ws 2014/2015 priv.-doz. dr. med. niels voigt - uni-due.de · (cimetidin, diltiazem, erythromycin,...

Psychopharmaka I:Sedativa/Hypnotika und Neuroleptika

WS 2014/2015

Priv.-Doz. Dr. med. Niels Voigt

Institut für PharmakologieMedizinische Fakultät, Universität Duisburg-Essen

Kursplan

UniversitätsklinikumEssen

Essen, 22. Oktober 2014

Tutorium Pharmakologie„Von Studenten für Studenten“

Priv.-Doz. Dr. med. Niels [email protected]

Institut für Pharmakologie(http://www.uni-due.de/pharmakologie/)

Rahmenbedingungen

• Kleingruppenarbeit nach dem POL-Prinzip (max. 8 Studenten/Gruppe)

• 5 klinisch relevante Fallbeispiele („Papierfälle“)

• „Tutoren“ sind Studenten höherer klinischer Semester.

• Tutoren erhalten eine entsprechende Schulung und eine schriftliche Tutorenanleitung

Organisation

• 10 Termine (2 Termine/pro Fall) geplant

• 2 mal pro Woche, jeweils 90 min,alle 14 Tage

• Exakte Terminabsprache und Raumorganisation erfolgt durch den jeweiligen Tutor.

Teilnahmebedingungen

• Obwohl der Kurs fakultativ ist, sollten Studenten, die sich zum Tutorium angemeldet haben, regelmäßig daran teilnehmen.

• Ein unentschuldigtes Fehlen zu einem Termin führt zum Ausschluss vom gesamten Tutorium.

Themen

• Psychopharmaka• Metabolisches Syndrom• Infektionskrankheiten• Drogenabusus• Anästhesie• Schmerztherapie

Beispiel

„So ein Wahnsinn“

„So ein Wahnsinn“ – Blatt 1

Es ist gegen 02:00 Uhr morgens, als sich Detlef Blumenau (20 Jahre)gemeinsam mit seinen Freunden auf den Heimweg macht. Er ist gut drauf - wieschon lange nicht mehr. Er könnte die ganze Welt einreißen. Mindestensjedoch die Nacht durchmachen. Für ihn war der Abend ein voller Erfolg. TolleStimmung, coole Musik und klasse Mädchen. Es macht ihm deshalb auchnichts aus, seinen Freund Paul Walker (25 Jahre), der etwas abseits auf einemBauernhof wohnt, nach Hause zu fahren. Dieser hatte sich mal wieder mitseiner Freundin Chris gestritten und sich danach "voll laufen" lassen.Außerdem könnte er auf dem Rückweg Manfred Pilz (23 Jahre) absetzen. Demwar es schon den ganzen Abend nicht besonders gut gegangen, beiläufig hatteer über innere Unruhe, flüchtige Angstzustände, Schwindelgefühl, Muskelkaterund Schwäche in den Beinen geklagt. Wer weiß, was der schon wieder hat, einWeichei war der ja schon immer, aber was soll`s.Bei regennasser Fahrbahn und schlechter Sicht gibt Detlef Gas. Was könnteihn schon aufhalten. Er ist stolz auf sich und seinen BMW, den er gerade miteinem Kumpel etwas aufgemotzt hatte. Aus dem Radio dröhnt "I wish I couldfly".

„So ein Wahnsinn“ – Blatt 2

In der Notaufnahme herrscht Hochbetrieb. Was war nur geschehen?Plötzlich grelles Licht von vorn! Detlef wollte noch ausweichen, bekam den Wagen aber nicht mehr unter Kontrolle. Dann ein heftiger Aufprall, Schreie und auf einmal war alles still…

Tutorium Pharmakologie: Interessiert?

• Bitte melden Sie sich bis zum 31.10.2014 per Mail an:

• [email protected]

• Da die Anzahl der Plätze limitiert ist, sollte die Mail eine kurze Begündung enthalten, warum Sie teilnehmen möchten.

Viel Spaß!

Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie

K. Aktories, U. Förstermann, F. B. Hofmann, K. Starke

10. überarbeitete Auflage, Elsevier Verlag (2009)

89,95 €

Lehrbücher – Jetzt in der Bibliothek!

Lehrbücher – Jetzt in der Bibliothek!

Psychopharmaka I:Sedativa/Hypnotika und Neuroleptika

WS 2014/2015



Psychosen(Schizophrenie)

Manie

Affektive StörungenDepression

Angstzustände

„Klassische“ NL(PhenothiazineButyrophenone)Atypische NL

Neuroleptika (NL)

Lithium

Antidepressiva (AD)Wiederaufnahmehemmstoffe

Trizyklische AD (TZA)Selektive Serotoninaufnahme

-hemmer (SSRI)MAO-(A)-Hemmstoffe

Anxiolytika (Tranquilizer)Benzodiazepine (BDZ)

Psychopharmaka

Schlafmittel u. Anxiolytika (=Tranquillantien)

- Benzodiazepine (BDZ)

Sedativa (Beruhigungsmittel)

Wirkprofil der Benzodiazepine (BDZ)

anxiolytisch

sedativ/hypnotisch

zentral muskelrelaxierend

antikonvulsiv

nakotisch(Narkose und Amnesie nur bei i.v. Gabe lipophiler BDZ)

Dosis-Wirkungs-Beziehung

inhibitorisches

GABAerges Neuron

Wirkmechanismus der Benzodiazepine (BDZ)Limbisches System,Formatio reticularis

inhibitorisches

GABAerges Neuron

GABAerges Nervenende

GABAA-RezeptorBDZ erhöhen Offenwahr-scheinlichkeit (Frequenz)

BDZ z. B. Diazepam

ZolpidemZopiclon

GABA +

BDZ

GABA

Reuptake

Nicht-BDZ

Wirkmechanismus der Benzodiazepine (BDZ)

Hyperpolarisation(verminderte Erregbarkeit)

Limbisches System,Formatio reticularis

Flumazenil

50

0GABA-Konzentration

GA

BA

-Indu

zier

te

Stro

mam

plitu

de (%

)

Ohne Diazepam

Mit Diazepam100

Barbiturate

erhöhenAffinität

für GABA

Mindestens 5 Subtypen an GABAA-Rezeptoren (1-5). Sedative Wirkung über 1-GABAA-Rezeptor, anxiolytische über 2-GABAA-Rezeptor. BDZ nicht-selektiv. Zolpidem auf 1-GABAA-R.

BenzodiazepinBrotizolam

BarbituratPentobarbital

Nicht-BDZZolpidem

Lüllmann et al.: Taschenatlas der Pharmakologie 5. Aufl. 2004

Wirkqualitäten von Brotizolam, Pentobarbital und Zolpidem

1-GABAA-R

1-GABAA-R

1-GABAA-R

1-GABAA-R

1-GABAA-R

2-GABAA-R

Pharmakokinetik der BDZ

Gleiches Wirkprofil aller BDZUnterscheidung nur in den pharmakokinetischen EigenschaftenAlle BDZ werden in der Leber metabolisiert und über die Niere ausgeschieden

Kurzwirksam Schnelle Hydroxilierung zu inaktiven Metaboliten

Mittellangwirksam Glucuronidierung zu inaktiven Metaboliten

Langwirksam Metabolisierung zu aktiven Metaboliten mit längerer HWZ

Midazolam Triazolam

Diazepam

Lorazepam Bromazepam

NitrazepamLange HWZ der Muttersubstanz

N-De-methylierungHWZ 20-50 h

3-Hydroxy-lierung-

HWZ 50-100 h

AKTIV AKTIV AKTIV

-Glucuronsäure

Glucuroni-dierung

HWZ 6-24 h

INAKTIVOxazepamglucuronid

Orale BV fast 100%, langsame Resorption bei Oxazepam.

Nahezu kompletter Abbau in der Leber,d.h. bei Leberinsuffizienz (Alter) längere Wirkdauer

CYP3A4

Pharmakokinetik der BDZ am Beispiel des Diazepam

=Nordiazepam

Zentrale Dämpfung Müdigkeit, Benommenheit, eingeschränktes (cave Mischintoxikationen) Reaktionsvermögen; Ataxie, Stürze (KI Myasthenie)

Atemdepression bei schneller i.v. Gabe

Rebound-Insomnie vermehrte Schlaflosigkeit und Alpträume bei Absetzen (bes. bei Kurzwirksamen)

„hang over“ Tagessedation (bes. bei Langwirksamen)

Abhängigkeitsentwicklung bei Absetzen vermehrte Angst u./o. Schlaflosigkeit(meist psychisch, low-dose) (d.h. ausschleichen, Begrenzen der Therapiedauer)

Paradoxe Erregungszustände höhere Dosen bei älteren Patienten mit Zerebralsklerose

Floppy-Infant-Syndrom Muskelschwäche mit Atemdepression u. Trinkschwäche

Unerwünschte Arzneiwirkungen der BDZ

Interaktionen

Pharmakodynamischer Agonismus:Substanzen mit sedierender und atemdepressiver Wirkung (Inhalations-Narkotika/Propofol, Alkohol, Opioide, ältere Antihistaminika, Barbiturate, Neuroleptika)

CYP3A4-Inhibitoren:(Cimetidin, Diltiazem, Erythromycin, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol)

Für Diazepam:Phenytoin und Barbiturate bewirken beschleunigten Diazepamabbau durch Enzyminduktion

SchlafphasenSchlafmittelwirkung (bes. BDZ)

NREM 2

REM u. NREM 4

Wirkung von Sedativa/Hypnotika auf Schlafqualitäten

Benzodiazepine (BDZ)

Kurz Mittel Lang HWZ < 5-8 h 10-15 h >20 h

[Midazolam]TriazolamBrotizolam

Lormetazepam[Lorazepam][Oxazepam]

Einschlaf Durchschlaf Anxiolytika

Nicht-BDZ(BDZ Rezeptor Agonisten)

Zopiclon HWZ 4-6 hZolpidem HWZ ~2 h

Zaleplon HWZ 1 h

Chloralhydrat

Trichlorethanol

(Clomethiazol)auch bei Alkoholdelir

aber AtemdepressionToleranzhohes Risikofür phys. u. psych. Abhängigkeit

Reservepräparatebei BDZ-Unverträglickeit wie z.B. paradoxe Reaktionen

Freiverkäuflich

zentralwirksameH1-Rezeptor-antagonisten

HWZ (h)Diphenhydramin 4-6Doxylamin ~10

Probleme:anticholinerge Wirkung(evtl. Erregung bes. Kinder + Alte Menschen)Toleranzentwicklung

Hierher auch das Rp Promethazin > 8 h

(Atosil®)

Diazepam(Nitrazepam)

Narkose-Prämedikation

Schlafmittel


Manie


Angstzustände


Neuroleptika (NL)

Lithium





Neuroleptika

1. Beseitigung oder Abschwächung produktiver psychotischer Symptome (+)- Denkstörungen- Wahnideen- Halluzinationen

2. Abschwächung von Negativsymptomen schizophrener Erkrankungen (-)- Verarmung der Sprache- affektive Verflachung- sozialer Rückzug- Apathie

3. Sedierung- psychomotorische Erregungszustände- affektive Spannung

Besonders hoch-potente „Typische“ Neuroleptika

Besonders „Atypische“ Neuroleptika

Niedrig-potente „Typische“sowie einige „Atypische“ NL(oder hoch-potente NL plusBenzodiazepine)

Symptome einer Schizophrenie:Wirkqualitäten von Neuroleptika

Dop

amin

-D2-

Rez

epto

raffi

nitä

t(K

onze

ntra

tion

zur 5

0%ig

en H

emm

ung

der H

alop

erid

olbi

ndun

g)

Beziehung zwischen klinischer Wirksamkeit (Tagesdosis) undAffinität zum Dopamin-D2-Rezeptor von Neuroleptika (als D2-Antagonisten)

HOCH-Potent

Durchschnittliche Tagesdosis (mg/Tag)hoch

hoch

niedrig

Niedrig-Potentniedrig

Prolaktin-Sekretion

Schizophrenie

Parkinson

Zu viel DA

Die 3 zentralen dopaminergen Systeme

Zu wenig DA

Synaptische Übertragung durch Dopamin

Dopamin-D2 - Mesocortical, mesolimbisch - antipsychotisch (Plus-Symptomatik)

- Area postrema (antiemetisch)

- Nigrostriatal – Parkinsonoid

- Hypophysär – Hyperprolaktinämie Zyklusstörungen, Gynäkomastie, Impotenz

- Hypothalamus – (Hypothermie)

??? Dopamin-D4 - antipsychotisch gegen Minus-Symptomatik ??

Dopamin-Rezeptoren

Zentrale antipsychotische & unerwünschte Wirkungenvon Neuroleptika - Antagonismus an Dopaminrezeptoren

Serotonin

5-HT2A/2C - antipsychotisch gegen Minus-Symptomatik- Gewichtszunahme

Noradrenalin1-Adrenerg - Hypotension

- [zentrale Dämpfung]

HistaminH1 - [Sedation]

- Krampfschwelle gesenkt- Gewichtszunahme

AcetylcholinMuskarin - trockener Mund, Tachycardie

Antipsychotische & unerwünschte Wirkungen von Neuroleptika:Wirkungsvielfalt da Antagonismus an verschiedenen Rezeptoren = „dirty drugs“

Promethazin*

Levomepromazin*Chlorpromazin*

Perphenazin*

PimozidFluphenazin*Haloperidol

0,5

1,0

10

50

* Phenothiazin-Neuroleptika

Anti-psycho-tische

Wirkung

D2-Block

SedativeWirkung

H1-Block

Extra-pyramidal-motorischeStörungen

D2-Block

VegetativeStörungen

(bes. anticholinerg)

M-Block

1-Block

NL-Potenz

Wirkprofile „Typischer“ Neuroleptika

Häufigkeit jeweils bis zu 20%

Beginn in erster Woche 1.-10. Woche 1.-7. Woche 3 Monate bis 3 Jahre

Risiko- Hoch-potente Hoch-potente alle NL bes. „typische“ NL faktoren „typische“ NL „typische“ NL hohe Dosen atyp. NL

Dosissteigerung Dosissteigerung außer Clozapin

Therapie - Anticholinergika - Dosisreduktion - Dosisreduktion - prophylaktisch- NL-Wechsel - NL-Wechsel niedrige Dosen - Anticholinergika - Betablocker - auf Clozapin

- BDZ umsetzen

Frühdyskinesie Parkinsonoid Akathisie Spätdyskinesie

Extrapyramidal-motorische Störungen (EPS)unter Neuroleptika

Substantianigra Dopamin

Großhirn‐rinde

Neo‐stratium Thalamus

motorischer Kortex

Willkür‐motorik

GABAACh

Kontrolle der Willkürmotorik

Modifiziert nach Graefe et. al. Duale Reihe Pharmakologie und Toxikologie, 2011, © Thieme, Deutschland

Häufigkeit jeweils bis zu 20%

Beginn in erster Woche 1.-10. Woche 1.-7. Woche 3 Monate bis 3 Jahre

Risiko- Hoch-potente Hoch-potente alle NL bes. „typische“ NL faktoren „typische“ NL „typische“ NL hohe Dosen atyp. NL

Dosissteigerung Dosissteigerung außer Clozapin

Therapie - Anticholinergika - Dosisreduktion - Dosisreduktion - prophylaktisch- NL-Wechsel - NL-Wechsel niedrige Dosen - Anticholinergika - Betablocker - auf Clozapin

- BDZ umsetzen

Frühdyskinesie Parkinsonoid Akathisie Spätdyskinesie

Extrapyramidal-motorische Störungen (EPS)unter Neuroleptika

Seltene, lebensbedrohliche Erkrankung als Folge einer NL-Therapie (meist innerhalb 24-72 h)

Symptome: AkineseMuskelrigidität Hyperthermie und autonome Funktionsstörung (Tachykardie, RR-Schwankungen)

Therapie: NL absetzenintensivmedizinische Überwachungperipheres Muskelrelaxans DantrolenBDZAmantadin o. Bromocriptin

Malignes neuroleptisches Syndrom

Unterschiede in den Dosis-Wirkungs-Beziehungen beianti-psychotischen und extrapyramidal-motorischen Wirkungen

zwischen typischen und atypischen Neuroleptika

- wirken auf Plus- und auch auf Minus-Symptomatik- sind noch wirksam bei Therapie-Resistenz gegen „typische“ Neuroleptika- führen seltener oder nicht zu extrapyramidalen Störungen (insb. zu Spätdyskinesien)- haben anderes Spektrum in der Rezeptor-Blockade als typische Neuroleptika

Clozapin schwacher D2-Antagonist, stärkerer D4- und 5-HT2A-Antagoniststark sedierend & anti-cholinerg, keine SpätdyskinesienBeachte: Agranulocytose (-2% - Blutbildkontrollen!!)

Olanzapin starker 5-HT2A- u. D2-Antagonist, deutliche vegetative Begleiterscheinungen

Starke Gewichtszunahme!, EPS bei höheren Dosen

Risperidon starker 5-HT2A-Antagonist (5-HT2A > 1 > D2 > H1; nicht-anticholinerg) Gewichtszunahme!!! EPS bei hohen Dosen !!!

Aripiprazol D2-Partialagonist, 5-HT2A-Antagonist; kaum vegetative Wirkungen,kann zu Übelkeit und Erbrechen führen

„Atypische“ Neuroleptika

„Vielen Dank“

Psychopharmaka II:Therapie des Morbus Parkinson

Antidepressiva

WS 2014/2015




Manie


Angstzustände


Neuroleptika (NL)

Lithium





Psychopharmaka

Morbus Parkinson

„…wenn Du sie, die Gelähmten, Frierenden und Angespannten, ihre zitternden Glieder bewegen siehst, Kopf und Hände ohne Erlaubnis ihrer Seele, die mit all ihrer Kraft den Gliedern nicht zu verbieten vermag, zu zittern.“

(Leonardo da Vinci, 1452-1519)

Klinik der Schüttellähmung(Morbus Parkinson)

Akinese

Rigor

Tremor

Posturale Instabilität

Prolaktin-Sekretion

Schizophrenie

Parkinson

Zu viel DA

Die 3 zentralen dopaminergen Systeme

Zu wenig DA

Lernziele

Ersatztherapie

Dopamin

L‐Dopa

D2‐Agonisten

Hemmung des Dopamin Abbaus Antagonisten

COMT‐Hemmer

MAO‐B‐Hemmer

Anticholinergika

NMDA‐Antagonisten

Klinische Symptomatik und Pathophysiologie

Antiparkinsonmittel

Substitution von Dopamin?

Problem:Dopamin kann die Blut‐Hirn‐Schranke nicht

überwinden

Keine Therapieoption

Möglichkeiten der Pharmakotherapie

Ersatztherapie

Dopamin

L‐Dopa


Synthese und Abbau von Dopamin

Tyrosin L‐Dopa Dopamin

Decarboxylase

Therapie mit L‐Dopa

95% Umwandlung in der Peripherie(HWZ: 50‐120 min)

Unzureichende Wirkung im ZNS Periphere UAWs

L‐Dopa Dopamin

Decarboxylase

Kombination von L‐Dopa und DDC‐Hemmer

DDC‐Hemmer hemmen die Decarboxylase nur in der Peripherie:

L‐Dopa Dopamin

DDC

DDC‐Hemmer passieren die Blut‐Hirn‐Schranke nicht!

UAWs: L‐Dopa

Peripher:Hemmung der DarmperistaltikVasodilatationStimulation des Brechzentrums

ZNS:HalluzinationSchlaflosigkeitUnruhe

Fluktuationen der L‐Dopa Wirkung

Nach durchschnittlich 5 Jahren kommt es zu einer Abnahme der Wirkung und Wirkdauer von L‐Dopa.

Wirkungsschwankungen:

z.B.: „End‐of‐dose“„Freezing“

„On‐Off‐Phänomene“


Ersatztherapie

Dopamin

L‐Dopa


D2‐Agonisten

Therapie mit D2‐Agonisten Weniger motorische Spätkomplikationen als unter L‐Dopa

Ergotamin‐Dervate Non‐Ergotamin‐Dervate

UAWs der Ergotamin‐Derivate:Fibrose(retroperitoneal, pleural, Herzklappen)

Bromocriptin (Pravidel®)Cabergolin (Cabaseril®)Lisurid (Dopergin®)

Piribedil (Clarium®)Apomorphin (Apo‐Go®)Rotigotin (Neupro®)

Typische UAWs der D2‐Aktivierung: HypotonieÜbelkeit, ErbrechenHalluzinationen

Allgemeine Therapieempfehlungen

Parkinson Patient < 70 Jahre ohne wesentliche Komorbidität:1. Wahl ist Monotherapie mit Non-Ergotamin-Derivaten

Parkinson Patient > 70 Jahre oder multimorbide Patienten1. Wahl ist Monotherapie mit Levodopa


Ersatztherapie

Dopamin

L‐Dopa


D2‐Agonisten

MAO‐B‐Hemmer

Therapie mit MAO‐B‐Hemmern

Eigenschaften:Monotherapie nur in frühen Krankheitsstadien→ Reduk on der L‐Dopa Dosis → Verbesserung der „On‐off“ Symptomatik

Irreversible Hemmung des Abbaus von Dopamin im ZNS

Rasagilin (Azilect ®)‐ Nicht zu Amphetaminen

verstoffwechselt‐ Weniger neuropsychatrische und

kardiovaskuläre UAWs

Therapie mit MAO‐B‐Hemmer

Selegilin (Movergan ®)‐ Schwach wirksames ‐ zu Amphetamin verstoffwechselt‐ UAWs: Schlafstörungen, kardiovaskuläre Nebenwirkungen


Ersatztherapie

Dopamin

L‐Dopa


D2‐Agonisten

MAO‐B‐Hemmer

COMT‐Hemmer

Therapie mit COMT‐Hemmung

Hemmung des Abbaus von DopaminKeine ausreichende Wirkung in der Monotherapie

Indikation: Kombinationstherapie bei unzureichender L‐Dopa‐Wirkung bzw. End‐of Dose Phänomenen.

Präparate

Entacapon (Comtan®) Tolcapon (Tasmar®)

Wegen Hepatotoxizität zwischenzeitlich außer

Handel

ZNS-gängig

Nicht ZNS-gängig

?

COMT‐Hemmung in der Peripherie

Steigerung des L‐Dopa PlasmaspiegelsReduktion von O‐Methyldopa(O‐Methyldopa hemmt kompetitiv die Aufnahme von L‐Dopa ins ZNS)


Ersatztherapie

Dopamin

L‐Dopa

D2‐Agonisten


COMT‐Hemmer

MAO‐B‐Hemmer

Anticholinergika

NMDA‐Antagonisten



Großhirn‐rinde

negativeRückkopplung


motorischer Kortex

Glu Willkür‐motorik


GABAACh

Therapie mit AnticholinergikaBiperiden (Akineton®)

Benzatropin (Cogentin®)

Procyclidin (Osnervan®)

Anticholinerge UAWs:Peripher:Mundtrockenheit, Akkomodations‐ und Miktionsstörungen, Obstipation, TachykardieZNS:Erregung, HalluzinationenVerschlechterung kognitiver Funktionen

Indikationen:Tremor, wenn Standarttherapie nicht ausreichendBei Neuroleptika induzierten Parkinson‐Syndromen


Ersatztherapie

Dopamin

L‐Dopa

D2‐Agonisten


COMT‐Hemmer

MAO‐B‐Hemmer

Anticholinergika

NMDA‐Antagonisten



Großhirn‐rinde

negativeRückkopplung


motorischer Kortex

Glu Willkür‐motorik


GABAACh

Therapie mit NMDA‐Antagonisten

Amantadin (PK‐Merz®)‐ Virustatikum gegen Influenza A‐ Dopamin‐Wiederaufnahmehemmung‐ Hemmung cholinerger Übertragung

Indikationen:Amantadin ist als i.v. Formulierung zur Therapie der akinetische Krise geeignet.

Anticholinerge UAWs:ZNS: Schlaflosigkeit, Unruhe, Verwirrtheit, HalluzinationenGastrointestinal: Übelkeit, MundtrockenheitHerz‐Kreislauf: QT‐Zeit Verlängerung

Bupidin (Parkinsan®)‐M‐Rezeptoren Antagonist

Eigenschaften:Relativ geringe WirksamkeitSchnelle Toleranzentwicklung

Lernziele

Ersatztherapie

Dopamin

L‐Dopa

D2‐Agonisten


COMT‐Hemmer

MAO‐B‐Hemmer

Anticholinergika

NMDA‐Antagonisten

Klinische Symptomatik und Pathophysiologie

Antiparkinsonmittel


Manie


Angstzustände


Neuroleptika (NL)

Lithium





Psychopharmaka

Robert Schumann (1810-1856)

2. Sinfonie C-Dur: Adagio espressivo

2. Sinfonie C-Dur: Scherzo

Depression (Kardinalsymptome: depressive Stimmung, Antriebsstörung,

Verlust der Fähigkeit Freude zu empfinden (Anhedonie)

Amin-Hypothese:

primär zuwenig Serotonin (5-HT) u. /o. Noradrenalin (NA)

Therapie Vermehrung von 5-HT und/oder NA im synaptischen Spalt

durch

a) Wiederaufnahmehemmung TZA, SSRI, SSNRI, SNRI

b) Abbauhemmung MAO-Hemmstoffe (MAOA)

c) vermehrte Freisetzung präsynaptische 2-Rezeptorblockade

Stimmung Antrieb

Antidepressiva

NA

NA

NA -Metabolite

SNRIReboxetin

SSRIFluoxetin

Citalopram

5-HT

NSMRI (TZA)Imipramin

o.SSNRI

VenlafaxinDuloxetin

5-HT

SERT

MA

O-A

MA

O-A

5-HT -Metabolite

MAO-Hemmer

MAO-HemmerMAO-A - MoclobemidMAO-A+B Tranylcypromin

- -

Mirtazapin Mirtazapin

Modifiziert nach Mutschler Arzneimittelwirkungen kompakt 2005

NAT

Wirkmechanismen von Antidepressiva

Nicht Selektive Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (NSMRI)(Serotonin u. Noradrenalin Wiederaufnahe gehemmt mit vegetativen Begleitwirkungen)

TZA - Imipramin, Desipramin, Amitriptylin

Selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI)(ohne vegetative Begleitwirkungen) - Fluoxetin, Citalopram

Selektive Serotonin/Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSNRI)(ohne vegetative Begleitwirkungen) Venlafaxin, Duloxetin

Selektive Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SNRI)(ohne vegetative Begleitwirkungen) Reboxetin

2-Adrenozeptor-Antagonisten Mirtazapin(H1-antagonistisch, 5-HT2- u. 5-HT3-antagonistisch)

MAO-(A)-Hemmstoffe irreversibel Tranylcypromin (MAO-A + MAO-B)reversibel Moclobemid

Einteilung der Antidepressiva

Imipramin: stimmungsaufhellendpsychomotorisch ausgeglichen

Amitryptylin: stimmungsaufhellendpsychomotorisch dämpfendanxiolytisch (5-HT2A-downregulation)sedativ, da H1-Blockade

Desipramin: stimmungsaufhellendantriebssteigernd

Trizyklische Antidepressiva

Periphere UAW:

• anticholinerg (Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen, Glaukomanfall, Obstipation, Miktionsstörungen, Tachykardie)

– Vergiftung ähnelt Atropin-Vergiftung

• 1-Blockade (Orthostase, Tachykardie)

• chinidinartig (Erregungsleitungsstörungen)– Vergiftung: AV-Block

Zentrale UAW:

• H1-Blockade (Sedation)

• M-Rezeptorblockade (pharmakogenes Delir)

• Noradrenalin (Sympathikotonus sinkt, Orthostase)

• 5-HT2A (Appetitssteigerung, Gewichtszunahme)

Trizyklische Antidepressiva - UAW

• deutlich größere therapeutische Breite

• 5-HT3-Stimulation (Übelkeit GI-Störungen, Kopfschmerzen)

• Serotoninsyndrom (Hyperthermie, Hypertonie, Myoklonie, Verwirrtheit, Unruhe)

Selektive Wiederaufnahme Inhibitoren - UAW

Selektive Wiederaufnahme Inhibitoren

SSRICitalopram/Fluoxetin: stimmungsaufhellend

(antriebssteigernd)anxiolytisch (5-HT2A-Downregulation)

SNRIReboxetin: stimmungsaufhellend

antriebssteigerndnicht anxiolytisch

SSNRIVenlafaxin: stimmungsaufhellend

antriebssteigerndanxiolytisch







MAO-(A)-Hemmstoffe irreversibel Tranylcypromin (MAO-A + MAO-B)reversibel Moclobemid








MAO-(A)-Hemmstoffe irreversibel Tranylcypromin (MAO-A + MAO-B)reversibel Moclobemid (MAO A)


• Schwindel, Schlaflosigkeit, Agitiertheit

• Hypertensive-Krisen, Rhythmusstörungen

Monoaminoxidase-Inhibitoren - UAW

Manie - Dämpfung der Erregbarkeit (nach 8-10 d)

Prophylaxerezidivierender manisch-depressiver Phasen

PK: Blutspiegel 0,6 - 0,8 mM Prophylaxe, 1,0- 1,2 mM gegen Manie

Tagesdosis 10 – 25 mM (enge ther. Breite)„Steady-state“ (HWZ 24-36 h) nach ca. 7 Tagen – 1. Blutspiegelkontrolle

Elimination prox. Tubulus wie Na+ wenn Plasma Na+ Li+ (Diuretika)wenn Plasma Na+ Li+ (Kochsalzgabe)

UAW: Feinschlägiger TremorÜbelkeit, ErbrechenPolyurie (ADH-Wirkung gestört) Durst, Polydipsie GewichtszunahmeEuthyreote StrumaMuskelschwächeAbgeschlagenheit

Intoxikation: (bes. bei Na+-Verarmung; Diuretika)(ab 2 mmol/l) Erbrechen, Durchfälle, Krampfanfälle, Koma

(meist Latenz von 6-12 Monaten)

Phasenprophylaxe: Lithium-SalzeAnwendung:

„Vielen Dank“

ws 2014/2015 priv.-doz. dr. med. niels voigt - uni-due.de · (cimetidin, diltiazem, erythromycin,...

Documents