zaburzenia gospodarki wapniowo-...
TRANSCRIPT
Wykład 2
Dr Agnieszka Jaźwa [email protected]
Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowo-magnezowej. Choroby układu kostnego.
Bilans wapnia w organizmie
W organizmie dorosłego człowieka znajduje się ok. 25 moli wapnia (ok. 1 kg), z czego 99% zgromadzone jest w kościach.
Wapń i fosfor w postaci hydroksyapatytu stanowią mineralną część budulcową kości.
Wapń występuje też w środowisku pozakomórkowym w postaci dwuwartościowych kationów (wapń zjonizowany – Ca2+): 1) wolnych (46%) 2) związanych z ujemnie
naładowanymi białkami, głównie albuminą (44%)
3) w postaci kompleksów z anionami organicznymi – cytrynianowym i fosforanowym (10%)
Szutowicz i Raszeja-Specht, Diagnostyka laboratoryjna, Tom I, GUM, 2009
W warunkach obniżonej podaży wapnia ilość wydzielana przez przewód pokarmowy może przewyższać ilość wchłanianą -> niedobór wapnia w organizmie.
Filtracja w kłębkach nerkowych
Resorpcja zwrotna wapnia w nerkach
http://basic-clinical-pharmacology.net/chapter%2015_%20diuretic%20agents.htm
TRPV5
TRPV5- ang. transient receptor potential vanilloid 5
Obieg wapnia w organizmie jest kontrolowany przez parathormon (PTH) produkowany przez przytarczyce i witaminę D.
Hormonalna regulacja poziomu wapnia w organizmie
http://www.wellsphere.com/eating-disorders-article/calcium-needs-after-wls/226661
Uwalnia wapń
Zwiększa produkcję kalcitriolu Zmniejsza wydalanie wapnia z moczem
Zwiększa wchłanianie wapnia z pokarmu
Ca2+
Ca2+
Synteza i metabolizm witaminy D i jej rola w regulacji stężenia wapnia i fosforu oraz budowie kości
W skórze (głównie w keratynocytach warstwy rozrodczej), pod wpływem światła słonecznego (promienie UVB) 7-dehydrocholesterol ulega nieenzymatycznej fotoizomeryzacji do prewitaminy D, która pod działaniem energii cieplnej ciała przekształcona zostaje w ciągu kilku godzin w witaminę D3 (cholekalcyferol).
W połączeniu z odpowiednim białkiem wiążącym witamina D transportowana jest ze skóry do wątroby, gdzie zachodzi pierwszy etap biosyntezy aktywnej postaci witaminy D. Po enzymatycznej hydroksylacji przy węglu C-25 powstaje witamina 25-(OH)D (kalcydiol).
25-(OH)D przekazywana jest, także w połączeniu z białkiem wiążącym witaminę D, z wątroby do nerek, gdzie przez działanie enzymu 1α-hydroksylazy dochodzi do powstawania aktywnej formy witaminy D – 1,25-(OH)2D (głównie 1,25-(OH)2D3 – kalcytriol).
Wapń, fosfor, FGF-23 i inne związki we krwi mogą wpływać na nerkową produkcję 1,25-(OH)2D3.
1,25-(OH)2D3 może obniżać własne stężenie poprzez wpływ na produkcję PTH przez przytarczyce (negatywne sprzężenie zwrotne).
Rola wapnia w organizmie
Jony wapnia biorą udział 1) w procesie krzepnięcia krwi, 2) pobudliwości nerwowo-mięśniowej, 3) kurczliwości mięśni szkieletowych, mięśnia
sercowego i mięśni gładkich naczyń (wazokonstrykcja i wazodylatacja naczyń krwionośnych)
4) w wielu procesach komórkowych (rola drugiego przekaźnika - przepuszczalność błon plazmatycznych, sekrecja hormonów, np. insuliny).
Nieprawidłowy poziom wapnia w surowicy jest zazwyczaj spowodowany schorzeniami tarczycy lub przytarczyc, zaburzeniami metabolizmu witaminy D lub ostrym zapaleniem trzustki.
Podstawowe badania laboratoryjne w diagnostyce zaburzeń gospodarki wapniowej
Szutowicz i Raszeja-Specht, Diagnostyka laboratoryjna, Tom I, GUM, 2009
Wpływ zmian stężenia białek we krwi na stężenie wapnia całkowitego
Szutowicz i Raszeja-Specht, Diagnostyka laboratoryjna, Tom I, GUM, 2009
Wyliczenie tzw. wapnia skorygowanego (Ca-kor) pomaga w ocenie kalcemii w stanach hipoalbuminemii:
Interpretując wynik należy wziąć pod uwagę, że zmiany stężenia białka (przede wszystkim albuminy) wpływają na zmiany stężenia wapnia całkowitego, nie zmieniając przy tym stężenia fizjologicznie istotnego wolnego jonu wapniowego. Hipoalbuminemia jest jedną z najczęstszych przyczyn stwierdzania obniżonego poziomu wapnia we krwi (tzw. pozornej hipokalcemii).
Wzrost lub spadek pH powodują odpowiednio wzrost i spadek wiązania jonu wapniowego przez białka.
OPG - osteoprotegeryna RANKL (ang. Receptor Activator for Nuclear Factor κ B Ligand = ligand receptora aktywującego czynnik jądrowy κ B) RANK (ang. Receptor Activator for Nuclear Factor κ B = receptor aktywujący czynnik jądrowy κ B)
Regulacja hormonalna przebudowy kości
Procesy resorpcji kości Procesy budowy kości
Boyle et al., Nature, 2003
Hiperkalcemia nowotworowa
Hiperkalcemie nowotworowe stanowią ok. 50-70% wszystkich stwierdzanych hiperkalcemii. Najczęściej w raku piersi, szpiczaku mnogim, raku nerki, raku płaskonabłonkowym płuc. Choroba spowodowana jest wydzielaniem przez komórki nowotworowe czynników powodujących mobilizację wapnia z kości, tj. białko spokrewnione z PTH (ang. PTH-related protein, PTHrP), czy 1,25-(OH)2D3 .
OSTEOLIZA W KOŚCI
Mundy & Edwards, J Am Soc Neprol, 2008
Przerzuty nowotworów do kości są drugą główną przyczyną hiperkalcemii nowotworowej. Wydzielanie PTH przez przytarczyce jest zahamowane.
PTHrp -> Ca -> PTH we krwi hamowanie
wydzielania
Nadczynność przytarczyc
pierwotna
nienaturalny rozrost (ok. 15% przypadków) gruczolaki (pojedyncze - 85% lub mnogie - 5%) przytarczyc (najczęściej) rak przytarczyc (sporadycznie – ok. 0,5% przypadków)
PTH -> Ca we krwi
zmiany kostne – osteoporoza (na skutek utraty wapnia z kości = resorpcja kości)
wtórna przewlekła niewydolność nerek (PNN) - zaburzenia wydalania fosforanów -> przewlekle niskie stężenie wapnia w surowicy
Ca -> PTH -> Ca we krwi we krwi
Kliniczne objawy hiperkalcemii
Szutowicz i Raszeja-Specht, Diagnostyka laboratoryjna, Tom I, GUM, 2009 – zmodyfikowano
, zapalenie trzustki, owrzodzenie błony śluzowej żołądka
nadciśnienie tętnicze
Leczenie pierwotnej nadczynności przytarczyc
Leczenie operacyjne - usunięcie chorobowo zmienionych gruczołów (paratyroidektomia) powoduje trwałe ustąpienie choroby. Przytarczyce nie u każdej osoby są zlokalizowane w tym samym miejscu, więc przed usunięciem potrzebne są zazwyczaj badania obrazowe (RTG, scyntygrafia, USG, TK).
Leczenie farmakologiczne - kalcymimetyki (np. chlorowodorek cynakalcetu) - wybiórcze blokowanie wydzielania PTH przez komórki przytarczyc wskutek agonistycznego wpływu na receptor wapniowy na powierzchni tych komórek. W efekcie prowadzi to do obniżenia stężenia wapnia i fosforu w surowicy. Chory wymaga jednak leczenia przez całe życie nie dowiedziono bowiem regresji guzków przytarczyc wydzielających PTH w czasie podawania tego leku. Stosowany również w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc.
Rola fosforu w organizmie
W organizmie dorosłego człowieka znajduje się ok. 19 moli fosforu (ok. 600 g), z czego 85% zgromadzone jest w kościach, 14% w tkankach miękkich i 1% w płynie pozakomórkowym.
Fosfor występuje we wszystkich komórkach jako składnik kwasów nukleinowych, fosfolipidów i fosfoprotein. Wraz z wapniem fosfor stanowi mineralną część budulcową kości - hydroksyapatyt.
Fosfor ma ogromne znaczenie dla wewnątrzkomórkowych przemian energetycznych i przechowywania energii (ATP, fosforan kreatyny), a także bierze udział w metabolizmie węglowodanów.
We krwi występuje w postaci mieszaniny nieorganicznych fosforanów HPO42- i H2PO4
-.
Poziom fosforu i jego zmiany są w organizmie kontrolowane przez PTH i witaminę D.
Nieprawidłowy poziom fosforu we krwi jest najczęściej wynikiem schorzeń przytarczyc lub nerek oraz zaburzeń metabolizmu witaminy D.
Amanzadeh & Reilly Jr, Nature Clinical Practice Nephrology, 2006
Bilans fosforu w organizmie
Większość fosforanów (70%) wchłania się poprzez pasywną dyfuzję, zatem ilość wchłaniana rośne wraz ze wzrostem zawartości fosforanów w diecie. Część fosforanów wchłania się też na drodze zależnej od 1,25(OH)2D3 (w przypadku niedoboru fosforanów -> wzrost syntezy 1,25(OH)2D3 i zwiększenie wchłaniania fosforanów z przewodu pokarmowego).
Wydalanie fosforanów z moczem stanowi główny mechanizm regulacji ich stężenia we krwi. Ok. 75% przefiltrowanych fosforanów ulega resorpcji zwrotnej w kanalikach proksymalnych, 5-25% jest resorbowanych w dalszych odcinkach nefronu.
Resorpcja zwrotna fosforanów w nerkach
Krew Światło kanalika nerkowego
http://www.endotext.org/parathyroid/parathyroid10/parathyroid10.htm
PTH -> HPO4- i HPO4
2- resorpcji w nerkach
R PTH
Hipofosfatemia może być wynikiem 1) zmniejszonego spożycia/absorpcji fosforanów w jelitach 2) redystrybucji z przestrzeni zewnątrzkomórkowej do przestrzeni wewnątrzkomórkowej 3) zwiększonego wydalania
Dożylne podanie fosforanów (0,08-0,16 mmol/kg przez 2-6 h) jest konieczne tylko w przypadku bardzo ciężkiej hipofosfatemii.
Nieleczona hipofosfatemia (<1,0 mg/dl = 0,32 mmol/l) może prowadzić do hemolizy, rabdomiolizy, niewydolności oddechowej i dysfunkcji lewej komory serca.
Przyczyny i konsekwencje hipofosfatemii
Szutowicz i Raszeja-Specht, Diagnostyka laboratoryjna, Tom I, GUM, 2009
Przyczyny i konsekwencje hiperfosfatemii
W przewlekłej hiperfosfatemii (np. u chorych z PNN) dochodzi do odkładania się soli wapnia w skórze, naczyniach krwionośnych, spojówkach, mięśniu sercowym. Nagły wzrost stężenia fosforanów (np. u niemowląt karmionych krowim mlekiem) powoduje szybki spadek stężenia jonów wapniowych (w wyniku tworzenia kompleksów Ca3(PO4)2) i może skutkować wystąpieniem tężyczki (nadmierny skurcz mięśni).
-ONN i PNN Hiperfosfatemia powstaje na skutek: 1) zmniejszone
wydalanie przez nerki 2) redystrybucja z
przestrzeni wewnątrzkomórkowej do przestrzeni zewnątrzkomórkowej
3) wzmożone wchłanianie z przewodu pokarmowego
Szutowicz i Raszeja-Specht, Diagnostyka laboratoryjna, Tom I, GUM, 2009
Rola magnezu w organizmie
W organizmie dorosłego człowieka znajduje się ok. 1 mol magnezu (ok. 25 g).
Pod względem ilościowym magnez jest drugim (po potasie ) kationem wewnątrzkomórkowym.
Magnez zawarty jest głównie w kościach (ok. 55%), natomiast 45% występuje wewnątrz komórek innych tkanek, a 1% w płynie pozakomórkowym.
Wewnątrz komórek jony magnezu pełnią funkcję kofaktorów ponad 300 enzymów m.in. cyklazy adenylowej, kinazy kreatynowej, fosfofruktokinazy i wielu innych białek zaangażowanych w syntezę kwasów nukleinowych, transport przez błony i wytwarzanie energii. Wszystkie reakcje z udziałem ATP przebiegają w obecności jonów magnezu.
W płynie pozakomórkowym uczestniczą w pobudzaniu i przewodnictwie nerwowo-mięśniowym. Ok. 55% występuje tu w postaci biologicznie aktywnych wolnych jonów magnezowych (Mg2+) , 30% związane jest z białkami (głównie z albuminą), a 15% występuje w postaci kompleksów z anionami nieorganicznymi.
Obniżony poziom magnezu jest często powodem zaburzeń koncentracji, zmęczenia, stanów lękowych i drżenia mięśni.
Homeostaza magnezu w organizmie
Wyskida et al., Nefrol Dial Pol, 2008
W badaniach u myszy wykazano, że ekspresja TRPM6 w jelicie wzrasta proporcjonalnie do wzrostu zawartości magnezu w pożywieniu.
Ekspresja TRPM6 w przewodzie pokarmowym jest niezależna od mechanizmów regulowanych przez witaminę D3 lub PTH.
Wykazano również, że wchłanianie magnezu upośledzają wolne kwasy tłuszczowe, wapń i fosforany nieorganiczne.
Przy znacznej hipermagnezemii nerki mogą wydalać nawet 70% przefiltrowanego ładunku, natomiast w stanach niedoboru magnezu wydalanie z moczem zmniejsza się nawet do wartości 0,5%.
Resorpcja zwrotna magnezu w nerkach
Thebault et al., , Adv Chronic Kidney Dis, 2006
TRPM6 – ang. transient receptor potential melastatin 6
PTH, wit. D
?
+
+
Przyczyny i konsekwencje hipermagnezemii
Szutowicz i Raszeja-Specht, Diagnostyka laboratoryjna, Tom I, GUM, 2009
w EKG
Oznaczanie stężenia wapnia, magnezu fosforanów i PTH we krwi
Krew na badanie wapnia, magnezu i fosforanów należy pobrać ‘na skrzep’ (surowica) lub na heparynę (!) ponieważ EDTA i związki chelatujące (np. cytrynian) zaniżają stężenie wapnia i magnezu całkowitego i zjonizowanego oraz interferują w oznaczenie fosforanów.
Większość metod umożliwia oznaczenie wapnia i magnezu całkowitego. Istnieje możliwość oznaczenia zjonizowanego wapnia i magnezu za pomocą elektrod jonoselektywnych.
Prawidłowa laktacja może wiązać się z utratą około 300–400 mg wapnia/litr pokarmu. PTH należy oznaczać w surowicy krwi zawsze po godz. 10 rano ze względu na rytm dobowy wydzielania PTH.
Osteoporoza - choroba metaboliczna kości charakteryzująca się: - zmniejszoną masą zmineralizowaną kości - zaburzoną mikroarchitekturą kości - zwiększoną podatnością kości na złamania Rozpoznanie: - RTG - bioptat kości - badania laboratoryjne
Osteoporoza
Obraz kręgosłupa w badaniu rentgenowskim
Osteoporoza
Przyczyny: -zaburzenia hormonalne i metaboliczne (hipogonadyzm, zespół Cushinga, nadczynność przytarczyc, nadczynność tarczycy, akromegalia, inne) - niedobory żywieniowe (niedostateczna podaż, zaburzenia wchłaniania) - choroby szpiku, choroby limfoproliferacyjne - choroby nerek (niewydolność nerek, osteodystrofia nerkowa, kwasica cewkowa) - choroby tkanki łącznej (zespół Marfana, osteogenesis imperfecta, homocystynuria) - brak przyciągania grawitacyjnego (lot kosmiczny) - unieruchomienie, ciąża, okres karmienia piersią - zażywanie leków
Osteoporoza polekowa
Osteoporozy polekowe wywołane są przewlekłym przyjmowaniem leków, np. - leków immunosupresyjnych - glikokortykosteroidów - cytostatyków (zaburzają cykl komórkowy i powodują śmierć komórki - leki
przeciwnowotworowe) - inhibitorów pompy protonowej (hamują wytwarzanie kwasu solnego w żołądku –
leczenie choroby wrzodowej żołądka - niektórych leków przeciwpadaczkowych - diuretyków (leki moczopędne zwiększają wydalanie wody z organizmu – leczenie
nadciśnienia tętniczego, obrzęków, zatruć) Są to tzw. osteoporozy jatrogenne - leczenie choroby podstawowej wywołuje kolejną chorobę (w tym wypadku osteoporozę), bo przyjmowane leki negatywnie działają na inne komórki/narządy (w tym wypadku na metabolizm kości).
Wpływ inhibitorów kalcyneuryny na gospodarkę magnezową
Inhibitory kalcyneuryny tj.: cyklosporyna A i takrolimus (FK-506) są lekami immunosupresyjnymi stosowanymi u chorych po przeszczepieniu narządów miąższowych, po allogenicznym przeszczepieniu szpiku w leczeniu reakcji przeszczep przeciw biorcy oraz w atopowym zapaleniu skóry (AZS).
Leki te poprzez wpływ na ekspresję białka warunkującego proces resorpcji magnezu w cewce nerkowej (TRPM6) hamują resorpcję magnezu w cewkach nerkowych, powodując wystąpienie hipomagnezemii . Zmniejszona ekspresja białka TRPM6 w cewce nerkowej jest bowiem bezpośrednią przyczyną hipermagnezurii (zwiększonego wydalania magnezu z moczem).
Leki te wydają się nie mieć wpływu na ekspresję TRPM6 w przewodzie pokarmowym.
Leczenie: odpowiednia suplementacja magnezu w diecie.
Glikokortykosteroidy
Glikokortykosteroidy, potocznie nazywane steroidami lub sterydami, są hormonami naturalnie produkowanymi w korze nadnerczy pod wpływem hormonu adrenokortykotropowego (ACTH, kotrykotropina) produkowanego w przysadce mózgowej.
Wpływają na różne procesy metaboliczne, obronne oraz wydzielanie innych hormonów i są niezbędne do życia.
Na wzór naturalnych hormonów stworzono grupę leków glikokortykosteroidów (GKS), będących pochodną chemiczną naturalnego hormonu człowieka; kortyzolu.
Kortyzol
Dzięki silnemu działaniu przeciwzapalnemu i immunosupresyjnemu glikokortykosteroidy są powszechnie stosowane w różnych działach współczesnej medycyny. Zajmują m.in. czołowe miejsce w leczeniu astmy oskrzelowej.
Przeciwzapalne działanie glikokortykosteroidów
http://doctorstevesbanjo.com/nfkappab/
Zahamowanie syntezy wielu cytokin prozapalnych (m.in. IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α i GM-CSF) oraz ekspresji cząsteczek adhezyjnych.
GKS wziewne: np. budezonid, flutykazon.
GKS stosowane ogólnie: np. deksametazon, hydrokortyzon, prednizon – szereg działań niepożądanych.
Osteoporoza posteroidowa
Glikokortykosteroidy stosowane przewlekle, doustnie > 3 miesięcy
reabsorbcji Ca w cewkach nerkowych
wchłaniania Ca w przewodzie pokarmowym
PTH (wtórna nadczynność przytarczyc)
procesów kościogubnych
zaburzenia funkcji pre- i osteoblasta,
osteoklasta IGF-1, IGF-2, TGF-β,
syntezy kolagenu
zaburzenia hormonalne poziomu estrogenów poziomu androgenów
poziomu hormonu wzrostu (GH)
procesów kościotwórczych
Niefarmakologiczne: - Dieta (podaż wapnia: 1000-1500 mg/dzień, witaminy D – 800 IU/d) - Wysiłek fizyczny: co najmniej 30 min 3 x w tyg. - Zaprzestanie palenia tytoniu - Unikanie leków zwiększajacych ubytek masy kostnej Farmakologiczne: - Preparaty wapnia - Witamina D - Bisfosfoniany - analogi pirofosforanu, wykazują duże powinowactwo do wapnia dlatego odkładają się w kościach. Hamują kalcyfikację oraz resorpcję kości zależną od osteoklastów. Nie hamują działania osteoblastów, a prawdopodobnie nawet je pobudzają. - Kalcytonina łososiowa - silniejsze i bardziej długotrwałe działanie niż ludzka - Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) - bywa zalecana w przypadkach hipogonadyzmu u kobiet przed menopauzą i krótko po menopauzie oraz u mężczyzn z obniżonym stężeniem testosteronu. - PTH – rekombinowane ludzkie białko
Leczenie osteoporozy
Tworzywa hydroksyapatytowe
Hydroksyapatyt (HAp), Ca10(PO4)6(OH)2, jest związkiem chemicznie i mineralogicznie podobnym do substancji nieorganicznych budujących tkankę kostną i zęby człowieka.
Z tego powodu ceramika hydroksyapatytowa charakteryzuje się najlepszą wśród ceramicznych materiałów implantacyjnych bioaktywnością, osteoindukcyjnością i biozgodnością.
Materiał porowaty jest stopniowo zastępowany przez regenerującą się kość, co sprawia, że proces regeneracji przebiega jak po wszczepieniu autogennej kości gąbczastej – zachodzi jednoczesna eliminacja implantu przez osteoklasty oraz mineralizacja nowej tkanki kostnej.
Słabe właściwości mechaniczne tworzyw hydroksy- apatytowych ograniczają ich medyczne zastosowania do obszarów ciała człowieka, nieprzenoszących znacznych obciążeń, np. młoteczek ucha środkowego.
Aby poszerzyć obszary zastosowań HAp, wielu badaczy próbuje polepszyć jego wytrzymałość mechaniczną i odporność na pękanie (np. poprzez dodatek Al2O3 lub połączenia z nanorurkami węglowymi – carbon nanotubes, CNTs).
Joschek et al., Biomaterials, 2000