zdravljenje mds z dobro prognozo – low risk m j07.pdf · mielodisplastični sindromi- mds •...
TRANSCRIPT
ZDRAVLJENJE MDS Z DOBRO PROGNOZO – LOW RISK
Marjana GlaserOddelek za hematologijoUKC Maribor
Mielodisplastični sindromi- MDS
• Skupina heterogenih mieloidnihklonskih bolezni hematopoetskematične celice, katerih značilnost je• neefektivna hematopoeza• citopenija ene ali več linij• možnost prehoda v akutno
mieloblastno levkemijo (AML)
mg
Patofiziologija MDS• vzrok
• neznan ( idiopatska)• kemoterapija, obsevanje , kemikalije,
genetski
• Potek bolezni je zelo različen• indolenten• agresiven
mg
Patofiziologija MDS
Klon MDSMutacija/poškodba DNA
Imune poškodbe
Moteno dozorevanje
Neefektivnahematopoeza
Spremenjeno mikrookolje KM
apoptoza)
okolje
↑ proliferacija
Nenormalnesignalne poti Diferenciacija in
dozorevanje
Patofiziologija MDS
• Začetne stopnje• ↑apoptoza matičnih celic → citopenija
• Napredovala bolezen• Dodatni genetski in epigenetski faktorji
sprožijo proliferacijo nezrelih celic →sekundarna levkemija
mg
Klinične značilnosti MDS
• Posledice citopenije• anemija (90%)
– normocitna ali makrocitna
• trombocitopenija in moteno delovanje
• nevtropenija
• pancitopenija (50%)
• imuni defekt• avtoimune/ vnetne
bolezni (vaskulitis, polimialgia)
• limfatične neoplazije(istočasno kot MDS)
mg
klasifikacije
• Heterogene mieloidne klonalne krvne bolezni
Mednarodni prognostični indeks- IPSS
• malo ali nič blastov v KM
• redek prehod v AL• boljše preživetje
• low risk• dobra prognoza
mg
WHO low risk MDS
• refrakterna anemija s podskupinami• refrakterna anemija s prstanastimi
sideroblasti - podskupine• 5 q sindrom
Low risk MDS
• bolezen starejših ( 22 – 45% > 70 let)
• Zdravljenje usmerjeno v• podaljšanje življenja• ↑kvalitete življenja• redko v aktivno zdravljenje
mg
Glavni klinični problem low riskMDS
• normocitna ali makrocitnaanemija
• netropenija, trombocitopenija
mg
Anemija pri low risk MDS
• Opredelitev anemije pri MDS
• koncentracija Fe• % prstanastih
sideroblastov• pregled KM • citogenetika
• HLA DR15
• Predhodna izključitev drugih vzrokov anemije:• krvavitev iz GIT,
hemoliza,• ↓ Fe, B12 ali folne
kisline, • anemija zaradi KLO
mg
Zdravljenje low risk MDS • opazovanje ( klinično,
kvaliteta življenja)• piridoksin• “low intensity”
terapija• rastni faktorji• transfuzije
eritrocitov • preprečevanje
preobremenitve s Fe
• zdravljenje okužb (antibiotiki, G CSF?)
• preprečevanje krvavitev (TP, aminokapronskakislina )
• TKM - izjemoma
mg
“Low intensity “ terapija MDS
mg
Eksperimentalno zdravljenje lowrisk MDS
• Potencialne terapevtske tarče MDS• apoptoza progenitorjev• spremenjeno nastajanje vnetnih citokinov• neoangiogeneza• mitohondrijska disfunkcija• autoreaktivni T limfociti
mg
Hipometilacija
• Značilnost MDS • hipermetilacija in onesposobljenje tumor
suprimirajočih genov• ↑ možnost prehoda v AML
• Hipometilacija omogoči • > izraženost mirujočih genov
• azacitidin (Vidaza) • SC 7 dni / 4tedne - FDA 2004• preprečuje anemijo, ↑ nevtrofilcev in T
mg
Imunomodulacija s timoglobulinom• uspešen pri RA• ? mehanizem delovanja – bolniki s T celično vodeno
motnjo delovanja KM• napovedni dejavniki: mlajši, nedavno odkrita bolezen,
prisotnost HLA Dr15 fenotipa
• Možna izbira primernih kandidatov za zdravljenje• dolgotrajni odgovor• 50% bolnikov postane neodvisnih od transfuzije• 56 % - ↑ T• 44% - ↑nevtrofilcev
mg
Talidomid in drugi imunomodulatorji
• Talidomid• antiangiogeneza• vpliva na TNFα, ki
regulira hematopoezov MDS
• stranski učinki - > 200 mg - nevrotoksičnost
• neprimeren za starejše
• Revlimid(lenalidomid)
• derivat talidomida• ni nevrotoksičen• Odgovor
– 83% s 5q syndrome– 57% z N kariotipom– 12% z drugimi
citogenetskimimotnjami
• Odobren v ZDA za zdravljenje 5q sy
mg
Pro- eritroidni rastni faktorji
mg
Zdravljenje anemije z rastnimi F
• N eritropoeza• traja 14 do 17 dni• odvisna od rastnih F
• MDS• študije uporabe EPO in
drugih CSF za zdravljenje anemije
mg
Eritropoetin - EPO• Epoetin
• 40 000 – 60 000 E SC 3 x tedensko
• alfa in beta enako delujoča
• odgovor v 6 – 8 tednih pri 25% bolnikov
• pri tistih, ki odgovorijo, se odmerek lahko ↓
• Darbepoetin(Aranesp)• ↑ serumski t /2• ↑ in vivo biološko
aktivnost• odgovori v 40 – 60%• 150 - 300 ug 1x
tedensko
mg
Sinergistično delovanje EPO+ G CSF
• Če ni odgovora na EPO…
• EPO + G CSF 2 – 3 x tedensko• Ugoden vpliv na zdravljenje anemije• ↑ število nevtrofilcev
• 1 študija bolnika z RAEB• DPO + pegfilgrastim (Neulasta) 6mg/ 4 tedne pri
RAEB
mg
EPO + G CSF, GM CSF• Meta analiza kombiniranega zdravljena je dokazala,
da je uspeh odvisen od vrste MDS• 7 raziskav EPO + G CSF
• RA 45%• RARS 47% - najuspešnejše!• RAEB 38%• RAEBt 17%
• 7 objav EPO + GM CSF• slabši učinek pri RA ( 30%), RARS (29%), RAEB
(16%)• Brez učinka pri RAEBt
mg
Primerni kandidati za zdravljenje anemije z EPO/DPO ± G CSF
• < 15% prstanastih sideroblastov• koncentracija endogenega EPO ≤ 500
IE• potreba po transfuzijah < 2 / mesec
• Kandidati za zdravljenje z EPO ± G CSF
mg
Možni mehanizmi delovanja EPO, DPO in G CSF pri low risk MDS
• EPO, DPO• ↑ apoptoze
• matičnih celic• bolj zrelih eritroidnih
prednic
• DPO vpliva na ostanek neklonalneepoeze
• G CSF• Inhibicija
• sproščanja cit c • od mitohondrijev
odvisne apoptozeprednic
EPO + G CSF sinergistično vplivata na indukcijo rasti N celic
Uspešno zdravljenje anemije z RF pri MDS
• Prepreči • potrebo po pogostih transfuzijah krvi• obremenitev s Fe• ? izboljša kvaliteto življenja
• Cena – zdravljenje stane 3 – 4 krat večkot zdravljenje s transfuzijo krvi
mg
Transfuzija E in preprečevanje obremenitve s Fe
mg
Transfuzija eritrocitov
• optimalna koncentracija Hb > 100 g Hb
• kandidati za periodične transfuzije eritrocitov• low risk in Int 1
• pogostnost transfuzij je odvisna od klinične slike
• povprečno vsakih 2 – 6 tednov 2 E krvi
mg
Problemi transfuzije krvi• preobremenitev s tekočino (PAZI pri hudi
anemiji! in starejših!) – furosemid!• prenos okužb• stranski učinki – imuni
• filtrirani E• obsevanje E – le pri pripravah za TKM
• preobremenitev s Fe• cena!• omejena kvaliteta življenja• odvisnost od zadostne preskrbe s krvjo
mg
Preobremenitev s Fe• Ljudje nimajo aktivnega
mehanizma za izločanje odvečnega Fe
• 1 enota krvi = 200 – 250 mg Fe
• Po 10 – 20 transfuzijah pride do preobremenitve s Fe
mg
Posledice preobremenitve s Fe pri transfuzijah
• makrofagi fagocitirajo transfundirane E • Fe se sprosti• odvečno Fe se vrne v transferinski oddelek v
plazmi in ga zapolni• Preostalo Fe v plazmi - netransferinsko
vezano Fe (NTBI) • najbolj škodljivi del NTBI je labilno
plazemsko Fe
mg
Posledice preobremenitve s Fe pri transfuzijah
• ↑ koncentracija Fe pri MDS, ki niso prejeli transfuzije • zaradi neefektivne
hematopoeze• absorpcije Fe
mg
Labilno plazemsko Fe
• slabo vezano na molekule plazme • redox aktivno• prehaja enostavno v ključne organe ( jetra, srce,
trebušna slinavka)• povzroči nastajanje nevarnih reaktivnih
hidroksilnih radikalov• poškodba tkiv
mg
Obremenitev s Fe pri bolnikih s pogostimi transfuzijami
• Se razvije postopoma
• Fe se kopiči v• makrofagih• parenhimskih organih
(srce, jetra, koža)
mg
NCCN smernice za zdravljenje s helatorji
• po 20 transfuzijah krvi• serumski feritin >2500 µg/L • če ni drugega načina zdravljenja kot transfuzije
• priporočeno pri bolnikih z• low-risk MDS: RA, RARS, 5q- sindrom
mg
Helatorji
• molekule, ki• vežejo Fe, ga
naredijo kemično inertnega
• sprožijo mehanizem za njegovo izločanje
• idealni helator• v obliki PO tablet• specifičen za Fe• prehaja v tkiva in
celice• počasen
metabolizem• enostavno izločanje• odsotnost akutne in
kronične toksičnosti • visoko učinkovit• ↓ cena
mg
Helatorji
• Desferal (deferoksamin)• v obliki injekcij • 3 – 7 x tedensko IM• podkožno• preko črpalke• Exjade (deferasirox)• edini PO• 1x dnevno raztopljen v vodi ali soku• deluje ves dan!• 20 mg/kg TT• malo stranskih učinkov
mg
Zdravljenje low risk MDS
mg
Zdravljenje low risk MDS po smernicah NCCN
mgNCCN guidelinesmg
Zdravljenje low risk MDS z RF
• EPO < 500• dodaj EPO ali DPO
• Ni odgovora• dodaj G CSF
odgovor v 2 – 3 mesecih NI odgovorazdravljenje prekinemo
- pred zdravljenjem z EPO izključimo ↓ Fe- pp ga dodamo
mg
Zdravljenje low risk MDS v UKC Maribor
• Transfuzije FE – večina• Preprečevanje obremenitve
s Fe• Desferal• Exjade – 4 bolniki
• EPO + (G CSF)• Simptomatsko zdravljenje
• okužbe• TP – problemi!• ciklokapron ( do septembra
2007)
mg
Zaključek
• anemija – vodilni znak bolnikov z low MDS• podporno zdravljenje najpomembnejši način
zdravljenje bolnikov z namenom• morbiditete in mortalitete• omogočiti dobro kvaliteto življenja
• pogoste transfuzije krvi so lahko velik klinični problem pri bolnikih
• natančno spremljanje in zdravljenje preobremenitve s Fe je nujno potrebno
• low intensity terapija – malo bolnikov!
mg
Zaključek
mg
Palmyra, Sirija