. W f / ' i í V H ^ . \J r''.',:.;

Ami az egyiknek méreg, az a másiknak gyógyszer (a nyílméregtől az izomrelaxációig)

Az indián nyílméreg kuráre útja az Amazon-meden­ce trópusi esőerdőiből a modern európai műtőkbe az orvostörténelem legkalandosabb sikertörténetei közé tartozik (4). Maga az elnevezés az indián „woorari" (méreg) szó eltorzításából származik. A kuráre első írásos nyoma az olasz szerzetes, Pietro Martire D'Ang-hiera, Rebus Oceanis et Novo Őrbe című, 1516-ban megjelent könyvében található (1), ami az Újvilágból hazatérő spanyol „conquistadores" által elmesélt, le­bilincselő történeteket rögzíti. Hogy magát a nyílmér­get ki hozta el elsőként Európába, az hevesen vita­tott. Az angolszász irodalom Erzsébet királynő kalan­dor-felfedezőjének, Sir Walter Ralegh-nek tulajdo­nítja az elsőséget, aki 1596-ban járta be a mai Brit Guyanát, a legendás kincses várost, Eldoradót keres­ve. Ott Ralegh valóban megismerkedhetett a kuráre használatával, de annak nincs semmi írásos nyoma a még abban az évben megjelent úti beszámolójában (The discovery of the large, rich and beautiful Empire of Guyana), hogy azt hazahozta volna Albionba (13).

A dicsőség így minden bizonnyal a nagy német természettudós Alexander von Humboldtot, és a francia sebész és amatőr botanikus Aime Bonplandot illeti, akik 1799-ben érkeztek az Újvilágba, ahol öt évet töltöttek a növényvilág tanulmányozásával. Az 1807-ben Párizsban megjelent francia nyelvű úti­könyvükben (Voyage aux regions equinoxiales du noveaux continent fait en 1799-1804) pontos leírá­sát adják annak, hogy az Orinoco folyó indián tör­zsei hogyan készítik a kuraret (8). Humboldt beszá­molt arról is, hogy ártalmatlan szájon át bevéve [zá­rójelben megjegyezve, a kurárét az indián törzsi gyógyászok hashajtóként, lázcsillapítóként és diure-tikumként használják (9)], de ha vérkeringésbe ke­rül (nyílméreg), perceken belül megöli a nagy testű emlősállatokat is. Humboldt megpróbálkozott a ku­ráre hatásmechanizmusának felderítésével is, de ab­ból (mint ma tudjuk) a téves feltevésből indult ki, hogy az idegekre hat, így békakísérletei, melyekben a kurárét az izolált nervus ischiadicusra kente, ered­ménytelenek maradtak. Humboldt tudóstársa, az angol Sir Benjámin Brodie 1811-ben egy lépessel to­vább jutott mikor felismerte, hogy a kuráre letalis hatásának élettani alapja a légzőizmok megbénítása, de ő is úgy vélte, hogy irreverzíbilis idegméreg.

Az aneszteziológia tudományának szerencséjére Humboldt könyve felkeltette a természettudomá­nyok iránt érdeklődő - bár egyetemet nem végzett -angol földbirtokos Charles Waterton érdeklődését, aki

1812-ben már kifejezetten azzal a céllal kelt útra Guyanába, hogy a kurárét tanulmányozza. Water­ton végezte az első bíztató kísérletes sebészi munkát is a kuráréval: kimutatta, hogy a kuráre hatása át­meneti, és a szamár túléli a kuráréval kiváltott para-lízist, ha tracheostomán keresztül mesterséges léle­geztetésben részesítik (15). A laikus Waterton éles eszét dicséri, hogy ő, és nem a sebészorvos Bonpland vetette fel elsőként annak gondolatát, hogy a kuráre hasznos lehetne a sebészek számára. Mindez írva ta­lálható izgalmas útikalauzában (Wanderings in So­uth America, the northwest of the United States, and the Antiiles), de orvosi lapban kísérleteiről Wa­terton sohasem számolt be.

Hogy a nagy francia fiziológus, Claude Bemard ol­vasta-e Waterton könyvét nem tudjuk, de az bizo­nyos, hogy mára klasszikussá vált békakísérleteiben Bemard tisztázta elsőként a kuráre hatásmechaniz­musát. 1857-ben megjelent, Lecons sur les effets des substances toxiques et medicamenteuses c. könyvé­ben állapítja meg zseniálisan, hogy a kuráre perifé­riásán, a neuromuscularis végződéseken hat (2).

Bár Bemard kísérleteitől az orvosi műtőig egye­nes az út, mégis több mint fél évszázadot kellett vár­ni arra, hogy egy érdeklődő német sebész, ArthurLa-wen elsőként alkalmazza betegen Lipcsében, mint izomrelaxánst (10). Láwen kiváló hasi sebész volt, aki sokat panaszkodott barátjának, a gyógyszerta­nász Rudolf' Böhmnek, hogy a páciensei műtét alatt megfeszítik a hasizmaikat, ami megnehezíti a műté­ti seb összevarrását, és veszélyes narkotikum-túlada­goláshoz vezethet. Böhm hívta fel Láwen figyelmet a kuráréra. Az anyag a felkutatás idején heterogén volt, és különböző formáit az indiánok különböző „ edényzetben" tárolták. Tökhéjban (1. ábra) tartot­ták az amorf kurarint, bögrében a proto-kurarint, végül a leggyengébbet, de legjobban tisztítható for­mát bambuszrúd csövében (2. ábra). Innen a „tubo"-előtag, a „d" jobbra forgatást jelent (jóval későbbi felismerés). Ezt a formát a legkönnyebb vízben jól oldódó kristályos fehér por alakjában, standardizá-lásra alkalmas formában előállítani (12). Láwen elő­ször egér- és tengerimalac-kísérletekben reprodukál­ta Waterton megfigyelését, hogy az izombénító hatá­sa csak időleges, és azt az állatok túlélik, ha mester­séges lélegeztetésben részesítik őket, majd elkezdte a kurárét (2%-os oldat, 0,8 mg dózisban subcutan vagy intravénásán befecskendezve) páciensein al­kalmazni (10).

2004 • 145. évfolyam, 40. szám, 2057-2058. ORVOSI HETILAP 2057

r<'

\\t

I U ki

r k-

JLV 1 P ÉP

1. ábra: Az amorf kuráre tárolására szolgáló tökhéj, valamint fúvócsőtartó

2. ábra: A kuráre tárolására szolgáló bambuszrúd

mennyiségű és tisztaságú kuráre állna rendelkezésre. 1938-ban Gill, félig bénán, mankókra támaszkodva ismét nekivágott a dzsungelnek, és egy év múlva 12 kg méreggel tért vissza az Államokba. Elsőként el­hozta magával a növényt is (Chondodendron tomen-tosum), amiből az indiánok a kurárét előállítják (5).

Innét már egyenes az út a nyílméregtől az izom-relaxációig. 1939-ben Mclntyre a Nebraskai Egyetem gyógyszertani intézetében egereken standardizálta a kurárét (11), és rá négy évre az amerikai E. R. Squ­ibb & Sons gyógyszergyár kutatói, Winterstein és Dut-cher, kivonták a kuráre hatóanyagát, a (+)-tubokura-rint (16). 1942-ben megjelent a piacon az első sze-miszintetikus (+)-tubokurarin készítmény, az Into-costrin. 1942. január 23-án a szülész Lewis Wright ja­vaslatára Harold Griffith és Enid Johnson, a Montreali Homeopathic kórház aneszteziológus orvosai első­ként alkalmazták a (+)-tubokurarint általános anesztézia alatt műtéti izomlexáció elérésére, új fe­jezetet nyitva ezzel az aneszteziológia történetében (6, 7). Gill azonban mindebből semmit sem profitált, szegényen és elfeledve halt meg 1948-ban.

1942 óta több mint 50 új izomrelaxáns került be­vezetésre (a mérföldkövek: 1949 suxamethonium, 1968 pancuronium bromid, 1994 rocuronium, 2000 rapacuronium) és a tubokurarin ma már csak törté­neti érdekesség (3, 14). De az élettanász Claude Ber-nard zsenialitása, a laikus természettudós Waterton alapvető megfigyelései, a néhai medikusból vált ka­landor Gill heroikus expedíciója, és három orvos, a sebész Láwen, és az aneszteziológus Griffith és John­son merészsége nélkül ez a fejlődés csak álom maradt volna. Claude Bemard helye biztosított a fiziológia panteonjában. De Waterton, Gill, Láwen, Griffith,és Johnson emlékének életben tartása a mi feladatunk.

Bar Láwen tapasztalatai igen kedvezőek voltak, a kuráre használatának elterjedését egészen a második világháborúig akadályozta, hogy azt csak nehézkesen és drágán lehetett beszerezni a dél-amerikai őserdők­ből. Az indiánok féltékenyen óvták a fehér embertől a kuráre készítésének titkát. Waterton könyvéből (15) tudjuk, hogy az indiánok többféle fa lehántolt kérgét kevertek össze kígyóméreggel és szárított óri­áshangyákkal. Ezt a kotyvalékot két napig forralták, amíg az sötét, ragacsos és keserű pasztává nem vált. Maga Waterton úgy vélte, hogy a kuráre hatóanyaga egy kígyó mérge (15). A századforduló környékén több expedíció is megpróbálkozott titkának felfede­zésével, de az indián vezetők nyilvánvalóan félreve­zették őket, mert a hazahozott növényekből izombé­nító anyagot kivonni nem sikerült (4 ).

A nagy áttörés az amerikai Richárd C. Gillnek kö­szönhető. A fiatal Gill az orvos apa nyomására ugyan beiratkozott az orvosegyetemre, de azt sohasem fe­jezte be, hanem a kalandvágy nyomására nekivágott az ecuadori dzsungelnek, ahol éveket töltött az indi­ánok között, elsajátította nyelvüket, és megismerke­dett a kuráre használatával is. 1932-ben Gill megbe­tegedett sclerosis multiplexben, ami 1934-re csak­nem teljesen megbénította. Ekkor említette meg ne­ki egy éles eszű New York-i neurológus, hogy izom­görcsei talán kezelhetőek lennének, ha megfelelő

IRODALOM: 1. D'Anghiera, P. M.: De Rebus Oceanis et Őrbe Novo (az eredeti latinból angolra fordítva), Putnam's Son, New York, 1912. - 2. Bemard, C: Lecons sur les effets des substances toxiques et medicamenteuses. Ballieres et Fils, Paris, 1857, 311-325. old. - 3. Bevan, D. R.: Fifty years of muscle relaxants. Acta Anaesthesiol. Scand. 1995, 106 (SuppL), 2-6. - 4. Bisset, N. G.: War and hunting po-isons of the New World. Part 1. Notes on the early history of cura-re. J. Ethnopharmacol., 1992, 36, 1-26. - 5. Gill, R. C: White water and black magit. Henry Holt & Co, New York, 1940. - 6. Griffith, H. R., Johnson, G. E.: The use of curare in generál anesthesia. Anaest-hesiology, 1942, 3, 418-420. - 7. Griffith, H. R.: Curare as an aid to the anesthetist. Lancet, 1945, 2, 74-75. - 8. Humboldt, A.: Voyage aux regions equinoxiales du noveaux Continent fait en 1800-1804. N. Maze, Paris, 1807, 547-566. old. - 9. Internet, curare-Chondro-dendron tomentosum (httn://www.raintree-health.co.uk) - 10. Lá­wen, A.: Über die Verbindung der Lokalanesthesie mit der Narkose, über hohe Extraduralanesthesie und epidurale Injektionen anesth-siender Losungen bei tabischen Magenkrise. Bruns. Beitr. Klin. Chir., 1912, 80, 168-180. - 11. Mclntyre, A. R.: Curare. Its history, nature, and clinical use. The University of Chicago Press, Chicago, EL, 1947. - 12. Nemes, Cs.: Die Curare-Story. Illustrierte Geschichte der Anásthesie. 97-103. W. Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1997. -13. Ralegh, Sir W: The discovery of the large, rich and beautiful Em­pire of Guiana. R. Robinson, London, 1596. - 14. Tuba, Z., Maho, S., Vizi, E. S.: Synthesis and structure-activity relationships of neuro-muscular blocking agents. Curr. Med. Chem. 2002, 16, 1507-1536. - 15. Waterton, C.: Wanderings in South America, the northwest of the United States, and the Antilles in the years 1812, 1816, 1820, and 1824. Mawman, London, 1825. - 16. Winterstein, O., Dutcher, J. D.: Curare alkaloids from Chondrodendron tomentosum. Science, 1943, 97, 467-470,

Szállási Árpád dr.

2058 ORVOSI HETILAP 2004 • 145. évfolyam, 40. szám