ΑΝΟΣΙΑ 15.ppt

1

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

ΑΝΟΣΙΑΣ

Ε. ΚουρέαΑπρίλιος 2007

Ε. Π. ΚουρέαΜάρτιος 2015

2

ΣΥΣΤΗΜΑ ΑΝΟΣΙΑΣ (ΣΑ)

• Υπέρμετρο(Τοο much)

• Ανεπαρκές(Too little)

Σκοπός: προστασία οργανισμού έναντι παθογόνων μικροοργανισμώνΣΑ: Απαρτίζεται από κύτταρα και μόρια

Δίκοπο μαχαίρι

3

Τρεις μείζονες κατηγορίες διαταραχών Τρεις μείζονες κατηγορίες διαταραχών του συστήματοςτου συστήματος ανοσίας ανοσίας

1. Ανοσοανεπάρκειες1. ΑνοσοανεπάρκειεςΛοιμώξεις, νεοπλάσματαΛοιμώξεις, νεοπλάσματα

2. Ιστική βλάβη διαμεσολαβούμενη 2. Ιστική βλάβη διαμεσολαβούμενη από ανοσολογικούς μηχανισμούςαπό ανοσολογικούς μηχανισμούς

Αλλεργική αντίδραση Αλλεργική αντίδραση

Απόρριψη μοσχεύματοςΑπόρριψη μοσχεύματος

3. Αυτοάνοσα νοσήματα3. Αυτοάνοσα νοσήματα

4

Υπεροξεία απόρριψη νεφρικού αλλομοσχεύματος:Προϋπάρχοντα Αbs του λήπτη επιτίθενται στα ενδοθηλιακάκύτταρα του νεφρικού μοσχεύματος, προκαλείται θρόμβωσηκαι έμφρακτο του φλοιού

5

Ερύθημα παρειών «δίκην πεταλούδας» χαρακτηριστικότου συστηματικού ερυθηματώδους λύκου, όπου παρατηρείται σχηματισμός ποικιλίας αυτοαντισωμάτων και εναποθέσεις κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων

6

Σύστημα ανοσίας

Φυσικό/ενδογενές (μη ειδικό): προϋπάρχειΦραγμοί δέρματος και βλεννογόνωνΜακροφάγα κυψελίδων, ουδετερόφιλα, ΝΚ-κυττ. Εκκρίσεις π.χ. κολπικές, γαστρικό οξύ, Συμπλήρωμα, λεκτίνες που δεσμεύουν μαννόζη

Προσαρμοσμένο / Επίκτητο (ειδικό): αναπτύσσεται μετά έκθεση σε παράγοντα

κυτταρική ανοσία (λεμφοκύτταραέναντι ενδοκυττάριων μικροοργανισμών)χυμική ανοσία (αντισώματαέναντι εξωκυττάριων μικροοργανισμών)κυτταροκίνες

7

Figure 6-1 Innate and adaptive immunity. The principal mechanisms of innate immunity and adaptive immunity are shown. (Robbins Pathologic Basis of Disease 7th ed.)

Φυσικό σύστημα ανοσίας Προσαρμοσμένο σύστημα ανοσίας

8

Τρεις βραχίονες του Τρεις βραχίονες του προσαρμοσμένου συστήματος ανοσίαςπροσαρμοσμένου συστήματος ανοσίας

Τα κύτταρα του συστήματος ανοσίαςΤα κύτταρα του συστήματος ανοσίας Τ-λεμφοκύτταρα Τ-λεμφοκύτταρα

Β-λεμφοκύτταρα Β-λεμφοκύτταρα Αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα Αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα

(δενδριτικά κύτταρα)(δενδριτικά κύτταρα)

ΜακροφάγαΜακροφάγαΦυσικά φονικά κύτταρα Φυσικά φονικά κύτταρα (Ν(Νatural Killer atural Killer

Cells)Cells)

MMόρια ιστοσυμβατότηταςόρια ιστοσυμβατότητας KKυτταροκίνεςυτταροκίνες (μόρια διαμεσολαβητές)(μόρια διαμεσολαβητές)

9

Oψον/ση(FcγR, CR1,2)CR3

(Robbins Pathologic Basis of Disease 7th ed.)

10

Ενδιαφέρουσα περίπτωση 1

• Αγόρι 10 ετών παραπονείται από διημέρου ότι δεν μπορεί να καταπιεί ενώ εδώ και 2 ημέρες έχει χαμηλό πυρετό, καταρροή και λίγο βήχα. Πολλά παιδιά στην τάξη του έχουν παρόμοια συμπτώματα. Στη φυσική εξέταση εμφανίζει ερυθρότητα χωρίς επίχρισμα στις παρίσθμιες αμυγδαλές και διόγκωση των τραχηλικών λεμφαδένων.

• Γιατί διογκώθηκαν οι λεμφαδένες του παιδιού;

11

Δομή λεμφαδένα

• Φλοιός (περιοχή Β-λεμφοκυττάρων)– Πρωτογενή λεμφοζίδια– δευτερογενή λεμφοζίδια με βλαστικά κέντρα

• Παραφλοιός (περιοχή Τ-λεμφοκυττάρων)• Μυελός (στηλίδες με πλασματοκύτταρα όπου παράγονται τα

αντισώματα)• Λεμφόκολποι• Προσαγωγά και απαγωγά λεμφαγγεία• Αρτηρία, φλέβα και διακλαδώσεις των

http://www.dartmouth.edu/~nlevy/reactivelow150manip2.jpeg

12

Πρωτογενές λεμφοζίδιο

Προσαγωγό λεμφαγγείο

παραφλοιός

Δευτερογενές λεμφοζίδιο

Βλαστικό κέντρο

φλοιός

Μυελικές στηλίδες

Απαγωγό λεμφαγγείο

Επιχείλιος λεμφόκολποςΒλαστικό κέντρο

Φλοιός

http://www.dartmouth.edu/~nlevy/reactivelow150manip2.jpeg

13

φλοιός

Germinal center

Μυελός

14

Τ-λεμφοκύτταρα Τ-λεμφοκύτταρα (ωρίμανση στο θύμο/(ωρίμανση στο θύμο/ TThymus hymus “T”)“T”) Αποτελούν 60%-70% των λεμφοκυττάρων αίματος.Αποτελούν 60%-70% των λεμφοκυττάρων αίματος.

Βρίσκονται στον παραφλοιό (μεσολεμφοζιδιακή Βρίσκονται στον παραφλοιό (μεσολεμφοζιδιακή ζώνη) των λεμφαδένων και στα περιαρτηριδιακά ζώνη) των λεμφαδένων και στα περιαρτηριδιακά έλυτρα του σπλήναέλυτρα του σπλήνα

Α. Κύριοι διαμεσολαβητές τηςΑ. Κύριοι διαμεσολαβητές της κυτταρικής ανοσίαςκυτταρικής ανοσίας

1. οργανώνουν την ανοσολογική απόκριση μέσω 1. οργανώνουν την ανοσολογική απόκριση μέσω διαλυτών μεσολαβητών (κυτταροκίνες)διαλυτών μεσολαβητών (κυτταροκίνες)

2. κυτταροτοξικά Τ-κύτταρα λύουν άμεσα στόχους2. κυτταροτοξικά Τ-κύτταρα λύουν άμεσα στόχους

Β. Απαραίτητα για τηνΒ. Απαραίτητα για την επαγωγή της χυμικής επαγωγή της χυμικής ανοσίαςανοσίας

15

Τ-λεμφοκύτταρα Τ-λεμφοκύτταρα Γενετικά προγραμματισμέναΓενετικά προγραμματισμένα να να

αναγνωρίζουν ένα πεπτιδικό αναγνωρίζουν ένα πεπτιδικό AgAg, που έχει υποστεί , που έχει υποστεί επεξεργασία και παρουσιάζεται επεξεργασία και παρουσιάζεται από άλλα κύτταρα σε σχέση με από άλλα κύτταρα σε σχέση με το μείζον σύστημα το μείζον σύστημα ιστοσυμβατότητας (ιστοσυμβατότητας (MHCMHC))

Η αναγνώριση γίνεταιΗ αναγνώριση γίνεται μέσω ενός μέσω ενός ειδικούειδικού για το αντιγόνογια το αντιγόνο και για και για το Τ- κύτταροτο Τ- κύτταρο Τ-κυτταρικού Τ-κυτταρικού υποδοχέα (υποδοχέα (TT--cell receptor/TCR)cell receptor/TCR)

16

Τ-λεμφοκύτταραΤ-λεμφοκύτταραXXαρακτηριστικά του αρακτηριστικά του TCRTCR

• Η ποικιλομορφία του TCR για τα δισεκατομμύρια των δυνητικών πεπτιδικών αντιγόνων προκύπτει από σωματικές αναδιατάξεις των γονιδίων που κωδικοποιούν τις αλυσίδες του ΤCR

17

The T-cell receptor (TCR) complex. A, Schematic illustration of TCRα and TCRβ chains linked to the CD3 complex. (Robbins Pathologic Basis of Disease 7th ed.)

18

Τ-λεμφοκύτταρα Τ-λεμφοκύτταρα XXαρακτηριστικά του αρακτηριστικά του TCRTCR

Κάθε σωματικό κύτταρο διαθέτει Κάθε σωματικό κύτταρο διαθέτει TCRTCR γονίδια από τη γονίδια από τη βλαστική σειράβλαστική σειρά (germ line) (germ line) Σωματικές αναδιατάξεις αυτών των γονιδίων Σωματικές αναδιατάξεις αυτών των γονιδίων συμβαίνουν μόνο στα Τ-κύτταρα συμβαίνουν μόνο στα Τ-κύτταρα καικαι καταδεικνύονται καταδεικνύονται με μοριακές μεθόδους (με μοριακές μεθόδους (PCR)PCR)

•Οι αναδιατάξεις του Οι αναδιατάξεις του TCRTCR, αποτελούν δείκτη Τ-, αποτελούν δείκτη Τ-κυτταρικής ταυτότηταςκυτταρικής ταυτότητας

Ο Ο TCRTCR παρουσιάζει παρουσιάζει ετερογένειαετερογένεια λόγω λόγω αναδιατάξεων των γονιδίων τωναναδιατάξεων των γονιδίων των αα, , ββ αλυσίδωναλυσίδων του του TCRTCR (95% των Τ-λ) (95% των Τ-λ)

Αναδιατάξεις των γ, δ αλυσίδων σε Τ-λ βλεννογόνων και 5% Τ-λ αίματος (αναγνωρίζουν μη πρωτεϊνικά μόρια)

Είναι δυνατό να διακρίνουμε τις Είναι δυνατό να διακρίνουμε τις πολυκλωνικές πολυκλωνικές Τ-κυτταρικές υπερπλασίες Τ-κυτταρικές υπερπλασίες από τιςαπό τις μονοκλωνικές μονοκλωνικές (νεοπλασματικές)(νεοπλασματικές)

19

Τ-λεμφοκύτταρα Τ-λεμφοκύτταρα XXαρακτηριστικά του αρακτηριστικά του TCRTCR

• Οι 5 μη μεταβλητές πρωτεΐνες του CD3 (γ,δ,ε,δύο ζ)– Αποτελούν μέρος του

συμπλέγματος του TCR

– διαντιδρούν με τις σταθερές περιοχές των μεταβλητών αλυσίδων του TCR

– και μετάγουν ενδοκυττάρια σήματα μετά δέσμευση του υποδοχέα

20

Τ-λεμφοκύτταραΤ-λεμφοκύτταραΤα Τ-κύτταρα εκφράζουν και άλλα Τα Τ-κύτταρα εκφράζουν και άλλα

σημαντικά μόρια, όπωςσημαντικά μόρια, όπως CD4CD4 & & CD8CD8 TTα μόρια αυτά εκφράζονται από α μόρια αυτά εκφράζονται από

συγκεκριμένες υποκατηγορίες Τ-συγκεκριμένες υποκατηγορίες Τ-κυττάρων και λειτουργούν ωςκυττάρων και λειτουργούν ως συνυποδοχείςσυνυποδοχείς κατά την κατά την ενεργοποίηση του Τ-κυττάρου.ενεργοποίηση του Τ-κυττάρου.

21

Σήμα 1

CD80or CD86

Σήμα 2

ζ ζ/ /

22

Τ-λεμφοκύτταραΤ-λεμφοκύτταρα Κατά την αναγνώριση του αντιγόνουΚατά την αναγνώριση του αντιγόνου, , τα τα

CD4CD4 μόρια συνδέονται με τα σταθερά μόρια συνδέονται με τα σταθερά τμήματα τωντμήματα των μορίων τάξεως μορίων τάξεως IIII του του MHCMHC των των APCsAPCs (antigen-presenting cells)(antigen-presenting cells) ενώ ενώ τατα CD8CD8 με ταμε τα μόρια τάξεως μόρια τάξεως II του του MHC.MHC.

MHC restrictionMHC restriction: : αναγνώριση αναγνώριση AgAg μόνο μόνο όταν αυτό παρουσιάζεται με το όταν αυτό παρουσιάζεται με το κατάλληλο μόριοκατάλληλο μόριο MHC MHC

23

Τ-λεμφοκύτταραΤ-λεμφοκύτταραΕνδοκυττάρια σηματοδότησηΕνδοκυττάρια σηματοδότηση

• Το Το πρώτο ενδοκυττάριο σήμαπρώτο ενδοκυττάριο σήμα μεταδίδεται μετά την μεταδίδεται μετά την AgAg δέσμευση του δέσμευση του ΤΤCRCR και ενισχύεται από τους και ενισχύεται από τους συνυποδοχείς συνυποδοχείς CD4 CD4 και και CD8CD8

• Το Το δεύτερο ενδοκυττάριο σήμαδεύτερο ενδοκυττάριο σήμα μεταδίδεται όταν διαντιδράσουν το μεταδίδεται όταν διαντιδράσουν το CD28 CD28 των Τ-λ με το των Τ-λ με το CD80CD80 ή ή CD86 CD86 των των APCAPC.. – Σε απουσία του προκύπτει απόπτωση ή Σε απουσία του προκύπτει απόπτωση ή

κυτταρική ανεργία του Τ-λκυτταρική ανεργία του Τ-λ

24

Σήμα 1

CD80or CD86

Σήμα 2

ζ ζ/ /

25

Τ-λεμφοκύτταραΤ-λεμφοκύτταραCD4 CD4 μόριο: στο 60% των ώριμων Τ-κυττάρωνμόριο: στο 60% των ώριμων Τ-κυττάρωνCD8CD8 μόριο: μόριο: στο 30% των ώριμων Τ-κυττάρων στο 30% των ώριμων Τ-κυττάρων CD4/CD8CD4/CD8 = = 2/12/1

Τα Τα CD4CD4++ και και CD8CD8+ Τ-κύτταρα εκτελούν+ Τ-κύτταρα εκτελούνδιαφορετικές αλλά επικαλυπτόμενες διαφορετικές αλλά επικαλυπτόμενες

λειτουργίες.λειτουργίες.

CD4+ T-CD4+ T-κύτταρακύτταρα, είναι, είναι «επικουρικά»«επικουρικά» Τ-κύτταρα, γιατί εκκρίνουνΤ-κύτταρα, γιατί εκκρίνουν κυτταροκίνεςκυτταροκίνες που επηρεάζουν όλα τα κύτταρα του που επηρεάζουν όλα τα κύτταρα του

συστήματος ανοσίας συστήματος ανοσίας (Η σημασία τους φαίνεται από τις (Η σημασία τους φαίνεται από τις

εκδηλώσεις εκδηλώσεις της λοίμωξης από τον ιό της λοίμωξης από τον ιό HIVHIV,, ο ο οποίος τα οποίος τα καταστρέφει)καταστρέφει)

26

Τ-λεμφοκύτταρα Τ-λεμφοκύτταρα • Υποπληθυσμοί Υποπληθυσμοί CD4CD4+ Τ-κυττάρων+ Τ-κυττάρων

ΤΤΗΗ11 εκκρίνουνεκκρίνουν IL-2 & IFNIL-2 & IFN-γ -γ επάγουν πολ/σμό Τ-κυττάρων, κυτταρική ανοσία επάγουν πολ/σμό Τ-κυττάρων, κυτταρική ανοσία

(κύτταρα μνήμης, κύτταρα εκτελεστές), ενεργοποίηση (κύτταρα μνήμης, κύτταρα εκτελεστές), ενεργοποίηση μακροφάγων, ΝΚ-κυττάρωνμακροφάγων, ΝΚ-κυττάρων

ΤΤΗΗ22 εκκρίνουν εκκρίνουν IL-4, IL-5IL-4, IL-5, Ι, ΙL-13 & IL-10L-13 & IL-10 ανταγωνίζονται ταανταγωνίζονται τα ΤΤΗΗ11,, συμβάλλουν στη χυμική συμβάλλουν στη χυμική

ανοσία (σύνθεση τηςανοσία (σύνθεση της IgE IgE μέσω Ι μέσω ΙL-4, IL-13L-4, IL-13)), , ενεργοποίηση ηωσινόφιλων (μέσω ενεργοποίηση ηωσινόφιλων (μέσω IL-5IL-5))

ΤΤΗΗ1717 εκκρίνουν Ι εκκρίνουν ΙL-17, L-17, χημειοκίνεςχημειοκίνες Προσελκύουν ουδετερόφιλα, μονοκύτταραΠροσελκύουν ουδετερόφιλα, μονοκύτταρα

• Τα Τα CDCD8+8+ Τ-κύτταραΤ-κύτταρα 1.1. καταστρέφουν άμεσακαταστρέφουν άμεσα ((«κυτταροτοξικά»«κυτταροτοξικά»)) κύτταρα κύτταρα

προσβεβλημένα από ιό ή νεοπλασματικά κύτταρα προσβεβλημένα από ιό ή νεοπλασματικά κύτταρα

2.2. Εκκρίνουν κυτταροκίνεςΕκκρίνουν κυτταροκίνες

28

Ενδιαφέρουσα περίπτωση 2

• Αγόρι 10 ετών παραπονείται από διημέρου ότι δεν μπορεί να καταπιεί ενώ εδώ και 1 ημέρα έχει υψηλό πυρετό. Στη φυσική εξέταση εμφανίζει ερυθρότητα και πυώδες επίχρισμα στις παρίσθμιες αμυγδαλές και διόγκωση των τραχηλικών λεμφαδένων. Καλλιέργεια του επιχρίσματος είναι θετική για β-αιμολυτικό στρεπτόκοκκο ομάδας Α.

• Γιατί διογκώθηκαν οι λεμφαδένες του παιδιού;

29

Β-λεμφοκύτταραΒ-λεμφοκύτταρα(προέλευση και ωρίμανση στο μυελό (προέλευση και ωρίμανση στο μυελό

των οστών/των οστών/ BBone marrow one marrow “B”)“B”) αποτελούναποτελούν 110%-0%-220% λεμφοκυττάρων αίματος0% λεμφοκυττάρων αίματος ανευρίσκονται επίσης ανευρίσκονται επίσης

1.1. στο μυελό των οστώνστο μυελό των οστών2.2. σε περιφερικά λεμφικά όργανα: στα λεμφοζίδια σε περιφερικά λεμφικά όργανα: στα λεμφοζίδια

αμυγδαλών, φλοιού λεμφαδένων, λευκού πολφού αμυγδαλών, φλοιού λεμφαδένων, λευκού πολφού σπλήνασπλήνα

3.3. σε μη-λεμφικά όργανα π.χ. ΓΕΣ.σε μη-λεμφικά όργανα π.χ. ΓΕΣ. Μετά από αντιγονικό ερεθισμό τα Β-κύτταρα Μετά από αντιγονικό ερεθισμό τα Β-κύτταρα

μετατρέπονται σε μετατρέπονται σε πλασματοκύτταρα,πλασματοκύτταρα, τα οποία τα οποία εκκρίνουνεκκρίνουν ανοσοσφαιρίνεςανοσοσφαιρίνες

(μεσολαβητές χυμικής ανοσίας)(μεσολαβητές χυμικής ανοσίας) 5 βασικοί ισότυποι5 βασικοί ισότυποι ανοσοσφαιρινών:ανοσοσφαιρινών:

IgG, IgM & IgAIgG, IgM & IgA (>95%(>95%), Ι), ΙgE & IgD (gE & IgD (ίχνη)ίχνη) Κάθε ισότυπος Κάθε ισότυπος Ig Ig έχει συγκεκριμένους ρόλους και έχει συγκεκριμένους ρόλους και

χαρακτηριστικές ικανότητες να ενεργοποιεί το χαρακτηριστικές ικανότητες να ενεργοποιεί το συμπλήρωμα ή να επιστρατεύει φλεγμονώδη κύτταρα.συμπλήρωμα ή να επιστρατεύει φλεγμονώδη κύτταρα.

30Chiorazzi et al NEJM 2005;352:804

31

φλοιός

Germinal center

Μυελός

33

Ρόλος αντισωμάτων• Εξουδετερώνουν άμεσα εξωκυττάρια

μικρόβια• Ενεργοποιούν το συμπλήρωμα ή

κύτταρα τελεστές (ουδετερόφιλα και μακροφάγα) για να σκοτώσουν μικροοργανισμούς (οψωνοποίηση)

• IgA: ανοσία στους βλεννογόνους• IgE: ρόλος στις αλλεργικές αντιδράσεις

και παρασιτικές λοιμώξεις

34

Β-λεμφοκύτταρα Β-λεμφοκύτταρα Τα Β-κύτταρα αναγνωρίζουν το αντιγόνο μέσω τηςΤα Β-κύτταρα αναγνωρίζουν το αντιγόνο μέσω της IgM IgM επιφανείαςεπιφανείας, που αποκαλείται, που αποκαλείται υποδοχέας Β-υποδοχέας Β-κυττάρουκυττάρου ((B-cellB-cell receptor/BCR)receptor/BCR)..

Κάθε Κάθε BCRBCR έχει έχει μία και μοναδικήμία και μοναδική αντιγονική αντιγονική ειδικότηταειδικότητα, που προέρχεται κατά ένα μέρος από , που προέρχεται κατά ένα μέρος από τις αναδιατάξεις των γονιδίων των τις αναδιατάξεις των γονιδίων των ανοσοσφαιρινών.ανοσοσφαιρινών. ΟιΟι αναδιατάξεις γονιδίων ανοσοσφαιρινώναναδιατάξεις γονιδίων ανοσοσφαιρινώνκαταδεικνύονται με μοριακές μεθόδους (καταδεικνύονται με μοριακές μεθόδους (PCR)PCR) και και• αποτελούν αποτελούν δείκτη Β-κυτταρικής ταυτότηταςδείκτη Β-κυτταρικής ταυτότητας• συμβάλλουν στησυμβάλλουν στη διάκριση διάκριση μεταξύμεταξύ πολυκλωνικών πολυκλωνικών

(μη-νεοπλασματικών) και(μη-νεοπλασματικών) και μονοκλωνικών μονοκλωνικών (νεοπλασματικών) υπερπλασιών των Β-(νεοπλασματικών) υπερπλασιών των Β-

κυττάρων.κυττάρων.

35Υποδοχέας Β-κυττάρου

36

Β-λεμφοκύτταραΒ-λεμφοκύτταρα

• Αναγνώριση αντιγόνου μέσω BCR (ΙgΜ ή IgD) → Παρουσίαση σε CD4+ T-κύτταρα μέσω MHC II → ενεργοποίηση Τ-λ → πολλαπλασιασμός / ωρίμανση Β-λεμφοκυττάρων στο βλαστικό κέντρο προς

1. Πλασματοκύτταρα → παραγωγή Αb στο αίμα και εκκρίσεις → εξουδετέρωση Ag

2. Κύτταρα μνήμης

37

MMακροφάγαακροφάγαΤρεις οι βασικοί ρόλοι των μακροφάγων Τρεις οι βασικοί ρόλοι των μακροφάγων

στηνστην ανοσοαπόκριση:ανοσοαπόκριση:1.1. Εκφράζουν Εκφράζουν μόρια τάξεως μόρια τάξεως IIII του του MHCMHC και και

αφού επεξεργασθούν τα αφού επεξεργασθούν τα AgAg τα τα παρουσιάζουν στα παρουσιάζουν στα CD4+ T-CD4+ T-κύτταρα. κύτταρα.

Τα ΜΦ και άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά Τα ΜΦ και άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά ((APCAPC) είναι απαραίτητα για την ) είναι απαραίτητα για την επαγωγή της επαγωγή της κυτταρικής ανοσίαςκυτταρικής ανοσίας

2.2. συνιστούν σημαντικότατα συνιστούν σημαντικότατα κύτταρα-τελεστέςκύτταρα-τελεστές φαγοκυτταρώνουν μικρόβια καλυμμένα φαγοκυτταρώνουν μικρόβια καλυμμένα

απόαπόαντίσωμα ή συμπλήρωμα (οψωνοποιημένα).αντίσωμα ή συμπλήρωμα (οψωνοποιημένα).

Συνεπικουρούν τηΣυνεπικουρούν τη χυμική ανοσίαχυμική ανοσία

2.2. παράγουν πληθώραπαράγουν πληθώρα κυτταροκινώνκυτταροκινών π.χ. επιβραδυνόμενη υπερευαισθησίαπ.χ. επιβραδυνόμενη υπερευαισθησία

38

Δενδριτικά κύτταρα - Dendritic Cells / DCΕμφανίζουν λεπτές κυτταροπλασματικές αποφυάδεςΕμφανίζουν λεπτές κυτταροπλασματικές αποφυάδες


39

Δενδριτικά κύτταραΔενδριτικά κύτταραΔύο λειτουργικοί τύποι δενδριτικών Δύο λειτουργικοί τύποι δενδριτικών κυττάρων:κυττάρων:1.1. Δενδριτικά κύτταρα (Δενδριτικά κύτταρα (interdigitating)interdigitating)::Εντοπίζονται σε Εντοπίζονται σε λεμφικούς ιστούςλεμφικούς ιστούςδιάμεσο ιστό μη-λεμφικών οργάνων (καρδιά, διάμεσο ιστό μη-λεμφικών οργάνων (καρδιά, πνεύμονες)πνεύμονες)επιδερμίδα (κύτταρα επιδερμίδα (κύτταρα LangerhansLangerhans))

Είναι αντιγονο-παρουσιαστικά κύτταρα για τα Είναι αντιγονο-παρουσιαστικά κύτταρα για τα CD4+ CD4+ Τ (εκφράζουν υψηλά επίπεδαΤ (εκφράζουν υψηλά επίπεδα μορίων μορίων τάξεως τάξεως IIII MHC) MHC)

40Μορφολογία – λειτουργία DC


41

Δενδριτικά κύτταραΔενδριτικά κύτταρα Δενδριτικά κύτταρα των λεμφοζιδίωνΔενδριτικά κύτταρα των λεμφοζιδίων::• Εντοπίζονται στα βλαστικά κέντρα των Εντοπίζονται στα βλαστικά κέντρα των

λεμφοζιδίων του σπλήνα και λεμφαδένωνλεμφοζιδίων του σπλήνα και λεμφαδένων

• Φέρουν υποδοχείς για το Φέρουν υποδοχείς για το CC και το και το Fc Fc της της IgGIgG ώστε να ώστε να παγιδεύουν παγιδεύουν Ag-AbAg-Ab

• Παρουσιάζουν ΑΠαρουσιάζουν Αgg σε Β-λ και συμβάλλουν στην σε Β-λ και συμβάλλουν στην επιλογήν κλώνουεπιλογήν κλώνου

• Διατηρούν τα αντιγόνα καιΔιατηρούν τα αντιγόνα και διευκολύνουν τη διευκολύνουν τη διατήρηση της ανοσολογικής μνήμηςδιατήρηση της ανοσολογικής μνήμης

• Διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην Διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην HIVHIV λοίμωξηλοίμωξη

42

Φυσικά Φονικά ΚύτταραΦυσικά Φονικά Κύτταρα[[ΝΝatural Killer (NK) Cells]atural Killer (NK) Cells]

10%-15% των λεμφοκυττάρων του αίματος10%-15% των λεμφοκυττάρων του αίματος Δεν έχουν Δεν έχουν TCR TCR ήή Ig Ig Είναι μεγαλύτερα από τα μικρά λεμφοκύτταρα Είναι μεγαλύτερα από τα μικρά λεμφοκύτταρα και περιέχουν άφθονα κοκκία.και περιέχουν άφθονα κοκκία. Λύουν νεοπλασματικά κύτταρα, κύτταρα Λύουν νεοπλασματικά κύτταρα, κύτταρα προσβεβλημένα από ιούς και ορισμένα προσβεβλημένα από ιούς και ορισμένα φυσιολογικά κύτταρα,φυσιολογικά κύτταρα, χωρίς προηγούμενη χωρίς προηγούμενη ευαισθητοποίηση.ευαισθητοποίηση.

Θεωρούνται μέρος τουΘεωρούνται μέρος του φυσικού συστήματοςφυσικού συστήματος ανοσίαςανοσίας ((innate immune system)innate immune system),, που είναι η που είναι η πρώτη γραμμή άμυνας εναντίον νεοπλασμάτων πρώτη γραμμή άμυνας εναντίον νεοπλασμάτων και ιογενών λοιμώξεωνκαι ιογενών λοιμώξεων

43

Φυσικά Φονικά ΚύτταραΦυσικά Φονικά Κύτταρα[[ΝΝatural Killer (NK) Cells]atural Killer (NK) Cells]

Στερούνται Στερούνται TCR TCR και είναι και είναι CD3CD3-αρνητικά-αρνητικά. .

Εκφράζουν Εκφράζουν δύο τύπους υποδοχέωνδύο τύπους υποδοχέων

• Ο έναςΟ ένας ενεργοποιεί τη «φονική διάθεση»ενεργοποιεί τη «φονική διάθεση» των των ΝΚ-κυττάρων αναγνωρίζοντας μόρια στα ΝΚ-κυττάρων αναγνωρίζοντας μόρια στα

κύτταρα-στόχουςκύτταρα-στόχους• Ο άλλοςΟ άλλος αναστέλλει την κυτταρική λύσηαναστέλλει την κυτταρική λύση αναγνωρίζοντας μόρια τάξεως αναγνωρίζοντας μόρια τάξεως ΙΙ MHC MHC του ιδίουτου ιδίου ((killerkiller inhibitor receptorinhibitor receptor // KIR)KIR)

44


45

Φυσικά Φονικά ΚύτταραΦυσικά Φονικά Κύτταρα [[ΝΝatural Killer (NK) Cells]atural Killer (NK) Cells]

Χαρακτηρίζονται από την έκφραση δύο Χαρακτηρίζονται από την έκφραση δύο μορίων της κυτταρικής μεμβράνης: των μορίων της κυτταρικής μεμβράνης: των CD16 CD16 καικαι CD56 CD56

Φέρουν υποδοχείς για το Φέρουν υποδοχείς για το Fc Fc της της IgG IgG ((CD16) CD16) →→ λύουν κύτταρα φέροντα λύουν κύτταρα φέροντα IgG IgG (antibody-dependent cell-mediated (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity cytotoxicity -- ADCCADCC))

Εκκρίνουν κυτταροκίνες (Εκκρίνουν κυτταροκίνες (IFN-IFN-γγ, TNF, , TNF, GM-CSFGM-CSF)) IFN-IFN-γ: ενεργοποίηση ΜΦ, διαφοροποίηση γ: ενεργοποίηση ΜΦ, διαφοροποίηση

CD4+ T-CD4+ T-λ προς ΤΗ1λ προς ΤΗ1

46

Ενδιαφέρουσα Περίπτωση 2• Άνδρας 20 ετών μπαίνει σε ασανσέρ γεμάτο με

άτομα που βήχουν και φταρνίζονται και φαίνεται να είναι συναχομένα.

• Τα ιογενή σωμάτια που εισπνέει προσκολλώνται στο επιθήλιο του αναπνευστικού του και ελαττώνουν την έκφραση των μορίων MHC τάξης Ι.

• Ποιο από τα παρακάτω κύτταρα ενεργοποιείται για να σκοτώσει τα προσβεβλημένα κύτταρα; – Α. Ουδετερόφιλο– Β. Μακροφάγο– Γ. ΝΚ-κύτταρο– Δ. CD4-κύτταρο

47

Μόρια ΙστοσυμβατότηταςΜόρια ΙστοσυμβατότηταςΚριτικής σημασίας στην επαγωγή και ρύθμιση Κριτικής σημασίας στην επαγωγή και ρύθμιση της φυσιολογικήςτης φυσιολογικής ανοσολογικής λειτουργίαςανοσολογικής λειτουργίας.. Κύριος ρόλος:Κύριος ρόλος: δεσμεύουν πεπτίδιαδεσμεύουν πεπτίδια ξένων πρωτεϊνών, ξένων πρωτεϊνών, και και τα παρουσιάζουντα παρουσιάζουν στα ειδικά Τ-κύτταρα στα ειδικά Τ-κύτταρα Τα Τα T-T-λ αναγνωρίζουν λ αναγνωρίζουν AgAg μόνο σε συνδιασμό με μόνο σε συνδιασμό με οικεία οικεία MHC MHC ((= = MHC restrictionMHC restriction)) Μόρια τάξεως Μόρια τάξεως ΙΙ του του MHC MHC δεσμεύουν τους δεσμεύουν τους KIRs KIRs των ΝΚ των ΝΚ κυττάρων και εμποδίζουν τη λύση των φυσιολογικών κυττάρων και εμποδίζουν τη λύση των φυσιολογικών κυττάρων από τα ΝΚ κύτταρα.κυττάρων από τα ΝΚ κύτταρα.

Τα σημαντικότερα γονίδια που κωδικοποιούν μόρια Τα σημαντικότερα γονίδια που κωδικοποιούν μόρια ιστοσυμβατότητας εντοπίζονται σιστοσυμβατότητας εντοπίζονται σ’’ ένα μικρό τμήμα του ένα μικρό τμήμα του χρωμοσώματος 6.χρωμοσώματος 6. ΗΗ γονιδιακή αυτή συνάθροιση αποτελεί το γονιδιακή αυτή συνάθροιση αποτελεί το

ανθρώπινο μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότηταςανθρώπινο μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας ((Human MajorHuman Major Η Ηistocompatibilityistocompatibility ComplexComplex // MHCMHC)) ή ή σύμπλεγμα σύμπλεγμα HLAHLA (Human(Human Leukocyte Antigen)Leukocyte Antigen)..

48

Μόρια Ιστοσυμβατότητας Μόρια Ιστοσυμβατότητας Το σύστημαΤο σύστημα HLAHLA είναι είναι ιδιαίτερα πολυμορφικόιδιαίτερα πολυμορφικόΥπάρχουν διάφορες εναλλακτικές μορφές (αλληλόμορφα) Υπάρχουν διάφορες εναλλακτικές μορφές (αλληλόμορφα) ενός γονιδίου σε κάθε τόπο.ενός γονιδίου σε κάθε τόπο. Πχ ~1100 μορφές του Πχ ~1100 μορφές του HLA-BHLA-B. . Ανάλογα με τη χημική δομή, την ιστική κατανομή και τη Ανάλογα με τη χημική δομή, την ιστική κατανομή και τη λειτουργία υπάρχουν 3 τάξεις μορίων λειτουργία υπάρχουν 3 τάξεις μορίων MHCMHC


49

Διαφορές τάξεων μορίων MHC

• MHC I (Α,Β,C τόποι)• Δομή:

– Α-αλυσίδα + β2-μικροσφαιρίνη

• Κατανομή:– Όλα τα εμπύρηνα

κύτταρα, αιμοπετάλια• Δέσμευση:

– Πεπτίδια ενδοκυττάρια παραγόμενων πρωτεϊνών π.χ. ιών, όγκων

• Αναγνώριση από: – Τ8-λεμφοκ/ρα

• MHC II (DP, DQ, DR τόποι)

• Δομή: – Α-αλυσίδα + β-αλυσίδα

• Κατανομή:– Αντιγονοπαρουσιαστικά

κύτταρα, Β-λεμφοκ/ρα• Δέσμευση:

– Πεπτίδια εξωκυττάρια παραγόμενων πρωτεϊνών

• Αναγνώριση από:– Τ4-λεμφοκ/ρα

50

Figure 6-10 Antigen processing and recognition. The sequence of events in the processing of a cytoplasmic protein antigen and its display by class I MHC molecules are shown at the top. The recognition of this MHC-displayed peptide by a CD8+ T cell is shown at the bottom. (Robbins Pathologic Basis of Disease 7th ed.)

51

Σημασία μορίων MHC• Κάθε κύτταρο έχει

– 6 διαφορετικά ΜΗC I μόρια– >20 διαφορετικά MHC ΙΙ μόρια

→ υπάρχει η δυνατότητα παρουσίασης ευρέος φάσματος Ag (κάθε αλλήλιο μπορεί να παρουσιάζει διαφορετικά πεπτιδικά κομμάτια)

• Απόρριψη μοσχεύματος• Ικανότητα ανοσολογικής αντίδρασης σε

εξωγενείς παράγοντες (π.χ.ιός, βακτήρια) ή κληρονομική προδιάθεση για νόσους (π.χ. αλλεργία)

52

Μόρια ΙστοσυμβατότηταςΜόρια Ιστοσυμβατότητας Σχέση Νόσου και Σχέση Νόσου και HLAHLA

Πολλές νόσοι σχετίζονται με Πολλές νόσοι σχετίζονται με ορισμένους τύπους ορισμένους τύπους HLAHLA π.χ. π.χ.

Φλεγμονώδεις νόσοιΦλεγμονώδεις νόσοι αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και

μεταλοιμώδεις αρθροπάθειες, μεταλοιμώδεις αρθροπάθειες, σχετίζονται με το αντιγόνο σχετίζονται με το αντιγόνο HLA-B27HLA-B27

Αυτοάνοσα νοσήματαΑυτοάνοσα νοσήματα

53

Ανοσολογική απάντηση

• Η επαγωγή και ρύθμιση της ανοσολογικής απάντησης προϋποθέτει την ενορχήστρωση της δράσης πολλών κυτταρικών τύπων.

• Η επικοινωνία μεταξύ των διάφορων κυττάρων γίνεται είτε με άμεση επαφή κυττάρων ή με έκκριση διαλυτών μεσολαβητών (κυτταροκίνες)

54

ΚυτταροκίνεςΚυτταροκίνεςΒραχείας δράσης διαλυτοί μεσολαβητές, που Βραχείας δράσης διαλυτοί μεσολαβητές, που συμβάλλουν στη ρύθμιση της ανοσολογικής συμβάλλουν στη ρύθμιση της ανοσολογικής αντίδρασης και στην επικοινωνία μεταξύ αντίδρασης και στην επικοινωνία μεταξύ λεμφοκυττάρων, ΜΦ, ουδετερόφιλων και λεμφοκυττάρων, ΜΦ, ουδετερόφιλων και ενδοθηλιακών κυττάρωνενδοθηλιακών κυττάρων Χαμηλού μοριακού βάρους πολυπεπτίδια (10-Χαμηλού μοριακού βάρους πολυπεπτίδια (10-4040kD)kD) Εκκρίνονται από Εκκρίνονται από

λεμφοκύτταρα, κύτταρα τελεστές και λεμφοκύτταρα, κύτταρα τελεστές και APCsAPCsενίοτε από επιθηλιακά και μεσεγχυματικά ενίοτε από επιθηλιακά και μεσεγχυματικά κύτταρακύτταρα

55

ΚυτταροκίνεςΚυτταροκίνεςΔρουν εφόσονΔρουν εφόσον συνδεθούν μεσυνδεθούν με ειδικούςειδικούς, υψηλής , υψηλής συγγένειαςσυγγένειας υποδοχείςυποδοχείς στα κύτταρα στόχουςστα κύτταρα στόχους

Ασκούν τη δράση τους με τρεις τρόπουςΑσκούν τη δράση τους με τρεις τρόπους::α.α. Αυτοκρινική δράση:Αυτοκρινική δράση: ΙΙL-2 L-2 / Τ-λεμφ/ρα/ Τ-λεμφ/ραβ.β. Παρακρινική δράση:Παρακρινική δράση: IL-7 / IL-7 / μυελόςμυελόςγ.γ. Ενδοκρινική δράση: Ενδοκρινική δράση: ΙΙL-1, TNF / L-1, TNF / φλεγμονήφλεγμονή

Μπορούν ναΜπορούν να ενισχύσουν την αλληλουχία τωνενισχύσουν την αλληλουχία τωνγεγονότων (σαν ενισχυόμενη αντίδραση γεγονότων (σαν ενισχυόμενη αντίδραση καταρράκτη)καταρράκτη)

π.χ. ο π.χ. ο TNF TNF επάγει την παραγωγή επάγει την παραγωγή IL-1IL-1, που , που με τη σειρά της επάγειμε τη σειρά της επάγει τη σύνθεση τη σύνθεση IL-6IL-6..

56

ΚυτταροκίνεςΚυτταροκίνεςΑρκετές Αρκετές παράγονταιπαράγονται από αρκετάαπό αρκετά διαφορετικά διαφορετικά κύτταρακύτταρα (π.χ. (π.χ. IL-1, TNFIL-1, TNF παράγονται σχεδόν από παράγονται σχεδόν από οποιοδήποτε κύτταροοποιοδήποτε κύτταρο)) Οι δράσεις είναιΟι δράσεις είναι πλειότροπεςπλειότροπες. .

Δρουν σε πολλά διαφορετικά κύτταρα (ΙΔρουν σε πολλά διαφορετικά κύτταρα (ΙL-2L-2 σε σε Τ, Β, ΝΚ)Τ, Β, ΝΚ)

Πολλές έχουνΠολλές έχουν παρόμοια δράσηπαρόμοια δράση. . Π.χ. η Π.χ. η IL-1 IL-1 & ο & ο TNFTNF

Μπορεί να έχουνΜπορεί να έχουν ανταγωνιστική δράσηανταγωνιστική δράση, με , με συνέπεια να ρυθμίζεται η ένταση και ο τύπος συνέπεια να ρυθμίζεται η ένταση και ο τύπος της ανοσοαπόκρισης. της ανοσοαπόκρισης.

Π.χ. η Π.χ. η IFN-IFN-γ ενεργοποιεί τα μακροφάγα, ενώ η γ ενεργοποιεί τα μακροφάγα, ενώ η IL-10IL-10 εμποδίζει την εμποδίζει την ενεργοποίησή τους.ενεργοποίησή τους.

57

ΚυτταροκίνεςΚυτταροκίνεςΠέντε Βασικές Κατηγορίες ΚυτταροκινώνΠέντε Βασικές Κατηγορίες Κυτταροκινών 1.1. Κυτταροκίνες Κυτταροκίνες που διαμεσολαβούν στηπου διαμεσολαβούν στη φυσική ανοσίαφυσική ανοσία. . Π.χ. Π.χ. IL-1,IL-1, TNF, IL-6TNF, IL-6

2.2. Κυτταροκίνες Κυτταροκίνες που ρυθμίζουν τον πολ/σμό, που ρυθμίζουν τον πολ/σμό, ενεργοποίηση και διαφοροποίηση τωνενεργοποίηση και διαφοροποίηση των λεμφοκυττάρωνλεμφοκυττάρων

Π.χ. Π.χ. IL-IL-2 (ΤΗ1)2 (ΤΗ1), IL-4, IL-4 (ΤΗ2) (ΤΗ2), IL-12, IL-15, IL-12, IL-15 (ΝΚ) (ΝΚ)ΙΙL-10L-10 ( (↓ ανοσολ. αντίδραση)↓ ανοσολ. αντίδραση)

3.3. Κυτταροκίνες Κυτταροκίνες που ενεργοποιούν κύτταρα της φλεγμονής. .

Π.χ. Π.χ. IFN-IFN-γ (ΜΦ, ΤΗ1),γ (ΜΦ, ΤΗ1), IL-5IL-5 (ηωσ.). (ηωσ.).

4.4. Κυτταροκίνες Κυτταροκίνες που επιδρούν στη μετακίνησηπου επιδρούν στη μετακίνηση φλεγμονωδών κυττάρων φλεγμονωδών κυττάρων (χημειοκίνες)(χημειοκίνες)

Π.χ. ΙΠ.χ. ΙL-8L-8 από ΜΦ, ενδοθηλιακά από ΜΦ, ενδοθηλιακά

5.5. Κυτταροκίνες Κυτταροκίνες που διεγείρουν την αιμοποίηση Π.χ. Π.χ. GM-CSF, G-CSF, stem cell factor.GM-CSF, G-CSF, stem cell factor.

61

Αντιδράσεις Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας Υπερευαισθησίας

Ιστική Βλάβη Διαμεσολαβούμενη Ιστική Βλάβη Διαμεσολαβούμενη από Ανοσολογικούς Μηχανισμούςαπό Ανοσολογικούς Μηχανισμούς

62

Αντιδράσεις ΥπερευαισθησίαςΑντιδράσεις Υπερευαισθησίας

63

Ενδιαφέρουσα Περίπτωση 3

Ασθενής αλλεργικός στη γύρη των λουλουδιών βρίσκεται σε χώρο με άφθονα λουλούδια και μέσα σε 30 λεπτά αρχίζει να εμφανίζει δακρύρροια, πταρμό (φτάρνισμα) και ρινόρροια. Απομακρύνεται από το χώρο και τα συμπτώματά του βελτιώνονται. Από τι πάσχει ο ασθενής και πώς αναπτύσσεται η νόσος του;

64

(Robbins Pathologic Basis of Disease) Αντίδραση Υπερευαισθησίας Αντίδραση Υπερευαισθησίας τύπου τύπου Ι Ι (Αλλεργία και Αναφυλαξία)(Αλλεργία και Αναφυλαξία)

Βήμα 1ο : Έκθεση στο αλλεργιογόνοΒήμα 2ο : Ευαισθητοποίηση Βήμα 3ο : Επανέκθεση στο αλλεργιογόνο

Στην 1η έκθεση στο αλλεργιογόνο δεν θα συμβεί τίποτε κλινικά

Τι είναι το αλλεργιογόνο;

65

(Robbins Pathologic Basis of Disease) Αντίδραση Υπερευαισθησίας Αντίδραση Υπερευαισθησίας τύπου τύπου Ι Ι (Αλλεργία και Αναφυλαξία)(Αλλεργία και Αναφυλαξία)

Το αλλεργιογόνο είναι:

μια συνήθως μικρή πρωτεΐνη με χαρακτηριστικά λόγω των οποίων επάγεται διαφοροποίηση των (naïve) TΗ0 κυττάρων σε ΤΗ2

66

Πεπτίδια σε μικρές ποσότητες ή με χαμηλή συγγένεια για τα Τ-κύτταρα σε παρουσία ΙL-4 τείνουν να προκαλούναπάντηση τύπου ΤΗ2

Αντίθετα ισχυρή συγγένειαή μεγάλη συγκέντρωσηπεπτιδίου προκαλεί ΤΗ1

67

http://emedicine.medscape.com/article/136217-overview

Ευαισθητοποίηση

68

(Robbins Pathologic Basis of Disease) Αντίδραση Υπερευαισθησίας τύπου Αντίδραση Υπερευαισθησίας τύπου Ι Ι

(Αλλεργία και Αναφυλαξία)(Αλλεργία και Αναφυλαξία)Βήμα 1ο: Έκθεση στο αλλεργιογόνοΒήμα 2ο : Ευαισθητοποίηση (=παραγωγή/δέσμευση ΙgΕ από μαστοκύτταρα)

→ ενεργοποίηση μαστοκυττάρων

Βήμα 3ο: επανέκθεση στο αλλεργ/νο

69

Παθογένεια Άσθματος:

Ρόλος μαστοκυττάρου

Πρωτογενείς μεσολαβητές Δευτερογενείς μεσολαβητές


70

Fig. 5-7

Αρχική απόκρισηΑγγειοδιαστολήΑγγειακή διαφυγήΣπασμός λείων μυϊκών κυττάρων

(Robbins Pathologic Basis of Disease)

71

Αντίδραση Υπερευαισθησίας Αντίδραση Υπερευαισθησίας τύπου τύπου Ι Ι (Αλλεργία και Αναφυλαξία)(Αλλεργία και Αναφυλαξία)

Κλινικές εκδηλώσεις : Κλινικές εκδηλώσεις :

Ανάλογα με την πύλη εισόδου του αλλεργιογόνουΑνάλογα με την πύλη εισόδου του αλλεργιογόνου::Τοπική αντίδρασηΤοπική αντίδραση1. Εντοπισμένο δερματικό ερύθημα και οίδημα με

κνησμό (κνιδωτικό εξάνθημα, κνίδωση) 2. Αλλεργική επιπεφυκίτιδα3. Αλλεργική ρινίτιδα 4. Βρογχικό άσθμα5. Αλλεργική γαστροεντερίτιδα

Συστηματική αντίδρασησυστηματική αναφυλαξία

73

Αντίδραση Υπερευαισθησίας τύπου Αντίδραση Υπερευαισθησίας τύπου ΙΙ

Συστηματική αναφυλαξία:Σε ευαισθητοποιημένο άτομο μετά από συστηματική δράση Αg

(δήγμα μέλισσας ή χορήγηση φαρμάκου) εμφανίζεται εντός λεπτών 1. έντονη δύσπνοια

λόγω βρογχόσπασμου 2. αίσθημα πνιγμού, βράγχος φωνής

λόγω οιδήματος και απόφραξης λάρυγγα3. έμετοι, κοιλιακοί πόνοι και διάρροια

λόγω σπασμού του μυϊκού τοιχώματος του ΓΕΣ

Χωρίς θεραπεία θα συμβεί 1.συστηματική αγγειοδιαστολή (αναφυλακτικό shock) ή 2.αναπνευστική ανεπάρκεια

και ο ασθενής θα καταλήξει μέσα σε λεπτά

74

Αντίδραση Υπερευαισθησίας Αντίδραση Υπερευαισθησίας τύπου τύπου ΙΙ

Τοπικές αντιδράσεις τύπου Τοπικές αντιδράσεις τύπου ΙΙ εμφανίζουν 2 φάσεις: εμφανίζουν 2 φάσεις:

Αρχική αντίδρασηΑρχική αντίδραση (σε 5΄-30΄ μετά την έκθεση στο (σε 5΄-30΄ μετά την έκθεση στο AgAg, , υποχωρεί σε 60΄)υποχωρεί σε 60΄)

Αγγειοδιαστολή, αγγειακή διαφυγήΑγγειοδιαστολή, αγγειακή διαφυγήΣπασμός λείων μυϊκών ινώνΣπασμός λείων μυϊκών ινών

Όψιμη αντίδρασηΌψιμη αντίδραση (σε 2-8 ώρες(σε 2-8 ώρες, , διαρκεί αρκετές διαρκεί αρκετές ημέρες)ημέρες)

ΔιήθησηΔιήθηση από ηωσινόφιλα, ουδετερόφιλα από ηωσινόφιλα, ουδετερόφιλα και λεμφοκύτταρακαι λεμφοκύτταρα

ΚαταστροφήΚαταστροφή ιστών: βλάβη επιθηλίου ιστών: βλάβη επιθηλίου

75

Φάσεις αντίδρασης Φάσεις αντίδρασης υπερευαισθησίας τύπου Ιυπερευαισθησίας τύπου Ι1. Άμεση αντίδραση (B):αγγειοδιαστολή, συμφόρηση και οίδημα

2.Όψιμη αντίδραση (C): Φλεγμονώδες διήθημα πλούσιο σε ηωσινόφιλα, ουδετερόφιλα και T-λεμφοκύτταρα.

76

Fig. 5-7

Αρχική απόκρισηΑγγειοδιαστολήΑγγειακή διαφυγήΣπασμός λείων μυϊκών κυττάρων

Όψιμη απόκρισηΟίδημα βλεννογόνουΒρογχόσπασμος Έκκριση βλέννας Διήθηση λευκοκυττάρωνΕπιθηλιακή βλάβη

(Robbins Pathologic Basis of Disease)

77


Κύτταρα που Κύτταρα που πρωταγωνιστούνπρωταγωνιστούν στην αντίδραση τύπου στην αντίδραση τύπου ΙΙ::

ΜαστοκύτταραΜαστοκύτταραΒασεόφιλαΒασεόφιλαΗωσινόφιλαΗωσινόφιλαCD4+ CD4+ Τ-κύτταρα τύπου ΤΤ-κύτταρα τύπου ΤΗΗ22


• Ποιος είναι ο ρόλος τωνΠοιος είναι ο ρόλος των ηωσινοφίλωνηωσινοφίλων

– Σημαντικοί τελεστές ιστικής βλάβης κατά την όψιμη φάση

– παράγουν τοξικές πρωτεΐνες για τα επιθηλιακά κύτταρα (Μείζων βασική πρωτεΐνη , κατιονική πρωτεΐνη των

ηωσινόφιλων) – παράγουν λευκοτριένιο C4 και PAF

– Συντηρούν και ενισχύουν τη φλεγμονή • ο έλεγχος της φλεγμονής στην όψιμη φάση απαιτεί

ισχυρά αντιφλεγμονώδη π.χ. κορτικοστεροειδή.

78

79

Ενδιαφέρουσα Περίπτωση 3 (συνέχ.)

• Ο ασθενής ενώ ένιωθε καλύτερα την επόμενη μέρα εμφανίζει ξανά τα συμπτώματα, τα οποία επιμένουν για τις επόμενες δυο μέρες. Αν εξετάζαμε δείγμα ρινικού εκκρίματος στη φάση αυτή ποια κύτταρα θα βλέπαμε;– Α. Μαστοκύτταρα και ουδετερόφιλα– Β. Λεμφοκύτταρα και μακροφάγα.– Γ. Ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα και CD4+ κύτταρα– Δ. Μαστοκύτταρα, λεμφοκύτταρα και μακροφάγα

80


• Εντός λεπτών από την ένεση πενικιλλίνης, ασθενής 22 ετών εμφανίζει κνησμό και ερύθημα στο δέρμα, που ακολουθείται σύντομα από σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια με συριγμό. Ποιά από τις παρακάτω ανοσοσφαιρίνες συνδέεται με ποιο από τα παρακάτω κύτταρα για να προκληθούν τα συμπτώματα αυτά;– Α. IgA και 1. CD4-κύτταρα– B. IgG 2. ηωσινόφιλα– Γ. Ig E 3. μαστοκύτταρα– Δ. ΙgM 4. μακροφάγα

81Πνεύμονας ασθενούς που κατέληξε μετά από μη ανατάξιμο, σοβαρό ασθματικό παροξυσμό, με βύσματα βλέννης εντός των βρόγχων

82Βρογχιόλιο ασθματικού ασθενούς πληρούμενο από βύσμα βλέννης, με έντονη φλεγμονώδη διήθηση του τοιχώματός του

83


• Άνδρας 31 ετών προσέρχεται στο τμήμα Αιμοδοσίας. Κατά τη λήψη του ιστορικού αναφέρει ότι είχε συναναστραφεί ασθενή με λοίμωξη από Mycobacterium tuberculosis. O υποψήφιος αιμοδότης αναφέρει ότι τον τελευταίο μήνα εμφανίζει «μερικές φορές το απόγευμα δέκατα». Ανησυχεί μήπως έχει κολλήσει φυματίωση και ρωτάει για τη δοκιμασία Μantoux.

• Τι θα του πείτε;

84

Αντίδραση Υπερευαισθησίας τύπου Αντίδραση Υπερευαισθησίας τύπου ΙΙVV (δια κυττάρων μεσολαβούμενη)(δια κυττάρων μεσολαβούμενη)

Η αντίδραση τύπου Η αντίδραση τύπου ΙΙVV επάγεται από ειδικώςεπάγεται από ειδικώς ευαισθητοποιημένα Τ-κύτταρα και περιλαμβάνει ευαισθητοποιημένα Τ-κύτταρα και περιλαμβάνει δύο βασικούς τύπους:δύο βασικούς τύπους:

(1) (1) την ετεροχρονισμένη (την ετεροχρονισμένη (delayed-type)delayed-type) υπερευαισθησία, υπερευαισθησία, πουπου επάγεται από τα επάγεται από τα

CD4+ CD4+ ΤΤ--κύτταρα.κύτταρα.(2)(2) την άμεση κυτταροτοξικότητα την άμεση κυτταροτοξικότητα πουπου

μεσολαβείται από ταμεσολαβείται από τα CD8+ CD8+ Τ-κύτταρα.Τ-κύτταρα.

Αποτελεί ανοσολογική απάντηση σε:Αποτελεί ανοσολογική απάντηση σε: μυκοβακτηρίδια, ιούς, μύκητες, παράσιτα, μυκοβακτηρίδια, ιούς, μύκητες, παράσιτα, απόρριψη μοσχεύματος, δερματίτιδα εξ επαφής, απόρριψη μοσχεύματος, δερματίτιδα εξ επαφής, σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι

85

Αντίδραση Υπερευαισθησίας τύπου Αντίδραση Υπερευαισθησίας τύπου ΙΙVV

Η αντίδραση επάγεται απόΗ αντίδραση επάγεται από έκθεσηέκθεση προπρο--ευαισθητοποιημένων Τ-κυττάρωνευαισθητοποιημένων Τ-κυττάρων σε σε ειδικά αντιγόναειδικά αντιγόνα δεσμευμένα με μόρια δεσμευμένα με μόρια MHCMHC..

1. Στην1. Στην ετεροχρονισμένη υπερευαισθησία ετεροχρονισμένη υπερευαισθησία

– CD4+CD4+ T-T-κύτταρακύτταρα εκκρίνουν εκκρίνουν κυτταροκίνες κυτταροκίνες πουπου επιστρατεύουν μακροφάγα. επιστρατεύουν μακροφάγα. – Τα Τα μακροφάγαμακροφάγα είναι οι κύριοι τελεστές της είναι οι κύριοι τελεστές της αντίδρασηςαντίδρασης

2. Στην2. Στην άμεση κυτταροτοξικότητα άμεση κυτταροτοξικότητα οι τελεστές της οι τελεστές της αντίδρασης είναι τα ίδια τα αντίδρασης είναι τα ίδια τα CD8+ CD8+ Τ-κύτταραΤ-κύτταρα..

86

Αντίδραση Υπερευαισθησίας τύπου Αντίδραση Υπερευαισθησίας τύπου ΙΙVV – – 1.1. Αντίδραση ετεροχρονισμένης υπερευαισθησίαςΑντίδραση ετεροχρονισμένης υπερευαισθησίας

Παράδειγμα: Παράδειγμα:

Αντίδραση φυματίνης Αντίδραση φυματίνης ((δοκιμασίαδοκιμασία ΜΜantoux)antoux)

Α. Στην πρώτη έκθεσηΑ. Στην πρώτη έκθεση στο στο Μ. Μ. Tuberculosis (Tuberculosis (π.χ. εισπνοή)π.χ. εισπνοή),, 1.1.ΑΑPC PC φαγοκυτταρώνουν, επεξεργάζονται και παρουσιάζουν φαγοκυτταρώνουν, επεξεργάζονται και παρουσιάζουν AgAg του βακίλου δεσμευμένα με του βακίλου δεσμευμένα με MHCMHC II II σε σε CD4+CD4+ κύτταρα κύτταρα

2.2.επάγεται διαφοροποίηση των επάγεται διαφοροποίηση των CD4+ CD4+ σε τύπου σε τύπου TTHH11(κύτταρα (κύτταρα μνήμηςμνήμης))

Β. Σε μεταγενέστερη Β. Σε μεταγενέστερη ενδοδερμική έγχυση φυματίνηςενδοδερμική έγχυση φυματίνης (εκχύλισμα του βακίλου της φυματίωσης)(εκχύλισμα του βακίλου της φυματίωσης) στο στο ευαισθητοποιημένο άτομο:ευαισθητοποιημένο άτομο:

1.1.Τα Τα TTHH11 αναγνωρίζουν πάλι το αντιγόνο στα αναγνωρίζουν πάλι το αντιγόνο στα APCsAPCs2.2.ενεργοποιούνταιενεργοποιούνται και εκκρίνουν και εκκρίνουν κυτταροκίνεςκυτταροκίνες

87

ΔοκιμασίαΔοκιμασία ΜΜantouxantoux

1.Έγχυση φυματίνης στο χόριο του δέρματος.1.Έγχυση φυματίνης στο χόριο του δέρματος.2. Κλινικά:2. Κλινικά: σε 1-3 μέρες τοπική ερυθρότητα και σκληρία σε 1-3 μέρες τοπική ερυθρότητα και σκληρία διαμέτρου 1-2 εκ (+ αντίδραση) (λόγω υπεραιμίας, οιδήματος διαμέτρου 1-2 εκ (+ αντίδραση) (λόγω υπεραιμίας, οιδήματος και εναπόθεσης ινικής), 3. η οποία στη συνέχεια υποχωρεί. και εναπόθεσης ινικής), 3. η οποία στη συνέχεια υποχωρεί. (+) αντίδραση φυματίνης σημαίνει: (+) αντίδραση φυματίνης σημαίνει: προηγηθείσα έκθεση στο προηγηθείσα έκθεση στο βάκιλο και όχι απαραίτητα νόσοβάκιλο και όχι απαραίτητα νόσο

88


• Συμβουλεύετε τον αιμοδότη να κάνει τη δοκιμασία Μantoux και σε 72h παρατηρείται ερυθρότητα και σκληρία διαμέτρου 12mm. Αν θα γινόταν βιοψία στην θέση της έγχυσης, τα ευρήματα θα ήταν τα ακόλουθα:

89Αντίδραση ετεροχρονισμένης υπερευαισθησίας (π.χ. φυματίνης) στο δέρμα. Αντίδραση ετεροχρονισμένης υπερευαισθησίας (π.χ. φυματίνης) στο δέρμα. Α. περιαγγειακή διήθηση από μακροφάγα και λεμφοκύτταρα με οίδημα καιΑ. περιαγγειακή διήθηση από μακροφάγα και λεμφοκύτταρα με οίδημα καιεναπόθεση ινικής (σκληρία).Β. Η χρώση δείχνει αρκετά εναπόθεση ινικής (σκληρία).Β. Η χρώση δείχνει αρκετά CD4CD4 + Τ-κύτταρα + Τ-κύτταρα


90


• Πώς αξιολογείτε αυτή την αντίδραση Mantoux; – Α. Μη ειδική αντίδραση– Β. Ο ασθενής πάσχει από πνευμονική

φυματίωση– Γ. Ο ασθενής έχει ένδειξη έκθεσης σε Μ.

tuberculosis αλλά δεν πάσχει από φυματίωση

– Δ. Συνιστάτε ακτινογραφία θώρακος

91


• Η ακτινογραφία θώρακος έδειξε διογκωμένους λεμφαδένες στο μεσοθωράκιο και μια μικρή σκίαση στο δεξιό άνω λοβό. Τι θα πείτε στον ασθενή;– Α. Μη ειδική αντίδραση– Β. Ο ασθενής πάσχει από πνευμονική

φυματίωση– Γ. Ο ασθενής έχει ένδειξη έκθεσης σε Μ.

tuberculosis αλλά δεν πάσχει από φυματίωση

92


Ποιες είναι οι υπεύθυνες κυτταροκίνες;Ποιες είναι οι υπεύθυνες κυτταροκίνες;1.1. IL-12: παράγεται από μακροφάγα μετά την αρχική παράγεται από μακροφάγα μετά την αρχική επαφή με το βάκιλο της φυματίωσης.επαφή με το βάκιλο της φυματίωσης.Είναι η μείζων κυτταροκίνη που επάγει τη Είναι η μείζων κυτταροκίνη που επάγει τη διαφοροποίηση των διαφοροποίηση των TTHH11

επάγει επίσης την παραγωγή επάγει επίσης την παραγωγή IFN-IFN-γ από Τ- και γ από Τ- και ΝΚ-κύτταρα.ΝΚ-κύτταρα.

93


2. IFN-γ: Ο σημαντικότερος μεσολαβητής της αντ. ΙΟ σημαντικότερος μεσολαβητής της αντ. ΙV V •Παράγεται από τα ΤΗ1•ΙσχυρόςΙσχυρός ενεργοποιητής μακροφάγωνενεργοποιητής μακροφάγων

TTα α ενεργοποιημένα μακροφάγαενεργοποιημένα μακροφάγα::1.1. εκφράζουν περισσότερα μόρια τάξης εκφράζουν περισσότερα μόρια τάξης ΙΙΙΙ MHCMHC 2.έχουν αυξημένη 2.έχουν αυξημένη φαγοκυτταρικήφαγοκυτταρική και και μικροβιοκτόνομικροβιοκτόνο δράση δράση3.παράγουν 3.παράγουν PDGFPDGF & & TGF-TGF-α α → → πολ/σμός ινοβλαστών και σύνθεση πολ/σμός ινοβλαστών και σύνθεση κολλαγόνουκολλαγόνου4.παράγουν 4.παράγουν ΤΝΤΝF, IL-1, F, IL-1, χημειοκίνεςχημειοκίνες5.5. εκκρίνουν ακόμα περισσότερη εκκρίνουν ακόμα περισσότερη IL-12IL-12, , η οποία η οποία επάγειεπάγει διαφοροποίηση των ΤΗ1 κυττάρων διαφοροποίηση των ΤΗ1 κυττάρων

94


Ποιες είναι οι υπεύθυνες κυτταροκίνες; (συνέχ.)Ποιες είναι οι υπεύθυνες κυτταροκίνες; (συνέχ.) IL-2: προκαλεί πολ/σμό των συγκεντρωθέντωνπολ/σμό των συγκεντρωθέντων Τ-κυττάρωνΤ-κυττάρων ΤNFa & λεμφοτοξίνη: ασκούν σημαντικές δράσεις σταασκούν σημαντικές δράσεις στα ενδοθηλιακάενδοθηλιακάκύτταρακύτταρα

Προσελκύονται, έτσι, λεμφοκύτταρα και μονοκύτταρα Προσελκύονται, έτσι, λεμφοκύτταρα και μονοκύτταρα στη θέση της βλάβης στη θέση της βλάβης

95


• Ειδική μορφή είναι τοείναι το κοκκίωμα κοκκίωμα που εμφανίζεται σε που εμφανίζεται σε επιμονή ή μη καταστροφή του επιμονή ή μη καταστροφή του Ag.Ag.– To To αρχικό λεμφοκυτταρικό διήθημα αρχικό λεμφοκυτταρικό διήθημα

αντικαθίσταταιαντικαθίσταται σε 2-3 εβδομάδες από σε 2-3 εβδομάδες από μακροφάγαμακροφάγα (ΜΦ) (ΜΦ)

– Τα ΜΦ είναι ενεργοποιημένα (λέγονται Τα ΜΦ είναι ενεργοποιημένα (λέγονται επιθηλιοειδήεπιθηλιοειδή κύτταρα γιατί είναι μεγάλα με κύτταρα γιατί είναι μεγάλα με άφθονο κυτταρ/σμα) άφθονο κυτταρ/σμα)

– Υπό την επίδραση Υπό την επίδραση IFN-IFN-γ τα επιθηλιοειδή κύτταρα γ τα επιθηλιοειδή κύτταρα συντήκονται και σχηματίζουν συντήκονται και σχηματίζουν πολυπύρηνα πολυπύρηνα γιγαντοκύτταραγιγαντοκύτταρα

96

Fig. 5-16Β


97


• Βιοψία λεμφαδένα του ασθενούς δείχνει την παρακάτω εικόνα. Τι σημαίνουν τα ευρήματα αυτά;

98

Κοκκιώματα από επιθηλιοειδή κύτταρα περιβαλλόμενα από λεμφοκύτταρα. Το κοκκίωμα στο κέντρο εμφανίζει αρκετά πολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα. (Robbins Pathologic Basis of Disease 7th ed.)

99

Αντίδραση Υπερευαισθησίας τύπου Αντίδραση Υπερευαισθησίας τύπου ΙΙVV – – 1.Αντίδραση ετεροχρονισμένης υπερευαισθησίας1.Αντίδραση ετεροχρονισμένης υπερευαισθησίας

• Σε ποιες καταστάσεις ενέχεται η αντίδραση Σε ποιες καταστάσεις ενέχεται η αντίδραση ετεροχρονισμένης υπερευαισθησίας;ετεροχρονισμένης υπερευαισθησίας;

Κοκκιωματώδη φλεγμονή: Στην άμυνα κατά μυκοβακτηριδίων, μυκήτων, ορισμένων παρασίτων

Δερματίτιδα εξ επαφής Ανοσία κατά των όγκων (ενδεχομένως)

100

Αντίδραση Υπερευαισθησίας τύπου Αντίδραση Υπερευαισθησίας τύπου ΙΙVV – – (2) Κυτταροτοξικότητα διαμεσολαβούμενη από Τ-(2) Κυτταροτοξικότητα διαμεσολαβούμενη από Τ-

κύτταρακύτταρα• Μόρια ΜΗΜόρια ΜΗC C ΙΙ συνδεδεμένα με ενδοκυττάρια συνδεδεμένα με ενδοκυττάρια παραγόμενα πεπτίδια ιών, παρουσιάζουν τα παραγόμενα πεπτίδια ιών, παρουσιάζουν τα πεπτίδια στα πεπτίδια στα CD8+ CD8+ κύτταρα.κύτταρα.•ΕυαισθητοποιημέναΕυαισθητοποιημένα CD8+CD8+ T-T-κύτταρακύτταρα ((cytotoxic T-cytotoxic T-lymphocyteslymphocytes /CTLs/CTLs) φονεύουν κύτταρα στόχους ) φονεύουν κύτταρα στόχους που φέρουν τα αντιγόνα.που φέρουν τα αντιγόνα.

Λειτουργίες Λειτουργίες CTLsCTLs: : 1.1.αντίσταση εναντίον ιογενών λοιμώξεωναντίσταση εναντίον ιογενών λοιμώξεων. . Η λύση τωνΗ λύση των μολυσμένων κυττάρων πριν τον μολυσμένων κυττάρων πριν τον πολλαπλασιασμό του ιού, οδηγεί στην εξάλειψη της λοίμωξης.πολλαπλασιασμό του ιού, οδηγεί στην εξάλειψη της λοίμωξης.2.Δερματίτιδα εξ επαφής2.Δερματίτιδα εξ επαφής3. απόρριψη του μοσχεύματος 3. απόρριψη του μοσχεύματος 4. ανοσία κατά των όγκων4. ανοσία κατά των όγκων

101


κύτταρακύτταρα

Με ποιο τρόπο τα Με ποιο τρόπο τα CTLs CTLs καταστρέφουν καταστρέφουν τα κύτταρα στόχους;τα κύτταρα στόχους;Δύο μηχανισμοί:Δύο μηχανισμοί:1. 1. Καταστροφή που εξαρτάται από τα Καταστροφή που εξαρτάται από τα ένζυμα ένζυμα περφορίνη & περφορίνη & granzyme granzyme

2. 2. KKαταστροφή που εξαρτάται από την αταστροφή που εξαρτάται από την αντίδραση αντίδραση Fas-FasFas-Fas συνδέτη συνδέτη ((Fas-ligand)Fas-ligand)

102


κύτταρακύτταρα

1.1. ΠερφορίνηΠερφορίνη & granzyme & granzyme περιέχονται στα κοκκία περιέχονται στα κοκκία των των CTLs.CTLs. 1.1. ΗΗ περφορίνηπερφορίνη σχηματίζει πόρους στη σχηματίζει πόρους στη

μεμβράνη μεμβράνη του κυττάρου στόχου του κυττάρου στόχου και και προκαλείπροκαλεί ωσμωτική λύση ωσμωτική λύση του του κυττάρου κυττάρου

2.2. Πρωτεάσες (Πρωτεάσες (granzymesgranzymes)) εισέρχονται στα εισέρχονται στα κύτταρα μέσω των πόρων της περφορίνης κύτταρα μέσω των πόρων της περφορίνης

καικαι ενεργοποιούν ενεργοποιούν την την απόπτωσηαπόπτωση του του κυττάρουκυττάρου

2. Ενεργοποιημένα 2. Ενεργοποιημένα CTLs CTLs εκφράζουν εκφράζουν FasFas-συνδέτη-συνδέτη → σύνδεση με→ σύνδεση με FasFas στα κύτταρα-στόχους → στα κύτταρα-στόχους → απόπτωση απόπτωση του κυττάρουτου κυττάρου

103

Πίνακας 5-2. Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας Πρότυπα Διαταραχών και Υπεύθυνοι Ανοσολογικοί Μηχανισμοί

ΑΝΟΣΙΑ 15.ppt

Documents