Об участии предприятия ОАО «Синтез» в программе ВОЗ по

преквалификации предприятий производящих препараты для лечения малярии, туберкулеза,

СПИДа

Пережогина Елена Анатольевна

начальник отдела обеспечения качества

ОАО «Синтез»

Апрель 2011 г.

История формирования Досье

В мае 2009 Генеральным директором ЗАО «ФАРМ-

ЦЕНТР» В.Г. Пшеничниковым, в состав которого входит

предприятие ОАО «Синтез»,

было принято решение об участии в проекте ВОЗ

по преквалификации препаратов для лечения туберкулеза:

Канамицина порошка

для приготовления раствора для внутримышечного

введения;

• Таблеток Лефлобакт, покрытых оболочкой.

С чего началась работа по комплектацииДосье для преквалификации ВОЗ?

Был издан Приказ по предприятию

о распределении ответственности

между структурными подразделениями предприятия

по подготовке документов для формирования Досье.

Структурными подразделениями предприятия подготовлена следующая документация:

Центральной лабораторией:• информация по фармацевтической разработке

препаратов; • отчеты по стабильности методом ускоренного хранения;• отчеты по валидации методики проведения

исследования стабильности; • отчеты об исследованиях по совместимости

вспомогательных веществ с активным компонентом левофлоксацином;

• отчеты по валидации методик выполнения измерений и методик отмывки оборудования от активного вещества.

Отделом контроля качества :

• спецификации на готовый продукт;• аналитические листы на субстанции и

вспомогательные материалы;• паспорта на серии готовой продукции;• декларации соответствия серий готовой

продукции;• отчеты о стабильности серий препаратов;• отчеты по валидации методов контроля.

Техническим отделом:

• фармакопейные статьи предприятия;

• отчеты о клинических и доклинических испытаниях;

• отчеты о биоэквивалентности препаратов.

Отделом главного технолога:

– технологические схемы производств;– технология промышленного производства

препаратов; – описание и характеристики основного

технологического и лабораторного оборудования;

– спецификации на субстанции, вспомогательные вещества, упаковочные материалы.

Бюро валидации отдела обеспечения качества:

– отчеты по валидации технологических процессов производства;

– отчеты по валидации процессов очистки оборудования;

– отчеты по валидации процесса асептической фасовки препарата канамицина.

Отдел обеспечения качества

ООК координировал работу по формированию

Досье. Специально - назначенные специалисты

ООК объединяли документы, полученные в

электронной форме, в единый документ по

разделам и Приложениям, согласно содержанию

Руководства ВОЗ.

Техническую, информационную и

Консультационную поддержку в формировании

Досье на данные препараты нам оказывали

представители программы Фармакопеи США

«Лекарственные средства: качество и

информация» (USP DQI), которая с октября

2009 г. называется "Продвижение качества

лекарственных средств» (PQM)

Посещение ОАО “Синтез”представителями USP DQI

С 3 по 7 августа 2009 менеджеры программы USP DQI Эдвин Толедо и Кирилл Буримский посетили производство инъекционных порошков и производство таблеток покрытых оболочкой на ОАО «Синтез» для оценки их соответствия стандартам GMP и оказания технической помощи в составлении досье на производствоканамицина, порошка для инъекций, и таблеток Лефлобакта для представления на

предварительную квалификацию ВОЗ.

Были проверены:– система обеспечения качества; – вспомогательные системы – отопления, вентиляции и

кондиционирования воздуха, сжатого воздуха, водоснабжения, запасные источники энергоснабжения, складские помещения, помещения отбора проб и распределения материалов;

– участок по фасовке и укупорке порошков;– участок таблетирования;– участки первичной и вторичной упаковки; – лаборатории контроля качества.

Результаты посещения ОАО «Синтез» представителями USP DQI

Основные выявленные несоответствия:

– Не для всех поставщиков субстанций проводятся аудиты, с целью подтверждения их квалификации.

– Отсутствие Драг-мастер-файлов производителей на субстанции Канамицина кислого сульфат и Левофлоксацин гемидрат.

Вывод посещения:

– На основе проверенных областей и программ корректирующих действий на предприятии в рамках рекомендаций USP DQI, можно заключить, что местное производство ОАО «Синтез» Канамицина порошка для инъекций и Лефлобакт таблеток соответствует требованиям GMP.

Устранение несоответствий и дальнейшая работа Отделом внешних связей получены Драг-мастер-файлы,

нормативные документы, сертификаты качества на активные фармацевтические субстанции, используемые в производстве данных препаратов.

Руководством предприятия в феврале 2010 г. организовано 2 очных аудита на предприятие по производству субстанции Левофлоксацин гемидрат и на предприятие по производству Канамицина кислого сульфата стерильного Китайской Народной Республики, в которых принимали участие специалисты ОАО «Синтез» и ЗАО «ФАРМ-ЦЕНТР».

Отдел обеспечения качества с февраля по июль 2010 г. формировал Досье на Канамицин порошок и таблетки Лефлобакт по разделам и приложениям на русском языке, отправлял в перевод на английский язык, на рецензию в PQM, исправлял ошибки, неточности, добавлял недостающие данные.

Менеджеры PQM очень скрупулезно проверяли точность, достоверность и полноту всей необходимой информации, соответствие ее требованиям ВОЗ.

Для разъяснения трудностей, ошибок, планирования дальнейшей работы неоднократно проводились телефонные сессии менеджеров PQM со специалистами ОАО «Синтез» и ЗАО «ФАРМ-ЦЕНТР».

К июлю 2010 г. были сформированы и переведены на английский язык, рецензированы экспертами по оценке документов PQM Досье на препараты: Лефлобакт таблетки, покрытые оболочкой и Канамицин порошок 1,0 г.

Проблемы при формировании Досье

1 Все документы по формированию Досье для

преквалификации на вебсайте ВОЗ представлены на

английском языке. Необходимость в квалифицированном

переводе Руководства по формированию Досье и

приложений к нему на русский язык увеличило время для

формирования Досье на таблетки Лефлобакт, покрытые

оболочкой.

В целях упрощения работы по комплектации Досье для

преквалификации ВОЗ было бы удобно иметь комплект

документов ВОЗ на русском языке.

2 У нас не было опыта в создании документов такого

объема, содержащего подробнейшую информацию о

препарате. Не было шаблонного документа,

наглядного пособия с примером для заполнения.

Первый документ – Досье на таблетки Лефлобакт мы

формировали 7 месяцев, в состав таблетки входят 16

вспомогательных компонентов, учтя все трудности, с

которыми нам пришлось столкнуться, приобретя опыт

при оформлении, расположении текстовых документов

второй документ - Досье на Канамицин порошок для

внутримышечного введения мы формировали уже 4

месяца.

Посещение ОАО “Синтез” представителем GDF

21.07-23.07.2010 наше предприятие посетил представитель фирмы GDF Каспарс Лунте, с целью ознакомления с производством, упаковкой, хранением, реализацией, условиями закупки, транспортировки Канамицина порошка для приготовления раствора для внутримышечного введения 0,5 г и 1,0 г.

Были намечены мероприятия, необходимые для поставок противотуберкулезного препарата Канамицина 0,5 г и 1,0 г в GDF:• Подготовить к отправке на оценку в ВОЗ в

электронной форме сопроводительное письмо, Досье на Канамицин 1,0 г, Приложение №8, Драг-Мастер Файл на субстанцию Канамицин-кислый стерильный.

• Сформировать отдельное досье на Канамицин 0,5 г и приложения к нему.

• Выслать в ВОЗ два диска с необходимыми файлами на Канамицин 0,5 г и Канамицин 1,0 г.

Полное Досье на Канамицин порошок для

приготовления раствора для внутримышечного

введения было отправлено в электронном виде на

оценку в ВОЗ в августе 2010 г.

21.09.2011 г. ОАО «Синтез» получил ответ от

экспертов по оценке документов ВОЗ, от Доктора Матиас

Шталь, с заключением, что в Досье имеются некоторые

недостающие сведения, несоответствия и только

после их исправления досье может быть допущено

к оценке:

Если оригинальные документы были подготовлены на любом языке, кроме английского, то в досье должен быть представлен как оригинал, так и переведенные копии.

В настоящее время все необходимые оригиналы на русском языке с подписями и печатями дополнены в Досье.

Не были представлены Протоколы на производственные серии Канамицина порошка для инъекций.

При поддержке представителей PQM Протоколы на серию на Канамицин 0,1 г и 0,5 г были переведены на

английский язык.

Замечания ВОЗ к досье на Канамицин

Не в полном объеме предоставлена информация о производстве субстанции от производителя, содержащаяся в Драг-Мастер Файле на Канамицина кислого сульфата.• Отсутствует сертификат соответствия GMP.• Производитель активной фармацевтической субстанции должен

также предоставить заверенную декларацию, что синтез и последующая очистка произведены в соответствии с представленным досье.

• Должно быть предоставлено описание процесса синтеза (упрощенная схема и качественное описание метода производства, включая названия растворителей, реагентов и катализаторов) с упором на финальные стадии, включая процедуры очистки. Если более одного производственного участка задействовано, то следует указать сходства и различия в процессе синтеза.

• Нет четкого описания системы закрывания контейнера, включая подлинность материалов конструкции каждого основного компонента.

• Необходимо представить спецификацию производителя активной фармацевтической субстанции.

• Не четко указаны условия хранения и период повторного тестирования.

К сожалению, производитель субстанции не ответил на те замечания, которые изложены в оценке ВОЗ.

Специалисты Отдела внешних связей сделали

повторный запрос, но ответ мы пока не получили.

Различия в требованияхРоссийских нормативных документов и

документов ВОЗ

1. Исследования на стабильность Канамицина порошка методом ускоренного «старения»

1.1 Условия испытаний

Требования российских НД: При температуре от 38 до 42 °С

Требования документов ВОЗ: При температуре от 38 до 42 °С и постоянной влажности от 75% ± 5%

1.2 Периодичность испытаний.

Требования российских НД: Через 23 суток ускоренного хранения, что соответствует 3 месяцам естественного хранения.

Требования документов ВОЗ:Контроль качества образцов должен быть осуществлен через 0, 1, 3, 6 месяцев.

1.3 Требования к оборудованию

Требования российских НД:Термостат снабжен показывающим прибором для измерения температуры. Результаты показаний фиксируются в журнале.

Требования документов ВОЗ:Климатическая камера постоянных условий.Необходимо предоставить подтверждение графического отображения параметров процесса температуры и влаги.

Для проведения данных исследований необходимо специальное оборудование - климатическая камера постоянных условий. Приобретение такого оборудования для нашего предприятия затратное. В настоящее время Руководство предприятия решает вопрос о заключении договора с Российским Университетом Дружбы Народов о проведении данных исследований.

2 Требования к качеству препарата2.1 Содержание канамицина во флаконе

Требования российских НД:Не менее 90,0% и не более 110,0% от количества канамицина, указанного на этикетке

Требования документов ВОЗ:не менее 95,0% и не более 105,0% от количества Канамицина, указанного на этикетке

Разработана новая спецификация на готовый продукт, с требованиями ВОЗ.

2.1 Время и условия хранения Канамицина после его разведения прокаином или другим растворителем

Требования российских НД:Отсутствуют

Требования документов ВОЗ:Проведение исследования стабильности растворов Канамицина после растворения при температуре 23 ± 2 °C и при температуре 5 ± 2 °С

Приготовленные растворы препарата «Канамицин порошок для приготовления раствора для внутримышечного введения 1,0 г» возможно хранить в течение 3 суток при температуре не выше 25 °С. При хранении в холодильнике при температуре от 2° до 8 °С срок годности раствора 7 суток. Однако общим правилом должно быть использование растворов сразу же после приготовления.

На сегодняшний день мы отозвали досье из Программы Преквалификации ВОЗ и после проведения исследований на стабильность методом ускоренного хранения и устранения всех замечаний и внесения дополнительных данных будем оформлять Досье на Канамицин в новом формате СТD в соответствии с требованиями ВОЗ.

Благодарю за внимание!