Современные подходы

к лечению гемофилии

д.м.н. А.Н. Мамаев, д.м.н., проф. В.А. Елыкомов

I. Профилактика кровотечений у больных гемофилией

II. Лечение «по требованию»

III. Лечение осложнений гемофилии

IV. Реабилитация

Основные направления лечения гемофилий

Введение концентрата фактора VIII 3 раза в неделю в дозе 20-40 МЕ/кг (25 МЕ/кг)

ПНД Вт Срд Чтв Птн Сбт Вск

1 2 3 4 5 6 78 9 10 11 12 13 14

15 16 17 18 19 20 2122 23 24 25 26 27 28

I. Профилактическое лечение

Цель профилактической терапии – перевод тяжелой в среднетяжелую

0

20

40

60

80

100

15 мин. 12 ч. 24 ч. 36 ч. 48 ч. 60 ч. 72 ч. 84 ч.

Пациент А.Пациент Б.

Применение «по требованию» позволяет осуществить

максимально раннее введение концентратов факторов больным,

родственниками или в мед. учреждении в расчетной дозе 1-2

раза в сутки

II. Лечение «по требованию»

Дозировки антигемофильного глобулина при разных геморрагиях у больных гемофилией А

Вариант геморрагийНеобходимый

уровень фактора VIII в плазме

Доза концентрата антигемофильного глобулина

Десневые кровотечения, большие подкожные гематомы, геморрагии после незначительной травматизации, появление предвестников гемартроза, прорезывание зубов, носовое кровотечение при отсутствии эффекта антифибринолитиков, предупреждение кровотечений во время активных физических упражнений.

20-40% 20 МЕ/кг. Через 12-24 часа следует ввести повторно такую же дозу, если сохраняется кровотечение.

Почечные (макрогематурия более 2-х суток). 20-40%20 МЕ/кг/сут. Если сохраняется кровотечение, через 12-24 часа следует ввести повторно такую же дозу. Иногда (т.е. при низкой эффективности) следует продолжить терапию в указанной дозе

до 3-5 суток.

Сформировавшиеся острые гемартрозы, внутримышечные гематомы, кровотечения в ротовую полость после прикусывания, травматизация, малые хирургические вмешательства (в том числе стоматологические).

30-60%15-30 МЕ/кг. Через 12-24 часа следует ввести повторно такую же

дозу, при гемартрозах или если сохраняется кровотечение использовать такую же дозировку через 48 ч.

Геморрагии в ЦНС, в том числе внутричерепные, геморрагии в брюшную полость, инфицирование крупных гематом, желудочнокишечные кровотечения, тонзилэктомия, травмы головы, кровотечения в ретрофарингеальное или ретроперитонеальное пространство, капсулу m. iliopsoas

80-100%Первая доза – 50 МЕ/кг.

Повторная доза – 40-50 МЕ/кг. Затем через каждые 8-12 ч в течение нескольких дней 25-40 МЕ/кг*.

Обширные хирургические вмешательства, в том числе ортопедические около 100%

До хирургического вмешательства – 50 МЕ/кг. В течение двух дней не реже чем 2 раза в сутки использовать дозу 40-50 МЕ/кг,

а затем продолжать лечение концентратами в дозе 25-40 МЕ/кг/сут до полного заживления с контролем уровня

коагуляционного фактора VIII*.

II. Лечение «по требованию»

1. Формула расчета разовой дозы при тяжелой форме гемофилии А:

Х=М×ОУ×0,5;2. Формула расчета разовой дозы при средней и легкой формах

гемофилии А:

Х=М× (ОУ-ИУ) ×0,5;где Х – доза концентрата для однократного введения; М – масса тела больного гемофилией;ОУ – ожидаемый уровень (%) коагуляционного фактора VIII после

внутривенного применения концентрата;ИУ – исходный уровень (%) коагуляционного фактора VIII до применения

концентрата.

Например, для мужчины с весом 70 кг при тяжелой формой гемофилии и желаемым уровнем коагуляционного фактора VIII 50% от нормы формула будет выглядеть так: 70×50×0,5=1750 МЕ.

Формула расчета разовой дозы

II. Лечение «по требованию»

Основные клинические проявления гемофилии А – это кровотечения различных локализаций, однако чаще у таких больных возникают рецидивирующие геморрагии в суставы и мышцы.

Кровоизлияния в крупные суставы (коленные, голеностопные, локтевые и др.) являются наиболее частым вариантом геморрагий у гемофиликов и часто наблюдаются с детского возраста. Из общего числа геморрагий при гемофилии гемартрозы составляют 70-80 %.

Частота возникновения внутрисуставных геморрагий при гемофилии

Суставы Частота гемартрозов, %

Коленный 45

Локтевой 25

Голеностопный 20

Плечевой 3

Бедренный 2

Другие 5

III. Лечение осложнений гемофилии

Эндопротезирование суставов на базе Алтайской краевой больницы

III. Лечение осложнений гемофилии

Больные, имеющие ингибитор (n=3)

Больные без ингибитора (N=79)

Рис. Результаты скрининга на наличие ингибитора в Алтайском крае

Кровотечения у пациентов с Кровотечения у пациентов с ингибиторной гемофилией А: ингибиторной гемофилией А: трудно поддаются контролю трудно поддаются контролю

приводят к серьезным приводят к серьезным осложнениям и инвалидизацииосложнениям и инвалидизации

III. Лечение осложнений гемофилии

Иммунные осложнения

Купирование эпизода кровотечения у больных с ингибиторной формой гемофилии

Низкий титр ингибитора

(0,6 – 5 БЕ)

Высокий титр ингибитора

(> 5 БЕ)

III. Лечение осложнений гемофилии

ПрименениеПрименение концентратов концентратов

факторов факторов свертывания крови свертывания крови

в высоких дозахв высоких дозах

Применение Применение препаратов препаратов

шунтирующего шунтирующего действиядействия

(Коагил, Фейба)(Коагил, Фейба)

Частота использования шунтирующих препаратов при осуществлении ITI терапии

Шунтирующие препараты

До ITI-терапии На фоне ITI-терапии

Частота применения «Новосэвен»

3-10 в/в инъекций в месяц в дозе 120 мкг/кг

0

Частота применения «Фейба»

1-3 в/в инъекций в течение месяца

0

III. Лечение осложнений гемофилии

Индукция иммунной толерантности

Число кровотечений в месяц

12

P<0.001

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

«по требованию» Профилактика

2.2

0.8

Leissinger and Gringeri et al. N Engl J Med. 2011;365:1684-1692.

Ср. к

ол-в

о кр

овот

ечен

ий /

мес

яц

III. Лечение осложнений гемофилии

Антиингибиторный комплекс «Фейба»

Противопоказания к лечению интерферонами Депрессия в анамнезеНейтропенияТромбоцитопенияДекомпенсированный цирроз печениДекомпенсированная сердечная недостаточностьОтносительные: аутоиммунные заболевания, декомпенсированный сахарный диабет

III. Лечение осложнений гемофилии

0

10

20

30

40

50

до 1 мес 2 мес 3 мес 4 мес 5 мес 6 мес 7 мес 8 мес 9 мес 10 мес 11 мес 12 мес 13 мес 14 мес 15 мес

Пациент Б. С. Э.

00,5

11,5

22,5

33,5

44,5

до 1 мес 2 мес 3 мес 4 мес 5 мес 6 мес 7 мес 8 мес 9 мес 10 мес 11 мес 12 мес 13 мес 14 мес 15 мес

Пациент Б. С. Э.

Число лейкоцитов х109/л

Число тромбоцитов х109/л

Лечение вирусных гепатитов

IV. Реабилитация

Structures of the recombinant fusion protein linking factor VIIa with albumin (rVIIa-FP) (A), the recombinant fusion protein linking factor IX with albumin (rIX-FP) (B), the dual- and single-chain factor VIII (C), and the recombinant fusion protein linking von Willebrand factor with albumin

(rVWF-FP) (D). Stefan Schulte ,// Thromb Res. 2013 Mar; 131 Suppl 2:S2-6. doi: 10.1016/S0049-3848(13)70150-6.

Перспективные разработки

Fusion protein technology (технология слияния протеинов)

Recombinant factor IX-Fc fusion protein (rFIXFc) demonstrates safety and prolonged activity in a phase 1/2a study in hemophilia B patients Recombinant factor IX-Fc fusion protein (rFIXFc)

Amy D. Shapiro, Margaret V. Ragni et al. // Blood. 2012 Jan 19;119(3).

Safety and pharmacokinetics of a novel recombinant fusion protein linking coagulation factor IX with albumin (rIX-FP) in hemophilia B patients.Santagostino E, Negrier C, Klamroth R. et al., // Blood. 2012 Sep 20;120(12):2405-11.

Перспективные разработки

Fusion protein technology (технология слияния протеинов)

Спасибо за внимание!

Динамика активности коагуляционного фактора VIII после введения концентрата коагуляционного фактора VIII (50 МЕ/кг) у больных с ингибиторной формой гемофилии (Больной Б, титр 3БЕ, Больной С, титр 18 БЕ) и у пациента без ингибитора.

III. Лечение осложнений гемофилии

Хронический гепатит С

Препараты с доказанной эффективностью в Препараты с доказанной эффективностью в лечении хронического гепатита Слечении хронического гепатита С

• Интерферон-2а (Роферон)

• Интерферон-2b (Интрон А)

• Пегилированный интерферон-2а (Пегасис)

• Пегилированный интерферон-2b (ПегИнтрон)

• Рибавирин (Ребетол, Copegus)

III. Лечение осложнений гемофилии

Лечение вирусных гепатитов

Патогенетические варианты осложнений гемофилии

№ Группы осложнений Заболевания и синдромы, осложняющие течение гемофилии

1.

Осложнения, развивающиеся

вследствие рецидивов геморрагий

Гемофилическая артропатия, постгеморрагическая анемия, анкилозы, псевдоопухоли и др.

2.Осложнения

инфекционного генеза

Гепатиты, СПИД, инфицирование гематом и др.

3. Иммунные осложнения

Наличие ингибитора, вторичный ревматоидный синдром, тромбоцитопения и др.

III. Лечение осложнений гемофилии