Yrd.Doç.Dr. İlyas yolbaş

Akut karaciğer yetersizliği (AKY): önceden herhangi bir karaciğer hastalığı bulunmaksızın karaciğer fonksiyonlarının aniden, tam veya tama yakın bir şekilde kaybıyla karakterize, hepatik ensefalopatinin eşlik ettiği, potansiyel olarak geri gönüşümlü olabilen, ancak mortalitesi oldukça yüksek olan bir klinik sendromdur.(Trey ve Davidson, 1959)Fulminan karaciğer yetersizliği deyimi ilk kez 1970 yılında Trey ve Davidson tarafından kullanılmış ve öncesinde herhangi bir karaciğer hastalığı olmaksızın, ağır karaciğer hasarı sonucu, semptomların başlamasından itibaren 8 hafta içinde hepatik ensefalopatinin gelişmesiyle karakterize tablo fulminan karaciğer yetersizliği olarak tanımlanmıştır. ()

Akut karaciğer yetmezliği• Semptomlar ile ensefalopati arasındaki süre 8 –26

hafta ise: •“Geç başlangıçlı”veya“subfulminant”karaciğer yetmezliği olarak tanımlanır. Gimson ve O’Grady, 1986

***Karaciğer yetmezliği sonucu serum proteinlerinin sentezinde ki bunun içerisine pıhtılaşma faktörleri ve albumin girmekte, safra üretimi ve ekskresyonunda, organik anyonların detoksifikasyonunda, glikoz ve yağ asitlerinin depolanması ve metabolizmasında ve amonyağın eliminasyonunda bozulma olur. Karaciğer yet mezliğinde klinik tablo karaciğer hücre ölümünün zamanına ve genişliğine göre değişmektedir.

Etiyoloji

EnfeksiyonOtoimmünMetabolikToksin/ilaç ilişkiliHipoksik hasar**Akut Karaciğer yetersizliğinin e tiyolojisi coğrafik bölgelere göre büyük

değişiklikler göstermektedir. Nitekim İngiltere’de akut karaciğer yetersizliğinin %70’inden, ABD’de de %20’inden asetaminofen toksisitesi sorumludur. Ülkemiz de ve uzak doğuda hepatit B virüsü ön plana çıkarken, Hindistan’da hepatit E virusuna bağlı vakalara daha sık rastlanmaktadır.

ETYOLOJİ

İnfeksiyonlarHepatit A,B,E,D,CKriptojenikHerpes simpleksAdenovirüsEk ovirüsEpstein-BarreSitomeg alovirüsVarisellaParvovirüs B19Kızamık

Toksik (Direkt veya indirekt yollaAsetominofenHalotanValproatKarbamazepinFenitoinFenobarbitalTrisiklik antidepresanlarİsoniazidSitotoksik İlaçlar /ajanlarBakır

ETYOLOJİ

MetabolikGalaktozemiFruktozemiTirozinemiNieman-Pick IINeonatal Alfa-1 antitripsin eksikliğiİnfiltratifLösemiHemofagositik lenfohistiositozHemanjoendoteliyoma

OtoimmünKaraciğer-böbrek mikrozomal tip 1Ab (+) hepatitDüz kas Ab(+) hepatitHemolitik anemi ile beraber olan dev hücreli hepatitİskemik / VaskülerBudd-Chiari SendromuAkut dolaşım yetmezliğiŞok ile beraber olan septisemiIsı şokuCiddi asfiksi

Etiyoloji: Enfeksiyonlar>2 yaş sıktır, yenidoğanda nadir

Hepatit virüsleri HAV (0.1-0.4/1000)

Kronik KC hastalığı olanlarda daha tehlikeli Akut HBV (%1)

HBV genomundaki mutasyonlar risk faktörü HBeAg (+) anneden doğan bebekler risk altındadır

HEV (hamile kadınlarda) HDV (kronik HBV enfeksiyonunda), HCV (çok nadir)

Etiyoloji: Metabolik/kalıtsal hastalıklarHer yaş grubunda olabilir

Yenidoğan Galaktozemi, tirozinemi, herediter fruktoz intoleransı,

mitokondriyal bozukluklar>2 yaş

Wilson hastalığı

Wilson hastalığı13. kromozom üzerinde bulunan ATP7B geninde

mutasyon (>250)Otozomal resesifYaygınlığı 1:30.000Heterozigot taşıyıcılık oranı 1:90Belirtilerin ortaya çıkış yaşı 3-80 arasında değişebilir%40-60’ı 10-20 yaş arasında hepatik Kalanlar 30’lu yaşlarda nörolojik, psikiyatrik belirtiler

Etiyoloji: toksin/ilaç ilişkiliHepatotoksik (doza bağımlı)

ParasetamolMantar

İdiyosinkratik (dozdan bağımsız) İzoniazidValproik asitHalotanPropiltiourasil

Bitkisel ilaçlar

Parasetamol zehirlenmesiTedavi dozu 60mg/kg/gün>100 mg/kg/gün toksik olabilirGenellikle kronik yüksek doz toksiktirÜç evresi vardır;

1. Saatler sonra başlar (bulantı, kusma, terleme, solukluk)

2. 24-72 saat sonra (karaciğer hasarı bulguları, INR uzaması, ALT’de yükselme)

3. 3-5. günler (masif hepatosit nekrozu, karaciğer yetmezliği)

Parasetamol zehirlenmesiParasetamol karaciğerde CYP sistemi tarafından N-

asetil-p-benzokinonemin(NAPB)_toksiktir

NAPB glutatyonla birleşerek sistein ve merkaptopurik asit bileşikleri oluşur

Karaciğerde glutatyon tükenince NAPB toksik etkilerini gösterir

Parasetamol zehirlenmesi: tedaviGastrik dekontaminasyon (ilk 2 saat içinde, aktif

kömür)N-asetil sistein (glutatyon depolarını doldurur)

Ağızdan 140 mg/kg yükleme, 70 mg/kg her 4 saatte bir 17 doz boyunca

IV 150mg/kg yükleme 1 saatte, 50mg/kg 4 saatte, 100mg/kg 16 saatte

Karaciğer nakli (pH <7.3, ensefalopati, PT >100 sn, böbrek yetmezliği)

Mantar zehirlenmesiİlk 6-12 saat semptom yokArdından GİS semptomları (kusma ve yoğun ishal)Son evrede karaciğer ve böbrek yetmezliğiTedavide penisilin, silybinin (amatoksinlerin

karaciğer tarafından alınmasını engeller)Karaciğer nakli

Hipoksik hasarAğır hipoksiKalp hastalıklarına bağlı konjestif tablolar

Malign hastalıklarLösemiNon-Hodgkin lenfomaHemofagositik sendromHepatoblastom

Akut karaciğer yetersizliği: Patoloji ve biyokimyaHepatosit nekrozuALT, AST yükselir (ALT düzeyi prognozla ilişkili değildir)

ALT, AST düşüşü 4-6 gün sürebilirALT, AST düşerken koagülasyon testleri ve

ensefalopati düzeliyor mu?Bilirubin artar (10-60 mg/dL) [erken evrede direkt

bilirubin, daha sonra indirekt bilirubin artabilir**]

**Çok kötü prognoz belirtisi

PatogenezMaruziyetHepatosit hasarı◦ Nekroz◦ Fonksiyonun engellenmesi

Hasarın artması (sitokinler)RejenerasyonSonlanma◦ Terminal karaciğer yetmezliği◦ İyileşme◦ Kronikleşme

KomplikasyonlarEnsefalopatiBeyin ödemiKoagülopatiHipoglisemiElektrolit, asit-baz dengesizliğiBöbrek yetmezliğiKardiyovasküler ve pulmoner bozukluklarAsitPankreatitİkincil enfeksiyonlar Aplastik anemi*** Tedavi bu komplikasyonlara yöneliktir.

Akut Karaciğer Yetmezliğinde Yapılacak Tetkikler

BiyokimyaBilirubin, karaciğer enzimleriAlkalen fosfatazAlbuminÜre ve elektrolitlerKreatininKalsiyum, fosfatAmonyakAsid-baz, laktatGlikozHematolojiTam kan sayımıPT, PTT,fibrinojenFaktör V ve VIIKan grubu krosuİdrarToksik metabolitlerAminoasit, suksinilasetonOrganik asitlerRedüktan şeker

RadyolojiAkciğer grafisiAbdominal USGKafa BT veya MRGNörofizyolojiEEGTanısal testlerParasetamol düzeyiBakır, Seruloplazmin (>3y)OtoantikorlarİmmünoglobulinAminoasitHepatit A,B,C,EEBV, CMV, HerpesLeptosipira (Klinik ile uyumlu ise)Diğer virüslerSeptik AraştırmaKan kültürü ve diğer kültürler

Akut Karaciğer Yetmezliğinin Yönetimi

Prosedürler dışında sedasyon uygulamaEn az ellemeMonotirizasyonKalp ve solunum hızıİntraarteriyel kan basıncıSantral venöz basınçAteş ölçümü (Core)Nörolojik değerlendirmeGastrik pH (>5.0)Kan şekeri (> 80 mg/dL) Asid-baz durumuElektrolitlerPT, PTT, FibrinojenSıvı Balansıİdamenin % 75’i (mümkünse CVP’ye göre) Dekstroz % 10 ile % 50 arası (6-10 mg/kg/dk)Sodyum (0.5 –1 mEq/kg/gün)Potasyum (2-4 mEq/kg/gün)Yeterli Volüm

İhtiyaç halinde koagülasyon desteğiTaze donmuş plazma vb.İlaçlarVitamin KH2 reseptör antagonistiAntiasidlerLaktulozAsetaminofen zehirlenmesi için N-asetilsisteinGeniş spektrumlu antibiyotiklerAntifungallerBeslenmeEnteral beslenmeParenteral beslenme

Özet tedavi Karaciğer nakliTemel tedavidir.Destek tedavisi

Koagülopati tedavisiHipogliseminin önlenmesiEnsefalopati tedavisi Asit tedavisiEnfeksiyonların tedavisiBeslenme (protein kısıtlaması, yüksek kalori)Sıvı-elektrolit dengesinin düzeltilmesi“Yapay” karaciğer

Karaciğer NakliAkut karaciğer yetmezliği olan çocuklarda transplantasyon sonrası

yaşam oranı % 60-70’dir. Karaciğer nakli için kesin kontrendikasyon, fiks ve dilate pupil, ciddi solunum yetmezliği (Akut respiratuvar distress sendromu) ve kontrol edilemeyen sepsis iken, relatif kontrendikasyonlar ise artmış inotropik ihtiyacı, tedavi altındaki infeksiyon, önemli geri dönüşümü olmayan nörolojik bulgular, HİV, vasküler tromboz ve karaciğer nakli ile düzelemeyecek altta sistemik bir hastalığın olmasıdır.

Karaciğer transplantasyonu hepatik ensefalopati evre III ve IV olan

çocuklarda düşünülmelidir. Çünkü bu grupta mortalite % 70’dir. Transplantasyon, viral hepatitler (hepatit B dahil), asetaminofen zehirlenmesinde, halotan hepatiti ve mantar zehirlenmesinde düşünülmelidir. Bununla beraber Wilson hastalığı ve trizonomi tip I gibi metabolik hastalıklarda da uygulanabilmektedir.

SonuçEn yüksek mortalite hızlı ilerleyen koma (özellikle

evre III ve IV), bilurubinler artarken karaciğer enzimleri düşen ve ağır koagülopatisi olan akut karaciğer yetmezliklerinde görülmektedir. Bu çocuklarda acil karaciğer nakli düşünülmelidir. Akut karaciğer yetmezliği ile gelen Wilson hastaları medikal tedavi ile düzelmez ve acil transplantasyogerektirirler.

Sonuç olarak akut karaciğer yetmezliğinin tedavisi karaciğer nakli olup, diğer tedavi seçenekleri sadece destekleyici tedavidir. Eğer zamanında karaciğer nakli yap ılamıyorsa mortalitesi yüksektir.

AKY OLGULARINDA KARACİĞER TRANSPLANTASYON KRİTERLER

ASETAMİNOFEN TOKSİSİTESİ DIŞI NEDENLERE BAĞLI OLGULAR İÇİN1. Protrombin zamanı >100 sn (INR>6.5) olması (ensefalopatinin derecesine bakılmaksızın):veya2. Aşağıdaki değişkenlerden üçünün varlığı (ensefalopatinin derecesine bakılmaksızın):a)<10 yaş ya da >40 yaş olmakb)Etiyolojik nedeninnon-A, non-B hepatitis; halotan hepatitis veya idyosinkratik ilaç reaksiyonu olmasıc)Ensefalopati gelişmeden önceki sarılık süresinin 7 günden kısa olmasıd)Protrombin zamanının >50 sn (INR>3.5) olmasıe) Serum bilirubin düzeyinin > 17.6 mg/dl (300 μmol/L) olmasıASETAMİNOFEN TOKSİSİTESİNE BAĞLI OLGULAR İÇİN1.pH değerinin < 7.3 olması veya,2.Evre III veya IV ensefalopatiye sahip olgularda protrombin zamanının > 100 sn (INR >6.5) ve serum kreatinin düzeyinin > 3.4 mg/dl (300μmol/L) olması