Značaj citogenetike u hematološkim tumorima

Mr.sc.Bernarda Lozić, dr. med.KBC SPLIT; Klinika za dječje bolesti,

Klinički odjel za hematologiju, onkologiju, imunologiju i medicinsku genetiku

Važnost konstitucijskih mutacija udruženosti specifičnih kongenitalnih

anomalija i tumora dječje dobi pomaže nam u otkrivanju djece s povećanim rizikom za malignu bolest

udružen razvojni poremećaj i nasljedna predispoziciju za nastanak maligne bolesti

lošija prognozu nego oboljela djeca bez kongenitalnih anomalija

Pokretački mehanizam onkogeneze povećana osjetljivost alteriranog tkiva i

toksičnost standardne doze lijekova utječe na lošiji ishod liječenja

- individualni terapijski pristup

poboljšava prognozu bolesti i ishod liječenja, a istovremeno daje mogućnost istraživanja bazičnog mehanizma karcinogeneze i nastanka razvojnih poremećaja

Geni povezani s genetskim sindromom i malignom bolešću

tumor supresorski geni : nasljeđuju se uglavnom AD, inhibiraju staničnu proliferaciju i nastanak tumora

• konstitucijske delecije ili mutacije- inaktivnost ovih gena - povećava se rizik za malignu bolest

geni kontrolori stabilnosti genoma: nasljeđuju se uglavnom AR , čuvaju ispravnost genetske poruke

• mutacije - uzrokuju klinički sindrom s povećanim rizikom za malignu bolest

Geni povezani s predispozicijom za Wilmsov tumor

Naziv sindroma Rizik za Wilmsov tumor(%)

Odovorni geni

WAGR 30-50 del WT1 i PAX6

Beckwith –Wiedemann

<10 Mutacija > od jednog gena na 11p15 (WT2)

Denys Drash 30-50 WT1 krivo smislena mutacija

Izolirana hemihipertrofija

<2

Obiteljski WT 15-30 FWT1 17p, FWT2 19q+drugi

WAGR sindrom

Wilmsov tumor

AniridijaUrogenitalne anomalije

Mentalna rettardacija

Preuzeto s web:Preuzeto s web:www.anapath.necker.fr/.../ wt1_0600/sld055.htm

PAX6

WT1

11p13.1

Delecijski lokusi

FISH probe

FAT5-

B2.1-

PAX6 mutacija u kodonu 317: R317X (1311 C>T)

Dijagnostika WAGR

Kromosomske aberacije

- (eng. chromosomal aberration, CA) su mikroskopski vidljivi djelovi širokog spektra DNA promjena a koje se prikupljaju s različitim mehanizmima popravka DNA

Genom eukariotskih stanica je pod stalnim utjecajem čimbenika iz okoliša, ultravioletnog svjetla, ionizirajućeg zračenja i reaktivnih molekula normalnog intracelularnog metabolizma.

Stanični ciklus

Kontrolne točke staničnog ciklusa

Krvotvorne zloćudne bolesti su klonalne bolesti koje nastaju zbog genetske promjene u jednoj krvotvornoj stanici

koštanoj srži limfnom tkivu

Mehanizam nastanka klonalne promjene?

Nije poznat

Osnova mu je u bazičnim promjenama DNA koje mogu prenijeti zloćudne značajke na svoje potomke

U tumorskoj patogenezi pojavljuje se niz uzastopnih genetskih promjena, pri čemu svaka od promjena omogućuje poremećenom klonu stanica prednost u rastu.

Promijenjena populacija stanica umnožava se i dominira, a krajnji rezultat su stanice koje sadrže specifične genetske promjene i fenotipski se očituju malignom bolešću

genetske promjene određuju se citogenetskim i tehnikama molekularne biologije

t(15;17)(q22;q12):FISH

S obzirom na kliničku sliku i raspodjelu tumorske mase, zloćudne bolesti krvotvornog sustava dijele se na leukemije i limfome.

Leukemija je sindrom koji obuhvaća skupinu klonskih zloćudnih promjena krvotvornih matičnih stanica. Osnovna je klinička karakteristika leukemije nakupljanje leukemijskih stanica u koštanoj srži i njihova pojava u perifernoj krvi.

Limfomi se očituju povećanjem limfnih čvorova i slezene, koje nastaje zbog infiltracije zloćudnim stanicama.

WHO podjela zloćudnih bolesti krvotvornog tkiva prema prognostičkim pokazateljima

Povezuje genetske promjene i kliničku sliku s morfologijom, citokemijom i imunofenotipizacijom

Genetske promjena su značajne za: Dijagnozu Terapiju Prognozu Praćenje učinka terapije Određivanje minimalne ostatne bolesti

Klinička podjela zloćudnih bolesti krvotvornog tkiva:

Zloćudne bolesti mijeloidne loze

Zloćudne bolesti limfoidne loze

Zloćudne bolesti mijeloidne loze

1. Mijeloproliferativne bolesti

2. Mijeloproliferativne bolesti sa znacima mijelodisplazije

3. Sindrom mijelodisplazije

4. Akutne mijeloične leukemije

1. Mijeloprolifertivne bolesti

Kronična mijeloična leukemija, Ph+ /t(9;22)(q34,q31), BCR/ABL/

Kronična granulocitna leukemija Kronična eozinofilna leukemija/hipereozinofilni

sindrom Kronična idiopatska mijelofibroza Policitemija rubra vera Esencijalna trombocitemija Mijeloproliferativna bolest /neklasificirana

2. Mijeloproliferativne bolesti sa znacima mijelodisplazije

Kronična mijelomonicitna leukemija

Atipična kronična mijeloična leukemija

Juvenilna mijelomonocitna leukemija

3. Sindrom mijelodisplazije (MDS)

Refraktorna anemija s prstenastim sideroblastima (RARS) bez prstenastih sideroblasta (RA)

Refraktorna citopenija s displazijom više krvotvornih loza

Refraktorna anemija sa suviškom blasta (RAEB)

5q- sindrom Mijelodisplastički sindrom

(neklasificirani)

Akutne mijeloične leukemije (AML)

1. AML sa citogenetskim translokacijama

2. AML sa znacima mijelodisplazije 3. AML i MDS nakon terapije 4. Ostale AML

Translokacija 9;22 Philadelphia kromosom

Zloćudni bolesti limfoidne loze Limfoproliferativne bolesti su zloćudne preobrazbe

stanica limfopoeze. Akutna limfoblastična leukemija (ALL) limfoproliferativna je bolest matičnih hematopoetičkih stanica T i B-loze.

Podjele ALL polazi od citomorfološkog dokaza zahvaćenosti limfoidne loze (prisustvo limfoblasta).

Zbog svoje jednostavnosti i brzine uvijek treba napraviti i citokemiju koja će obično potvrditi zahvaćenost limfoidne loze.

Potom slijedi obvezatna rutinska citogenetika, imunologija i molekularna genetika

Zloćudne bolesti limfoidne loze

Podjela akutnih limfoblastičnih leukemija prema prognostičkim citogenetskim promjenama:

Prekursorske B-stanične ALL (citogenetske podskupine)

• t(9;22)(q34;q11); BCR/ABL

• t(v;11q23); preustroj MLL

• t(1;19)(q23;p13); E2A/PBX1

• t(12;21)(p12;q22); ETV/CBF-alpha

Prekursorske T-stanične ALL

Akutna leukemija Burkittovih stanica

Translokacija 8;21

citokrom CYP2E1, MPO i NQO1 u metabolizmu benzena