wykŁad 4 psychiczne i fizyczne efekty dziaŁania substancji uzaleŻniajĄcych
DESCRIPTION
WYKŁAD 4 PSYCHICZNE I FIZYCZNE EFEKTY DZIAŁANIA SUBSTANCJI UZALEŻNIAJĄCYCH. UZALEŻNIENIE OD JEDZENIA. UZALEŻNIENIE OD PICIA. UZALEŻNIENIE OD NARKOTYKÓW. UZALEŻNIENIE OD SEKSU. UZALEŻNIENIE OD WSPINANIA. UZALEŻNIENIE OD SPANIA. UZALEŻNIENIE OD TV. UZALEŻNIENIE OD INTERNETU. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
WYKŁAD 4
PSYCHICZNE I FIZYCZNE EFEKTY DZIAŁANIA
SUBSTANCJI UZALEŻNIAJĄCYCH
UZALEŻNIENIE OD JEDZENIAUZALEŻNIENIE OD JEDZENIA
UZALEŻNIENIE OD PICIAUZALEŻNIENIE OD PICIA
UZALEŻNIENIE OD NARKOTYKÓWUZALEŻNIENIE OD NARKOTYKÓW
UZALEŻNIENIE OD SEKSUUZALEŻNIENIE OD SEKSU
UZALEŻNIENIE OD WSPINANIAUZALEŻNIENIE OD WSPINANIA
UZALEŻNIENIE OD SPANIAUZALEŻNIENIE OD SPANIA
UZALEŻNIENIE OD TVUZALEŻNIENIE OD TV
UZALEŻNIENIE OD INTERNETUUZALEŻNIENIE OD INTERNETU
UZALEŻNIENIE OD TELEFONÓW UZALEŻNIENIE OD TELEFONÓW KOMÓRKOWYCHKOMÓRKOWYCH
UZALEŻNIENIE OD MP3UZALEŻNIENIE OD MP3
UZALEŻNIENIE OD INNYCH UZALEŻNIENIE OD INNYCH CZYNNOŚCI LUB RZECZYCZYNNOŚCI LUB RZECZY
ZALEŻNOŚĆ
ZALEŻNOŚĆZALEŻNOŚĆ
- zależnośćzależność od leku czy substancji nagradzającej, ma miejsce gdy dochodzi do takiej zmiany w psychice, że poszukiwanie leku lub innego czynnika nagradzającego staje się głównym motywem życia osoby uzależnionej
- zależność rozwija się na skutek zmian adaptacyjnychzmian adaptacyjnych pod wpływem stosowanego przewlekle narkotyku
- powoduje to zmiany osobowości uzależnionegozmiany osobowości uzależnionego
ZALEŻNOŚĆZALEŻNOŚĆ
zmiany adaptacyjne pod wpływem narkotyków:
sensytyzacjasensytyzacja (uwrażliwienie, zwiększona wrażliwość)
tolerancjatolerancja (zwiększenie dawki)
TOLERANCJATOLERANCJA
- początkowo uważano to zjawisko za kluczowe w uzależnieniu
- występuje przy stosowaniu większości substancji powodujących uzależnienia
- polega na coraz słabszym działaniu leku, w tym osłabieniu jego działania nagradzającego
SENSYTYZACJASENSYTYZACJA- zjawisko nasilania odpowiedzi na kolejne dawki narkotyku
- uważane za równie ważne, jeśli nie ważniejsze zjawisko w uzależnieniach
- wywołuje ją wiele środków uzależniających (kokaina, amfetamina, nikotyna)
- zależy od sposobu podawania
- mogłaby być odpowiedzialna za efekt zapalnika (priming), tj wywołanie głodu narkotykowego pojedynczą dawką
TOLERANCJATOLERANCJA
- konieczność zwiększania dawki leku w celu uzyskania tej samej odpowiedzi (tego samego efektu leku)
- dotyczy nie tylko środków uzależniających
TOLERANCJA TOLERANCJA FARMAKOKINETYCZNA FARMAKOKINETYCZNA
(METABOLICZNA)(METABOLICZNA)
- wiele leków, po dłuższym stosowaniu, zwiększa aktywność enzymów wątrobowych rozkładających leki
- jest to proces INDUCJI ENZYMATYCZNEJINDUCJI ENZYMATYCZNEJ
- lek jest szybciej eliminowany z ustroju i w efekcie działa krócej, chociaż jego działanie jest maksymalne
- barbiturany, niektóre trankwilizery (np. meprobamat), nikotyna
FARMAKOKINETYCZNE FARMAKOKINETYCZNE UWRAŻLIWIENIE (SENSYTYZACJA)UWRAŻLIWIENIE (SENSYTYZACJA)
- podawany lek działa coraz silniej w miarę jego stosowania
- związane z uszkodzeniem wątroby i osłabieniem metabolizmu leku
- etanol- alkoholik z uszkodzoną wątrobą słabiej metabolizuje alkohol, stan upojenia może być wywołany niższymi dawkami i trwać dłużej
- zjawisko ma inne podłoże niż sensytyzacja omówiona wcześniej (zwiększona reaktywność układu DA)
TOLERANCJA FUNKCJONALNATOLERANCJA FUNKCJONALNA
- ostra lub chroniczna
- szybkie efekty tolerancji – benzodiazepiny, barbiturany, alkohol, nikotyna
- może być wynikiem TACHYFILAKSJI TACHYFILAKSJI wskutek zajęcia receptorów lub opróżnienia zapasów neuroprzekaźnika
- może być spowodowana zmianami konformacji receptorów i ich przechodzeniem w stan nieaktywny
TOLERANCJA FUNKCJONALNATOLERANCJA FUNKCJONALNA- chroniczne stosowanie substancji uzależniających prowadzi do powolnego, ale dłużej trwającego stanu tolerancji
- zmiany adaptacyjne dla utrzymania homeostazy- mechanizmy tych zmian: receptory sprzężenia z białkami G i enzymami generującymi wtórne przekaźniki kanały błonowe dystrybucja wewnątrzkomórkowego wapnia zmiany genomowe
- adaptacja pozwala organizmowi kompensować wpływ działających leków i prawie normalnie funkcjonować
TOLERANCJA KRZYŻOWATOLERANCJA KRZYŻOWA
- tolerancji na jedną substancję towarzyszy podobna na inną, zwykle o podobnej budowie lub mechanizmie działania
- przykład: alkoholicy muszą otrzymać bardzo wysokie dawki leków do znieczulenia ogólnego, aby uzyskać oczekiwany efekt
ZALEŻNOŚĆ KRZYŻOWAZALEŻNOŚĆ KRZYŻOWA
- zdolność zapobiegania wystąpieniu objawów abstynencji przy stosowaniu środka innego niż ten, który uzależnienie wywołał
- dotyczy również środków należących do tej samej grupy, ale dotyczyć może i substancji z innych grup
- przykład: alkohol etylowy a pochodne benzodiazepiny (stosowane w leczeniu niektórych ubocznych efektów alkoholu)
INDEKS TOLERANCJI (IT)INDEKS TOLERANCJI (IT)
- pozwala ocenić stopień tolerancji
dawka działająca u zwierzęcia z wytworzoną pełną tolerancjąIndeks tolerancjiIndeks tolerancji = ----------------------------------------------- dawka powodująca taki sam efekt u zwierzęcia pierwszy raz stykającego się z lekiem
- halucynogeny, niektóre opioidy, IT 10-100- pentobarbital, IT 2-3
TOLERANCJATOLERANCJA
- rozwój tolerancji to proces złożony
- ważna rola CZYNNIKÓW ŚRODOWISKOWYCHCZYNNIKÓW ŚRODOWISKOWYCH, co można wykazać doświadczalnie
- rozwój i stopień tolerancji zależy od tego, czy zwierzę jest testowane w klatce, w której otrzymało lek uzależniający, czy w innej
ROZWÓJ TOLERANCJI NA ROZWÓJ TOLERANCJI NA PRZECIWBÓLOWE DZIAŁANIE MORFINYPRZECIWBÓLOWE DZIAŁANIE MORFINY
Ta sama klatkaTa sama klatka- 4 dni MORFINA- badanie działania przeciwbólowego- tolerancja na działanie przeciwbólowe leku
Ta sama klatkaTa sama klatka- 3 dni MORFINAInna klatkaInna klatka- 4-ty dzień MORFINA- silniejsze działanie morfiny
ROZWÓJ TOLERANCJI NA ROZWÓJ TOLERANCJI NA ANOREKTYCZNE DZIAŁANIE AMFETAMINYANOREKTYCZNE DZIAŁANIE AMFETAMINY
- amfetamina przed dostępem do paszy (4 dni)- tolerancja na działanie anorektyczne
- amfetamina po podaniu pokarmu (4 dni)- 5 dzień amfetamina po jedzeniu- pełne działanie anorektyczne
Wniosek: na rozwój tolerancji ma wpływ fakt czy test jest przeprowadzany pod wpływem leku czy nie
UZALEŻNIENIE FIZYCZNE
UZALEŻNIENIE FIZYCZNEUZALEŻNIENIE FIZYCZNE
- konsekwencja rozwoju tolerancji
- charakteryzuje się pojawieniem się określonego zespołu zachowań i objawów (zespół neuroadaptacyjny), kiedy nagle przestaje się podawać lek człowiekowi lub zwierzęciu, będących uprzednio pod chronicznym jego wpływem
- jest to wynik działania mechanizmów homeostatycznych, odpowiedzialnych za wytworzenie tolerancji, które teraz działają w „próżni”, nie hamowane przez obecność leku
TOLERANCJA I ZALEŻNOŚĆ FIZYCZNATOLERANCJA I ZALEŻNOŚĆ FIZYCZNA
1. Wytwarzanie się tolerancji powoduje zwiększenie dawki leku w celu osiągnięcia takiego samego efektu terapeutycznego, które przyśpieszają rozwój tolerancji - zjawisko błędnego koła.
2. Zespoły abstynencji są awersyjne, nieprzyjemne, pacjent poszukuje leku nie dla efektów nagradzających, ale dla uniknięcia niemiłych efektów abstynencji.
3. Długotrwałe stosowanie leku – tolerancja przewlekła, związana z trwałymi zmianami w mózgu, co wiąże się z powrotami do nałogu pacjentów po odtruciu i powoduje skazę osobowości.
STOPIEŃ ZALEŻNOŚCI FIZYCZNEJSTOPIEŃ ZALEŻNOŚCI FIZYCZNEJ
- opioidy, etanol, barbiturany i anksjolityki zależność fizyczna znacznego stopnia
- kannabinoidy silny rozwój tolerancji, mała zależność fizyczna
- halucynogeny i amfetamina nie powodują zależności fizycznej
STOPIEŃ ZALEŻNOŚCI FIZYCZNEJSTOPIEŃ ZALEŻNOŚCI FIZYCZNEJ
- silne objawy zależności fizycznej silne objawy zależności fizycznej odstawienie substancji psychoaktywnych wpływających na neuroprzekaźniki hamująceneuroprzekaźniki hamujące mózgu opioidy – jony potasu i wapnia barbiturany i anksjolityki – GABA i jony chlorkowe
- słabe objawy zależności fizycznej słabe objawy zależności fizycznej odstawienie substancji psychoaktywnych wpływających na neuroprzekaźniki pobudzająceneuroprzekaźniki pobudzające mózgu powodują jednak silne uzależnienie psychiczne
UZALEŻNIENIE PSYCHICZNE
UZALEŻNIENIE PSYCHICZNEUZALEŻNIENIE PSYCHICZNE
- trudne do przezwyciężenia dążenie do przyjmowania danej substancji
- zależność ta wynika z tzw. „nagradzających” właściwości substancji uzależniających
- wykazuje działanie pozytywnego wzmocnienia, powodując przyjemne, subiektywne odczucia, głównie stan euforii
UZALEŻNIENIE PSYCHICZNEUZALEŻNIENIE PSYCHICZNE
- przyczyną dystrofii dystrofii w odstawieniu jest depresja układu nagrody
- doświadczenie Nancy Leith i Boba Barretta (1976)- elektryczne drażnienie mózgu jest mniej skuteczne po odstawieniu od chronicznie podawanej amfetaminy- podobne efekty z etanolem (Schulties i wsp., 1995)
- skutek obniżenia zewnątrzkomórkowej DA (Dackis i Gold, 1985)- potwierdzone dla kokainy, amfetaminy, opiatów i alkoholu
UZALEŻNIENIE PSYCHICZNEUZALEŻNIENIE PSYCHICZNE
zjawisko obniżenia poziomu zewnątrzkomórkowej DA przy odstawieniu substancji psychoaktywnej jest
wspólne dla bardzo różnych związków: stymulanty, opioidy, alkohol, nikotyna, pomimo tego że objawy
odstawienia dla nich są różne
UZALEŻNIENIE PSYCHICZNEUZALEŻNIENIE PSYCHICZNE
Techniki biologii molekularnej w badaniach uzależnieńTechniki biologii molekularnej w badaniach uzależnień
- odpowiedzi wtórnych przekaźników po psychostymulancie
- wpływ samopodawania na ekspresję genów wczesnej odpowiedzi komórkowej
- genów kodujących receptory neuroprzekaźników
- wpływ antysensowych nukleotydów na działanie substancji uzależniających
CRAVINGCRAVING
- źródło uzależnienia psychicznego – craving (nieopanowana chęć zażycia narkotyku)
- może zaistnieć: po odstawieniu narkotyku – spadek aktywności DA i uczucie anhedonii w odpowiedzi na pojedynczą dawkę leku (efekt zapalnika – priming) w odpowiedzi na sygnały zwiastujące nadejście narkotyku (craving wywołany sygnałem – cue-induced craving) po zastosowaniu słabego bodźca stresowego
CRAVINGCRAVING
- może go wywołać zarówno nadmierna, jak i niedostateczna stymulacja DA
- zwalczanie craving stanowi cel współczesnej farmakoterapii narkotyków
- rola stresustresu w wyzwoleniu pobierania leków- stres odgrywa dużą rolę w samopodawaniu leków oraz w powrocie do samopodawania- mechanizm wywołania craving przez bodziec stresowy jest inny niż w przypadku priming czy cue-induced craving – układ noradrenergiczny
ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY
ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY WITHDRAWAL SYNDROMEWITHDRAWAL SYNDROME
- usunięcie substancji psychoaktywnej powoduje pojawienie się charakterystycznych i niebezpiecznych dla zdrowia czy życia objawów określanych mianem zespołu abstynencyjnegozespołu abstynencyjnego
- jest on tym silniejszy im trudniej organizm adaptuje się do normalnej sytuacji (braku narkotyku)
- wynika z zaburzeń równowagi i procesów ustrojowych, spowodowanych nadużywaniem narkotyku i powstaniem procesów kompensacyjnych na poziomie komórkowym
ZALEŻNOŚĆ TOLERANCJA - ZESPÓŁ ZALEŻNOŚĆ TOLERANCJA - ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNYABSTYNENCYJNY
- SZYBKISZYBKI ROZWÓJ TOLERANCJI - SŁABYSŁABY ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY
- WOLNAWOLNA TOLERANCJA - SILNY SILNY ROZWÓJ ZESPOŁU ABSTYNENCYJNEGO
MECHANIZM POWSTAWANIA ZESOŁU MECHANIZM POWSTAWANIA ZESOŁU ABSTYNENCYJNEGOABSTYNENCYJNEGO
zaburzenia równowagi procesów ustrojowych
reakcje alkoholu kompensacyjne reakcje komórkowe 1. ostre podanie alkoholu1. ostre podanie alkoholu
ostre działanie alkoholu niewielkie reakcje kompensacyjne
2. rozwój tolerancji2. rozwój tolerancji
nasilają się reakcje kompensacyjne , stan ponownej równowagi
3. zespół abstynencyjny3. zespół abstynencyjny
silny, niekontrolowany wpływ utrwalonych mechanizmów komórkowych
BADANIE DZIAŁANIA UZALEŻNIAJĄCEGO
- ZWIERZĘCE MODELE UZALEŻNIENIA
BADANIE DZIAŁANIA BADANIE DZIAŁANIA UZALEŻNIAJĄCEGOUZALEŻNIAJĄCEGO
- można badać doświadczalnie na zwierzętach
- uniwersalne mechanizmy uzależnienia pozwalają wyniki przenieść na człowieka
- trudno jest skonstruować właściwy i wiarygodny model uzależnienia
- model z założenia polega na sztucznym wywołaniu schorzenia lub pewnych jego objawów
BADANIA NA ZWIERZĘTACHBADANIA NA ZWIERZĘTACH
- metody pośrednie:metody pośrednie:
preferencja miejscapreferencja miejsca – zwierzę wybiera w klatce miejsce związane z doznaną tam przyjemnością
nasilanie samostymulacji elektrycznejnasilanie samostymulacji elektrycznej – środki nagradzające zwiększają przyjemność samodrażnienia mózgu prądem i powodują odpowiedzi nawet przy prądach tak słabych, że zwierze kontrolne nie reaguje na nie
BADANIE DZIAŁANIA BADANIE DZIAŁANIA NAGRADZAJĄCEGO U LUDZINAGRADZAJĄCEGO U LUDZI
- badanie siły uzależnienia u osób uzależnionych – czy proponowana farmakoterapia będzie osłabiała craving
- u narkomana oglądającego zażywanie kokainy pojawiają się objawy głodu, którego korelaty fizjologiczne można mierzyć
BADANIA NA ZWIERZĘTACHBADANIA NA ZWIERZĘTACH
- badania bezpośrednie:badania bezpośrednie:
pobierania doustnepobierania doustne
samopodawanie (dożylnie lub domózgowo)samopodawanie (dożylnie lub domózgowo)
rozróżnianie (dyskryminacja)rozróżnianie (dyskryminacja)
sensytyzacjasensytyzacja
aktywność lokomotorycznaaktywność lokomotoryczna
MODEL SAMOPODAWANIAMODEL SAMOPODAWANIA
Zwierzęcy model służący do oceny efektów nagradzających substancji uzależniających oraz roli bodźców warunkowych związanych z substancją uzależniającą, oraz do analizy procesów neurochemicznych i neurofarmakologicznych uzależnienia od kokainy
MODEL SAMOPODAWANIAMODEL SAMOPODAWANIA
klatki doświadczalne z 2 dźwigniami (MED Associates), bodźce warunkowe: światło i dźwięk
samopobieranie kokainy przez naciskanie na tzw. dźwignię aktywną
kokaina, 0.5 mg/kg (iv) przez 4 s podawana za pomocą pompy infuzyjnej; TO=20 sek; FR=5, t=2 godz, 6 dni/tydzień
TRENING/PODTRZYMYWANIE
ODSTAWIENIE
NAWRÓT
PROTOKÓŁ DOŚWIADCZENIA:
KOKAINA (iv) + światło + dźwięk
SÓL (iv) KOKAINA (ip) +
światło + dźwięk
KOKAINA (iv) + światło + dźwięk
SÓL (iv) KOKAINA (ip)
KOKAINA (iv) + światło + dźwięk
SÓL (iv) SÓL (ip)+
światło+dźwięk
KOKAINA (iv) + światło + dźwięk
SÓL (iv) SÓL (ip)
TRENING WYGASZANIE NAWRÓT
MODEL ROZRÓŻNIANIA MODEL ROZRÓŻNIANIA
PROCEDURA5 dni (Pon.-Pt.)TRENINGTESTY
DŹWIGNIA 2
TRENING3015 minFR=120
KOKAINA
Rozpuszczalnik
Dźwignia 1
Dźwignia 2
Dźwignia 1
Dźwignia 2
NAGRODA(woda)
NAGRODA (woda)
O
O
Dźwignia 2
0
0
1-MeTIQ
KOKAINA1-MeTIQ
Dźwignia 1
Dźwignia 2
Dźwignia 1
Dźwignia 2
Rozróżnianie (Discrimination)TESTYSubstytucja (Naśladowanie)
Kombinacja (Potęgowanie, Antagonizm)
Koniec testu
Koniec testu
MODEL SENSYTYZACJIMODEL SENSYTYZACJI
wywołana za pomocą kokainy podawanej przez 5 dni, a następnie w 10. dniu
klatki Opto-Varimex z systemem Auto-track
pomiar aktywności horyzontalnej, 1 godz.
habituacja (2 dni po 2 godz., 1 godz. przed testem)
NABYWANIENABYWANIE: 1-MeTIQ + KOKAINA (1-5 DNI)
KOKAINA (10 DNIA)
EKSPRESJAEKSPRESJA: KOKAINA (1-5 DNI)
1-MeTIQ + KOKAINA (10 DNIA)
EFEKTY NARKOTYKÓW U LUDZI I U EFEKTY NARKOTYKÓW U LUDZI I U ZWIERZĄTZWIERZĄT
efekty psychomotoryczne
psychozy efekty
nagradzające efekty subiektywne
wzrost aktywności lokomotorycznej
sensytyzacja efekt
samopodawania efekt rozróżniania
MODELE NADUŻYWANIA ALKOHOLUMODELE NADUŻYWANIA ALKOHOLU- badające zależność fizycznąbadające zależność fizyczną:
- genetycznie wyselekcjonowane linie:genetycznie wyselekcjonowane linie: P (Preferring Rats) HAD (High Alcohol-Drinking) AA (Alko-Alkohol) WHP (Warsaw High Preferring) WLP (Warsaw Low Preferring)
- wywołaniwywołaniee zjawiska polidypsji zjawiska polidypsji
- picipiciee indukowane brakiem pokarmu indukowane brakiem pokarmu
- wymuszaniwymuszaniee picia stanowi picia stanowiąącego jedyne cego jedyne źźródło płynówródło płynów
- model anksjolitycznego dziamodel anksjolitycznego działłania alkoholuania alkoholu
MODELE NADUŻYWANIA ALKOHOLUMODELE NADUŻYWANIA ALKOHOLU
- badające zależność psychicznąbadające zależność psychiczną:
- model długoterminowego, spontanicznego model długoterminowego, spontanicznego i nawracaji nawracająącego picia cego picia
- procedurproceduręę instrumentalnego „doustnego” instrumentalnego „doustnego” samopodawania alkoholusamopodawania alkoholu
CART – COCAINE AND AMPHETAMINE
REGULATED TRANSCRIPTS
SWOISTE NEUROPEPTYDY CARTSWOISTE NEUROPEPTYDY CART
- Douglas i współpracownicy w 1995 roku odkryli w prążkowiu szczura obecność pewnego mRNA, którego ekspresja wzrastała po podaniu psychostymulantów – kokainy i amfetaminy
- transkrypty nazwano CART (cocaine and cocaine and amphetamine regulated transcriptsamphetamine regulated transcripts)
- wykryto je również w innych obszarach mózgu oraz w narządach endokrynnych, ale tylko w prążkowiu ich ekspresja wzrastała po podaniu psychostymulantów
- neuropeptydy CART są obecne w określonych grupach neuronów w mózgu
PRĄŻKOWIE I SWOISTE PRĄŻKOWIE I SWOISTE NEUROPEPTYDY CARTNEUROPEPTYDY CART
Hybrydyzacja in situmRNA CART w komórkach granulozy pęcherzyków jajnikowych
SWOISTE NEUROPEPTYDY CARTSWOISTE NEUROPEPTYDY CART
- związek peptydów CART z układem nagrody i uzależnieniami lekowymi
- mogą one odgrywać rolę w pobieraniu pokarmów, stresie, przetwarzaniu danych sensorycznych, w regulacji ośrodkowych funkcji autonomicznych
- udział CART w zachowaniu nagradzającym i uzależnieniach – obecność w NAc, VTA i jądrze jądrze migdałowatymmigdałowatym
Jądro migdałowate
DZIAŁANIE CARTDZIAŁANIE CART
- hamowanie pobierania pokarmu- zwiększenie reakcji lękowych- CART – endogenny czynnik regulujący wpływ stresu na apetyt- właściwości nagradzające w testach na zwierzętach- różnice między płciami w ekspresji CART:
Ekspresja mRNA CART
Samice Samce
Warunki naturalne shell NAc - niższa shell NAc - wyższa
Kilkakrotne podanie kokainy
shell NAc – wyższa
jądro migdałowate - niższa
shell NAc – niższa jądro migdałowate -
wyższa
KIERUNKI BADAŃ W ZAKRESIE CARTKIERUNKI BADAŃ W ZAKRESIE CART
- poszukiwanie niskocząsteczkowych związków, będących agonistami lub antagonistami peptydów CART
- praktyczne zastosowanie w zwalczaniu uzależnień
- praktyczne zastosowanie w zwalczaniu defektów układu nagrody bulimii i anoreksji
- odkrycie białek CART może zmienić poglądy na mechanizm działania nagradzającego przez leki pobudzające układ DA
UZALEŻNIENIA I DZIEDZICZNOŚĆ
ZWIĄZEK UZALEŻNIENIE - ZWIĄZEK UZALEŻNIENIE - DZIEDZICZNOŚĆDZIEDZICZNOŚĆ
- skłonność do uzależnień – czynnik dziedziczny, skłonność do uzależnień – czynnik dziedziczny, środowiskowy czy rodzinny?środowiskowy czy rodzinny?
- duża zmienność receptora DA D2 w ludzkim mózgu ma przyczynę dziedziczną
- u podstaw osobniczego zróżnicowania na uzależnienia leżą m.in. różnice w aktywności neuroprzekaźnictwa DA
- markery TaqIA1TaqIA1 i i B1B1 polimorfizmów długości fragmentów restrykcyjnych (RLFP) genu kodującego receptor D2 są związane z w populacji białej z podatnością na uzależnienia i występują częściej u alkoholików i narkomanów stosujących kilka różnych stymulantów
ZWIĄZEK UZALEŻNIENIE - ZWIĄZEK UZALEŻNIENIE - DZIEDZICZNOŚĆDZIEDZICZNOŚĆ
- u osób z genem obciążonym tymi polimorfizmami ekspresja receptorów DA jest słabsza, a to może się łączyć z większą wrażliwością na nagradzające działanie narkotyków
LOKALIZACJA GENÓW RECEPTORA DLOKALIZACJA GENÓW RECEPTORA D22
GENY „UZALEŻNIENIA”GENY „UZALEŻNIENIA”
- indywidualne różnice we wrażliwości na nagradzające działanie substancji psychoaktywnych są stopniowane
- geny odpowiedzialne za siłę tendencji do uzależnienia są genami genami słabszymi (minor genesminor genes))
- miejsca ich lokalizacji na chromosomie – miejsca cech miejsca cech ilościowych (ilościowych (QTLQTL, quantitative trait loci)
- QTL to miejsca, w których znajdują się geny związane geny związane z fenotypowymi różnicami we wrażliwościz fenotypowymi różnicami we wrażliwości
- pojedyncze QTL nie odgrywają większej roli, tak jak całe całe ich grupy, które mogą odpowiadać za genetyczną stronę ich grupy, które mogą odpowiadać za genetyczną stronę uzależnieniauzależnienia
GENY „UZALEŻNIENIA”GENY „UZALEŻNIENIA”
- udało się zidentyfikować wiele swoistych miejsc na chromosomach regulujące różne aspekty odpowiedzi na leki: początkową wrażliwość rozwój tolerancji rozwój sensytyzacji
- u myszy zidentyfikowano 50 miejsc na chromosomach jako potencjalnych loci regulacji odpowiedzi na alkohol,alkohol, morfinę, NO, amfetaminę i haloperidolmorfinę, NO, amfetaminę i haloperidol
- kolejne 24 miejsca odpowiedzi na alkohol, kokainę alkohol, kokainę i barbiturany i barbiturany
GENY „UZALEŻNIENIA”GENY „UZALEŻNIENIA”
- w QTLQTL niekoniecznie muszą znajdować się genygeny odpowiedzialne za dana cechę
- QTL QTL może być sekwencją regulatorową zmieniającą sekwencją regulatorową zmieniającą ekspresję innych funkcjonalnych genówekspresję innych funkcjonalnych genów
- rozpoznanie nieznanych genów na podstawie ich ekspresji – przegląd wszystkich transkryptów mRNA w transkryptów mRNA w mózgumózgu – które geny pod wpływem leku są indukowane indukowane lub ulegają represjilub ulegają represji- znalezione geny – klonowanie, sekwencjonowanie, identyfikacja (bazy danych)
- np. metoda obrazowania różnicującegometoda obrazowania różnicującego (CART) - np. mikromacierze (chipy DNAmikromacierze (chipy DNA)
MIKROMACIERZE (CHIPY DNA)MIKROMACIERZE (CHIPY DNA)
Mikromacierze oligonukleotydowe firmy Affymetrix
Fragment mikromacierzy dwukolorowej cDNA w powiększeniu