ภาวะแคลเซยมสงในเลอด (Hypercalcemia)

ผ.ศ.พญ. สน ดษฐบรรจง พ.บ., อ.ว.(อายรศาสตร), อ.ว.(อายรศาสตรโรคไต)

Dip. Amer. Board of Internal Medicine Dip. Amer. Board of Nephrology

ภาควชาอายรศาสตร คณะแพทยศาสตรรพ.รามาธบด

1. สมดลแคลเซยม คนปกตรบประทานแคลเซยมประมาณวนละ 1000 มลลกรม ซงจะไดรบการดดซมกลบในทางเดนอาหารประมาณ 40-50% หรอ 400-500 มลลกรม แคลเซยมสวนทเหลอรวมทงทถกขบออกมาพรอมกบน ายอยวนละ 200 มลลกรมจะถกขบถายออกมากบอจจาระ แคลเซยมทถกดดซมเขาส extracellular fluid (ECF) สวนหนงจะไปสะสมทกระดก อกสวนหนงถกขบออกทางปสสาวะหลงผานกระบวนการ glomerular ultrafiltration และ tubular reabsorption แคลเซยมทสะสมในกระดกนนสามารถถกปลดปลอยออกมาส ECFไดเมอรางกายมความตองการแคลเซยม

รปท 1 สมดลแคลเซยม

ในกระแสเลอดประมาณ 40% ของแคลเซยมจะจบอยกบโปรตนซงสวนมากเปนอลบมน, 15% จบกบ citrate, sulfate และ phosphate ทเหลอ 45% จะอยในรปแคลเซยมอสระหรอ ionized calcium สวนของ ionized calcium นเปนสวนเดยวทอยภายไตการควบคมของฮอรโมนตางๆ ซงจะไดกลาวตอไป นอกจากฮอรโมนแลวปจจยอนๆ ทท าใหระดบของ ionized calcium ในเลอดเปลยนแปลง ไดแก ภาวะความเปนกรด-ดาง โดยภาวะความเปนกรด (academia) ท าใหแคลเซยมจบกบอลบมนลดลง สงผลใหระดบของ ionized calcium สงขน ในขณะทภาวะดาง (alkalemia) จะท าใหแคลเซยมจบกบ anions ไดดขน จงท าใหระดบของ ionized calcium ลดลง นอกจากนถารางกายมโปรตนในเลอดสงกวาปกต เชน ในผ ปวยทเปนโรค multiple myeloma ปรมาณ immunoglobulin ทเพมสงขนสามารถจบกบแคลเซยมในกระแสเลอดไดมากกวาปกต สงผลให serum total calcium สงขนแตไมมการเปลยนแปลงของระดบ ionized calcium เชนเดยวกนในผ ปวยทมภาวะ hypoalbuminemia ระดบของ ionized calcium ไมเปลยนแปลงในขณะท serum total calcium ลดลง ดงนนทก 1 gm/dL ของการลดลงของอลบมนจ าเปนจะตองปรบ total calcium เพมขน 0.8 mg/dL 2. กลไกการควบคมระดบของแคลเซยมในกระแสเลอด

2.1 ฮอรโมนพาราไธรอยด (PTH) ภาวะแคลเซยมต าสามารถกระตนใหตอมพาราไธรอยดหลง PTH โดยผานการรบรของ

calcium sensing receptor (CaSR) ทบรเวณ cell membrane ของเซลพาราไธรอยด (รปท 2) โดย PTH จะออกฤทธตอระบบตางๆของรางกาย ดงน

รปท 2 การตอบสนองของรางกายตอการเปลยนแปลงของระดบแคลเซยมในเลอด

1. กระตนใหมการสราง active vitamin D (1,25 dihydroxyvitamin D) หรอ calcitriol ซงจะไปเพมการ

ดดซม (absorption) ของแคลเซยมและฟอสเฟตในทางเดนอาหาร 2. เพมการดดซมกลบ (reabsorption) ของแคลเซยม แตลดการดดซมกลบของฟอสเฟตทไต

3. เพมการท าลายกระดก (bone resorption) ท าใหมปลดปลอยแคลเซยมและฟอสเฟตออกสกระแสเลอด เชนเดยวกนถาระดบแคลเซยมในเลอดสงกวาปกตเพยงเลกนอย CaSR จะตอบสนองอยางรวดเรวใน

การยบยงการหลง PTH เพอรกษาระดบแคลเซยมใหเปนปกต นอกจากนจะเหนวานอกจาก PTH จะมผลตอแคลเซยมแลว ยงมผลตอฟอสเฟตอกดวย ในขณะท PTH กระตนการดดซมของฟอสเฟตในทางเดนอาหารผานทาง calcitriol และเพมการปลดปลอยฟอสเฟตออกจากกระดกเขาสกระแสเลอดผานทางกระบวนการของ bone resorption PTH กลบเพมการขบฟอสเฟตออกทางไตโดยไปยบยงการดดซมกลบท proximal tubule กระบวนการดงกลาวสงผลใหมทงการเพมขนและลดลงของฟอสเฟตในเวลาเดยวกนท าใหเกดความสมดลของฟอสเฟตในกระแสเลอด กลาวคอการออกฤทธของ PTH เพอเพมระดบแคลเซยมนนจะไมสงผลใหระดบฟอสเฟตเปลยนแปลง โดยเฉพาะผ ปวยทมการท างานของไตเปนปกต การดดซมกลบของแคลเซยมทไตเกดได 2 ลกษณะ คอ

1. passive reabsorption ทบรเวณ proximal tubule และ thick ascending limb of loop of Henle โดยประมาณ 80% ของแคลเซยมกรองจาก glomerulus จะถกดดซมโดยวธน

2. active reabsorption ทบรเวณ distal convulated tubule และ connecting tubule การดดซมของแคลเซยมทบรเวณ thick ascending limb of loop of Henle นนอาศยการดดซมกลบ

ของ Na, Cl และ K ผานทาง sodium-potassium two-chloride (Na-K-2Cl) cotransporter ทบรเวณ apical membrane (รปท 3) การดดซมผานทาง Na-K-2Cl cotransporter น สงผลใหเกดการ recycling ของ โปแตสเซยม กลาวคอมการขบโปแตสเซยมออกทาง potassium channel (K+) ท apical membrane ซงจะท าใหเกดประจบวกภายใน lumen ผลกดนใหโซเดยม,แคลเซยม และ แมกนเซยม ซงมประจบวกเชนกนถกดดซมเขาสรางกายผานทาง tight junction ทเรยกวา paracellin-1 หรอ claudin-16(1) การดดซมของแคลเซยมผานทาง paracellin-1 นถกควบคมโดย CaSR ทอยบรเวณ basolateral membrane โดยถาแคลเซยมในเลอดมระดบสงกวาปกต CaSR จะสงสญญาณไปยบยงการท างานของ K+ channel ท apical membrane ท าใหมการขบแคลเซยมออกมาทางปสสาวะเพมมากขน ในขณะทการให loop diuretics เชน furosemide ซงจะไปยบยง Na-K-2Cl cotransporter ท าใหมการขบโปแตสเซยมออกทาง K+ channel ลดลง สงผลยบยงการดดซมกลบของแคลเซยม และเพมการขบออกทางปสสาวะ

รปท 3 การดดซมแคลเซยมทบรเวณ thick ascending limb of loop of Henle PTH และ calcitriol มผลตอ active transport ของแคลเซยมทบรเวณ distal tube และ connecting

segment โดยฮอรโมนทงสองมผลในการเพมปรมาณของ Ca2+ channel (TRPV5) ทบรเวณ apical membrane, calcium binding protein (calbindin-D28K) และ calcium ATPase (PMCA) และ Na+/Ca2+ exchanger ทบรเวณ basolateral membrane ซงเปนโปรตนเหลานมความส าคญตอการดดซมกลบของแคลเซยม(2) (รปท 4) ส าหรบยาขบปสสาวะในกลม thiazide ซงยบยงการท างานของ Na-Cl cotransporter ท apical membrane เคยเชอกนวาท าให activity ของ Na+/Ca2+ exchanger ท basolateral membrane เพมมากขน การลดลงของการดดซมโซเดยมเขาสเซลผานทาง apical membrane ท าใหความเขมขนของโซเดยมภายในเซลลดลง ซงจะไปกระตนใหมการขบโซเดยมเขาสเซลและดดซมแคลเซยมกลบเขาสกระแสเลอดผานทาง Na+/Ca2+ exchanger ท basolateral membrane เพมมากขน อยางไรกตามในปจจบนพบวาสาเหตของ hypercalcemia ทเกดจากการรบประทาน thiazide นนเปนผลของการเกด volume depletion ท าใหมการดดซมกลบของโซเดยมและคลอไรดทบรเวณ proximal tubule มากขนสงผลใหแคลเซยมถกดดซมกลบมากตามไปดวย(3)

รปท 4 การดดซมแคลเซยมทบรเวณ distal tubule

2.2 วตามนด รางกายไดรบวตามนดจากการสรางทางผวหนงโดยแสง ultraviolet และจากอาหารทเปนผลตภณฑ

จากสตวในรปของ cholecalciferol หรอ vitamin D3 (รปท 5) จากนนอาศยเอนไซม 25-hydroxylase จากตบสราง 25-hydroxyvitamin D หรอ calcidiol ซงตอมาจะถกน าเขาสกระแสเลอดเดนทางไปทไต ในบรเวณทอไตจะมเอนไซม 1-alpha-hydroxylase และ 24-alpha-hydroxylase ท าหนาทเปลยน calcidiol เปน 1,25 dihydroxyvitamin D หรอ calcitriol ซงเปน active form ของวตามนด หรอ 24,25-dihydroxyvitamin D ซงเปน inactive metabolite นอกจากทไตแลวการสราง calcitriol ยงเกดไดใน activated macrophages และ thymic-derived lymphocytes ซงเปนทมาของภาวะ hypercalcemia ใน granulomatous disease เชน tuberculosis และ lymphoma การสราง calcitriol โดยวธนอาศยการท างานของ interferon gamma ส าหรบใน tuberculosis นน calcitriol ทเพมขนยงชวยการก าจดเชอโรคและลดการท าลายของเนอเยออกดวย

การสราง calcitriol นนสามารถถกกระตนไดดวย PTH (การเพมขนของ PTH มกเปนผลมาจากการลดลงของแคลเซยมในเลอด) และ hypophosphatemia โดย calcitriol จะไปกระตนการดดซมของแคลเซยมในทางเดนอาหาร และในไต และยงท างานรวมกบ PTH ในการเพม bone resorption นอกจานน calcitriol ยงมผล negative feed back ยบยงการหลง PTH ไดอกดวย ในผ ปวยไตวายเรอรงทมการสราง calcitriol ลดลง มกพบวาม PTH เพมขนมผลท าใหกระดกผ เรยกภาวะดงกลาววา secondary hyperparathyroidism สวนการสราง calcidiol นนเปน substrate dependent ไมอยภายไตความควบคมของฮอรโมน

รปท 5 vitamin D metabolism

3. สาเหตของภาวะแคลเซยมสง สาเหตภาวะแคลเซยมในเลอดสงสามารถแบงออกไดเปน 2 กลมใหญๆ คอ (แผนภมท 1)

1. กลมทพบรวมกบการลดลงของฟอสเฟต ซงเกดจากการเพมขนของ PTH ในภาวะ primary hyperparathyroidism หรอ PTHrP ในภาวะ humoral hypercalcemia of malignancy

2. กลมทมไมมการเปลยนแปลงหรอมการเพมขนของฟอสเฟตในเลอด ไดแก โรคทมการสราง calcitriol เพมขน เชน granulomatous disease, TB, lymphoma, fungal infection, ภาวะ milk-alkali syndrome ซงเกดจากการรบประทานแคลเซยมคารบอเนตเปนปรมาณมาก, familial hypocalciuric hypercalcemia เกดจาก inactivating mutation ของ CaSR และสาเหตอนๆ ทม bone resorption เพมขนโดยไมผาน PTH เชน ภาวะ hyperparathyroidism

และ hypervitaminosis A

แผนภมท 1 สาเหตของ hypercalcemia

สาเหตทพบไดบอยทสด คอ primary hyperparathyroidism และ malignancy โดย hyperparathyroidism มกพบในผ ปวยทมาตรวจท OPD ในขณะท malignancy พบในผ ปวยทนอนในโรงพยาบาล นอกจากนในปจจบนยงพบภาวะ milk-alkali syndrome ไดบอยขน เนองจากมการรบประทานยาแคลเซยมคารบอเนตกนอยางแพรหลายในการปองกนรกษาภาวะกระดกพรน และรกษาการคงของฟอสเฟตในผ ปวยไตวายเรอรง การศกษาเมอ 25 ปกอนพบความชกของภาวะ milk-alkali syndrome 2% ในขณะทอก 10 ปตอมาพบความชกเพมขนเปน 12%(4) นอกจากนยงพบภาวะแคลเซยมสงไดถง 50% ในผ ปวยไตวายเรอรง และในประเทศฮองกงพบวา 6% ของผ ปวยทมแคลเซยมสงมสาเหตจากวณโรค(5)

Primary Hyperparathyroidism ภาวะ primary hyperparathyroidism มกพบในผหญงวยกลางคน สวนมากเกดจาก parathyroid

adenoma ผ ปวยมกมแคลเซยมในเลอดสงเพยงเลกนอย (นอยกวา 11 mg/dL) หรออยในเกณฑทสงของระดบปกต (high-normal) รวมกบฟอสเฟตต า เนองจาก PTH มฤทธเพมการขบฟอสเฟตออกทางไต ระดบแคลเซยมทวดไดอาจไมสงทกครง ดงนนจงจ าเปนทจะตองวดระดบแคลเซยมหลายๆครง ผ ปวยบางรายอาจมนวในไต หรอ nephrocalcinosis จากการทมการขบแคลเซยมออกทางไตเพมมากขน รวมกบภาวะกระดกผทเรยกวา osteitis fibrosa ซงเปนผลมาจากการเพมขนของ bone resorption ส าหรบในผ ปวยไตวายเรอรงทมภาวะ secondary hyperparathyroidism นนมกจะมระดบแคลเซยมในเลอดต าหรอปกต อยางไรกตามเนองจากผ ปวยสวนมากไดรบการรกษาดวยแคลเซยมคารบอเนตและ calcitriol จงอาจท าใหมแคลเซยมสงได โดยเฉพาะในกรณทเปน

- ↑ calcitriol ไดแก granulomatous disease เชน TB, lymphoma, fungal infection - milk-alkali syndrome - familial hypocalciuric hypercalcemia - อนๆ เชน hyperthyroidism, immobilization, Paget’s disease และ Hypervitaminosis A

~ or ↑PO4 ↓PO4

- ↑ PTH ไดแก primary hyperparathyroidism

- ↑PTHrP ไดแก solid tumors, leukemia และ lymphoma

↑Calcium

มากจนกระทงม autonomous production ของ PTH หรอทเรยกวา tertiary hyperparathyroidism ผ ปวยจะมแคลเซยมสงอยตลอดเวลา Malignancy

ภาวะแคลเซยมสงในเลอดเกดขนไดกบเนองอกชนดตางๆ ทง solid tumors, leukemia และ lymphoma โดยมสาเหตมาจาก

1. osteolytic metastasis โดยเนองอกลามไปทกระดก แลวหลง cytokines เชน TNF-alpha, interleukin-1, osteoclast activating factor กระตนให osteoclasts ท าลายกระดกเพมมากขน มกพบใน solid tumors เชน breast cancer, non-small cell lung cancer และ multiple myeloma

2. การทเนองอกหลง PTH-related protein (PTHrP) เรยกวา ภาวะ humoral hypercalcemia of malignancy พบมากใน non-metastatic solid tumor และ non-Hodgkin’s lymphoma โดยเนองอกจะหลง PTHrP เขาสกระแสเลอดซง PTHrP นมฤทธทคลายคลงกบ PTH คอ ท าใหเกดภาวะ hypercalcemia และ hypophosphatemia เมอวด PTH จะพบวามระดบต า เนองอกในกรณน สามารถท าใหเกดภาวะ hypercalcemia ไดโดยไมจ าเปนทจะตองม bone metastasis

3. การเพมขนของ calcitriol เปนสาเหตของ hypercalcemia ทพบในผ ปวย Hodgkin’s lymphoma เกอบทกรายและประมาณหนงในสามถงครงหนงของผ ปวย Non-Hodgkin’s lymphoma

Granulomatous disease นอกจากในผ ปวย lymphoma แลว การเพมขนของการผลต calcitriol ยงเปนสาเหตของ

hypercalcemia ทพบไดใน 6-28% ของผ ปวย tuberculosis และ 30-50% ของผ ปวย sarcoidosis โดยมกพบรวมกบระดบฟอสเฟตทสง จากการท calcitriol เพมการดดซมกลบของทงแคลเซยมและฟอสเฟตในทางเดนอาหาร เมอวด PTH จะพบวาต าจาก negative feedback ของแคลเซยมทสงในเลอด

Milk-alkali syndrome การรบประทานนมหรอยาแคลเซยมคารบอเนตมากๆ อาจท าใหระดบแคลเซยมในเลอดสงกวาปกตได

โดยมกพบรวมกบภาวะ metabolic alkalosis และ renal insufficiency ระดบฟอสเฟตในเลอดของผ ปวยพบวาอยในเกณฑปกตถงสง และ PTH มกอยในระดบต าหรอปกต ภาวะนยงพบไดบอยในผ ปวยไตวายเรอรง เนองจากมการรบประทานยาแคลเซยมคารบอเนตและโซเดยมไบคารบอเนตเพอรกษาการคงของฟอสเฟตและ metabolic acidosis

Hyperthyroidism พบแคลเซยมสงในเลอดได 15-20% ของผ ปวย สาเหตเกดจากการเพมขนของ bone resorption

สามารถรกษาไดโดยการใหยา propanolol สาเหตอนๆ ของภาวะแคลเซยมสงในเลอดทเกดจากการเพมขนของ bone resorption ทพบไดไมบอย

ไดแก Immobilization, Paget’s disease โดยเฉพาะในผ ปวย bed-ridden, ยาในกลม tamoxiphen ทใชในการรกษาผ ปวยมะเรงเตานมทแพรกระจายไปทกระดก และภาวะ hypervitaminosis A (ในกรณทไดรบมากกวา 50,000 IU ตอวนตดตอกนเปนระยะเวลานาน) หรอ การให retinoic acid ในรปของ cis- หรอ all-trans retinoic acid ในขนาดสงๆ

นอกจากนยาบางชนดไดแก lithium ท าใหแคลเซยมในเลอดสงได สาเหตเปนเพราะมการหลง PTH เพมมากขน จากการศกษาพบวาประมาณ 54% ของผ ปวยทไดรบ lithium มานานกวา 10 ป จะมระดบของ ionized calcium และ PTH สงกวาปกต ระดบแคลเซยมมกกลบมาเปนปกตหลงหยดยา ยาขบปสสาวะในกลม thiazide สามารถลดการขบแคลเซยมออกทางปสสาวะดงทไดกลาวมาแลว อยางไรกตามการรบประทานยา thiazide มกไมคอยท าใหเกด hypercalcemia ยกเวนในผ ปวยสงอายทมภาวะขาดสารน ารวมดวย

ภาวะทางตอมไรทอทท าใหเกด hypercalcemia ทพบไดไมบอยนก ไดแก pheochromocytoma ซงมกจะพบรวมกบ hyperparathyroidism (MEN type II) การรกษาท าไดโดยการให alpha-adrenergic blockers นอกจากนภาวะadrenal insufficiency ท าใหแคลเซยมสงไดจากการท าลายกระดกโดยผานทางฮอรโมนไธรอยด, การขาดสารน า, การดดซมแคลเซยมเพมมากขนท proximal tubule และ hemoconcentration รกษาไดโดยการให glucocorticoids ซงอาจตองใชเวลาหลายวน

ภาวะ rhabdomyolysis ทมไตวายเฉยบพลน พบแคลเซยมสงไดในระยะ diuretic phase เกดจากแคลเซยมทไปสะสมในกลามเนอชวงแรกถกปลดปลอยออกมา และระดบของฟอสเฟตทสงอยเดมเรมลดลง ภาวะ theophylline toxicity ท าใหแคลเซยมในเลอดสงขนไดนดหนอย การรกษาท าไดโดยการให ß-adrenergic antagonist เชนเดยวกบใน hyperthyroidism

Familial hypocalciuric hypercalcemia เปนโรคทางพนธกรรมถายทอดแบบ autosomal dominant ทพบไดไมบอย ระดบแคลเซยมในเลอดสงไมมาก เกดจากการทมการขบแคลเซยมออกทางปสสาวะลดลง ระดบฟอสเฟตในเลอดอยในเกณฑปกตและ PTHปกตหรอสงนดหนอย ผ ปวยมกไมมอาการอะไร จงไมจ าเปนตองใหการรกษา สาเหตเกดจากการทม inactivating mutation ของ CaSR ท าใหระดบของแคลเซยมทสามารถยบยงการหลง PTH ไดนนสงขนกวาปกต ภาวะนจ าเปนตองวนจฉยแยกโรคจาก primary hyperparathyroidism การวนจฉยท าไดโดยการวดแคลเซยมในปสสาวะโดยจะพบวามปรมาณนอยกวา 200 mg/day หรอ FeCa < 0.01 และการตรวจพบภาวะเดยวกนในครอบครว ผ ปวยภาวะนไมมกระดกผ หรอนวในไต และตรวจทางรงสไมพบ parathyroid adenoma

4. อาการและอาการแสดงของภาวะแคลเซยมสง

อาการทพบมกไมคอยมความจ าเพาะเจาะจง อาการของผ ปวยจะมากหรอนอยขนอยกบวาระดบของแคลเซยมในเลอดสงขนอยางเฉยบพลนหรอเรอรงและสงมากนอยเพยงใด ผ ปวยอาจจะไมมอาการอะไรถาระดบของแคลเซยมในเลอดสง 12-14 mg/dL มาเปนระยะเวลานาน แตอาจมอาการซมลงถาแคลเซยมในเลอดสงขนอยางเฉยบพลน อาการของภาวะแคลเซยมสงในเลอดแยกออกไดตามระบบตางๆ ดงน 1. Gastrointestinal system

อาการทองผก เกดจากการทมการลดลงของ smooth muscle tone และ/หรอ มความผดปกตของระบบประสาทออโตโนมค สอนอาการของระบบทางเดนอาหารอนๆ ไดแก คลนไส หรอทองอด แคลเซยมสามารถกระตนใหมการหลงฮอรโมน gastrin ออกมามากขน ในผ ปวย MEN I ทมภาวะ Zollinger-Ellison syndrome และ hyperparathyroidism การตดตอมพาราไธรอยดสามารถลดระดบฮอรโมน gastrin ลงได นอกจากนภาวะแคลเซยมสงยงอาจท าใหเกด pancreatitis แตพบไดไมบอยนก ส าหรบกลไกการเกดเชอกนวามแคลเซยมไปเกาะใน pancreatic duct ซงสามารถไปกระตนฮอรโมน trypsinogen ทอยในตบออนได 2. Genitourinary system

2.1. นวในไต เกดในผ ปวยทมภาวะแคลเซยมสงมาเปนระยะเวลานาน สวนมากพบในผ ปวย primary

hyperparathyroidism โดยพบประมาณ 20% ของผ ปวย ในขณะท 4-5% ของผ ปวยทเปนนวมสาเหตมาจาก primary hyperparathyroidism ดงนนจงควรทจะตองคดถงภาวะนไวเสมอในผ ปวยทเปนนวถงแมวาผ ปวยจะมแคลเซยมอยในระดบปกต หรอ high normal เรยกผ ปวยกลมนวา “normocalcemic” hyperparathyroidism สาเหตของนวเกดจากการทมปรมาณแคลเซยมในปสสาวะสงขน

2.2. Nephrogenic diabetes insipidus ภาวะแคลเซยมสงเปนระยะเวลานานท าใหไตสญเสยความสามารถในการ concentrate urine ท าให

ปรมาณปสสาวะเพมมากขน อาการดงกลาวพบไดประมาณ 20% ของผ ปวย เชอกนวาการลดลงของระดบ aquaporin-2 water channels และ การเกาะตวของแคลเซยมใน renal medulla สงผลใหการสราง osmotic gradient ในบรเวณดงกลาวลดลง ไตจงไมสามารถดดซมสารน าคนไดอยางเตมท

2.3. Renal tubular acidosis ภาวะแคลเซยมสงทเกดขนเปนระยะเวลานานท าใหเกด type 1 (distal) renal tubular acidosis ได

การขบแคลเซยมออกทางปสสาวะเพมขน และขบ citrate ออกลดลง สงผลใหผ ปวยมโอกาสเปนนวสงขน 2.4. Renal failure การเกดไตวายในผ ปวย primary hyperparathyroidism สมพนธกบระดบและระยะเวลาของแคลเซยม

ทสง ระดบแคลเซยมทสงไมมากมกไมท าใหไตวาย ในขณะทถาระดบแคลเซยมสงถง 12-15 mg/dL จะมผลใหเสนเลอดในไตบบตว (vasoconstriction) และเกดภาวะขาดสารน าจาก hypercalcemia-induced natriuresis ท าใหการท างานของไตลดลงไดชวคราว เมอลดระดบแคลเซยมทสงลงมาสปกต การท างานของไตสามารถกลบมาเปนปกตได แตถาแคลเซยมสงในเลอดเกดขนเปนเวลานานอาจท าใหไตถกท าลายไปอยางถาวร เรยกภาวะนวา chronic hypercalcemic nephropathy และสดทายเกดเปน nephrocalcinosis ภาวะ nephrocalcinosis นในระยะเรมแรกสามารถตรวจพบไดจากการท าอลตราซาวด หรอ CT scan แตถาเปนมากอาจมองเหนไดใน plain x-ray ผ ปวยทมภาวะ chronic hypercalcemic nephropathy จะมอาการทคลายคลงกบผ ปวย interstitial nephritis กลาวคอ มปสสาวะมาก (polyuria), สญเสยเกลอ (salt-wasting) และ มความดนโลหตสง 3. Neuropsychiatric disturbances

อาการทพบบอย ไดแก อาการวตกกงวล ซมเศรา และ cognitive dysfunction อาการเหลานอาจดขนไดหลงการรกษาลดระดบแคลเซยม อาการรนแรงทพบไดไมบอย ไดแก organic brain syndrome ซงพบในผ ปวยทมแคลเซยมสงมาก หรอในผสงอาย บคลกภาพเปลยนแปลง และ affective disorder ถาระดบแคลเซยมสงกวา 16 mg/dLอาจมอาการสบสน psychosis, hallucinations, somnolence และ coma 4. Cardiovascular system

แคลเซยมทสงเปนระยะเวลานานอาจเกาะทลนหวใจ เสนเลอดหวใจ และแทรกอยในกลามเนอหวใจ ท าให myocardial action potential สนลง ตรวจคลนหวใจพบ QT interval สน ผ ปวยทมแคลเซยมสงมอบตการณของการเกดความดนโลหตสงเพมขน 5. Musculoskeletal system

ในสมยกอนนผ ปวย primary hyperparathyroidism มกจะมาหาแพทยดวยอาการกลามเนอออนแรง และกระดกผ ในปจจบนไมคอยพบอาการดงกลาวเพราะวาสามารถวนจฉยไดเรวขน จากการศกษาในผ ปวยกอนและหลงการผาตดตอมพาราไธรอยดพบวา อาการกลามเนอออนแรง และ fine motor movement ดขน ในผ ปวยทเปน malignancy อาจมอาการกลามเนอออนแรงไดเชนกน แตสาเหตนาจะมาจากตวโรคมากกวาจากภาวะแคลเซยมสง อาการแสดงของภาวะแคลเซยมสงสวนมากเปนอาการทเกยวของกบ underlying disease เชน malignancy ทพบไดนานๆ ครง ไดแก band keratopathy เกดจากการเกาะของแคลเซยม และฟอสเฟต ทไตเยอบของ cornea โดยจะมลกษณะเปนเสนหนาๆ ตามขวางระหวางหนงตาบนและหนงตาลาง สามารถตรวจพบไดโดยอาศยการท า slit-lamp

5. การวนจฉยภาวะแคลเซยมสง การซกประวตควรเนนประวตการรบประทานยาโดยเฉพาะยาแคลเซยม lithium และ วตามนด อาการไอมเสมหะ ปวดทอง นว polyuria และ polydypsia ประวตกระดกหก และประวตทเกยวของกบการเกดเนองอกตางๆ ตรวจรางกายควรใหความส าคญกบการตรวจตอมน าเหลอง ตรวจปอด เตานม การท า rectal examination และ stool occult blood ส าหรบการตรวจทางหองปฏบตการนนในเบองตนใหตรวจ CBC ดภาวะซดซงพบไดโรคมะเรงตางๆ, lymphoma, leukemia และ multiple myeloma ตรวจ serum phosphate ถาต าจะตกอยในกลมโรคทมการเพมขนของ PTH หรอ PTHrP (แผนภมท 1) สองโรคนแยกจากกนไดโดยการเจาะ PTH ในกลมโรคของ PTHrP นน PTH จะมระดบต า ถา serum phosphate สง จะท าใหนกถงในโรคทมการเพมขนของ calcitriol โดยอาจเปนจากผปวยรบประทานยาวตามนดเกนขนาด หรอ จาก granulomatous disease และ lymphoma ส าหรบภาวะ milk alkali syndrome ผ ปวยจะมภาวะ alkalosis รวมดวยเสมอ และมประวตรบประทานยาแคลเซยมคารบอเนต, calcitriol และ/หรอ โซเดยมไบคารบอเนต สวนใน familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) นน นอกจากจะมประวตครอบครวแลว ยงสามารถแยกจาก primary hyperparathyroidism ไดโดยการตรวจ spot หรอ 24 hour urine calcium โดยผ ปวยทเปน FHH จะมปรมาณ 24 hour urine calcium นอยกวา 200 mg/day หรอ ถาค านวณ fractional excretion of calcium (FeCa) จาก (Urine calcium/(Serum calcium x 0.5)) x (Serum creatinine/Urine creatinine) จะมคานอยกวา 0.01 ในขณะทผ ปวย primary hyperparathyroidism และ PTHrP จะม urine calcium สง ผ ปวยทไดรบ thiazide มการดดซมแคลเซยมกลบทางไตมากขน ท าใหม urine calcium ต า ผ ปวยทกคนทมภาวะ hypercalcemia ควรไดรบการตรวจ x-ray ปอดเพอใหแนใจวาไมมมะเรงปอด วณโรค หรอ hilar adenopathy และในผ ปวยสงอายและมภาวะซดควรไมลมทจะตรวจ serum protein electrophoresis เพอใหแนใจวาไมม multiple myeloma 6. การรกษาภาวะแคลเซยมสง

การรกษาควรพยายามลดระดบของแคลเซยม และรกษาสาเหตไปพรอมๆ กน การรกษาภาวะ primary hyperparathyroidism นนคอการผาตดตอมพาราไธรอยด สวนในกรณของ granulomatous disease เชน วณโรค และการตดเชอรา การรกษาคอการใหรบประทานอาหารทมแคลเซยมต า และ corticosteroid ซงจะไปลดการสราง calcitriol และการดดซมแคลเซยมในทางเดนอาหาร ส าหรบภาวะ familial hypocalciuric

hypercalcemia นนไมตองรกษา ทจะกลาวตอไปในรายละเอยดเปนการรกษาภาวะแคลเซยมสงในเลอดทเกดจากภาวะ malignancy ซงสามารถแบงออกไดกวางๆ ดงน 1. การเพมการขบแคลเซยมทางปสสาวะ

ดงทไดกลาวมาแลววาแคลเซยมทไดรบการกรองทไต สวนมากจะถกดดกลบแบบ passive ทบรเวณ proximal tubule และ thick ascending limb of loop of Henle โดยอาศย electrochemical gradient ทเกดจากการดดซมกลบของโซเดยม และคลอไรด ดงนนเราสามารถกระตนการขบแคลเซยมออกทางไตไดโดยการยบยงการดดกลบของโซเดยมท proximal tubule วธหนงคอการใหสารน า normal saline ปรมาณมากในอตราทคอนขางเรว 200-300 mL/h การทมการเพมขนของ flow ทบรเวณ proximal tubule จะชวยลดการดดซมกลบแบบ passive ของแคลเซยมได นอกจากนผ ปวยทมภาวะแคลเซยมในเลอดสงมกจะขาดสารน าอยแลวจากการทมปสสาวะเพมมากขน ดงนนจงควรใหสารน าแกผ ปวยทกคน การให normal saline ควรปรบใหไดปรมาณปสสาวะประมาณ 100-150 mL/h และควรเฝาระวงภาวะน าเกนโดยเฉพาะในผ ปวยทไตวาย และมภาวะหวใจลมเหลว ถาผ ปวยมน าเกนอาจพจารณาให loop diuretic เชน furosemide ยาในกลม furosemide สามารถชวยขบแคลเซยมออกทางไตไดจากการยบยงการดดซมกลบทบรเวณ loop of Henle 2. การยบยง bone resorption

ยาทสามารถยบยงการท าลายกระดกไดด ไดแก calcitonin, bisphosphonate และ gallium nitrate ส าหรบยาในกลม plicamycin (หรอ mithramycin ซงมฤทธเปนทง antibiotic และ antitumor) นนมผลขางเคยงคอนขางมาก ไดแก คลนไส อาเจยน hepatotoxicity, renal toxicity, myelosuppression และ hemorrhagic diathesis ทางบรษทจงไดงดผลตยาไป

2.1. Calcitonin เปนยาทปลอดภย และมผลขางเคยงนอย ไดแก คลนไสอาเจยน และ mild hypersensitivity ถงแมวา

จะเปนยาทไมคอย potent แตสามารถออกฤทธไดเรว ลดระดบแคลเซยมในเลอดได 1-2 mg/dL ภายใน 4-6 ชวโมง ยา calcitonin น ไดผลดในชวง 2 วนแรก หลงจากนนผ ปวยมกจะดอยา (tachyphylaxis) เนองจากม receptor downregulation การให corticosteroid อาจชวยปองกนการเกดการดอยา โดยจะไปเพมจ านวนและการตอบสนองของ calcitonin receptor

2.2. Bisphosphonates Bisphosphonates มฤทธในการยบยงการท างานของ osteoclast ลดการท าลายกระดก ยาในกลม

ของ bisphosphonate นนคอนขางปลอดภย และมฤทธแรงกวา calcitonin และ normal saline ใชไดผลดในผ ปวยทมแคลเซยมในเลอดคอนขางสง ดงนนจงเปนทนยมในการรกษา malignancy-related hypercalcemia(6) ยากลมนใชเวลา 2-4 วนจงจะออกฤทธไดเตมท จงควรใหไปพรอมๆ กบ normal saline และ/หรอ calcitonin การให zoledronic acid ทางเสนเลอดนนมขอดเหนอ pamidronate ในแงทใชเวลานอยกวา (IV infusion 15 นาท ส าหรบ zoledronic acid และ 2 ชวโมง ส าหรบ pamidronate) และ potent กวา อยางไรกตามถาจ าเปนตองใหยาในขนาดทต ากวาปกต เชน ในผ ปวยทไตวาย การให pamidronate อาจเสยคาใชจายนอยกวา การให pamidronate IV infusion สามารถรกษาแคลเซยมในเลอดใหอยในระดบปกตไดเปนเวลาประมาณ 2-3 สปดาห ขนาดยาอาจดจากระดบของแคลเซยมเปนหลก กลาวคอ ถานอยกวา 13.5 mg/dL ให 60 mg มากกวา 13.5 mg/dL ให 90 mg การให dose ท 2 ควรใหหางจาก dose ท 1 อยางนอย 1 สปดาห

ผลขางเคยงของทพบไดคอ ไขต าๆ อบตการณของการกลบเปนซ าของภาวะแคลเซยมสงในเลอดเกดขนประมาณ 50% ถาใหยาทก 3 สปดาห และ10% ถาใหยาทก 2 สปดาห(7)

Zoledronic acid เปนยาทไดรบความนยมมากทสดในการรกษา malignancy associated hypercalcemia เนองจากวามฤทธแรงกวา pamidronate และการใหแบบ IV ใชเวลาเพยง 15 นาท จากการรวบรวมขอมลในผ ปวย tumor-induced hypercalcemia ทเขารวมในการศกษา phase III จ านวน 275 คนพบวา IV zoledronic acid 4-8 mg สามารถลดแคลเซยมลงมาสระดบปกตไดใน 85-87% ของจ านวนผ ปวย ในขณะท pamidronate 90 mg สามารถลดไดเพยง 70%(8) นอกจากน zoledronic acid ยงสามารถรกษาแคลเซยมใหอยในระดบปกตไดนานถง 32-43 วน เมอเปรยบเทยบกบ 18 วน ในผ ปวยทไดรบ pamidronate ในปจจบนแนะน าใหใช zoledronic acid ขนาด 4 mg เพราะพบ nephrotoxicity ในผ ปวยทไดรบยา 8 mg

นอกจากน bisphosphonate ยงสามารถใชปองกนภาวะแคลเซยมสงได จากการศกษาในผ ปวยหญงทเปนมะเรงเตานมทม osteolytic lesion อยางนอย 1 lesion จ านวน 380 คน พบวาผ ปวยทไดรบ pamidronate เปนเวลา 1 ปมอบตการณของภาวะแคลเซยมสงในเลอด (มากกวา 12 mg/dL)ลดลง 50% เมอเทยบกบกลมทไมไดรบยา (8% ในกลม pamidronate และ 17% ในกลม placebo)(9) นอกจากนอบตการณของการเกด pathologic fracture, bone pain, spinal cord compression และ ความจ าเปนทจะตองฉายแสง และผาตดกระดกกลดลงดวย นอกจากนยงพบวาอาจมผลในเชงบวกตอ patient survival อยางไรกตามมรายงานวาผ ปวยทไดรบยา bisphosphonate เปนเวลานานมภาวะ avascular necrosis ของกระดกกราม โดยเฉพาะในผ ปวยทเปน malignancy

2.3. Gallium nitrate แพทยทท าการ x-ray ผ ปวยโดยใช gallium nitrate สงเกตวาผ ปวยเหลานมระดบแคลเซยมในเลอดต า

(10) ตอมาจงพบวา gallium สามารถลดการท าลายกระดกโดยไปยบยง proton pump ท ruffled membrane ของ osteoclast โดยทตว gallium nitrate นนไมมผล toxic ตอเซลกระดก gallium ยงสามารถยบยงการหลง PTH จากเซลพาราไธรอยดได ขอแตกตางของ gallium nitrate กบ bisphosphonate คอ สามารถลดระดบแคลเซยมไดทงในผ ปวยทเปน PTHrP-mediated และ non-PTHrP-mediated hypercalcemia และยงม potency ทเหนอกวา pamidronate และ calcitonin การศกษาประสทธภาพของ gallium nitrate เปรยบเทยบกบ pamidronate พบวา 69% ของผ ปวยทไดรบ gallium nitrate และ 56% ของผ ปวยทไดรบ pamidronate มระดบแคลเซยมอยในเกณฑปกตหลงไดรบการรกษา ขอเสยของ gallium nitrate คอ nephrotoxicity และตองใหเปน IV infusion ตดตอกนนาน 5 วน 3. การลดการดดซมของแคลเซยมในทางเดนอาหาร

การเพมการดดซมของแคลเซยมในทางเดนอาหารเปนสาเหตของภาวะแคลเซยมสงในผ ปวยทรบประทานวตามนดเกนขนาด หรอมการผลต calcitriol มากกวาปกต เชน ในผ ปวยทเปน tuberculosis, sarcoidosis และ lymphoma ในกรณนการให glucocorticoids เชน prednisolone 20-40 mg/day สามารถชวยลดระดบแคลเซยมไดภายใน 2-5 วน โดย prednisolone จะไปยบยงการผลต calcitriol จาก activated mononuclear cells ทอยในปอด และตอมน าเหลอง การใหรบประทาน oral phosphate solution เปนอกวธหนงทจะสามารถลดการดดซมของแคลเซยมในทางเดนอาหารได โดยทฟอสเฟตจะไปจบกบแคลเซยมเกดเปน

แคลเซยมฟอสเฟตทไมละลายน า ท าใหไมสามารถถกดดซมได ขนาดทนยมใหคอ 250-500มลลกรม วนละ 4 ครง ผลขางเคยงทพบไดบอย คอ ทองเสย 4. Chelation of ionized calcium

โดยใช IV sodium EDTA หรอ phosphate มขอดในแงทออกฤทธทนท อยางไรกตามการให sodium EDTA ม toxicity คอนขางมาก จงไมแนะน าใหใช 5. การท า dialysis

การท า calcium-free hemodialysis หรอ calcium-free peritoneal dialysis นนสามารถลดระดบของแคลเซยมไดรวดเรว แตควรใชในกรณทการรกษาดวยวธอนไมไดผล โดยเฉพาะในผ ปวยมภาวะไตวายหรอหวใจวายท าใหไมสามารถใหสารน าทางเสนเลอดได

โดยสรปภาวะแคลเซยมสงในเลอดพบไดบอยในเวชปฏบต สาเหตทพบมากในผ ปวยนอกคอ primary hyperparathyroidism และ ในผ ปวยในคอ malignancy การวนจฉยอาศยการซกประวตตรวจรางกาย และการตรวจ serum phosphate และ PTH เปนส าคญ การรกษามงรกษาสาเหตและลดระดบแคลเซยมไปพรอมๆ กน การลดระดบแคลเซยมนนท าไดตงแตการให IV fluid, ยาขบปสสาวะ, calcitonin, bisphosphonate และ การท า dialysis

References

1. Friedman PA. Basal and hormone-activated calcium absorption in mouse renal thick ascending limbs. Am J Physiol. 1988 Jan;254(1 Pt 2):F62-70. 2. Loffing J, Loffing-Cueni D, Valderrabano V, Klausli L, Hebert SC, Rossier BC, et al. Distribution of transcellular calcium and sodium transport pathways along mouse distal nephron. Am J Physiol Renal Physiol. 2001 Dec;281(6):F1021-7. 3. Nijenhuis T, Hoenderop JG, Loffing J, van der Kemp AW, van Os CH, Bindels RJ. Thiazide-induced hypocalciuria is accompanied by a decreased expression of Ca2+ transport proteins in kidney. Kidney Int. 2003 Aug;64(2):555-64. 4. Beall DP, Scofield RH. Milk-alkali syndrome associated with calcium carbonate consumption. Report of 7 patients with parathyroid hormone levels and an estimate of prevalence among patients hospitalized with hypercalcemia. Medicine (Baltimore). 1995 Mar;74(2):89-96. 5. Shek CC, Natkunam A, Tsang V, Cockram CS, Swaminathan R. Incidence, causes and mechanism of hypercalcaemia in a hospital population in Hong Kong. Q J Med. 1990 Dec;77(284):1277-85. 6. Berenson JR. Treatment of hypercalcemia of malignancy with bisphosphonates. Semin Oncol. 2002 Dec;29(6 Suppl 21):12-8. 7. Wimalawansa SJ. Optimal frequency of administration of pamidronate in patients with hypercalcaemia of malignancy. Clin Endocrinol (Oxf). 1994 Nov;41(5):591-5.

8. Major P, Lortholary A, Hon J, Abdi E, Mills G, Menssen HD, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol. 2001 Jan 15;19(2):558-67. 9. Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, Blayney D, Lipton A, Sinoff C, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. N Engl J Med. 1996 Dec 12;335(24):1785-91. 10. Warrell RP, Jr., Murphy WK, Schulman P, O'Dwyer PJ, Heller G. A randomized double-blind study of gallium nitrate compared with etidronate for acute control of cancer-related hypercalcemia. J Clin Oncol. 1991 Aug;9(8):1467-75.