Zencefil (Zingiber officinale) akut kemoterapi kaynaklı mide bulantısını azaltıyor: 576 hastayı kapsyan bir URCC CCOP çalışması

Julie L. Ryan, PhD, MPH1,2,3, Charles E. Heckler, PhD2,3, Joseph A. Roscoe, PhD2,3, Shaker R. Dakhil, MD4, Jeffrey Kirshner, MD5, Patrick J. Flynn, MD6, Jane T. Hickok, MD, MPH2,3, ve Gary R. Morrow, PhD, MS2,3

1 Rochester Üniversitesi Tıp Merkezi Dermatoloji Departmanı, Rochester, NY2 Rochester Üniversitesi Tıp Merkezi Radyasyon Onkolojisi Departmanı, Rochester, NY3 Rochester Üniversitesi Tıp Merkezi CCOP Departmanı, Rochester, NY4 Witchita CCOP, Witchikita, KS5 HOACNY CCOP, Syracuse, NY6 Metro-Minnesota CCOP, St. Louis Park, MN

Özet

Amaç- Antiemetiklerin yaygın kullanımına rağmen mide bulantısı kemoterapi gören hastaların %70'inden fazlası tarafından bildirilmeye devam ediyor.

Yöntemler- Bu çift-kör, çok merkezli çalışmada 744 kanser hastasını şu dört gruba rastgele bir şekilde dağıttık: 1) plasebo, 2) 0.5g zencefil, 3) 1.0g zencefil, veya 4) 1.5g zencefil. Mide bulantısı vakaları ve şiddeti bir taban çizgisi döngüsünde ve hastalar belirlenen çalışma ilaçlarını alırken de iki döngü boyunca değerlendirilmiştir. Tüm döngülerin 1. Gününde tüm hastalar bir 5-HT3 reseptör antagonisti antiemetiği almıştır. Hastalar kemoterapinin ilk gününden üç gün önce başlayarak altı gün boyunca her gün iki kere üç kapsül zencefil (250mg) veya plasebo almıştır. Hastalar her bir döngünün 1'den 4'e kadar olan Günleri için mide bulantısının şiddetini 7 puanlı bir oranlama skalası üzerinde bildirmiştir ("1" = " Mide Bulantısı Yok" ve "7" = "Aşırı Derecede Mide Bulantısı"). Birincil sonuçlar, kemoterapinin 1. Gününde kemoterapi kaynaklı mide bulantısının şiddetini azaltmada zencefilin dozunu ve etkililiğini belirleyecekti.

Bulgular - Son analize toplam 576 hasta dahil edilmiştir (%91 kadın, ortalama yaş = 53). Karışık model analizler, kemoterapinin 1. Gününde tüm zencefil dozlarının plaseboyla karşılaştırıldığında akut mide bulantısı şiddetini azalttığını göstermiştir (p =0.003). Mide bulantısı şiddetindeki en büyük azalma 0.5g ve 1.0g zencefil ile gerçekleşmiştir (sırasıyla p=0.017 ve p=0.036). Beklentisel mide bulantısı akut kemoterapi kaynaklı mide bulantısında kilit bir faktördü (p<0.0001).

Sonuçlar - Günlük 0.5g - 1.0g dozda zencefil takviyesi yetişkin kanser hastalarında kut kemoterapi kaynaklı mide bulantısının azaltılmasına önemli oranda yardımcı olmaktadır.

Anahtar kelimelerKemoterapi; kanser; mide bulantısı; zencefil

Yazışma adresi: Julie L. Ryan, PhD, MPH, Departments of Dermatology & Radiation Oncology, University of Rochester Medical Center, 601 Elmwood Ave., Box 697, Rochester, NY 14642, Phone: (585) 276-3862, Fax: (585) 273-1346,julie_ryan@urmc.rochester.edu.

Yazarlardan hiçbirinin açıklama yapmayla ilgili bir çıkar çatışması yoktur.

GİRİŞ

5-HT3 reseptör antagonisti antiemetikleri ondansetron (Zofran®,) granistron (Kytril®) ve dolasetron mesilatın (Anzemet®) yaygın bir şekilde kullanılmasına rağmen, hastaların %70'inden fazlası kemoterapi sonrası mide bulantısı ve kusma bildirmeye devam etmektedir [12, 15]. Araştırmalar aynı zamanda 5-HT3 reseptör antagonistlerinin emez karşısındaki klinik etkisinin, mide bulantısı için aynı derecede geçerli olmadığını göstermektedir [1, 11, 13, 14]. Genel olarak, kansere yönelik kemoterapiyle ilişkili mide bulantısının kontrolünde gelişme kaydedilecek hala yer vardır.

Kemoterapi kaynaklı mide bulantısı (KKMB) üç farklı mide bulantısı türüne ayrılabilir. Beklentisel mide bulantısı tedavinin beklenmesiyle birlikte kemoterapinin başlamasından önce meydana gelir ve hastaların %8-20'sinde meydana gelir [8, 22]. Akut mide bulantısı kemoterapiden sonraki 24 saat içinde meydana gelirken geciken mide bulantısı kemoterapiden 24 saat sonra ile kemoterapi sonrası 5 güne kadar olan süre zarfında meydana gelir. Hastaların çoğu kemoterapinin 1. Gününde en şiddetli mide bulantısını bildirmektedir ve eğer bunu 1. Günde deneyimlemezlerse sonraki günlerde şiddetli mide bulantısı deneyimleme ihtimalleri daha düşüktür [21]. Yakın bir zamanda, Schwartzberg ve diğerleri düşük emetojenik kemoterapi döngüsünün ilk kemoterapi döngüsünde mide bulantısı ve kusma deneyimleyen hastaların, ilk kemoterapi döngülerinde mide bulantısı ve kusma deneyimlemeyen hastalarla karşılaştırıldıklarında, sonraki kemoterapi döngülerinde mide bulantısı ve kusma deneyimleme ihtimallerinin 3.1 kat daha fazla olduğunu göstermiştir [30]. Bu oran orta seviyede veya yüksek seviyede emetojenik kemoterapi alan hastalar için 3.8 ve 3.7'dir [30]. Bu nedenle bir kemoterapi döngüsünde mide bulantısı ve kusma deneyimleyen bir hastanın, kemoterapinin türü hangisi olursa olsun (düşük, orta veya yüksek emetojenik) sonraki kemoterapi döngüsünde mide bulantısı ve kusma deneyimleme ihtimali daha yüksek olacaktır.

Eski bir baharat olarak zencefil en çok Asya ve Hindistan mutfağındaki besinlere yönelik tatlandırıcı bir madde olarak bilinmektedir [31]. Kurutulmuş aromatik zencefil (Zingiber Orricinale, Roscoe) rizomu (yeraltı sapı) 2500 yıldan uzun bir süredir gastrointestinal rahatsızlıkları ve aynı zamanda eklem ve kas ağrılarını tedavi etmede kullanılagelmiştir. Zencefil FDA tarafından "genel olarak emniyetli kabul edilen" bir gıda maddesi olarak geçmektedir. Araştırma çalışmaları zencefilin taşıt tutması, gebelik ve cerrahi ile ilişkili mide bulantısına karşı etkililiğini kanıtlamıştır [2, 3, 10, 23, 34]. Önceki klinik çalışmalar zencefilin KKMB'ye karşı etkili olabileceğine işaret etmektedir fakat tasarım yetersizlikleri, düşük sayılar ve doz bulma çalışmalarının eksikliği bu çalışmaların gücünü ve genelleştirilebilirliğini sınırlandırmaktadır [17, 19, 24, 32, 35]. 5-HT3 reseptör antagonisti antiemetikleri alan kanser hastalarındaki akut KKMB'yi kontrol etmede zencefilin plasebodan etkili olup olmadığını belirlemek için randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir doz bulma klinik çalışması yaptık.

Yöntemler

Hastalar ve Çalışma Tasarımı

Seçilebilir hastalar 18 yaş ve üstü, İngilizce anlayabilen, kanser teşhisi almış, 1 veya daha fazla kemoterapi döngüsü almış olabilecek ve en az üç ek kemoterapi döngüsü alması planlanmış hastalardı. Kemoterapi eşzamanlı radyasyon terapisi veya interferon olmadan

verilmiş olmalıdır ve radyasyon terapisi veya cerrahiyle kesintiye uğraması planlanmamış olmalıdır. Tüm hastalar çalışmaya kayıt öncesindeki herhangi bir kemoterapi döngüsünde herhangi bir şiddette mide bulantısı yaşamış olmalıydı ve tüm kemoterapi döngülerinde 5-HT3

reseptör antagonisti (örn, Zofran®, Kytril®, Navoban® veya Anzemet®) artı deksamatason almaları programlanmış olmalıydı. Hastalar terapötik kan sulandırma için kumadin veya heparin kullanmıyordu, herhangi bir kanama sorunu yaşamıyordu ve taban çizgisi öncesindeki platelet sayımları > 100,000/ μl idi.

Bu çalışma, Ulusal Kanser Enstitüsü'nün Toplumsal Klinik Onkoloji Programı (CCOP) tarafından fonlanan ve Rochester Üniversitesi Kanser Merkezi CCOP Araştırma Üssü ile ilişkili olan 23 özel uygulama onkoloji grubunda gerçekleştirilen bir faz II/III, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü klinik çalışmaydı. Çalışmanın birincil amacı zencefil takviyesinin standart 5-HT3 reseptör antagonist antiemetikleri artı deksametason alan hastalardaki akut KKMB'yi (1. Gündeki mide bulantısı) azaltıp azaltmadığını belirlemekti. Rocherster Üniversitesi'nin kurumsal inceleme kurulu ve katılım gösteren her bir birim protokolü onaylamıştır. Her bir hastanın bilinçli yazılı onayı alınmıştır. Bu çalışma ClinicalTrials.gov'a kayıtlıdır (#NCT00040742).

Randomizasyon CCOP birimi tarafından düzenlenmiştir. Her bir birimde hastaları dört tedavi grubundan birine (Plasebo, 0.5g, 1.0g ve 1.5g Zencefil) rastgele bir şekilde dağıtmak amacıyla blok büyüklüğü sekiz olan bilgisayar bazlı bir rastgele sayı tablosu kullanılmıştır. Randomizasyon hastaları dört gruba 1:1:1:1 orantısıyla dağıtmıştır.

Çalışma İlacı

Zencefil ve plasebo kapsülleri Aphios Corporation (Woburn, MA) tarafından üretilmiştir. Zencefil kapsülleri saf zencefil kökü (Zingiber officinale) sıvı ekstresi içeriyordu ve 250mg zencefil köküne bedel 8.5mg konsantre kombine cinceroller, zingeron ve şogoal içeriğine sahipti ve bu içerik çözünürlüğü ve biyo-mevcudiyeti artırmak için diğer yardımcı maddeleri de içeren sızma zeytin yağı içinde bulunuyordu. Plasebo kapsülleri ise zencefil kapsüllerinin ağırlığını sağlamak için yüksek seviyede yardımcı madde içeren sızma zeytinyağından ibaretti. Hem zencefil hem de plasebo ürünleri nitrojen kapaklı, "0" boy, beyaz, opak, sert jelatin kapsüller içinde çift kapsüllüydü. Çift kapsülleme ve nitrojen kapak, iki ürün arasındaki tüm koku ve renk farklarını maskeliyordu. Kapsüller altı kapsül (zencefil veya plasebo) içeren blister paketler halinde paketliydi ve sabah ve akşam dozları şeklinde gruplanmıştı (her biri için 3 kapsül). Her bir çalışma grubu için blister paketlerinin içerikleri: 1. grup (plasebo) = günde iki defa 3 plasebo kapsülü; 2. grup (günde 0.5g zencefil) = günde iki kere 2 plasebo kapsülü ve 1 zencefil kapsülü; 3. grup (günde 1.0g zencefil) = günde iki defa 1 plasebo kapsül ve 2 zencefil kapsülü; 4. grup (günde 1.5g zencefil) = günde iki defa 3 zencefil kapsülü.

Prosedürler

Her bir kemoterapi infüzyonunu çevreleyen günler çalışma amaçları doğrultusunda şu şekilde tanımlanmıştır: -3'ten -1'e kadar olan Günler kemoterapi öncesiydi, 1. gün kemoterapi infüzyonu günüydü ve 2'den 4'e kadar olan günler de kemoterapi sonrasıydı. Tüm hastalar tüm kemoterapi döngülerinin 1. Gününde 5-HT3 antiemetiği artı deksametason almıştır. Tüm hastalar 2 ve 3 numaralı çalışma döngüleri için kemoterapiye başlamadan üç gün öncesinden başlamak üzere altı gün boyunca günde iki kere çalışma ilacını almıştır. Uyum durumu her bir çalışma döngüsünün sonunda hapların sayılması yoluyla ölçülmüştür. Mide bulantısı ve emez

Burish [5] ve Carey [6] tarafından geliştirilmiş olan ve bizim daha önce büyük klinik çalışmalarda [13, 14, 26, 28] kullandığımız modifiye bir dört günlük hasta rapor defteri kullanılarak ölçülmüştür. Hastalar her bir döngü süresince dört günlük (1'den 4'e kadar olan Günler) üç periyot boyunca 7 puanlı semantik bir oranlama skalası ("1" : "Hiç Mide Bulantısı Yok, ve "7" : "Aşırı Mide Bulantısı") kullanarak günde dört kere (sabah, öğleden sonra, akşam ve gece) mide bulantısı şiddetini bildirmiştir. Mide bulantısına karşı ilaç kullanımı ve kusma epizotlarının sayısı da kaydedilmiştir. 13 unsurlu bir Semptom Envanteri ve 11 puanlı bir skala ("0" : Yok, ve "10" : Çok Kötü) kullanılarak zencefilin potansiyel yan etkileri ve aynı zamanda beklentisel mide bulantısı değerlendirilmiştir [7, 29]. Semptom Envanteri taban çizgisi döngüsü sırasında bir kez (yani 4. Gün) ve 2 ve 3 numaralı çalıma döngüleri sırasında üç kez (yani çalışma ilacını almaya başlamadan önce [-4. Gün], kemoterapinin 1. Günü öncesinde [-1. Gün] ve çalışma ilacının tamamlanmasından sonra [4. Gün]) doldurulmuştur. Beklentisel mide bulantısı kemoterapi öncesinde (yani -1. Gün) doldurulan Semptom Envanterindeki mide bulantısı unsuru kullanılarak analiz edilmiştir. Yaşam kalitesi taban çizgisinde ve takip değerlendirmelerinde (yani 4. Gün) 27 unsurlu Kronik Hastalık Terapisi İşlev Değerlendirmesi - Genel (FACIT-G) kullanılarak değerlendirilmiştir.

İstatistiksel Analiz

Tüm istatistik testleri çift kuyruklu %5 önem seviyesinde yapılmış ver veriler "tedavi amaçlı" bir bazda analiz edilmiştir. Akut mide bulantısı şiddeti ortalama ve maksimum 1. Gün akşam ve gece tepkileri olarak ölçülmüştür. Akut mide bulantısı şiddetini doğru bir şekilde analiz etmek için hastaların dört günlük deftere 1. Gündeki mide bulantısı şiddetlerini derecelendirmeden önce kemoterapi almalarını sağladık. 1. Günde sabah ve öğleden sonra mide bulantısı tepkilerini hariç tuttuk çünkü bir hastanın bu derecelendirme zamanlarının herhangi birinin öncesinde kemoterapi almış olma ihtimali çok düşüktü. Gecikmeli mide bulantısı şiddeti 2. ve 3. Günler için olan tüm değerlerin ortalaması ve maksimumu olarak ölçülmüştür. Takip aşaması mide bulantısı şiddeti 4. Gün için olan tepkilerin ortalaması ve maksimumu olarak ölçülmüştür. Ortalama mide bulantısı şiddeti (ORş) protokoldeki birincil sonuç ölçümü olarak belirtilmektedir fakat maksimum mide bulantısı şiddeti (MAş)(yani en kötü mide bulantısı) hastanın bakış açısından daha geçerli olarak kabul edilmiştir. 1. Gündeki taban çizgisi ORş ve MAş'ta meydana gelen değişiklikleri incelemek için Kenward-Roger serbestlik dereceleri prosedürü [16] kullanılmak suretiyle karışım model analizlerinden ve Tip 3 sabit etkiler testlerinden yararlanılmıştır. Modeldeki sabit etkiler Doz, Döngü ve Doz*Döngü etkileşimiydi ve rastgele etkiler süjeler arası ve süje içi varyasyonları kapsıyordu. Rasgele kayıp varsayımına göre, bu analiz yönteminde kayıp değerler önemli bir önyargıya neden olmaz; fakat bunu çoklu isnatlarla kontrol ettik (zincir denklemler yoluyla çoklu isnat, MICE [33]) ve bulgulardaki değişiklikler küçüktü. Herhangi bir dozda plaseboya karşı zencefilin etki büyüklüğünü tahmin ve test etmede kontrastlar kullanılmıştır. Her bir zencefil dozu ile plasebo arasındaki ortalama farklılıklar da çoklu karşılaştırmalara yönelik Tukey-Kramer prosedürü kullanılarak tahmin ve test edilmiştir. Gecikmeli mide bulantısı, yaşam kalitesi ve kusma ikinci sonuçlarını incelemek için de benzer analizler kullanılmıştır. Beklentisel mide bulantısının etkilerini incelemek için kemoterapi öncesi mide bulantısı semptom envanteri unsur skoru yukarıdaki karışık modele bir eşdeğişken olarak eklenmiştir. Hesaplamalar SAS Version 9.2 (PROC MIXED) ve Versiyon 2.9.1 (MICE paket Version 1.21) ile yapılmıştır.

Bulgular

Hasta Karakteristikleri

Haziran 2002'den Aralık 2008'e kadar toplam 744 kanser hastası kaydedilip dört tedavi grubundan birine randomize edildi (Şekil 1). Bu 744 hastadan 662'si çalışma ilacı uygulanmaya başlamadan önce taban çizgisi ölçümlerini gerçekleştirmitir. Taban çizgisi döngüsünü tamamlayan 662 hastadan 562'si (%85) 2. Çalışma Döngüsünü (yani çalışma ilacının ilk döngüsünü tamamlamış ve 471'i (%71) 3. Çalışma Döngüsü'nü (yani çalışma ilacının ikinci döngüsünü) tamamlamıştır. Burada bildirilen analizler Çalışma Döngüsü 2'de veya 3'te değerlendirilebilir verile sağlayan 576 hasta (%87) üzerinde gerçekleştirilmiştir. Taban çizgisi karakteristikleri tedavi grupları arasında eşitti (Tablo 1). Hastaların çoğunluğu beyaz (%91), kadın (%93), ortalama yaş 55 ve en yaygın kanser türü göğüs (%74), gastrointestinal (%8) ve akciğer kanserleriydi (%6). Çalışmayı tamamlamama genel nedenleri şunları kapsıyordu: katılım konusunda fikrini değiştirme (s=81), eksik çalışma formları (s=36), gastrointestinal semptomlar (s=32), diğer tıbbi nedenler (s=31), kemoterapiyi bırakma (s=22) ve kemotoksisite (s=19). Taban çizgisinde çalışmadan ayrılma konusundaki en belirgin iki sebep katılım konusundaki fikrin değişmesi (s=36; %43) ve eksik çalışma formlarıydı (s=11, %13) ve bunlar Çalışma Döngüleri 2 ve 3 için de başlıca bırakma nedenleriydi (sırasıyla s=45;%23 ve s=25, %13). ORş (ortalama aralık = 2.2 ila 2.6 arası), MAş (ortalama aralık = 2.5 ila 2.9 arası) veya yaşam kalitesi (ortalama aralık = 71 - 72) için taban çizgisindeki dört tedavi grubu arasında anlamlı veya istatistiksel olarak önemli hiçbir fark yoktu. Çalışma ilacına uyum tedavi grupları veya çalışma döngüsü arasında önemli bir farklılık göstermemiştir (%93 uyum = plasebo; %83 uyum = 0.5g zencefil; %90 uyum = 1.0g zencefil; ve %84 uyum = 1.5g zencefil). Dört günlük defterde hastaların kemoterapi tedavilerinden sonra entimetik ilaç kullanma sayılarını not etmeleri istenmiştir. Antiemetik ilaçlar dört ilaç türüne ayrılmıştır: 1. Tip (gransetron, odansetron, dolasetron mesilat, tropisetron), 2. Tip (proklorperazine, 3. Tip (deksametason) ve 4. Tip (metoklorpramid). Antiemetik kullanımı bakımından tedavi grupları arasında önemli farklılıklar yoktu. Genel olarak, hastaların çoğu antiemetik ilaç alımlarını rapor etmiştir ve zencefil grubuyla karşılaştırıldığında plasebo grubu daha fazla antiemetik ilaç kullanımı bildirmiştir.

Zencefilin kemoterapi kaynaklı mide bulantısı üzerindeki etkileri

Bu klinik çalışmanın birincil amacı zencefilin kemoterapinin 1. Gününde mide bulantısı (yani akut mide bulantısı) şiddetini azaltmada plasebodan daha etkili olup olmadığını belirlemekti. Protokol ilk olarak günlük defterindeki 1. Gün ORş değerleri üzerinde ANCOVA yapılmasını (taban çizgisi eşdeğişken olarak) istedi. Fakat taban çizigisi ve tedavi sonrası sonucunun dağılımı pozitif bir şekilde sapmıştı ve ANCOVA'da taban çizgisinin eşdeğişken olarak kullanılması yüksek taban çizgili süjelerine orantısız bir etki kazandıracaktı.

Sonuç olarak her iki çalışma döngüsündeki bilgileri birleştirmek, daha fazla güç sağlamak ve iki döngüdeki herhangi farklılıkları değerlendirmek için değişim skorları üzerinde karışık model analizleri yapılmıştır. ORş ve MAş kullanılarak hem 2. hem de 3. çalışma döngüsü boyunca yapılan karışık model analizleri, plaseboyla karşılaştırıldığında tüm zencefil dozlarının her iki çalışma döngüsündeki akut KKMB'yi önemli oranda azalttığını ortaya koydu (sırasıyla p = 0.003 ve 0.013; Şekil 2). En düşük kare ortalamalarındaki farklılıklar 0.5g ve 1.0g zencefilin akut KKMB'yi azaltmada en tkili olduğunu gösterdi (Tablo 2).

Çalışmanın ikincil amaçları zencefilin kemoterapi alan hastalardaki gecikmeli mide bulantısı, beklentisel mide bulantısı ve yaşam kalitesi üzerindeki etkilerini belirlemekti. 2. Gün ve 3. gün ve hastaların artık çalışma ilacı almadığı 4. Gündeki (mide bulantısı takip günü) tüm

zaman aralıkları için geciken mide bulantısını incelemek için karışık model analizleri kullanılmıştır. 1. Günde plaseboyla karşılaştırıldığında tüm zencefil gruplarındaki akut mide bulantısında önemli bir azalma meydana gelmiş olmasına rağmen, zencefil takviyesinin önemi gecikmeli (2. ve 3. Gün) ve takip (4. Gün) süreçlerinde zayıflamaktadır (Şekil 3 ve 4). Bu veriler hastaların akut mide bulantısıyla karşılaştırıldığında gecikmeli mide bulantısını daha şiddetli bir şekilde bildirdiğine işaret etmektedir. Genel olarak üç zencefil grubu ve plasebo grubu arasında kusma veya yaşam kalitesinde (FACIT-G) hiçbir önemli fark gözlenmemiştir. Hastaların çoğunluğu kusma epizotları bildirmemiştir (ortalama olay = 0.5). Bunun aksine, sabit etkilerle ilgili 3. tip testler beklentisel mide bulantısının da (p < 0.0001) akut KKMB'de bir faktör olduğunu ortaya koymuştur.

Olumsuz Olaylar

Çalışma süresi boyunca toplam 24 olumsuz olay bildirilmiştir. Bildirilen olumsuz olayların yalnızca dokuz tanesi çalışma ilacıyla (yani zencefille) alakalı olarak görülmüştür ve bu hastalar çalışmadan çıkarılmıştır. Bu olumsuz olaylar 2. Seviye mide ekşimesi, morarma/kızarma ve döküntü gibi gastrointestinal semptomları kapsıyordu.

Tartışma

Mide bulantısı komplike yapısı nedeniyle araştırması ve etkili bir şekilde tedavi edilmesi zor bir semptomdur çünkü subjektif ve gözlemlenemeyen fenomendir [4]. Önceki araştırmalar algılanan yatkınlığın ve beklentinin ve aynı zamanda yaşın mide bulantısı şiddeti için önemli risk faktörleri olduğunu göstermiştir [27]. Bu büyük, çok birimli klinik çalışmada zencefil kemoterapi gören kanser hastalarındaki akut mide bulantısının şiddetini azaltmıştır. Çalışmanın kilit özelliklerinden biri, kemoterapinin başlamasından üç gün önce altı günlük bir zencefil sürecinin uygulanmış olmasıydı, ki bu taşıt tutmasını önlemede zencefil uygulanmasına benzer bir uygulamadır [10, 23]. Birincil amacımız akut KKMB'yi azaltmaktı fakat altı günlük zencefil veya plasebo uygulamamız beklentisel ve gecikmeli KKMB'yi değerlendirmemizi sağlamıştır. Elde ettiğimiz veriler beklentisel mide bulantısının akut mide bulantısı bildirimini artırdığını düşündürmektedir. Bu fenomen Roscoe ve diğerleri tarafından bildirilmektedir [27]. Yazarlar kanser hastalarının kemoterapiyle ilgili şiddetli mide bulantısı bildirme olasılığının, mide bulantısına yatkın olduklarını söyleyen hastalarda, yatkın olmadıklarını söyleyen hastalarla karşılaştırıldığında 2.85 kat daha büyük olduğunu bildirmiştir [27].

Zencefilin mide bulantısını azaltma mekanizmasının anti-enflamatuar ve anti-spazmodik faaliyetlerin bir kombinasyonu yoluyla olduğu şeklinde bir spekülasyonda bulunabiliriz. 5-HT3 gibi mevcut antiemetik ilaçlar gastrointestinal sistemdeki spesifik nöro-aktarıcılara yönelik reseptör antagonistleridir [12]. Benzer şekilde, zencefil 5-HT3 reseptörlerini bağlayarak antiemetik etkileri artırabilir ve detoksifikasyon enzimlerini artırmak suretiyle dokuların maruz kaldığı oksidatif zarara karşı koyabilir [9]. Kemoterapiye başlamadan üç gün önce zencefile başlamış olmamız, 5-HT3 reseptör bağlama ve detoksifikasyon enzimlerinin harekete geçirilmesi yoluyla bağırsağı bir mide bulanması karşıtı tepkiye hazırlamış olabilir. Ayrıca reseptör bazlı bir eylem mekanizması neden düşük zencefil dozlarının yüksek dozdan daha etkili olduğunu açıklıyor olabilir. Varsayımsal olarak, belirli bir dozdaki zencefil (yani 1.0g) reseptörleri doyurarak yüksek dozları etkisiz hale getirebilir. Bizim bulgularımıza benzer şekilde Lien ve diğerleri 1.0g zencefil dozunun taşıt tutmasına karşı 2.0g dozdan daha etkili olduğunu bildirmiştir [18].

Bu çalışmanın başlıca avantajları örneklem boyutunun büyük olması, çift-kör tedavi uygulanması ve üç KKMB türünün değerlendirilmesiydi. Çalışmanın gelecekteki çalışmalarda kontrol edilmesi gereken iki zayıf noktası ise kemoterapi rejimlerinin kontrol edilmemiş olması (yani yüksek emetojenik rejimlere karşı düşük emetojenik rejimler) veya kayıt öncesindeki mide bulantısı şiddet seviyesinin belirlenmemiş olmasıydı. Yakın zamanlarda yapılan bir araştırma, hastaların kemoterapi rejimi ne olursa olsun (yani düşük, orta veya yüksek seviyede emetojenik) eğer ilk veya önceki döngü sırasında KKMB deneyimlenmişse, sonraki kemoterapi döngülerinde KKMB deneyimlemelerinin daha muhtemel olduğunu göstermiştir. Bizim çalışmamız kemoterapi rejiminin türü hakkında bilgi toplamamıştır çünkü yalnızca önceki bir kemoterapi döngüsünde mide bulantısı bildiren hastaları kaydettik. Bu çalışma tasarımı kusmasız mide bulantısının varlığının araştırılmasını sağlamıştır. 5-HT3

reseptör antagonist antiemetikleri kullanıldığı için [20] düşük emez oranı beklenmiştir. Bununla birlikte, önceki bir kemoterapi döngüsünde mide bulantısı bildirmiş olmaları bakımından, taban çizgisindeki ORş ve MAş şiddetinin düşük olmasını beklemiyorduk. Çalışmanın sınırlılıkları arasında mide bulantısı şiddetinin küçük etki boyutu ve gecikmeli mide bulantısı ve yaşam kalitesi üzerindeki etki yokluğu bulunmaktadır. Eğer çalışmaya yalnızca kayıt öncesi kemoterapiyle ilgili orta-şiddetli arası mide bulantısı olan hastalar kaydedilmiş olsaydı, mide bulantısı şiddetinin etki büyüklüğü daha fazla olabilirdi. Üstelik, verilerimiz hastaların akut mide bulantısıyla (1. Gün) karşılaştırıldığında daha şiddetli gecikmiş mide bulantıları (2. ve 3. Gün) bildirdiklerini göstermiştir ve bu da gecikmeli mide bulantısının hastalar için akut mide bulantısından daha zayıflatıcı bir sorun olduğunu düşündürmektedir. Yaşam kalitesi üzerinde önemli bir fark bulunamaması, gecikmeli mide bulantısını kontrol edememeden kaynaklanıyor olabilir. Gecikmeli mide bulantısındaki bir azalmanın kemoterapi sırasındaki hasta yaşam kalitesini önemli oranda artırabileceğini düşünüyoruz.

Bazı kanser hastaları KKMB'nin önlenmesi veya tedavisi için zencefil kullansa da, zencefilin KKMB için olan etkililiğini ele alan çok az çalışma yayınlanmıştır. 1986'dan beri, zencefilin kemoterapi gören kanser hastalarındaki KKMB için kullanımına dair yalnızca beş makale yayınlanmıştır. 1986'da Pace ve diğerleri sitosin arabinositli (ARA-C) lösemi için tedavi gören 20 hastayı incelemiş ve zencefil alan hastaların plasebo kapsülleri alan hastalarla karşılaştırıldıklarında, kemoterapi gününde ve ertesi gün önemli oranda daha az şiddetli mide bulantısı geçirdiğini göstermişlerdir [24]. Benzer şekilde, Sontakke ve diğerleri, kemoterapiden önce ve sonra alınan 1g zencefilin, mide bulantısı tam kontrolü için metoklopramid kadar iyi olduğunu göstermiştir [32]. Bunun aksine Zick ve diğerleri, 162 kanser hastasıyla yapılan randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada zencefil kullanımının (1.0g veya 2.0g) kut veya gecikmeli KKMB üzerinde herhangi bir iyileştirici etki yapmadığını göstermiştir. Levine ve diğerleri 1.0g zencefille yapılan yüksek bir protein diyetinin gecikmeli mide bulantısı şiddetini ve antiemetik ilaçları kullanımını azalttığını göstermiştir [17]. Bununla birlikte çalışma bu azalmayı ille de zencefil takviyesine değil yüksek protein diyetine atfetmiştir. En yakın zamanda Pillai ve diğerleri zencefil tozunun (günde 1-2 g) sarkoma için yüksek emetojenik kemoterapi gören çocuklarda ve genç yetişkinlerde akut ve gecikmeli KKMB'nin şiddetini azalttığını kanıtlamıştır [25]. Günde 0.5g ila 1.0g arasındaki bir dozda zencefilin (Zingiber officinale) standart antiemetik alan hastalardaki akut KKMB'nin azaltılmasına önemli oranda yardımcı olduğu sonucuna varıyoruz. Şimdiye kadar zencefil kemoterapiden kaynaklı akut mide bulantısı üzerinde olumlu bir etki göstermiştir fakat zencefilin başka tıbbi koşullarla ilişkili mide bulantısı için etkililiği başka kontrollü çalışmalar gerektirmektedir.

Teşekkür

Bu araştırma Ulusal Sağlık Enstitüleri'ne bağlı Ulusal Kanser Enstitüsü 1R25CA10618 (Kanser Kontrol Araştırmaları) ve U10CA37420 (Toplumsal Klinik Onkoloji Programı) hibeleriyle desteklenmiştir.

Referanslar

1. Aapro M. 5-HT(3)-receptor antagonists in the management of nausea and vomiting in cancer and cancer treatment. Oncology. 2005; 69:97–109. [PubMed: 16131816]2. Arfeen Z, Owen H, Plummer JL, Ilsley AH, Sorby-Adams RA, Doecke CJ. A double-blind randomized controlled trial of ginger for the prevention of postoperative nausea and vomiting. Anaesth Intensive Care. 1995; 23:449–452. [PubMed: 7485935]3. Bone ME, Wilkinson DJ, Young JR, McNeil J, Charlton S. Ginger root--a new antiemetic. The effect of ginger root on postoperative nausea and vomiting after major gynaecological surgery Anaesthesia. 1990; 45:669–671.4. Brearley SG, Clements CV, Molassiotis A. A review of patient self-report tools for chemotherapy- induced nausea and vomiting. Support Care Cancer. 2008; 16:1213–1229. [PubMed: 18551323]5. Burish TG, Carey MP, Krozely MG, Greco FA. Conditioned side effects induced by cancer chemotherapy: prevention through behavioral treatment. J Consult Clin Psychol. 1987; 55:42–48. [PubMed: 3553262]6. Carey MP, Burish TG. Etiology and treatment of the psychological side effects associated with cancer chemotherapy: a critical review and discussion. Psychol Bull. 1988; 104:307–325. [PubMed:3062654]7. Cleeland CS, Mendoza TR, Wang XS, Chou C, Harle MT, Morrissey M, Engstrom MC. Assessing symptom distress in cancer patients: the M.D. Anderson Symptom Inventory. Cancer. 2000; 89:1634–1646. [PubMed: 11013380]8. Figueroa-Moseley C, Jean-Pierre P, Roscoe JA, Ryan JL, Kohli S, Palesh OG, Ryan EP, Carroll J, Morrow GR. Behavioral interventions in treating anticipatory nausea and vomiting. J Natl Compr Canc Netw. 2007; 5:44–50. [PubMed: 17239325]9. Geiger JL. The essential oil of ginger, Zingiber officinale, and anaesthesia. The International Journal of Aromatherapy. 2005; 15:7–14.10. Grontved A, Brask T, Kambskard J, Hentzer E. Ginger root against seasickness. A controlled trial on the open sea. Acta Otolaryngol. 1988; 105:45–49. [PubMed: 3277342]11. Grunberg SM, Osoba D, Hesketh PJ, Gralla RJ, Borjeson S, Rapoport BL, du Bois A, Tonato M. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity--an update. Support Care Cancer. 2005; 13:80–84. [PubMed: 15599601]12. Herrstedt J, Dombernowsky P. Anti-emetic therapy in cancer chemotherapy: current status. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2007; 101:143–150. [PubMed: 17697032]13. Hickok JT, Roscoe JA, Morrow GR, Bole CW, Zhao H, Hoelzer KL, Dakhil SR, Moore T, Fitch TR. 5-Hydroxytryptamine-receptor antagonists versus prochlorperazine for control of delayed nausea caused by doxorubicin: a URCC CCOP randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2005; 6:765–772. [PubMed: 16198982]14. Hickok JT, Roscoe JA, Morrow GR, King DK, Atkins JN, Fitch TR. Nausea and emesis remain significant problems of chemotherapy despite prophylaxis with 5-hydroxytryptamine-3 Ryan et al. Page 7 Support Care Cancer. Author manuscript; available in PMC 2012 July 01.antiemetics: a University of Rochester James P. Wilmot Cancer Center Community Clinical Oncology Program Study of 360 cancer patients treated in the community. Cancer. 2003; 97:2880–2886. [PubMed: 12767103]15. Hickok JT, Roscoe JA, Morrow GR, Ryan JL. A Phase II/III Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Clinical Trial of Ginger (Zingiber officinale) for Nausea Caused by Chemotherapy for Cancer: A Currently Accruing URCC CCOP Cancer Control Study. Support Cancer Ther. 2007; 4:247–250. [PubMed: 18632524]16. Kenward MG, Roger JH. Small sample inference for fixed effects from restricted maximum likelihood. Biometrics. 1997; 53:983–997. [PubMed: 9333350]17. Levine ME, Gillis MG, Koch SY, Voss AC, Stern RM, Koch KL. Protein and ginger for the treatment of chemotherapy-induced delayed nausea. J Altern Complement Med. 2008; 14:545–551. [PubMed: 18537470]18. Lien HC, Sun WM, Chen YH, Kim H, Hasler W, Owyang C. Effects of ginger on motion sickness and gastric slow-wave dysrhythmias induced by circular vection. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003; 284:G481–489. [PubMed: 12576305]19. Meyer K, Schwartz J, Crater D, Keyes B. Zingiber officinale (ginger) used to prevent 8-Mop associated nausea. Dermatol Nurs. 1995; 7:242–244. [PubMed: 7646942]

20. Morrow GR, Hickok JT, Rosenthal SN. Progress in reducing nausea and emesis. Comparisons of ondansetron (Zofran), granisetron (Kytril), and tropisetron (Navoban). Cancer. 1995; 76:343–357. [PubMed: 8625113]21. Morrow GR, Roscoe JA, Hickok JT, Banerjee TK, Issel B, Kirshner JJ. Time of first occurrence, severity, and persistence of nausea following initial chemotherapy in 322 patients: A URCC CCOP study. Supportive Care in Cancer. 2001; 9:290.22. Morrow GR, Roscoe JA, Kirshner JJ, Hynes HE, Rosenbluth RJ. Anticipatory nausea and vomiting in the era of 5-HT3 antiemetics. Support Care Cancer. 1998; 6:244–247. [PubMed: 9629877]23. Mowrey DB, Clayson DE. Motion sickness, ginger, and psychophysics. Lancet. 1982; 1:655–657. [PubMed: 6121968]24. Pace, JC. Oral ingestion of encapsulated ginger and reported self-care actions for the relief of chemotherapy-associated nausea and vomiting. University of Alabama, City; 1986. Oral ingestion of encapsulated ginger and reported self-care actions for the relief of chemotherapy-associated nausea and vomiting. Editor (ed)ˆ(eds) Book25. Pillai AK, Sharma KK, Gupta YK, Bakhshi S. Anti-emetic effect of ginger powder versus placebo as an add-on therapy in children and young adults receiving high emetogenic chemotherapy. Pediatr Blood Cancer. 2011; 56:234–238. [PubMed: 20842754]26. Roscoe JA, Hickok JT, Morrow GR. Patient expectations as predictor of chemotherapy-induced nausea. Ann Behav Med. 2000; 22:121–126. [PubMed: 10962704]27. Roscoe JA, Morrow GR, Colagiuri B, Heckler CE, Pudlo BD, Colman L, Hoelzer K, Jacobs A. Insight in the prediction of chemotherapy-induced nausea. Support Care Cancer. 2010; 18:869– 876. [PubMed: 19701781]28. Roscoe JA, Morrow GR, Hickok JT, Bushunow P, Pierce HI, Flynn PJ, Kirshner JJ, Moore DF, Atkins JN. The efficacy of acupressure and acustimulation wrist bands for the relief of chemotherapy-induced nausea and vomiting. A University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program multicenter study. J Pain Symptom Manage. 2003; 26:731–742. [PubMed: 12906958]29. Rosenthal DI, Mendoza TR, Chambers MS, Asper JA, Gning I, Kies MS, Weber RS, Lewin JS, Garden AS, Ang KK, X SW, Cleeland CS. Measuring head and neck cancer symptom burden: the development and validation of the M. D. Anderson symptom inventory, head and neck module. Head Neck. 2007; 29:923–931. [PubMed: 17358040]30. Schwartzberg L, Szabo S, Gilmore J, Haislip S, Jackson J, Jain G, Balu S, Buchner D. Likelihood of a subsequent chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) event in patients receiving low, moderately or highly emetogenic chemotherapy (LEC/MEC/HEC). Curr Med Res Opin. 2011; 27:837–845. [PubMed: 21309647]31. Shukla Y, Singh M. Cancer preventive properties of ginger: a brief review. Food Chem Toxicol. 2007; 45:683–690. [PubMed: 17175086]Ryan et al. Page 8 Support Care Cancer Author manuscript; available in PMC 2012 July 01. NIH-PA Author Manuscript NIH-PA Author Manuscript NIH-PA Author Manuscript32. Sontakke S, Thawani V, Naik MS. Ginger as an antiemetic in nausea and vomiting induced by chemotherapy: A randomized, cross-over, double-blind study. Indian Journal of Pharmacology. 2003; 35:32–36.33. van Buuren S. Multiple imputation of discrete and continuous data by fully conditional specification. Statistical Methods in Medical Research. 2007; 16:219–242. [PubMed: 17621469]34. Visalyaputra S, Petchpaisit N, Somcharoen K, Choavaratana R. The efficacy of ginger root in the prevention of postoperative nausea and vomiting after outpatient gynaecological laparoscopy. Anaesthesia. 1998; 53:506–510. [PubMed: 9659029]35. Zick SM, Ruffin MT, Lee J, Normolle DP, Siden R, Alrawi S, Brenner DE. Phase II trial of encapsulated ginger as a treatment for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Support Care Cancer. 2009; 17:563–572. [PubMed: 19005687] Ryan et al. Page 9

Şekil 1. Hasta Akış ŞemasıKatılmayı kabul eden toplam 744 hasta dört tedavi grubuna dağıtıldı (plasebo, 0.5g Zencefil, 1.0g Zencefil veya 1.5g Zencefil). Tedavi grupları veya çalışma döngüleri arasında çalışmadan ayrılma oranı bakımından önemli bir fark yoktu. 576 hasta için değerlendirilebilir veriler olmasına ve bunların analizlere dahil edilmesine rağmen yalnızca 469 hasta çalışmayı tam olarak bitirdi.

Şekil 2. Zencefil akut kemoterapi kaynakli mide bulantısının şiddetini azaltıyorKutular kemoterapinin 1. Gününde her bir tedavi grubu için ortalama mide bulantısı şiddetindeki ve maksimum mide bulantısı şiddetindeki ortalama değişikliği temsil ediyor. Her bir gölgeli çubuk farklı bir tedavi grubudur. Plaseboyla karşılaştırıldığında tüm zencefil dozları kemoterapinin 1. Günündeki mide bulantısı şiddetini önemli oranda azaltmıştır. Akut mide bulantısındaki en büyük azalma günlük 0.5g ve 1.0g zencefil ile meydana gelmiştir. Çalışma Döngüsü 3 mide bulantısında daha büyük bir azalma gösteriyor gibi görünse de, iki çalışma döngüsü arasında ortalama mide bulantısı değişikliğinde önemli bir değişiklik yoktu.

Şekil 3. Her bir çalışma döngüsü için zaman içindeki ortalama mide bulantısı şiddetiTedavi grupları: plasebo (●); 0.5g zencefil (▲); 1.0g zencefil (■); 1.5g zencefil (+). Akut faz 1. Gün akşam ve gecesinin deftere kayıtlı mide bulantısı yanıtlarını temsil etmekte, gecikmeli faz 2. ve 3. günlerdeki deftere kayıtlı tüm yanıtları temsil etmekte ve takip fazı 4. günde deftere kayıtlı tüm yanıtları temsil etmektedir. En üstteki iki grafik 2. çalışma döngüsü (solda) ve 3. çalışma döngüsü (sağda) sırasında akut, gecikmeli ve takip fazları için ORş'deki ortalama değişikliği göstermektedir. Ortadaki iki grafik 2. ve 3. çalışma döngüsü sırasında akut, gecikmeli ve takip fazları için ORş şiddetini göstermektedir. En alttaki iki grafik çalışma döngüsü 2 ve çalışma döngüsü 3'e devam eden hastalar için taban çizgisi döngüsü sırasındaki akut, gecikmeli ve takip fazları için ORş'yi göstermektedir.

Şekil 4. Her bir çalışma döngüsü için zaman içindeki maksimum mide bulantısı şiddetiTedavi grupları: plasebo (●); 0.5g zencefil (▲); 1.0g zencefil (■); 1.5g zencefil (+). Akut faz 1. Gün akşam ve gecesinin deftere kayıtlı mide bulantısı yanıtlarını temsil etmekte, gecikmeli faz 2. ve 3. günlerdeki deftere kayıtlı tüm yanıtları temsil etmekte ve takip fazı 4. günde deftere kayıtlı tüm yanıtları temsil etmektedir. En üstteki iki grafik 2. çalışma döngüsü (solda) ve 3. çalışma döngüsü (sağda) sırasında akut, gecikmeli ve takip fazları için MAş'deki ortalama değişikliği göstermektedir. Ortadaki iki grafik 2. ve 3. çalışma döngüsü sırasında akut, gecikmeli ve takip fazları için MAş şiddetini göstermektedir. En alttaki iki grafik çalışma döngüsü 2 ve çalışma döngüsü 3'e devam eden hastalar için taban çizgisi döngüsü sırasındaki akut, gecikmeli ve takip fazları için MAş'yi göstermektedir.

Tablo 1Hastaların Taban Çizgisi Karakteristikleri (S=576)

0 Gram Zencefil S=149 0.5 Gram Zencefil S=134 1 Gram Zencefil S=141 1.5 Gram Zencefil S=152

Yaş

Ortalama (Std. Hata) 53 (0.87) 54 (1.0) 52 (0.9) 52 (0.8)

Cinsiyet

Kadın 135 (%91) 122 (%91) 122 (%87) 142 (%93)

Erkek 14 (%9) 12 (%9) 19 (%13) 10 (%7)

Irk

Beyaz 137 (%93) 126 (%94) 133 (%95) 142 (%93)

Diğer 11 (%7) 8 (%6) 7 (%5) 10 (%7)

Eğitim

Kolej mez. 60 (%41) 47 (%35) 55 (%39) 54 (%36)

Lise mez. 82 (%55) 78 (%58) 81 (%57) 95 (%62)

Evet/ Değil 6 (%4) 9 (%7) 5 (%4) 3 (%2)

Önceki ameliyat

Evet 131 (%88) 115 (%86) 126 (%89) 129 (%85)

Hayır 18 (%12) 19 (%14) 15 (%11) 23 (%15)

Önceki kemoterapi

Evet 81 (%54) 75 (%57) 85 (%60) 82 (%54)

Hayır 68 (%46) 57 (%43) 56 (%40) 70 (%46)

Önceki radyasyon terapisi

Evet 13 (%9) 7 (%5) 13 (%9) 8 (%5)

Hayır 136 (%91) 125 (%95) 128 (%91) 144 (%95)

Tümör bölgesi

Sindirim 14 (%10)11 (%8) 10 (%7) 8 (%5)

Göğüs 107 (%72) 100 (%75) 103 (%73) 117 (%77)

Genitoüriner 2 (%1) 3 (%2) 3 (%2) 2 (%2)

0 Gram Zencefil S=149 0.5 Gram Zencefil S=134 1 Gram Zencefil S=141 1.5 Gram Zencefil S=152

Jinekolojik 11 (%7)

Hematolojik 3 (%2)

Akciğer 10 (%7)

Diğer 2 (%1)

6 (%5)

4 (%3)

7 (%5)

3 (%2)

9 (%7)

9 (%6)

6 (%4)

1 (%1)

5 (%3)

8 (%5)

10 (%7)

2 (%1)

Medeni durumu

Evli 107 (%72)

Evli değil 42 (%28)

96 (%72)

38 (%28)103 (%73)

38 (%27)

114 (%75)

38 (%25)

Taban çizgisi ortalama mide bulantısı, 1. Gün

Ortalama (Std. Hata) 2.2 (0.13)2.6 (0.16) 2.5 (0.15)

2.4 (0.14)

Taban çizgisi mide bulantısının en kötü hali

Ortalama (Std. Hata) 2.5 (0.14)

2.9 (0.18) 2.8 (0.17) 2.7 (0.16)

Yaşam kalitesi (FACT-G)

Ortalama (Std. Hata) 72(1.3)

72(1.3) 71(1.3) 72(1.3)

Tablo 2

Kemoterapinin 1. Gününde Mide Bulantısı İçin Karışık Model Analizleri

P (genel)a

Ortalama Mide Bulantısı

0.028

En Kötü Mide Bulantısı

0.012

Değişiklik SHb P-değeri Değişiklik SH P-değeri

Plasebo ve Zencefil -0.350 -0.140 0.013 -0.470 0.160 0.003

Zencefil Doz LS-ORTAc SH P-değerid LS-ORTA SH P-değeri

0.0 gram 0.015 0.121 0.024 0.137

0.5 gram -0.441 0.127 0.046 -0.566 0.145 0.017

1.0 gram -0.402 0.124 0.076 -0.506 0.141 0.036

1.5 gram -0.158 0.120 0.738 -0.269 0.137 0.431

a Grup ortalamalarındaki farklılıklar için global testb Standart Hatac Doz ve Döngü için ayarlanan ortalamalard Her bir dozun referansa karşı test edilmesi (0 gram)