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Zweitlinientherapie

Eine Indikation zur Zweitlinientherapie besteht bei Progression der cGVHD un-

ter Prednison 1 mg/kg/Tag innerhalb von 2 Wochen, fehlendem Ansprechen

(stable disease) unter > 0.5 mg/kg/Tag Prednison für 4 - 8 Wochen oder Pro-

gression der cGVHD, sobald die Prednison-Dosis 0.5 mg/kg/Tag unterschrei-

tet. Eine weitere Indikation zur Zweitlinien-Therapie ist die Intoleranz der Erst-

linientherapie (dringende Notwendigkeit einer Steroidreduktion z.B. bei

Steroid-Psychose).

Um das Ansprechen erfassen zu können, ist eine Dokumentation der cGVHD

mit dem cGVHD Stagingbogen unerlässlich. Dies schließt die Durchführung

einer Lungenfunktion ein. Weiter sollte bei Therapieänderung immer der

Grund für die Beendigung eines Medikamentes dokumentiert werden.

Bei der Zweitlinientherapie sollten zunächst Substanzen eingesetzt werden,

welche gut verträglich und gut evaluiert sind: Calcineurin-Inhibitoren (Ta-

crolimus, Cyclosporin), Extrakorporale Photopherese (ECP), mTOR Inhibito-

ren (Sirolimus, Everolimus) oder MMF. Andere Substanzen mit signifikanten

Nebenwirkungen oder schlechterer Datenlage sollten nur bei fortgeschrittener

Erkrankung eingesetzt werden. Rituximab kann bei Auto-Antikörper-

vermittelten Manifestationen bereits in der Zweitlinien-Therapie erwogen wer-

den, ist auf Grund des assoziierten Infektionsrisikos sonst erst ab der Drittli-

nientherapie indiziert.

Da bisher das Ansprechen nicht vorhergesagt werden kann, erfolgt die Thera-

pie nach dem “Trial and Error” Prinzip. Dies setzt voraus, dass der Ausgangs-

status gut dokumentiert wird und die Substanzen mit suffizientem Spiegel

mindestens 4 Wochen lang gegeben werden. Nach vier Wochen sollte ledig-

lich eine Progression unter Therapie ausgeschlossen werden. Das Anspre-

chen sollte frühestens nach 8 - 12 Wochen – bei tiefer Hautsklerose nach 6

Monaten beurteilt werden. Um das Ansprechen beurteilen zu können, sollte

generell nur eine Substanz gleichzeitig geändert werden, da sonst das An-

sprechen auf die „aktive Substanz“ schlecht beurteilt werden kann. Substan-

zen ohne Effekt auf die cGVHD sollten nach der Umstellung auf eine neue

2

Substanz schrittweise beendet werden. Generell sollten nicht mehr als 3 Im-

munsuppressiva kombiniert werden.

Da auch Steroide nach Versagen der Zweitlinientherapie eine zentrale Rolle

spielen - eine aktive chronischen GVHD erfordert praktisch immer den Einsatz

von Steroiden – spielen steroideinsparende Strategien eine zentrale Rolle.

3

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Therapie Emp-fehlung

Evidenz Nebenwirkungen (NW) Kommentare

Steroide B III-1 Osteoporose, -nekrose, Diabetes mellitus Von zentraler Bedeutung

Photopherese C II Infektionen bei zentral-venösen Zugängen Steroid-sparender Effekt, gute Verträglichkeit

mTOR Inhibitoren (Si-rolimus, Everolimus)

C-1 III-1 Transplantationsassoziierte Mikroangiopathie, Hyperlipidämie, Hämatotoxizität

Erhöhtes Risiko einer Mikroangiopathie in Kombination mit CNI, Spiegelkontrollen erforderlich

MMF C-1 III-1 GI NW, Infektions- (viral)- und Rezidivrisiko Steroid-sparender Effekt

Cyclosporin / Tacrolimus C-1 III-1 Renale Toxizität, Hypertonie Steroid-sparender Effekt, Spiegelkontrollen erforderlich

MTX C-2 III-1 Hämatotoxizität Beste Ergebnisse bei mucokutaner cGVHD, Steroid-sparender Effekt

Hochdosis-Steroid C-2 III-2 Infektionsrisiko Rasche Kontrolle der cGVHD Symptome

Thoraco-abdominale Bestrahlung

C-2 III-2 Hämatotoxizität Beste Ergebnisse bei Fasciitis und mucokutaner cGVHD

Hydroxychloroquin C-2 III-2 GI NW Beste Ergebnisse bei mucokutaner und Leber cGVHD

Clofazimin C-2 III-2 GI NW, Hyperpigmentierung Beste Ergebnisse bei mucokutaner cGVHD

Pentostatin C-2 II Hämatotoxizität, Infektionsrisiko Beste Ergebnisse bei Kindern

Rituximab C-2 II Infektionsrisiko Effektiv bei Auto-Antikörper-vermittelten Manifestationen

Imatinib C-2 III-1 Flüssigkeitsretention Wirksam vor allem bei sklerodermoider cGVHD und milder Bronchiolitis obliterans

Thalidomid C-3 II Neurotoxizität, Sedierung, Obstipation Therapie bei gleichzeitiger cGVHD und Myelom-Rezidiv

Azathioprin C-3 III-1 Hämatotoxizität Erhöhtes Risiko für Malignome der Mundschleimhaut

Retinoide C-3 III-2 Hauttoxizität, Hyperlipidämie Effektiv bei sklerodermoiden Hautbefall

Alemtuzumab C-4 III-3 Infektionsrisiko Letzte Option bei refraktärer cGVHD

Etanercept C-4 III-3 Infektionsrisiko Kann bei Mischbild aus akuter und cGVHD oder GI Manifesta-tionen der cGVHD eingesetzt werden

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6

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Stärke der Empfehlungen

Stärke der Empfehlung Definition der Stärke der Empfehlung

A Sollte immer eingesetzt werden

B Sollte generell eingesetzt werden

C Kann optional eingesetzt werden, die Evidenz ist unzu-

reichend eine klare Empfehlung auszusprechen oder Nut-

zen und Risiko sind ausgeglichen

C-1 Einsatz in der Erstlinientherapie gerechtfertigt

C-2 Einsatz ab der Zweitlinientherapie gerechtfertigt

C-3 Einsatz nur unter spezifischen Umständen wegen eines

ungünstigen Risikoprofil gerechtfertigt

C-4 Experimentell, sollte nur innerhalb von Studien und in Ein-

zelfällen eingesetzt werden

D Moderate Evidenz für fehlende Effizienz oder zu hohe Ri-

siken, kann generell nicht empfohlen werden

Qualität der Evidenz

Qualität der Evidenz Definition des Evidenzgrades

I Evidenz von > 1 suffizienten randomisierten und kontrollierten

Studien

II Evidenz von > 1 gut geplanten klinischen Studien ohne Rand-

omisation, von Kohorten oder Fall-kontrollierten Studien (be-

vorzugt von mehreren Zentren) oder dramatische Ergebnisse

in Einzelfällen

III Evidenz von deskriptiven klinischen Analysen

III – 1 Mehrere Fallberichte von retrospektiven Evaluationen oder

kleinen klinischen unkontrollierten Studien

III – 2 Lediglich eine retrospektive unkontrollierte Studie oder retro-

spektive Evaluation

III – 3 Ausschließlich Einzelfallbereichte

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Steroide:

Obwohl Patienten mit der Notwendigkeit einer Zweitlinien-Therapie definitionsgemäß

„steroid-refraktär“ sind, erfordert die Therapie einer aktiven cGVHD praktisch immer

den Einsatz von Steroiden. Dies bedeutet, dass die Patienten in der Zweitlinien-

Therapie eher als „Steroid-allein-refraktär“ zu betrachten sind. Obwohl klinische Stu-

dien zur Therapie der cGVHD ausschließlich mit Prednison erfolgten, kann Methyl-

prednisolon ebenfalls eingesetzt werden. Auf Grund der protrahierten Therapie sollte

eine tägliche Einmaldosis frühmorgens bevorzugt werden. Die Dosis von Prednison

sollte maximal 1mg/kg/Tag betragen. Bei Ansprechen der cGVHD sollte zunächst die

Steroid-Dosis schrittweise reduziert werden, bevor der Kombinationspartner reduziert

wird, wobei auch die Toxizität der jeweiligen Medikamente maßgeblichen Einfluss auf

die Reihenfolge der Reduktion der Immunsuppression hat. Neben der Steroid-

Dauertherapie besteht in der Zweitlinien-Therapie auch die Option einer Hochdo-

sis(HD) - Steroid-Therapie (10mg/kg/Tag) über 4 Tage. Anschließend sollte die Dosis

rasch auf 1mg/kg/Tag reduziert werden. Der Vorteil der HD-Steroid-Therapie besteht

in einer schnellen Symptomkontrolle und der raschen Identifikation einer Steroidre-

sistenz bei akzeptablen Nebenwirkungen. Bei Beendigung der Steroid-Therapie ist

auf Symptome einer Nebenniereninsuffizienz zu achten.

Dosierung: Die Ausgangsdosis sollte zwischen 0,5mg und 1mg/kg/Tag liegen und

vorzugsweise als Einmalgabe früh gegeben werden. Selten ist auch bei Therapieein-

leitung eine HD-Steroidtherapie mit 10mg/kg/Tag Prednison (Einmalgabe) über vier

aufeinander folgende Tage denkbar. Anschließend sollte mit 1mg/kg/Tag bzw. niedri-

ger weiter therapiert werden.

Begleitmedikation: Unter Steroidtherapie sollte immer eine PCP-Prophylaxe erfolgen,

bei Dosen > 0,5mg/kg/Tag sollte eine antimykotische Prophylaxe erwogen werden.

Zusätzlich sollte eine VZV-Prophylaxe mit Aciclovir erwogen werden. Weiterhin ist

eine Osteoporoseprophylaxe mit Calcium (1 – 1,5g/Tag) und Vitamin D (mindestens

1000IE/Tag) erforderlich. Bei nachgewiesener Osteoporose (T Score < -2,5) ist ein

Einsatz von Bisphosphonaten indiziert.

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Monitoring: Unter Steroid-Therapie sollte regelmäßig eine Kontrolle des Blutzuckers,

der Blutfette (Triglyceride, LDL und HDL-Cholesterin) sowie des Blutdrucks erfolgen.

Unter laufender Steroidtherapie sollte einmal pro Jahr eine Knochendichtemessung

erfolgen.

Cyclosporin /Tacrolimus:

Falls in der Erstlinientherapie kein Calcineurin-Inhibitor (CNI) eingesetzt wurde, oder

die GVHD Calcineurin-Inhibitor sensibel ist (Auftreten nach Ende CNI, Rezidiv der

Symptome der cGVHD nach Ende CNI) sollte der Einsatz von CNI´s erwogen wer-

den. Ein Vorteil für einen der beiden CNI´s (Tacrolimus oder Cyclosporin) ist nicht

belegt, wobei sich die Nebenwirkungen minimal unterscheiden. Während Tacrolimus

im Gegensatz zu Cyclosporin nicht zu einer Hypertrichose führt und seltener mit neu-

rologischen Nebenwirkungen assoziiert ist (Polyneuropathie), hat Tacrolimus den

Nachteil, die prodiabetogene Wirkung von Steroiden deutlich zu verstärken. Zusätz-

lich sind CNI bei anamnestischer Mikroangiopathie kontrainduziert und sollten bei

renaler Insuffizienz nur sehr zurückhaltend eingesetzt werden. Zu beachten sind

zahlreiche Interaktionen, so dass bei dem Wechsel einer interagierenden Begleit-

medikation immer Spiegelkontrollen erfolgen sollten (z.B.Wechsel von Azolen).

Dosierung: Cyclosporin (z.B. Sandimmun) sollte 2 x tgl mit einer initialen Dosis von

2x1,5mg/kg p.o. gegeben werden. Die weitere Dosierung erfolgt unter Kontrolle des

Plasma-Talspiegels, wobei Spiegel zwischen 125 - 200ng/ml angestrebt werden soll-

ten. Tacrolimus (z.B. Prograf) sollte initial mit einer Dosis von 2x 0.03mg/kg/Tag p.o.

dosiert werden. Die weitere Dosierung erfolgt nach Plasma-Talspiegel, wobei Spiegel

zwischen 4 und 10 ng/ml angestrebt werden sollten. Zu beachten ist, dass bei Kin-

dern unter 6 Jahren auf Grund einer höheren Clearance deutlich höhere Dosen Ta-

crolimus eingesetzt werden müssen. Eine renale Insuffizienz erfordert eine Dosisre-

duktion.

Begleitmedikation: Neben den Infektionsprophylaxen ist häufig eine Magnesium-

Substitution notwendig. Zusätzlich erfordert die unter CNI häufig auftretende arterielle

Hypertonie den Einsatz von Antihypertensiva

Monitoring: Neben regelmäßigen Spiegelkontrollen (siehe oben) ist eine Kontrolle

von Creatinin, Kalium und Magnesium sowie des Urinstatus (Proteinurie) notwendig.

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Darüber hinaus ist auch unter CNI Therapie eine Kontrolle von Triglyceriden und HDL

und LDL-Cholesterin notwendig. Zusätzlich sind regelmäßige Blutdruck-Kontrollen

notwendig.

Extrakorporale Photopherese

In den vergangenen Jahren wurde eine zunehmend größere Anzahl an Patienten mit

cGVHD mit extrakorporale Photopherese (ECP) behandelt. Diese ist eine bei der

cGVHD sehr wirksame Therapieoption, welche nicht zu einer erhöhten Infektions-

morbidität bzw. –mortalität führt. Zusätzlich ist die ECP mit einem steroideinsparen-

den Effekt assoziiert. Organe mit dem besten Ansprechraten sind Hautmanifestatio-

nen gefolgt von Manifestationen der Mundschleimhaut und der Augen. Prinzipiell ist

in vielen klinischen Studien für jede Organmanifestation ein Ansprechen dokumen-

tiert. Sogar cGVHD Patienten mit tiefer unverschieblicher Sklerose der Haut spre-

chen auf ECP an, benötigen diese Therapie jedoch über lange Zeiträume bis zur do-

kumentierten Remission. Die ECP wurde auch zur Therapie der steroid-refraktären

cGVHD bei Kindern und Jugendlichen erfolgreich durchgeführt und die hohen An-

sprechraten bei Haut-, Leber-und Mundschleimhautmanifestationen entsprechen de-

nen der Erwachsenen. Nachteile der ECP sind die Notwendigkeit eines großvolumi-

gen venösen Zugangs, was bei Patienten mit schlechten Venenverhältnissen einen

zentralvenösen Katheter mit den assoziierten Risiken einer Infektion und/oder

Thrombose erfordert. Zu beachten ist, dass die ECP Minimal-Werte an Hämoglobin

(Hämatocrit > 30) und Thrombozyten (> 20 G/l) benötigt. Zusätzlich ist ein UV Schutz

an den Therapietagen incl. UV-Schutzbrille notwendig. Aufgrund der ausgezeichne-

ten Verträglichkeit und des guten Sicherheitsprofiles kann die ECP in bestimmten

klinischen Situationen als Therapie der ersten Wahl der steroid-refraktären cGVHD

angesehen werden.

Dosierung: Es gibt eine Vielzahl an Therapieschemata, wobei sich bisher keines als

den anderen als überlegen erwiesen hat. Am häufigsten wird die ECP in der Therapie

der cGVHD initial alle 2 Wochen an 2 aufeinander folgenden Tagen (1 Zyklus) durch-

geführt. Bei Erreichen einer Remission kann das Intervall (nach frühestens 8 Wo-

chen) auf eine drei- später vierwöchentliche Applikation einer Doppelsitzung verlän-

gert werden.

Begleitmedikation: Alle Patienten sollten wie bei cGVHD üblich anti-infektiöse Pro-

phylaxen erhalten. Ansonsten ist keine spezifische Begleitmedikation erforderlich.

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Erfolgt die ECP über einen ZVK, sollte dieser regelmäßig in den therapiefreien Inter-

vallen gespült werden und entsprechend steril gehandhabt werden.

Monitoring: Die ECP erfordert kein spezifisches Monitoring. Allerdings sollte vor jeder

ECP-Sitzung ein kleines Blutbild sowie eine Gerinnungskontrolle erfolgen. Zusätzlich

ist bei einer lang dauernden ECP Therapie eine Kontrolle des Ferritins empfehlens-

wert, da es über die Zellseparation zu einem kumulativ signifikanten Blutverlust

kommen kann.

mTOR Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus)

mTOR-Inhibitoren sind eine wichtige Therapieoption bei der Zweitlinientherapie der

cVHD. Die Ergebnisse klinischer Studien zeigen für praktisch alle Organe ein An-

sprechen, wobei die besten Ergebnisse bei mukokutaner GVHD dokumentiert wur-

den. Auf Grund der überlappenden Gefäßtoxizität sollte eine Kombination mit Calci-

neurin-Inhibitoren nur unter engmaschiger Kontrolle von paraklinischen Zeichen einer

Mikroangiopathie (LDH, Hb, Thrombozyten, Fragmentozyten) und nur unter kritischer

Indikationsstellung erfolgen. Neben dem erhöhten Risiko für eine Mikroangiopathie

führt die Therapie mit mTOR-Inhibitoren häufig zu einer Hypertriglycerinämie und

Hypercholesterinämie, welche den Einsatz von Lipidsenkern erfordert (z.B. Fluvasta-

tin, andere Statine sind wegen dem Risiko für Interaktion kontraindiziert). Zusätzlich

sind mTOR-Inhibitoren mit einem myelosuppressiven Effekt assoziiert, weshalb Zy-

topenien eine relative Kontraindikation darstellen. Gleiches gilt für offene Ulzera bzw.

operative Eingriffe, da mTOR-Inhibitoren die Wundheilung beeinträchtigen. Eine

Kombination mit anderen myelosuppressiven Immunsuppressiva (Thorakoabdomina-

le Bestrahlung) sollte ebenfalls vermieden werden. Ein Vorteil für einen der beiden

mTOR-Inhibitoren ist bisher nicht nachgewiesen. Der wesentlichste Unterschied be-

steht in der längeren Halbwertszeit von Sirolimus im Vergleich zu Everolimus, was

die Steuerbarkeit von Sirolimus etwas erschwert.

Dosierung: Im Gegensatz zu den Empfehlungen bei der Organtransplantation sollte

wegen der langen Halbwertszeit auf eine intiale loading dose verzichtet werden. Die

initiale Dosis ist bei einem Normalgewichtigen Erwachsen für Sirolimus und

Everolimus 0,25-0,5mg/Tag. Die anschließende Dosierung erfolgt nach Spiegel, wo-

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bei für Sirolimus und Everolimus Spiegel zwischen 4 und 8 ng/ml angestrebt werden

sollten. Da der Abbau von mTOR-Inhibitoren mit Azolen interagiert, sollte eine Kom-

bination insbesondere mit Voriconazol vermieden werden oder eine Dosisreduktion

auf 10% - 20% der initialen Dosis erfolgen (z.B.: 0,1mg/Tag). Dosisänderungen soll-

ten nur langsam erfolgen, um Überdosierungen mit konsekutiver Toxizität zu vermei-

den.

Begleitmedikation: Alle Patienten sollten wie bei cGVHD üblich anti-infektiöse Pro-

phylaxen erhalten. Die häufig auftretende Hypercholesterinämie erfordert nicht selten

den Einsatz von Statinen, wobei Fluvastatin wegen des fehlenden Risikos für Interak-

tionen bevorzugt werden sollte.

Monitoring: Unter mTOR-Inhibitoren ist initial (während der ersten 4 Wochen) eine

wöchentliche Kontrolle des Tal-Spiegels (4-8ng/ml) notwendig. Spiegelkontrollen sind

weiterhin insbesondere bei Wechsel einer interagierenden Begleitmedikation not-

wendig. Auf Grund von potentiellen Nebenwirkungen ist eine regelmäßige Kontrolle

des Blutbildes (Zytopenien / Mikroangiopathie / Fragmentozyten), der LDH (Mikroan-

giopathie, insbesondere bei Kombination mit CNI), von Cholesterin und Triglyceriden

(Hyperlipidämie) und bei Kombination mit CNI Creatinin (Nephrotoxiztität) erforder-

lich.

Mycophenolate (Cellcept / Myfortic)

Mycophenolate werden regelmäßig bei der Zweitlinientherapie der cGVHD einge-

setzt, wobei diese vor allem mit einem steroideinsparenden Effekt assoziiert sind. Im

Gegensatz zu CNI und mTOR-Inihibitoren sind Mycophenolate nicht mit einer vasku-

lären Toxizität (Mikroangiopathie) oder renalen Toxizität assoziiert. Dagegen besteht

unter Mycophenolaten ein erhöhtes Risiko für Infektionen, wobei virale Infektionen im

Vordergrund stehen, weshalb ein regelmäßiges CMV/EBV-Screening von Risikopati-

enten notwendig ist. Weitere Nebenwirkungen sind Zytopenien sowie gastrointestina-

le Nebenwirkungen mit Übelkeit und Diarrhoen, wobei bei Biopsien des GI-Trakts zu

beachten ist, dass sich histologisch die Toxizität von Mycophenolaten kaum von einer

akuten GVHD abgrenzen lässt. Ein Vorteil für eines der beiden Mycophenolate ist

bisher nicht nachweisbar. Die überwiegende Zahl der Publikationen bezieht sich auf

Mcyophenolat-Mofetil.

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Dosierung: Die Dosierung von Cellcept ist bei einem Normalgewichtigen Erwachse-

nen 2g/Tag (verteilt auf 2-4 Einzeldosen), die für Myfortic 2x720mg/ Tag. Bei einem

erhöhten Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen ist eine einschleichende Do-

sierung über eine Woche zu erwägen. Bei Zytopenien und gastrointestinalen Neben-

wirkungen ist eine Dosisreduktion zu erwägen.

Begleitmedikation: Auf Grund des erhöhten Risikos für virale Infektionen ist eine In-

fektionsprophylaxe incl. Aciclovir und PCP unerlässlich. Zusätzlich sollte eine antimy-

kotische Prophylaxe, welche Schimmelpilzinfektionen einschließt, erwogen werden.

Monitoring: Auf Grund des Risikos für virale Infektionen ist ein regelmäßiges Scree-

ning für CMV-Reaktivierungen bei seropositiven Patienten notwendig. Bei entspre-

chenden Symptomen sollte auch an HHV6- sowie EBV-Reaktivierungen gedacht

werden und sollten diese mittels PCR ausgeschlossen werden. Zusätzlich wird ein

regelmäßiges Screening des Aspergillus-Antigens empfohlen.

Retinoide:

Auf Grund ihrer Interaktion mit der Kollagensynthese wurden Retinoide bei der The-

rapie kutaner Manifestationen der cGVHD eingesetzt. Unter Etretinat wurde in einer

Phase II Studie eine deutliche Rückbildung von Sklerosearealen beschrieben. Dabei

sind jedoch Nebenwirkungen in Form einer Hautreizung (Erythem, Schuppung, Ulze-

rationen) sowie häufig eine Hyperlipidämie beobachtet. Zusätzlich wird nicht selten

eine Erhöhung der Transaminasen beobachtet. Bei fertilen Patienten eine Teratogeni-

tät zu beachten die bis zu 2 Jahren nach Ende der Therapie relevant ist. Da Etretinat

nicht mehr verfügbar ist, kann alternativ der Einsatz von Acitretin (Neotigason) oder

Isotretinoin erwogen werden. Die Dosis sollte so gewählt werden, dass tolerable

Hautnebenwirkungen nachweisbar sind, da die Wirkung mit kutanen Nebenwirkun-

gen korreliert.

Dosierung: Die Tagesdosis von Isotretinoin ist 0.5 mg/kg/Tag verteilt auf 2 Dosen. Bei

guter Verträglichkeit kann die Tagesdosis auf 1 mg / kg / Tag gesteigert werden. Die

kumulative Dosis sollte auf 120 mg/kg begrenzt werden, was 6 – 8 Monate Therapie

entspricht. Acitretin wird dagegen mit einer initialen Dosis von 2 x 10 mg begonnen.

Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis auf 3 x 10mg gesteigert werden.

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Begleitmedikation: Retinoide sind kaum immunsuppressiv wirksam. Ihr Einsatz erfor-

dert daher parallel eine wirksame Kontrolle der cGVHD mit einer entsprechenden

Immunsuppression. Zusätzlich erfordert die Hauttoxizität eine entsprechende Haut-

pflege mit fettenden Cremes bzw. Salben.

Monitoring: Es wird eine regelmäßige Kontrolle der Blutfette und der Transaminasen

empfohlen.

Azathioprin

Azathioprin wurde als eines der ersten Immunsuppressiva bei der Therapie der

cGVHD eingesetzt. Bedingt durch signifikante Nebenwirkungen wird es praktisch

nicht mehr verwendet, wobei in einer randomisierten Studie Azathioprin in Kombina-

tion mit Prednison zwar mit einer höheren Ansprechrate aber auch signifikant höhe-

ren Mortalität assoziiert war. Aus diesem Grund sollte Azathioprin bei der steroidre-

fraktären cGVHD nur mit extremer Zurückhaltung und engmaschiger Überwachung

bezüglich Nebenwirkungen (cave Panzytopenie, Infektionsrisiko) eingesetzt werden.

Eine Prädiktion von Nebenwirkungen ist auf Grund der fehlenden Validierung der

Screening-Methoden (Messung Thiopurin-Methyl-Transferase Aktivität) bei komplet-

ten hämatopoetischen Chimären nicht möglich. Zusätzlich wurde Azathioprin in der

Vergangenheit mit einem erhöhten Risiko für kutane und orale Malignome assoziiert.

Dosierung: Es sollte eine einschleichende Dosierung beginnend mit 25mg/Tag ge-

wählt werden. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis auf 50mg gesteigert werden.

Auf Grund der Interaktion mit Allopurinol sollte diese Kombination dringend vermie-

den werden. Zusätzlich wurde eine verstärkte Toxizität in Kombination mit Cotrim und

ACE-Hemmern beobachtet,

Begleitmedikation: Auf Grund des erhöhten Infektionsrisikos ist eines intensive Infek-

tionsprophylaxe incl. eine prophylaktischen Antimykose dringend empfehlenswert.

Monitoring: Die myelosuppressive Wirkung erfordert eine engmaschige Blutbildkon-

trolle. Zusätzlich ist eine regelmäßige Kontrolle der Leberwerte sowie ein engma-

schiges Infektionsmonitoring (Aspergillus Antigen, CMV-Screening) notwendig.

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Thalidomid:

Thalidomid wird seit Ende der 80iger Jahre in der Therapie der cGVHD eingesetzt.

Obwohl Thalidomid vor allem bei der oralen und hepatischen cGVHD eine Wirksam-

keit aufweist und nicht zu einer Erhöhung der Infektionsmorbidität und –mortalität

beiträgt, ist der Einsatz mit signifikanten Nebenwirkungen assoziiert, die einen Ein-

satz nur ein Ausnahmefällen (z.B. steroidrefraktäre cGVHD und gleichzeitiges Re-

zidiv eines multiplen Myeloms) rechtfertigen. Bei den Nebenwirkungen stehen teil-

weise irreversible sensorische Polyneuropathien im Vordergrund. Zusätzlich

verursacht Thalidomid neben einer Sedierung regelmäßig Obstipation und nicht sel-

ten Thrombozytopenien und Leukozytopenien. Darüber hinaus macht die prothrom-

botische Wirkung eine prophylaktische Antikoagulation notwendig. Die höchste An-

sprechrate wurde bisher bei Kindern beobachtet.

Dosierung: Auf Grund der Nebenwirkungen ist eine einschleichende Dosierung not-

wendig. Es sollte bei Erwachsenen mit einer Dosis von 100mg abends begonnen

werden, die bei guter Verträglichkeit auf 200mg abends gesteigert werden sollte.

Wird auch diese Dosis gut toleriert, kann früh und mittags zusätzlich 100mg gegeben

werden. Falls auch dies gut toleriert kann schrittweise die Dosis auf eine Maximaldo-

sis von 4 x 200mg gesteigert werden. In der Regel werden aber nicht mehr als

200mg/Tag toleriert.

Begleitmedikation: Es ist eine obligate prophylaktische Antikoagulation mit einem

niedermolekularem Heparin notwendig.

Monitoring: Ein spezifisches Monitoring ist nicht notwendig. Allerdings sollten die Pa-

tienten engmaschig nach Symptomen einer Polyneuropathie sowie Obstipation be-

fragt werden. Zusätzlich werden regelmäßige Kontrollen des Blutbildes (cave Throm-

bozytopenie, Leukozytopenie) empfohlen.

Polyklonale Antikörper (ATG/ALG)

Aus Tieren stammende, polyklonale Antikörper, die sich gegen humane Lymphozyten

richten, werden seit mehreren Jahrzehnten zur Prävention einer schweren akuten

und chronischen GvHD nach allogener Blutstammzelltransplantation eingesetzt. Fer-

ner belegen zahlreiche Berichte die Wirksamkeit dieser Antikörper bei der Behand-

lung der steroid-refraktären akuten GvHD. Mit Blick auf die chronische GvHD existiert

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aktuell keine Evidenz für einen sicheren und effizienten Einsatz von ATG/ALG als

Zweitlinien-Therapie.

Monoklonale Antikörper gegen T-Zellen (Basiliximab)

In der aktuellen Literatur findet sich für die beiden direkt gegen T Zellen gerichteten

Antikörper Visilizumab und OKT3 kein Nachweis für deren klinische Wirksamkeit in

der Behandlung der refraktären chronischen GvHD. Auch die bisherigen Daten über

die beiden anti-IL2-Rezeptor Antikörper Basiliximab und Daclizumab rechtfertigen

nicht eine Empfehlung zum Einsatz dieser beiden Substanzen bei der refraktären

chronischen GvHD.

CD52-Antikörper Alemtuzumab (C4 III-3)

Alemtuzumab ist ein unkonjugierter, humanisierter, monoklonaler IgG1 Antikörper,

der T-, B- und NK-Zellen depletiert und gleichzeitig auch Aktivität gegen dendritische

Zellen besitzt. Zugelassen ist Alemtuzumab zur Behandlung der chronischen lympha-

tischen B-Zell-Leukämie und es ist ferner die Therapie der Wahl für die T-Zell

Prolymphozyten-Leukämie.

Als Bestandteil von Konditionierungsregimen verringert Alemtuzumab (zuvor auch als

Campath-1H bekannt) die Inzidenz der akuten und chronischen GvHD, allerdings

möglicher weise auf Kosten eines erhöhten Rezidiv- wie auch Infektionsrisikos.

Zur Behandlung der chronischen GvHD wurde Alemtuzumab bisher nur sehr wenig

eingesetzt. Ruiz-Arguelles et al. berichteten über einen Patienten mit chronischer

GvHD in Form einer schweren ulzerösen Kolitis, welche 7 Monate nach Beginn einer

Therapie mit Alemtuzumab ausheilte. Alemtuzumab wurde in diesem Falle zu Beginn

in einer Dosierung von 10 mg für 6 Tage appliziert, gefolgt von einer einmaligen mo-

natlichen Gabe. Da verschiedene Arbeitsgruppen ein Ansprechen bei der Behand-

lung der akuten GvHD bereits bei deutlich geringeren Dosen des Antikörpers beo-

bachteten, und die Infektionsmorbidität und –mortalität mit der kumulativen Dosis von

Alemtuzumab korreliert, sollte für die Behandlung der chronischen GvHD analog zur

akuten GvHD eine Dosis von 3 bis 10 mg alle 14 Tage in Erwägung gezogen werden.

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Im Gegensatz zur intravenösen Applikation, die eine Prämedikation erfordert, wird

die subkutane Gabe deutlich besser toleriert.

Eine ausgeprägte Unterdrückung des Immunsystems, welche mit opportunistischen

Infektionen wie z. B. CMV-, Adenovirus- und Toxoplasmose einhergeht, ist die wich-

tigste Nebenwirkung von Alemtuzumab. Daher sind ein intensives Monitioring bezüg-

lich möglicher Infektionszeichen und eine entsprechende Infektionsprophylaxe zu

empfehlen. Bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen wurde ein schweres ap-

lastisches Knochenmarkversagen beobachtet.

Zusammengefasst bedarf es weiterer Studien, um die Effektivität und Sicherheit von

Alemtuzumab in der Behandlung der chronischen GvHD abschätzen zu können.

Dosierung: Bisher existieren keine Daten, die eine spezifische Dosierungsempfeh-

lung erlauben. In Analogie zur akuten GVHD sollte eine Dosierung von 3 – 10mg 1 x

/ Woche erwogen werden, wobei die subkutane Applikation besser vertragen wird.

Begleitmedikation: Alle Patienten sollten die bei cGVHD üblich anti-infektiöse Pro-

phylaxen incl. eine Prophylaxe gegen Schimmelpilze erhalten. Während der Applika-

tion von Campath sollte die geringstmögliche Dosis von Steroiden appliziert werden.

Monitoring: Ein engmaschiges Monitoring bezüglich CMV sowie HHV6 und Adenovi-

ren wird empfohlen.

Rituximab (C-2 II)

Basierend auf den jüngeren Erkenntnissen über die Beteiligung von B-Zellen and der

Pathogenese der chronischen GvHD sind in den vergangenen Jahren therapeutische

Ansätze unternommen worden, die sich spezifisch gegen B-Zellen richten.

Rituximab ist ein chimärer murin-humaner, monoklonaler IgG1kappa anti-CD20 Anti-

körper, der bereits erfolgreich zur Behandlung zahlreicher B-Zell Neoplasien und

auch von Autoimmunerkrankungen eingesetzt wird. Rituximab bindet an den extra-

zellulären Anteil des CD20 Moleküls und induziert hierdurch sowohl Apoptose als

auch eine zellulär- und komplement-vermittelte Abtötung von normalen und neoplas-

tischen B-Zellen.

Als erstes berichteten Ratanatharathorn et al. über einen Patienten mit schwerer

chronischer GvHD einhergehend mit einer Immunthrombozytopenie, welche nach

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der Gabe von 4x 375 mg/m2 Rituximab vollständig verschwand. Im Anschluss hieran

erschienen mehrere Fallberichte, die ein Ansprechen auf Rituximab bei Patienten mit

chronischer GvHD und hiermit assoziierten Immunphänomenen wie Myasthenia gra-

vis, bullösem Pemphigoid oder autoimmunhämolytischer Anämie beschrieben.

Zwei kleiner Studien mit jeweils 8 bzw. 6 Patienten aus den Jahren 2003 und 2004

berichteten von organspezifischen Ansprechraten von 50 bzw. 80%, insbesondere

bei Patienten mit Beteiligung der Haut. In einer ersten prospektiven Phase I-II Studie

beobachteten Cutler et al. bei 21 Patienten, die insgesamt 38 Zyklen Rituximab (375

mg/m2) erhielten, eine objektives Ansprechen, das eine signifikante Reduktion der

Steroiddosis ermöglichte, bei 70% der Patienten. Bei zwei Patienten (10%) mit kli-

nisch betrachtet kompletten Ansprechen konnte jegliche weitere immunsuppressive

Therapie abgesetzt werden. Hierbei wiesen Patienten mit kutaner oder muskuloske-

lettaler Manifestation der chronischen GvHD die größte Wahrscheinlichkeit für ein

Ansprechen auf Rituximab auf. Im Verlauf der Studie sanken die Antikörpertiter ge-

gen auf dem Y-Chromosom kodierte HLA-Minorantigene, wohingegen die Antikör-

pertiter gegen EBV und Tetanus konstant blieben. Die häufigsten Nebenwirkungen

waren milde Infusionsreaktionen sowie insgesamt 9 CTC Grad III-IV Ereignisse, die

hauptsächlich Infektionen beinhalteten.

In der Folgezeit sind zahlreiche retrospektive Studien mit zusammengefasst über 100

Patienten veröffentlicht worden, die alle von einer guten Verträglichkeit und einer An-

sprechrate zwischen 50 – 80% berichten. In den meisten Fällen haben die Untersu-

cher eine Dosis von 375 mg/m2 einmal pro Woche für insgesamt 4 – 8 Infusionen

eingesetzt.

Im Gegensatz hierzu haben Bonin et al. eine deutlich geringe Dosis von 50 mg/m2

pro Woche für 4 Wochen bei 11 Patienten mit steroid-refraktärer chronischer GvHD

und 2 Patienten mit Autoimmunerkrankungen nach allogener Transplantation (Glo-

merulonephritis und Immunthrombozytopenie) zum Einsatz gebracht und hiermit eine

vergleichbare Ansprechrate von 69% erzielt. Drei Patienten (23%) erreichten sogar

eine komplette Remission.

Schlussfolgernd aus den veröffentlichten Daten bezüglich Wirksamkeit und Toxzität

kann Rituximab als sinnvolle Option für die Second-line Therapie der chronischen

GvHD, insbesondere für Patienten mit sklerodermiformen, lichenoiden Hautverände-

rungen sowie mit Autoantikörper-vermittelten Zytopenien empfohlen werden. Die

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optimal wirksame Dosis ist weiterhin Inhalt zahlreicher Diskussionen und sollte daher

in prospektiven Studien weiter untersucht werden.

Dosierung: Bisher existieren keine Daten, die eine spezifische Dosierungsempfeh-

lung erlauben. Die meisten Studien applizierten 4x375mg/m2 jeweils 1 x wöchentlich

für 4 Wochen. Eine alternative Dosierung besteht in 50mg/m2 jeweils 1 x wöchentlich

für 4 Wochen, wobei in der Cutler Publikation in Blood eine Effektivität eines zweiten

Kurses Rituximab beschrieben wurde, weshalb nach Versagen von 50mg/m2 ein

Therapieversuch mit 4x375mg/m2 gerechtfertigt ist.

Begleitmedikation: Alle Patienten sollten die bei cGVHD üblich anti-infektiöse Pro-

phylaxen incl. eine Prophylaxe gegen Schimmelpilze erhalten. Das Risiko für oportu-

nistische Erkrankungen ist nach Rituximab deutlich erhöht.

Monitoring: Ein engmaschiges Monitoring bezüglich CMV wird empfohlen.

Alefacept (C-4 III-3)

Alefacept ist ein dimäres anti-CD2/LFA-3 Fusionsprotein, das bisher für die Behand-

lung der Psoriasis verwendet wurde, und außerdem zur Therapie der akuten und

chronischen GvHD eingesetzt wurde. Shapira et al. berichteten über 12 Patienten mit

chronischer GvHD, die bereits mindestens auf zwei Behandlungsformen nicht ange-

sprochen hatten. Diese erhielten Alefacept 30 mg einmal pro Woche im Median für 8

Wochen (range: 1-25 Wochen). Neun von 11 beurteilbaren Patienten zeigten ein An-

sprechen in irgendeiner Form: 3 ein merkliches Ansprechen, zwei ein moderates und

4 ein minimales. Sechs der Patienten verstarben infolge eines Progresses der GvHD

und hiermit assoziierten Infektionen. Es bedarf definitiv weiterer Studien, bevor Ale-

facept als sicher für die Zweitlinientherapie der chronischen GvHD empfohlen werden

kann.

Etanercept (C-4 III-3) und Infliximab (C-4 III-3)

Die aktuell verfügbaren Daten bezüglich des Einsatzes von Infliximab und Etanercept

beschränken sich auf <10 Patienten hinsichtlich Infliximab und <20 Patienten hin-

sichtlich Etanercept. Infliximab ist ein chimärer, monoklonaler humaner anti-TNF-α-

IgG1κ Antikörper, der mit hoher Affinität sowohl die lösliche Form als auch die trans-

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membranäre Form von TNF-α bindet und hierdurch dessen Interaktion mit den zellu-

lären Rezeptoren verhindert sowie auch die Lyse von Zellen induziert, welche TNF-α

produzieren. Etanercept ist ein Fusionsprotein, das aus zwei identischen Ketten des

TNF-Rezepter p75 Monomers und dem Fc-Teil des humanen IgG1 besteht. Im Ge-

gensatz zu Infliximab eliminiert Etanercept nicht TNF-positive Zellen via Antikörper-

vermittelte Zytotoxizität und induziert auch in Monozyten keine Apoptose. Wie auf

den Einsatz von Infliximab zutreffend bedingt die Elimination von TNF-positiven Zel-

len eine erhöhte Rate von Infektionsassoziierter Mortalität.

Busca et al. berichteten über insgesamt 8 Patienten mit chronischer GvHD, die mit je

25 mg Etanercept s.c. zweimal pro Woche für 4 Wochen und dann je 25 mg einmal

pro Woche für weitere vier Wochen behandelt wurden. Insgesamt betrachtet spra-

chen 5 der 8 Patienten (52%) auf diese Therapie an (CR: n = 1, PR: n = 4), inklusive

zweier Patienten mit gastrointestinaler Manifestation.

Diese Ergebnisse stehen in Einklang mit denen von Chiang et al., die 10 Patienten

mit steroid-abhängiger GvHD mit dem gleichen Therapieschema behandelten. Sie-

ben der 8 Patienten, die die 8-wöchige Behandlung vollständig erhielten, zeigten eine

Verbesserung der chronischen GvHD ohne schwerwiegende Nebenwirkungen.

Auch wenn Etanercept hinsichtlich seiner Wirksamkeit bei der chronischen GvHD

weiter untersucht werden sollte, so könnte es dennoch bei ausgewählten Patienten

mit gastrointestinaler oder kutaner Beteiligung der steroid-refraktären chronischen

GvHD von Nutzen sein.

Dosierung: Etanercept wird bei Kindern mit 0,4mg Etanercept/kg KG (bis max. 25mg)

2-mal wöchentl. s.c. im Abst. von 3-4 Tagen dosiert. Erwachsene erhalten 25mg 2 x

wöchentlich.

Begleitmedikation: Alle Patienten sollten die bei cGVHD üblich anti-infektiöse Pro-

phylaxen incl. eine Prophylaxe gegen Schimmelpilze erhalten. Das Risiko für oportu-

nistische Erkrankungen ist nach Enbrel deutlich erhöht.

Monitoring: Ein engmaschiges Monitoring bezüglich CMV wird empfohlen.

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Imatinib

Imatinib ist eine relativ neue und deshalb noch nicht fest etablierte Therapieoption bei

der Zweitlinientherapie der chronischen GVHD. Sie beruht auf der anti-fibrotischen

Wirkung einer kombinierten Hemmung der PDGFR- und TGF-Signaltransduktion.

Die Ergebnisse klinischer Studien zeigen für praktisch alle Organe ein mögliches An-

sprechen (sogar beim Sicca-Syndrom), wobei die besten Ergebnisse bei sklerodermi-

former Haut-GVHD dokumentiert wurden. Dagegen hat sich die Hoffnung auf eine

Wirksamkeit bei der Bonchiolitis obliterans nur bei milder Ausprägung im Frühstadi-

um bestätigt. Auf Grund seiner Nebenwirkungen (vor allem Nausea/Emesis, aber

auch Ödembildung) wurde Imatinib von etwa 15 bis 25% der Patienten nicht vertra-

gen; die Nebenwirkungen waren nach Absetzen reversibel. Prinzipiell ist unter Imati-

nib auch eine Hämatotoxizität möglich, so daß Zytopenien eine relative Kontraindika-

tion darstellen bzw. eine Kombination mit anderen myelosuppressiven Medikamenten

vermieden werden sollte. Von anderen Multikinase-Inhibitoren (Dasatinib, Nilotinib,

etc.) mit möglicherweise stärkerer PDGFR- und TGF-Inhibition wurden bisher keine

Erfahrungen bei der cGvHD-Behandlung berichtet.

Dosierung: Wegen der möglicherweise schlechten Verträglichkeit sollte eine ein-

schleichende Dosierung gewählt werden, beginnend mit 100 mg täglich, mit dem Ziel

einer sukzessiven Steigerung (ggf. über Monate) auf 400 mg täglich. Da eine partielle

bzw. komplette Remission fibrotischer cGvHD-Manifestationen unter Imatinib ggf.

erst nach langer Anwendung eintreten kann, wird empfohlen, die Patienten zu einer

Therapie über mindestens sechs Monate zu motivieren. Die Kombination von Imati-

nib mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Dexamethason, Rifampicin, Phenytoin, Johannis-

kraut, etc.) sollte vermieden werden.

Comedikation: Die häufig auftretende Übelkeit erfordert nicht selten den Einsatz von

Antiemetica.

Monitoring: Auf Grund der potentiellen Nebenwirkungen ist eine regelmäßige Kontrol-

le des Blutbildes sowie der Nieren- und Leberwerte erforderlich.

Pentostatin

Pentostatin (Deoxycoformicin; Nipent®) ist ein Nukleosidanalogon, welches zu einer

irreversiblen Hemmung der Adenosindesaminase führt. Dies Enzym wird für die Pu-

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rinsynthese in Lymphozyten benötigt. Nach der erfolgreichen Einführung von Pen-

tostatin in die Therapie der therapierefraktären akuten GvHD wurde die Substanz für

den Einsatz bei steroidrefraktärer chronischer GvHD im Erwachsenen- und Kindesal-

ter evaluiert. Ansprechraten >50% wurden beschrieben. Als vorteilhaft wurde ferner

die geringe Myelotoxizität der Substanz erkannt. Die besten Ergebnisse wurden bei

Kindern mit sklerodermoider cGVHD beschrieben. Die relevanteste Nebenwirkung

sind Zytopenien gefolgt von infektiösen Komplikationen.

Dosierung: Pentostatin soll in einer Dosierung von 4 mg/m2 alle 14 Tage über einen

Zeitraum von 3 Monaten verabreicht werden. Bei einer Serum-Kreatininclearance

<50 mL/min/1.73 m2 sollte die Dosierung um 50% reduziert werden; bei einer

Clearance <30 mL/min/1.73 m2 ist die Therapie zu unterbrechen. Im Falle von Grad-

III-Hämatotoxizität ist eine Dosisreduktion um 25% indiziert. Bei Auftreten von

Neutropenie, Thrombozytopenie <20 x 109/L, oder Fieber ist eine 50%-ige Dosisre-

duktion vorzunehmen. Rezidivierende Infektionen in der Vorgeschichte und eine

pulmonale Manifestation der chronischen GvHD sind Kontraindikationen. Zusätzlich

sollte eine adäquate Knochenmarkfunktion vorliegen.

Monitoring: Periphere Blutwerte und Nierenfunktionsparameter müssen vor jeder er-

neuten Gabe kontrolliert werden. Auf das Auftreten von Infektionen ist zu achten. Zu-

sätzlich wird ein regelmäßiges Infektionsmonitoring empfohlen.

Comedikation: Eine Antiemese mit einem 5-HT3-Antagonisten wird am Tag der Che-

motherapie empfohlen. Zusätzlich sollte eine adäquate Infektionsprophylaxe erfol-

gen.

Methotrexat (MTX)

Aufgrund der anti-inflammatorischen und antiproliferativen Eigenschaften der Sub-

stanz ist Methotrexat (MTX) in der Therapie zahlreicher Autoimmunkrankheiten, bei-

spielsweise der rheumatoiden Arthritis, fest etabliert. Auch bei steroidrefraktärer oder

schwerer chronischer GvHD wurde die MTX in niedriger Dosierung mit Ansprechra-

ten >50% oder sogar >70% erfolgreich eingesetzt; die Toleranz war gut. Die höchs-

ten Ansprechraten werden bei steroidabhängiger mukokutaner GVHD beobachtet.

Dosierung: Es wird eine Dosierung zwischen 5 – 10mg/m2 einmal wöchentlich emp-

fohlen. In der Regel ist eine orale Gabe möglich. Im Falle einer Darm-GvHD ist die

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intravenöse Verabreichung vorzuziehen. Bei einer Leukozytopenie <2x109/L oder

Thrombozytopenie <50x109/L sollte die Gabe auf 5 mg/m2 beschränkt werden. Bei

Niereninsuffizienz ist eine Dosisreduktion empfehlenswert. Bei Vorliegen von Pleura-

ergüssen oder Ascites ist MTX kontraindiziert, Eine Serum-Kreatininclearance

<50mL/min stellt ebenfalls eine Kontraindikation dar. Vorsicht ist bei rezidivierenden

Infektionen in der Vorgeschichte oder bei Panzytopenie geboten. Aufgrund des he-

patotoxischen Profils wird eine Leber-GvHD mit Erhöhung der Transaminasen als

Kontraindikation eingestuft.

Monitoring: Periphere Blutwerte, Nierenfunktion, sowie Transaminasen sollten über-

wacht werden.

Begleitmedikation: Eine Folat-Substitution ist empfehlenswert.

Cyclophosphamid

Cyclophosphamid aus der Gruppe der alkylierenden Substanzen (Endoxan®) ist Be-

standteil zahlreicher Konditionierungsregimes, da es sowohl ein immunsuppressives

als auch ein zytotoxisches Potential hat. Auch bei zahlreichen Autoimmunkrankheiten

wie BOOP oder Lupus-Nephritis wird die Substanz erfolgreich eingesetzt. Hinsichtlich

eines Einsatzes bei akuter und chronischer GvHD wurden bislang erst wenige Be-

richte zu kleinen Patientenzahlen veröffentlicht, wobei gute Erfolge mit einer intensi-

vierten Stosstherapie (1.000 mg/m2) berichtet wurden. Eine weitere Evaluation von

Cyclophosphamid bei chronischer GvHD erscheint daher gerechtfertigt. Bei akuter

GvHD zeichneten sich hohe Ansprechraten bei Mundschleimhaut-, Haut- und Leber-

GvHD ab, jedoch kein Erfolg bei akuter Darm-GvHD; dies sollte bei einem Einsatz

bei chronischer GvHD beachtet werden.

Dosierung: Im Rahmen einer intensivierten Stosstherapie wurde Cyclophosphamid

einmalig in einer Dosierung von 1.000 mg/m2 Körperoberfläche i.v. verabreicht. Alter-

nativ wurde bei Skleroderma-assoziierter GvHD der Lunge die tägliche orale Verab-

reichung von ≤2 mg/kg Körpergewicht über einen Zeitraum bis zu einem Jahr be-

schrieben. Eigene Erfahrungen liegen für die tägliche orale Gabe von 50mg/d vor, die

abgesehen von einer milden hämatopoetischen Toxizität geht toleriert wird-

Komedikation: Eine Komedikation with Mesna (Uromitexan®) ist bei der intensivier-

ten Stosstherapie zur Prophylaxe einer hämorrhagischen Zystitis obligat.

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Monitoring: Aufgrund des kardiotoxischen Potentials von Cyclophosphamid sind eine

zielgerichtete Anamnese sowie eine Echokardiographie vor Beginn einer intensivier-

ten Stosstherapie indiziert. Bei Leberinsuffizienz und Niereninsuffizienz ist eine Do-

sisanpassung vorzunehmen. Periphere Blutwerte, Transaminasen, alkalische Phos-

phatase, und Nierenfunktionsparameter sind zu überwachen.

Clofazimin

Clofazimin (Lampren®) wird zur Therapie von Lepra und Mycobacterium avium ein-

gesetzt. Die Substanz wird aufgrund ihres anti-inflammatorischen Potentials auch bei

kutanen Autoimmunkrankheiten, z.B. kutanem Lupus erythematodes, verabreicht. Bei

mit chronischer GvHD wurden unter Therapie mit Clofazimin Remissionen bei >50%

der Patienten erzielt; es liegen jedoch nur wenige Studien zum Einsatz bei chroni-

scher GvHD vor. Das Toxizitätsprofil der Substanz ist moderat; neben gastrointestina-

ler Nebenwirkungen wurde eine kosmetisch störende bräunliche Hyperpigmentierung

der Haut beschrieben.

Dosierung: Die Substanz wurde in den ersten 3 Monaten in einer Dosierung von 300

mg täglich p.o. eingesetzt. Anschließend wurde die Dosis auf 100 mg täglich redu-

ziert und über bis zu über 2 Jahre verabreicht.

Monitoring: In Einzelfällen kommt es zur Entwicklung einer Methämoglobinämie unter

der Therapie mit Clofazimin. Klinische Symptome einer Methämoglobinämie sind

Kopfschmerz, Müdigkeit, Dyspnoe, und Vigilanzstörungen. Ab einer Methämoglobin-

konzentration von >10% des Gesamthämoglobins entwickelt sich eine Hypoxämie

und Zyanose. Die Therapie dieser schweren Komplikation erfolgt durch Methylenblau

oder Toluidinblau sowie Ascorbinsäure.

Thorakoabdominale Bestrahlung

Die thorakoabdominale Bestrahlung mit 1 Gy in einer Sitzung (Total nodale Bestrah-

lung) wurde initial von Robin und Kollegen beschrieben und ist eine hochwirksame

und relativ nebenwirkungsarme Therapie der cGVHD-assoziierten Fasciitis sowie

therapierefraktären kutanen cGVHD. Die Effektivität bei viszeralen Manifestationen

(Leber / Darm) ist nach bisherigen Erfahrungen eher limitiert. Nebenwirkung der The-

rapie ist eine temporäre Panzytopenie mit einem Nadir ca. 14 Tage nach Behand-

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lung. Auf Grund dieser Nebenwirkung sollte diese Therapie nur bei ausreichend gut

regenerierter Hämatopoese eingesetzt werden. Zusätzlich sollte eine Kombination

mit anderen myelosuppressiven Medikamenten (mTOR-Inhibitoren, Pentostatin,

MTX) vermieden werden. Nach der Behandlung sollte bei Remission der cGVHD ei-

ne schrittweise Reduktion der Immunsuppression erfolgen. Eine sofortige Reduktion

der Immunsuppression führt nicht selten zu einer Zunahme der Symptome.

Dosierung: Eine einmalige Bestrahlung aller Lymphknotenstationen incl. des Abdo-

mens mit 1 Gy

Begleitmedikation: Unter Bestrahlung ist eine antiemetische Prophylaxe notwendig.

Alle Patienten sollten wie bei cGVHD üblich anti-infektiöse Prophylaxen erhalten.

Monitoring: Im Anschluss an die Bestrahlung sind in den ersten 4 Wochen wöchentli-

che Blutbildkontrollen notwendig. Bei Erreichen von substitutionspflichtigen Blutwer-

ten sollte das Monitoringintervall auf 2x wöchentlich erhöht werden.