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AVANCES EN NEFRITIS LÚPICA
• Dra. Tatiana González Vargas
• Pediatra reumatóloga
AGENDA
1. Definiciones e impacto de la enfermedad
2. Diagnostico tradicional de NL
3. Avances en diagnostico de NL
4. Avances en seguimiento clínico de NL
5. Avances en tratamiento de NL
DEFINICIONES
• LES Enfermedad inflamatoria multisistémica de origen autoinmune, caracterizada por la presencia de auto anticuerpos contra Ag nucleares y afección potencial de todos los órganos o tejidos corporales
• NEFRITIS LUPICA Afección renal por LES, prototipo de enfermedad renal por depósitos de complejos inmunes, donde el glomérulo es el blanco principal.
EPIDEMIOLOGIA DE LUPUS
Incidencia
• 6 – 18.9 casos/100.000 mujeres blancas
• 20 – 30/100.000 mujeres negras
Distribución racial
• Hispanos, negros, nativos americanos, sudeste y sur de Asia
Géneros
• Relación mujer-hombre: 4:3 en 1ª década de la vida, 4:1 en 2ª década de vida y 9:1 en 3ª -4ª década de la vida.
Pediatric Lupus—Are There Differences in Presentation, Genetics, Response to Therapy, and Damage Accrual Compared with Adult Lupus? Rina mina, Hermine Brunner. Rheum Dis Clin N Am 36 (2010) 53–80
EPIDEMIOLOGÍA DE NL
• 75% de paciente pediátricos con LES
• 80 – 90% nefritis en 1er año de evolución de enfermedad
• 10 – 20% entre 1 – 2 años
• Manifestaciones: • 80% proteinuria
• 40% hematuria y/o Piuria
• 50% alteración del sedimento urinario con o sin aumento de Creatinina (6 – 36 meses)
American College of Rheumatology Guidelines for Screening, Treatment, and Management of Lupus Nephritis 2012; 64: 797- 808
NEFRITIS LÚPICA: CRITERIOS ACR
• Proteinuria (> 500 mg día o +++ en tirilla) • y/o cilindros hemáticos, granulares, tubulares o mixtos
• Pr/Cr > 0.5
• Sedimento urinario activo: > 5 hematíes, > 5 leucocitos en ausencia de infección,
cilindros celulares
• Biopsia renal: GMN mediada por complejos inmunes compatible con NL
American College of Rheumatology Guidelines for Screening, Treatment, and Management of Lupus Nephritis 2012; 64: 797- 808
CLASIFICACIÓN DE NL ISN/RPS 2003
CLASE NOMBRE MICROSCOPIA DE LUZ HISTOLOGIA
I Mínimos cambios Celularidad normal, Depósitos
Depósitos mesangiales
II Proliferativa mesangial Leve incremento de matriz Mesangial y células
Depósitos mesangiales y en MBG
III Proliferativa focal
<50% hipercelularidad glomerular, aumento de Matriz
Depósitos mesangiales, subendoteliales y MBG
IV Proliferativa difusa >50% hipercelularidad Glomerular y matriz, MBG engrosada Subtipos: segmentaria y global
Depósitos mesangiales, subendoteliales difusos
V Membranosa MBG engrosada, celularidad Normal o levemente elevada
Depósitos mesangiales < subepiteliales
VI Esclerosante >90% glomeruloesclerosis Enf. Avanzada, irreversible
Áreas de esclerosis
ÍNDICES DE ACTIVIDAD/CRONICIDAD
Actividad cronicidad
Glomerular (b) Esclerosis glomerular
Hipercelularidad intracapilar Global o segmentaria o mesangial
Necrosis fibrinoide (b)
Crescencia celular Medias lunas fibrosas
Trombos hialinos o de fibrina
Vueltas de alambre
Infiltración leucocitaria
Inflamación tubular-intersticial o infiltrados Atrofia tubular Fibrosis intersticial
•Puntaje de 0 – 3 para cada ítem •Ítems que deben multiplicarse x 2(b) • puntaje Max 24 para actividad o 12 para cronicidad
Cassidy, Petty, textbook of pediatric rheumatology, sixth edition 2011, 21, 322-328
NL FULL HOUSE
AVANCES EN DIAGNOSTICO DE NL
Kidney International (2018) 93, 789–796
CATEGORIA RECOMENDACION
Clase II Hipercelularidad mesangial: 4 o mas núcleos completamente rodeados por matriz en área mesangial
Clase III - IV • Proliferación endocapilar remplazada por hipercelularidad endocapilar • Definición de creciente: hipercelularidad extracapilar compuesta por mezcla variable de
células, puede haber matriz fibrosa y debe afectar >10% circunferencia de capsula de Bowman
• Crecientes celulares: >75% de células y fibrina y <25% de matriz fibrosa • Crecientes fibrosas: >75% de matriz fibrosa y <25% de células y fibrina • Crecientes fibrocelulares: 25-75% de células y fibrina y resto es matriz fibrosa
• Adhesión: área de discontinuidad de matriz extracelular. material entre el ovillo y la cápsula, incluso cuando el segmento subyacente no tiene esclerosis manifiesta
• Necrosis fibrinoide: presencia de fibrina asociada con ruptura de membrana basal glomerular y / o lisis de la matriz mesangial
• Eliminación de subtipos IV Segmentaria y Global • Modificación objetiva de índices de cronicidad y actividad, y se sugiere aplicarlos a todas
las clases de NL
Lesiones túbulo intersticiales
inflamación intersticial en presencia o ausencia de fibrosis intersticial
AFECCIÓN CAPILAR GLOMERULAR EN NL
ÍNDICES DE CRONICIDAD Y ACTIVIDAD DE NL
DIAGNOSTICO DE NL
• Biopsia renal: obligatoria en pacientes con LES y datos de afectación renal: como
• aumento de creatinina,
• disminución de filtrado glomerular,
• proteinuria, hematuria y sedimento activo.
• La biopsia renal aporta información imprescindible para:
• identificar la clase según la clasificación ISN/RPS
• planificar el tratamiento
• ayudar a establecer un pronóstico
Nefrología 2012; 32 Suppl(1):1-35
CORRELACIÓN CLINICO PATOLÓGICA
CLASES HISTOPATOLOGIA MANIFESTACIONES CLINICAS
I MESANGIAL MINIMA ASINTOMATICA
II MESANGIO PROLIFERATIVA ASINTOMATICA
III PROLIFERATIVA FOCAL < 50% DE GLOMERULOS AFECTADOS ASINTOMATICA
IV PROLIFERATIVA DIFUSA CON > 50% DE GLOMERULOS AFECTADOS, CON DEPOSITOS DE INMUNOCOMPLEJOS
SINDROME NEFRITICO, NEFROTICO, HTA
V MEMBRANOSA SINDROME NEFROTICO
VI ESCLEROSANTE INSUFIENCIA RENAL CRONICA
OTRAS 1) MICROANGIOPATIA TROMBOTICA 2) NEFRITIS INTERSTICIAL AISLADA
1) SINDROME NEFRITICO O HTA 2) ASINTOMATICA O DISFUNCION
TUBULAR
Cassidy, Petty, textbook of pediatric rheumatology, sixth edition 2011, 21, 322-328
CORRELACIÓN HISTOLOGÍA - PRONOSTICO
AVANCES EN EVALUACIÓN DE ACTIVIDAD DE LA NL
BIOMARCADORES DE ACTIVIDAD DE LES/NL
• Tradicionales • Anti dsDNA • C3 • C4 • VSG
• Sensibilidad variable según método de detección
• Especificidad de 50-69% para enfermedad renal activa
• Biomarcadores séricos: • proteína HMGB1, Anti NCS, Anti C1q, Anti
MBG
• Biomarcadores urinarios • Citocinas, quimiocinas y sus receptores,
incluyendo VCAM-1, P-selectina, IL-6, IP-10, RANTES, MCP-1, CXCL16, CX3CL1, TWEAK, y TNFR1
• Proteínas: transferrina, ceruloplasmina, hepcidina, α1-glucoproteína ácida, NGAL.
Clinical and Experimental Immunology, 2016.188: 79–85
N=57 pacientes Vs 26 controles sanos • 22 pacientes con LESp • 20 pacientes con NLp (biopsia o criterios ACR o SLICC) • 15 pacientes con nefritis AI (nefropatía IgA, nefritis de PHS, GMN post infecciosa, GMN membranosa)
• Caucásicos, Grecia
• Edad < 18 años
• Actividad de enfermedad: SLEDAI >2 LESp, SLEDAI renal >4 NLp
• Muestras : suero
• Técnica ELISA: proteína HMGB1, Anti NCS, Anti C1q, Anti MBG
Clinical and Experimental Immunology, 2016.188: 79–85
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Pediatrics Nephrology 2017, 32: 283-295
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VALIDACIÓN INTERNACIONAL DE UN PANEL DE BIOMARCADORES URINARIOS PARA IDENTIFICAR NLP
• N=91 pacientes con Lupus juvenil (cohorte 1 UK – cohorte 2 Einstein LESJ USA)
• 31 (34%) NL activa
• 60 (66%) LESJ sin compromiso renal
• Biomarcadores urinarios: 1. Moléculas de adhesión de células vasculares VCAM-1 2. Proteína 1 quimioatractante de monocitos: MCP-1 3. Prostaglandina D sintetasa parecida a lipocalina : LPGDS 4. Transferrina 5. Ceruloplasmina 6. Glicoproteína acida alfa-1: AGP 7. Lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos : NGAL
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VALIDACIÓN INTERNACIONAL DE UN PANEL DE BIOMARCADORES URINARIOS PARA IDENTIFICAR NLP
• Grado de actividad de NL: BILAG2004 ( Puntaje A/B actividad moderada a severa, D NL inactiva, previamente afectado, E nunca compromiso renal
RESULTADOS:
• Panel AGP, VCAM-1, MCP-1, LPGDS Y ceruloplasmina niveles mas elevados en NL que en LESp sin nefritis (Pc <0,05) en ambas cohortes
• Transferrina urinaria fue diferente en cohorte 2 con Pc=0,001
• Panel optimo para cohorte 1: AGP,CP, LPGDS, TF con AUC 0,920 Vs cohorte 2 AUC 0,991
Pediatrics Nephrology 2017, 32: 283-295
VALIDACIÓN INTERNACIONAL DE UN PANEL DE BIOMARCADORES URINARIOS PARA IDENTIFICAR NLP
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VALIDACIÓN INTERNACIONAL DE UN PANEL DE BIOMARCADORES URINARIOS PARA IDENTIFICAR NLP
CONCLUSIONES
En 2 cohortes internacionales el panel de biomarcadores urinarios que combina:
AGP + CP + LPGDS + TF
Demostró una excelente capacidad para identificar con seguridad la NL activa en niños
AVANCES EN TRATAMIENTO DE NLP
GUÍA GENERAL PARA TERAPIA INMUNOSUPRESORA EN NEFRITIS LÚPICA
Clase Compromiso Tratamiento
I Mesangial mínima Determinado por manifestaciones extra renales No Tto
II Mesangioproliferativa • Determinado por manifestaciones extra renales • IECA + CTC baja dosis
III Proliferativa focal Corticoides + inmunosupresores Inducción : MPD + Ciclofosfamida o MMF Mantenimiento MMF
IV Proliferativa difusa Corticoides + inmunosupresores Inducen respuesta > 80 %
V Membranosa Corticoides + inhibidores de calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) MMF y/o Ciclofosfamida IECA
VI Esclerosante avanzada Determinado por manifestaciones extra renales HTA/proteinuria : IECA/ARA II
OTRAS a) Nefritis intersticial b) Microangiopatia trombotica
a) Corticoides + inmunosupresores b) plamaféresis, anticoagulación + inmunosupresores
Cassidy, Petty, textbook of pediatric rheumatology, sixth edition 2011, 21, 322-328
Annals of Rheumatic Disease 2017..0:1-9
Annals of rheumatic disease 2017..0:1-9
RECOMENDACIONES SHARE PARA DIAGNOSTICO DE NL EN NIÑOS
RECOMENDACION NIVEL CLASE %ACUERDO
En caso de proteinuria aislada descartar proteinuria ortostática, en niñas tomar muestra sin menstruación
4 D 100
Sospecha de NL por proteinuria >500 mg/24 hs o índice Pr/Cr >50 mg/mmol se indica biopsia renal
3 C 100
Proteinuria y/o alteración de la TFG <80 ml/min/1,73m2 consulta inmediata con nefrología y considerar biopsia renal
4 D 100
La NL debe ser Clasificada por el sistema de clasificación de la ISN/RPS 3 C 100
Los especímenes deben ser revisados por un patólogo experto en patología renal/NL aunque sea en otro centro
4 D 100
Cuando haya proteinuria persistente por mas de 3 meses en NL clase I o II se debe revalorar el espécimen de patología o considerar rebiopsiar
3/4 C/D 100
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RECOMENDACIONES SHARE PARA TRATAMIENTO DE NL EN NIÑOS
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RECOMENDACIÓN DE TTO NIVEL CLASE %ACUERDO
TRATAMIENTO GENERAL 3 C 100 1. El tratamiento inmunosupresor debe ser guiado por un Dx histopatológico 3 C 100 2. la respuesta renal parcial debe alcanzarse mínimo a los 6 meses máximo 12 meses de iniciado el tratamiento
3 C 100
3. el objetivo del Tto debe ser la respuesta renal completa con índice Pr/Cr <50 mg/mmol y TFG normal o casi normal
3 C 100
4. en caso de Nl con proteinuria se debe considerar e uso de IECA/ARA II guiados por nefrología pediátrica
3 C 100
5. Cuando la biopsia no es posible (síndrome nefrótico, HTA o IR) deben tratarse como clase IV
3 C 100
TRATAMIENTO DE LA NL CLASE I 3 C 100 6. considerar PDN a bajas dosis <0,5 mg/kg/día, tratar según manifestaciones extra renales
3 C 100
7. para tratar paciente con NL clase I no es necesario agregar DMARDs 3 C 100 TRATAMIENTO DE LA NL CLASE II 3 C 100 8., Tto de primera línea para NL clase II debe ser PDN 0,25-0,5 mg/kg/día Max 30 mg reduciendo dosis en máximo 3-6 meses
3 C 100
9.Para el Tto de la NL clase II activa se adiciona un DMARD cuando hay proteinuria persistente por mas de 3 meses o no se puede suspender el CTC después de 3 meses de bajas dosis de PDN
3 C 100
RECOMENDACIÓN DE TTO NIVEL CLASE %ACUERDO
TRATAMIENTO DE CLASE III – IV CON O SIN CLASE V 100
10. El Tto de inducción debe hacerse con MMF o CYC en combinación con corticoides 3 C 100
11. el mantenimiento de las clases III-IV debe hacerse con MMF o AZA 3 C 100
12., aunque no existen datos pediátricos suficientes, el mantenimiento debe continuarse mínimo por 3 años 4 D 100
13. cuando hay pobre adherencia al Tto con MMF o AZA se sugiere usar CYC iv 4 D 100
TRATAMIENTO DE NL CLASE V 100
14. en la clase V pura: inducción con MMF + PDN 0,5 mg/k/día por la mejor eficacia/toxicidad. CYC, inhibidores de calcineurina o Rituximab para los no respondedores
3 C 100
15. en la clase V la mejor elección de mantenimiento debe ser MMF o AZA 3 C 100
TRATAMIENTO DE RECAIDAS Y ENFERMEDAD REFRACTARIA
16. Para una recaída leve de clases III, IV o V se debe aumentar la dosis de PDN y se sugiere cambiar el DMARD
4 D 100
17. En caso de enfermedad severa: pulsos de MPDN iv seguidos de PDN 1-2 mg/kg/día adicionales al tratamiento de NL
3 C 100
18. En caso de enfermedad refractaria clase III y IV con o sin clase V tanto por perdida del efecto o por respuesta parcial, se debe cambiar por otro inmunosupresor como CYC iv, MMF o Rituximab. Sin embargo, previamente se debe evaluar la adherencia y optimizar el tratamiento actual antes del cambio.
3 C 100
19. En caso de enfermedad refractaria clase III y IV con o sin clase V . Debe considerarse Rituximab como Tto de inducción/mantenimiento en combinación con otro DMARD
3 C 100
20. Los inhibidores de calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) deben considerarse como una opción de tratamiento en casos seleccionados, siempre teniendo en cuenta su potencial nefrotoxicidad
3 C 100
TERAPIAS BIOLÓGICAS
• Belimumab y Tabalumab: acs monoclonales anti-BAFF
• Blisibimod: polipéptido con 4 dominios de unión al BAFF, 125 -250 mas potente que Belimumab
MENSAJES PARA LLEVAR A CASA
• El lupus juvenil suele ser una enfermedad grave, devastadora y de rápida evolución con alto riesgo de daño organico
• La NL se presenta en el 50-60% de los casos de Lupus juvenil
• Todo paciente con LESj con afeccion renal dada por la presencia de proteinuria >500 mg/24 h alteración del índice Pr/Cr o de la TFG debe ser estudiado con Biopsia renal para su clasificación y evaluado por nefrología pediátrica para tratamiento.
• El diagnostico temprano de la NL y el tratamiento correcto y oportuno determinan el pronostico y pueden prevenir el daño renal