中国白血病·淋巴瘤的发病和 ... - file.bagevent.com · •chronic myelocytic leukemia
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血液肿瘤治疗的历史 粗放化疗 到 个体化精准治疗
1946 1948 1960 1975
发现氮芥对
白血病和霍奇金病有效
应用甲氨蝶呤治疗白血病
获得缓解
费城染色体的发现
开启分子靶向治疗之门
单克隆技术产生,
单抗靶向药物雨后春笋
血液肿瘤治疗的历史 粗放化疗 到 个体化精准治疗
1997.11 2001 2013 2014
Rituximab
成为FDA获准
治疗肿瘤的
第一个单克隆抗体
甲磺酸伊马替尼获准用于
慢性粒细胞性白血病治疗;
慢性粒细胞白血病的
TKI时代,一种慢性病,
如高血压、糖尿病
FDA批准Ibrutinib用于
治疗套细胞淋巴瘤,
同时,2014年被批准了治疗新诊断的CLL
血液肿瘤的10种分子靶向新药中,
有4种通过FDA审批:blinatumomab、
belinostat、idelalisib和ibrutinib
血液肿瘤治疗的历史 粗放化疗 到 个体化精准治疗
2015 2016 2017 2018
抗CD38
抗CD33
抗CD19+CD3
二代蛋白酶体抑制剂
二代来那度胺
二代BTK抑制剂
PD-1 R/R HD
FLT3突变AML
二代CAR-T R/R ALL、R/R DLBCL
IDH 2 突变ALL
PEG-DNR+Ara-C
PD-1 NK/T
Acalabrutinid R/R MCL
CAR-T(BCMA)bb2121 R/R MM
CAR-T+PD-1
ACE-536 MDS
HHA SG1 101 MDS
基因长效高效Ⅷ因子
中国、日本及美国淋巴血液恶性肿瘤发病率(2008年-2015年)
疾病 发病率/100,000
中国 日本 美国
恶性淋巴血液肿瘤
19.0 31.9 40.5
白血病 6.1 7.8 10.6
恶性淋巴瘤 6.9 15.7 18.9
多发性骨髓瘤 2.6 4.3 6.8
MDS 3.4 3.5 4.2Hematology Frontier 7,2014
中国癌中心 2015
ASCO 2016
中国淋巴瘤骨髓瘤死亡率
数据来源:中国疾控中心Liu W, et al. Journal of Hematology & Oncology. 2019, 12:22
◼2017年预计值
➢死亡人数约为5.2万,粗死亡率为3.83/10万
➢男性>女性、城市>农村、东部>中部>西部
粗死亡率
(/10万)
4.67
2.97
5.28
3.574.35
2.66
中国淋巴瘤骨髓瘤年龄别死亡率
数据来源:中国疾控中心Liu W, et al. Journal of Hematology & Oncology. 2019, 12:22
◼淋巴瘤骨髓瘤死亡率随年龄逐渐升高
➢85岁达到高峰(26.69/10万)
死亡率
女性
(/10万)
男性
中国淋巴瘤骨髓瘤死亡率变化趋势
数据来源:中国疾控中心Liu W, et al. Journal of Hematology & Oncology. 2019, 12:22
◼2004-2017年死亡率
➢男性和女性死亡率均有升高趋势
死亡率
女性(/10万)
男性
合计
中国淋巴瘤骨髓瘤死亡率变化趋势
数据来源:中国疾控中心Liu W, et al. Journal of Hematology & Oncology. 2019, 12:22
◼2004-2017年死亡率
➢城市较平稳,农村2007年后快速增加
死亡率
农村(/10万)
城市
合计
淋巴瘤诊断发展历史剪影1832霍奇金描述了7例血液系统恶性肿瘤
1865
Wilks首次命名了“霍奇金病”
Trousseau首次提出了临床分类1878Gowers提出淋巴瘤存在三种类型
Sternberg.首次描述了霍奇金病特征性的巨细胞和坏死1898
1902Reed. 首次提出肺结核是霍奇金病的病因
Gall和Mallory.首次对恶性淋巴瘤进行了系统的临床病理学分类1942Craver. 首次提出了霍奇金病基于解剖的分期标准:I级-区域性;II级-局限性;III级-广泛性
1944
Jackson和Parker首次提出了霍奇金淋巴瘤的组织学分型1947
1950Peter. 提出霍奇金淋巴瘤的临床分期标准:I期期-单个淋巴结或单个病灶;II期-两个或两个以上邻近淋巴结区域,上或下躯干;III期-两个或两个以上邻近淋巴结区域,上躯干和下躯干
1895Röntgen 发明了X线
1963Lukes.提出了霍奇金淋巴瘤组织学分类的基础:淋巴细胞和/或组织细胞 a.弥漫性 b. 结节性: 结节硬化型、混合型、弥漫纤维化和网状型
1965
Paris/Rye 首次提出了四期分期标准: I期:一个解剖区域或2个邻近区域,横膈同侧;II期: >2个解剖部分或2个非邻近区域,横膈同侧;III期:横膈两侧,未超出淋巴结/脾脏/韦氏环;IV期: III期以外。A: 无系统性症状;B: 系统性症状。
1971
Hounsfield 发明了CT
Ann Arbor分期
1973Lauterbur提出了 MRI的概念
1989Cotswolds会议.修改了Ann Arbor分期;CT引入疗效评价;提出CRu
1994 REAL分类,对NHL进行了完整的分类,并首次定义了NHL组织学、免疫组化、基因及临床特征
1999
IWG标准.首次提出了NHL疗效评价标准 2001 WHO分类,首个世界范围内的针对血液系统恶性肿瘤的病理分类
2007International Harmonization Program(IHP). 修订了IWG评价标准
20082008版WHO分类,对一些亚型定义了新的病理诊断标准,同时包括了一些新的病理类型
2014Lugano分期. 更新了分期及疗效评价的标准
2016
2016版WHO分类,更新了诊断的分类及分类标准
淋巴瘤免疫治疗评价标准(LyRIC). 更新了Lugano分期中淋巴瘤疗效评价标准.IWG提出了RECIL疗效评价标准. 建议测量3个靶病灶最长径之和 2017
Townsend和Nutt发明了PET-CT
1974
Kiel分类,将NHL分为低分化和高分化
Lukes和Collins首次提出根据T细胞和B细胞系统相关免疫组化对恶性淋巴瘤进行分类
Towards an Individualized Therapy for AML、APL、CML、MDS
• Acute Promyelocytic Leukemia
• Trans-Retinoic Acid (ATRA)
• Arsenic
t(15;17)PML-RARα
• Chronic Myelocytic Leukemia, ALL
• Imatinib
• Dasatinib, Nilotinib
t(9;22)BCR-ABL
• Myelodysplastic Syndrome; Eosinophilia
• Lenalidomiddel(5q)• Acute Myeloid Leukemia
• Sorafinib
• AC220FLT3-ITD
• Acute Myeloid Leukemia
• Allogeneic Transplantation Complex
• Acute Promyelocytic Leukemia• Trans-Retinoic Acid (ATRA)• Arsenic 1985
• Chronic Myelocytic Leukemia,ALL• Imatinib• Dasatinib,Nilotinib• Ponatinib
1995
•Myelodysplastic Syndrome;Eosinophilia•Lenalidomid 2000
• Acute Myeloid Leukemia• Sorafinib• AC220 2005
• Acute Myeloid Leukemia• Allogeneic Transplantation (1960)
APL•AS2O3+ATRA •AM80、CD33(Go) 2013
Complex
t(15;17)PML-RARα
t(9;22)BCR-ABL
del(5q)
FLT3-ITD
APL的治疗变迁
⚫ APL占成人AML的10-15%,98%以上的APL有染色体t(15,17)易位和/或PML-RARα融合基因。
⚫ 从20世纪70年代至今,随着APL的治疗变迁,它已从最凶险的白血病转变为预后最好的白血病。
⚫ 血液学家对APL的治疗目标,已从“提高缓解率”变为“治愈所有APL”。
蒽环类
1973~1980
ATRA
1980~1992
ATO
1992~2000
ATRA/ATO
2001至今
Materia Medica
(Li ShiZhen)
Ming Dynasty,
1577
Oral arsenic used in Chinese herbal
medicine for 2000 years
Recorded use in western medicine:
Fowler’s solution (18th century)
1% arsenic trioxide (As2O3) solution
1878: Boston City Hospital
“leucocythaemia”
1931: Boston City Hospital:
CML
1937: JAMA: CML
As2O3 Treatment of Leukaemia in the West
1971年哈尔滨医科大学第一医院韩太云药师随医疗队
下乡巡回医疗。偶然发现林甸县民主公社卫生院一位老
中医民间秘方中药,主要以砒霜外用治疗淋巴腺结核,
后韩太云药师将其改制成水针剂肌注治疗各种癌症及白
血病,分别命名为“713”、“癌灵一号”以后张亭栋教
授、金镇敬教授、孙鸿德教授、张鹏教授马军医生相继
报道了对急性早幼粒细胞白血病(APL)治疗的成功经验。
完全缓解率为65.6-91.5%。而且对复发难治性APL也获
得了72.3%-80.2%的完全缓解率。三氧化二砷已经成为
治疗APL特别是复发的APL最有效的药物之一。
Key Points for PML/RARα-induced Leukemic Transformation and Therapy
Targets
RA
Rα
PM
L
RXR
RA
Rα
PM
L
ARTA
RXR
Rexinoids
HDACi DNMTi
K160K160 SUMOSUMO
Arsenic
Inhibition
Targeted genes
Retinoic Acid Receptor
PML
PML
PML
RARa
RARaSU
MO
-1
PML-RARa
APL Cells
Differentiation Apoptosis
As2O3
ATRA
Great Success in Newly Diagnosed Acute Promyelocytic Leukemia:
Combination Treatment of ATRA/As2O3
ATO清除白血病启动细胞 (LIC)
Zhang XW, Yan XJ, Zhou ZR et al. Arsenic trioxide controls the fate of the PML-RARalpha oncoprotein by directly binding PML. Science 2010;328:240-243.
1 1 11 11 1 1 1
3
1 1
1
1 1 12
4
1
3
3
2
2
21
23
1
2
32
6 8 8
9
1986 … 1993 1994 1995 1996 1997 1998 … 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
mAb Fc Bispecific ADC
全球范围内,92个抗体药物被批准上市
Source: Tabs
1. 包括6个撤市药品(5个单抗和1个融合蛋白)2. 2017年,11个抗体被批准上市3. Aflibercept在美国和欧洲上市,用于治疗湿性黄
斑病变的商品名为Eylea,用于治疗转移性结直肠癌商品名为Zaltrap。因为是Zaltrap的活性成分,所以在美国被称为ziv-aflibercept。
产品类型 在售 撤市 合计
单抗 72 5 77
Fc 融合蛋白 8 1 9
ReoproFirst chimeric antibody
OrthocloneFirst murine antibody
ZenapaxFirst Humanized antibody
HumiraFirst human antibody
MylotargFirst ADC Drug
LucentisFirst humanized Fab
RemovabFirst Bispecific
YervoyFirst IO drug
OpdivoFirstPD-1 drug
… …
全球在研单克隆抗体(从临床I期到上市申请:856项)
11.3%
17%
50%88%
成功率
⚫ 包括:
- 单克隆抗体
- 融合蛋白
- 双特异性抗体
- 抗体偶联物
- 纳米抗体
- 其他抗体类蛋白(DARPins, SNAREs等)来源:“Antibodies to watch 2018, mAbs”; Pharmacodia database;
“ Clinical development success rate, 2006-2015”, Evaluate pharma, Antibodysociety.org
“转型中的全球治疗型抗体药物市场”,2018/5/31
*包括mAbs, Fc和ADC. 包括7个撤市药物
⚫ 截至2018年上半年全球批准上市的单抗:86个
⚫ 预计2025年新批准上市的单抗:135个
⚫ 预计2025年全球上市的单抗总数:221个
临床I期 临床II期 临床III期 上市申请 批准上市
*排除生物类似药和上市药物新的适应症 ~300 ~327 71 11 86
进入下一阶段的可能性 66% 34% 57% 88%
批准的药物数量 34 56 36 9
2025年新上市药物的数量 135
当前正在开发的治疗恶性血液肿瘤的代表性免疫疗法
Immunotherapy Antigen Isotype study name Target disease Stage
Lumiliximab CD23 IgG1 ? CLL Phase I
Lintuzumab CD33 IgG1 HuM195 NHL, AML, MDS, APL Phase II
Kiromab NKIR IgG4 1-7F9 AML, MM, Sezary Phase II
Inotuzumab ozogamicin CD22 IgG4 CMC-544 NHL, CLL Phase III
Iratumumab CD30 IgG1 MDX060 Hodgkin’s, ALCL Phase II
Veltuzumab CD30 IgG1 IMMUNO106 NHL, CLL Phase II
Ocrelizumab CD20 IgG1 rhumAb Refractory NHL, CLL Phase I
siplizumab CD2 IgG1 MEDI-507 T-cell leukemia Phase II
Zanolimumab CD4 IgG1 HuMax-CD4 Sezary, CTCL, T-lymphoma Phase II
Milatuzumab CD74 IgG1 ? rCLL, MM, NHL Phase II
Apolizumab CD25 IgG1 Zenapax HLTV-I ATL Phase II
Galiximab CD80 IgG1 ? NHL Phase III
肿瘤及淋巴瘤的发病与生存⚫ 美国癌症协会(ACS)公布2016年美国癌症新发病例168.5万人
– 淋巴瘤发病数81,080人
– 发病率25~27/10万
⚫ 中国癌中心2018年报告中国2015年癌症新发病例392.9万人
– 淋巴瘤发病数88,200
– 发病率约为6~7/10万
⚫ 2016年北京淋巴瘤发病率为10.03/10万(较2007年上升17.9%)
⚫ 2000–2014年322个癌症中心71个国家淋巴瘤5年生存率40-70%
⚫ ≥70% :澳大利亚和丹麦、冰岛、比利时、法国、瑞士
⚫ <50%:中南美、中东欧、东亚、南亚和中国
⚫ 美国5年生存率61.2%--68.1%
⚫ 中国5年生存率33.9%--38.3%
⚫ 2011年北京市淋巴瘤5年生存率 41.95%(2016年入户随访)
Lancet 2018; 391: 1023–75
32.60% 32.90% 33.80%37.20%
0%
25%
50%
75%
2003-2005 2006-2008 2009-2011 2012-2015
5
年OS
2003-2015年中国淋巴瘤16903例
Zeng H, et al. Lancet Glob Health. 2018;6(5):e555-e567
• 以淋巴瘤细胞表面抗原或受体为治疗靶点
• Rituximab,GA101,SGN-35 ,CD38单抗,CD47单抗
• 以细胞内信号调节通路和微环境为治疗靶点
• 蛋白酶体抑制剂:硼替佐米
• HDACI抑制剂:西达本胺
• mTOR抑制剂:西罗莫司
• Btk抑制剂:Ibrutinib
• 抗血管生成剂:Lenalidomide
• 免疫检查点抑制剂:Pidilizumab;Nivolumab
• PI3K抑制剂: Idelalisib
• SYK抑制剂:Entospletinib
• EZH2抑制剂:Tazemetostat
• BCL2抑制剂:Venetoclax
• 抗叶酸抑制剂:普罗沙福
• 以体内调控免疫效应细胞为治疗途径:Car-T
淋巴瘤免疫靶向治疗途径与药物
2018年国外报告的重大临床研究
ECHELON-1研究brentuximab vedotin 联合化
疗一线治疗晚期cHL
ECHELON-2研究
brentuximab vedotin联合化
疗一线治疗ALCL或其他CD30+PTCL
iNNOVATE研究
伊布替尼+利妥昔单抗治疗华氏巨球蛋白血症
PHOENIX研究
伊布替尼联合R-CHOP未改善初治非GCB DLBCL
AUGMENT研究
来那度胺+利妥昔单抗(R2
)改善复发惰性淋巴瘤生存
FLYER研究
初治年轻低危DLBCLR-
CHOP×6和R-
CHOP×4+R×2无差异
KEYNOTE-013和KEYNOTE-170研究
帕博利珠单抗治疗难治PMBCL
HOVON研究
来那度胺联合R-CHOP提高MYC阳性DLBCL患者远期
生存率
JULIET研究Tisagenlecleucel-CD19
CART细胞治疗成人复发难治DLBCL
MURANO研究venetoclax+利妥昔单抗治疗复发难治
CLL
DUO研究
duvelisib 治疗复发难治CLL/SLL
MAVORIC研究mogamulizumab治疗
复发难治MF或SS
中国正在进行的单中心临床试验(截止2019.1.31)艺妙CAR-T I(爬坡Ia+扩展Ib) r/r CD19+ B-NHL
海正CD20(III期) Ⅲ期(对照双盲) DLBCL IPI 0-3分
索元 Ⅲ期(对照开放) DLBCL IPI 3-5分
罗氏POLA Ⅲ期(对照双盲) DLBCL IPI 2-5分
华兰CD20单抗维持 Ⅲ期(对照双盲) B-NHL缓解后
丽珠CD20单抗维持 Ⅰ期(BE期) B-NHL缓解后
基石PD-L1 II期 r/r cHL
康方PD-1 I/II r/r cHL
誉衡PD-1 Ib期扩展 r/r cHL及PTCL
誉衡PD-1 II期 r/r cHL
导明BTK Ib期 r/r MCL
诺诚健华BTK Ⅱ期 r/r MCL
百奥泰 I期 NHL
和记黄埔SYKi 扩展Ib阶段 r/r B-NHL
拜耳PI3K I期pk试验 iNHL
璎黎PI3K I期 B-NHL
特瑞斯CD20MMAE 爬坡Ia期 CD20+r/r B-NHL
恒瑞EZH2 爬坡Ia期 r/r NHL
信达CD47 爬坡Ia期 r/r NHL/HL
杨森 CD38 Ⅱ期 r/r NKTCL
恒瑞PD-1+阿帕替尼 Ⅱ期 r/r PTCL
西达本胺+CHOPE 研究者发起 PTCL
移植后西达本胺维持 Ⅱ期 移植后
适应症 药品申办方
方案 方式 期别 年龄 特殊要求 病灶要求
初治DLB
CL
Enzasta
urin索元
Enzastaurin联合RCHOP
静脉 III期 18-75 排除慢性乙肝 可测量病灶
Polatuz
umab
Vedotin
罗氏 P+RCHP 静脉 III期 18-80
排除HIV阳性,活动性乙肝或丙肝感染
者可测量病灶
JHL110
1喜康 JCHOP 静脉 III期 18-70
排除HIV阳性、丙肝HCV抗原或抗体阳性、乙肝HBV表
面抗原阳性。
至少有1个可测量病灶
CD20单抗
海正CD20单抗联合
CHOP静脉 III期 18-75
排除HIV阳性,活动性乙肝或丙肝感染
者可测量病灶
中国正在进行的新药临床研究(更新至2019.2.28)
2018-2019年中国临床试验主要研究者
排名 试验数量 单位
1. 李进 22 上海东方医院
2. 朱军 14 北大肿瘤医院
6. 秦叔逵 14 东部战区肿瘤中心
7. 郭军 12 北大肿瘤医院
10. 石远凯 12 中国医学科学院肿瘤医院
34. 李建勇 3 江苏省人民医院
42. 邱录贵 3 中国医学科学院血液学研究所
44. 黄慧强 3 中山大学肿瘤防治中心
45. 宋玉琴 2 北大肿瘤医院
2018-2019年中国临床试验申办方排名
排名 试验数量
1. 江苏恒瑞 31
2. 正大天晴 13
3. 齐鲁制药 9
4. 基石药业 8
5. 四川科伦 8
6. 君实生物 7
13. 复宏汉霖 5