海马、杏仁核 HPA 轴

PTSD的相关性

92 期（七年制） 2 班067215 陈淑媛

应激 (stress) 指机体在受到内外环境因素及社会、心理因素

刺激时所出现的非特异性全身性适应反应，也称应激反应（ stress response ）。

应激反应的主要特征是下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质 (Hypothalamic—pituitary—adrenal ， HPA)轴激活。 HPA 轴激活的中枢控制十分复杂。海马参与整合感知的信息、解释环境信息的意义及定调行为反应和神经内分泌反应。杏仁核是应激性行为反应以及自主神经和神经内分泌反应的执行部位。下丘脑室旁核则有直接激活 HPA 轴的作用。负反馈机制、下丘脑局部回路和细胞因子也可能参与了调节 HPA 轴活动。

海马——应激反应的整合部位　　海马位于颞叶内，是由异皮质（ allocortex ）构成的脑

回。海马的结构十分复杂，功能也十分复杂。海马的记忆功能和皮质类固醇受体的特殊分布型式是它参与应激反应的物质基础。

( 一 ) 海马参与认知性应激原的评估 现有很多证据表明，海马参与了学习和记忆。 ( 二 ) 海马对 HPA 轴活动的抑制性效应　 ( 三 ) 海马皮质类固醇受体对 HPA 轴活动的调节作用 海马既有丰富的 MR ，也有丰富的 GR ；这种受体的双重分布使海

马更具有易适应性。在一天中，处于休息状态时， MR 的激活主要是维持兴奋性，保持稳定的兴奋传入到 CA1 区，并使海马有一定的兴奋输出；相反， GR 的激活，如在急性应激反应时，通常是抑制 CA1 区的输出。皮质酮通过作用于下丘脑 CRH 神经元的 GR 阻滞应激诱导的 HPA 轴激活和调节到下丘脑 CRH 神经元的兴奋性和抑制性输入。 　

杏仁核——应激反应的执行部位　　杏仁核是边缘系统的一部分，它位于颞叶内，在颞叶皮

质、海马、纹状体、下丘脑和侧脑室的中间。研究表明，杏仁核既不是一个结构单元，也不是一个功能单元。它由不同的神经细胞群组成，这些细胞群有不同的来源，也有不同的功能。杏仁中央核（ CEA ）和杏仁内侧核（ MEA ）由纹状体衍化而成，为自主神经运动区。杏仁皮质核（ COA ）和外侧嗅束核（ NLOT ）来源于嗅皮质，属于嗅系统。基底复合体，包括外侧核（ LA ）、内侧基底核（ BMA ）和后核（ DA ）由带状核分化而成，属额颞皮质系统［ 4 ］。 Alheid 和 Heimer （ 1988 ）提出，终纹床核（ BST ）和无名质（ SI ）为杏仁核的延伸部；因为它们与杏仁核有类似的下行投射，还有证据表明它们由苍白嵴发育而成。上述表明，杏仁核处于一个重要的解剖部位，也具有复杂的结构和功能。

很多证据表明，杏仁核参与介导应激性神经内分泌的激活［ 5 ～ 7 ］。早期在非灵长类动物的研究证实了 Mason （ 1959 ）的开拓性研究：电刺激杏仁核激活 HPA 轴的活动。最近有很多研究结果表明，杏仁核参与了 HPA 轴应激反应的激活。损害大鼠杏仁核减少骨折引起的 ACTH 和皮质醇分泌，也减少肾上腺切除后的 ACTH 分泌 (Allen等． 1974 ， Davis． 1992) 。设计更精细的动物研究表明，主要是 CEA 、 MEA 和 COA 参与激活 HPA 轴的应激反应 (Dunn等． 1986) 。刺激大鼠的 CEA 、 MEA或 COA引起皮质酮分泌，这与应激的兴奋作用一致。限制活动或强迫游泳诱导这些细胞群大量表达 c-fos （ Cullinan等． 1995 ）。损害 CEA 使限制活动和恐惧性条件刺激引起的ACTH或皮质酮分泌减少（ Van de Kar等． 1991 ）。切除MEA或 COA 阻断 HPA 轴对光和声刺激的反应（ Feldman等．1994 ）。最近， Goldstein等［ 8 ］的研究进一步证实了杏仁核对 HPA 轴应激反应的效应；并指出，这也同 CEA 与控制肾上腺皮质分泌的远侧结构之间存在的神经解剖联系一致。他们的研究结果还表明，杏仁核对前额叶内侧皮质的单胺（ DA 和5-HT ）系统有激活作用。

现在尚无证据证明 CEA 有纤维直接分布到 PVN ，也许它们是通过下丘脑局部回路调节 PVN 的活动，但也有可能杏仁核分泌的 CRH 直接作用于HPA 轴。研究表明，整个杏仁核有散在性 CRH 神经元分布，尤以 CEA 的密度最高。杏仁核的 CRH纤维大部分发自 CEA ，并投射到 BST 、中脑中央灰质、旁臂核、三叉神经中脑核、蓝斑、迷走神经背核和孤束核。起源于 COA 的 CRH纤维还投射到下丘脑腹内侧。此外，杏仁核还有高浓度的 CRH 、 CRH 结合蛋白、 CRH 受体和皮质类固醇受体［ 10 ］。这表明，杏仁核有可能合成和分泌 CRH ，并直接激活 HPA 轴，也有能力接受 CRH和皮质类固醇的反馈调节。

应激时的基本效应

（ 1 ） 中枢效应： 释放 中枢介质—— CRH 、 ACTH

CRH 的功能： ① 是刺激 ACTH 的分泌进而增加 GC （糖

皮质激素）的分泌，它是 HPA 轴激活的关键环节； ② 调控应激时的情绪行为反应 ； ③ 是内啡肽释放的促激素。 （ 2 ）外周效应：糖皮质激素分泌增多

有利方面： ⒈ 升高血糖； ⒉ 维持循环系统对儿茶酚胺的反应性； ⒊ 抗炎抗过敏。不利方面： ⒈ 降低免疫功能； ⒉ 出现精神行为异常； ⒊ 生长发育迟缓； ⒋ 抑制性腺轴

糖皮质激素分泌增多的意义：

PTSD 最先由美国精神病协会于 1980 年在 DSMIII进行首次定义。 DSMIV （ Amercian Psychiatric Association,1994 ）的定义是：经历过严重的创伤事件并具有以下的特征性症状持续 1个月以上者：（ 1 ）重新体验创伤事件（包括梦境中重现全部或部分）。（ 2 ）回避与事件有关的任何刺激并出现广泛的麻木反应（表现为感觉麻木，情绪麻痹）。（ 3 ）多种形式的情绪性及生理性唤起（各种形式的睡眠障碍最常见，也表现为作业困难，易激惹及紧张；灾难性事件的滞后和或延长反应导致稳态失衡和心身障碍）。 [1] 常见于残酷的战争、灾难事故、暴力伤害的身受或目击着；表现的症状为反复出现创伤体验，持续地警觉性增高或回避，也可表现为普遍性的反应麻木。

精神创伤性应激障碍（ psychotraumatic stress disorder ， PTSD ）

PTSD 的特点： ① 长时间不能从创伤中恢复。 ② 部分混乱的感官印象和凌乱片段的回忆，

表现为反复“闪回”。 ③ 分离（ dissociation ）症状以及躯体化。

很明显这些现象是因为中枢神经系统对应激信息的记忆过程出现了障碍，使条件化的恐惧反应难于抑制或过分抑制所致。

研究表明 ,PTSD 中长时程留存的恐惧性记忆、高唤醒等症状与大脑杏仁核、内侧前额叶皮层和海马三个脑区及 HPA 轴负反馈功能减弱密切相关 [1] 。其中杏仁核活动增强是条件性恐惧记忆获得、保持和表达的关键神经基础。内侧前额叶皮层对杏仁核的去抑制及海马向杏仁核传递的威胁性环境信息 , 促进创伤后应激障碍症状的出现。

PTSD 相关脑结构 　　 对人和动物的研究表明杏仁核、海马与内侧前额叶皮层 (medial prefrontal cortex,mPFC) 在 PTSD 相关症状中具有重要作用 , 如社会挫败应激能够导致mPFC 、外侧杏仁核 (LA)/ 基底外侧杏仁核 (BLA)/ 中央杏仁核 (CeA) 、中脑腹侧被盖区 (VTA) 的 Fos 阳性神经元表达的增加。杏仁核可能是影响 PTSD 症状的关键核团 , 在条件性恐惧的获得、表达和消退中具有关键作用。人类脑成像研究表明PTSD患者的杏仁核活动增强 ,其中 LA 与 BLA 主要司感觉信息的输入和处理 , 而 CeA 主要司恐惧行为的表达。 BLA 在 PTSD症状中的作用更受关注 , 有研究者认为 BLA体积较小的小鼠应激后会表现出较强的恐惧反应 ,HPA 轴对地塞米松的抑制反应也更强。

最新研究认为海马 - 杏仁核 ( 特别是 BLA) 间神经联系的突触效能的长时程增强 (long-term potentiation,LTP) 可能是应激导致焦虑的神经基础 , 也是条件性恐惧的神经基础。长期束缚应激 (chronic immobilization stress,CIS)(2h/ 天 ,共 10 天 ) 导致大鼠海马 CA3 区神经元树突萎缩 ,BLA 神经元树突棘增加 , 动物焦虑水平提高 ,在高架十字迷宫 (elevated plus maze,EPM) 开放臂中的探索和冒险行为减少。直接损毁或失活海马也能够破坏条件性恐惧的获得与巩固过程。这可能是因为在条件性恐惧的获得与巩固阶段 , 海马为 BLA 提供环境信息 , 如果在此阶段损毁海马则破坏条件性恐惧的获得与巩固 ;但是在长期或高强度的应激后 , 海马向 BLA 传递的信息已经得到巩固 ,即使海马功能发生改变 ,恐惧记忆依然能够得以保持。

内侧前额叶皮层（ mPFC ）与杏仁核有直接的突触联系 , 通过 GABA 能神经元抑制杏仁核的活动。 mPFC 能够储存有关过去经历的记忆 , 是对应激信息认知的关键区域。已有应激经历能够改变mPFC 的活动 ,从而改变对杏仁核的抑制能力 ,导致个体对 PTSD 的易感性发生变化。杏仁核、海马、 mPFC共同构成了 PTSD症状神经环路的关键部分 , 三者之间的交互作用可能是 PTSD 发生及保持的神经基础。

PTSD 海马形态学改变 1 、 PTSD 的海马体积的变化： 大量的研究证实， PTSD 可导致海马的损害。利用磁共振成像（ MRI ）对 PTSD患者的研究发现：经历不同类型创伤（ 尤其是童年期有躯体和 / 或性虐待）的成人 PTSD 患者，左侧海马缩小［ 3,4 ］；战后 PTSD 的退伍军人右侧海马体积较对照组缩小［ 5 ］；也有的研究发现，战后 PTSD 患者和非 PTSD 者相比， PTSD患者双侧海马体积缩小［ 6,7 ］。而 Kitayama 等［ 8 ］总结分析认为，大多数 PTSD患者的海马都有损害，体积缩小，且缩小程度与 PTSD的严重程度呈正相关。 Gilbertson 等 [ 9 ] 对具有相同遗传背景和不同创伤性经历的同卵双生子的研究，进一步证实了以上的观点。于是有研究者甚至提出，海马萎缩是否可能为PTSD 的一个特异性诊断指标。

2 、 PTSD 海马神经元超微结构的变化： 海马体积缩小、功能降低必然有神经元形态的改变

和神经元大量丢失，这在 PTSD 的相关研究中得到了证实。

近几年，对不同强度与类型的创伤应激模型的研究发现［ 11-15 ］，严重创伤应激后，成年脑神经再生能力下降，应激应答的敏感区（如皮质边缘区，特别是下丘脑、海马、杏仁核等处）短期内神经可塑性也发生了改变，表现为：神经纤维髓鞘脱失、微循环障碍等。

海马的神经元超微结构变化主要包括以下几方面 :

① 神经细胞的变性：海马 CA3 区的锥体细胞固缩、细胞形态不规则，细胞间隙增大，排列疏松不齐，有的细胞尼氏体消失，细胞数量明显减少。严重的长期慢性应激也可累及 CA1 区锥体细胞。

② 细胞萎缩、轴突末梢结构改变：海马 CA1 、 CA3 区锥体细胞顶树突萎缩，表现为明显的顶树突分枝数目减少、总长度减少；齿状回颗粒细胞苔藓纤维末梢内突触囊泡重排、囊泡成群聚集于激活的突触带附近，线粒体数目增多，引起突触囊泡的耗损，苔状纤维受损。

③ 细胞再生减少：海马结构中的齿状回是成年后具有再生能力的少数脑区之一，在慢性应激或暴露于高水平的糖皮质激素时，其再生能力下降。

应激时海马 GRmRNA 的变化 研究结果表明，束缚应激可引起哮喘大鼠海马神经元受

损，使 CA3 区 GRmRNA 表达减少，对 HPA 轴的抑制作用减弱 ；以往研究认为，慢性应激可使海马 CA3 区 GRmRNA 表达下降，这种变化在应激后第 7d 出现，且持续到实验整个过程。也有研究发现，慢性社会应激或束缚应激能不同程度地下调海马 CA3 区 GRmRNA 表达，而长期给予外源性皮质类固醇也同样可引起海马 CA3 区 GRmRNA 表达下调 [9] ， GR 受体拮抗剂 RU486 则可使基础水平的 GRmRNA 在海马 CA3 区表达增加，说明 GR 的生物合成增加。而红藻酸则使 GRmRNA 在海马 CA3 区的表达消失 [10] 。海马GRmRNA 表达下调表明糖皮质激素的负反馈抑制作用减弱，抗抑郁药治疗后能明显增加海马 GRmRNA 和 MRmRNA 的表达，并能阻止应激诱导的 CA3 区 GRmRNA 的表达下调，这种作用主要是通过提高糖皮质激素对下丘脑室旁核 CRH神经元分泌的反馈抑制来实现的，说明海马 GRmRNA 的表达在调节下丘脑室旁核 CRH 的合成和分泌中起着重要作用。

PTSD 海马变化的机制

关于 PTSD 的发生机制还不完全清楚，目前已知道许多因素参与和促进了 PTSD 发生。一般认为应激通过激活 HPA 轴引起糖皮质激素水平增高。

下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素（ CRH ），调节腺垂体分泌促肾上腺皮质激素（ ACTH ）， ACTH 促进肾上腺皮质激素的合成与释放。 GC 的增加又通过作用于下丘脑、垂体和海马的糖皮质激素受体发挥负反馈效应。海马是应激反应的整合部位，富含各种信使受体，尤其是糖皮质激素受体（ GR ），在海马是 GR 含量最高的部位。因此，对应激反应敏感而易损。研究表明，海马既参与 HPA 轴应激反应，又可通过负反馈调节促进应激状态下亢进的 HPA 轴活动恢复到生理水平。 PTSD 时 HPA轴持续兴奋，造成高 GC 血症，海马受到高浓度 GC 的攻击而损伤，神经元功能和形态结构损害，损伤负反馈机制，导致 HPA 轴活动持续亢进， GC进一步增高，又加重海马损害，如此形成恶性循环。海马损害可导致认知和学习记忆缺陷。 PTSD 时， CRH 激活蓝斑 -隔 - 海马 NE 能通路 [18] 。 NE 能神经系统对 HPA 轴的功能起着不可缺少的作用。研究认为，在海马内去甲肾上腺素能神经元参与调节应激状态下糖皮质激素分泌效应， NE 主要通过与海马内 β 受体结合调节 HPA 轴的功能，进而升高血浆 GC 浓度。

海马的锥体细胞和齿状回的颗粒细胞都以谷氨酸作为兴奋性递质。谷氨酸释放，激活 N- 甲基 -D- 天冬氨酸 (NMDA) 受体，使长时程突触增强 (long-term potentiation ， LTP) 得以产生和维持，从而参与创伤记忆在海马的形成和再巩固。应激时 ,GC 、 NE 能神经递质的大量释放促进了海马中的 Glu超常释放，使突触后膜上的NMDA 受体增敏。通过 NMDA 受体介导的兴奋性突触后电流（ EPSCs ），导致 NMDA 受体依赖性 LTP 过程持续增加，突触传递效能长时间增强，形成了病理性的 LTP 。这一方面可能导致了 PTSD 创伤性记忆形成和巩固，另一方面可能造成了以后的信息传递障碍，形成学习记忆缺陷。而 NMDA 受体又参与激活 HPA 轴，进一步促进 GC 的释放。因此认为，海马区域的 NMDA 受体活化对于动物应激后产生回避行为的记忆形成是必须的［ 22 ］。应激时海马区 NMDA 受体的活性改变是 PTSD 行为障碍发生的重要中介因素［ 23 ］。

海马神经元丧失机制 海马是学习记忆的重要脑区，也是调节应激反应并受应

激影响的最重要的脑部结构之一。神经内分泌研究发现，脑神经细胞中含有高密度的皮质类固醇激素受体，分为 I 型和 II 型。 I 型对皮质酮有高亲和力，为盐皮质激素受体 (mineralocorticoid receptor ， MR) ， II 型受体对皮质酮亲和力低，为糖皮质激素受体 (glucocorticoid receptor ， GR) 。在海马中皮质类固醇激素受体的密度远远高于其它脑区，因此在应激过程中海马是糖皮质激素攻击的主要靶区。由于海马参与HPA 的负反馈调节，故其功能减弱，使 GC 分泌增多。 GC浓度越高，海马神经元的丧失越多；海马神经元的丧失越多，血浆 GC浓度越高，直至出现失控的正反馈循环。

目前研究认为海马神经元丧失的分子生物学机制可能在以下两方面：

① 长时程突触增强 (long-term potentiation ， LTP) 与 Ca2+ 失衡。近年来，大量实验提示 Ca2+失衡在海马神经元丧失中具有重要作用。研究表明，正常的记忆印痕形成和学习与长时程突触增强 (LTP) 有关。在海马的传人纤维及海马的内部环路主要形成 3 个兴奋性突触连接系统：来自眶回的前穿质 (perforantpath ， PP) 一海马齿状回的 CA4颗粒细胞；颗粒细胞发出的苔状纤维 (mossy tTber)---~CA3锥体细胞； CA3锥体细胞发出的 Schaffer 侧支一 CA1锥体细胞。研究发现；在 CA4 ， CA1和 CA3 神经原附近记录到按刺激强度分级的诱发电位，形成 LTP 。诱导 LTP 的两个主要因素是强直刺激的频率和强度，一定强度的刺激可提高单个刺激引起的 EPSP 的幅度，而一定频率的刺激可使 EPSP产生叠加效应，结果使突触后膜的去极化达到一定程度，使位于 NMDA 受体通道内阻止 Ca2+ 内流的 Mg“ 移开，这样 ,当递质与 NMDA 受体结合后，通道打开， Ca2+ 内流，胞内 Ca2+浓度升高，继后触发一系列生化反应，改变膜的性质，导致 LTP产生。 Ca2+ 在 LTP 诱导过程中起着重要作用，在低 Ca2+溶液中不能诱导产生 LTP效应，高浓度的 Ca2+ 可直接诱导 LTP 及增强诱导的效果。但是过高的 Ca2+浓度会造成海马的损伤。

分子生物学的动物实验显示：阈下刺激组实验动物电刺激停止后 72 h 内海马细胞钙超载。细胞内游离 Ca2+浓度持续增高，可促使大量 Ca2+沉积于线粒体，导致其氧化磷酸化电子传递链脱藕联， ATP 合成障碍，致使神经细胞内离子浓度异常而严重影响神经元兴奋性 ；同时，细胞内游离 Ca2

+浓度持续增高还可以通过与 Ca2+ 结合蛋白结合而引发多种神经毒性作用，而且在突触后兴奋性传导、 Ca2+ 内流诱发的突触活动性改变以及活动依赖性核基因长时程表达调控中有重要意义 。因此，当细胞内 Ca2+超载导致 CaM—CaMKIIa 信号途径调控异常时，可触发神经细胞内这些复杂的信号转导链，启动多级核转录因子，特别是依赖性反应元件介导的基因调控路径，引发神经细胞长时程基因表达、调控异常，促使 CNS 神经可塑性改变，最终导致学习、记忆、行为等认知功能障碍与情绪反应异常 。而患者在强的应激状态下，会导致海马内 Ca2+超载，从而引起应激状态下的不易消退的长时效应或突触形态改变，进而导致创伤性记忆的障碍。

② 神经元凋亡。长期以来，线粒体一直被公认为是细胞内的能量加工厂，其主要作用是为细胞的各种生命活动提供所需的能量。然而越来越多的研究发现，线粒体具有调控细胞凋亡的作用，如细胞凋亡过程中的一类调节因子 Bcl-2／ Bcl-xl蛋白位于线粒体的外膜 。于是，有人提出糖皮质激素受体可以与线粒体作用而诱导细胞凋亡的假说： a 非基因组的作用。应激活化的大量 GR 可以直接与线粒体的膜结合而改变线粒体膜电位。 b 基因组的作用。糖皮质激素可以与其他的一些分子如热休克蛋白 90／ 70／ 40等相互作用，从而易位入细胞核，与 DNA 结合并影响转录活动。 Bax 作为 GR活化的下游调制器之一，可以被上调并易位入线粒体与 MAP-1 结合。这两种方式可以导致线粒体膜电位改变，被活化Bid蛋白与 Bax 、 Bak等凋亡促进蛋白结合，使原来位于细胞质或松散定位于线粒体膜上的 Bax 、 Bak插入线粒体膜，诱导线粒体蛋白的释放，促进凋亡。 Bid蛋白的这种促凋亡作用在神经元凋亡中也有发现 。