ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS MIOKARDUI IR ALDOSTERONO RECEPTORIŲ

BLOKADOS ĮTAKA KAIRIOJO SKILVELIO REMODELIAVIMUISI

Dr.Neris StoškutėKMU Kardiologijos klinika

PROBLEMOS AKTUALUMAS

• 10% vyresnių kaip 75 m. žmonių kenčia nuo širdies nepakankamumo.

• 5% visų hospitalizacijų Didžiojoje Britanijoje – dėl ŠN.

• 1-5 nauji atvejai/1000 gyventojų kasmet.

• 2007m. ŠN gydymui JAV išleista 33,2 milijardo $.

• 2/3 širdies nepakankamumo atvejų lemia išeminė širdies liga

KS remodeliavimasis

1. Tai genomo aktyvinimasis, sukeliantis miokardo molekulinius, ląstelių ir intersticiumo pokyčius, kliniškai pasireiškiančius širdies dydžio, formos (geometrijos) ir funkcijos pokyčiais

2. Ligos progresavimo į ŠN klinikinį sindromą etapas ir tęsiasi visą gyvenimą

KS remodeliavimosi stimulai

1. Hemodinaminė perkrova (padidėja KS sienelės įtampa)

2. Neurohumoralinės sistemos aktyvacija

Ląsteliniai remodeliavimosi mediatoriai

NorepinefrinasAngiotenzinas IIAldosteronasEndotelinas – ILaisvieji deguonies radikalaiUždegiminiai citokinaiTumoro nekrozės faktoriaiPeptidiniai augimo faktoriai

KS remodeliavimosi požymiai

• Fenotipo pakitimai (greitas miocitų augimas, hipertrofija ir nekokybiška jų funkcija)

• Lėtesnių miozino izoformų padaugėjimas• Intersticinė ir perivaskulinė fibrozė• Kraujagyslių ir mitochondrijų trūkumas miokarde• Nepilnavertis Ca++ pernešimas• Miocitų žūtis (nekrotinė arba apoptotinė)

Miocitų žūtisMiocitų žūtis

Sumažėjęs išmetimo tūrisNeutrofilų

infiltarcija

Metaloproteinaziųaktyvacija

Kolageno sijų degradacija

miocite

Miocitųatitrūkimas

Sienelėsplonėjimas

Skilvelio dilatacija

Miocitų hipertrofija

Padidėjusisienelės įtampa

Mechaninis tempimas

FIBROZĖ

I ir II tipo kolageno sintezė

Lokali AIIir aldosterono

gamyba

Fibroblastųtransformacija įmiofibroblastus

AKFekspresija

TNF atsipalai-davimas išmakrofagų

Makrofagų ir fibroblastų aktyvacija

Padidėjės NE atsipalaidavimas

iš antnksčiųir simpatinių nervų

galūnių

RAAS aktyvacijainkstuose

Padidėjęs plazmos AII

Padidėjęs plazmos NE

ET-1 atsipalaidavimas

TGF-β 1atsipalaidavimas

Ankstyva remodeliacija (<72 val.) Vėlyva remodeliacija

Lokalus AII atsipalaida-vimas genų aktyvacijakontraktilinių baltymų

daugėjimas

RAAS AKTYVAVIMASIS

SUMAŽĖJA MINUTINIS TŪRIS

SUMAŽĖJA INKSTŲ PERFUZIJA

PADIDĖJA RENINO PRODUKCIJA

ANGIOTENZINAS I

ANGIOTENZINAS II

VAZOKONSTIKCIJA PADIDĖJA ALDOSTERONO SEKRECIJA

G

RAAS SISTEMARENINAS ANGIOTENZINOGENAS

ANG I

ANGIOTENZINAS II

AKFI

AKF CHIMAZĖ

ANTINKSČIAI AT 1 AT 2 AT 4 AT (1-7)

ENDOTELINAS ALDOSTERONAS

ŠIRDIS INKSTAI KITA

ALDOSTERONO SINTEZĖ CHOLESTEROLIS

PREGNENOLONAS

PROGESTERONAS

11-DEOKSIKORTIKOSTERONAS

11 β-HIDROKSILAZĖ

KORTIZONAS

ALDOSTERONO SINTETAZĖ

11-HIDROKSIKORTIKOSTERONAS

ALDOSTERONO SINTETAZĖ

ALDOSTERONAS

21-HIDROKSILAZĖ

ALDOSTERONO SEKRECIJOS STIMULIATORIAI

ACTHANGIOTENZINAS II

K+

NOREPINEFRINASENDOTELINASSEROTONINAS

↓ALDOSTERONO PRODUKCIJA

ANTINKSČIUOSE

ALDOSTERONO RECEPTORIŲ VIETA

INKSTAI ŠIRDIS

SMEGENYS KRAUJAGYSLĖS

ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS 1

• Neatitinkantis poreikių Na+ ir H2O sulaikymas

• K+ ir Mg++ netekimas• Katecholaminų

išsiskyrimo skatinimas

• Aritmogeninis poveikis

• Moduliuoja parasimpatinės NS tonusą

• → hipervolemija, AKS↑

• →skilveliniai ritmo sutrikimai

• →mažėja ŠSD variabilumas

ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS 2

• Miocitų nekrozė

• Miokardo fibrozė:

MMT

Tiesioginė fibroblastų stimuliacija

• Didina laisvųjų deguonies radikalų

• → remodeliavimasis

• →toksinis poveikis miokardui

Rocha et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;283:H1802-H1810.

ALDOSTERONO SUKELTA MIOKARDO NEKROZĖ (tyrimai su žiurkėmis)

0

1

2

3

4

Mio

ka

rdo

ne

kro

zės

ba

lai

(0-4

)

NaCI Aldosteronas 100mg/kg/dNaCI

AldosteronasNaCI

Eplerenonas

P<.0001 P<.0001

ALDOSTERONO SUKELTA MIOKARDO NEKROZĖ

Adapted from Rocha et al. Endocrinology. 2000;141:3871-3878.

MIOKARDĄ SAUGANTIS EPLERENONO POVEIKIS

Atraminės kolageno struktūros suirimas MI ir ŠN atveju

Aldosterono receptorių blokados įtaka PIIINP (prokolageno)

koncentracijai

ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS 3

• Mažina aortos ir stambiųjų kraujagyslių kompliansą

• Mikrovaskulinis uždegimas, kolageno produkcija

• Slopina NO išsiskyrimą endotelyje

• Didina trombocitų agregaciją

• →blogėja KS funkcija, mažėja baroreceptorių aktyvumas, mažėja k/v sistemos autonominė reguliacija

• →kraujagyslių fibrozė

• →endotelio disfunkcija

• →trombozės

ALDOSTERONO KONCENTRACIJOS RYŠYS SU

STAMBIŲJŲ ARTERIJŲ KOMPLIANSU

Duprez DA et al. Eur Heart J 1998

ŽALOJANTIS ALDOSTERONO POVEIKIS

• HIPERTENZIJA• IŠEMIJA• ARITMIJA• ŠN• INSULTAS• INKSTŲ FUNKCIJOS SUTRIKIMAS

ILGALAIKIS GYDYMAS AKFI IR ARB SUSIJĘS SU ALDOSTERONO KONCENTRACIJOS PADIDĖJIMU

(“Aldosterone escape” fenomenas)

MECHANIZMAI• Angiotenzino II produkcija nepriklausančiu nuo AKF keliu.

• Angiotenzino II produkcija nepilnai slopinama AKFI.

• Nuo angiotenzino II nepriklausančiu keliu pasigaminęs aldosteronas.

Plazmos renino, angiotenzino II ir aldosterono koncentracijos pokyčiai kaptopriliu gydant sergančiuosius ŠN

gydyti placebo

Reninas

Ang

iotenzinas

II Aldo

sterona

s

Cleland JG et al. Br Heart J 1984.

RESOLVD (Randomised evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction)

ALDOSTERONO RECEPTORIŲ BLOKADOS EFEKTAS

• ↓endotelio disfunkciją

• ↓kolageno produkciją

• ↓miocitų nekrozę

• ↓uždegiminio faktoriaus atpalaidavimą

• saugo nuo staigios mirties

• teigiamas hemodinaminis efektas dėl AKS↓

ALDOSTERONO RECEPTORIŲ BLOKADOS EFEKTAS

•

KORTIZOLIS ALDOSTERONAS

MINERALKORTIKOIDŲ RECEPTORIAI

ALDOSTERONO BLOKADA

INKSTAI KRAUJAG/MIOKARDAS

HIPERTENZIJAŠNIŠEMIJA

STAIGI MIRTIS

KLINIKINIŲ TYRIMŲ DUOMENYS

• CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study):

Padidėjusi aldosterono koncentracija susijusi su didesniu mirštamumu

(55% lyginant su 32%, p<0,01)

KLINIKINIŲ TYRIMŲ DUOMENYS

• RALES (Randomised Aldactone Evaluation Study)

1663 ligoniai, kurių KSIF < 35 %, NYHA IV FK

Spironolaktonas/placebo + standartinis ŠN gydymas

Staigios mirties ir mirties nuo progresuojančio ŠN SRS 30 %, pagerėjo ligonių funkcinė būklė, nors AKS ir diurezė nekito

Išgyvenamumo kreivės ėmė skirtis po 3mėn. gydymo

Trūkumas: tik 10% ligonių skirti BB

RALES KLINIKINIS TYRIMAS

RALES KLINIKINIS TYRIMAS: PAŠALINIAI REIŠKINIAI

GINEKOMASTIJA HIPERKALEMIJA > 6 mmol/l

KLINIKINIŲ TYRIMŲ DUOMENYS

• EPHESUS – Eplerenone Post-Acute MI Heart Failure Efficacy and Survival Study

Eplerenonas skirtas ligoniams po ŪMI, kurių KSIF<40%, yra ŠN ar CD.

Dalyvavo 6642 ligoniai, truko 2 metus.

SRS:

Visų rūšių mirštamumas 15%

Hospitalizacijos dėl ŠN 23 %

Visų k/v hospitalizacijų 15 %

.Pitt, B. et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:425-431

EPHESUS KLINIKINIS TYRIMAS

BENDRAS MIRŠTAMUMAS K/V MIRŠTAMUMAS AR HOSPITALIZACIJA

K/V MIRŠTAMUMAS STAIGI MIRTIS

Pitt, B. et al. J Am Coll Cardiol 2005

EPHESUS KLINIKINIS TYRIMAS(Bendro mirštamumo santykinė rizika)

EPHESUS KLINIKINIS TYRIMAS

Hiperkalemija Pašaliniai reiškiniai

KLINIKINIŲ TYRIMŲ DUOMENYS

• 4E

I. 200mg eplerenono

II. 40mg enalaprilio

III. 10mg enalaprilio+200mg eplerenono

Dalyvavo 202 ligoniai,

sergantys PAH su KSH

Truko 9 mėn.

MR: KS masė sumažėjo gydant E+E

APIBENDRINIMAS

1. ALDOSTERONAS GLAUDŽIAI SUSIJĘS SU ŠIRDIES NEPAKANKAMUMO VYSTYMOSI PATOGENEZE IR YRA NEPRIKLAUSOMAS KS REMODELIAVI-MOSI MEDIATORIUS.

2. ALDOSTERONO RECEPTORIŲ BLOKAVIMAS SVARBUS STABDANT KS REMODELIAVIMĄSI