PEPO-185; No. of Pages 8

Praca poglądowa/Review

Zaburzenia przewodu pokarmowego i terapiażywieniowa u dzieci z zaburzeniami ze spektrumautyzmu – aktualny stan wiedzy

Gastrointestinal tract disorders and nutritional therapy inchildren with autism spectrum disorders

Patrycja Szachta 1,*, Monika Frank 1, Mirosława Gałecka 1, Iwona Ignyś 2

1 Instytut Mikroekologii w Poznaniu, Poznań, Polska2 I Katedra Pediatrii, Klinika Gastroenterologii Dziecięcej i Chorób Metabolicznych UM w Poznaniu, Poznań, Polska

p e d i a t r i a p o l s k a x x x ( 2 0 1 4 ) x x x – x x x

i n f o r m a c j e o a r t y k u l e

Historia artykułu:Otrzymano: 13.12.2013

Zaakceptowano: 28.01.2014

Dostępne online: xxx

Słowa kluczowe:� autyzm� przepuszczalność jelitowa� bariera jelitowa� kazeina� gluten� teoria opioidowa� alergia IgG-zależna

Keywords:� Autism� Intestinal permeability� Intestinal barrier� Casein� Gluten� Opioid theory� IgG-dependent allergy

a b s t r a c t

The incidence of autism spectrum disorders is steadily growing. The ultimate cause of

the disease still has not been determined. However with a high probability it is known

that the pathogenesis of characterized disorders is multifactorial. One of the aspects that

could have a negative impact on the patient's behavior is abnormal distribution of glu-

ten, casein, and probably another nutrients, which is the result of epithelium of the

small intestine enzymes deficiency. On this basis, so called opioid theory assumes that

enzymatic deficiency leads to the formation of exorphins – substances with opioid acti-

vity. With proven coexistence of increased intestinal permeability in ASD patients,

improperly digested food particles may be transported to the central nervous system

(cerebrospinal axis – intestinal), adversely affecting the child's behavior. Reports of

opioids food potential effects on the child's behavior, as well as frequently reported

gastrointestinal disorders in ASD patients are the cause of the elimination diet imple-

mentation by a large group of parents and carers of children with ASD. Meanwhile, there

is still no objective, randomized clinical trials, indicating elimination diet real impact for

the patient with ASD. Reports regarding the effectiveness of nutritional therapy are deri-

ved mainly from therapists and parents/carers of children with autism spectrum disor-

ders. The potential benefits, which may result from the possible modification of diet,

point to the urgent need for well-designed clinical studies in this field.

© 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All

rights reserved.

* Adres do korespondencji: Instytut Mikroekologii w Poznaniu, ul. Sielska 10, 60-129 Poznań, Polska. Tel.: +48 61 862 63 15.Adres email: pszachta@instytut-mikroekologii.pl (P. Szachta).

Dostępne online www.sciencedirect.com

ScienceDirect

journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo

Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Szachta P, et al. Zaburzenia przewodu pokarmowego i terapia żywieniowa u dzieciz zaburzeniami ze spektrum autyzmu – aktualny stan wiedzy. Pediatr Pol. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.01.007

http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.01.0070031-3939/© 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.

PEPO-185; No. of Pages 8

p e d i a t r i a p o l s k a x x x ( 2 0 1 4 ) x x x – x x x2

Choroby ze spektrum autystycznego – definicja,objawy i patomechanizm

Pod pojęciem spektrum autystycznego ASD (autism spectrumdisorders) grupowane są jednostki chorobowe mające charak-ter nieprawidłowości neurorozwojowych. W obrębie tej zróż-nicowanej jednostki wyróżnia się autyzm dziecięcy, autyzmatypowy, zespół Aspergera oraz nieswoiste całościowe zabu-rzenie rozwojowe. Chorzy z zaburzeniami ze spektrumautyzmu wykazują nieprawidłowości w trzech płaszczyznachcodziennego funkcjonowania: zachowaniu (stereotypia),komunikacji oraz interakcjach społecznych. Jest to triadazaburzeń, która w zależności od choroby występuje w różnymnasileniu, począwszy od objawów najlżejszych po silne zabu-rzenia funkcjonowania. U pacjentów ze spektrum autyzmuobserwuje się szereg charakterystycznych zachowań, z któ-rych najczęściej występujące to: wykonywanie powtarzają-cych się działań, silna potrzeba stałości otoczenia, izolacja odotoczenia, agresja lub brak umiejętności nawiązywaniawięzi społecznych. Jednocześnie u chorych występuje silnierozwinięte zdolności mechanicznego zapamiętywania (tzw.ponadzmysłowi geniusze, zespół sawanta).

Autyzm najczęściej objawia się do trzeciego roku życiadziecka, częściej u chłopców aniżeli u dziewcząt. Jest chorobąnieuleczalną, jednakże o zmiennym przebiegu. Gdy objawypojawiają się przed ukończeniem pierwszego roku życiadziecka, mówi się o autyzmie wczesnodziecięcym, natomiastich wystąpienie u dzieci rocznych oraz starszych to autyzmpóźny. Jak wspomniano, w trakcie rozwoju osobniczegoprzebieg choroby podlega modyfikacji, a u kilkudziesięciuprocent chorych pojawiają się okresy remisji. Dokładnaprzyczyna defektów neurologicznych leżących u podłoża cho-roby po dziś dzień nie została ustalona [1]. Nieustannie sąpublikowane nowe badania wskazujące na potencjalne przy-czyny rozwoju autyzmu [2, 3]. Nie zmienia to faktu, żeobowiązujący, ogólnie przyjęty patomechanizm choroby niezostał nadal ustalony, a w chwili obecnej dyskutowanych jestkilkadziesiąt czynników zaangażowanych w patogenezę. Wia-domo, że zaburzenia ze spektrum autyzmu nie mają podłożapsychogennego, chociaż początkowo uważano je za niespecy-ficzną postać schizofrenii. W chwili obecnej ASD nie sąjednak klasyfikowane w kategorii psychoz. W rozwój opisy-wanych zaburzeń neurorozwojowych zaangażowane są za-równo czynniki genetyczne jak i środowiskowe, a autyzmtraktować należy jako zespół behawioralny, uwarunkowanywieloczynnikowo.

Predyspozycja genetyczna w ASD

U pacjentów z ASD odkryto występowanie licznych zaburzeńgenetycznych (między innymi mutacje genów na chromoso-mie 4, 7, 15 czy X, zwłaszcza o charakterze delecji, duplikacjioraz inwersji), jednakże żadna z nich nie występujeu wszystkich przebadanych chorych. Co więcej, rzeczywistewystępowanie zmian genetycznych udało się potwierdzićjedynie u 10% chorych. W opisywanej grupie pacjentówczęsto stwierdza się jednak współwystępowania innych cho-rób o podłożu genetycznym, między innymi fenyloketonurię

Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Szachta P, et al. Zaz zaburzeniami ze spektrum autyzmu – aktualny stan wiedzy. Pediatr Po

czy zespół kruchego chromosomu X. Zróżnicowanie obja-wów u pacjentów z ASD skłania jednak do odrzucenia tezyo wyłącznie genetycznym podłożu choroby. Opisywanajednostka jest najprawdopodobniej uwarunkowana swoistąpodatnością genetyczną. W konsekwencji obserwuje sięzwiększoną wrażliwość na czynniki pozagenetyczne, przy-czyniające się do rozwoju choroby. Istotną, lecz nie wiodącąrolę czynników genetycznych w patogenezie autyzmupotwierdza chociażby rodzinne występowanie ASD. Zabu-rzenia ze spektrum autystycznego u jednego z bliźniątjednojajowych generują wzrost ryzyka wystąpienia chorobyu drugiego dziecka o około 60%, niemniej nie przesądzająo jej wystąpieniu. Wyraźnie wskazuje to na udział dodatko-wego komponentu w patogenezie opisywanych zaburzeńneurorozwojowych [2].

Czynniki środowiskowe w ASD

Wyodrębniono wiele czynników biologicznych – środowisko-wych – potencjalnie prowadzących do rozwoju zaburzeń zespektrum autyzmu. Dość intensywnie analizuje się warunkiżycia płodowego oraz czynniki okołoporodowe. Do elemen-tów predysponujących do występowania ASD u dzieckazaliczono między innymi: wiek matki powyżej 35. rokużycia, komplikacje w przebiegu ciąży oraz porodu (np.krwawienia w I i II trymestrze, przedwczesny poród, ciążaprzenoszona, mała urodzeniowa masa ciała) czy też przyj-mowanie leków (np. kwas walproinowy) [4]. Analizowaneczynniki mają zasadniczo jedną główną cechę wspólną,mianowicie potencjalnie destrukcyjny wpływ na ośrodkowyukład nerwowy. U pacjentów z ASD stwierdza się zmianyw strukturach układu nerwowego, z których najczęstsze tokrótszy pień mózgu, brak jądra górnego oliwki czy zmniej-szone jądro nerwu twarzowego. Tego typu zaburzenia poja-wiają się na wczesnym etapie embrionogenezy, co sugerujeistotne znaczenie tego etapu rozwoju w patogenezie cho-roby. Podobnie jak w przypadku zaburzeń genetycznych, nieudało się jednak wyodrębnić wspólnego dla wszystkichchorych czynnika uszkadzającego, występującego w trakcierozwoju płodowego i/lub okołoporodowo.

Szerokim echem odbiło się opublikowane w prestiżowymczasopiśmie ,,Lancet’’ badanie wskazujące na korelacjepomiędzy występowaniem autyzmu po zaszczepieniudziecka szczepionką przeciw odrze, śwince i różyczce MMR(measles, mumps, rubella) [5]. Mimo udowodnienia, że badaniezostało niewłaściwie przygotowane, a wyniki błędnie opi-sane, przekonanie o szkodliwości owej szczepionki dopro-wadziło do drastycznego zmniejszenia liczby szczepionychnią dzieci [6, 7]. Również obawy dotyczące szczepionki DPT,przeciwko błonicy, krztuścowi i tężcowi (diphtheria, pertussis,tetanus) i zawartego w niej tiomersalu, jako czynnika spraw-czego autyzmu, nie zostało wystarczająco potwierdzonew badaniach naukowych [8].

Wieloczynnikowe uwarunkowanie choroby sprawia, że bezudziału podatności genetycznej pacjenta zadziałanie czynnikaśrodowiskowego zewnętrznego (przykładowo w postaci szcze-pionki) nie będzie prowadziło do ujawnienia zaburzeń zespektrum autyzmu. Do czynników zewnątrz przyczynowych,mogących prowadzić do ujawnienia się autyzmu u dzieci

burzenia przewodu pokarmowego i terapia żywieniowa u dziecil. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.01.007

p e d i a t r i a p o l s k a x x x ( 2 0 1 4 ) x x x – x x x 3

PEPO-185; No. of Pages 8

predysponowanych, zaliczono także wrodzone infekcje wiru-sowe, zwłaszcza cytomegalowirusem lub wirusem różyczki.Wykazano częstsze występowanie zaburzeń ze spektrumautyzmu u dzieci matek, które w trakcie ciąży przechodziłyzakażenie wspomnianymi wirusami [9, 10].

Wymienione powyżej czynniki środowiskowe stanowiąjedynie nieliczne przykłady elementów analizowanych podkątem ewentualnego związku z występowaniem ASD. Mimowielu lat analiz, nadal brak jednego, wspólnego mianownikaopisywanej choroby. Tymczasem zachorowalność na ASDrośnie w szybkim tempie, oscylując aktualnie wokół20,6:10 000 osób [11, 12]. Ponad 10-krotny wzrost częstościwystępowania ASD nie może wynikać jedynie z poprawykryteriów diagnostycznych i wykrywalności choroby [11].Coraz częściej podnosi się więc wpływ zmieniających sięwarunków środowiskowych jako czynnika przyczyniającegosię do ujawniania zaburzeń ze spektrum autystycznego.

Celem niniejszej pracy jest omówienie zespołu zwiększo-nej przepuszczalności jelitowej i w konsekwencji wzrostuprzenikania toksyn do krwioobiegu i rozwoju nadwrażli-wości pokarmowej u dzieci z ASD.

Bariera jelitowa i zespół jelitowo-mózgowyw zaburzeniach ze spektrum autyzmu

W zaburzeniach ze spektrum autyzmu współistnieje szereginnych dolegliwości i objawów ze strony przewodu pokar-mowego. U chorych stwierdzano występowanie bólów brzu-cha, zgagi, mdłości, wzdęć, zaparć czy biegunek, jednakocena rzeczywistej skali i nasilenia problemu jest utrud-niona, chociażby z uwagi na trudności w komunikacjiz pacjentem [13]. Na podstawie dotychczas przeprowadzo-nych badań szacuje się, że częstość występowania zaburzeńżołądkowo jelitowych wśród pacjentów z zaburzeniamiautystycznymi jest znacznie wyższa aniżeli w populacji osóbzdrowych, tj. bez obecności zaburzeń neurorozwojowych (9–84,1% vs 9–37%). [14]. Badania endoskopowe wykazały takżezmiany o charakterze organicznym w obrębie przewodupokarmowego pacjentów z ASD, między innymi przerostgrudek chłonnych w jelicie krętym, colitis nonspecyfica, zapa-lenie błony śluzowej żołądka, nacieki eozynofilowe, ropniekrypt i inne [14–17]. Zaobserwowano, że stan jelitaw opisywanej grupie pacjentów może jednak ulec znaczącejpoprawie po wdrożeniu diety, w tym przypadku bezgluteno-wej i bezkazeinowej. Odpowiednie postępowanie diete-tyczne doprowadziło do znacznego zmniejszenia liczbykomórek kwasochłonnych w nacieku zapalnym [18].

Szczególnie istotną rolę w nasileniu objawów choroby,a w konsekwencji także w jej leczeniu, odgrywać możezwiększona przepuszczalność błony śluzowej jelita, zwanarównież zespołem przepuszczalnego jelita LGS (Leaky GutSyndrome). Opisywany zespół równoważny jest z utratąselektywnej przepuszczalności bariery jelitowej. Jelito jestmiejscem kontaktu pomiędzy elementami środowiska zew-nętrznego (pokarm, bakterie, toksyny) a wnętrzem naszegoorganizmu, natomiast wspomniana bariera tworem morfo-logiczno-funkcjonalnym, budowanym przez szereg elemen-tów: enterocyty, których błony komórkowe połączone są zesobą tzw. ścisłymi połączeniami (tight junction), desmosomy,

Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Szachta P, et al. Zaz zaburzeniami ze spektrum autyzmu – aktualny stan wiedzy. Pediatr Po

połączenia przylegające, kępki Peyera, warstwę śluzu, wy-dzielniczą immunoglobulinę A, limfocyty, komórki M i APCczy też bakterie autochtoniczne. Wymienione czynnikiwspółpracują i uzupełniają się celem wypełnienia nadrzęd-nych funkcji bariery jelitowej: roli odpornościowej, ochron-nej i odżywczej. W stanie zachowanej homeostazy, gdybłona śluzowa jelita jest nieuszkodzona, obserwuje się więcwybiórcze wchłanianie płynów, składników pokarmowychoraz elektrolitów. Szkodliwe i toksyczne dla organizmuczynniki, mikroorganizmy czy toksyny, są natomiast zatrzy-mywane przez składowe owej bariery. Dzięki temu nie makontaktu pomiędzy nimi a enterocytami, toteż nie przeni-kają one do układu krwionośnego. Utrata selektywnej prze-puszczalności bariery jelitowej wiąże się ze zwiększonymprzenikaniem obecnych w jelicie elementów: cząsteczekpokarmowych, toksyn czy drobnoustrojów. W konsekwencjitego procesu rozwija się przewlekły stan zapalny, wpływa-jący nie tylko na rozwój dolegliwości ze strony przewodupokarmowego, lecz u dzieci z ASD potencjalnie także napogorszenie zachowania.

Zwiększona przepuszczalność bariery jelitowej obserwo-wana jest w wielu jednostkach chorobowych, którym towa-rzyszy przewlekły stan zapalny o zróżnicowanym nasileniu.Wymienić tu należy chociażby chorobę Crohna, celiakię,cukrzycę, stwardnienie rozsiane czy choroby reumatyczne[19]. U podłoża tych i szeregu innych chorób występujewspólny patomechanizm, wymagający współudziału trzechczynników:� podatności genetycznej, warunkującej nieprawidłowąreakcję układu immunologicznego związanego z błonamiśluzowymi na antygeny środowiskowe,

� obecności czynników środowiskowych, inicjujących proceschorobowy,

� interakcji antygenów środowiskowych z błoną śluzowąjelita.Utrata selektywności bariery jelitowej może być więc

istotnym czynnikiem spustowym, warunkującym ekspresjęszeregu chorób.

Zwiększona przepuszczalność bariery jelitowej jest rapor-towana także u pacjentów z zaburzeniami autystycznymi[17, 20]. U tych chorych obserwuje się dodatkowo zaburzenierównowagi ekosystemu jelitowego, gdyż bakterie autochto-niczne stanowią istotny element składowy owej bariery.Prawdopodobnie współistnienie owych nieprawidłowości –

zwiększonej przepuszczalności i dysbiozy jelitowej – stwarzaoptymalne warunki dla przenikania czynników toksycznychi potencjalnie szkodliwych ze środowiska zewnętrznego doukładu krwionośnego [14, 21]. Obecne w krwi czynnikitoksyczne przekraczają drogą krążenia barierę krew–mózgi pogarszają stan pacjentów z zaburzeniami autystycznymi.

Teoria opioidowa i nadwrażliwość pokarmowaIgG-zależna u pacjentów z zaburzeniami zespektrum autyzmu

Wzrost przepuszczalności bariery jelita cienkiego prowadzido przenikania produktów trawienia przez nabłonek jeli-towy. U dzieci z ASD w nasilaniu choroby mogą odgrywaćrolę pochodne glutenu i kazeiny, które drogą krążenia

burzenia przewodu pokarmowego i terapia żywieniowa u dziecil. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.01.007

p e d i a t r i a p o l s k a x x x ( 2 0 1 4 ) x x x – x x x4

PEPO-185; No. of Pages 8

pokonują barierę krew–mózg. W konsekwencji u pacjentówtych obserwowana jest zmiana zachowania po spożyciupokarmów bogatych w opisywane składniki.

Patogeneza opisywanych nieprawidłowości jest złożona.U dzieci z ASD stwierdza się deficyt dipeptylopeptydazy IV –

peptydazy serynowej, odłączającej dipeptydy z N-końcapolipeptydu w procesie tworzenia proliny. Opisywanyenzym jest wiodący w procesie rozkładu kazomorfiny,a wstępne doniesienia o nim wskazują, że jego aktywnośćw organizmie dzieci z ASD może być silnie zmniejszona [14].Kazomorfina jest produktem trawienia białka krowiegomleka – kazeiny. Kluczowy jest fakt, że wykazuje onawłaściwości opioidopodobne, wywołując objawy podobnejak po przyjęciu opiatów: morfiny lub heroiny (m.in.: halucy-nacje, zmiany w odczuwaniu temperatur, strachu, głodu czybólu). Z uwagi na deficyt enzymatyczny, chorzy z ASDodczuwać mogą tego typu objawy po spożyciu produktówz mleka krowiego. Dipeptylopeptydaza IV, jako enzym rąbkaszczoteczkowego nabłonka jelita cienkiego, bierze równieżudział w trawieniu glutenu. Produktem jego niepełnegorozkładu, warunkowanego opisywanym deficytem enzyma-tycznym, jest gliadomorfina, o działaniu analogicznym dokazomorfiny. Deficyty enzymatyczne, występujące w ASD,są więc bezpośrednią przyczyną akumulacji tzw. egzorfin,czyli substancji o aktywności opioidopodobnej. Wytwarzanez pożywienia egzorfiny transportowane są bez przeszkód doośrodkowego układu nerwowego, z uwagi na brak selektyw-nej przepuszczalności bariery jelitowej. Egzorfiny wpływajądestrukcyjnie na funkcjonowanie i rozwój mózgu, przez cozachowania charakterystyczne dla spektrum autyzmuznacznie się nasilają. Istotne znaczenie opisywanej pepty-dazy w prawidłowym trawieniu można zaprezentować naprzykładzie myszy laboratoryjnych. Wykazano bowiem, żezwierzęta o obniżonej aktywności owego enzymu giną, jeżelinie otrzymują diety bezglutenowej. Sugeruje się, że obniże-nie aktywności dipeptylopeptydazy IV u dzieci z autyzmemmoże być warunkowane genetycznie bądź wynikaćz zaburzeń autoimmunologicznych. U osób z zaburzeniamiobserwowanymi od momentu narodzin, deficyt enzymu manajprawdopodobniej podłoże genetyczne, podczas gdyu dzieci, u których autyzm rozwinął się w późniejszychetapach rozwoju, zmniejszenie aktywności enzymu możebyć wynikiem zaburzeń autoimmunologicznych [22]. Istotnejest, że egzorfiny powstawać mogą także w drodze przemianinnych pokarmów, np. ryżu [14].

Opisany mechanizm jest prawdopodobnie główną przy-czyną poprawy zachowania oraz ustąpienia dolegliwości zestrony przewodu pokarmowego u dzieci z ASD, którymwdrożono dietę bezglutenową i bezkazeinową [23, 24].O słuszności omawianej hipotezy świadczą chociażby bada-nia, w których wykazano obecność substancji opioidowychw moczu dzieci z opisywanymi zaburzeniami [25]. Co więcej,wdrożenie do leczenia owych pacjentów antagonistówopioidowych skutkowało znaczną poprawą zachowaniai złagodzeniem objawów choroby.

Zespół przepuszczalnego jelita, zaburzona aktywnośćenzymatyczna rąbka szczoteczkowego, a w konsekwencjiekspozycja ośrodkowego układu nerwowego na opioidy,mogą stanowić istotny element patogenezy zaburzeń zespektrum autyzmu.

Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Szachta P, et al. Zaz zaburzeniami ze spektrum autyzmu – aktualny stan wiedzy. Pediatr Po

Omawiając potencjalny wpływ niedoborów enzymatycz-nych na funkcjonowanie pacjentów z ASD, ukazać należyanalogię z inną enzymopatią – fenyloketonurią. Fenyloketo-nuria jest uwarunkowanym genetycznie niedoborem hyd-roksylazy fenyloalaninowej, prowadzącym do gromadzeniaw organizmie aminokwasu – fenyloalaniny. Rezygnacjaz diety eliminacyjnej (bazującej w tym przypadku na prepa-ratach niskofenyloalaninowych) prowadzi nie tylko do opóź-nienia umysłowego, lecz także częstokroć do pojawienia sięobjawów charakterystycznych dla spektrum autyzmu(m.in. lęk wobec obcych, niechęć do zmiany otoczenia).Pojawiają się także doniesienia, że w pewnej grupie pacjen-tów autyzm może współistnieć z fenyloketonurią [26].

Nieprawidłowy rozkład glutenu i kazeiny oraz wynikającaz tego obecność epitopów antygenowych we krwi inicjujedodatkowo produkcję swoistych przeciwciał IgG, łączącychsię z antygenem pokarmowym w kompleksy immunolo-giczne. Kumulacja kompleksów antygen–swoiste przeciw-ciało IgG prowadzi do rozwoju stanów zapalnych, którew wyniku nieprawidłowej diety dziecka przyjmują postaćprzewlekłą. Miana przeciwciał IgG swoistych względemglutenu i kazeiny są niezwykle wysokie w surowicy dzieciz ASD, w porównaniu z dziećmi bez zaburzeń neurorozwojo-wych. Wykazały to nie tylko obserwacje empiryczne auto-rów niniejszego badania, lecz także prace innych badaczy[24]. Badania Trajkovskiego i wsp. przeprowadzone u dzieciz objawami ze spektrum autyzmu wykazały, że stężenieprzeciwciał klasy IgG w kierunku a-laktalbumin, b-laktoglo-bulin i kazeiny były znacząco wyższe niż u ich zdrowegorodzeństwa [27]. Co więcej, po wprowadzeniu odpowiedniejdiety eliminacyjnej obserwuje się tendencję do znacznieopóźnionego zmniejszania miana IgG, w porównaniuz grupą kontrolną. Owo opóźnienie może być powodem, dlaktórego rzeczywista efektywność diety bezglutenowej i bez-kazeinowej obserwowana jest najwcześniej po kilku tygod-niach restrykcyjnej eliminacji [28].

Z obserwacji własnych autorów, dietetyków i rodzicówwynika, że każde odstąpienie od diety (czyli wdrożenienawet minimalnych ilości glutenu i kazeiny) prowadzi dopogorszenia zachowania i jednoczesnej indukcji procesówzapalnych w organizmie, co dodatkowo pogarsza stanpacjenta. Autorzy niniejszej analizy sugerują, że może towynikać ze współistnienia u dzieci nadwrażliwości pokar-mowej IgG-zależnej oraz nieprawidłowego rozkładu enzy-matycznego pokarmów (w myśl teorii opioidowej). Z tegowzględu u pacjenta z ASD ze stwierdzoną nadwrażliwościąpokarmową niezwykle istotne jest restrykcyjne przestrzega-nie wdrożonych zaleceń żywieniowych. Prawidłowo prowa-dzona dieta bezkazeinowa (popularnie zwana dietą bez-mleczną) i bezglutenowa prowadzi do znacznej poprawyzachowania i złagodzenia objawów choroby u niektórychchorych z zaburzeniami autystycznymi. Obserwacje teraportowane są przez coraz większą grupę klinicystówi rodziców pacjentów. Według badania ankietowego prze-prowadzonego w 2006 roku wśród rodziców i opiekunówdzieci z ASD aż 30% wdrażało u swojego dziecka opisanądietę eliminacyjną, obserwując po kilku tygodniach zna-czącą poprawę zachowania [23, 29].

Nie zmienia to faktu, że nadal brak jest prawidłowozaprojektowanych i przeprowadzonych analiz oceniających

burzenia przewodu pokarmowego i terapia żywieniowa u dziecil. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.01.007

p e d i a t r i a p o l s k a x x x ( 2 0 1 4 ) x x x – x x x 5

PEPO-185; No. of Pages 8

skuteczność diety bezglutenowej i bezkazeinowej u pacjen-tów ze spektrum zaburzeń autystycznych. W przeprowadzo-nych dotychczas analizach wykazano istotne złagodzenieobjawów choroby w wyniku interwencji dietetycznej, nie-mniej braki metodologiczne (np. brak grupy kontrolnej)uniemożliwiają uznanie przedstawionych wyników przezświat naukowy [30, 31]. Przytoczyć należy jednakże rando-mizowane badanie z grupą kontrolną prowadzone przezWhiteley'a i wsp. Wspomniana 2-etapowa analiza, ocenia-jąca rzeczywistą efektywność diety bezglutenowej i bez-mlecznej u dzieci z ASD trwała przez 24 miesiące. Dopierwszego etapu zakwalifikowano 72 dzieci, w wieku 4–11lat, które losowo były przydzielane do grupy poddawanej (A)bądź niepoddawanej (B) interwencji dietetycznej. Do ocenywpływu diety na zachowania autystyczne wykorzystanoskale ADOS (Autism Diagnostic Observation Schedule) i GARS(Gilliam Autism Rating Scale), do oceny stopnia rozwoju skalęVABS (Vineland Adaptive Behaviour Scales), natomiast dlaoceny nasilenia niedoborów uwagi i nadpobudliwości skalęADHD–IV (Attention-Deficit Hyperactivity Disorder – IV scale).Oceny przeprowadzano w momencie rozpoczęcia projektu,a następnie po 8 i 12 miesiącach. Po roku analizę ukończyło26 dzieci w grupie badanej oraz 29 dzieci w grupie kontrol-nej. Wykazano istotną statystycznie różnicę w skalachADOS, GARS i ADHD-IV na korzyść dzieci poddawanychinterwencji dietetycznej. Tak obiecujące wyniki skłoniłybadaczy do otwartej kontynuacji badania (etap 2), polegają-cej na wprowadzeniu interwencji dietetycznej do grupykontrolnej B. Pacjenci z obu grup A i B byli na diecieeliminacyjnej, bezglutenowej i bezmlecznej, przez kolejne 12miesięcy. Etap ten ukończyło 18 pacjentów z grupy A i 15z grupy B. Analizy wieloczynnikowe dostarczyły pewnychdowodów na trwałą poprawę kliniczną w wyniku zastoso-wanej diety, aczkolwiek autorzy wskazują również na udziałefektu platau opisywanej interwencji dietetycznej. Konklu-dując, bezglutenowa i bezmleczna interwencja dietetycznamoże być czynnikiem o potencjalnie korzystnym wpływiena parametry rozwojowe u pewnej części pacjentów z ASD[32]. Naglącą koniecznością jest przeprowadzenie większejliczby odpowiednio zaprojektowanych badań naukowych,oceniających rzeczywistą efektywność diety eliminacyjneju pacjentów z ASD. Jest to o tyle niezbędne, że skutecznośćterapii żywieniowej jest od kilkudziesięciu lat empirycznieobserwowana i raportowana [23].

Praktyczne ujęcie terapii żywieniowej u osóbz zaburzeniami ze spektrum autyzmui potencjalne przyczyny niepowodzeńdietetycznych

Ponieważ dieta eliminacyjna u pacjentów z ASD jestwysoce popularna także w Polsce, celowe jest przedstawie-nie praktycznych wskazań odnośnie do wskazanej terapiiżywieniowej.

Gluten jest białkiem pochodzenia roślinnego zawartymw pszenicy, jęczmieniu, życie, orkiszu. Z uwagi na zanieczy-szczenie na etapie upraw, zbioru oraz otrzymywaniu pro-duktów występuje również w owsie. Natomiast kazeinaobecna jest we wszystkich rodzajach mleka zwierzęcego

Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Szachta P, et al. Zaz zaburzeniami ze spektrum autyzmu – aktualny stan wiedzy. Pediatr Po

oraz produktach z niego otrzymywanych. Peptydy, którewykrywane są w moczu dzieci z ASD, są nierozłożonymiformami owych białek (b-kazomorfina, gliadomorfina).

Dieta eliminacyjna w ASD wymaga bardzo restrykcyjnegopodejścia. Konieczne jest wykluczenie glutenu i białekmleka nie tylko jako surowców żywnościowych i wchodzą-cych w skład gotowych produktów, ale również zwrócenieuwagi na ich obecność w kosmetykach, lekach, środkachhigieny osobistej, jak również detergentach i środkach czy-stości (szampony, mydła, proszki i płyny do prania). Dietapowinna być odpowiednio zbilansowana i nadzorowanaprzez dietetyka. Jeśli nie ma możliwości zbilansowania dietypod kątem wartości odżywczej we wszystkie niezbędneskładniki odżywcze, szczególnie mikro- i makroelementy,konieczne jest wdrożenie suplementacji. Na podstawieobserwacji dietetyków oraz doniesień rodziców i pacjentówz ASD, dieta dzieci z autyzmem jest standardowo niezbilan-sowana pod kątem wartości odżywczej (ze względu nawybiórcze łaknienie i spożywanie jedynie wybranych, naj-częściej wysokoprzetworzonych bogatych w pszenicę i glu-ten produktów, przez pacjenta z ASD). Występowanie niedo-borów żywieniowych w ASD znajduje potwierdzeniew licznych analizach naukowych. Przytoczyć należy cho-ciażby badanie Arnolda i wsp. [33], w którym odnotowanoniedobory żywieniowe u osób z ASD, co nie jest zaskakujące,ponieważ ścisłe preferencje żywieniowe wielu osób auty-stycznych i diety lecznicze mogą być nieodpowiednie podwzględem żywieniowym. W badaniu tym u 36 autystycz-nych dzieci, będących zarówno na diecie eliminacyjnej jaki bez diety wykazano znaczne niedobory aminokwasów,zgodne z konsekwencjami ubogiego w białko pożywienia.Niedobory te występowały istotnie częściej niż w dobranejwiekowo i płciowo grupie kontrolnej [33]. Zacytować należytakże badania Dosmana i wsp. [34] oraz Hedigera i wsp. [35],w których wskazano, że bez względu na fakt wdrożeniadiety eliminacyjnej bądź jej braku, u dzieci z opisywanymizaburzeniami obserwuje się niskie spożycie wapnia, wita-miny D i niedobory żelaza, a w konsekwencji upośledzonyrozwój kości i zaburzenia snu. W tym aspekcie, wdrożeniediety eliminacyjnej pod kontrolą wykwalifikowanego diete-tyka odbędzie się z korzyścią dla pacjenta, chociażbyz uwagi na wprowadzenie pełnowartościowych produktóww codziennym żywieniu.

Raz jeszcze należy podkreślić, że w świetle aktualnychbadań stosowanie diety z eliminacją glutenu i białek mlekanie możne być traktowane jako rutynowe podejście doterapii osób z ASD. Stosowanie diety z eliminacją glutenui mleka, jak również wdrożenie diety eliminacyjnej z rotacją,o której będzie mowa w dalszej części tego opracowania,powinno być rozważane indywidualnie, w zależności odprzypadku klinicznego i po wykonaniu specjalistycznychbadań, potwierdzających rzeczywiste występowania nad-wrażliwości pokarmowej u pacjenta.

Produkty nieprawidłowego rozkładu glutenu i kazeiny sąz pewnością najlepiej poznanym elementem teorii opioido-wej w autyzmie, należy jednak podkreślić, że prawdopodob-nie nie jedynym. Enzymy rąbka szczoteczkowego nabłonkajelita cienkiego biorą bowiem również udział w przekształca-niu szeregu innych składników. Płynie z tego prosty wnio-sek, że pogorszenie zachowania u dzieci z ASD może być

burzenia przewodu pokarmowego i terapia żywieniowa u dziecil. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.01.007

p e d i a t r i a p o l s k a x x x ( 2 0 1 4 ) x x x – x x x6

PEPO-185; No. of Pages 8

następstwem spożycia również innych niż tylko tych, którezawierają gluten i mleko, pokarmów. Innymi słowy, mimowdrożenia (niejako a'priori) diety eliminującej mleko i glu-ten, celowe może okazać się badanie miana swoistychprzeciwciał IgG względem innych składników pokarmowychi wdrożenie kompleksowej terapii żywieniowej.

Stosunek środowiska alergologicznego do koncepcji ozna-czania stężenia swoistych przeciwciał IgG względem alerge-nów pokarmowych nadal pozostaje krytyczny. Część lekarzyuważa, że pojawienie się swoistych przeciwciał IgG wzglę-dem pokarmów jest fizjologiczną reakcją organizmu, będącąwyrazem ekspozycji na dany alergen w codziennej diecie[36]. Należy jednak odnotować, że coraz liczniejsza grupalekarzy i dietetyków obserwuje wymierną skuteczność dietyeliminacyjno-rotacyjnej, opartej na wynikach testów nanadwrażliwość IgG-zależną. Z tego względu testy te stają sięcoraz powszechniejszym narzędziem w praktyce lekarskiej.Ocena stężenia swoistych IgG względem składników pokar-mowych wykonywana jest za pomocą testów immunoenzy-matycznych ELISA, testów aktywacji neutrofili czy teżmakromacierzy białkowych, służących do oceny półilościo-wej. Kliniczna użyteczność diet, wdrożonych na podstawietestów immunoenzymatycznych, potwierdzona zostaław kilkudziesięciu jednostkach chorobowych, również medio-wanych immunologicznie takich jak: nieswoiste chorobyzapalne jelit, astma oskrzelowa, przewlekłe zapalenie zatokprzynosowych, migreny czy zespół nadwrażliwego jelita [37,38]. Negatywny stosunek do testów oceniających alergięIgG-zależną w praktyce alergologicznej nie powinien byćzatem kryterium wykluczającym użyteczność owego bada-nia w diagnostyce i leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowychw ASD.

Dieta wdrażana na podstawie opisywanych badań bazujena eliminacji wszelkich pokarmów, na które wykazanoobecność swoistych IgG w wysokich mianach u danegopacjenta.

Wykonanie badań owej nadwrażliwości pokarmoweji wdrożenie na ich podstawie diety eliminacyjnej z rotacjąwydaje się być celowe dla tych pacjentów z zaburzeniami zespektrum autyzmu, którzy:– nie stosowali dotychczas żadnej terapii żywieniowej (dietyeliminacyjnej), a nie osiągają poprawy z wykorzystaniemterapii behawioralnej czy pozostałych standardowychmetod postępowania,

– stosują dietę bezglutenową, bez białek mleka i odczuwająpoprawę, ale nie są w pełni zadowoleni z efektów,

– obserwują bardzo dużą wrażliwość (definiowaną jakonasilenie objawów choroby), w efekcie niezamierzonychbłędów żywieniowych, w trakcie stosowania diety z wyklu-czeniem glutenu i białek mleka, z jednoczesną koniecznoś-cią stosowania diety eliminacyjnej przez kolejnych kilkatygodni, dla osiągnięcia poprawy,

– wykazują objawy uznawane za pomocne w identyfikacjiosób z zaburzeniami autystycznymi odnoszących korzyściz wprowadzenia diety bezglutenowej [23]:� częste zmiany zachowania, epizody agresywnego zacho-wania

� niejednolity wzorzec snu� biegunka, zaparcia, wzdęcia, gazy� zmiany skórne w okolicy odbytu

Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Szachta P, et al. Zaz zaburzeniami ze spektrum autyzmu – aktualny stan wiedzy. Pediatr Po

� objawy refluksu żołądkowo-przełykowego� nawracające zapalenia uszu i infekcje górnych drógoddechowych

� alergia pokarmowa w wywiadzie� geofagia.Celowość badania opóźnionej alergii pokarmowej i w dal-

szej konsekwencji wdrożenie odpowiedniej diety potwier-dzają również obserwacje przeprowadzone przez Hozyasza.U 1/3 badanych chorych z zaburzeniami ze spektrumautyzmu w dzieciństwie diagnozowano IgE-niezależną nad-wrażliwość na gluten, objawiającą się zaburzeniami ze stronyprzewodu pokarmowego. Jednocześnie wdrożenie po kilkulatach eliminacji diety standardowej, zawierającej gluten, nieprowadziło do rozwoju podobnych dolegliwości [25].

Dieta stosowana na podstawie badań nadwrażliwościpokarmowej IgG-zależnej wymaga restrykcyjnego podejściado eliminacji produktów, na które stwierdzono alergię, cowięcej, powinna spełniać jednocześnie wymóg diety elimi-nacyjnej i rotacyjnej. Rotacja polega na spożywaniu pokar-mów, na które nie stwierdzono alergii, a które pochodząz tej samej rodziny, tylko jednego dnia. Ponowne spożycietych produktów dozwolone jest dopiero po 3 dniach przerwyczyli dnia 4. i ponownie jedynie w ten jeden, konkretnydzień. O przynależności produktów do poszczególnych grupw przypadku produktów pochodzenia roślinnego decydujeich systematyczne pokrewieństwo, a produktów pochodze-nia zwierzęcego – ich przynależność zoologiczna. Stosowa-nie zasady rotacji w diecie eliminacyjnej zmniejsza ryzykowystąpienia nadwrażliwości na produkty spożywcze, którebyły wcześniej tolerowane. Zasadność stosowania dietyrotacyjnej jest potwierdzona obserwacjami dietetykówi samych pacjentów. W przypadku stwierdzenia lub podej-rzenia alergii pokarmowych dieta taka ma zastosowaniezarówno w diagnostyce, jak i terapii żywieniowej alergii.Ryzyko rozwoju nowych nadwrażliwości jest bowiem zwią-zane ze zwiększoną przepuszczalnością jelitową. Prawi-dłowo zbilansowana dieta eliminacyjna z rotacją nie sta-nowi zagrożenia dla zdrowia organizmu – warunkuje jegoodpowiednie odżywienie i zaopatrzenie w niezbędne skład-niki odżywcze, o ile jest prowadzona pod opieką wykwalifi-kowanego dietetyka.

Istotne jest także podkreślenie, że nadwrażliwość pokar-mowa IgG-zależna diagnozowana jest jedynie u pewnejgrupy dzieci z ASD. Wśród tych pacjentów poprawa funk-cjonowania i eliminacja zaburzeń trawiennych w następ-stwie wdrożenia leczenia dietetycznego jest realna. Z koleiu pozostałych dzieci wyniki badań wykazują znikomą nad-wrażliwość. Opisywanego postępowania żywieniowego niemożna więc zalecać jako uniwersalnej terapii u wszystkichdzieci z ASD, a dieta powinna być wdrażana dopiero w na-stępstwie rzeczywistego potwierdzenia zaburzeń.

Pacjenci z ASD, rodzice i/lub terapeuci, którzy zdecydująsię na prowadzenie terapii żywieniowej, powinni wykonywaćbadania nadwrażliwości pokarmowej w oparciu o wiary-godne, poddawane kontroli zewnątrzlaboratoryjnej testydiagnostyczne, o ustalonej czułości i swoistości (ELISA).Należy uczulić na ten fakt, gdyż na polskim rynku jestobecnych szereg zestawów diagnostycznych (również dosamodzielnego wykonania przez pacjenta), których jakośći przydatność jest wątpliwa.

burzenia przewodu pokarmowego i terapia żywieniowa u dziecil. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.01.007

p e d i a t r i a p o l s k a x x x ( 2 0 1 4 ) x x x – x x x 7

PEPO-185; No. of Pages 8

Wkład autorów/Authors' contributions

PS – koncepcja pracy, zebranie danych, interpretacja danych,akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie literatury. MF –

zebranie danych, interpretacja danych, akceptacja ostatecz-nej wersji, przygotowanie literatury. MG, II – interpretacjadanych, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie litera-tury.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Nie występuje.

Finansowanie/Financial support

Nie występuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadamiDeklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymiwymaganiami dla czasopism biomedycznych.

p i �s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s

[1] Blake J, Hoyme HE, Crotwell PL. A brief history of autism,the autism/vaccine hypothesis and a review of the geneticbasis of autism spectrum disorders. S D Med 2013. Spec no:58–65.

[2] Muhle R, Trentacoste SV, Rapin I. The genetics of autism.Pediatr 2004;113(5):472–486.

[3] Stromland K, Nordin V, Miller M, Akerstrom B, Gillberg C.Autism in thalidomide embryopathy: a population study.Dev Med Child Neurol 1994;36(4):351–356.

[4] Chomiak T, Turner N, Hu B. What We Have Learned aboutAutism Spectrum Disorder from Valproic Acid. Patholog ResInt 2013;2013:712758.

[5] Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A. Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasivedevelopmental disorder in children (Retracted article).Lancet 1998;351(9103):637–641.

[6] Murch SH, Anthony A, Casson DH. Retraction of aninterpretation. Lancet 2004;363:750.

[7] Hilton S, Hunt K, Langan M. Reporting of MMR evidence inprofessional publications: 1988–2007. Arch Dis Child2009;94:831–833.

[8] Barrett RP. Is there an autism epidemic? Brown UniversityChild and Adolescent Behavior Letter 2004;20:7–8.

[9] Chess S. Autism in children with congenital rubella. JAutism Child Schizophr 1971;1(1):33–47.

[10] Stubbs EG. Autistic symptoms in a child with congenitalcytomegalovirus infection. J Autism Child Schizophr 1978;8(1):37–43.

[11] Witusik A, Gałecki P. Autyzm – epidemiologia, diagnozai terapia. Wrocław 2009.

[12] The 2011 Interagency Autism Coordinating CommitteeStrategic Plan for Autism Spectrum Disorder Research –

January 18, 2011.

Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Szachta P, et al. Zaz zaburzeniami ze spektrum autyzmu – aktualny stan wiedzy. Pediatr Po

[13] www. http://iacc.hhs.gov/strategic-plan/2011/index.shtml.Pobrano dnia 08.01.2014.

[14] Kral TV, Eriksen WT, Souders MC, Pinto-Martin JA. EatingBehaviors, Diet Quality, and Gastrointestinal Symptoms inChildren With Autism Spectrum Disorders: A Brief Review. JPediatr Nurs 2013;28(6):548–556.

[15] Wasilewska J, Jarocka-Cyrta E, Kaczmarski M. Patogenezazaburzeń przewodu pokarmowego u dzieci z autyzmem.Pol Merk Lek 2009;27(157):40–43.

[16] MacDonald TT, Domizio P. Autistic enterocolitis; is it ahistopathological entity? Histopathol 2007;50(3):371–379.

[17] Wakefield AJ, Ashwood P, Limb K. The significance of ileo-colonic lymphoid nodular hyperplasia in children withautistic spectrum disorder. Eur J Gastroenterol Hepatol2005;17(8):827–836.

[18] Horvath K, Perman JA. Autism and gastrointestinalsymptoms. Curr Gastroenterol Rep 2002;4(3):251–258.

[19] Ashwood P, Anthony A, Pellicer AA. Intestinal lymphocytepopulations in children with regressive autism: evidencefor extensive mucosal immunopathology. J Clin Immunol2003;23(6):504–517.

[20] Arrieta MC, Bistritz L, Meddings JB. Alterations in intestinalpermeability. Gut 2006;55(10):1512–1520.

[21] D'Eufemia P, Cell M, Finnocchiaro R. Abnormal intestinalpermeability in children with autism. Acta Paediatr1996;85:1076–1079.

[22] Reichelt KL, Knivsberg AM. The possibility and probabilityof a gut-to-brain connection in autism. Ann Clin Psychiatry2009;21:205–211.

[23] Mehl-Madrona L.: Autism. An Overview. Pobrano dnia30.09.2013.

[24] http://www.healing-arts.org/children/autism-overview.html.

[25] Hozyasz KK, Gryglicka H, Żółkowska J. Dieta bezglutenowaa leczenie zaburzeń ze spektrum autyzmu – skrótowyprzegląd piśmiennictwa. Prz Gastrol 2010;5(4):195–201.

[26] Lucarelli S, Frediani T, Zingoni AM, Ferruzzi F, Giardini O,Quintieri F, et al. Food allergy and infantile autism.Panminerva Med 1995;37(3):137–141.

[27] Reichelt KL, Knivsberg AM. Can the pathophysiology ofautism be explained by the nature of the discovered urinepeptides? Nutr Neurosci 2003;6(1):19–28.

[28] Baieli S, Pavone L, Meli C, Fiumara A, Coleman M. Autismand phenylketonuria. J Autism Dev Disord 2003;33(2):201–204.

[29] Trajkovski V, Petlichkovski A, Efinska-Mladenovska O.Higher Plasma Concentration of Food-Specific Antibodies inPersons With Autistic Disorder in Comparison to TheirSiblings. Focus Autism Other Dev Disabl 2008;23(3):176–185.

[30] Elder JH. The gluten-free, casein-free diet in autism: anoverview with clinical implications. Nutr Clin Pract2008;23:583–588.

[31] Green VA, Pituch KA, Itchon J. Internet survey of treatmentsused by parents of children with autism. Res Dev Disabil2006;27:70–84.

[32] Millward C, Ferriter M, Calver S, Connell-Jones G. Gluten-andcasein- free diets for autistic spectrum disorder.Cochrane Database Syst Rev 2008;2:CD003498.

[33] Arnold GL, Hyman SL, Mooney RA, Kirby RS. Plasma aminoacids profiles in children with autism: potential risk ofnutritional deficiencies. J Autism Dev Disord 2003;33:449–454.

[34] Dosman C, Adams D, Wudel B, Vogels L, Turner J, Vohra S.Complementary, holistic, and integrative medicine: autismspectrum disorder and gluten- and casein-free diet. PediatrRev 2013;34(10):e36–e41.

[35] Hediger ML, England LJ, Molloy CA, Yu KF, Manning-Courtney P, Mills JL. Reduced bone cortical thickness in

burzenia przewodu pokarmowego i terapia żywieniowa u dziecil. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.01.007

p e d i a t r i a p o l s k a x x x ( 2 0 1 4 ) x x x – x x x8

PEPO-185; No. of Pages 8

boys with autism or autism spectrum disorder. J AutismDev Disord 2008;38(5):848–856.

[36] Łoś-Rycharska E, Czerwionka-Szaflarska M. Alergiapokarmowa typu III. Pediatria Polska 2013;88(3):258–262.

Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Szachta P, et al. Zaz zaburzeniami ze spektrum autyzmu – aktualny stan wiedzy. Pediatr Po

[37] Zawisza E. Reakcje pokarmowe – nie mediowane IgE.Alergia 2010;3:47–48.

[38] Gałęcka M, Szachta P, Bartnicka A, Cichy W. Alergia IgG-zależna a wybrane choroby przewodu pokarmowego. PrzGastroenterol 2013;8(4):225–229.

burzenia przewodu pokarmowego i terapia żywieniowa u dziecil. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.01.007