1

IFN ve Antivirallerde Yan Etki Yönetimi

Dr. Oral ÖNCÜL

2

Kadın, genç yaşta enfekte olma

Normal karaciğer

Akut enfeksiyon

Kronik enfeksiyon (>%85)

Kronik hepatit

Siroz gelişimi (%20)

Kanser riski (%1-4/yıl)

Alkol kullanımı, ko-enfeksiyon

İler

lem

e hı

zı

Hızlı

Yavaş

3

Portal lenfositik infiltrasyon

Lenfositik infiltrasyonun lobüller içine ulaşması

Normal KC yapısı. Portal traktta az fibroz doku

Fibroz dokunun yayılımı. Köprüleşme nekrozları

Siroz (Fibroz& Rejenerasyon nodülleri

HSK

20 yıl 30 yıl

4

KVY ile ilişkili faktörler

• Viral– Non-1 genotip (2/3)– Düşük HCV RNA

seviyesi– Erken virolojik yanıt

• Hastalık ile ilişkili– İleri fibrozun

yokluğu– Yüksek ALT– Steatozun olmaması

• RBV dozajı

• Aderens– %80-%80-%80 kuralı

• Konak faktörleri– Düşük kilo– Genç yaş– Kadın olma– Irk (non-AA)

Ferenci P. Semin Liver Dis. 2004;24(suppl 2):25-31.

5

Ribavirin konsantrasyonu ve virolojik yanıt

24.h

afta

PC

R y

anıtı

(%)

4 haftada RBV konsantrasyonu (ng/mL)(RBV+IFN alfa-2b)

N = 1105

05

15

25

35

45

55

65

50-1000 1500-2000 2500-3000 3500-4000

n = 221000-1500 2000-2500 3000-3500 >4000

n = 94 n = 278 n = 300 n = 221 n = 97 n = 19 n = 24

Jen, et al. Ther Drug Monit. 2000;22:555-565.

6

HALT-C (Hepatitis C Antiviral Long-term

Treatment against Cirrhosis)

KVY açısından ilk 12 haftadaki RBV dozu önemli, 12-20 haftalar arası önemli değil.

PEG-alfa 2a doz azaltımı ile KVY arasında ilişki bulunmamıştır.

Shiffman ML. Gastroenterology, 2004.

7

Kalıcı Virolojik Yanıt: Doz azaltılmasının etkisi

8

KHC tedavisi ile ilişkili yan etkiler• Grip benzeri yakınmalar• Nöropsikiyatrik yakınmalar• Halsizlik• Erkeklerde cinsel fonksiyon bozuklukları• Alopesi• Sitopeniler

– Anemi– Lökopeni– Trombositopeni

• Nadir görülenler– Retinopati– Sarkoidoz

9

İNTERFERON YAN ETKİLER

10

Grip benzeri yakınmalar

• 2-3. Haftalarda azalmaya başlar• Öneri

– Hastanın bilgilendirilmesi– İlk dozların akşam saatlerinde yapılması– Parasetamol : <2-3 g/gün– İbuprofen (trombositopeni veya ileri evre

hastalık yoksa)

11

İnjeksiyon yerinde reaksiyon• Lokalize eritem• %25-50• Öneri: Enjeksiyon yapılan

alanların rotasyonu

12

Alopesi

• Sıklık: %22-36• IFN un kesilmesinden sonraki birkaç ayda

devam edebilir• Saç bakımı

13

Endokrinolojik yan etkiler• Hipotiroidi• Hipertiroidi• Hipotiroidi>Hipertroidi• Kadın->40 yaş-Aile anamnezi• Başlangıç ve 3 ayda bir tiroid fonksiyonları

kontrol edilmeli• Hipo-hiperglisemi

14

Nöropsikiyatrik yakınmalar• Depresyon (%60)• İntihar girişimi• Nörokognitif semptomlar

– Halsizlik (%80)– Gerginlik ve irritabilite (%50)– Gastrointestinal rahatsızlıklar

(%50)– Anksiete (%45)– Anormal uyku (%40)– Psikomotor retardasyon (%40)

15

Nöropsikiyatrik yakınmalar-Öneriler

• Genellikle tedavinin 1.ayından sonra başlar• Tedavi öncesi psikiyatrik açıdan anamnez

– Depresyon? İntihar girişimi? Hospitalizasyon?• Kuşkulu olgularda konsültasyon• Tedavi Selektif serotonin reuptake inhibitörleri

(SSRI)– Paroxetin (Paxil®), Fluoxetin(Prozac®), Sertralin

(Lustral®)• Psikoterapi

16

Halsizlik• KHC’nin en sık karaciğer dışı yakınması

IFN’a bağlı

Uykusuzluk

Anemi

Depresyon

Tiroid disfonksiyonu

KHC

17

IFN/RBV-İlişkili Hematolojik Yan Etkiler

NötropeniTrombositopeni

Anemi

18

Nötropeni insidensi: Kümülatif veriler

Tedavi Nötropeni insidensi

Nötropeni nedeniyle doz

azaltma insidensi

PegIFN alfa-2a 180 µg+ RBV 1000-1200 mg/gün

21% 20%

PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg+ RBV 800 mg/gün

26% 18%

IFN alfa 3 MU, 3/7+ RBV 800 mg/gün

8% -14% 5% - 8%

Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965. PEGASYS® Complete Product Information. Nutley, NJ: Hoffman-La Roche Inc; 2003. PegIntron® [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corporation; 2001.

19

IFN/RBV ile tedavi sırasında bakteriyal enfeksiyonlar

Enfeksiyon n (N = 119)Sinüzit 5Farenjit 4Gingivit 1Otit media 2Bronşit 2Pnömoni 1ÜSE 4Prostatit 1 Sellülit 2

Toplam 22* (%18)

*Olguların hiçbiri nötropeni sırasında gelişmemiştir.Soza, et al. Hepatology. 2002;36:1273-1279.

Nötropeni ile bakteriyel enfeksiyon gelişimi açısından birliktelik bulunmamıştır

20

Bakteriyal enfeksiyonların insidensi düşüktür

• WIN-R çalışması: PegIFN alfa-2b/RBV (N = 4243)

• Tedavi sırasında enfeksiyon sıklığı: 30 (%0.7)• Enfeksiyon gelişimi açısından ciddi nötropeni

risk faktörü değil• Doz azaltımı ve G-CSF kullanımı konusunda

kesin bir bilgi yok

Ahmed et al. DDW; May 17-22, 2003; Orlando, Fla. Abstract

21

Nötropeninin tedavisi• Mevcut bilgilere göre KHC tedavisi gören hastalarda

nötropeni ile enfeksiyonlar arasında bir korelasyon yoktur

• Peg-alfa-2b– Nötrofil<750/mm3 : Dozu %50 azalt– Nötrofil<500/mm3 : Tedaviyi kes

• Peg-alfa-2a– Nötrofil<750/mm3 : Dozu azalt (135)– Nötrofil<500/mm3 : Tedaviyi kes ve izle. >1000/mm3 90 g olarak başla ve yakından izle

• Ribavirin– Nötrofil<500/mm3 : Tedaviyi kes

22

G-CSF kullanımı

– Dekompanse sirozlularda, HIV ile koenfekte hastalarda ve transplant hastalarında uygulanabilir

– G-CSF 300 µg, 3/7– Etkinliğini gösteren kontrollü çalışma

bulunmamaktadır– Klinik gözlemler etkili olduğu yönündedir

23

Trombositopeni insidensi: Kümülatif veriler

Tedavi Trombositopeni insidensi

Trombositopeni nedeniyle doz azaltımı

insidensi

PegIFN alfa-2a 180 µg+ RBV 1000-1200 mg/gün

5% 4%

PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg/gün

5% 3%

IFN alfa 3 MU, 3/7+ RBV 800 mg/gün

2% < 1%

Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965. PEGASYS® Complete Product Information. Nutley, NJ: Hoffman-La Roche Inc; 2003. PegIntron® [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corporation.

24

Trombositopeninin tedavisi• Trombosit sayısını izleyin• Dişeti kanamaları, ekimozlar ve burun

kanamaları açısından değerlendirme• Düşük trombositopenili hastayı daha

yakından izleyin• IL-11 (oprelvekin) yararsız bulunmuş• Doz modifikasyonu

25

Trombositopeni – Doz modifikasyon önerileriPEG-IFN-α Trombosit sayısı

(sayı/mm3)Öneri

2a <50,000 %50 doz azaltımı<25,000 Tedaviyi kesin

2b <80,000 %50 doz azaltımı<50,000 Tedaviyi kesin

“ IFN and RBV’ne bağlı hematolojik yan etkiler büyük klinik çalışmalarda doz azaltımı veya kesilmelerinden sorumlu en sık laboratuvar anormallikleridir.”

PEG-IFN- tedavisinde doz modifikasyonları

—Aspinall RJ, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004.

26

ANEMİ

• İnterferon : Kİ baskılaması

• Ribavirin : Doza bağımlı geriye dönüşümlü ekstravasküler hemolitik anemi

27

Anemi için doz modifikasyonunun insidensi: Kümülatif veriler (Hb < 10 g/dL)

Tedavi İnsidensPegIFN alfa-2a 180 µg + RBV 1000-1200 mg/gün

%22

PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg/gün

%9

IFN alfa-2b 3 MU, 3/7+ RBV 800 mg/gün

%13 - %19

Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965

28

KHC tedavisi ile ilişkili anemi: Klinik özellikler

Tedavinin ilk 4 haftasında : Hb azalması ~2-3 g/dL Anemi ilk olarak 1-2. Haftalarda başlar ve 6-8. Haftalarda dramatik

bir duruma gelir. Hb azalması hastaların %35’inde başlangıç değerinin >%25 Hastaların %22 sinde doz modifikasyonuna, %36 sında tedavi

kesilmesine neden olur. Klinik çalışmalarda

– Önemli anemi Hb < 10 g/dL: %9-13– Orta dereceli anemi: Hb < 11 g/dL: %30

“Gerçek dünya"– Erken ilaç kesilmesinin en sık nedeni– Tüm ilaç kesilmelerinin 1/3

29

Uzun süreli tedavi uzun süreli güvenlik anlamına gelir

4

3. yıl 4. yıl2. yıl1. yıl 5. yıl

1. Lok ASF, ve diğ. Gastroenterology 2003;125:1714–22. 2. Marcellin P, ve diğ. Hepatology 2008;48:750–8. 3. Hadziyannis SJ, ve diğ. Gastroenterology 2006;131:1743–51. 4. Hsu C-W, ve diğ. 44th EASL 2009. Poster 911. J Hepatol. 2009;50 (suppl. 1):S331. 5. Marcellin P ve diğ. 61. AASLD 2010. Poster 476. http://www.hivandhepatitis.com/2010_conference/aasld/posters/marcellin.pdf [Erişim: Ocak 2011]. 6. Heathcote EJ ve diğ. 61. AASLD 2010. Poster 477. http://www.hivandhepatitis.com/2010_conference/aasld/posters/heathcote.pdf [Erişim: Ocak 2011]. 7. Gane EJ ve diğ. 61. AASLD2010. Poster 481. Hepatology 2010;52(ek):559A. 8. Chang TT ve diğ. Hepatology 2010;51:422309. 9. Manns M, ve diğ. 45. EASL 2010. Poster 1016.

6. yıl

Klinik araştırmalardan elde edilen veriler

TDF5–7

Baraclude8,9

30

Lamivudin

• Allerjik reaksiyon belirtileri• Laktik Asidoz: Kas ağrısı, güçsüzlük..• Pankreatit• Kanama eğilimi• Mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, ishal• Eklem ve kas ağrısı• Baş ağrısı, yorgunluk hissi

31

Lamivudin Kullanmadan Önce..

• Renal bir problem var mı?• HBV dışında başka bir KC hastalığı?• Pankreatit öyküsü var mı?• Geçmişte Lamivudin benzeri ilaç kullanımı

– Abakavir Sulfat (Ziagen)– Stavudin (Zerit)– Didanozin (Videx)– Tenofovir DF (Viread)– Zidovudin (Retrovir)

32

Gebelik ve Emzirme Döneminde Lamivudin

• FDA Gebelik kategorisi C• Anne sütüne geçebilir• LAM kullanımı ve emzirme önerilmemekte• HBV/HIV (+) hastalarda LAM kullanımı

daha önemli

33

Adefovir Dipivoksil

• Beklenmeyen yorgunluk artışı• Koyu renk idrar çıkışı• İkter tablosunda artış• Karın ya da epigastrik ağrı• Uykuya meyil• Kas ve eklem ağrıları• Solunum problemleri, derin ve sık nefes• Taşikardi

YAN ETKİ BELİRTİLERİ

34

Adefovir Dipivoksil

• Yan etkileri nadirdir• Allerjik reaksiyonlar• Halsizlik• Başağrısı• Ateş• Öksürük• Bulantı, kusma• İshal ve gaz

AmingolikozidlerAmfoterisin BSiklosporin A

İbuprofen (NSAI) Vankomisin, Takrolimus

35

0

25

50

75

100

Advers Olaylar

Üst solunumyolu enfeksiyonu

Baş ağrısı

Nazofaranjit

Çeşitli laboratuar değerleri (örn. ALT/AST)

Sinir sistemi bozuklukları(örn. baş ağrısı)

Genel bozukluklar(örn. yorgunluk)

Gastroentestinal sistem bozuklukları(örn. bulantı)

0

25

50

75

100

Advers Olaylar

Entekavir ile ilişkili olan/olmayan en yaygın AE'ler

Araştırıcının Entekavir ile ilişkili olduğunu düşündüğü en yaygın AE'ler

Has

ta o

ranı

(%)

2720 16 9 9 7 6

Çoğu advers olay (AE) hafif ila orta dereceliydi

Entekavirin uzun süreli güvenlik profili olumludur (n=1051)

184 haftalık medyan Entekavir maruziyeti (~3.5 yıl), (aralık: 1.9-380 hafta)

Adaptasyon: Manns M ve diğ. 45. EASL 2010. Poster 1016.

36

Entekavir SmPC: Advers reaksiyon özeti

6

*Çok sık = ≥1/10; sık = ≥1/100 ila <1/10; seyrek = ≥1/1,000 ila <1/100; nadir = ≥1/10,000 ila <1/1,000

Baraclude® (entekavir) SmPC Ağustos 2010.

Advers reaksiyon Sıklık*Uykusuzluk SıkBaş ağrısı, baş dönmesi, uyuşukluk

Sık

Kusma, ishal, bulantı, dispepsi

Sık

Transaminazların artması SıkYorgunluk SıkRash, alopesi SeyrekAnafilaktoid reaksiyonlar Nadir

37

37

No. Yaş(y.)

KC Hastalığı HBe-Ag HBV DNA(IU/ml)

Child-Pugh

MELD Score

Laktik Asidoz

Sonuç

A 36 OLT, ITBL Neg. <300 C 38 Var İyileşme, re-OLTVirolojik cevap

B 80 Akut kc yetmezliği Neg. 8,000,000 - 29 Var Ölüm

C 60 OLT, re-siroz Pos. 10,300 C 28 Var Resolved, virologic response

D 60 Siroz, HCC Neg. 1,200,000 B 25 Var İyileşme

E 61 Siroz, HCC Neg. <300 B 22 Var İyileşme, virolojilk cevap

Laktik Asidoz gelişen hastaların başlangıç

özellikleri

38

Tenofovir Disoproksil

• Hipofosfatemi• Baş dönmesi• Baş ağrısı• Diyare• Bulantı, kusma• Kreatin kinaz artışı• Sık nötropeni• Allerjik reaksiyonlar

• Uykusuzluk• Hiperglisemi• Hipertrigliseridemi• Abdominal ağrı• Gaz, dispepsi• AST/ALT artışı• GGT artışı• Ağrı, asteni..

39

Tenofovir Disoproksil Kullanırken..

• FDA Gebelik kategorisi B• Bebek için zararlı olup olmadığı bilinmiyor• Ciddi KC yetmezliği varsa• Laktik asidoz öyküsü ya da yatkınlığı • Kas ve eklem ağrılarınız varsa• Bulantı kusma ve ciddi halsizlik varsa

DİKKAT

40

Telbivudin

• YAYGIN YE• Baş dönmesi• Amilaz, Lipaz artışı• ALT, AST artışı• Deri döküntüsü• CPK artışı• Bitkinlik,

• YAYGIN OLMAYAN• Periferik nöropati• Artralji• Myalji• Miyopati• Kırıklık• Allerjik reaksiyonlar.

41

Telbivudin

• Gebe sıçanlarda plesanta geçişi gösterilmiş

• Maternal toksisite ve erken doğum riski• Laktasyon döneminde anne sütüne geçiş

42

Ribavirin ile ilişkili aneminin önemi:Kesme veya doz azaltımı

Tedavi kesimi

Sıklık (%)

Manns (2001)

Fried (2002)

Doz azaltımı (yan etki))

Doz azaltımı (nötropeni)

Doz azaltımı(trombositopeni)

Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975.

0 10 20 30 40 50

Doz azaltımı(anemi: Hb < 10 mg/dL)

43

RBV’in eritrosit içine alınması

Eritrosit membranının oksidatif streslere

duyarlı hale gelmesi

RTP’ın birikimi ile ATP’nin azalması

İlerleyici fosforillenme

HEMOLİZ

Fosfataz

RTP

RMP

RBV x

Hb azalmasının tipik seyri

Haftalar

Ribavirine bağlı aneminin mekanizması

RTF

ATP

44

RİBAVİRİN İLE İLİŞKİLİ ANEMİ•Önemli derecede Hb azalması erken dönemlerde oluşur

•Doz azaltılması gerekir

•Doz azaltımı KVY şansını azaltır

• (Jen JF. Ther Drug Monit 2000)

45

Ribavirin ile ilşkili aneminin önemi

Anemi – Halsizlik– Yaşam kalitesinde azalma– RBV doz azaltımı veya kesilmesinden

sorumlu….

Anemi KVY sıklığını azaltan en önemli etken...

46

Aneminin tedavisi• Aneminin tedavisi

– Doz azaltımı– Growth faktörler

• Epoetin alfa• Darbepoetin alfa

• Gelecek tedaviler– Viramidine

47

Anemi-Öneriler

Hb seviyesi (g/dl) Öneriler

>10 Tedaviye devam8.5-10 RBV 200 mg/g azalt<8.5 RBV kalıcı olarak kesilir

48

RBV ile ilişkili aneminin tedavisiRBV Doz modifikasyonu ve kesilmesi

Doz azaltımının 4. haftasında

Hb < 12 g/dL

4 haftalık tedavi sırasında Hb değerinde

≥ 2 g/dL azalma

Kalp hastalığı olanlarda Hb

< 8.5 g/dL< 10 g/dLKalp hastalığı olmayanlarda Hb

KesilmeDoz azaltımı ( 600 mg/g)Laboratuvar değerleri

49

Sonuç ve özet Tedavi etkinliği hematolojik yan etkiler

nedeniyle azalmaktadır IFN Kİ süpresyonu; RBV hemoliz yaparak

anemiye neden olmaktadır Toksisiteler doz modifikasyonu veya

tedavinin kesilmesine neden olabilir. Hematopoietik Growth Faktörler (G-CSF /

EPO) yan etkilerin tedavisinde yararlı olabilir. KVY üzerine etkinlikleri bilinmemektedir.

50

PEG-IFN -2a (40KD) + RBVYan etkiler

Fried MW et al. DDW. 2001.

Halsizlik 44 55 54Başağrısı 52 52 47Ateş 38 56 43Miyalji 42 50 42Titreme 23 35 24 Uykusuzluk 23 39 37Bulantı 25 33 29Artralji 29 25 27Depresyon 20 30 21

IFN -2b+ ribavirin

PEG-IFN -2a+ plasebo

PEG-IFN -2a+ ribavirin

YE %10 fark

51

Halsizlik %64 Başağrısı %62

Miyalji %56 İnjeksiyon yerinde reaksiyon

%58

Titreme %48 Bulantı %43

Depresyon %31 İrritabilite %35

Artralji %34 Anoreksiya %32

İnsomnia %40 Alopesia %36

Sık yan etkiler Peginterferon alfa-2b (12KD) 1.5 g/kg sc, 1/7

+ ribavirin 800 mg/gün po

PEG-IFN -2b (12KD) + RBV

Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.

52

%

Yan etkilere bağlı Lab Anormalitelerine bağlı

%5.7

%9.4%6.9

%0.9 %0.9%2.6

0

5

10

15

20

25

30

PEG-IFN -2a (40KD) + RBVTedavi kesilme sıklığı

Fried MW et al. DDW. 2001.

PEG-IFN -2a (40KD) + PBOIFN -2b + RBVPEG-IFN -2a (40KD) + RBV

53

IFN/R PEG-IFN a-2b(12KD)

1.5 mg/kg/RBV

48 hafta IFN/RBV

Kesme %13 %14 %19-21

Modifikasyon %34 %42 %10-26

Doz azaltımı veya kesilmesi Peginterferon alfa-2b (12KD) 1.5 mg/kg

+ ribavirin 800 mg po

PEG-IFN -2b (12KD) + RBV

Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.

54

Ribavirin – Yan etkiler• Hemolitik anemi

– Halsizlik– Egzersiz toleransında

azalma– Yaşam kalitesinde

azalma• Teratojenik• Öksürük

• Dermatolojik YE (kaşıntı, döküntü)

• GİS (Bulantı, dispepsi)

• Hipotansiyon• Bradikardi• Depresyon• İştahsızlık• Uykusuzluk• Başağrısı• Alopesi