nofovir Disoproxilfumarat und anderen Arzneimitteln,welche aktiv über den organischen Anionentranspor-ter sezerniert werden (z.B. Cidofovir) könnte zu erhöh-ten Serumkonzentrationen von Tenofovir und/oderden gleichzeitig verabreichten renal sezerniertenSubstanzen führen. Das Ausmass dieser Interaktio-nen wurde nicht untersucht.Eine gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Disopro-xilfumarat mit anderen Arzneimitteln, welche dierenale Clearance reduzieren oder darum konkurrie-ren, kann die Serumkonzentration von Tenofovir er-höhen.Gleichzeitige Anwendung antiretroviraler ArzneimittelTenofovir Disoproxilfumarat wurde in Kombination mitAtazanavir, Didanosin (gepufferte Tablette und ma-gensaftresistente Kapsel), Emtricitabin, Lamivudin,Indinavir, Efavirenz und Lopinavir/Ritonavir bei ge-sunden Freiwilligen untersucht.Emtricitabin, Lamivudin, Indinavir und Efavirenz:Gleichzeitige Verabreichung mit Tenofovir Disoproxil-fumarat rief keine Interaktionen hervor.Lopinavir/RitonavirBei gleichzeitiger Verabreichung von Tenofovir Diso-proxilfumarat mit Lopinavir/Ritonavir wurde für Lopi-navir eine Verminderung von Cmax und AUC um ca.15% beobachtet, während dieselben Parameter fürTenofovir um 30% anstiegen.Didanosin (gepufferte Tablette und magensaftresis-tente Kapsel)Die gleichzeitige Verabreichung von Tenofovir Diso-proxilfumarat und einer gepufferten Tablette oder ma-gensaftresistenten Kapsel Didanosin in einer tägli-chen Dosis von 400 mg im nüchternen ZustandSeite7resultierte in einer erhöhten systemischen Didanosin-Exposition (die AUC erhöhte sich um 44% bzw. um48%). Wurde die magensaftresistente Didanosin-Formulierung gleichzeitig mit Tenofovir Disoproxilfu-marat und einer Mahlzeit eingenommen, stiegen dieAUC bzw. die C von Didanosin um 60% bzw.um 64%. Die erhöhte systemische Didanosin-Exposition kann bei einer täglichenmax Didanosin-Dosis von 400 mg das Risiko Didanosin-bedingter unerwünschter Wirkungen erhöhen. Eswurde von seltenen, zuweilen tödlichen Fällen vonPankreatitis und Laktatazidose berichtet. Bei Patien-ten mit >60 kg Körpergewicht sollte die Didanosin-Dosis auf 250 mg täglich reduziert werden. Es sindkeine ausreichenden Daten vorhanden, um eine spe-zifische Dosisempfehlung für Patienten mit <60 kgKörpergewicht zu geben. Patienten, die gleichzeitigTenofovir Disoproxilfumarat und Didanosin erhalten,sollten sorgfältig überwacht werden in Bezug auf Di-danosin-bedingte unerwünschte Wirkungen, einsch-

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liesslich Pankreatitis und Laktatazidose sowie auf the-rapeutisches Versagen kontrolliert werden. Bei Kom-bination von Efavirenz, Tenofovir und Didanosin (ma-gensaftresistente Kapsel) in verminderter 250 mg Do-sierung wurde über ein frühes virologisches Versagenund beschleunigte Resistenzentwicklung berichtet.Deshalb sollte die 3er-Kombination Didanosin 250mg, Tenofovir und Efavirenz nicht verwendet werden.AtazanavirBei gleichzeitiger Verabreichung von Tenofovir Diso-proxilfumarat und 400 mg Atazanavir wurde ein Abfallder AUC um 25% und der Cmin um 40% von Ataza-navir im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von400 mg Atazanavir beobachtet. Bei gleichzeitigerVerabreichung von 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ri-tonavir wurde der ungünstige Einfluss von Tenofovirauf die Cmin von Atazanavir signifikant abge-schwächt. Der Abfall der AUC von Atazanavir durchTenofovir trat trotz Ritonavir im Vergleich zur Verab-reichung von 300 mg Atazanavir und 100 mg Ritona-vir ohne Tenofovir in gleichem Masse auf (AUC -25%,C min -26%). Die gleichzeitige Verabreichung von300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir und Tenofo-vir wurde in einer klinischen Studie belegt.Dreifache NRTI/NNRTI TherapieSiehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».Sonstige WechselwirkungenTenofovir Disoproxilfumarat muss zusammen mit ei-ner Mahlzeit eingenommen werden, weil die gleichzei-tige Nahrungseinnahme die Bioverfügbarkeit von Te-nofovir erhöht.Die gleichzeitige Verabreichung von Tenofovir Diso-proxilfumarat, Adefovir Dipivoxil (siehe «Warnhin-weise und Vorsichtsmassnahmen»), Methadon, oderdem hormonellen Verhütungsmittel Norgestimat/Ethi-nylestradiol verursachte keinerlei pharmakokinetischeWechselwirkungen.

Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftEs liegen keine klinischen Daten zur Anwendung vonTenofovir Disoproxilfumarat während der Schwanger-schaft vor.Standardtierversuche mit Ratten und Kaninchen zeig-ten keine direkten oder indirekten schädlichen Aus-wirkungen von Viread auf die Schwangerschaft, diefetale Entwicklung, die Geburt oder die postnataleEntwicklung (siehe unter «Präklinische Daten»).Bei einer Spezialstudie mit Affen (25-fach höhere Ex-position als beim Menschen) wurden Effekte auf dasKnochenlängenwachstum beobachtet.Tenofovir Disoproxilfumarat darf in der Schwanger-schaft nur angewendet werden, wenn der möglicheNutzen das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt.Unter Kombinationstherapie mit Nukleosidanalogaund anderen antiretroviralen Substanzen wurden beischwangeren Frauen u.a. tödliche Fälle von Laktata-zidose beobachtet. Daher sollte eine Kombination mitdiesen Substanzen während der Schwangerschaft mitVorsicht erfolgen und nur, falls der potentielle Nutzendas Risiko klar übersteigt.Da die potenziellen Risiken für humane Feten unbe-kannt sind, müssen gebärfähige Frauen während derTherapie mit Tenofovir Disoproxilfumarat wirksameEmpfängnisverhütung verwenden.Seite 8Zusatztherapie --------------------------------------------------------------------------------------------------------Hypophosphatämie 12% 7% Stoffwechsel und Verdauung ----------------------------------------------------Flatulenz 6% 2% Erbrechen 12% 6% Übelkeit 20% 15% Diarrhö 22% 17% Gastrointestinal ---------------------------------------------------- (n= 443) (n=210) +Viread +Pla-ceboUnerwünschte Wirkung Zusatztherapie ----------------------------------------------------

Stillzeit Es liegen keine Informationen darüber vor, obTenofovir beim Menschen in die Muttermilch über-tritt.HIV-infizierte Frauen sollen nicht stillen, um eine HIV-Übertragung auf ihre Kinder zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenEs wurden keine Studien zu Auswirkungen auf dieFahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinendurchgeführt. Die Patienten sollten jedoch informiert

werden, dass während der Behandlung mit TenofovirDisoproxilfumarat über Schwindel berichtet wurde.

Unerwünschte WirkungenErfahrungen aus klinischen Zulassungsstudien (pivo-tal studies)Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf Er-fahrungen aus zwei Studien (GS-98-902 und GS-99-907), in denen 653 vorbehandelte Patienten 24 Wo-chen mit Tenofovir Disoproxilfumarat (n= 443) odermit Placebo (n= 210) - jeweils in Kombination mit an-deren antiretroviralen Arzneimitteln -behandelt wur-den.Bei etwa einem Drittel der Patienten sind nach einerKombinationsbehandlung mit Tenofovir Disoproxilfu-marat und anderen antiretroviralen Wirkstoffen Ne-benwirkungen zu erwarten. Über eine ähnliche Häu-figkeit wurde bei Patienten berichtet, die eine Kombi-nation aus Placebo und anderen antiretroviralenWirkstoffen erhielten. Bei diesen Nebenwirkungenhandelt es sich meist um leichte bis mittelgradige ga-strointestinale Beschwerden.Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurdenwährend klinischen Studien mit Tenofovir Disoproxil-fumarat beobachtet:Ungefähr 1% der mit Tenofovir Disoproxilfumarat be-handelten Patienten beendete die Behandlung auf-grund von Magen-Darm-Beschwerden.In der Studie GS-99-907 (therapieerfahrene Patien-ten, Tenofovir add-on Design zu 3er-Basis-Kombination) wurde 4 Fälle von Pankreatitis unterTenofovir und kein Fall einer Pankreatitis unter Pla-cebo beobachtet. Es wurde nur bei 15-17,6% der Pa-tienten eine laborchemische Bestimmung der Lipasedurchgeführt. Bei den Patienten mit Lipasebestim-mung wurde in 27% der Fälle eine Grad 3 Erhöhungder Lipase (Placebo 16%) und in 9% der Fälle eineGrad 4 Erhöhung der Lipase (Placebo 3%) festge-stellt.In einer doppelblinden, kontrollierten Vergleichsstudie,in welcher 600 nicht vorbehandelte Patienten mit 245mg Tenofovir Disoproxil (als Fumarat) (n= 299) oderStavudin (n= 301) in Kombination mit Lamivudin undEfavirenz während 48 Wochen behandelt wurden, wa-ren die unerwünschten Wirkungen generell in Ein-klang mit jenen, die in vorbehandelten Probanden be-obachtet wurden. Flatulenz wurde in keiner der Be-handlungsgruppen beobachtet. In der zuvor nicht vor-behandelten Patientenpopulation gab es bezüglichdes Hypophosphatämie-Vorkommens keinen Unter-schied zwischen den Behandlungsarmen mit 245 mgTenofovir Disoproxil (als Fumarat) und mit Stavudin.Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkun-gen wurden während klinischen Studien bei nicht vor-behandelten Patienten unter Tenofovir Disoproxilfu-marat beobachtet:Seite 9----------------------------------------------------Schwindel 27% 22% Nervensystem ---------------------------------------------------- substanz Unerwünschte Wirkung +Viread +Vergleichs-----------------------------------------------------

Vorbehandelte Patienten Ein geringfügiger bis mittel-gradiger (Grad 1 und 2) Abfall des Serumphosphats(auf 1,5 mg/dl [0,48mmol/l] - 2,2 mg/dl [0,70 mmol/l]) wurde bei 12% dermit Tenofovir Disoproxilfumarat behandelten thera-pieerfahrenen Patienten, versus 7% der mit Placebobehandelten Patienten, über durchschnittlich 24 Wo-chen (kontrollierte Studien) und bei 15% der mit Te-nofovir Disoproxilfumarat behandelten therapieerfah-renen Patienten über durchschnittlich 58 Wochen(Langzeitdaten zur Sicherheit) beobachtet. DieseSenkung war in den meisten Fällen ohne Therapieun-terbrechung reversibel, aber einige Patienten erhiel-ten eine Phosphat-Supplementation.LaktatazidoseFälle von Laktatazidose, manchmal mit tödlichem Ver-lauf, im allgemeinen begleitet von einer starken Le-bervergrösserung und einer Lebersteatose, wurdenunter Behandlung mit Nukleosidanaloga allein oder inKombination (inkl. Tenofovir) sowie anderen antiretro-viralen Substanzen beobachtet (siehe auch unter«Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen»).LipodystrophieDie Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arznei-mitteln ist bei einigen Patienten mit einer Umvertei-lung des Körperfetts verbunden. Dazu gehören einVerlust des subkutanen Fetts an der Peripherie, eineZunahme des intraabdominalen Fetts, eine Mam-mahypertrophie sowie eine dorsozervikale Fettakku-mulation (Büffelnacken).

Generalisierte motorische SchwächeSehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleo-sidanaloga eine generalisierte motorische Schwächebeobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wiedem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine solchemotorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlakta-tämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auf-treten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichts-massnahmen» sowie unter «Laktatazidose»).Post Marketing ErfahrungWährend der Post Marketing Phase wurden bei Pati-enten, die mit Tenofovir Disoproxilfumarat behandeltwurden, Proteinurie, proximale renale Tubulopathie(einschliesslich Fanconi-Syndrom), Myopathie undOsteomalazie (beides mit proximaler renaler Tubulo-pathie assoziiert), Erhöhung des Kreatinins, Nierenin-suffizienz, Nierenversagen, akutes Nierenversagen,akute tubuläre Nekrosen, Polyurie, mitochondrialeToxizität mit Laktatazidosen, Bauchschmerzen, Pan-kreatitis, erhöhte Serumamylase, allergische Hautre-aktionen einschliesslich anaphylaktoide Reaktionen,Schwindel, generalisierte Schwächezustände (u.a. imRahmen von mitochondrialer Toxizität bzw. kombiniertmit Dyspnoe), periphere Neuropathien, Myalgien,schwere Kopfschmerzen, erhöhte Leberwerte (amhäufigsten GOT, GPT, Gamma-GT), Hepatitis undEinzelfälle von Leberversagen, Anämien, Neutropeni-en, vereinzelte Fälle von Panzytopenien, Thrombozy-topenie, Stevens-Johson-Syndrom, Diabetes Insipi-dus und Angioödeme beobachtet.Aufgrund der vielfältigen Komedikationen können diebeobachteten unerwünschten Wirkungen nicht immereindeutig auf Tenofovir Disoproxilfumarat zurückge-führt werden.

ÜberdosierungIm Falle einer Überdosierung ist der Patient auf An-zeichen einer Toxizität (siehe «Unerwünschte Wir-kungen») zu beobachten und falls erforderlich, müs-sen entsprechende unterstützende Therapiemass-nahmen eingeleitet werden.Tenofovir kann mittels Hämodialyse eliminiert werden.Der Median der Clearance von Tenofovir mit Hämo-dialyse beträgt 134 ml/min. Die Elimination von Te-nofovir durch peritoneale Dialyse ist nicht untersuchtworden.Seite 10

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: J05AF07Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zursystemischen Anwendung.WirkungsmechanismusTenofovir Disoproxilfumarat ist das Fumaratsalz desProdrug Tenofovir Disoproxil. Tenofovir Disoproxilwird resorbiert und in den wirksamen Bestandteil Te-nofovir, ein Nucleosidmonophosphat-(Nucleotid)-Analogon, umgewandelt. Tenofovir wird dann durchkonstitutiv exprimierte zelluläre Enzyme über zweiPhosphorylierungsreaktionen in den aktiven Metaboli-ten, Tenofovirdiphosphat, umgewandelt. Diese Um-wandlung erfolgt sowohl in ruhenden als auch in akti-vierten T-Zellen. Tenofovirdiphosphat hat eine intra-zelluläre Halbwertzeit von 10 Stunden in aktiviertenZellen und von 50 Stunden in mononukleären Zellendes peripheren Blutes (peripheral blood mononuclearcells, PBMCs). Tenofovirdiphosphat hemmt die vira-len Polymerasen durch direkte Bindungskonkurrenzmit dem natürlichen Desoxy-ribonukleotid-Substratund, nach Einbau in die DNA, durch DNA-Kettenabbruch. Tenofovir ist ein schwacher Hemmerder Säugetier-DNA Polymerase ?, ? und mitochondria-ler DNA Polymerase ?. Bei Konzentrationen biszu 300 µmol/l hat Tenofovir auch keinen Effekt auf dieSynthese von mitochondrialer DNA oder die Produk-tion von Milchsäure in in vitro Versuchen gezeigt.Die kinetischen Hemmkonstanten (Ki) liegen mehr als200-fach höher für die humane DNA-Polymerase ?(5,2 µmol/l) und mehr als 3'000-fach höher für diehumanen DNA Polymerasen ? und ? (81,7 bzw.59,5 µmol/l) im Vergleich zur kinetischen Hemmkon-zentration gegen die HIV-1 Reversetranskriptase(0,02 µmol/l).PharmakodynamikTenofovir weist in vitro eine antivirale Aktivität gegenRetroviren und Hepadnaviren auf. Die 50%igeHemmkonzentration (IC50) von Tenofovir für den HIV-1IIIB -Laborstamm vom Wildtyp beträgt in lymphati-schen Zell-Linien 1-6 µmol/l und für primäre HIV-1-Isolate vom Subtyp B in PBMCs 1,1 µmol/l. Tenofovirist auch aktiv gegen die HIV-1-Subtypen A, C, D, E, F,G und O sowie gegen HIVBaL in primären Monozy-ten/Makrophagen. In vitro wirkt Tenofovir gegen HIV-2mit einer IC50 von 4,9 µmol/l in MT-4-Zellen und dasHepatitis B-Virus mit einer IC 50von 1,1 µmol/l in HepG2 2.2.15 Zellen.Die Wirksamkeit von Tenofovir gegen rekombinantesHIV-1 mit Didanosin-Resistenz-(L74V)-, Zalcitabin-Resistenz-(T69D)- und Multinukleosid-

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Resistenzmutationen (Q151M-Komplex) bewegt sichinnerhalb des Zweifachen der Wildtyp-IC50. Die Akti-vität von Tenofovir gegen HIV-1-Stämme mit Zidovu-din-assoziierten Mutationen scheint von Typ und An-zahl dieser Resistenzmutationen abhängig zu sein.Bei Auftreten der Mutation T215Y wurde ein zweifa-cher Anstieg der IC50 beobachtet. Bei 10 Proben mitmultiplen Zidovudin-assoziierten Mutationen (Mittel3,4), wurde im Mittel eine 3,7-fache Erhöhung derIC50 beobachtet (Bereich 0,8 bis 8,4).Multinukleosid-resistente HIV-1-Viren mit T69S-Doppelinsertionen weisen eine geringere Empfind-lichkeit gegenüber Tenofovir auf (IC 50 >10-fach). Tenofovir zeigt volle Aktivität gegen HIV-1-Virenmit K103N- oder Y181C-Mutationen, die gegen nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren resis-tent sind. Eine Kreuzresistenz mit Proteaseinhibitor-Resistenzmutationen ist nicht zu erwarten, da derZielort unterschiedliche virale Enzyme sind.In vitro wurden HIV-1-Stämme mit einer um das Drei-bis Vierfache verringerten Empfindlichkeit gegenüberTenofovir und einer K65R-Mutation der reversenTranskriptase selektiert. Diese K65R-Mutation der re-versen Transkriptase kann auch bei Zalcitabin, Dida-nosin und Abacavir selektiert werden und verursachteine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Zalcitabin,Didanosin, Abacavir und Lamivudin (um das 14-, 4-,3- bzw. 25-fache). Tenofovir Disoproxilfumarat mussbei antiretroviral vorbehandelten Patienten, welchemit dem Virenstamm, der die Mutation K65R trägt, in-fiziert sind, vermieden werden (siehe «Warnhinweiseund Vorsichtsmassnahmen»).Die klinische Aktivität von Tenofovir Disoproxilfumaratwurde nicht gegen Hepatitis B-Virus (HBV) beimMenschen untersucht. Es ist nicht bekannt, ob dieBehandlung von mit HIV-1 und HBV-infizierten Patien-ten zu einer Entwicklung von HBV Resistenz gegenTenofovir Disoproxilfumarat oder andere Arzneimittelführen wird.Seite 11Klinische WirksamkeitDie Wirkung von Tenofovir Disoproxilfumarat bei vor-behandelten und nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen wurde in Studien über einenZeitraum von 48 Wochen nachgewiesen. In der Stu-die GS-99-907 wurden 550 vorbehandelte Patientenwährend 24 Wochen mit Placebo oder mit 245 mgTenofovir Disoproxil (als Fumarat) behandelt. BeiStudienbeginn betrug die mittlere CD4-Zahl 427 Zel-len/mm³, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 3,4 log 10 Kopien/ml (wobei 78% der Patienten eine Viruslastvon <5'000 Kopien/ml hatten) und die mittlere Dauerder vorherigen HIV-Behandlung 5,4 Jahre. Patientenmit >10'000 HIV RNA Kopien/ml wurden von der Stu-die ausgeschlossen. Deshalb ist der Nutzen von Te-nofovir Disoproxilfumarat bei therapieerfahrenen Pati-enten mit mehr als 10'000 HIV RNA Kopien/ml zurZeit unbekannt.Die Genotypisierung der HIV-Isolate, die bei Studien-beginn an 253 Patienten durchgeführt wurde, ergabfür 94% der Patienten HIV-1-Resistenzmutationen,assoziiert mit nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, 58% der Patienten hatten Proteaseinhibi-tor-assoziierte Mutationen und 48% Mutationen asso-ziiert mit nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren. In der Woche 24 waren die zeitlich ge-wichteten Durchschnittswerte für die Veränderungengegenüber dem Ausgangswert im Hinblick auf log 10 Plasma HIV-1 RNA Spiegel (DAVG 24) -0,03log 10 Kopien/ ml für die Placebogruppe und -0,61log 10 Kopien/ml für die Gruppe mit Tenofovir Diso-proxil 245 mg (als Fumarat) (p <0,0001). Patienten,bei denen die HIV 3 oder mehr Thymidin-Analog-assoziierte Mutationen (TAMs) aufwiesen (einsch-liesslich M41L oder L210W reverse Transkriptase Mu-tationen) zeigten eine verminderte Empfindlichkeitgegenüber der Tenofovir Disoproxilfumarat Therapie.Die virologische Antwort war drastisch reduziert beiPatienten, die HIV-Virenstämme mit 10-facher phäno-typischer Zidovudin-Resistenz aufwiesen. Eine statis-tisch signifikante Differenz zum Vorteil von TenofovirDisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurde in den zeitlichgewichteten Durchschnittswerten für die Veränderun-gen gegenüber dem Ausgangswert in der Woche 24(DAVG24) im Hinblick auf den CD4-Wert beobachtet(+13 Zellen/mm³ bei Tenofovir Disoproxil 245 mg [alsFumarat] versus -11 Zellen/mm³ beiPlacebo; p-Wert = 0,0008).In der Woche 24 wiesen 45% der mit Tenofovir Diso-proxilfumarat behandelten Patienten eine nicht nach-weisbare Viruslast (<400 Kopien/ml) versus 13% beiden Placebo-behandelten Patienten auf (p-Wert<0,0001). Die antivirale Antwort auf Tenofovir Diso-proxilfumarat hielt während 48 Wochen an (DAVG48betrug -0,57 log10 Kopien/ml). Der Anteil der Patien-ten mit HIV-1 RNA unter 400 bzw. 50 Kopien/ml be-trug 41% bzw. 18%. Acht (2%) der mit Tenofovir Di-soproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Patientenentwickelten die K65R Mutation innerhalb der ersten

48 Wochen. Die Studie GS-99-903 ist eine noch an-dauernde, aktiv kontrollierte Doppelblindstudie über144 Wochen zur Untersuchung der Wirksamkeit undSicherheit von Tenofovir Disoproxil 245 mg (als Fu-marat) versus Stavudin, wenn es in Kombination mitLamivudin und Efavirenz bei nicht antiretroviral vor-behandelten mit HIV-1-infizierten Patienten gegebenwird. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zahl279 Zellen/mm³, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 4,91log10 Kopien/ml; 19% der Patienten hatten eine sym-ptomatische HIV-1-Infektion und 18% hatten AIDS.Die Patienten wurden zu Beginn der Studie nach HIV-1-RNA und CD4-Zahl gruppiert. Zu Studienbeginnhatten 43% der Patienten eine Viruslast von >100'000Kopien/ml, und 39% wiesen CD4-Zellzahlen von <200Zellen/ml auf.Bei der Intent-To-Treat-Analyse wurden Patientenda-ten mit fehlenden Werten als virologisches Versageneingestuft; nach 48 Behandlungswochen wiesen 87%der Patienten in beiden Behandlungsgruppen eineHIV-1-RNA von <400 Kopien/ml auf; 82% der Patien-ten in der mit Tenofovir Disoproxil 245 mg (als Fuma-rat) behandelten Gruppe und 81% der Patienten inder Stavudin-Gruppe wiesen eine HIV-1-RNA von <50Kopien/ml auf. Nach 48 Behandlungswochen war diedurchschnittliche Veränderung gegenüber dem Aus-gangswert für HIV-1-RNA und CD4-Zahl bei beidenBehandlungsgruppen vergleichbar (-3,09 log10 Kopi-en/ml und +169 Zellen/mm³ in der Gruppe mit Te-nofovir Disoproxil 245 mg [als Fumarat] gegenüber -3,09 log10 Kopien/ml und +167 Zellen/mm³ in derStavudin-Gruppe). Das dauerhafte Ansprechen aufdie Behandlung mit Tenofovir Disoproxil 245 mg (alsFumarat) war unabhängig von den HIV-1-RNA-Werten und der CD4-Zahl beiSeite 12Studienbeginn. Das Ansprechen in der Teilgruppe dermit non-Clade B HIV-infizierten Patienten (8%) war inEinklang mit demjenigen, das in der gesamten Stu-dien-Population beobachtet wurde. Während 48 Wo-chen waren die häufigsten Resistenzmutationen, wel-che mit virologischem Versagen assoziiert waren,Efavirenz-assoziierte, nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)-Resistenzmutationen (4% der Patienten) sowie Lami-vudin-assoziierte M184V/I Mutation (2,7% der Patien-ten), ohne signifikante Unterschiede zwischen denbeiden Behandlungsarmen. Die K65R Mutationtauchte in einem leicht höheren Prozentsatz bei Pati-enten der Tenofovir Disoproxilfumarat Gruppe als beider aktiven Kontrollgruppe auf (2,3% vs. 0,7%). In al-len Fällen waren Efavirenz- oder Lamivudin-Resistenzentweder vorhergehend oder gleichzeitig mit der Ent-wicklung von K65R. Unter den Patienten, welche inder Tenofovir Disoproxilfumarat Gruppe mit einerEntwicklung von K65R fehlschlugen, erreichten 5/7der Patienten anschliessend bei einem Wechsel aufneue Behandlungsschemen, die einen Protease-Inhibitoren in Kombination mit nukleosidischen Re-verse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) miteinschlos-sen, volle virologische Kontrolle (<50 Kopien/ml).Ausgehend von sowohl genotypischen als auch phä-notypischen Analysen gab es keine Hinweise auf an-dere Wege der Tenofovir-Resistenz.

PharmakokinetikAbsorptionNach oraler Verabreichung von Tenofovir Disoproxil-fumarat an HIV-infizierte Patienten wird Tenofovir Di-soproxilfumarat schnell absorbiert und in Tenofovirumgewandelt. Bei nüchterner Einnahme wird dieCmax von Tenofovir nach ca. 1 Stunde erreicht. Dieorale Bioverfügbarkeit von Tenofovir Disoproxilfuma-rat bei nüchternen Patienten betrug ca. 25%. Die Ver-abreichung von Tenofovir Disoproxilfumarat mit einerleichten Mahlzeit hat keinen signifikanten Einfluss aufdie Pharmakokinetik von Tenofovir. Wird TenofovirDisoproxilfumarat jedoch nach einer Mahlzeit mit ho-hem Fettgehalt verabreicht, erhöht sich die orale Bio-verfügbarkeit: Die AUC von Tenofovir stieg um ca.40% und der Cmax-Wert um ca. 14%. Mahlzeitenverzögern die Zeit bis zum Erreichen des Cmax-Wertsvon Tenofovir um ungefähr eine Stunde. C max undAUC von Tenofovir betragen nach Mehrfachverabrei-chungen von Viread 245 mg einmal täglich nach einerMahlzeit 326 ± 119 ng/ml und 3324 ± 1370 ng × h/ml.Tenofovir Disoproxilfumarat sollte mit einer Mahlzeiteingenommen werden, um die Bioverfügbarkeit vonTenofovir zu erhöhen.DistributionNach intravenöser Gabe wurde das Verteilungsvolu-men von Tenofovir im Steady-State auf ca. 800 ml/kggeschätzt. Nach oraler Gabe von Viread verteilt sichTenofovir in die meisten Gewebe; die höchsten Kon-zentrationen finden sich in den Nieren, der Leber undim Darminhalt (präklinische Studien). In vitro be-trug die Proteinbindung von Tenofovir bei einer Te-nofovir-Konzentration zwischen 0,01 und 25 µg/ml

weniger als 0,7% bei Plasmaproteinen bzw. 7,2% beiSerumproteinen.MetabolismusIn vitro Untersuchungen haben gezeigt, dass wederTenofovir Disoproxilfumarat noch Tenofovir als Sub-strate für CYP450-Enzyme dienen. Darüber hinaushemmte Tenofovir in vitro auch bei Konzentrationen,die wesentlich höher (~300-fach) waren als die in vivoKonzentrationen, keinen Arzneimittel-Metabolismusdurch eine der wichtigen humanen CYP450-Isoformen, die an der Arzneimittel-Biotransformationbeteiligt sind (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 oderCYP2E1). Es gab eine geringfügige (6%) aber statis-tisch signifikante Reduzierung des CYP1A-Substrats.Ausgehend von den Resultaten von in vitro Experi-menten und den bekannten Eliminationswegen ist esunwahrscheinlich, dass klinisch bedeutsame Arznei-mittel-Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Vi-read und durch CYP450 metabolisierte Arzneimittelauftreten.EliminationTenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, so-wohl durch Filtration als auch durch das aktive tubu-läre Transportsystem (hOAT1), wobei nach intravenö-ser Verabreichung etwa 70-80% der Dosis als unver-änderte Substanz über den Urin ausgeschieden wer-den. Die Gesamt-Clearance wurde auf ca. 230ml/h/kg (ca. 300 ml/min) geschätzt. Die renale Clea-rance wurde auf ca. 160 ml/h/kg (ca. 210 ml/min) ge-schätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt.Dies deutet darauf hin, dass dieSeite 13----------------------------------------------------Cmax (ng/ml) ---------------------------------------------------- (N= 8) (N= 7) (N= 8) Normal Mässig Schwer ---------------------------------------------------- funktion Eingeschränkte Leber- ----------------------------------------------------

aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung vonTenofovir eine wichtige Rolle spielt. Nach oralerGabe liegt die terminale Halbwertzeit von Tenofovirbei ca. 12-18 Stunden.Die Pharmakokinetik von Tenofovir war unabhängigvon der Tenofovir Disoproxilfumarat-Dosis in einemBereich von 75 bis 600 mg und blieb auch bei wieder-holter Anwendung für alle Dosisstärken unbeeinflusst.Kinetik spezieller PatientengruppenAlter und GeschlechtTenofovir Disoproxilfumarat wurde an Patienten unter18 Jahren und über 65 Jahre nicht untersucht. Be-schränkte Daten bezüglich Pharmakokinetik von Te-nofovir bei Frauen zeigten keinen ausgeprägten ge-schlechtsabhängigen Effekt. Es gibt keine speziellenpharmakokinetischen Untersuchungen bezüglich ver-schiedener ethnischer Gruppen.Eingeschränkte NierenfunktionDie pharmakokinetischen Parameter von Tenofovirwurden nach Gabe einer Einzeldosis Tenofovir Diso-proxil 245 mg an 40 nicht mit HIV-infizierten Patientenermittelt, die unterschiedlich stark ausgeprägte Nie-renfunktionsstörungen aufwiesen, was auf Basis derKreatinin-Clearance (Cl cr) bei Studienbeginn defi-niert wurde (normale Nierenfunktion bei Clcr >80 ml/-min; leichte Nierenfunktionsstörung bei Cl cr = 50-79ml/min; mittelgradige Funktionsstörung bei Cl cr =30-49 ml/ min und schwerwiegende Funktionsstörungbei Clcr = 10-29 ml/min). Im Vergleich zu Patientenmit normaler Nierenfunktion erhöhte sich die mittlereTenofovir-Exposition (% Variationskoeffizient) von2'185 (12%) ng × h/ml bei Patienten mit Clcr >80 ml/-min auf 3'064 (30%) ng × h/ml (leichte Nierenfunkti-onsstörung), 6'009 (42%) ng × h/ml (mittelgradigeFunktionsstörung) bzw. 15'985 (45%) ng × h/ml(schwerwiegende Funktionsstörung). Es wird erwar-tet, dass die Dosisempfehlungen für Patienten mitNierenfunktionsstörungen, das Dosisintervall zu ver-längern, zu höheren Plasma-Maximalkonzentrationenund geringeren Cmin-Werten führen wird als bei Pati-enten mit normaler Nierenfunktion. Welche klinischenFolgen dies hat, ist nicht bekannt.Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Nieren-insuffizienz (ESRD) (Cl cr <10 ml/min) erhöhtensich die Tenofovir-Konzentrationen zwischen den ein-zelnen Hämodialyse-Sitzungen im Verlauf von 48Stunden beträchtlich, wobei ein mittlerer C max-Wertvon 1’032 ng/ml und eine mittlere AUC 0-48 h von42’857 ng × h/ml erreicht wurden. Es wird empfoh-len, das Dosisintervall von Tenofovir Disoproxil 245mg (als Fumarat) bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min anzupassen (siehe «Dosie-rung/Anwendung»und «Kontraindikationen»).

Viread®

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Bei nicht hämodialysierten Patienten mit einer Kreati-nin-Clearance <10 ml/min und bei Patienten mit ter-minaler Niereninsuffizienz, die Peritonealdialyse oderandere Dialyseformen anwenden, wurde die Pharma-kokinetik von Tenofovir nicht untersucht. Tenofovir istbei diesen Patienten kontraindiziert.Eingeschränkte LeberfunktionEine Einzeldosis von 245 mg Tenofovir Disoproxilwurde an nicht HIV-infizierte Patienten verabreicht,die unterschiedlich stark ausgeprägte Leberfunktions-störungen aufwiesen (Definition gemäss Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation). Wie die untenstehende Zu-sammenfassung zeigt, war die Pharmakokinetik vonTenofovir bei Patienten mit Leberfunktionsstörungnicht gravierend verändert, weil die Sicherheit derAnwendung von Tenofovir bei Patienten mit Leberin-suffizienz nicht belegt wurde, wird die Anwendung vonTenofovir bei Patienten mit Leberinsuffizienz nichtempfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichts-massnahmen»).Seite 14---------------------------------------------------- % CV 50,8% 43,5% 44,0% ---------------------------------------------------- Mittelwert 2050 2310 (+13%) 2740(+34%)----------------------------------------------------AUC (0-unendl.) (ng × h/ml) ---------------------------------------------------- % CV 34,8% 46,0% 24,8% ---------------------------------------------------- Mittelwert 223 289 (+30%) 305 (+37%)---------------------------------------------------- (N= 8) (N= 7) (N= 8) Normal Mässig Schwer ---------------------------------------------------- funktion Eingeschränkte Leber- ----------------------------------------------------

Intrazelluläre Pharmakokinetik In nicht proliferieren-den humanen mononukleären Zellen des peripherenBlutes (PBMCs) betrug dieintrazelluläre Halbwertszeit von Tenofovir Diphosphatca. 50 Stunden. Inphytohämaglutininstimulierten humanen mononukle-ären Zellen des peripheren Blutes betrug die intrazel-luläre Halbwertszeit von Tenofovir Diphosphat ca. 10Stunden.

Präklinische DatenPräklinische Untersuchungen an Ratten, Hunden undAffen zeigten eine Zielorgantoxizität bezüglich desGastrointestinaltrakts, der Niere, der Knochen und derSerumphosphat-Konzentration. Reproduktionsstudienan Ratten und Kaninchen wurden durchgeführt. Esgab keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungs- oderFertilitätsparameter bzw. Schwangerschaft oder fetaleParameter. Makroskopisch wurden keine Verände-rungen an den Weichteilen oder Skeletten der Fetenfestgestellt. In peri-/postnatalen Toxizitätsstudiensetzte Tenofovir Disoproxilfumarat den Lebensfähig-keits-Index und das Gewicht der Jungtiere herab.Genotoxizitätsstudien zeigten für Tenofovir Disoproxil-fumarat im in vivo Mikronukleus-Test am Knochen-mark von Mäusen ein negatives Ergebnis, waren je-doch positiv für die Auslösung von Vorwärtsmutatio-nen im in vitro Maus-Lymphom-L5178Y-Zell-Assay,unabhängig davon, ob eine S9-Stoffwechselaktivierung vorlag oder nicht. Im Ames-Test (Stamm TA 1535) war Tenofovir Disoproxilfuma-rat in zwei von drei Studien positiv, einmal mit S9-Mix(6,2- bis 6,8-facher Anstieg) und einmal ohne S9-Mix.Tenofovir Disoproxilfumarat war auch für ungeplanteDNA Synthese in einem in vivo/in vitro ungeplantenDNA Synthese-Test in primären Hepatocyten von Rat-ten leicht positiv.Bei einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie nach oralerVerabreichung an Ratten zeigte Tenofovir Disoproxil-fumarat kein karzinogenes Potential.Bei einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie nach oralerVerabreichung an Mäusen ergaben sich einige Ef-fekte im Duodenum: dosisabhängige epitheliale Hy-perplasien ab der Dosis von 100 mg/kg/Tag, und eineniedrige Inzidenz von Tumoren bei der Dosis von 600mg/kg/Tag. DerTumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessenpotentielle Relevanz für Mensch sind unsicher.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenNicht zutreffend.

HaltbarkeitDas Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behältermit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.-Seite 15Besondere LagerungshinweiseViread wird in einer HDPE Flasche mit Kindersiche-rung geliefert und enthält ein Trockenmittel. Flaschenach Gebrauch gut verschliessen.

Zulassungsvermerk56251 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinTRB Chemedica International SA, 1211 Genève 12.

Stand der InformationAugust 2006.

Vistide®Pfizer AG

Virostatikum

ZusammensetzungWirkstoff: Cidofovirum anhydricum 375 mg.Hilfsstoffe: Natrii hydroxidum ad pH 7,4, Acidum hy-drochloridum ad pH 7,4, Aqua q.s. ad solutionem pro5 ml.

Eigenschaften/WirkungenCidofovir ist ein Cytidin-Analogon, mit in vitro und invivo Aktivität gegen den humanen Cytomegalovirus(HCMV). Cidofovir-resistente Isolate, welche in vitronach Exposition mit steigenden Konzentrationen vonCidofovir erhalten wurden, waren alle kreuzresistentgegen Ganciclovir, blieben aber empfindlich auf Fos-carnet. Ganciclovir- oder Ganciclovir/Foscarnet-resistente Isolate, welche ebenfalls Cidofovir-resistentwaren, wurden sowohl von nicht behandelten, alsauch von Patienten unter Ganciclovir- oder Ganciclo-vir/Foscarnet-Therapie erhalten. Zurzeit tragen dieMehrheit der Ganciclovir resistenten Isolate die UL-97Genprodukt (Phosphokinase) Mutation und sind emp-findlich auf Cidofovir. Alle Isolate der DNS-Polymerase Mutanten mit Ganciclovir-Resistenz zeig-ten verminderte Empfindlichkeit auf Cidofovir.Cidofovir ist aktiv in einigen, aber nicht allen CMV-Isolaten, welche gegen Foscarnet resistent sind, dasAusmass der Kreuzresistenz zu Foscarnet ist nichtbekannt.Cidofovir unterdrückt die CMV-Replikation durch se-lektive Hemmung der viralen DNS-Synthese. Bioche-mische Daten unterstützen die selektive Hemmungvon HSV-1, HSV-2 und CMV-DNS-Polymerasendurch Cidofovir-Diphosphat, den aktiven intrazellulä-ren Metaboliten von Cidofovir. Cidofovir-Diphosphathemmt diese viralen Polymerasen bei Konzentratio-nen, die 8-600mal tiefer liegen als diejenigen, die zurHemmung der humanen alpha-, beta- und gamma-Zell-DNS-Polymerasen benötigt werden.Der Einbau von Cidofovir in virale DNS führt zu einerReduktion der viralen DNS-Syntheserate.Cidofovir tritt durch Endocytose in die Zelle ein undwird zunächst zu Cidofovir-Monophosphat und ansch-liessend zu Cidofovir-Diphosphat phosphoriliert. Zu-sätzlich wird ein Cidofovir-Phosphat-Cholin-Adduktgebildet. Im Gegensatz zu Ganciclovir ist der Metabo-lismus von Cidofovir weder abhängig von viralen In-fektionen noch wird er durch diese gefördert.Die lang andauernde antivirale Wirkung von Cidofovirsteht im Zusammenhang mit den Halbwertszeiten derMetaboliten (Cidofovir-Diphosphat: 17 bis 65 Stunden;Cidofovir-Phosphat-Cholin: 87 Stunden).In vitro ist Cidofovir aktiv gegen CMV, ein Mitglied derFamilie der Herpesviren. Eine antivirale Aktivität wirdbei Konzentrationen festgestellt, die erheblich unterdenen liegen, die in Zell-Monolayers zum Tod führen.Die in vitro Empfindlichkeit gegenüber Cidofovir wirdin der folgenden Tabelle dargestellt:----------------------------------------------------Wachstumshemmung von Viren in Zellkulturen ----------------------------------------------------Virus IC 50 (µM) ----------------------------------------------------CMV (Wildtyp) 0,7 (±0,6) ----------------------------------------------------Ganciclovir-resistente CMV 7,5 (±4,3) ----------------------------------------------------Foscarnet-resistente CMV 0,59(±0,07)----------------------------------------------------

Die in vitro Aktivität gegen humanes CMV wurdedurch kontrollierte klinische Studien von Cidofovir fürdie Behandlung von CMV-Retinitis in Patienten mitAIDS bestätigt, wodurch sich im Vergleich zu denKontroll-Patienten eine statistisch bedeutende zeitli-che Verzögerung im Fortschreiten von CMV-Retinitis

bei Cidofovir-behandelten Patienten zeigen liess.Bei Patienten, die eine ungenügende klinische Reak-tion zeigen oder an rezidivierenden progredienten Re-tinitiden leiden, muss die Möglichkeit viraler Resistenzin Betracht gezogen werden.

PharmakokinetikAbsorptionDie durchschnittliche Serumkonzentration von Cidofo-vir am Ende einer einstündigen Cidofovir-Infusion von5 mg/kg mit gleichzeitiger Verabreichung von Pro-benecid betrug 19,6 (±7,18) µg/ml.DistributionDie Durchschnittswerte der gesamten Serum-Clearance, das Verteilungsvolumen im Steady-stateund die Endausscheidungs-Halbwertszeit betrugen138 (±36) ml/h/kg, 388 (±125) ml/kg und 2,2 (±0,5) h.Die in vitro Proteinbindung von Cidofovir an Plasmaoder Serumproteine lag bei 10% oder tiefer über ei-nem Cidofovir-Konzentrationsbereich von 0,25-25µg/ml.EliminationCidofovir wird grösstenteils unverändert renal, durchKombination von glomerulärer Filtration und tubulärerSekretion eliminiert. In Patienten mit normaler Nieren-funktion wurden in 24 Stunden 80-100% der intrave-nösen Dosis als unverändertes Cidofovir im Urin aus-geschieden. Es wurden keine Metaboliten von Cido-fovir im Serum oder Urin nachgewiesen.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenZur Behandlung von CMV-Retinitis in AIDS-Patientenohne Nierenfunktionsstörung bei Unwirksamkeit oderUnverträglichkeit von Ganciclovir und Foscarnet.Cidofovir muss zusammen mit Probenecid gegebenwerden.

Dosierung/AnwendungVor jeder Verabreichung von Cidofovir sollten Serum-kreatinin und Proteine im Urin bestimmt werden.Die empfohlene Dosierung, Häufigkeit oder Infusions-rate darf nicht überschritten werden. Vor der Verab-reichung muss Cidofovir in 100 ml einer 0,9% (norma-len) physiologischen Kochsalzlösung verdünnt wer-den. Um das Risiko einer potentiellen Nephrotoxizitätmöglichst gering zu halten, muss mit jeder Cidofovir-Infusion Probenecid oral verabreicht und eine Vorhy-dratation mit intravenöser Kochsalzlösung vorge-nommen werden.Dosierung bei ErwachsenenInduktionsbehandlungDie empfohlene Cidofovir-Dosis beträgt 5 mg/kg Kör-pergewicht (als intravenöse Infusion über einerStunde bei konstanter Infusionsrate) einmal wöchent-lich während zwei aufeinanderfolgenden Wochen.ErhaltungsdosisZwei Wochen nach Abschluss der Induktionsbehand-lung sollten 5 mg/kg Körpergewicht Cidofovir (als in-travenöse Infusion über einer Stunde bei konstanterInfusionsrate) einmal alle zwei Wochen verabreichtwerden.Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wäh-rend der Behandlung muss die Cidofovirdosis bei ei-nem Anstieg des Serumkreatinins um 0,3-0,4 mg/dlüber den Ausgangswert von 5 mg/kg auf 3 mg/kg re-duziert werden.Die Cidofovir Behandlung sollte abgebrochen werden,falls das Serumkreatinin um ³44 µmol/L (³0,5 mg/dl)ansteigt oder falls eine anhaltende Proteinurie ³2+entwickelt wird. Es wird empfohlen, eine intravenöseHydratation durchzuführen.ProbenecidEin Probenecid-Zyklus, oral mit jeder Cidofovir-Dosisverabreicht, kann das potentielle Risiko einer Nephro-toxizität reduzieren. In den klinischen Studien, die zurEvaluation der klinischen Wirksamkeit von Bedeutungwaren, wurde Probenecid gleichzeitig mit Cidofovirverabreicht.Um das Risiko einer möglichen Nephrotoxizität mög-lichst gering zu halten, sollte deshalb mit jeder Cido-fovir-Dosis eine Behandlung mit oral verabreichtemProbenecid vorgenommen werden.2 g sollten 3 Stunden vor der Cidofovir Infusion verab-reicht werden, sowie je 1 g 2 und 8 Stunden nach Be-endigung der einstündigen Cidofovir-Infusion (insge-samt 4 g). Um das potentielle Auftreten von Nauseaund/oder Erbrechen, die in Verbindung mit der Verab-reichung von Probenecid auftreten können, zu verrin-gern, sollten Patienten dazu angehalten werden, vorjeder Probenecid-Dosis etwas zu essen. Die Verab-reichung eines Antiemetikums kann notwendig sein.Bei Patienten, die bei Einnahme von Probenecid All-ergie- oder Überempfindlichkeits-Symptomen aufwei-sen (z.B. Ausschlag, Fieber, Schüttelfrost und Ana-phylaxie), sollte eine prophylaktische oder therapeuti-sche Verabreichung eines geeigneten Antihistamini-kums und/oder Paracetamol in Betracht gezogen

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werden (siehe unter «Kontraindikationen»).HydratationUm das Risiko einer möglichen Nephrotoxizität mög-lichst gering zu halten, sollten den Patienten unmittel-bar vor jeder Cidofovir-Infusion insgesamt 1000 ml ei-ner 0,9% (normalen) physiologischen Kochsalzlösungintravenös verabreicht werden. Patienten, die einezusätzliche Flüssigkeitsbelastung tolerieren können,können mit jeder Cidofovir-Dosis bis zu 2000 ml einer0,9% (normalen) physiologischen Kochsalzlösung in-travenös erhalten. Die ersten 1000 ml sollten über 1-2Stunden unmittelbar vor der Cidofovir-Infusion verab-reicht werden. Die zweiten 1000 ml, falls diese verab-reicht werden, sollten gleichzeitig mit der Cidofovir-Infusion über 1-3 Stunden oder unmittelbar nach derCidofovir-Infusion verabreicht werden.Spezielle DosierungsanweisungenPatientinnenDie Erfahrung mit Vistide bei Patientinnen ist be-grenzt.Dosierung bei älteren PatientenDie Sicherheit und Wirksamkeit von Cidofovir für dieBehandlung von CMV in Patienten über 60 Jahrenwurde nicht untersucht. Da ältere Patienten oft eineverringerte glomuläre Funktion aufweisen, sollte vorund während der Verabreichung von Cidofovir derÜberwachung der Nierenfunktion besondere Auf-merksamkeit geschenkt werden.Dosierung bei Kindern und SäuglingenDie Sicherheit und Wirksamkeit von Cidofovir für dieBehandlung von CMV in Patienten unter 18 Jahrenwurde nicht untersucht. Die Verabreichung von Cido-fovir an Kindern und Säuglingen wird deshalb nichtempfohlen.Dosierung bei NiereninsuffizienzDie Verabreichung von Cidofovir bei Niereninsuffizi-enz ist kontraindiziert (siehe unter «Kontraindikatio-nen»).Eine Cidofovir-Behandlung sollte bei Patienten mitSerumkreatinin >133 µmol/l (>1,5 mg/dl), einer Krea-tinin-Clearance von £0,92 ml/s (£55 ml/min) oder ³2+Proteinurie (³100 mg/dl) nicht begonnen werden, dadie optimalen Induktions- und Erhaltungsdosen beiPatienten mit mässiger bis schwerer Nierenschädi-gung nicht bekannt sind.Dosierung bei LeberinsuffizienzDie Sicherheit und Wirksamkeit von Cidofovir bei Pa-tienten mit Lebererkrankungen wurde nicht unter-sucht.Hinweise zur ÜberwachungProteinurie scheint ein frühes und empfindliches An-zeichen für eine Cidofovir-induzierte Nephrotoxizitätzu sein. Der Serumkreatinin- und Urinproteinspiegel inPatienten, die Cidofovir erhalten sollen, müssen an-hand von Proben bestimmt werden, die innerhalb von24 Stunden vor der Verabreichung jeder Cidofovir-Dosis entnommen werden. Bei Patienten mit Protein-urie ³2+ sollte eine intravenöse Hydratisierung durch-geführt und der Test wiederholt werden. Bei Bestäti-gung der Resultate sollte die Cidofovir-Behandlungabgebrochen werden.Eine fortgesetzte Verabreichung von Cidofovir an Pa-tienten mit andauernder Proteinurie ³2 nach der intra-venösen Hydratation kann ein Hinweis für proximaleTubulusstörungen sein, einschliesslich Glucosurie,Absinken von Serumphosphat, der Harnsäure und Bi-carbonat sowie eine Erhöhung des Serumkreatinins.Während der Behandlung sollten diese Parameter vorjeder Infusion bestimmt werden und im Fall von ab-normen Werten sollte die Therapie abgesetzt werden.Eine Wiederaufnahme der Cidofovir-Therapie bei voll-ständiger Genesung wurde nicht untersucht.Vor jeder Cidofovir-Dosis sollte auch die Leukozyten-zahl bestimmt und ein neutrophiles Differentialblutbilderstellt werden.Bei Patienten, die Cidofovir erhalten, sollten regel-mässige ophthalmologische Nachuntersuchungen -inklusive IOP-Messungen - durchgeführt werden.Durch «high-flux»-Hämodialyse werden die Cidofovir-Serumspiegel um etwa 75% reduziert.Hinweise zur AnwendungWie bei allen parenteralen Präparaten, sollten die Vis-tide Ampullen vor der Verabreichung visuell auf Parti-kel und Verfärbungen geprüft werden.Cidofovir ist als potentielles humanes Karzinogen an-zusehen.Angemessene Vorsichtsmassnahmen und geeigneteSicherheitsausrüstungen werden für die Zubereitung,Verabreichung und Entsorgung von Vistide empfoh-len. Die Zubereitung von Vistide sollte in einem biolo-gischen Sicherheitsschrank unter «laminar flow» er-folgen. Das Personal, welches das Arzneimittel vorbe-reitet, sollte Handschuhe, Schutzbrille und Schutz-kleidung tragen. Falls Vistide mit der Haut in Kontaktkommt, sofort gründlich mit Wasser waschen und spü-len. Überschüssiges Vistide und sämtliche anderen

Materialien, die bei der Zubereitung und Verabrei-chung der Zumischung verwendet wurden, sollten ineinem dichten und stossfesten Behälter zur Entsor-gung gegeben werden.Unter aseptischen Bedingungen wird die entspre-chende Vistide-Dosis mit einer Spritze von derStechampulle entnommen und in einem Infusionsbeu-tel mit 100 ml 0,9% (normaler) physiologischer Koch-salzlösung transferiert und gründlich gemischt. Dasgesamte Volumen sollte bei konstanter Infusionsge-schwindigkeit über 1 Stunde mit einer Standard-Infusionspumpe intravenös verabreicht werden. Vis-tide sollte durch medizinisches Personal, das über dieentsprechende Erfahrung in der Pflege von AIDS-Patienten verfügt, verabreicht werden.

AnwendungseinschränkungenKontraindikationenCidofovir ist kontraindiziert bei Patienten mit Über-empfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, und bei Pa-tienten mit Nierenschädigung [Serumkreatinin>133 µmol/l (>1,5 mg/dl) oder Kreatinin-Clearance£0,92 ml/s (£55 ml/min.) oder Proteinurie ³100 mg/dl(³2+ Proteinurie)].Die gleichzeitige Verabreichung von Cidofovir undanderen potentiell nephrotoxischen Medikamentenwie Aminoglycoside, Amphotericin B, Foscarnet, in-travenöses Pentamidin und Vancomycin ist kontrain-diziert. Solche Medikamente müssen 7 Tage vor Be-handlungsbeginn mit Cidofovir abgesetzt werden.Eine direkte intraokulare Injektion von Cidofovir istkontraindiziert, da dies zu einer signifikanten Senkungdes Augeninnendruckes und Schädigung der Sichtführen kann.Patienten, die wegen einer klinisch signifikantenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Präparat oderanderen Medikamenten auf Sulfonamidbasis keinProbenecid einnehmen können, sollten kein Cidofovirerhalten. Die Verabreichung von Cidofovir sollte indiesem Fall nur dann in Betracht gezogen werden,wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risikoüberwiegt. Ein Desensibilisierungsprogramm gegenProbenecid wird nicht empfohlen.Vistide ist während der Schwangerschaft/Stillzeit kon-traindiziert.VorsichtsmassnahmenAkutes Nierenversagen, das zu Dialyse und Todesfäl-len führte, ist schon nach ein oder zwei Dosen Vistidebeobachtet worden (siehe unter «Kontraindikationen»und unter «Vorsichtsmassnahmen; Nierenschädi-gung»).Cidofovir sollte nur als intravenöse Infusion verab-reicht werden. Cidofovir sollte nur in Venen mit aus-reichendem Blutfluss infundiert werden, damit einerasche Verdünnung und Verteilung gewährleistet wird.Die Therapie sollte mit der oralen Verabreichung vonProbenecid und einer angemessenen intravenösenVorhydratation mit physiologischer Kochsalzlösungbegleitet sein.Ausserdem muss vor jeder Cidofovir-Verabreichungdie Nierenfunktion (Serumkreatinin und Urinprotein)geprüft werden. Bei Änderungen der Nierenfunktionsoll die Behandlung unterbrochen und wenn möglichabgebrochen werden (siehe unter «Dosierung/An-wendung»).NierenschädigungDie dosisabhängige Nephrotoxizität ist die bedeu-tendste Dosis-limitierende Toxizität in Verbindung mitder Verabreichung von Cidofovir. Eine durch Urinana-lyse in einem klinischen Labor gemessene Proteinuriekann ein frühzeitiger Indikator für Nephrotoxizität sein.Patienten, die wöchentliche intravenöse Cidofovir-Dosen von 0,5 oder 1,0 mg/kg ohne Begleitmedika-tion von Probenecid und mit oder ohne intravenöseVorhydratation mit physiologischer Kochsalzlösungerhielten, wiesen keine bedeutende Nephrotoxizitätauf [definiert durch Serumkreatinin ³177 µmol/l (³2,0mg/dl)], während Patienten mit 3,0, 5,0 oder 10,0mg/kg ohne Begleitmedikation von Probenecid,nachweislich proximale Schädigungen der Tubuluszel-len, einschliesslich Glucosurie, und ein Absinken desSerumphosphats, Harnsäure und Bicarbonat, sowieein Ansteigen des Serumkreatinins entwickelt haben.In einigen Patienten konnten die Anzeichen einer Ne-phrotoxizität teilweise rückgängig gemacht werden.HämatologieEine reversible Neutropenie wurde in Patienten, dieCidofovir erhielten, beobachtet. In einigen Fällen fandeine Resolution bei fortgesetzter Cidofovir-Therapiestatt und in anderen Fällen im Anschluss an das Ab-setzen des Präparates.LabortestsVor der Verabreichung jeder Cidofovir-Dosis müssenNierenfunktionstests (routinemässige Urinanalyse undSerumkreatinin) durchgeführt und die Ergebnisseüberprüft werden. Neutrophilen-Zählungen solltenebenfalls regelmässig durchgeführt werden.

AndereCidofovir ist als potentielles humanes Karzinogen an-zusehen.Vorsicht ist bei Patienten mit Diabetes mellitus gebo-ten, aufgrund des potentiellen Risikos der Entwicklungeiner okulären Hypotonie.Männliche Patienten sollten darüber informiert wer-den, dass in Tieren Cidofovir eine Abnahme des Ho-dengewichts und eine Hypospermie verursachte.Auch wenn diese Befunde in klinischen Studien vonCidofovir nicht beobachtet wurden, können diese Ver-änderungen auch beim Menschen auftreten und zurInfertilität führen. Männer sollten darauf hingewiesenwerden, dass sie während der Behandlung mit Cido-fovir und 3 Monate im Anschluss daran kontrazeptiveMethoden anwenden sollten.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschafts-Kategorie D.Cidofovir ist in Ratten und Kaninchen embryotoxischin subtherapeutischen Dosen. Ein signifikant erhöhtesAuftreten von externen Weichteil- und Skelett-Missbildungen wurde in Kaninchen bei 1,0 mg/kg/Tagfestgestellt, was auch für das Muttertier toxisch war.Es sind keine Studien bei schwangeren Frauen ver-fügbar. Aus diesem Grund soll das Medikament wäh-rend der Schwangerschaft nicht verabreicht werden.Frauen im gebärfähigem Alter sollten darauf hinge-wiesen werden, dass sie während der Behandlung mitCidofovir ein effektives Kontrazeptivum benutzen soll-ten.Es ist nicht bekannt, ob Cidofovir in die Muttermilchübergeht. Da viele Substanzen mit der Muttermilchausgeschieden werden, sollten stillende Mütter ange-wiesen werden, die Behandlung mit Cidofovir abzu-setzen oder abzustillen, falls sie weiterhin mit Cidofo-vir behandelt werden. In schwangeren Ratten wurdeein Passieren der Plazenta-Schranke von Verbindun-gen, die mit dem Arzneimittel zusammenhängen, be-obachtet. Die Ausscheidung von mit dem Arzneimittelzusammenhängenden Verbindungen in die Mutter-milch wurde nicht untersucht.

Unerwünschte WirkungenIn kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mitAIDS und CMV-Retinitis, sind folgende häufig auftre-tende Nebenwirkungen beobachtet worden: Protein-urie (51%), Fieber (43%), Asthenie (32%), Nausea mitErbrechen (26%) und Ausschlag (19%). Diese Häu-figkeitsangaben wurden unabhängig vom Studienme-dikament (Cidofovir oder Probenecid) und vomSchweregrad berechnet.Folgende unerwünschte Wirkungen, die in mindes-tens 5% der Patienten auftraten, wurden als schwer-wiegend eingestuft: Proteinurie (13%), Neutropenie(10%), Fieber (9%), Tod (8%), Infektionen (8%), er-höhtes Serumkreatinin (8%), Dyspnoe (7%), Pneu-monie (7%), Asthenie (6%) und Nausea mit Erbre-chen (5%). Alle während der Studie aufgetretenenTodesfälle wurden AIDS-Komplikationen und nicht derVerabreichung von Cidofovir zugeschrieben.Folgende unerwünschte Wirkungen traten in mindes-tens 10% der Patienten auf und sind möglicherweiseoder wahrscheinlich auf Cidofovir zurückzuführen:Proteinurie (41%), Neutropenie (18%), Asthenia(15%), erhöhtes Serumkreatinin (14%), Fieber (13%),Alopezie (12%) und Nausea ohne Erbrechen (10%).Davon wurden folgende als schwerwiegend eingestuftund traten bei mindestens 5% der Patienten auf: Pro-teinurie (11%), Neutropenie (9%) und erhöhtes Se-rumkreatinin (7%).Folgende unerwünschte Wirkungen traten in mindes-tens 10% der Patienten auf und sind möglicherweiseoder wahrscheinlich auf Probenecid zurückzuführen:Fieber (18%), Ausschlag (13%), Nausea mit Erbre-chen (12%) und Nausea ohne Erbrechen (10%).Eine Senkung des Augeninnendruckes (³50% Absin-ken von der Basislinie bei der Vorbehandlung) trat in9% der Patienten auf.In klinischen Phase II- und Phase III-Studien mit Cido-fovir wurden bei 10% der Patienten, die mit einer Er-haltungsdosis von 5 mg/kg und bei 4% der Patienten,die mit einer Erhaltungsdosis von 3 mg/kg behandeltwurden, Iritis/Uveitis beobachtet. (Die Dosierung 3mg/kg wurde in klinischen Studien untersucht, ent-spricht aber nicht der empfohlenen Dosierung.) Be-richte über Iritis und Uveitis wurden auch als Spon-tanmeldungen erhalten. Normalerweise sprechen Pa-tienten auf die Behandlung mit topischen Kortikoste-roiden, mit oder ohne topischen zykloplegischen Sub-stanzen, an. Vistide sollte abgesetzt werden, falls miteinem topischen Kortikosteroid keine Besserung ein-tritt, die Situation sich verschlechtert oder falls eine Iri-tis/Uveitis nach erfolgreicher Behandlung wieder auf-tritt.Ein Absinken des Serumbikarbonates mit proximalerSchädigung der Tubulszellen und Nierenschwund(einschliesslich Fanconi's Syndrom) wurde bei mitVistide behandelten Patienten beobachtet.

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Es wurde auch über fatale Fälle von metabolischerAzidose im Zusammenhang mit Leberfunktionsstö-rung und Pankreatitis berichtet.

InteraktionenProbenecid ist dafür bekannt, dass es mit dem Meta-bolismus oder der renalen tubulären Sekretion vielerSubstanzen (z.B. Paracetamol, Acyclovir, Angioten-sin-konvertierende Enzyminhibitoren, Aminosalicyl-säure, Barbiturate, Benzodiazepine, Bumetanid, Clo-fibrat, Methotrexat, Famotidin, Furosemid und nichtsteroidale anti-inflammatorische Mittel, Theophyllinund Zidovudin) interagiert.Patienten, die mit Zidovudin behandelt werden, solltenvorübergehend die Einnahme von Zidovudin einstel-len oder an den Tagen, an denen Cidofovir verab-reicht wird, ihre Zidovudin-Dosis um 50% reduzieren,da Probenecid die metabolische Clearance von Zido-vudin vermindert.Die Interaktionen von Cidofovir, Probenecid und an-deren anti-HIV-Wirkstoffen, einschliesslich HIV-Protease-Inhibitoren, wurde in klinischen Studiennicht untersucht.

ÜberdosierungEs sind zwei Fälle einer Cidofovir-Überdosierung auf-getreten. In beiden Fällen erfolgte die Überdosierungwährend der ersten Einleitungsdosis, und es wurdekeine weitere Cidofovir-Therapie verabreicht. Ein Pa-tient erhielt eine Einzeldosis von 16,4 mg/kg, der an-dere eine Einzeldosis von 17,3 mg/kg als Einzeldo-sen. Beide Patienten wurden hospitalisiert und erhiel-ten prophylaktisch orales Probenecid und kräftige Hy-dratation während einem Zeitraum von 3-7 Tagen. Beieinem Patient trat eine geringe vorübergehende Ver-änderung der Nierenfunktion auf, während beim ande-ren keine Veränderung der Nierenfunktion auftrat.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenDie chemische und physikalische Stabilität von Vistidein Kochsalzlösung wurde in Infusionsbeuteln aus Po-lyvinylchlorid (PVC) oder Ethylen/Propylen-Kopolymerund in PVC-Sets mit Ausgängen für die i.v. Adminis-tration geprüft.Es sind keine Daten verfügbar, die eine Zumischungvon anderen Substanzen unterstützen. Die Kompatibi-lität mit Ringer-Lösung, Ringer-Lösung mit Laktat oderbakteriostatischen Infusionsflüssigkeiten ist nicht un-tersucht worden.HaltbarkeitVistide ist bei Raumtemperatur (15-30 °C) zu lagern.Falls die Vistide-Infusionsmischungen nicht sofortnach dem Mischen verwendet werden, können sievorübergehend im Kühlschrank (2-8 °C) bis zu 24Stunden gelagert werden, wenn die Rekonstitution un-ter aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde. EinLagern über 24 Stunden oder Einfrieren wird nichtempfohlen. Gekühlte Lösungen sollen vor dem Ge-brauch auf Raumtemperatur erwärmt werden. Ange-brochene Ampullen müssen fachgerecht entsorgtwerden.Das Präparat darf nur bis zu dem auf dem Behältermit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern54310.

Stand der InformationMai 2000.RL88

Zometa®Novartis Pharma Schweiz AG

AMZV 9.11.2001

ZusammensetzungWirkstoff: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicummonohydricum).Hilfsstoffe: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject.pro 5 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitStechampulle mit Infusionskonzentrat, 4 mg AcidumZoledronicum anhydricum.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenZur Behandlung von Patienten mit Knochenmetasta-sen solider Tumoren und bei multiplem Myelom inVerbindung mit einer antineoplastischen Standardthe-rapie.Behandlung der malignen Hyperkalzämie (HCM).

Dosierung/AnwendungDosierung bei Erwachsenen und älteren PatientenDie empfohlene Dosis beträgt 4 mg. Das Zometa-Infusionskonzentrat (4 mg/5 ml) wird mit 100 ml 0,9%Natriumchlorid- oder 5% Glukoselösung weiterver-dünnt und als intravenöse Infusion verabreicht. DieDauer der Infusion darf nicht weniger als 15 min be-

tragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnah-men»).Bei maligner Hyperkalzämie (albuminkorrigierter Se-rumkalziumspiegel ³3,0 mmol/l oder 12 mg/dl) wirdeine einmalige Infusion verabreicht.Vor der Gabe von Zometa muss der Flüssigkeitssta-tus des Patienten kontrolliert werden. Eine Flüssig-keitszufuhr sollte dem klinischen Zustand entspre-chend erfolgen.Bei Knochenmetastasen und multiplem Myelom wirdZometa alle 3-4 Wochen verabreicht. Die Patientensollten zusätzlich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vit-amin D pro Tag oral erhalten.Die Behandlung mit Zometa von Patienten mit HCMund schwerer Niereninsuffizient sollte nur nach einerAbwägung des Nutzens und der Risiken der Behand-lung in Betracht gezogen werden. In klinischen Stu-dien wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin>400 µmol/l oder >4,5 mg/dl ausgeschlossen. BeiHCM-Patienten mit einem Serum-Kreatinin <400µmol/l oder <4,5 mg/dl sind keine Dosisanpassungenerforderlich.Patienten mit KnochenmetastasenBei Beginn der Behandlung von Patienten mit multi-plem Myelom oder mit Knochenmetastasen soliderTumoren mit Zometa, sollten die Serum-Kreatinin-Werte und die Kreatinin-Clearance (CrCl) bestimmtwerden. CrCl wird aufgrund des Serum-Kreatinin-Wertes mit Hilfe der Cockcroft-Gault Formel berech-net. Zometa wird bei Patienten mit schwerer Nieren-funktionsstörung (CrCl <30 ml/min) vor Beginn derTherapie nicht empfohlen. In klinischen Studien mitZometa wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin-Wert von >265 µmol/l oder >3,0 mg/dl ausgeschlos-sen.Bei Patienten mit Knochenmetastasen und leichter bismittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl 30-60ml/min) vor Beginn der Behandlung werden die fol-genden Zometadosierungen empfohlen (s. «Warn-hinweise und Vorsichtsmassnahmen»): Bei CrCl >60ml/min, 4,0 mg; bei CrCl 50-60 ml/min, 3,5 mg; beiCrCl 40-49 ml/min, 3,3 mg und bei CrCl 30-39 ml/min,3,0 mg. Die Dosierungen wurden unter der Annahmeeiner Ziel AUC von 0,66 (mg × h/l) (CrCl= 75 ml/min)berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Do-sen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen diegleichen AUC erreichen wie jene, die bei Patientenmit einer Kreatinin-Clearance von 75 ml/min gemes-sen werden.Nach Beginn der Behandlung sollte der Serum-Kreatinin-Wert vor jeder Zometa-Dosis gemessenwerden und die Behandlung unterbrochen werden,falls sich die Nierenfunktion verschlechtert. In klini-schen Studien war die Verschlechterung der Nieren-funktion wie folgt definiert:Bei normalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (<1,4mg/dl) eine Erhöhung von ³0,5 mg/dl und bei ab-normalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (>1,4mg/dl) eine Erhöhung von ³1,0 mg/dl.In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Zo-meta erst dann erneut aufgenommen, wenn die Krea-tinin-Werte nur noch maximal 10% über dem Aus-gangswert lagen (s. «Warnhinweise und Vorsichts-massnahmen»). Zometa sollte wieder in der gleichenDosierung gegeben werden, wie vor dem Unterbruchder Therapie.Hinweise zur Herstellung von reduzierten Dosierun-gen von ZometaAufziehen des entsprechenden Volumens des Kon-zentrates wie folgt:4,4 ml für eine 3,5 mg Dosis;4,1 ml für eine 3,3 mg Dosis;3,8 ml für eine 3,0 mg Dosis.Das aufgezogene Volumen des Konzentrates mussmit 100 ml 0,9% Natriumchlorid- oder 5% Glukoselö-sung weiterverdünnt werden. Die Dosis soll als ein-zelne intravenöse Infusion gegeben werden, welchenicht weniger als 15 min dauern darf.Dosierung bei LeberinsuffizienzDa für die Behandlung von Patienten mit schwerenLeberfunktionsstörungen nur wenige klinische Datenverfügbar sind, können für diese Patienten keine spe-ziellen Empfehlungen gegeben werden.Bei Kindern und Jugendlichen wurde die Sicherheitund Wirksamkeit von Zometa nicht untersucht.

KontraindikationenZometa ist während Schwangerschaft und Stillzeit, beiPatienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Zole-dronsäure, anderen Bisphosphonaten oder einem deranderen Bestandteile von Zometa kontraindiziert.

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenVor der Applikation von Zometa muss eine adäquateHydratation der Patienten gewährleistet werden. EineHyperhydratation ist bei Patienten mit einem Risikofür eine Herzinsuffizienz zu vermeiden. Die Serum-spiegel von Kalzium, Phosphat und Magnesium als

auch das Serum-Kreatinin sollten nach Einleitung derTherapie mit Zometa sorgfältig überwacht werden.Nach Schilddrüsenoperationen können die Patienteninfolge eines relativen Hypoparathyreoidismus beson-ders anfällig für eine Hypokalzämie sein.Bei Auftreten von Hypokalzämie, Hypophosphatämieoder Hypomagnesiämie kann eine kurzzeitige Substi-tution notwendig werden. Patienten mit unbehandelterHyperkalzämie haben im Allgemeinen eine gewisseNierenfunktionsstörung, weshalb eine sorgfältigeÜberwachung der Nierenfunktion in Betracht gezogenwerden sollte.Bei der Entscheidung zur Behandlung von Patientenmit Knochenmetastasen zur Prävention skelettbezo-gener Ereignisse sollte berücksichtigt werden, dassder Behandlungs-Effekt nach 2-3 Monaten einsetzt.Bei Patienten mit HCM, bei denen sich Hinweise aufeine Verschlechterung der Nierenfunktion ergeben, istdarauf zu achten, dass der potenzielle Nutzen einerweiteren Behandlung mit Zometa gegenüber mögli-chen Risiken überwiegt. Wird Zometa über einen Zeit-raum von weniger als 15 Minuten infundiert, ist dasRisiko einer Kreatininerhöhung 2fach erhöht. Die Infu-sionszeit sollte daher mindestens 15 Minuten dauernund dies sollte sorgfältig überwacht werden. Faktoren,welche die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterungder Nierenfunktion erhöhen können, sind unter ande-rem Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktions-störungen, weitere Zyklen von Zometa oder anderenBisphosphonaten, sowie die Gabe nephrotoxischerArzneimittel oder kürzere Infusionszeiten als empfoh-len. Obwohl das Risiko bei einer Dosierung von 4 mgüber mindestens 15 min reduziert wird, kann eineVerschlechterung der Nierenfunktion trotzdem auftre-ten. Ein Anstieg des Serum-Kreatinins wurde auch un-ter chronischer Anwendung von Zometa bei empfoh-lener Dosis für die Prävention von skelettbezogenenErkrankungen bei einigen Patienten beobachtet, al-lerdings seltener.Patienten sollten ihre Serum-Kreatinin-Werte vor jederDosis Zometa bestimmen lassen. Bei Patienten mitKnochenmetastasen und leichter bis mittelschwererNierenfunktionsstörung werden bei Behandlungsbe-ginn tiefere Zometadosen empfohlen. Bei Patienten,die während der Behandlung Hinweise auf eine Ver-schlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte Zo-meta erst wieder verabreicht werden, wenn die Krea-tinin-Werte innerhalb von 10% des Ausgangswerteszurückgekehrt sind (s. «Dosierung/ Anwendung»).Bisphosphonate wurden mit Berichten über Nieren-funktionsstörungen in Zusammenhang gebracht. DieKreatininwerte sollten regelmässig kontrolliert werden:in klinischen Studien wurden bei Patienten mit Prosta-takarzinom unter Behandlung mit Zometa bei 5,4%der Patienten, mit Placebo bei 1,3% der PatientenKreatininerhöhungen Grad 3 beobachtet. Wegen desFehlens von Daten zur klinischen Verträglichkeit beiPatienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen(Serum-Kreatinin ³400 µmol/l oder ³4,5 mg/dl Kreati-nin-Clearance <30 ml/min) kann die Anwendung vonZometa bei diesen Patienten nicht empfohlen werden.Bei Krebspatienten, die eine Behandlung erhielten dieBisphosphonate enthalten wurde von Fällen von Kie-ferosteonekrose berichtet. Viele dieser Patienten ha-ben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroidebekommen. Die Mehrheit der gemeldeten Fälle wur-den mit zahnärztlichen Eingriffen wie z.B. Zahnextrak-tionen assoziiert. Viele zeigten Zeichen lokaler Infek-tionen einschliesslich Osteomyelitis.Vor Beginn der Behandlung mit Bisphosphonatensollte bei Patienten mit gleichzeitig bestehenden Risi-kofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Kortikosteroi-de, schlechte Mundhygiene) eine zahnärztliche Un-tersuchung unter Berücksichtigung angemessenerzahnmedizinischer Prävention in Betracht gezogenwerden.Während der Behandlung sollte bei diesen Patientenwenn möglich auf invasive Zahnbehandlungen ver-zichtet werden. Bei Patienten, die während der Be-handlung mit Bisphosphonaten eine Kieferosteone-krose entwickeln, können zahnchirurgische Eingriffeden Zustand verschlimmern. Für Patienten, die eineZahnbehandlung benötigen, liegen keine Daten vor,die nahelegen, dass eine Unterbrechung der Behand-lung mit Bisphosphonaten zur Reduktion des Risikoseiner Kieferostonekrose führt. Die klinische Beurtei-lung des behandelnden Arztes sollte den Therapie-plan aufgrund der Nutzen-Risiko-Beurteilung für jedeneinzelnen Patienten bestimmen.

InteraktionenIn klinischen Studien wurde Zometa gemeinsam mithäufig verwendeten Zytostatiken sowie mit Diuretika,Antibiotika und Analgetika angewendet, ohne dassklinisch erkennbare Wechselwirkungen festgestelltwurden. Spezielle klinische Interaktionsstudien wur-den nicht durchgeführt. Vorsicht ist geboten, wennBisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden

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verabreicht werden, weil beide Substanzklassen ei-nen additiven kalziumsenkenden Effekt zeigen kön-nen, der zu erniedrigten Serumkalzium-Spiegeln überlängere Zeiträume als erforderlich führen kann. Vor-sicht ist geboten, wenn Zometa zusammen mit ande-ren Arzneimitteln gegeben wird, die möglicherweiseebenfalls die Nierenfunktion beeinträchtigen könnten.Es ist auch auf eine möglicherweise während der Be-handlung auftretende Hypomagnesiämie zu achten.Bei Patienten mit multiplem Myelom kann das Risikofür eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhtsein, wenn intravenös gegebene Bisphosphonate zu-sammen mit Thalidomid angewendet werden.

Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftIn reproduktionstoxikologischen Studien wurden beiRatten embryotoxische und teratogene Effekte beob-achtet. Beim Kaninchen traten keine teratogenen oderfetotoxischen Wirkungen auf, allerdings konnten we-gen maternotoxischen Effekten keine wesentlich über-therapeutische Dosen appliziert werden.Weil keine Erfahrungen mit Zometa während derSchwangerschaft und Stillzeit beim Menschen vorlie-gen, sollte Zometa während der Schwangerschaftnicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).StillzeitErfahrungen bei stillenden Frauen liegen nicht vor.Deshalb sollte Zometa hier nicht angewendet werden(s. «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenErfahrungen über Auswirkungen auf die Verkehrs-tüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen liegennicht vor.

Unerwünschte WirkungenUnerwünschte Wirkungen von Zometa sind vergleich-bar mit denjenigen, die für andere Bisphosphonateberichtet wurden und können bei ca. einem Drittel derPatienten erwartet werden. Am häufigsten sind grip-peähnliche Symptome (bei ca. 9% der Patienten) ein-schliesslich Knochenschmerzen (9,1%), Fieber(7,2%), Müdigkeit (4,1%), Schüttelfrost (2,9%), Ar-thralgie und Myalgie (ca. 3%). Es gibt keine Informa-tionen darüber, ob diese unerwünschten Wirkungenreversibel sind. Die verminderte Kalziumausschei-dung im Urin geht häufig mit einer asymptomatischenund nicht behandlungsbedürftigen Abnahme des Se-rumphosphatspiegels einher (20% der Patienten). DerSerumkalziumspiegel kann auf asymptomatische, hy-pokalzämische Werte abfallen (ca. 3% der Patienten).Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind in klini-schen Studien hauptsächlich nach chronischer Be-handlung mit Zoledronsäure aufgetreten.Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ih-rer Häufigkeit geordnet. Die häufigste unerwünschteWirkung wird zuerst genannt. Folgende Beschreibungwird verwendet:«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «ge-legentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (>1/10000,<1/1000), «sehr selten» (<1/10000) einschliesslichEinzelfälle.Blut- und lymphatisches SystemHäufig: Anämie.Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie.Selten: Panzytopenie.NervensystemHäufig: Kopfschmerzen.Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Ge-schmacksstörungen, Hypästhesie, Hyperästhesie,Tremor.Psychiatrische StörungenGelegentlich: Unruhe, Schlafstörungen.Selten: Verwirrung.AugenHäufig: Konjunktivitis.Gelegentlich: Verschwommenes Sehen.Sehr selten: Uveitis, Episkleritis.Gastrointestinal-TraktHäufig: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit.Gelegentlich: Durchfall, Verstopfung, abdominaleSchmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, trockener Mund.Atemwege, Erkrankungen des Thorax und Medias-tinalraumsGelegentlich: Dyspnoe, Husten.Haut und subkutane GewebeGelegentlich: Pruritus, Ausschlag (einschliesslich ery-thematöser und makulärer Ausschlag), verstärktesSchwitzen.Skelettmuskelsystem, Bindegewebe und KnochenHäufig: Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, ge-neralisierte Schmerzen.Gelegentlich: Muskelkrämpfe.Herz-Kreislauf-System

Gelegentlich: Hypertonie.Selten: Bradykardie.Uro-Genital-SystemHäufig: Nierenfunktionsstörungen.Gelegentlich: Akutes Nierenversagen, Hämaturie,Proteinurie.ImmunsystemGelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.Selten: Angioneurotisches Ödem.Allgemeine und behandlungsspezifische Auswirkun-genHäufig: Fieber, grippeähnliche Symptome (einsch-liesslich Müdigkeit, Schüttelfrost, Krankheitsgefühl,Flush). Gelegentlich: Asthenie, periphere Ödeme,Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslichSchmerz, Irritationen, Schwellung, Induration), Thora-xschmerzen, Gewichtszunahme.LaborwertveränderungenSehr häufig: Hypophosphatämie.Häufig: Erhöhung des Serum-Kreatinins und Harn-stoffs, Hypokalzämie.Gelegentlich: Hypomagnesiämie, Hypokaliämie.Selten: Hyperkaliämie, Hypernatriämie.PostmarketingSeltene Fälle von Osteonekrose (vor allem der Kiefer)wurden bei Patienten beschrieben, die mit Bisphos-phonaten behandelt wurden. Viele zeigten Zeichenlokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis. DieMehrheit der Meldungen bezogen sich auf Krebspati-enten nach erfolgter Zahnextraktion oder anderenZahnoperationen. Die Osteonekrose der Kiefer hatmehrere dokumentierte Risikofaktoren wie gleichzei-tige Behandlung (mit z.B. Chemotherapie, Radiothe-rapie, Kortikosteroide) und Begleiterkrankungen derKrebserkrankung (z.B. Anämie, Koagulopathien, In-fektionen, vorbestehende Erkrankungen des Mundbe-reichs). Obwohl eine Kausalität nicht bestimmt wer-den kann, sollte eine Zahnoperation vermieden wer-den, da sich die Genesungszeit verlängern könnte (s.«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In sehrseltenen Fällen Vorhofflimmern.

ÜberdosierungDie klinischen Erfahrungen bei akuter Ueberdosierungmit Zometa sind limitiert. Patienten, die eine höhereals die empfohlene Dosierung erhalten haben, solltensorgfältig überwacht werden, da Niereninsuffizienz(inklusive Nierenversagen) und Serum-Elektrolyt-Abnormalitäten (inklusive Calcium, Phosphor undMagnesium) beobachtet wurden. Im Falle einer Hypo-kalzämie sollten Kalziumglukonat-Infusionen, wie kli-nisch indiziert, verabreicht werden.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: M05BA08Wirkungsmechanismus/PharmakodynamikZoledronsäure ist ein Bisphosphonat, das primär amKnochen wirkt. Zoledronsäure ist ein Inhibitor derdurch erhöhte Osteoklastentätigkeit verursachtenKnochenresorption.Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf dasKnochengewebe ist durch ihre hohe Affinität zum mi-neralisierten Knochen bedingt.Der molekulare Wirkungsmechanismus ist bishernicht bekannt. In Langzeituntersuchungen am Tierhemmte Zoledronsäure die Knochenresorption, ohnedie Neubildung, die Mineralisation oder die mechani-schen Eigenschaften des Knochens nachteilig zu be-einflussen.Klinische WirksamkeitKnochenmetastasenIn einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zometa 4 mg mit 90 mg Pamidronatverglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelomoder Mammakarzinom und mindestens einer Kno-chenläsion mit 4 mg Zometa (564 Patienten) oder 90mg Pamidronat (558 Patienten) alle 3-4 Wochen be-handelt.Primärer Endpunkt war die Proportion an Patientenmit mindestens einem SRE (= Skeletal Related Event)(vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarks-kompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgi-scher Eingriff). Die Zahl der Patienten mit einem SREbetrug bei Zometa 44%, bei Pamidronat 46% (95%Konfidenzintervall -7,9%, 3,7%). 606 Patienten wur-den weitere 12 Monate behandelt. Die Ergebnisse derglobalen Analyse der Kerndaten sowie der Extensi-onsdaten, zeigten eine mindestens vergleichbareWirksamkeit für die Prävention von SREs mit Zometa4 mg wie mit 90 mg Pamidronat: Die Anzahl SREs be-trug bei Zometa 48%, bei Pamidronat 52% (95% Kon-fidenzintervall -9,3%, 2,5%). Eine Analyse hinsichtlichdes Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte einezusätzliche 16% Risiko-Abnahme für die Zometa-Gruppe im Vergleich mit der Pamidronat-Gruppe (p=0,03).

In einer 15-monatigen Studie bei Prostatakarzinom(214 Männer erhielten Zometa 4 mg und 208 Plaze-bo) wurde für Zometa ein signifkanter Vorteil gegen-über Plazebo gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlichder Anzahl an Patienten, die mindestens ein SRE er-litten (33% für Zometa 4 mg vs. 44% für Plazebo; p=0,021), wie auch in der medianen Zeit bis zum erstenAuftreten eines SREs (Risk-ratio 0,672 [0,492, 0,918]p= 0,012).186 Patienten wurden weitere 9 Monate behandelt.SREs bei Zometa 38%, bei Plazebo 49% (p= 0,028).Auch die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einesSREs wurde durch Zometa 4 mg verzögert (488 Tagefür Zometa 4 mg vs. 321 Tage für Plazebo; p= 0,009).Zometa verringerte darüber hinaus die jährliche An-zahl von SREs (skelettale Morbiditätsrate) pro Patient(0,77 für Zometa vs. 1,47 für Plazebo; p= 0,005). EineAnalyse hinsichtlich des Auftretens multipler Ereig-nisse zeigte in der Zometa-Gruppe eine 36%ige Risi-koreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleichzu Plazebo (p= 0,002). Schmerzmessungen wurdenzu Behandlungsbeginn und in periodischen Abstän-den während der Studie durchgeführt. Patienten unterZometa berichteten über eine geringere Schmerzzu-nahme als Patienten unter Plazebo. Dieser Unter-schied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant.Weniger Zometa-Patienten erlitten eine pathologischeFraktur. Die Behandlungseffekte waren bei Patientenmit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt.In einer Studie wurden 407 Patienten mit anderen so-liden Tumoren mit Knochenmetastasen mit Zometavs. Plazebo über 9 Monate verglichen. In die Exten-sion wurden 101 Patienten aufgenommen, 26 wurdeninsgesamt 21 Monate behandelt. Es fand sich nach 9Monaten ein signifikant verlängertes Zeitintervall biszum ersten SRE (p= 0,03), aber kein signifikanter Un-terschied in der Anzahl Patienten mit einem SRE, imVergleich zu Plazebo. Nach 9 Monaten hatten 38%der Patienten unter Zometa mindestens ein SRE (+HCM) vs. 44% der Patienten aus der Plazebo-Gruppe(p= 0,127), bzw. 39% vs. 48% (p= 0,039) nach Endeder Extension. Die mediane Zeit bis zum ersten Auf-treten eines SREs betrug 236 Tage für Zometa vs.155 Tage für Plazebo (p= 0,009) und die jährliche An-zahl von SREs pro Patient (skelettale Morbiditätsrate)1,74 für Zometa vs. 2,71 für Plazebo (p= 0,012). EineAnalyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Er-eignissen zeigte in der Zometa-Gruppe eine 30,7%igeRisikoreduktion für SREs im Vergleich zu Plazebo (p=0,003). Der Behandlungs-Effekt schien bei NSCLC-Patienten geringer zu sein, als bei Patienten mit ande-ren soliden Tumoren.HyperkalzämieVergleichsstudien mit Pamidronat zeigten, dass Zole-dronsäure bei tumorinduzierter Hyperkalzämie eineAbnahme des Serumkalziums und der Kalziumaus-scheidung im Urin bewirkt.Komplette Ansprechraten sind nach 10 Tagen 88,4%für Zometa und 69,7% für Pamidronat. Der Unter-schied zwischen Zometa und Pamidronat war statis-tisch signifikant.In der Hälfte der Fälle kann ein erhöhter Serumkalzi-umspiegel durch eine einmalige Infusion von Zometainnerhalb von 4 Tagenin den Normbereich gesenkt werden. Im Median be-trug die Zeit bis zum Wiederauftreten der Hyperkal-zämie 30 bis 40 d bei Zometa, gegenüber 20 bis 22 dbei Pamidronat.Bei erneuter Behandlung im Falle eines Wiederan-stiegs des korrigierten Serumkalziums >2,9 mmol/lfand sich eine Ansprechrate (complete response) vonetwa 52%.

PharmakokinetikAbsorptionNach Start der Zoledronsäure-Infusion erhöht sich diePlasmakonzentration des Wirkstoffs schnell, wobeidie Plasmaspitzenkonzentration am Ende der Infusi-onszeit erreicht wird. Es folgt ein schneller Rückgangauf <10% der Plasmaspitzenkonzentration nach 4 hund auf <1% nach 24 h, gefolgt von einem längerenZeitraum mit sehr niedrigen Konzentrationen, die nichtüber 0,1% der Plasmaspitzenkonzentration hinausge-hen, bevor am Tag 28 die zweite Infusion des Wirk-stoffs erfolgt.DistributionInnerhalb der ersten 24 h werden 39 ± 16% der ver-abreichten Dosis im Urin wiedergefunden. Die Rest-menge ist an Knochengewebe gebunden.Zoledronsäure zeigt keine Affinität zu Blutzellen. DiePlasmaproteinbindung beträgt ca. 56% und ist unab-hängig von der Zoledronsäure-Konzentration.Eine Verlängerung der Infusionszeiten von 5 auf 15min führt zu einer Abnahme der Zoledronsäurekon-zentration am Ende der Infusion um 30%, hat aberkeinen Einfluss auf die AUC.

Zometa®

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Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Variabilitätder pharmakokinetischen Parameter von Zoledron-säure zwischen den Patienten hoch.MetabolismusZoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. Zoledronsäurewird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Ausdem Knochengewebe wird Zoledronsäure sehr lang-sam zurück in den systemischen Kreislauf abgegebenund mit einer Halbwertszeit (t ½g) von mindestens146 h über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamt-körper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosie-rung 5,04 ± 2,5 l/h und wird durch Geschlecht, Alter,Rasse und Körpergewicht nicht beeinflusst.EliminationDie Ausscheidung von intravenös verabreichter Zole-dronsäure verläuft in zwei Phasen: Eine schnelle, bi-phasige Elimination aus der systemischen Zirkulationmit Halbwertszeiten von 0,24 h (t½a) und 1,8 h (t½b),gefolgt von einer langandauernden Eliminationspha-se. Auch nach Mehrfachgabe (alle 28 Tage) kommtes nicht zur einer Akkumulation des Wirkstoffs imPlasma. In Tierstudien wurden <3% der verabreichtenDosis in den Faeces wiedergefunden.Pharmakokinetik spezieller PatientengruppenPatienten mit Hyperkalzämie: PharmakokinetischeDaten zu Zoledronsäure bei Patienten mit Hyperkal-zämie liegen nicht vor. Patienten mit Leberinsuffizi-enz: Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäurebei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nicht vor.Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. In Tierstudienwurden <3% der verabreichten Dosis in den Faeceswiedergefunden. Dies deutet darauf hin, dass die Le-berfunktion keine relevante Rolle für die Pharmakoki-netik von Zoledronsäure spielt.Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clea-rance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75 ± 33%der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchtenTumorpatienten im Mittel bei 84 ± 29 ml/min (von 22bis 143 ml/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigtefür Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20ml/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 ml/min(mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraus-sagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72%derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 ml/min betragen würde. Für Patien-ten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreati-nin-Clearance <30 ml/min) liegen nur wenige pharma-kokinetische Daten vor.

Präklinische DatenReproduktionstoxikologieBei der Ratte führte die subkutane Gabe von Zole-dronsäure bei Dosen von ³0,2 mg/kg zu teratogenenEffekten. Bei 0,1 mg/kg kam es beim Kaninchen zukeiner teratogenen oder fetotoxischen Wirkung, aberzu maternotoxischen Effekten.Mutagenität und KanzerogenitätIn den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sichZoledronsäure als nicht mutagen. In den Studien zurKanzerogenität gab es keine Hinweise auf ein kanze-rogenes Potenzial.Allerdings wurde dabei Zoledronsäure oral verab-reicht, ohne dass die systemische Exposition derTiere bekannt ist.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenSowohl Studien mit Glasflaschen als auch mit unter-schiedlichen Infusionsbeuteln und Infusionsschläu-chen aus Polyvinylchlorid, Polyethylen und Polypropy-len (vorgefüllt mit 0,9% Kochsalzlösung oder 5% Glu-koselösung) zeigten keine Inkompatibilitäten mit Zo-meta.Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, solltedas Zometa-Infusionskonzentrat nur mit 0,9% Koch-salzlösung oder mit einer 5% Glukoselösung verdünntwerden.Das Zometa-Infusionskonzentrat darf nicht mit kalzi-umhaltigen Lösungen wie Ringer-Lösung gemischtwerden.HaltbarkeitHaltbarkeit der verdünnten LösungAus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfer-tige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung zuverwenden.Besondere LagerungshinweiseDas Präparat soll nicht über 30 °C aufbewahrt wer-den.Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behältermit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.Hinweise für die HandhabungZometa 4 mg/5 ml Infusionskonzentrat darf nur intra-venös verabreicht werden. Die 5 ml einer Stechampul-le, oder die gemäss angezeigter Dosierung aufgezo-

gene Menge des Infusionskonzentrates sollen mit 100ml einer kalziumfreien Infusionslösung (0,9% Koch-salzlösung oder 5% Glukoselösung) verdünnt werden(s. «Dosierung/Anwendung»).KinderhinweisArzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrtwerden.

Zulassungsnummer56257 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinNovartis Pharma Schweiz AG, Bern.

Stand der InformationMai 2007.

Zyvoxid®Pfizer AG

AMZV 9.11.2001

ZusammensetzungWirkstoff: Linezolid.HilfsstoffeInfusionslösung 2 mg/mlGlucose-wasserfrei (45,7 mg/ml), Natriumcitrat(E331), wasserfreie Zitronensäure (E330), Salzsäure(E507), Natriumhydroxid (E524), Wasser für Injekti-onszwecke.Filmtabletten 600 mgTablettenkern: Mikrokristalline Cellulose (E460),Maisstärke, Carboxymethylstärke-Natrium, Hydroxy-propylzellulose (E463), Magnesiumstearat (E572).Filmüberzug: Opadry, Titandioxid (E171), Carnauba-wachs (E903), Drucktinte.Granulat zur Herstellung einer Suspension 20 mg/mlSaccharum 210,6 mg/ml (entsprechen 0,021 Brotein-heiten; 1 BE = 10 g KH), Mannitol (E421), Mikrokristal-line Cellulose (E460), Carmellose-Natrium (E466),Aspartam (E951), Hochdisperses Siliciumdioxid(E551), Natriumcitrat (E331), Xanthangummi (E415),Zitronensäure (E330), Natriumchlorid, Conserv.: Na-triumbenzoat (E211); Aromatica, Vanillin, Ethylvanillin.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitInfusionslösung: 1 ml enthält 2 mg Linezolid.Filmtabletten: 1 Tablette enthält 600 mg Linezolid.Granulat zur Herstellung einer Suspension: Nach Re-konstitution mit 123 ml Wasser enthält 1 ml Suspen-sion 20 mg Linezolid.

Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung erwachsener Patienten mit den folgen-den Infektionen:– Nosokomiale Pneumonien, sofern nachgewiese-nermassen oder mit hoher Wahrscheinlichkeit durchgegen Linezolid empfindliche Stämme von Staphylo-coccus aureus oder Streptococcus pneumoniae ver-ursacht. Die Erfahrung bei Infektionen durch Penicil-lin-resistente Pneumokokken ist noch beschränkt. Li-nezolid ist nicht wirksam gegen Gram-negative Infek-tionen. Wird eine Mischinfektion mit Gram-negativenErregern vermutet oder nachgewiesen, muss gleich-zeitig eine spezifische Behandlung gegen Gram-negative Erreger eingeleitet werden. Geprüft wurdenbisher nur Aztreonam und Aminoglykoside.– Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen: Fürdie Behandlung von komplizierten Haut- und Weichtei-linfektionen ist Zyvoxid nur dann angezeigt, wennnach mikrobiologischer Sensibilitätsprüfung feststeht,dass die Infektion durch empfindliche Gram-positiveBakterien der Arten Staphylococcus aureus, Strepto-coccus pyogenes oder Streptococcus agalactiae ver-ursacht ist. Linezolid ist nicht wirksam gegen Gram-negative Infektionen. Bei Patienten mit kompliziertenHaut- und Weichteilinfektionen, bei welchen eine Co-Infektion mit Gram-negativen Erregern vermutet odernachgewiesen wird, darf Linezolid nur angewendetwerden, wenn keine alternativen Behandlungsmög-lichkeiten bestehen (siehe Abschnitt «Warnhinweiseund Vorsichtsmassnahmen»). In diesen Fällen mussgleichzeitig eine Behandlung gegen Gram-negativeErreger eingeleitet werden. Geprüft wurden bisher nurAztreonam und Aminoglykoside.Es liegen keine Erfahrungen vor bei der Behandlungvon diabetischen oder Decubitus-Ulcera. – Vanco-mycin-resistente Enterococcus faecium Infektionen,einschliesslich Bakteriämie. Es liegen keine Erfahrun-gen vor bei Infektionen des ZNS, Osteomyelitis undEndokarditis. Offizielle Empfehlungen zum angemes-senen Gebrauch von Antibiotika sollten beachtet wer-den, insbesondere Anwendungsempfehlungen zurVerhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenz.Daher wird empfohlen, dass die Indikationsstellungund der Therapiebeginn mit Linezolid im Spital unterAnleitung eines Spezialisten, wie z. B. einem Infektio-logen erfolgt. Die Therapie kann ambulant weiterge-führt werden.

Dosierung/AnwendungSowohl die Zyvoxid Infusionslösung wie auch dieFilmtablette oder die orale Suspension kann als Initial-therapie verwendet werden. Patienten, die eine Be-handlung mit der parenteralen Form starten, könnenauf eine der beiden oralen Formen umgestellt werden.Es sind dabei keine Dosisanpassungen erforderlich,da Linezolid eine orale Bioverfügbarkeit von etwa100% besitzt. Die Infusionslösung sollte über einenZeitraum von 30 bis 120 Minuten verabreicht werden.Die Filmtabletten und die Suspension können mit oderohne Nahrung eingenommen werden.Die empfohlene Dosis sollte 2× täglich verabreichtbzw. eingenommen werden.Empfohlene Dosierung und Dauer der Anwendung beiErwachsenen--------------------------------------------------------------------------------Infektionen 2× tägliche Dosis Behandlungsdauer und Verabrei- chungsart --------------------------------------------------------------------------------Nosokomiale Pneumonie Komplizierte 600 mg i.v. 10–14 aufein- Haut- und oder oral anderfolgende --------------------------------------------------------------------------------Infektionen 2× tägliche Dosis Behandlungsdauer-------------------------------------------------------------------------------- und Verabrei- chungsart --------------------------------------------------------------------------------Weichteil- Tage infektionen --------------------------------------------------------------------------------Vancomycin resistente Enterococcus 600 mg i.v. 14–28 aufein- faecium oder oral anderfolgende Infektionen Tage einschliesslich Bakteriämie

Die Dauer der Behandlung ist variabel und abhängigvom Erreger, Infektionsort und Schweregrad sowievon der klinischenReaktion des Patienten. Die maximale Behandlungs-dauer beträgt 28 Tage. Die Sicherheit und Wirksam-keit von Linezolid bei einer Therapiedauer von mehrals 28 Tagen ist nicht etabliert (siehe «Warnhinweiseund Vorsichtsmassnahmen»). Es liegen nur be-schränkte Daten zur Sicherheit und Effizienz von Li-nezolid bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) vor.Bis weitere Daten vorliegen, wird die Anwendung vonLinezolid in dieser Altersgruppe daher nicht empfoh-len (siehe auch «Kinetik spezieller Patientengrup-pen»).Bei älteren Patienten und Frauen ist keine Dosisan-passung notwendig.Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion je-den Schweregrades wurde keine Akkumulation vonLinezolid beobachtet. Bei Patienten mit milder bismässiger Niereninsuffizienz (CLCR >30 ml/min) istkeine Dosisanpassung notwendig.Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CL CR <30 ml/min) ist keine Dosisanpassung notwendig.Da die klinische Bedeutung der erhöhten Konzentra-tion (bis 10 fach) der zwei primären Metaboliten vonLinezolid bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizi-enz unklar ist, soll Linezolid bei diesen Patienten mitbesonderer Vorsicht, angewendet werden und nurwenn der erwartete Nutzen das theoretische Risikoüberwiegt.Da ungefähr 30% einer Linezoliddosis während einer3 stündigen Hämodialyse entfernt wird, sollte bei die-sen Patienten Linezolid nach der Dialyse verabreichtwerden. Die primären Metaboliten von Linezolid wer-den zu einem gewissen Teil durch Hämodialyse eli-miniert, die Konzentrationen dieser Metaboliten sindjedoch deutlich höher nach der Dialyse als bei Patien-ten mit normaler Nierenfunktion oder mit leichter bismittelschwerer Niereninsuffizienz. Bei Patienten mitschwerer Niereninsuffizienz und Dialysebehandlungsollte Linezolid daher mit besonderer Vorsicht ange-wendet werden und nur wenn der erwartete Nutzendas theoretische Risiko überwiegt.Patienten mit Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit ein-geschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassungnotwendig. Es gibt jedoch nur wenig klinische Datenund es wird empfohlen, dass Linezolid bei diesen Pa-tienten nur angewendet werden soll, wenn der erwar-tete Nutzen das theoretische Risiko überwiegt (siehe«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und«Pharmakokinetik»).

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KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber Linezolid oder ande-ren Inhaltsstoffen des Präparates.

Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenLactazidose wurde bei der Behandlung mit Linezolidbeobachtet. Patienten mit wiederkehrender Übelkeitund Erbrechen, unerklärbarer Azidosen oder tiefenBicarbonatspiegeln sollten sofort medizinisch über-wacht werden. Linezolid zeigt auch eine schwache,reversible, nichtselektive Monoaminoxidase (MAO)hemmende Wirkung; es wurden in Einzelfällen uner-wünschte Arzneimittelwirkungen und Interaktionen mitanderen Arzneimitteln gemeldet, die möglicherweiseauf diese Eigenschaft zurückzuführen sind und sichz.B. in Blutdruckanstieg und Serotoninsyndrom (An-zeichen hierfür können sein: Verwirrtheit, Delirium,Koma, vegetative Labilität mit möglicherweise ra-schen Schwankungen der Lebenszeichen, Ruhelosig-keit, Tremor, Erröten, Schwitzen, Hyperpyrexie) äus-sern können (siehe «Interaktionen» und «Uner-wünschte Wirkungen/ Postmarketing-Erfahrungen»).Linezolid sollte daher bei Patienten mit folgender zuGrunde liegender klinischer Symptomatik oder unterfolgenden Begleitmedikationen nicht angewendetwerden, es sei denn, es liegen Möglichkeiten zur ge-nauen Beobachtung und zur Kontrolle des Blutdrucksvor:– Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, Phäo-chromozytom, Karzinoid, Thyreotoxikose, bipolarerDepression, schizoaffektiver Psychose, akuten Ver-wirrtheitszuständen.– Patienten, die eines der folgenden Arzneimittel ein-nehmen: Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, trizykli-sche Antidepressiva, Serotonin-5HT 1 Rezeptorago-nisten (Triptane), direkt oder indirekt wirkende Sympa-thomimetika (einschliesslich adrenerger Bronchodila-tatoren, Pseudoephedrin oder Phenylpropanolamin),vasopressorische Mittel (z.B. Adrenalin, Noradrena-lin), dopaminerge Mittel (z.B. Dopamin, Dobutamin),Pethidin oder Buspiron.Es liegen begrenzte Daten aus Studien zu Arzneimit-telwechselwirkungen und Daten zur Unbedenklichkeitvon Linezolid für Patienten vor, die auf Grund einerGrunderkrankung oder Begleitmedikation durch eineMAO-Hemmung einem Risiko ausgesetzt sein könn-ten. Deshalb ist die Anwendung von Linezolid inKombination mit adrenergen oder serotonergen Sub-stanzen oder bei entsprechenden Grunderkrankungennicht empfohlen, es sei denn, eine genaue Beobach-tung und Kontrolle des Patienten ist möglich. Linezolidsollte nicht angewendet werden bei Patienten, die einArzneimittel, das die Monoaminoxidase A oder B (z.B.Phenelzin, Isocarboxazid, Selegilin, Moclobemid)hemmt, einnehmen oder innerhalb der letzten zweiWochen eingenommen haben (siehe auch «Interak-tionen» und «Unerwünschte Wirkungen/Postmarke-ting Erfahrungen»). Pseudomembranöse Kolitis miteinem Schweregrad von leicht bis lebensbedrohendwird bei praktisch allen Antibiotika, einschliesslich Li-nezolid, beobachtet. Es ist daher wichtig, bei Patien-ten, die nach Verabreichung eines Antibiotikums unterDiarrhoe leiden, eine entsprechende Diagnose in Er-wägung zu ziehen.Die Anwendung von Antibiotika kann zu übermässi-gem Wachstum unempfindlicher Keime und/oderPilze führen. Beim Auftreten einer solchen Superinfek-tion muss sofort eine spezifische Therapie eingeleitetwerden.In einer offenen klinischen Studie an schwerkrankenPatienten mit (intravaskulär-)katheter-assoziierten In-fektionen wurde bei denmit Linezolid behandelten Patienten eine erhöhte Mor-talität im Vergleich zu den mit Vancomycin/Dicloxacil-lin/Oxacillin behandelten Patienten beobachtet. Wäh-rend der Behandlung, einschliesslich der Nachbeob-achtungszeit von 7 Tagen nach Ende der Behand-lung, verstarben im Linezolidarm 43/363 (12%) Pati-enten, im Vergleichsarm jedoch nur 22/363 (6%) Pati-enten (Odds Ratio 2,12; 95% Konfidenzintervall1,23–3,66), ein auch statistisch signifikanter Unter-schied. Im weiteren Verlauf der Nachbeobachtungs-zeit (Tag 8 nach Ende der Behandlung bis 84 Tagenach der ersten Dosis) verstarben in beiden Armender Studie etwa gleich viele Patienten (35 vs. 36 Pati-enten), was als Folge der schweren Grunderkrankun-gen der in dieser Studie aufgenommenen Patientenangesehen werden kann.Trotz vertiefter Analysen der in dieser Studie beob-achteten Todesfälle bis zum Nachbeobachtungszeit-punkt von 7 Tagen nach Ende der Behandlung konnteeine Ursache für die Mortalitätsunterschiede in denbeiden Studienarmen nicht gefunden werden. Fest-stellbare Risikofaktoren (ohne Nachweis der Kausali-tät) für den Unterschied in der Mortalität zwischen denStudienarmen waren insbesondere (ein Wert über 1für die untere Limite des Vertrauensintervalls zeigt einhöheres Mortalitätsrisiko für mit Linezolid behandelte

Patienten an):– Patienten mit Gram-negativen Infektionen zu Be-ginn der Therapie, inkl. Gram-positiven/Gram-negativen Mischinfektionen (Odds Ratio 2,35; 95%Konfidenzintervall 0,69–8,01) oder gar keinem nach-gewiesenen Erreger zu Behandlungsbeginn (OddsRatio 3,59; 95% Konfidenzintervall 1,22–10,59).– Aufenthalt der Patienten in der Intensivstation direktvor Studieneintritt (Odds Ratio 2,95; 95% Konfidenzin-tervall 1,49–5,84). – Sehr schwere Erkrankungenbasierend auf MPM II scores >24 (Odds Ratio 1,82;95% Konfidenzintervall 0,98–3,36). Weitere Risiko-faktoren, die jedoch das Mortalitätsrisiko in beidenStudienarmen gleichermassen erhöhten, wurdenebenfalls identifiziert, z.B. eine gleichzeitige Behand-lung mit Steroiden.Die Mortalitätsraten waren bei Patienten mit reinGram-positiven Infektionen in beiden Behandlungs-gruppen vergleichbar (Odds Ratio 1,54; 95% Konfi-denzintervall 0,75–3,18).Zusätzliche Beobachtungen in dieser Studie:– Im Linezolid-Arm kam es während der Behandlungbei einer grösseren Anzahl von Patienten zu Neuin-fektionen mit Gram-negativen Erregern.– Bei Patienten mit Gram-negativen Bakteriämienwurde auch bei der Untergruppe von Patienten mit ei-gentlich adäquater, gegen Gram-negative Erreger ge-richteter Zusatztherapie im Linezolid-Arm eine gegen-über dem Vergleichsarm erhöhte Mortalität beobach-tet (3/15 vs. 0/10).Wegen dieser Beobachtungen darf Linezolid bei kom-plizierten Haut- und Weichteilinfektionen bei Patientenmit vermuteter oder nachgewiesener Co-Infektion mitGram-negativen Erregern nur angewendet werden,wenn keine alternativen Behandlungsmöglichkeitenbestehen (siehe Abschnitt «Indikationen»). In diesenFällen muss gleichzeitig eine Behandlung gegenGram-negative Erreger eingeleitet werden.Die Anwendung von Zyvoxid wurde nicht untersuchtbei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, Phäo-chromozytom, Karzinoid-Syndrom oder unbehandelterHyperthyreose.Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Linezolidbe-handlung von mehr als 28 Tagen wurde nicht unter-sucht. Über Fälle von Myelosuppression (einschliess-lich Anämie, Leukopenie, Panzytopenie und Throm-bozytopenie) wurde bei einigen mit Linezolid behan-delten Patienten berichtet. In den Fällen mit bekann-tem Ausgang waren die veränderten Parameter meistvollständig reversibel nach Absetzen von Linezolid.Das Risiko für diese Effekte scheint in einem Zusam-menhang mit der Therapiedauer zu stehen. Thrombo-zytopenie kann bei Patienten mit schwerer Nierenin-suffizienz, mit oder ohne Dialysebehandlung häufigervorkommen. Während einer Linezolid-Therapie solltenwöchentliche Blutbildkontrollen vorgenommen wer-den. Bei Patienten, welche unter einer schweren Nie-reninsuffizienz leiden, bei Patienten, welche länger als2 Wochen behandelt werden, solche mit vorbeste-hender Myelosuppression, bei Patienten mit Begleit-medikation, die eine Knochenmarkssuppression ver-ursachen können oder bei Patienten mit chronischemInfekt und vorhergehender oder gleichzeitiger Antibio-tika-Therapie sollte eine engmaschige Überwachunggewährleistet sein. Bei Auftreten oder Verschlechte-rung einer Myelosuppression sollte ein Therapieab-bruch in Erwägung gezogen werden.Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollteLinezolid mit besonderer Vorsicht angewendet wer-den und nur, wenn der erwartete Nutzen das theoreti-sche Risiko überwiegt (siehe «Dosierung/Anwen-dung» und «Pharmakokinetik»). Es wird empfohlen,dass bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz Li-nezolid nur angewendet werden soll, wenn der erwar-tete Nutzen das theoretische Risiko überwiegt (siehe«Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).Periphere Neuropathie und optische Neuropathie,welche in einigen Fällen zu Sehverlust führten, wur-den bei Patienten beobachtet, die mit Zyvoxid behan-delt wurden. Es waren vorwiegend Patienten betrof-fen, welche länger als die maximal empfohlene The-rapiedauer von 28 Tagen behandelt wurden.Alle Patienten sollten angewiesen werden, Zeichenvon Sehverschlechterung wie Änderungen der Seh-schärfe, des Farbsehens, verschwommenes Sehenoder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In diesen Fällenist eine sofortige Kontrolle empfohlen, wenn nötig miteiner Überweisung an den Ophtalmologen. Bei Pati-enten, welche Zyvoxid länger als die empfohlene The-rapiedauer von 28 Tagen einnehmen, sollte die Seh-funktion regelmässig überprüft werden. Beim Auftre-ten von peripherer oder optischer Neuropathie solltedas Weiterführen der Zyvoxid Therapie gegen das po-tentielle Risiko abgewogen werden. Es wurde überseltene Fälle von Konvulsionen bei Patienten berich-tet, welche mit Linezolid behandelt wurden. In denmeisten Fällen waren bereits früher Anfälle aufgetre-ten oder es bestanden Risikofaktoren für Anfälle. Pa-

tienten sollten aufgefordert werden, ihrem Arzt eineallfällige Vorgeschichte von Anfällen und Konvulsio-nen mitzuteilen.

InteraktionenLinezolid ist ein schwacher, reversibler, nicht-selektiver Monoaminoxidasehemmer (MAOH). DieMöglichkeit einer Interaktion mit Adrenergika (z.B. di-rekt oder indirekt wirksame Sympathomimetika ein-schliesslich adrenerger Bronchodilatatoren, Pseudo-ephedrin oder Phenylpropanolamin, Vasopressiva wieAdrenalin und Noradrenalin, dopaminerge Mittel wieDopamin und Dobutamin) oder Serotonergika (z.B.Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (= SSRIs), tri-zyklische Antidepressiva, Triptane, Buspiron, Bupro-pion) inklusive einiger Opioide (z.B. Tramadol, Pethi-din oder Dextromethorphan) sollte daher in Betrachtgezogen werden.Adrenergika: Bei Patienten, die Zyvoxid erhalten,kann es zu einer reversiblen Verstärkung des durchindirekt wirksame Sympathomimetika, Vasopressivaoder Dopaminergika hervorgerufenen Blutdruckan-stiegs kommen. Spezifisch untersuchtwurden häufig eingesetzte Wirkstoffe wie Phenylpro-panolamin und Pseudoephedrin. Initialdosen von Adr-energika wie Dopaminund Adrenalin sollten reduziert und bis zum ge-wünschten Ansprechen titriert werden. Serotonergika:Das Auftreten eines Serotonin Syndroms konnte inStudien der Phase 1, 2 und 3 nicht mit der gleichzeiti-gen Verabreichung von Linezolid und Serotonergikaassoziiert werden. Es liegen aber Spontanmeldungenvon Serotonin Syndrom Fällen vor, welche mit dergleichzeitigen Einnahme von Linezolid und Seroto-nergika, einschliesslich Antidepressiva wie selektivenSerotoninwiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs), inVerbindung gebracht wurden. Patienten, welcheZyvoxid zusammen mit Serotonergika erhalten, soll-ten sorgfältig in Hinblick auf Symptome eines Seroto-nin Syndroms (Verwirrtheit, Hyperpyrexie, Hyperrefle-xie, Koordinationsstörungen) beobachtet werden. Tre-ten entsprechende Anzeichen auf, sollte das Abset-zen eines oder beider Medikationen (Zyvoxid oder dergleichzeitig verabreichten Serotonergika) erwogenwerden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmass-nahmen» und «Unerwünschte Wirkungen/Postmarke-ting Erfahrungen»).Keine Blutdruckreaktionen wurden bei Versuchsper-sonen beobachtet, die Linezolid zusammen mit weni-ger als 100 mg Tyramin erhalten haben. Dies legt na-he, dass nur übermässiger Konsum von tyraminhalti-gen Ess- und Trinkwaren (z.B. reifer Käse, Hefeex-trakte, undestillierte alkoholische Getränke, fermen-tierte Sojaprodukte wie Sojasauce) zu vermeiden ist.Das Potential der durch MAO-Hemmung verursachtenArzneimittelinteraktionen wurde in Studien mit gesun-den Probanden untersucht. Eine moderate, schnellreversible Wirkungsverstärkung der adrenergen Sub-stanzen Pseudoephedrin oder Phenylpropanolaminauf den Blutdruck wurde bei der Verabreichung vonLinezolid an normotensive Personen beobachtet.Keine Interaktion wurde zwischen Linezolid und demadrenergen Bronchodilatator Salbutamol beobachtet.Bei gesunden Probanden, welche Linezolid und dieserotonergen Substanzen Dextromethorphan, Pethi-din oder Paroxetin erhielten, wurden ebenfalls keineSerotoninsyndromeffekte beobachtet.Der Metabolismus von Linezolid erfolgt nicht durchdas Cytochrom P450 (CYP) Enzymsystem und Line-zolid induziert oder inhibiert keine der klinisch relevan-ten humanen CYP-Isoformen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6,2E1, 3A4). Es sind daher keine CYP450- induziertenInteraktionen mit Linezolid zu erwarten. CYP2C9-Substrate wie Warfarin und Phenytoin können ohneDosisanpassungen zusammen mit Linezolid verab-reicht werden.Weder mit Aztreonam noch mit Gentamycin wurden inpharmakokinetischen Studien Interaktionen beobach-tet. In einer pharmakokinetischen Studie wurde ge-zeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Anta-zida mit Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxidkeinen Effekt auf die Pharmakokinetik von oral einge-nommenem Linezolid hat.

Schwangerschaft/StillzeitKontrollierte Studien mit Linezolid bei schwangerenFrauen sind nicht verfügbar. Reproduktionsstudien beiRatten und Mäusen haben keine teratogenen Effektevon Linezolid gezeigt. Schwache fötale Toxizitätwurde bei Mäusen nur für maternell toxische Dosenbeobachtet. Bei Ratten manifestierte sich die fötaleToxizität in Form von reduziertem fötalem Körperge-wicht und reduzierter Ossifikation des Sternums (wasoft in Zusammenhang mit reduziertem fötalen Körper-gewicht beobachtet wird). Eine reduzierte Anzahlüberlebender Nachkommen und verlangsamtesWachstum wurde bei Ratten beobachtet. Bei Paarungdieser Nachkommen zeigte sich eine reversible, dosi-sabhängige Erhöhung der Frühaborte (vor der Einnis-

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tung). Bei Ratten wird Linezolid in die Muttermilch se-zerniert. Es ist hingegen nicht bekannt, ob Linezolidauch beim Menschen in die Muttermilch ausgeschie-den wird.In der Schwangerschaft und Stillzeit soll Zyvoxid des-halb nur verwendet werden, wenn der Nutzen das po-tentielle Risiko für den Foetus, resp. Säugling, über-steigt.Linezolid reduzierte die Fertilität bei männlichen Rat-ten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Be-dienen von MaschinenAufgrund der möglichen Nebenwirkungen (vgl. «U-nerwünschte Wirkungen») ist, insbesondere zu Be-ginn der Behandlung sowie nach längerer Behand-lung (Sehstörungen), bei Teilnahme am Strassenver-kehr und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht ge-boten.

Unerwünschte WirkungenDie nachfolgenden Informationen basieren auf Datenaus klinischen Studien mit Erwachsenen. Über 2'000Patienten erhielten die empfohlenen Dosen Linezolidwährend bis zu 28 Tagen. In diesen Studien warendie meisten unerwünschten Wirkungen von milder bismässiger Intensität, von beschränkter Dauer und be-dingten keinen Therapieabbruch. Die unerwünschtenWirkungen waren nicht dosisabhängig.Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklas-sen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter Berück-sichtigung folgender Definition: sehr häufig (?1/10);häufig (?1/100, <1/10); gelegentlich (?1/1’000,<1/100); selten (?1/10'000, <1/1'000); sehr selten(<1/10'000).InfektionenHäufig: Moniliose oder Pilzinfektion, Vaginale Moni-liose.Blut- und LymphsystemGelegentlich: Anämie, Eosinophilie, Leukopenie,Neutropenie, Thrombozytopenie.Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenHäufig: Hyperglykämie.NervensystemHäufig: Kopfschmerzen, Geschmacksveränderungen(Metallgeschmack).Gelegentlich: Schwindel, Hypaesthesie, Insomnie,Paraesthesie.AugenGelegentlich: verschwommenes Sehen.Ohr und InnenohrGelegentlich: Tinnitus.GefässeGelegentlich: Hypertension, Phlebitis/ Thrombophle-bitis.Selten: Hypotension.Gastrointestinale StörungenHäufig: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Krämpfe, Blä-hungen.Gelegentlich: Abdominalschmerzen, Konstipation,Mundtrockenheit, Dyspepsie, Gastritis, Glossitis, Pan-kreatitis, Stomatitis, Zungenverfärbung, -schwellung.HautGelegentlich: Dermatitis, Diaphorese, Juckreiz, Rash,Urticaria.Nieren und HarnwegeGelegentlich: Polyurie.Reproduktionssystem und BrustGelegentlich: Vulvovaginale Störungen, Vaginitis.Allgmeine Störungen und Reaktionen an der Applika-tionsstelleGelegentlich: Frösteln, Müdigkeit, Fieber, Schmerzenan der Injektionsstelle, lokalisierte Schmerzen, ge-steigerter Durst.UntersuchungenHäufig: abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Se-rumkreatinin-Phosphokinase.In Zusammenhang mit einer Behandlung mit Zyvoxidin Dosierungen bis zu 600 mg alle 12 Stunden wäh-rend bis zu 28 Tagen wurden Thrombozytopenien be-obachtet. In kontrollierten Phase III Vergleichsstudienwar der Anteil der Patienten, welche eine tiefeThrombozytenzahl (definiert als weniger als 75% derunteren Grenze des Normalbereiches bzw. des Wer-tes vor Medikation) aufwiesen mit Zyvoxid 2,4% (Ein-zelstudien: 0,3–10%) und mit der Vergleichssubstanz1,5% (Einzelstudien: 0,4–0,7%). In Zusammenhangmit Zyvoxid stehende Thrombozytopenien scheinenabhängig von der Therapiedauer zu sein (generelllänger als 2 Behandlungswochen). In der Follow-upPeriode normalisierten sich jedoch die Thrombozy-tenzahlen der meisten Patienten wieder. In Phase IIIStudien wurden bei Patienten mit Thrombozytopeniekeine damit in Zusammenhang stehenden uner-wünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt. Wäh-rend eines «compassionate use» Programms wurden

bei Patienten mit Thrombozytopenie Blutungen fest-gestellt, deren Zusammenhang mit Linezolid aller-dings nicht erwiesen ist (siehe «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen»).Veränderungen von anderen Laborparametern, unab-hängig vom Zusammenhang zum Arzneimittel, zeig-ten keine grundsätzlichen Unterschiede zwischenZyvoxid und den Vergleichssubstanzen. Die Verände-rungen waren normalerweise nicht klinisch signifikant,führten nicht zum Abbruch der Therapie und warenreversibel.Postmarketing ErfahrungenReversible Panzytopenie wurde beobachtet.Über periphere Neuropathie und optische Neuropa-thie, welche manchmal zu Sehverlust führen kann,wurde berichtet; diese Meldungen betrafen vorwie-gend Patienten, welche länger als die maximal emp-fohlene Dauer von 28 Tagen mit Linezolid behandeltworden waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichts-massnahmen»).Es wurden Fälle von Laktazidose gemeldet (siehe«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Linezo-lid zeigt eine schwache, reversible, nichtselektive Mo-noaminoxidase (MAO) hemmende Wirkung; es wur-den in Einzelfällen unerwünschte Arzneimittelwirkun-gen und Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (aus-führlichere Angaben siehe «Warnhinweise und Vor-sichtsmassnahmen» und «Interaktionen») gemeldet,die möglicherweise auf diese Eigenschaft zurückzu-führen sind und sich z.B. in Blutdruckanstieg und Se-rotoninsyndrom (Anzeichen hierfür können sein: Ver-wirrtheit, Delirium, Koma, vegetative Labilität mit mög-licherweise raschen Schwankungen der Lebenszei-chen, Ruhelosigkeit, Tremor, Erröten, Schwitzen, Hy-perpyrexie) äussern können (siehe «Warnhinweiseund Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).Sehr selten wurde über bullöse Hautveränderungen,wie sie beim Stevens-Johnson Syndrom beschriebenwerden, berichtet. Konvulsionen (siehe «Warnhin-weise und Vorsichtsmassnahmen»), Angioödeme undAnaphylaxien wurden gemeldet. Sehr selten wurdennach der Anwendung von Linezolid oberflächlicheZahnverfärbungen beobachtet. In den Fällen mit be-kanntem Ausgang konnten die Verfärbungen mitzahnhygienischen Massnahmen (manuell) entferntwerden.

ÜberdosierungBis heute liegen keine Berichte über Überdosierungenvor.Im Falle eine Überdosierung sind unterstützendeMassnahmen zusammen mit Aufrechterhaltung derglomerulären Filtration angezeigt. Etwa 30% einer Li-nezoliddosis wird während einer dreistündigen Hämo-dialyse eliminiert. Auch die primären Metaboliten wer-den mit der Hämodialyse ausgeschieden. Für die Eli-mination via Peritonealdialyse oder Hämoperfusionsind keine Daten vorhanden.Intoxikationssymptome bei Ratten nach Dosen von3'000 mg/kg/Tag waren reduzierte Aktivität und Ata-xie, bei Hunden wurde nach Dosen von 2'000 mg/k-g/Tag Erbrechen und Tremor beobachtet.

Eigenschaften/WirkungenATC-Code: J01XX08Wirkungsmechanismus und PharmakodynamikMikrobiologieLinezolid ist eine synthetische, antibakteriell wirksameSubstanz, die zur neuen Antibiotikaklasse der Oxazo-lidinone gehört. Linezolid ist in-vitro gegen aerobeGram-positive Bakterien und anaerobe Mikroorganis-men wirksam. Es stoppt die bakterielle Proteinsyn-these durch einen neuartigen Wirkmechanismus. Esbindet an bakterielle Ribosomen und verhindert dieBildung eines funktionellen 70S Initiationskomplexes,und damit einen essentiellen Schritt während desTranslationsprozesses. Es wirkt bakteriostatisch ge-gen Enterokokken und Staphylokokken und ist bakte-rizid gegen die meisten Streptokokken-Stämme.GrenzwerteDie folgenden MHK Grenzwerte unterscheiden emp-findliche von unempfindlichen Isolaten (gemäss EU-CAST [European Committee on Antimicrobial Suscep-tibility Testing]):Empfindlich: MHK ?4 µg/ml.Resistent: MHK >4 µg/ml.EmpfindlichkeitDie Resistenzprävalenz kann für bestimmte Stämmegeographisch und zeitlich variieren. Lokale Resis-tenzdaten sind daher wünschenswert, speziell bei derBehandlung von schweren Infektionen. Die folgendeInformation ist daher nur als Anhaltspunkt über dieEmpfindlichkeitswahrscheinlichkeit von Mikroorga-nismen zu betrachten. Ausserdem sind nur Mikroor-ganismen aufgeführt, die bei den belegten Indikatio-nen relevant sind. Die Einteilung der Organismen be-ruht auf in vitro Daten für Mikroorganismen, die für diebelegten Indikationen relevant sind. Mikroorganismen

für die die klinische Wirksamkeit belegt ist, sind miteinem Stern (*) markiert:Empfindliche Organismen (MHK ?4 µg/ml)Gram-positive AerobierCorynebacterium jeikeium.Enterococcus faecalis (einschliesslich Glycopeptid re-sistente Stämme)*.Enterococcus faecium (einschliesslich Glycopeptidresistente Stämme)*.Enterococcus casseliflavus.Enterococcus gallinarum.Listeria monocytogenes.Staphylococcus aureus (einschliesslich Methicillin re-sistente Stämme)*.Staphylococcus aureus (Glycopeptid intermediäreStämme).Staphylococcus epidermidis (einschliesslich Methicil-lin resistente Stämme)*.Staphylococcus haemolyticus.Staphylococcus lugdunensis.Streptococcus agalactiae*.Streptococcus intermedius.Streptococcus pneumoniae (nur Penicillin-empfindliche Stämme)*.Streptococcus pyogenes*.Viridans group streptococci.Group C streptococci.Group G streptococci.Gram-positive AnaerobierClostridium perfringens.Peptostreptococcus anaerobius.Peptostreptococcus species.AndereChlamydia pneumoniae.Resistente Organismen (MHK >4 µg/ml)Legionella species.Moraxella catarrhalis.Mycoplasma species.Haemophilus influenzae.Neisseria species.Enterobacteriaceae.Pseudomonas species.ResistenzDer Wirkungsmechanismus von Linezolid unterschei-det sich von dem anderer Antibiotikaklassen (z.B.Aminoglykoside, Beta-Lactame, Folsäureantagonis-ten, Glykopeptide, Lincosamine, Chinolone, Rifamyci-ne, Streptogramine, Tetrazykline und Chlorampheni-col). Deshalb ist eine Kreuzresistenz zwischen Linezo-lid und diesen Antibiotikaklassen unwahrscheinlich.Linezolid ist gegen pathogene Keime wirksam, diegegenüber solchen Antibiotika empfindlich oder resis-tent sind. In klinischen Studien entwickelte sich bei 6Patienten eine Resistenz gegen Linezolid, welche mitE. faecium infiziert waren (4 Patienten erhielten 200mg alle 12 Stunden; also weniger als die empfohleneDosis, und 2 Patienten erhielten 600 mg alle 12 Stun-den). In einem «compassionate use» Programm ent-wickelten sich bei 8 mit E. faecium und einem mit E.faecalis infizierten Patienten Resistenzen. Alle Patien-ten waren Träger von nicht entferntem medizinischenMaterial oder unbehandelten Abszessen.In vitro tritt Linezolid Resistenz mit einer Häufigkeitvon 1× 10–9 bis 1× 10–11 auf. In vitro Studien ha-ben gezeigt, dass Punktmutationen in der 23 S ribo-somalen RNS mit Linezolidresistenz assoziiert sind.Resistenzen wurden keine gesehen in klinischen Stu-dien mit Patienten, welche mit Staphylokokken oderStreptokokken, einschliesslich S. pneumoniae infiziertwaren.Klinische StudienVancomycin resistente Enterokokken-Infektionen 145erwachsene Patienten mit dokumentierter oder ver-muteter Vancomycin resistenter Enterokokken-Infektion wurden in einerandomisierte, multizentrische Doppelblind-Studieeingeschlossen in welcher hochdosiertes Zyvoxid(600 mg alle 12 Stunden i.v. oder oral) mit niedrigdo-siertem Zyvoxid (200 mg alle 12 Stunden i.v. oderoral) während 7 bis 28 Tagen verglichen wurde. Be-gleittherapie mit Aztreonam oder Aminoglykosidenwar erlaubt.Heilungsrate bei ITT-Patienten mit dokumentierterVancomycin resistenter Enterokokken-Infektion (ITT:intent-to-treat) --------------------------------------------------------------------------------Infektionsquelle geheilt Zyvoxid 600 mg Zyvoxid 200 mg alle 12 Stunden alle 12 Stun-den n/N (%) n/N (%) --------------------------------------------------------------------------------

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Alle 39/58 (67) 24/46 (52) Infektionsquellen --------------------------------------------------------------------------------Alle 10/17 (59) 4/14 (29) Infektionsquellen mit assoziierter Bakteriämie --------------------------------------------------------------------------------Bakteriämie 5/10 (50) 2/7 (29) unbekannter Ursache --------------------------------------------------------------------------------Haut- und 9/13 (69) 5/5 (100) Weichteile --------------------------------------------------------------------------------Harntrakt 12/19 (63) 12/20 (60) --------------------------------------------------------------------------------Pneumonie 2/3 (67) 0/1 (0) --------------------------------------------------------------------------------Andere* 11/13 (85) 5/13 (39)

* Einschliesslich Infektionsquellen wie Leberabszess,biliäre Sepsis, nekrotische Gallenblase, Perikolon-Abszess, Pankreatitis undKatheter bedingte Infektionen.Nosokomiale PneumonieErwachsene Patienten mit klinisch und radiologischdokumentierter nosokomialer Pneumonie wurden ineine randomisierte, multizentrische, Doppelblind-Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden 7 bis 21Tage lang behandelt. Eine Gruppe erhielt 600 mgZyvoxid i.v. alle 12 Stunden und die andere Gruppe1g Vancomycin i.v. alle 12 Stunden. Beide Gruppenerhielten als Begleittherapie Aztreonam (1 bis 2 g i.v.alle 8 Stunden), welche fortgesetzt werden konnte,falls klinisch indiziert. 396 Patienten waren in die Stu-die eingeschlossen worden, insgesamt 225 konntenausgewertet werden. Die Heilungsrate bei mit Linezo-lid behandelten Patienten betrug 57%, bei mit Van-comycin behandelten 60%. Für Pneumonien, welchebei intubierten Patienten («ventilator-associated») auf-traten, ergaben sich Heilungsraten von 47% für mitLinezolid behandelte und 40% für mit Vancomycinbehandelte Patienten.Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen819 erwachsene Patienten mit klinisch dokumentierterkomplizierter Haut- und Weichteilinfektion wurden ineine randomisierte, multizentrische doppelblinde und«double-dummy» Vergleichsstudie eingeschlossen.Auf die i.v. Studienmedikation folgte die orale Applika-tion für gesamthaft 10 bis 21 Tage. Eine Gruppe er-hielt 600 mg Zyvoxid i.v. alle 12 Stunden gefolgt von600 mg Zyvoxid Filmtabletten alle 12 Stunden, dieandere Gruppe erhielt 2 g Oxacillin alle 6 Stunden i.v.gefolgt von 500 mg Dicloxacillin oral alle 6 Stunden.Falls klinisch indiziert, konnte Aztreonam als Begleit-therapie eingesetzt werden. Insgesamt 487 Patientenkonnten klinisch evaluiert werden. Die Heilungsratebetrug 90% bei den mit Linezolid behandelten und85% bei den mit Oxacillin behandelten Patienten. DieHeilungsrate in der MITT (modified intent-to-treat)Analyse betrug 86% in den mit Linezolid behandeltenPatienten und 82% in den mit Oxacillin behandeltenPatienten. In der folgenden Tabelle sind die Heilungs-raten aufgeteilt nach Krankheitserregern für mikrobio-logisch auswertbare Patienten dargestellt.--------------------------------------------------------------------------------Krankheitserreger geheilt Zyvoxid Oxacillin/ n/N (%) Dicloxacillin n/N (%) --------------------------------------------------------------------------------Staphylococcus 73/83 (88) 72/84 (86) aureus --------------------------------------------------------------------------------Methicillin 2/3 (67) 0/0 (–) resistenter S. aureus --------------------------------------------------------------------------------Streptococcus 6/6 (100) 3/6 (50) agalactiae --------------------------------------------------------------------------------Streptococcus 18/26 (69) 21/28 (75) pyogenes

In einer randomisierten offenen Studie an 460 hospita-lisierten Patienten mit dokumentierter oder vermuteterMethicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA)

Infektion erhielt eine Gruppe der Patienten 600 mgZyvoxid i.v. alle 12 Stunden gefolgt von 600 mgZyvoxid Filmtabletten alle 12 Stunden. Die andereGruppe erhielt 1 g Vancomycin alle 12 Stunden.Beide Gruppen wurdenwährend 7 bis 28 Tagen therapiert und konnten alsBegleittherapie Aztreonam oder Gentamicin erhalten,falls klinisch indiziert.Die Heilungsrate bei den mikrobiologisch auswertba-ren Patienten mit MRSA Haut- und Weichteilinfektio-nen betrug 26/33 (79%) für die mit Linezolid behan-delten und 24/33 (73%) für die mit Vancomycin be-handelten Patienten.

PharmakokinetikZyvoxid enthält hauptsächlich (S)-Linezolid, welchesbiologisch aktiv ist und zu inaktiven Derivaten metabo-lisiert wird. Die Wasserlöslichkeit von Linezolid istetwa 3 mg/ml und pH-unabhängig zwischen pH 3 und9. In der folgenden Tabelle sind die Mittelwerte (undStandardabweichungen) der pharmakokinetischenParameter von Linezolid nach einmaliger und mul-tipler (d.h. zweimal täglicher Verabreichung bis zum«steady-state») i.v. und oraler Gabe aufgeführt:-------------------------------------------------------------------------------- Gesunde Erwachsene --------------------------------------------------------------------------------Linezolid Cmax Cmin Tmax AUC* t½ CL Dosie- µg/ml µg/ml Std. µg× Std. ml/rungs- h/ml minschema (SD) (SD) (SD) (SD) (SD) (SD)--------------------------------------------------------------------------------600 mg Infusionslösung¹ Einzel- 12,90 – 0,50 80,20 4,40 138dosis (1,60) (0,10) (33,30) (2,40)(39)2× 15,10 3,68 0,51 89,70 4,80 123täglich (2,52) (2,36) (0,03) (31,00) (1,70)(40)--------------------------------------------------------------------------------600 mg Filmtabletten Einzel- 12,70 – 1,28 91,40 4,26 127dosis² (3,96) (0,66) (39,30) (1,65)(48)2× 21,20 6,15 1,03 138,00 5,40 80 täglich (5,78) (2,94) (0,62) (42,10) (2,06)(29)--------------------------------------------------------------------------------600 mg orale Suspension Einzel- 11,00 – 0,97 80,80 4,60 141dosis (2,76) (0,88) (35,10) (1,71) (45)

*AUC für Einzeldosen = AUC0-unendlich.*AUC für Mehrfachdosen = AUC0-?.¹ Werte normalisiert von 625 mg Dosis.² Werte normalisiert von 375 mg Dosis.Cmax = Maximale Plasmakonzentration.Cmin = Minimale Plasmakonzentration.Tmax = Zeit bis Cmax.AUC = Fläche unter der «Konzentration vs. Zeit»-Kurve.t½ = Eliminationshalbwertszeit.CL = Systemische Clearance.Wie aus der obenstehenden Tabelle ersichtlich, ent-sprechen die erreichten durchschnittlichen Cmin-Werte bei der 2× täglichen Gabe von 600 mg Linezo-lid etwa den höchsten MHK90 Werten (4 µg/ml) fürdie am wenigsten empfindlichen Mikroorganismen.AbsorptionLinezolid wird nach oraler Gabe rasch und vollständigabsorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wirdinnerhalb von 2 Stunden nach Gabe erreicht und dieabsolute Bioverfügbarkeit ist etwa 100%. Die Absorp-tion der oralen Suspension ist vergleichbar mit derje-nigen der Filmtabletten. Die Absorption wird durchNahrung nicht wesentlich beeinflusst. Bei gleichzeiti-ger Einnahme einer fettreichen Mahlzeit ist die Cmaxum 17% reduziert; die totale Exposition (AUC) ist abernicht beeinflusst. Steady-state Bedingungen werdenam zweiten bis dritten Behandlungstag erreicht.DistributionLinezolid verteilt sich sofort in gut durchblutetes Ge-webe. Das Verteilungsvolumen im steady-state be-trägt bei gesunden Erwachsenen 40–50 Liter undentspricht etwa dem totalen Körperwasser. Die Plas-maproteinbindung beträgt etwa 31% und ist nichtkonzentrationsabhängig.MetabolismusLinezolid wird in vitro weder durch CytochromP450 (CYP)-Isoenzyme metabolisiert, noch hemmt esdie Aktivität klinisch relevanter humaner CYP-Isoformen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Bei Rat-ten wurde keine signifikante Induktion wichtiger Cyto-chrom P450 Isoenzyme beobachtet und auch huma-

nes CYP2C9 wurde nicht induziert. Metabolische Oxi-dation des Morpholin-Rings resultiert primär in zweiinaktiven Derivaten mit offenen Carbonsäuren. DerHydroxyethylglycin-Metabolit (A) ist der prädominanteMetabolit beim Menschen und wird durch einen nich-tenzymatischen Prozess gebildet. Der Aminoethoxy-Essigsäure-Metabolit (B) ist weniger häufig. Es wur-den weitere inaktive Metaboliten charakterisiert.EliminationUnter steady-state-Bedingungen wird Linezolid primärals Metabolit A (40%), unverändert (30–35%) und alsMetabolit B (10%) im Urin ausgeschieden. In denFaeces wurde praktisch kein unverändertes Linezolidgefunden, jedoch etwa 6% jeder Dosis als Metabolit Aund 3% als Metabolit B. Die Eliminationshalbwertszeitbeträgt 5–7 Stunden. Die nicht-renale Clearancemacht etwa 65% der totalen Clearance von Linezolidaus. Mit steigender Linezolid-Dosis wurde ein kleinerAnteil an Nichtlinearität in der Clearance beobachtet.Dies scheint eine Folge geringerer renaler und nicht-renaler Clearancebei höheren Dosen von Linezolid zu sein. Die Diffe-renz ist allerdings so klein, dass sich dies nicht auf dieEliminationshalbwertszeitauswirkt.Kinetik spezieller PatientengruppenKinder und Jugendliche (<18 Jahre)Es liegen nur beschränkte Daten zur Sicherheit undEffizienz von Linezolid bei Kindern und Jugendlichen(<18 ahre alt) vor (siehe Abschnitt «Dosierung/An-wendung»).Die Cmax sowie das Verteilvolumen (Vss) von Linezo-lid sind bei paediatischen Patienten – unabhängigvom Alter – ähnlich; die Clearance von Linezolid vari-iert jedoch in Abhängigkeit vom Alter. Lässt manFrühgeborene unter 1 Woche ausser Betracht, ist dieClearance in der niedrigsten Altersgruppe (>1 Jahr bis11 Jahre) am schnellsten, was nach Einzeldosisgabezu einer niedrigeren systemischen Exposition (AUC)und kürzerer Halbwertszeit als bei Erwachsenen führt.Mit zunehmendem Lebensalter der Kinder nimmt dieClearance von Linezolid schrittweise ab, um sich inder Adoleszenz den mittleren Clearance Werten vonErwachsenen anzunähern. Insgesamt war in allenpädiatrischen Altersgruppen eine grössere interindivi-duelle Variabilität der Linezolid Clearance und dersystemischen Wirkstoffexposition (AUC) als bei Er-wachsenen festzustellen. Nach Verabreichung von 10mg/kg KG alle 8 Stunden konnte bei Kindern im Altervon 1 Woche bis 12 Jahren eine ähnliche Expositionfestgestellt werden wie bei Erwachsenen nach derGabe von 600 mg Linezolid 2mal täglich. Bei bis zueiner Woche alten Neugeborenen erhöhte sich diesystemische Clearance von Linezolid (pro kg Körper-gewicht) in der ersten Lebenswoche rasch. Daher ha-ben Neugeborene, denen 10 mg/kg KG alle 8 Stun-den täglich verabreicht werden, die grösste systemi-sche Exposition am ersten Tag nach der Geburt.Jugendliche (12 bis 17 Jahre)Die Linezolid Pharmakokinetik nach einer 600 mg Do-sierung war ähnlich (vergleichbar) bei Jugendlichenund Erwachsenen. Daher erfahren Jugendliche eineden Erwachsenen ähnliche Exposition nach der Gabevon 600 mg alle 12 Stunden.Zusammenfassung pharmakokinetische Parameternach einmaliger intravenöser Infusion von 10 mg/kgoder 600 mg Linezolid bei Kindern und Erwachsenen(MW: (%CV); [Min, Max Werte])--------------------------------------------------------------------------------Alters- Cmax Vss AUC* t½ CL gruppe µg/ml l/kg µg×h/ h ml/ ml min/kg--------------------------------------------------------------------------------Neugeborene 12,7 0,81 108 5,6 2,0 Frühge- (30%) (24%) (47%) (46%) (52%)borene** [9,6, [0,43, [41, [2,4, [0,9,<1 Woche 22,2] 1,05] 191] 9,8] 4,0] (N= 9)¹ --------------------------------------------------------------------------------Termin- 11,5 0,78 55 3,0 3,8 Geborene*** (24%) (20%) (47%) (55%) (55%)<1 Woche [8,0, [0,45, [19, [1,3, [1,5,(N= 10)¹ 18,3] 0,96] 103] 6,1] 8,8] --------------------------------------------------------------------------------Termin 12,9 0,66 34 1,5 5,1 Geborene*** (28%) (29%) (21%) (17%) (22%)?1 Woche [7,7, [0,35, [23, [1,2, [3,3,bis ?28 21,6] 1,06] 50] 1,9] 7,2] Tage (N= 10)¹

Zyvoxid®

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--------------------------------------------------------------------------------Kleinkinder 11,0 0,79 33 1,8 5,4 >28 Tage (27%) (26%) (26%) (28%) (32%)bis <3 [7,2, [0,42, [17, [1,2, [3,5,Monate 18,0] 1,08] 48] 2,8] 9,9] (N= 12)¹ --------------------------------------------------------------------------------Kinder 15,1 0,69 58 2,9 3,8 3 Monate (30%) (28%) (54%) (53%) (53%)bis 11 [6,8, [0,31, [19, [0,9, [1,0,Jahre 36,7] 1,50] 153] 8,0] 8,5] (N= 59)¹ --------------------------------------------------------------------------------Adoleszente 16,7 0,61 95 4,1 2,1 und Pa- (24%) (15%) (44%) (46%) (53%)tienten [9,9, [0,44, [32, [1,3, [0,9,12 bis 28,9] 0,79] 178] 8,1] 5,2] 17 Jahre (N= 36)² --------------------------------------------------------------------------------Erwachsene 12,5 0,65 91 4,9 1,7 (N= 29)³ (21%) (16%) (33%) (35%) (34%) [8,2, [0,45, [53, [1,8, [0,9, 19,3] 0,84] 155] 8,3] 3,3]

* AUC = AUC0-unendlich nach einmaliger Gabe.** «Frühgeborene» hier definiert als vor der 34.Schwangerschaftswoche Geborene (Bitte beachten:eingeschlossen wurde auch 1 Frühgeburt der Alters-gruppe 1 Woche bis 28 Tage).*** «Termin-Geborene» hier definiert als ab der 34.Schwangerschaftswoche Geborene.¹ Dosis von 10 mg/kg.² Dosis von 600 mg oder 10 mg/kg bis zu einem Ma-ximum von 600 mg.³ Dosis normiert auf 600 mg.Cmax = Maximale Plasma Konzentration; V ss =Verteilungsvolumen; AUC = Area under concentra-tion-time curve; t ½ = Apparente Eliminations-halbwertszeit; CL = Systemische Clearance auf Kör-pergewicht normiert.Ältere PatientenDie pharmakokinetischen Eigenschaften von Linezolidsind bei Patienten über 65 nicht verändert.FrauenEinige pharmakokinetische Parameter von Linezolidweichen bei Frauen ab. Frauen haben ein geringfügigkleineres Verteilungsvolumen als Männer und dieClearance ist um etwa 20% reduziert, wenn sie nachKörpergewicht korrigiert wird. Die Plasmakonzentra-tionen sind bei Frauen etwas höher, was dem unter-schiedlichen Körpergewicht zugeschrieben werdenkann. Da die mittlere Halbwertszeit von Linezolid vonFrauen und Männern sich nicht signifikant unterschei-det, ist nicht zu erwarten, dass sich die Plasmakon-zentration bei Frauen substantiell über gut tolerierteerhöht. Dosisanpassungen sind nicht erforderlich.Patienten mit NiereninsuffizienzNach Einzeldosen von 600 mg wurde im Plasma vonPatienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-clearance <30 ml/min) eine 7–8 fache Erhöhung derbeiden primären Metaboliten von Linezolid gemessen.Die AUC der Muttersubstanz war jedoch nicht erhöht.Obwohl ein gewisser Teil der Hauptmetaboliten vonLinezolid bei der Hämodialyse eliminiert wird, warendie Plasmakonzentrationen der Metaboliten nach Ein-zeldosen von 600 mg bei Patienten nach Hämodia-lyse deutlich höher als bei Patienten mit normaler Nie-renfunktion oder mit leichter bis mittelschwerer Nie-reninsuffizienz. Bei 24 Patienten mit schwerer Nieren-insuffizienz, von welchen 21 regelmässig hämodialy-siert wurden, war die maximale Plasmakonzentrationder beiden Hauptmetaboliten nach einigen Therapie-tagen ungefähr um das 10 fache erhöht verglichen mitden Patienten mit normaler Nierenfunktion. Cmax vonLinezolid war unverändert.Aufgrund der beschränkten Datenlage ist die klinischeBedeutung dieser Beobachtung momentan unklar(siehe «Dosierung/ Anwendung» und «Warnhinweiseund Vorsichtsmassnahmen»).Bei Hämodialysepatienten soll Linezolid nach der Dia-lyse verabreicht werden, da etwa 30% der verabreich-ten Dosis während einer 3-stündigen Dialyse ausge-schieden wird. Es liegen keine Daten vor bei Patien-ten unter Peritonealdialyse.Patienten mit LeberinsuffizienzEs gibt nur wenige Daten. Diese weisen darauf hin,dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Li-nezolid, PNU-142300 und PNU-142586 bei Patientenmit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-

Pugh Klasse A oder B) nicht verändert sind. Eine Do-sisanpassung ist bei diesen Patienten deshalb nichterforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffi-zienz (Child-Pugh Klass C) wurden die pharmakokine-tischen Eigenschaften von Linezolid nicht ermittelt. DaLinezolid durch nicht-enzymatische Prozesse metabo-lisiert wird, ist nicht zu erwarten, dass der Abbau vonLinezolid durch eine beeinträchtigte Leberfunktion be-einflusst wird (siehe «Dosierung/Anwendung» und«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische DatenBei der männlichen Ratte kam es zu einer Abnahmeder Fertilität und Reproduktionsleistung bei Dosierun-gen, die ungefähr den beim Menschen erwartendenentsprachen. Bei geschlechtsreifen Tieren warendiese Wirkungen reversibel. Bei Jungtieren, die wäh-rend fast der gesamten Zeit ihrer sexuellen Reifungmit Linezolid behandelt wurden, zeigte sich keineNormalisierung. Bei erwachsenen männlichen Rattenwurde in den Hoden eine veränderte Spermienmor-phologie gefunden, im Nebenhoden lag eine Hyper-trophie und Hyperplasie der Epithelialzellen vor. Line-zolid schien die Reifung der Spermatozoen der Rattenzu beeinflussen. Die Gabe von Testosteron hatte kei-nen Einfluss auf die unerwünschten Fertilitätswirkun-gen. Eine Hypertrophie des Nebenhodens wurde beiHunden nach einer Behandlungsdauer von einemMonat nicht beobachtet. Allerdings zeigten sich Ge-wichtsveränderungen von Prostata, Hoden und Ne-benhoden.Bei Reproduktionsstudien zur Toxizität an Mäusenund Ratten zeigten sich keine Anhaltspunkte für einenteratogenen Effekt bei einer Exposition bis zum vier-fachen der beim Menschen erwarteten.Bei Mäusen allerdings waren die gleichen Linezolid-Konzentrationen für Muttertiere toxisch, mit Anstiegder Todesrate bei Embryonen einschliesslich Verlustdes gesamten Wurfes, einer Verringerung des fetalenKörpergewichtes sowie einer Exazerbation der norma-len genetischen Prädisposition und Veränderungendes Brustbeines im verwendeten Mäusestamm. Beider Ratte wurde eine leichte Toxizität bei Muttertierenin Form einer verminderten Gewichtszunahme bei ei-ner Exposition beobachtet, die niedriger lag als diebeim Menschen erwartete.Eine leichte fetale Toxizität wurde beobachtet. Diesemanifestierte sich als verringertes Körpergewicht desFeten, verminderte Verknöcherung der Brustbeine,höhere Sterblichkeit der Jungtiere und als leichte Rei-fungsverzögerung. Nach der Paarung zeigten dieseJungtiere Hinweise auf eine reversible, dosisabhän-gige Verminderung der Einnistung mit einer darausfolgenden Verringerung der Fertilität.Linezolid und seine Stoffwechselprodukte gehen indie Muttermilch von stillenden Ratten über; die dabeierreichten Konzentrationen lagen höher als die imPlasma der Muttertiere.Linezolid verursachte bei Ratten und Hunden eine re-versible Myelosuppression.Die präklinischen Befunde, die auf Studien zur Toxizi-tät nach Mehrfachgabe und Genotoxizität basieren,ergaben kein spezifisches Risiko für die Anwendungbeim Menschen, die über die in anderen Abschnittendieser Fachinformation aufgeführten Informationenhinausgehen. Auf Grund der kurzen Anwendungs-dauer und dem Fehlen einer Toxizität bei genetischenStudien wurden Untersuchungen zur Karzinogenitätund Tumorbildung nicht durchgeführt.

Sonstige HinweiseInkompatibilitätenInfusionslösungEs sollen der Infusionslösung keine Zusätze beigefügtwerden. Muss Linezolid gleichzeitig mit anderen Me-dikamenten verabreicht werden, soll jedes Medika-ment separat gemäss den eigenen Anwendungshin-weisen verabreicht werden.Falls dieselbe Zuleitung für die sequentielle Verabrei-chung verschiedener Medikamente benutzt wird,muss die Zuleitung vor undnach einer Linezolidgabe mit einer kompatiblen Infu-sionslösung gespült werden.Zyvoxid Infusionslösung ist mit folgenden Substanzenphysikalisch inkompatibel: Amphotericin B, Chlorpro-mazinhydrochlorid, Diazepam, Pentamidin-Isothionate, Erythromycinlactobionat, Phenytoin-Natrium und Trimethoprim-Sulfamethoxazol. Ausser-dem ist Zyvoxid mit Ceftriaxon-Natrium chemisch in-kompatibel.Siehe auch «Hinweise für die Handhabung» für die In-fusionslösung.Beeinflussung diagnostischer MethodenZyvoxid hatte keinen substantiellen klinischen Effektauf Laborparameter. Die beobachteten Änderungen(unabhängig von der Kausalität) reflektierten im all-gemeinen die Infektion, waren nicht klinisch signifi-

kant, führten nicht zum Abbruch der Therapie und wa-ren reversibel.HaltbarkeitZyvoxid Granulat ist nach Rekonstitution als Suspen-sion 3 Wochen bei Raumtemperatur (15–25 °C) halt-bar.Besondere LagerungshinweiseBei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren. Bittedas aufgedruckte Verfalldatum beachten «Exp.» (=Verfalldatum: Monat/Jahr). Die Beutel mit Infusionslö-sung sollten bis zur Verwendung in der Schutzfolieund im Karton aufbewahrt werden.Hinweise für die HandhabungInfusionslösungSchutzfolie erst kurz vor dem Gebrauch entfernen undden Beutel auf Dichtigkeit prüfen. Undichte Beuteldürfen nicht verwendet werden, da die Sterilität nichtmehr garantiert ist. Die Infusionslösung muss nachAnbruch sofort verwendet werden. Restmengen un-verbrauchter Lösung müssen vernichtet werden. Teil-weise verwendete Beutel dürfen nicht wiederverwen-det werden. Die Zyvoxid-Infusionslösung darf nicht mitanderen Medikamenten in Kontakt kommen, ausserwenn die Kompatibilität belegt ist. Falls die gleiche i.v.Leitung zur sequentiellen Infusion verschiedener Me-dikamente verwendet wird, muss diese vor Gabe vonZyvoxid mit einer kompatiblen Lösung gespült wer-den. Zyvoxid-Infusionslösung ist kompatibel mit fol-genden Infusionslösungen: Glukoselösung 5%, NaCl0.9%, Ringer-Laktat.Inkompatibilitäten siehe «Sonstige Hinweise».Granulat zur Herstellung einer SuspensionGranulat leicht aufschütteln und 123 ml Leitungswas-ser bereit stellen. Zuerst eine Hälfte des Wassers derFlasche beifügen und kräftig schütteln. Anschliessendden Rest des Wassers ebenfalls beifügen und noch-mals kräftig schütteln, bis eine homogene Suspensionentsteht. Dies ergibt 150 ml gebrauchsfertige ZyvoxidSuspension. 1 ml enthält 20 mg Linezolid. Ein Mess-löffel (à 2,5 bzw. 5 ml) liegt der Packung bei. Flaschevor Gebrauch 3–5 mal kippen. Nicht schütteln.

Zulassungsnummer55558, 55559, 55560 (Swissmedic).

ZulassungsinhaberinPfizer AG, Zürich.

Stand der InformationFebruar 2007.

Zyvoxid®

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