Läkemedelsbiverkningar Ylva Böttiger, leg läk

Klin farm avd, Karolinska Univ.sjukhuset

Risker med läkemedel

• Otillräcklig effekt • Biverkningar • Förgiftning vid överdos • Tillvänjning och missbruk • Missbildningar • Hanteringsskador

Biverkningar är vanliga!

5-10% av alla inläggningar på medicinklinik i Västvärlden kan relateras till någon form av

läkemedelsbiverkan.

* 3/4 av dessa är av typ A och skulle ofta kunna undvikas.

* 1/4 är av typ B.

Allvarliga biverkningar av läkemedel är sällsynta

Årlig risk att dö i Sverige

Nivå Risk för biverkningar bland exponerade

1 Farmakolog. biverkn., placeboeffekter

Hjärt/kärlsjd 1/10 Exantem av antibiotika

Cancer 1/100 Ventrikelerosion av NSAID

Bilolycka 1/1000 P-pillertrombos

Mord 1/10 000 Blodskador, Stevens-Johnson av sulfa

Flygolycka 1/100 000 Neurologiska komplik. av vaccin

Blixtnedslag 1/1000 000

Varför så viktigt med läkemedlens säkerhet?

Kirurgisk behandling

Läkemedelsbehandling

Förhållandevis hög risk för den enskilda patienten.

Hög säkerhet men om det smäller kan många drabbas.

Biverkning=

• Varje skadlig eller oönskad effekt av ett läkemedel som uppkommer vid doser vilka normalt ges i terapeutiskt, preventivt eller diagnostiskt syfte. (WHO-definition 1970) Eller enklare:

• Varje oönskad effekt av ett läkemedel givet i normal dos.

Olika orsaker till biverkningar

Typ A - farmakologiska effekter Har att göra med läkemedlets farmakologiska egenskaper, kan därför förväntas hos alla, är vanliga, ofta dosberoende.

Typ B - idiosynkratiska effekter Ffa allergiska reaktioner av olika slag, ovanliga, ej säkert

dosberoende, ofta allvarliga och oförutsägbara.

Idiosynkrasi = intensiv motvilja eller överkänslighet som inte utan vidare kan förklaras, ofta starkt personligt präglad.

TYP A • relaterade till farmakologiska effekter

• dos/koncentrations-beroende • vanliga

• ofta kända vid registrering • kan reproduceras i försöksdjur

• ofta tydligt tidssamband • ofta toleransutveckling

• förutsebara

TYP B • ej relaterade till farmakologiska effekter

• ingen uppenbar koppling till dos/koncentration • ovanliga

• okända vid registrering • inga välfungerande djurmodeller

• ofta fördröjt insjuknande • ofta sensitisering

• oväntade

Typ B / Allmänt

TYP A

Riskreduktion med patientfokus (kliniska behandlingsriktlinjer)

Hanteras i kliniken med dosjustering och

information

TYP B

Riskreduktion med preparatfokus (varningar, tillbakadragning)

Hanteras i kliniken med utsättning och ”cave” i

journalen

Typ B / Allmänt

Typ A Farmakodynamisk effekt

Ex tolterodin, ett antikolinergt läkemedel mot urininkontinens: Farmakokinetisk effekt

Ex läkemedelsinteraktion

muntorrhet

palpitationer

förstoppning

Doseringseffekt... minskade

urinträngningar

Typ B-biverkningar, typer:

• Allergiska reaktioner 1-4 • Pseudoallergiska reaktioner • Helt okända mekanismer • Cancerutveckling

Exempel på allvarliga biverkningar

• Hud: toxisk epidermal nekrolys • Blod: aplastisk anemi,

agranulocytos • Mage: blödning • Hjärta: Torsade de point

Exempel på allvarliga biverkningar

• Lungor: anafylaxi, astma • Lever: akut fulminant hepatit • Njurar: tubulär nekros, akut svikt • Nervsyst: stroke, epilepsi, Guillain-Barre

Exempel på indragna läkemedel

Cerivastatin (Lipobay®)

Cisaprid (Propulsid®)

Dexfenfluramin (Redux®)

Grepafloxacin (Raxar®)

Nefazodon (Nefadar®)

Celecoxib (Vioxx®)

rhabdomyolys QT-förlängning, TdP hjärtklafftoxicitet QT-förlängning, TdP hepatotoxicitet kardiovaskulär risk

Need, Motulsky, Goldstein Nature Genetics 2005;37:671-81

Typ B / Allmänt

Typ B-biverkningar, mekanismer: toxikologi / immunologi / genetik

• Reaktiva metaboliter unik metabolism och toxicitet

• Hapten-hypotesen unika eller kroppsfrämmande immunologiska strukturer

• Danger-hypotesen unik risk som varierar över tiden för en enskild patient

• Genetiska markörer unik predisposition / medfödd risk

Paracetamol

Paracetamol- glukuronid

N-acetyl-para- bensoquinonimin

CYP2E1 UGT

Paracetamol

Paracetamol- glukuronid

N-acetyl-para- bensoquinonimin

CYP2E1 UGT

Etanol

inducerar

Paracetamol

Paracetamol- glukuronid

N-acetyl-para- bensoquinonimin

CYP2E1 UGT

Etanol

inducerar

Glutation

Glutation- NAPQI

Acetylcystein

spontant

A A

A

A A

genom metabolism och bioaktivering

C C B C* B

B C*

Hapten-hypotesen uppkomsten av potentiellt immunogena addukter

CYP

Typ B / Immunologi

Danger-hypotesen (Uetrecht, 1999)

• Kroppsfrämmande strukturer inte immunogena per se

• Immunförsvaret aktiveras bara i närvaro av en samtidig

fara-signal – leder till T-cellsaktivering • En typisk fara-signal är

– nekrotiskt cellsönderfall – frisättning av endotoxiner från bakterier

Typ B / Immunologi

Ampicillin-utlöst exantem hos >90% av alla patienter med mononukleos

Typ B / Immunologi

Två exempel på typ B-biverkningar som kan undvikas genom risk-diagnostik

• Benmärgstoxicitet av azatioprin (Imurel®, immunhämmande) • Allvarliga hud- och feberreaktion mot

abakavir (Ziagen® mot HIV-infektion)

TPMTtiopurin-metyltransferas

XO xantinoxidas

azatioprin merkaptopurin cytotoxiska metaboliter

inaktiva metaboliter

Typ B / Toxikologi

Abakavir-reaktion associerad till HLA-typ

• 5% av behandlade patienter får feber, utslag, luftvägssymtom, blodtrycksfall inom 6v efter behandlingsstart. Allvarligare reaktion vid re-exp.

• Dock endast hos patienter med HLA B*5701

• Genotypning rutinmässigt innan behandling

Typ B / Genetik

Sammanfattning Typ B-biverkningar

• Oftast oförklarade mekanismer

• Metabol aktivering ett centralt begrepp för toxicitet

• Immun-medierade biverkningar kräver vanligen haptenisering och sannolikt även viss parallell cytotoxicitet / vävnadsskada / inflammation

• Genotypning kan i vissa fall vara användbart för att finna högriskpatienter

Typ B / Allmänt

Varför skall man rapportera

läkemedels- biverkningar?

Kliniska prövningar

• 500-5000 patienter • endast de vanligaste biverkningarna

upptäcks • 4-8 veckors studier - ej långtidseffekter • unga, friska män, ofta läkarstudenter

3-regeln För att med 95% sannolikhet kunna hitta en biverkan som förekommer i en viss frekvens,

måste man studera 3 gånger så många människor. Sann frekvens Studiegrupp

1/10 ca 30 pers 1/100 ca 300 pers

1/1000 ca 3000 pers

Spontanrapportering

Fördelar * fångar snabbt upp misstankar om nya och sällsynta biverkningar

* relativt billigt

Nackdelar * informationen i det enskilda fallet är sällan fullständig

- svårt göra vetenskapligt hållbar bedömning av sambandet * ofullständig rapportering - vissa biverkningar rapporteras ej

* selektiv rapportering (tex fler typ B än typ A) * ger ej information om den behandlade populationen

- riskbedömning kan ej göras

För din patient

* undvik onödig läkemedelsbehandling * undvik polyfarmaci

* informera om vanliga biverkningar * när en misstänkt biverkan dyker upp:

-vilken typ? Skall lm sättas ut? Kan dosen minskas?

Interaktion? * använd konc.bestämning om möjligt

Vad du kan göra som läkare

* Anmäl inträffade / misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket

om de är allvarliga, oväntade, leder till sjukhusvård eller om läkemedlet är nyligen registrerat.

Var noga med tidsambanden i anmälan! * Förtrogenhet med preparaten.

* Prepared mind! Den enskilda doktorn kan upptäcka mycket

Beträffande läkemedlet

Detta ska rapporteras enligt LVFS 2012:14, 19§

• Den som bedriver verksamhet inom hälso- och

sjukvården ska snarast rapportera samtliga misstänkta biverkningar av läkemedel till Läkemedelsverket.

• Misstänkta biverkningar som har samband med exponering i arbetet.

• Förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel.

Vad skall rapporteras?

Rimligen liksom tidigare:

- dödsfall - livshotande reaktioner - sjukhusvård - nya, oväntade reaktioner -permanent skada - i övrigt allvarliga händelser

OBS fokus på nya läkemedel!

Svenska läkare är bäst i Europa!

Vi rapporterar >450 biverkningar per miljon invånare och år

”Always remember how little we know.

Don´t give strange medicines to your

patients.”

Sir William Osler

Ylva Böttiger Klin farm avd Karolinska US

4/10/2013

En läkemedelsinteraktion

• Ett läkemedel påverkar effekten av ett annat på ett oönskat sätt, vilket kan ske

• farmakokinetiskt, genom att koncentrationen av ett läkemedel förändras

• farmakodynamiskt, genom att känsligheten vid receptorn eller målorganet ändras

4/10/2013

Antal läkemedel hos patienter I WARG-studien (warfarin och hepariner undantagna)

0

5

10

15

20

25

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Ålder

Anta

l läk

emed

el

4/10/2013

Kunskapsläget • Allt fler läkemedel… • Allt fler publikationer… • Somliga läkemedelsinteraktioner kan vara farliga och

till och med dödliga • … men vi vet inte så mycket om hur interaktionerna

påverkar morbiditeten, behandlingsutfallet eller livskvaliteten i stort hos våra patienter. Många interaktioner leder till utebliven effekt!

4/10/2013

Interaktionsmekanismer I. Absorption II. Proteinbindning III. Distribuering IV. Transport in och frisättning i vävnaderna V. Effekt på receptornivå; förstärkt eller

försvagad VI. Metabolism; induktion eller hämning VII. Utsöndring; ökad eller minskad

4/10/2013

Läkemedel

Alternativ metabolit

Metabolit

Toxicitet

”Prodrug” Aktiv substans Effekt

Läkemedel Inaktiv metabolit Ingen effekt

Läkemedel Aktiv metabolit Effekt

hämning/ induktion

4/10/2013

Lamotrigin, 116 vuxna patienter

0

10

20

30

40

50

60

0 100 200 300 400 500 600 700

Dos, mg per dygn

Kon

c. (

uM)

Valproat

Karbamazepin

4/10/2013

Ritonavirexemplet

• Simvastatinkoncentrationen ökar med upp till gånger med ritonavir.

• Dosbehovet av takrolimus efter levertx minskar från ca 5 mg/dag till 1 mg varannan vecka med ritonavir.

• Addisonkris har rapporterats efter avslutade inhalationssteroider hos HIV-behandlad.

4/10/2013

CYP3A4

• Allätaren • Storätaren • Kan hämmas och induceras • ”Reservutgång” • Lever och tarm!

4/10/2013

CYP2D6 • Finsmakare • Genetisk polymorfism • Kan lätt hämmas

4/10/2013

CYP1A2 • Finsmakare, gillar kaffe • Kan hämmas • Kan induceras – av tex

rökning och grillad mat

4/10/2013

CYP2C9

• Warfarin! • Kan hämmas och induceras • Genetisk polymorfism

4/10/2013

4/10/2013

Paracetamol

Paracetamol- sulfat

Paracetamol- glukuronid

N-acetyl-para- bensoquinonimin

CYP2E1 UGT

Vit K-beroende gammakarboxylas

Hämning (REF)

Ökad warfarin effekt!

Etanol

inducerar

Glutation

Glutation- NAPQI

Acetylcystein

Ref: Thijssen et al. Thromb Haemost. 2004 Oct;92(4):797-802.

4/10/2013

Databasen Sfinx

• Målet – att inte varna för ofta, men ändå ge en säkrare läkemedelsbehandling

• Direktkoppling till datajournalen • Strukturerad och validerad information med

referenser • Över 14 000 interaktionstexter

4/10/2013

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

A B C D

Antal

inter

aktio

nspa

r

Pharmacodynamic interactions

4/10/2013 53

Risk properties in PHARAO: • Risk of bleedings

• Risk of QT-prolongation and arrythmia • Risk of sedation

• Risk of orthostatic hypotension • Risk of constipation

• Risk of seizures • Anticholinergic side-effects • Serotonergic side-effects

• Nephrotoxicity

Vanligaste D-interaktionerna riket • Kinoloner/tetracykliner – kalcium/järn • Kaliumsparande diuretika – kalium • Warfarin – ASA/NSAID • Omeprazol – klopidogrel • Kalciumblockare – betablockare • SSRI – tramadol/kodein/etylmorfin • Verapamil – digoxin • Diazepam – karbamazepin • Kalciumblockare – karbamazepin • SSRI - SSRI

Johan Holm, Buster Mannheimer, Erik Eliasson; opubl. data

4/10/2013

Medicin mot interaktioner:

• Kunskap om läkemedlens verkningsmekanismer

• Kunskap om läkemedlens eliminering • En bra databas – SFINX! • Justering av dosens storlek eller tidpunkt • Uppföljning av behandlingseffekten

4/10/2013

Att avsluta läkemedelsbehandling

Ylva Böttiger Docent, överläkare Avd för klinisk farmakologi Karolinska universitetssjukhuset

Summan av alla evidensbaserade interventioner kan, hos en enskild patient med många sjukdomar och symtom, bli både olämplig och skadlig.

Efter Jörund Straand

William Osler 1849-1919

När ska man överväga att avsluta behandling?

Det ska man alltid överväga- och särskilt om man tänker sätta in

ytterligare ett läkemedel Våga avsluta behandling- även om någon annan satt in läkemedlet!

Enkel läkemedelsgenomgång En vårdgivare ska erbjuda patienter >75 år och som är ordinerade >5 läkemedel en enkel läkemedelsgenomgång vid

1. besök hos läkare i öppen vård 2. inskrivning i sluten vård 3. påbörjad hemsjukvård och 4. inflyttning i särskilt boende 5. en gång per år i särskilt boende

eller hemsjukvård

Enkel läkemedelsgenomgång

• vilka läkemedel är patienten ordinerad och varför • vilka av dessa läkemedel använder patienten • vilka övriga läkemedel använder patienten Läkaren ska kontrollera om läkemedelslistan är

korrekt, samt göra en bedömning av om läkemedelsbehandlingen är ändamålsenlig och säker.

Fördjupad läkemedelsgenomgång

• Finns indikation för läkemedlet? • Värdera behandlingseffekten • Värdera doseringen av läkemedlet i förhållande till

patientens fysiologiska funktioner • Värdera om risken för biverkningar eller interaktioner är

större än nyttan med läkemedlet • Värdera nyttan med läkemedlet i förhållande till

patientens övriga läkemedel och behandlingar.

Fördjupad läkemedelsgenomgång

• Finns indikation för läkemedlet? • Värdera behandlingseffekten • Värdera doseringen av läkemedlet i förhållande till

patientens fysiologiska funktioner • Värdera om risken för biverkningar eller interaktioner är

större än nyttan med läkemedlet • Värdera nyttan med läkemedlet i förhållande till

patientens övriga läkemedel och behandlingar.

…och fundera över eventuell underbehandling!

Läkemedelsberättelsen

• vilka ordinationer har ändrats • vilka andra åtgärder rörande

läkemedelsbehandlingen har vidtagits • orsakerna till de vidtagna åtgärderna • målen för läkemedelsbehandlingen • när ska uppföljningen av behandlingen göras • vilken vårdgivare eller vårdenhet ska ansvara

för uppföljningen

Läkemedelsspecifika indikatorer • Olämpliga läkemedel (tex långverkande bz) • Osäkra indikationer (tex PPI och SSRI) • Olämplig regim (tex för lång behandlingstid) • Olämplig dos (för hög dos psykofarmaka) • Flera liknande preparat (tex opioider och

NSAID) • Risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner

Är det svårt att sätta ut läkemedel? • Svårt ta ansvar för annans ordination

• Utsättningsreaktioner • Patienten är orolig att det är fel • Patienten är orolig för bristande uppföljning • Personals och anhörigas synpunkter

Är det resurskrävande?

• Det tar tid att diskutera och besluta • Det tar tid att följa upp och mäta • Det tar tid att journalföra

Informera • Ge tid för diskussion och information

• Samråd med patient, anhörig och personal • Ge motiven för utsättning • Berätta om viktiga symtom vid utsättningen • Berätta att du vill följa upp resultatet och

kanske måste sätta in medlet igen

Vad kan hända vid utsättning?

• Utsättningsreaktioner / reboundfenomen • Läkemedelsinteraktioner • Fortsatt sjukdom / sjukdomsrecidiv • Negativ händelse • Beroende

Rebound / Utsättningsreaktion

• Betablockerare (betareceptoruppreglering) • PPI (kan dröja 1-2 v, ökad gastrinproduktion) • Diuretika (sekundär aldosteronism) • SSRI (yrsel, illamående, huvudvärk mm) • Neuroleptika (kräkningar, yrsel, huvudmärk,

takykardi, sömnsvårigheter mm, ”rebound-psykos”)

• Analgetika mot huvudvärk

Några faktorer som påverkar när utsättningssymptom uppträder

• Läkemedlets halveringstid • Läkemedlets koncentrations-effektkurva • Läkemedlets vekningsmekanism

• Reversibel • Irreversibel

Hur lång tid tar nedtrappningen?

• Metoprolol: 7-10 dagar • SSRI: i minst två steg med 2-3 t1/2 på varje steg • PPI: minska dosen var 3:e-4:e dag eller förläng

dosintervallet under några veckor

Substansberoende enligt DSM-IV (förkortat)

• Tolerans • Abstinens • Större mängd/längre tid än vad som avsågs • Varaktig önskan/misslyckade försök att

kontrollera substansbruket • Viktiga aktiviteter överges/minskas • Bruket fortgår trots vetskap om fysiska/psykiska

besvär som orsakats/förvärras av substansen

Läkemedelsberoende • Opiater, svaga och starka • Bensodiazepiner och liknande • Nikotin • Amfetamin och liknande • Anabola androgena steroider?

Fortsatt sjukdom/recidiv

Man ska inte tolka utsättningssymptom som recidiv, men sjukdomen kan recidivera (t ex depression).

Risk för negativ händelse Om man sätter ut en profylaktisk behandling kan

den händelse man försökt förebygga inträffa, men det kunde den ha gjort även med behandlingen…

“If it were not for the great variability among

individuals, medicine might as well be a science and

not an art.” Sir William Osler, 1892

Tack för uppmärksamheten!