主要死因別死亡率 ( 人口 10 万対 ) の年次推移 1945 ～ 2011 年

人口動態統計 厚生労働省大臣官房統計情報部注： 1995年の心疾患の低下および脳血管疾患の上昇は、 ICD-10の適用と死亡診断書の改正による影響が考えられる。

昭和 20年1945

301955

351960

401965

451970

501975

551980

601985

平成 21990

71995

122000

251950

250

200

150

100

50

0

死亡

率(人

口10

万対

）

肺炎肺炎

心疾患

脳血管疾患

悪性新生物悪性新生物結核

172005

232010

　　全死因　　　　　　　　　　　推計値（万人）　　　　　　割合（ % ）

感染症および寄生虫疾患 1090 19.1

　肺炎・気管支炎 388 6.8

　 AIDS 278 4.9

　下痢症 180 3.2

　結核 157 2.7

　マラリア 127 2.2

虚血性心疾患 721 12.6

悪性新生物 712 12.5

脳血管疾患 551 9.7

2002 年死因別死亡推移表（世界人口 62 億 2499 万人）

抗生物質抗生物質

微生物によって生産される抗微生物物質（狭義）

微生物によって生産される化学療法薬（広義）

化学療法薬化学療法薬

微生物あるいはがん細胞に対して，その発育や増殖を阻止し，あるいは死滅させる作用のある化学物質

化学療法薬の歴史

化学療法薬の起源

生薬（植物成分）　→　抗微生物活性

シンコーナ↓

キニーネ（ 1927 ）

吐根↓

エメチン（ 1947 ）

N

N

H

H

HO

H3CO

NH

N

OCH3

OCH3

H3C

H H

H

H

H3CO

H3CO

抗マラリア薬 抗赤痢アメーバ薬

Paul Ehrlich （ 1854 ～ 1915 ）

受容体　薬物が細胞と相互作用している部分

選択毒性　病原菌と人体を構成する細胞のそれぞれに　異なった親和性のある化合物が存在する

治療係数　最少有効量と毒性発現量の比

ドイツの細菌学者，生化学者，化学療法の父

化学療法の夜明け

N N NN

NH2NaO3S H2N SO3Na

SO3NaNaO3S

SO3Na

トリパンレッド（ 1904 ）

マウスのトリパノソーマ感染に有効

マラリア治療薬の研究

アトキシル（ 1905 ）

H2N AsO3HNa

亜ヒ酸が作用増強

マウスのトリパノソーマ感染に有効

As As OH

NH2•HClHCl•H2N

HO

サルバルサン（ 1907 ）サルバルサン（ 1907 ）

ヒトの梅毒に有効・・・世界初の化学療法薬

As As CH

CH

COOHHOOC

NH2 NH2

アルセノフェニルグリシン

梅毒トレポネーマ（ Treponema pallidum ）に有効

サルバルサンの発見

スルファミン（ 1935 ）

プロントシル・ルブラム

レンサ球菌（ Streptococcus pyogenes ）感染マウスを用いたスクリーニング

Gerhard Domagk （ 1895~1964 ）

スルファピリジン

ジエチレングリコール溶液による薬害　→　 FDA （ Food and Drug Administration ）の創設

チャーチルの肺炎治療

サルファ薬の開発

N SO2NH2NH2N

NH2

H2N SO2NH

N

H2N SO2NH2

H2N SO2NH2

H2N COOH

N

NN

HN

HN

HN COOH

OH

H2N

O COOH

N

NN

HN

OH

H2N

OPP

ジヒドロ葉酸

スルファミン

サルファ薬の作用機構

チミジル酸合成系　→　 DNA

p －アミノ安息香酸

Alexander Fleming （ 1881~1955 ）

Penicillium nonatum （当時 Penicillium rubrum ）が生産する抗ブドウ球菌（ Staphylococci ）物質

ペニシリン（ 1928 ）ペニシリン（ 1928 ）

ペニシリンの発見

低生産性のため単離できなかった

ペニシリン生産菌　ペニシリン耐性のインフルエンザ菌（ Haemophilus influenzae ）同定に使用

化膿レンサ球菌（ Streptococcus pyogenes ）肺炎球菌（ Streptococcus pneumoniae ） 抗菌作用，毒性なし

Howard Florey （ 1898~1968 ） & Ernst Chain （ 1906~1979 ）

ペニシリンの再発見

N

S

COOH

CH3

CH3

O

NH

H HO

H3C

N

S

COOH

CH3

CH3

O

NH

H HO

ペニシリン G （ベンジルペニシリン） ペニシリン F

ペニシリン研究再開（ 1938 ）粗精製ペニシリン（ 2% ）がブドウ球菌感染マウスに有効（ 1940 ）ペニシリンの臨床試験（ 1941 ）ペニシリン発酵法の改良と大量培養（ 1941 ）ペニシリン G の構造決定（ 1945 ）

OHOH

OHNHO

HN NH2

NH

H2N

NH O

O

CHO

OHH3C

OHO NHCH3

HO

HO

結核菌（ Mycobacterium tuberculosis ）細胞壁 ミコール酸 → 薬剤透過性低

Selman Waksman （ 1888~1973 ）

ストレプトマイシン（ 1944 ）Streptomyces griseus

副作用：聴覚障害

ストレプトマイシンの発見

結核菌を含むグラム陰性・陽性菌に対して幅広い抗菌スペクトル

OHOH2N

OH

HO

HO

OH2N NH2

O

OHO

OHOH

NH2

日本における抗生物質研究

梅澤浜夫（ 1914~1986 ）

Streptomyces kanamyceticusカナマイシン（ 1957 ）

結核菌を含むグラム陰性・陽性菌に対して　幅広い抗菌スペクトルストレプトマイシンより聴覚障害少ない緑膿菌（ Pseudomonas aeruginosa ）に有効

NH

CHCl2

O2N

OH

OOH

クロラムフェニコール（ 1947 ）

Streptomyces venezuelae

広い抗菌スペクトル（緑膿菌・結核菌以外）

副作用：造血機能障害

クロラムフェニコールの発見

O OH O

MH2

O

OH

NH3C CH3

OH

HHCl

OH

CH3HO

クロルテトラサイクリン（ 1948 ）Streptomyces aureofaciens

O OH O

MH2

O

OH

NH3C CH3

OH

HH

OH

CH3HO OH

オキシテトラサイクリン（ 1950 ）Streptomyces rimosus

極めて広い抗菌スペクトル（緑膿菌以外）

耐性菌出現頻度高

テトラサイクリン系抗生物質の発見

マクロライド系抗生物質の発見

エリスロマイシン （ 1952 ）

Saccharopolyspora erythrea（当時 Streptomyces erythreus ）

O

O

O

CH3

OH

H3C

OH

HO

H3CH3C

O

CH3

CH3

H3CO

HON

O

CH3

H3C

O OHCH3

CH3

OCH3

CH3

グラム陽性菌グラム陰性球菌マイコプラズマクラミジア

副作用少ない

O

OO

O

H

OH

OHOH

OH

OHOHHO

H3C

CH3

H3C

OH

COOH

OH3C

HOH2N

OH

アムホテリシン B （ 1955 ）

幅広い抗真菌活性殺菌的に作用腎毒性などの重篤な副作用

抗真菌抗生物質の発見

Streptomyces nodosus

ミコナゾール（ 1969 ）

幅広い抗真菌活性エルゴステロール合成阻害

アゾール系抗真菌薬の開発

O Cl

ClN

N

Cl

Cl

ClS

ClClN

Cl

CH3

抗悪性腫瘍薬の発見

イペリット（マスタードガス）ナイトロジェンマスタード

動物実験で抗腫瘍作用（ 1942 ）リンパ腫，白血病に対する臨床試験（ 1942 ～ 1946 ）　ホジキン病に対して有効，強い副作用世界最初の抗がん剤

ClN

Cl

CH3

ClN

Cl

CH3O

NH

P

O

N

Cl

O

Cl

P N

Cl

Cl

NH2

HO

O

プロドラッグ型抗がん剤の開発

ナイトロジェンマスタードナイトロジェンマスタード N-オキシド（ 1952 ）ナイトロジェンマスタードの毒性軽減白血病，ホジキン病に有効日本最初の抗がん剤

体内

シクロホスファミド（ 1956 ）ホスフォラミドマスタード

肝臓

チトクローム P450

肺がん，乳がん，白血病，リンパ腫

代謝拮抗薬の開発

N

NN

N

HN

HN COOH

NH2

H2N

O COOH

N

NN

N

HN

HN COOH

OH

H2N

O COOH

アミノプテリン（ 1947 ）　葉酸拮抗物質　→　抗白血病薬

葉酸 dUMP → TMP

HN

NH

O

O

ウラシル → dUMP → TMP

HN

NH

O

F

O

フルオロウラシル（ 1956 ）　消化器がん，乳がん，肝がん

抗腫瘍抗生物質の発見

O

N

O

NH2

COCO

CH3 CH3

L-Thr

B

L-Pro

N-Me-Gly

O

N-Me-L-Val

L-Thr

A

L-Pro

N-Me-Gly

O

N-Me-L-Val

O

N

O

NH2

COCO

CH3 CH3

L-Thr

D-Val

L-Pro

N-Me-Gly

O

N-Me-L-Val

L-Thr

D-Val

L-Pro

N-Me-Gly

O

N-Me-L-Val

アクチノマイシン C （ 1949 ）

リンパ腫

A = D-allo-Ile, D-ValB = D-allo-Ile, D-Val

アクチノマイシン D （ 1953 ）

ウイルムス腫瘍

Streptomyces parvullus

Streptomyces chrysomallus

NN

HN

CONH2

NH2

CH3

H2N

HN

O

H

NH

O

O

NH

N

OO

OH

OH O

OHO

OH

H

CH3

HN

OCH3

NH

O

S

N S

N R

O

HO

HO

H

CONH2

OH

HO

CH3

H2NCO

H

皮膚がん，頭頸部がん，肺がん，食道がん，睾丸腫瘍など　扁平上皮がんに有効副作用：肺繊維症，間質性肺炎　造血器への影響なし

扁平上皮細胞：ブレオマイシン取り込み大，ブレオマイシンヒドロラーゼ活性低

ブレオマイシンの発見

ブレオマイシン（ 1962 ）Streptomyces verticillus

ドキソルビシン（アドリアマイシン， 1967 ）

Streptomyces peucetius

悪性リンパ腫，肺がん消化器がん，乳がん膀胱がん，骨肉腫

心毒性，骨髄抑制

CH2OH

O

OH3C

OHNH2

OCH3

O

O OH

OH

OH

H

O

アントラサイクリン系抗生物質の発見

白金錯体の開発

シスプラチン（ 1965 ）

副作用：腎毒性，悪心・嘔吐

肺がん，頭頸部がん，食道がん胃がん，膀胱がん，前立腺がん骨肉腫，卵巣がん・・・

Barnett Rosenberg （ 1924 ～ 2009 ）

大腸菌に対する電場の影響

白金電極↓

大腸菌の分裂障害

マウス実験腫瘍に著効

H3NPt

Cl

ClH3N

N

N

N

HN

HN

OCH3

N

NH3C

がん分子標的治療薬の開発

イマチニブ（ 1992 ）慢性骨髄性白血病（経口）Bcr-Abl チロシンキナーゼ阻害薬

Bcr-Abl チロシンキナーゼ　細胞の増殖と生存に関与

9 番染色体

22番染色体

フィラデルフィア染色体abl

bcr

bcr-abl

正常血液幹細胞 慢性骨髄性白血病細胞染色体転座

ペニシリン耐性菌の出現

ロンドンの病院内で分離されたペニシリン耐性ブドウ球菌1946 年 15%

1947 年 40%

1948 年 60%

ブドウ球菌のペニシリナーゼ生産性獲得による耐性化

N

S

COOH

CH3

CH3

O

NH

H HO

HN

S

COOH

CH3

CH3

NH

H HO

C

OH

O

N

S

COOH

CH3

CH3

O

H2N

H H

6－アミノペニシラン酸（ 6-APA ）

N

S

COOH

CH3

CH3

O

NH

H H

CO

OCH3

OCH3

N

S

COOH

CH3

CH3

O

NH

H HO

NH2

HO

N

S

COOH

CH3

CH3

O

NH

H HO

NH2

アンピシリン（ 1962 ）

アモキシシリン（ 1970 ）

メチシリン（ 1962 ）

広域経口

広域経口

ペニシリナーゼ抵抗性

化学修飾

半合成ペニシリンの開発

セファロスポリン C （ 1955 ）Acremonium chrysogenum

（当時 Cephalosporium acremonium ）

N

S

COOH

CH3

CH3

O

NH

H HO

N

S

COOH

OCOCH3

O

NH

HOOC

H HONH2

N

S

COOCH2CCl3

CH3O

NH

H HO

N

S

COOH

CH3O

NH

H HO

NH2

N

S

COOCH2CCl3

CH3

CH3

O

NH

H HO

O

ペニシリン G （ベンジルペニシリン）

セファレキシン

広域経口

ペニシリナーゼ抵抗性

ベンジルペニシリンより低毒性ペニシリナーゼ抵抗性

- ラクタム

セフェム系抗生物質の発見

N

S

COOH

SO

HN

H H

N N

N

N

N CH3

H3C

N

SO

H2NN

S

COOH

OCONH2

O

HN

H H

OO

NOCH3

N

S

COOH

OCOCH3

O

HN

H H

O

N

S

NOCH3

H2N

第１世代セフェム

第３世代セフェム

第２世代セフェムセファゾリン

セフォチアムセフロキシム

セフォタキシム

阻害活性強化外膜透過性改善

セファロスポリナーゼ抵抗性強化

抗菌力強化抗菌スペクトル拡大抗ブドウ球菌活性低下

N

S

COOH

SO

HN

H H

NN

NN O

N N

SCH3

N

S

COO-

N+

O

HN

H H

O

N

S

NOCH3

H2N

セフピロム

セフォゾプラン

（第４世代）セフェムの開発

抗緑膿菌活性，ベタイン構造，注射薬

N

S

COO-

NO

HN

H H

O

N

S N

NOCH3

H2N N+

N

N

S

OCONH2

O

HN

H H

O

N

S

H2N

CH3

O

OCH3

O O

CH3

CH3

N

S

COOH

O

HN

H H

O

N

S

NOH

H2N

N

S

COOH

OCOCH3

O

HN

H H

O

N

S

NOCH3

H2N

セフォタキシム（静注）

セフジニル（経口） セフカペン　ピボキシル（経口）

経口セフェムの開発

MurNAc GlcNAc MurNAc GlcNAc MurNAc

L-Ala

D-Glu

DAP

D-Ala

L-Ala

D-Glu

DAP

D-Ala

GlcNAc

L-Ala

D-Glu

DAP

D-Ala

D-AlaD-Ala

GlcNAc MurNAc GlcNAc MurNAc GlcNAc MurNAc

L-Ala

D-Glu

DAP

D-Ala

L-Ala

D-Glu

DAP

D-Ala

L-Ala

D-Glu

DAP

D-Ala

D-Ala D-Ala

D-Ala

GlcNAc MurNAc GlcNAc MurNAc GlcNAc MurNAc

L-Ala

D-Glu

DAP

D-Ala

L-Ala

D-Glu

DAP

D-Ala

L-Ala

D-Glu

DAP

D-Ala

D-Ala D-Ala

D-Ala

MurNAc GlcNAc MurNAc GlcNAc MurNAc

L-Ala

D-Glu

DAP

D-Ala

L-Ala

D-Glu

DAP

D-Ala

GlcNAc

L-Ala

D-Glu

DAP

D-Ala

D-Ala

D-AlaD-Ala

ペプチドグリカントランスペプチダーゼ

- ラクタム

β －ラクタム系抗菌薬の標的分子

N

S

COOH

CH3

CH3

O

NH

H HO

NH2

HO

HN

S

COOH

CH3

CH3

NH

H HO

NH2

HO

C

OH

O

- ラクタマーゼ

アモキシシリン

N

O

COOHO

H

OH

クラブラン酸Streptomyces clavuligerus

－ラクタマーゼ阻害薬の発見

N

H3C

OHH H

OCOOH

S NH2

カルバペネム系抗生物質の発見

チエナマイシン（ 1976 ）

Streptomyces cattleya

N

H3C

OHH H

OCOOH

S HN

NH

イミペネム

SCOOH

NH2HN

HOOCCH3

H3C

H

シラスタチン

腎デヒドロペプチダーゼ I　→　分解物の腎毒性

N

H3C

OHH H

OCOOH

S

CH3 NH

NCH3

O

CH3

H H

メロペネム

強力な抗菌活性広い抗菌スペクトル

デヒドロペプチダーゼ I阻害薬

NH

OCH3

O

O OH

CH3O

OHOH

H3C

CH3

OH

H3COCO

CH3

OH

CH3

CH3

H3CO

NN

NCH3

リファマイシン B 　を化学変換

Nocardia mediterranei

リファンピシン（ 1956 ）

NHN

O

NH2

イソニアジド（ 1952 ）

ミコール酸生合成阻害

抗結核薬の開発

N N

COOH

O

H3C

CH3

N

COOH

O

N

CH3HN

F

キノロン系抗菌薬の開発

ナリジクス酸（ 1962 ）

抗グラム陰性菌

ノルフロキサシン（ 1978 ） レボロフロキサシン（ 1987 ）

グラム陰性菌，グラム陽性菌に対して強力な抗菌作用DNA ジャイレース阻害副作用は少ない

N

COOH

O

N

N

F

H3CO

CH3

O

O

O

O

NH

HN O

COOH

NH

OH

OH

O

HN

OH NHMe

O

OH

Cl

OHOHO

HO

O

OMe

HO

MeMe

Cl

NH2HO

Me

HN O

NH

O

CONH2バンコマイシン（ 1955 ）

Streptomyces orientalis

抗 MRSA 薬の開発

MRSA を含むグラム陽性菌に有効副作用強い：腎毒性

Methicillin-resistant Staphylococcus aureus （ MRSA ）　多剤耐性菌

HN

O

O

O

O

O

NH

HN

NH

O

COOH

NH

OH

OH

O

HN

O NHMe

O

OH

O

OH

Cl

O

O

Me

OHOH

OHOHO

OHHO

OHOHO

HO

O

OMeHO

NH2

O

OMeHO

NH2

OH

O

O

O

O

NH

HN O

COOH

NH

OH

OH

O

HN

OH NHMe

O

OH

Cl

OHOHO

HO

O

OMe

HO

MeMe

Cl

NH2HO

Me

HN O

NH

O

CONH2

バンコマイシン

アボパルシン

Streptomyces candidus

家畜用

VRE （ Vancomycin-resistant　enterococci ）の出現

OHO

N

NHN

N

O

H2N

O

OH

HO

N

NHN

N

O

H2N

ACV-TP

抗ウイルス薬の開発

アシクロビル（ 1976 ） ガンシクロビル（ 1982 ）

単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ

ヒトサイトメガロウイルスホスホトランスフェラーゼ

ACV-MP GCV-MP

GCV-TPDNA 合成阻害

O

N3

HON

NH

O

O

H3C

抗 HIV 薬の開発

ジドブジン（アジドチミジン）（ 1964 ）

当初抗がん剤として開発↓

逆転写酵素阻害

エイズ治療（ 1985 ）

HN

NH

O

O

OHCONH2

N

N

OHN

CH3

CH3

CH3

H

H

サキナビル（ 1990 ）

HIV プロテアーゼ阻害薬　逆転写酵素阻害薬と併用

抗インフルエンザウイルス薬の開発

O

HN

HO

OH

CH3COHN

OH

H2NNH

COOH

H2NCH3COHN

COOC2H5

O

H3C

H3C

ザナミビル（ 1993 ）　吸入薬

オセルタミビル（ 1996 ）　経口薬

ノイラミニダーゼ阻害薬　ウイルスの感染細胞からの放出過程を阻害

抗肝炎ウイルス薬の開発

エンテカビル（ 1997 ）

　 B型肝炎ウイルス　 DNAポリメラーゼ阻害

リバビリン（ 1970 ）

　 C型肝炎ウイルス　 RNAポリメラーゼ阻害 HO

N

NHN

N

O

H2N

OH

OHO

N

N

N

H2N

O

OH OH

シメプレビル（ 2008 ）

　 C型肝炎ウイルス　プロテアーゼ阻害

N

NH

NNa

HO

O

O

N

S

N

CH3OCH3

CH3O

S

H3C

H

H

CH3O

O