Ýmsir smitsjúkdómar og bólusetningar

m.a. úr fyrirlestrum Þrastar Laxdal

Sjá einnig heimasíðu Þrastar

Sjá einnig fjölmörg nemaverkefni

Einkum Læknanemar – Læknanemar fyrirlestrar flokkaðir – Sýkingar

Barnasjúkdómar

• Barnaveiki *• Stífkrampi * • Kíghósti *• Mislingar *• Hettusótt * • Rauðir hundar *

• Skarlatssótt *• Hlaupabóla * • Mononucleosis*• Roseola *• Fifth disease *• Hand- foot- and

mouth disease *

* Síður læknanema

SkarlatssóttRoði í hálsi og petecciur

Hvít og rauð jarðaberjatunga

Skarlatssótt(scarlatina, scarlet fever)

• -haemol str. Gr A (nokkrar typur)• Meðgöngutími 1-7 dagar• Hálsbólga, ýmis einkenni• Bólgnar tons, oft exudat, stundum erythema og/eða petecchiur á pal molle• Tunga í upphafi hvít með papillum, seinna rauð með papillum (i.e. white and

red strawberry tongue)• Perioral pallor og roði í andliti• Útbrot dreift erythema með örfínum dökkrauðum deplum, sandpappírsáferð.

Byrja á hálsi, nárum og axilum.• Útbrot í 3-5 daga, óháð Pc gjöf• Rx Penicillin í 10 daga• NB: febris rheumatica og post str glomerulonephritis• Streptococcal sykingar á “síðum læknanema”• Post-str glomerulonephritis á “síðum læknanema• Sydenhams chorea á “síðum læknanema”?

Skarlatssótt

Skarlatssótt

Skarlatssótt

Penicillin (alt.: amoxicillin)Meðferð:

Hlaupabóla(varicella, chickenpox)

• Upprifjun í veirufræði .... !!!

Veiruflokkun (Baltimore)Veira

Pos sense

AdenoHerpesPox

Rheoveirur Rotaveira

Parvo

Ortho-hepadno-veiraHepatitis B

PicornaveirurEnteroveirurRhinoveirurHepatitis AAphtoveirur (gin og kl)ParechoveirurTogaveirurRubella

RNADNA

ssDNAdsDNA dsRNA ssRNA

ssRNAPos sensem RT

Neg sense

dsDNAm RT

Orthomyxco-veirurInfluenza AInfluenza BInfluenza C

RetroveirurLentiveirurHIV

Veiruflokkun

HSV 1 Herpes simplex 1HSV 2 Herpes simplex 2HVS 3 VZVHSV 4 EBVHSV 5 CMVHSV 6 RoseolaHSV 7 RoseolaHSV 8 Kaposi sarcoma

Herpes

DNA

dsDNA

Hlaupabóla(varicella, chickenpox)

• HHV 3, varicella zoster• Hálssærindi, hitavella• Meðg. 4-16 d (allt að 21 d). 12 ára=90%• Smita 1-2d f útbrot og þar til lesionir eru þurrar (vika)• Alvarl sjd fyrir ónæmisbælda• Útbr: ávalar lesionir, þ.m.t. Í hársvörð, munn/slímhúðir, lófar/iljar.

Centripedal dreifing, birtast á 3-5d, mikill kláði• Macula →papula →vesicula →pustula →crust (allar í einu)• Sec sýkingar (staph/invasGABS (necrot fasciitis))• Rx: EKKI aspirin, ath neglur, hreinlæti, kláðastillandi lyf

(bað+matarsódi+haframjöl!)• Acyclovir? 20mg/kg x 4 í 5 daga• V-zoster immunoglobulin (1.0 g/kg) ef snemma eftir smit.• NB post inf compl. þ.m.t. Acut cerebellar ataxia o.fl• Necrotising fasciitis á “síðum læknanema”

Hlaupabóla

Hlaupabóla(varicella, chickenpox)

• Mjög smitandi.• Fósturskaðar.• Ekki transplacental mótefni sem gagna. Virkt T-frumusvar

nauðsynlegt.• Fetal varicella i.e. varicella á fyrsta trimestri: fósturskaðar,

örmyndanir á húð, útlimaskaðar, chorioretinitis, neurolo. skaðar. Hátt mortalitet.

• Congenital varicella i.e.sýking > 5d fyrir fæð ónæmissvar móður vernda barnið að nokkru, horfur góðar

• Neonatal varicella i.e. Sýking síðustu 5d fyrir fæð eða fyrstu daga eftir fæðingu er umtalsverð hætta fyrir nýburann.

Hlaupabóla

Hlaupabóla

• Veirufræði• Faraldsfræði

(þmt ranns Hildar Þórarinsdóttur)

• Klinisk einkenni

• Alvarleiki og langtímaeinkenni / síðkomin einkenni

• Bólusetningar

• Hvað nú ?

Hlaupabóla(varicella, chickenpox, m.a úr fyrirl Þrastar laxdal)

• Meðg. 2 vikur (4 - 21d)

• Smita 1-2d f útbrot og þar til lesionir eru þurrar (vika)

• Mjög smitandi

• Útbr. í hársvörð, munn, slímhúðir, lófar, iljar

• Centripedal dreifing, birtast á 3-5d, mikill kláði

• Macula →papula →vesicula →pustula →crust (allar í einu)

• Sec sýkingar (staph/invasGABS (necrot fasciitis))

• Acyclovir? 20mg/kg x 4 í 5 daga

• V-zoster immunoglobulin (1.0 g/kg) ef snemma eftir smit

• NB post inf compl. þ.m.t. acut cerebellar ataxia o.fl

Smit, sýking og síðkomnar aukaverkanir

SmitIncupationstími1-3 vikur

Veikindi5-10 dagar

Síðkomnar aukaverkanir???

Smitandi(skömmu fyrir veikindi þar til bólur eru þornaðar

Lancet 2006

Hlaupabóla(varicella, chickenpox)

• Fósturskaðar

• Ekki transplacental mótefni sem gagna. Virkt T-frumusvar nauðsynlegt.

• Fetal varicella i.e. á fyrsta trimestri: fósturskaðar, örmyndanir á húð, útlimaskaðar, chorioretinitis, neurol. skaðar. Hátt mortalitet.

• Congenital varicella i.e.sýking > 5d fyrir fæð myndar móðirin mótefni sem vernda barnið tímabundið, horfur góðar

• Neonatal varicella i.e. sýking síðustu 5d fyrir fæð eða fyrstu daga eftir fæðingu, umtalsverð hætta fyrir nýburann.

Smit á meðgöngu og við fæðingu

Fyrsta trimester

> Viku fyrir fæðingu

Viku fyrir fæðingu og perinatalt

Alvarleiki

• Nýburar

• Ungbörn

• Aldraðir

• Barnshafandi konur

• Ónæmisbældir

• Aðrir undirliggjandi sjúkdómar

MTK einkenni

– Cerebellar ataxia (approximately one in 4000 cases),– Meningoencephalitis, – Meningitis – Vasculitis (which may result in strokes)

– Annað ??• ITP? • Neutropeniur?• Arthritar?• O.s.frv.

Varicella vaccination

• Verndar gegn hlaupabólu í 85% tilfella• Verndar gegn alvarlegum evikindum í 97%

tilfella

• Japan (amk 20 ár)• USA, 48 af 50 fylkjum (um 10 ár)• Canada• Australia • Finland• Þýskaland• Önnur Evrópulönd í athugun

Faraldsfræði hlaupabólu og alvarlegir fylgikvillar hennar

Hildur Þórarinsdóttir, læknanemi

Hlutfall barna með mótefni gegn vzv eftir aldurshópum

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

0-1.

árs

1-2.

ára

2-3.

ára

3-4.

ára

4-5.

ára

5-6.

ára

6-7.

ára

7-8.

ára

8-9.

ára

9-10

.ára

10-1

1 ár

a

11-1

2 ár

a

12-1

3.ár

a

13-1

4 ár

a

14-1

5.ár

a

15-1

6 ár

a

16-1

7.ár

a

17-1

8 ár

a

18-1

9.ár

a

http://www.laeknabladid.is/2009/02/nr/3405

Faraldsfræði hlaupabólu og alvarlegir fylgikvillar hennar

Hildur Þórarinsdóttir, læknanemi

Hlutfall barna með mótefni gegn vzv eftir aldurshópum

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0-6 mánaða 6-12 mánaða 12-18 mánaða 18-24 mánaða

Innlagnir eftir aldri

0246

81012

0-1

árs

1-2

ára

2-3

ára

3-4

ára

4-5

ára

5-6

ára

6-7

ára

7-8

ára

8-9

ára

9-10

ára

10-1

1 ár

a

11-1

2 ár

a

12-1

3 ár

a

13-1

4 ár

a

14-1

5 ár

a

15-1

6 ár

a

16-1

7 ár

a

ár

Faraldsfræði hlaupabólu og alvarlegir fylgikvillar hennar

Hildur Þórarinsdóttir, læknanemi

Fjöldi innlagna eftir árstíð

0123456789

Janú

ar

Feb

rúar

Mar

s

Apr

íl

Maí

Júní

Júlí

Ágú

st

Sep

tem

ber

Okt

óber

Nóv

embe

r

Des

embe

r

Faraldsfræði hlaupabólu og alvarlegir fylgikvillar hennar

Hildur Þórarinsdóttir, læknanemi

Ástæða innlagnar Fjöldi

Húðsýkingar 16

Ataxia 7

Hár hiti 6

Ónæmisbæling 5

Vannæring 4

Blóðsýking 3

Annað 17

Alls 58

Meinvaldar FjöldiHlutfal

l

Staphilococcus aureus 8 53%

Stafilococcus aureus og pneumococcar 2 13%

Stafilococcus aureus og enterococcar 1 7%

Sterptococcus hem. Gr A 4 27%

Mononucleosis

Mononucleosis• EBV (epithel og B-frumur (immortalization))• Unglingar um 60% seropós, mun fyrr í Afríku og í efnaminni hópum• Ung börn fá síður einkenni (afar sjaldg sjd í Afríku)• Smitast með munnvatni !• Meðg 1-2 mánuðir !!!• Slappleiki, hausverkur, ógleði, kviðverkir í 1-2 vikur• Vaxandi hálssærindi og hálsbólga, oft með exudati, stundum

petechiae á mótu mjúka og harða góms. Hiti í 80-90%• Lymphadenopathia (flestir), miltisstækkun (50%) og lifrarstækkun

(30%)• Maculopapular útbrot (5-15%), ef ampi 80% með útbrot !• Skánar á 2-4v (eða lengri tíma)• Mononucleosis og Ebstein Barr á “síðum læknanema”

• NB Tengsl við Burkitt lymphoma/nasophar carcinoma ?

Mononucleosis

Greining / rannsóknir• Atypical lymphocytosisi (>90%),• Thrombocytopenia (væg) (50%)• Monospot (ótryggt, einkum <5ára)• Hækkuð lifrarpróf, eink gGT• Veirutiterar (IgG og IgM)

Meðferð• Sterar ????????• Acyclovir ???• Stoppa íþróttir e.d. ??

Mononucleosis

Complicationir:• Splenic rupture• Neurological

– Krampar

– Meningo-encephalitis

– Ataxia

– Bell’s palsy, Guillain-Barré sx

– Alice in Wonderland sx

• Haemol anaemia/trompocytopenia/aplastic anaemia• Pneumonia/myocarditis/pancreatitis/etc• B-cell lymphoproliferative sx• Útbrot ef ampicilline er gefið !

Mononucleosis

Mononucleosis

Mononucleosis

Ampicillin útbrot og EBV

Mislingar !!!

Mislingar - veiran

• Mislingaveiran er af ættkvísl Morbillivírusa af ætt Paramyxoviridae

• Paramyxovírusar og Pneumovírusar tilheyra sömu ætt

• Stór pleomorphic singlestranded antisense RNA veira

• Eingöngu í mönnum !!!

Mislingar – meingerð

• Úðasmit. • Binst CD46 og CD150. • Sýkir epithelfrumur í öndunarvegi og dreifist þaðan með

lymphocytum um blóðrás til reticulendothelial kerfis og áfram um líkamann. Sýkir frumur í öndunarvegi, conjunctiva, þvagrás, litlum æðum og MTK.

• Intracelluler fjölgun og syncitia myndun og kemst þannig fram hjá vessabundna ónæmiskerfinu. Sprengir einnig frumur.

• Aðallega með frumubundnu ónæmissvar sem á einnig þátt í einkennum.

Mislingar - virusinn

Sýking

Efriloftvegir

Eitlar“regional”

Primary viremia: systemisk, low-titer

Monocytar

Secondary viremia

Öndunarvegur

Húð

MTK

O.s.frv.

Gangur sýkingar

Klassískir mislingar fara í gegnum fjögur stig:– incubation – prodrome – exanthem– recovery stig

Mislingar - útbrot

Mislingar

Mislingar

Mislingar

Mislingar á síðum læknanema

Mislingar - mismunagreiningar

Mononucleosis Lyfjaútbrot - Tegretol

0

1.000

2.000

3.000

4.000

5.000

6.000

7.000

8.000

9.000

19

00

19

04

19

08

19

12

19

16

19

20

19

24

19

28

19

32

19

36

19

40

19

44

19

48

19

52

19

56

19

60

19

64

19

68

19

72

19

76

19

80

19

84

19

88

19

92

19

96

20

00

Ár

Fjö

ldi á

100

000

íbú

a

• Bólusetningar gegn mislingum hefjast hér á landi upp úr 1960

• 1976 Bólusetningin tekin upp við 2 ára aldur

• 1989 Bólusetning tekin upp með bólusetningu gegn rauðum hundum og hettusótt við 18 mánaða aldur

• 1994 Ákveðið að endurbólusetja við 9 ára aldur

• 1.7.2001 Endurbólusetning færð frá 9 ára til 12 ára gamalla barna

• Síðasta tilfelli (1) greint 1997

M

Mislingar á Íslandi

10 ár fyrir 10 ár eftirSjúkdómstilfelli (látnir) Sjúkdómstilfelli (látnir)

13.667 (4) 4.024 (0)

Frá Þórólfi Guðnasyni

Andrew Wakefield

The Lancet, feb 1998

Background: We investigated a consecutive series of children with chronic enterocolitis and regressivedevelopmental disorder.Methods: 12 children (mean age 6 years [range 3–10], 11 boys) were referred to a paediatric gastroenterology……

Findings: Onset of behavioural symptoms was associated, by the parents, with measles, mumps, and rubella vaccination in eight of the 12 children, …….Interpretation: We identified associated gastrointestinal disease and developmental regression in a group of previously normal children, which was generally associated in time with possible environmental triggers…..

Frekari rannsóknir ....

• Aukning á einhverfur eftir 1988

þegar MMR kom á markað? Nei !

• Er einhverfa sjaldgæfari hjá

börnum sem fá ekki MMR? Nei !

• Veldur MMR bólgu í þörmum? Nei !

• Hefur tekist að endurtaka

rannsóknir Wakefields? Nei !

Afleiðingar

Andrew Wakefield: surgeon paid to attack MMR shots faces medical council hearing

SCHOOLBOY, 13, DIES AS MEASLESMAKES A COMEBACK

The Sunday Times (London) April 2 2006

Þátttaka í MMR bólusetningum fellur t.a.m. í Englandi í 78.9% (92% - 95% nauðsynlegt til að verjast faröldrum), í sumum hverfum og skólum í London í 50%

Afleiðingar

Fjöldi tilfella af mislingum í Bretlandi:

1998: 56

2008: 1.348

Roseola

Roseola(exanthema subitum, mislingabróðir, dílaroði, 6th disease)

• HHV 6 (75%), HHV 7 (15%), aðrar veirur (10%)

(f og fr munnvatnsveirur fullorðinna)• Meðganga 5-15 dagar (9d)• Eink: stöðugur hár hiti í 3-5 daga, + öndunarf.eink, + fylling í

fontanellu, lítil vanlíðan.• Hitakrampar (10-20%), etv helmingur fyrsta hitakrampa• Aseptiskur meiningitis í 30-40%• Útbrotin koma þegar/eftir að hitinn fellur, rósrauð, lítil, centrifugal (á

bol) í upphafi, seinna á útlimum. Hverfa oft fljótt, horfinn á <4d• Rx: styðjandi• HHV6 á “síðum læknanema”

Fifth disease

Fifth disease(erythema infectiosum)

• Parvovirus B 19• Meðg. um 2 vikur, viremia í nokkra daga áður en útbrot koma fram• Lítil prodromal eink, oft væg efri öndunarfæraeink,, liðeinkenni.• Roði í kinnum með circumoral fölva (slapped-face appearance)• Erythematous, maculopapular (morbilliform) útbrot centrifugalt• Síðar möskvakennd útbrot (reticulert). Oft symmetriskt.• Hætta að smita þegar útbrot birtast• Fósturskaði/fósturlát mögulegt, non-immune hydrops, cong aplastic

anaemia.• Rx: styðjandi• Fimmta veikin á “síðum læknanema”

Fifth disease

Fifth disease

Hand- foot- and mouth disease

Hand- foot- and mouth disease

Cox A 16Ent 71

Hand- foot- and mouth disease

Hand- foot- and mouth disease

• Coxackie A16 (og 71)• Meðg 4-6d, sumar og haust• Húðútbr (um 100% í yngstu börnunum, lægra með hærri aldri),

útbrot í munni, hendur oftar en fætur, vesiculur

• Gengur yfir á fáum dögum

• Rx: engin/stoðmeðferð

HerpanginaHerpangina: cox A 16

Kíghósti(Kikhósti, pertussis, whooping cough, 100 daga hósti)

• Bordatella pertussis

• Meðg. 7-10 dagar, smitandi í um 3 v

• Kvefstig (catarrhal): 2 v, vaxandi kvef og nefrennsli

• Hóstastig (spasmodic): 2-4 v, hóstaköst í hviðum (kik), enda oft í max útöndun og etv cyanosu. Þegar barnið nær andanum; mikil soghljóð (kíg). Slímuppköst. Oft hitalaus

• Afturbatastig (convalescent): 2 (-8) v, skánandi hósti.

• Fylgikv: lungnabólgur,, aðrar efri loftvegasýkingar,krampar, encephalopathia o.fl

• Rx: macrolidar

• Pertussis og kíghósti á “síður læknanema”

Bólusetningar og ýmis heilbrigðismál barna

Lömunarveikiveiran

• Poliovirus – Greinist fyrst fyrir um 100

árum (Landsteiner og Popper 1908)

– RNA veira

– Enteroveira – Picornaveira (dýr og menn)

– Þrjár tegundir, 1,2 og 3

• Eingöngu í mönnum (?)– “transgenic” mýs til

Úrræði nauðsynleg

Leit að bóluefnum gegn polioveiru

Upphaf bólusetninga ???• Í lok 18. aldar reynir Edward

Jenner bólusetningu gegn kúabólu með góðum árangri

• Í upphafi 19. aldar var kúabólusetning tekin upp á Íslandi Directorate of Health / Þórólfur Guðnason

Sögulegt yfirlit - inoculation

• Lady Mary Montagu kynnti “inoculation” fyrir Evrópu á sautjándu öld – variolation

• Tilraunir á föngum og munaðarlausum börnum, síðar meðferð á konungsfjölskyldunni

• Jenner notaði “inoculation” með kúabólu gegn bólusótt öld seinna

• Pasteur kom fram með gerlakenningar enn einni öld seinna.

Útrýming bólusóttar

• 1967 hófst herferð WHO til útrýmingar á bólusótt úr heiminum

• 1977 lauk herferðinni með “útrýmingu” bólusóttar

• 1980 mælti WHO með því að bólusetningum gegn bólusótt yrði hætt

Fjöldabólusetning

.... allir bólusettir

.... enda allir í hættu

Kuldakeðjan

KostnaðurÚtrýming bólusóttar úr heiminum á árunum 1966 – 1980

Kostnaður: 312 millíón dollarar

Ein C – 17 herflutningaflugvél

Kostnaður: 327,8 millíón dollarar

When eradication is achieved, allchildren — the rich, poor, educated, illiterate, rural,urban, black, brown, yellow, white, male, female, illegalimmigrant, political elite, nomad, slum dweller, refugee,animist, Buddhist, Christian, Hindu, and Muslim —will be protected from polio

The costs are limited, but the benefits are infinite.

Verkefni: Þórður Þórarinn Þórðarsonhttp://www.laeknabladid.is/2005/09/nr/2089

Icelandperinatal mortality

Perinatal Mortality ´61 -´03

0

5

10

15

20

25

61-'65 66-'70 71-'75 76-'80 81-'85 86-'90 91-'95 96-'00 01-'03

years

nu

mb

er/

1000 l

ive b

orn

Hörður Bergsteinsson, Children’s Hospital Iceland

Icelandtreatment for childhood cancer

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1959-1968 1969-1978 1979-1988 1989-1998

Year of diagnosis

Su

rviv

al %

Girls

Boys

Cancer in childhood 0-19 years, five year survival

Jón R Kristinsson, Children’s Hospital Iceland / Icelandic Cancer Registry

0

100

200

300

400

500

600

1888

1893

1898

1903

1908

1913

1918

1923

1928

1933

1938

1943

1948

1953

1958

1963

1968

1973

1978

1983

1988

1993

1998

Ár

Fjö

ldi

á 1

00 0

00 í

bú

a

Án lamana

Lamanir

•1956 Bólusetning gegn mænusótt hafin•1960 Síðustu mænusóttartilfellin með lömunum greind á Íslandi•1963 Síðasta mænusóttartilfellið greint á Íslandi (erlent barn)

Mænusótt á Íslandi

10 ár fyrir 10 ár eftir Sjúkdómstilfelli (lamaðir) Sjúkdómstilfelli (lamaðir) 2.700 (224) 6 (4)

Directorate of Health / Þórólfur Guðnason

Meningococcal serogroups- in Iceland (until Oct. 2002) -

Serogroups of meningococi causing disease

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

1983

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

/10

year

nu

mb

er

B

C

Other than B or C

Directorate of Health / Þórólfur Guðnason

MCC vaccination plan- Iceland -

Vaccination campaigne,

started October 2002• 6 months-19 years• < 12 months, two injections• > 12 months, one injection • ~ 88.000 individuals• Finish < 1 year

Directorate of Health / Þórólfur Guðnason

Men C disease in Iceland

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

19

83

19

84

19

85

19

86

19

87

19

88

19

89

19

90

19

91

19

92

19

93

19

94

19

95

19

96

19

97

19

98

19

99

20

00

20

01

20

02

20

03

20

04

/9

years

nu

mb

er

<20 years

>=20 years

MCC Vaccination started

MCC vaccination- results of vaccination campain -

Directorate of Health / Þórólfur Guðnason

MCC vaccination in Iceland- summary -

• Successful vaccination campaigne– At least 85% coverage– 34 reported side effects (0,05%); all minor– 84 individuals Refused vaccination

• Included in the national childhood vaccination program

• No Men C disease in the vaccinated agegroup• Very cost-effective

Bólusetningar

Fyrirkomulag barnabólusetninga á Íslandi eftir 1. nóvember 2002www.landlaeknir.is -> sóttvarnir -> bólusetningar 

 Aldur:   Bólusetning gegn:

 3 mánaða  Kikhósta, barnaveiki, stífkrampa, Haemofilus influenzae sjúkdómi gerð b (Hib) og mænusótt í einni sprautu.

 5 mánaða  Kikhósta, barnaveiki, stífkrampa, Haemofilus influenzae sjúkdómi gerð b (Hib) og mænusótt í einni sprautu.

 6 mánaða Meningókokkum C.

 8 mánaða Meningókokkum C.

 12 mánaðaKikhósta, barnaveiki, stífkrampa, Haemofilus influenzae sjúkdómi gerð b (Hib) og mænusótt í einni sprautu.

 18 ánaða    Mislingum, hettusótt og rauðum hundum í einni sprautu.

 5 ára   Barnaveiki, stífkrampa og kikhósta í einni sprautu.

 12 ára  Mislingum, hettusótt og rauðum hundum í einni sprautu.

14ára Barnaveiki og stífkrampa í einni sprautu + Mænusótt í einni sprautu.

........ að lokum !

• Ónæmisaðgerðir (ónæmisfræði) hafa bjargað fleiri mannslífum en nokkur önnur heilbrigðisaðgerð

• Enn er mikið starf óunnið– Lönd og álfur

– Ýmsir sjúkdómar• Rotaveira• VZV• HPV• HIV ???• Hepatitis B• Hib• Meningococcar A, B, C• Pneumococcar• O.s.frv., o.s.frv.