非酒精性脂肪性肝病（非酒精性脂肪性肝病（ NNAFLDAFLD ）的诊疗现况）的诊疗现况

上海交通大学医学院附属仁济医院上海交通大学医学院附属仁济医院上海市脂肪性肝病诊治研究中心上海市脂肪性肝病诊治研究中心

曾民德曾民德

定义和类型定义和类型 定义定义

NAFLDNAFLD 是一种肝组织病理学改变与是一种肝组织病理学改变与 ALDALD 相类相类似但无过量饮酒史的临床病理综合征似但无过量饮酒史的临床病理综合征

肝内肝内 TGTG 储积储积 >> 肝湿重的肝湿重的 5%,5%,>30%>30% 的肝实质的肝实质细胞出现脂变细胞出现脂变

遗传遗传 -- 环境环境 -- 代谢应激相关性疾病，是代谢综合代谢应激相关性疾病，是代谢综合症的肝脏表现症的肝脏表现

临床及病理诊断分型临床及病理诊断分型 单纯性单纯性 FLFL 、脂肪性肝炎（、脂肪性肝炎（ NASH)NASH) 、、 NASHNASH

相关性肝硬化相关性肝硬化

NAFLDNAFLD 的原发和继发性相关因素的原发和继发性相关因素 原发性原发性

向心性肥胖（向心性肥胖（ 5555 －－ 9090 ％）％） 22 型糖尿病（型糖尿病（ 3030 －－ 5050 ％）％） / / 胰岛素抵抗（～胰岛素抵抗（～ 100100 ％）％） 高甘油三酯血症（高甘油三酯血症（ 5050 －－ 7070 ％）％）

继发性继发性 中毒性中毒性

酒精酒精 ,, 工业和自然界毒物工业和自然界毒物 ,, 可卡因可卡因 ,, 药物药物 营养性营养性

TPN,TPN, 饥饿饥饿 ,, 恶病质恶病质 ,, 快速减重快速减重 ,, 神经性厌食神经性厌食 ,, 消瘦消瘦 .. 恶性营养不良恶性营养不良 手术手术

旁路术旁路术 ,, 盲襻盲襻 (( 细菌过度繁殖细菌过度繁殖 )) 其他其他

伴伴 IRIR 多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征 ,, 脂肪萎缩综合征脂肪萎缩综合征 ,, 胰岛素受体或结合质缺陷胰岛素受体或结合质缺陷

不伴不伴 IRIR HBV,HCV,HDV,HBV,HCV,HDV, 甲状腺病甲状腺病 ,, 下丘脑下丘脑 -- 垂体病垂体病 ,celiac,celiac 病病 ,IBD,IBD

先天性代谢性疾病（ 先天性代谢性疾病（ wilsonwilson 病， 病， αα 1AT1AT 缺乏，线粒体病变）缺乏，线粒体病变）

脂肪性肝炎的病因分类脂肪性肝炎的病因分类 非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎 :NASH:NASH 酒精相关性脂肪性肝炎酒精相关性脂肪性肝炎 :AASH:AASH 病毒相关性脂肪性肝炎病毒相关性脂肪性肝炎 :VASH:VASH 药物相关性脂肪性肝炎药物相关性脂肪性肝炎 :DASH:DASH 代谢相关性脂肪性肝炎代谢相关性脂肪性肝炎 :MASH:MASH

Bedossa 2008Bedossa 2008

代谢综合征诊断标准代谢综合征诊断标准1999WHO 1999WHO 2005IDF2005IDF 20062006 亚太亚太 ATP-ⅢATP-Ⅲ

胰岛素、空腹／餐后血糖↑胰岛素、空腹／餐后血糖↑ 腰围腰围 :: 男≥男≥ 94cm,94cm, 女≥女≥ 80cm80cm 下列下列 55 项中符合项中符合 33 项标准项标准

加下列≥加下列≥ 22 项标准项标准 加下列≥加下列≥ 22 项标准项标准 1.1. 腰围腰围 :: 男≥男≥ 90cm,90cm, 女≥女≥ 80cm80cm (( 或或 )BMI≥25kg/)BMI≥25kg/ ㎡㎡

1.BMI 1.BMI ＞ ＞ 30kg/30kg/ ㎡，腰㎡，腰 // 臀 臀 男男 > 0.9 > 0.9 女女 > 0.85 > 0.85

1.TG1.TG ＞＞ 150mg/dl (1.7mmol/L)150mg/dl (1.7mmol/L)或治疗中或治疗中

2.TG≥150mg/dl (1.7mmol/L)2.TG≥150mg/dl (1.7mmol/L)或治疗中或治疗中

2.TG ≥ 150mg/dl HDL-C2.TG ≥ 150mg/dl HDL-C 男男<35mg/d <35mg/d 女女 <39 mg/d<39 mg/d

2.HDL-C2.HDL-C 男 男 <40mg/dl(0.9mmo<40mg/dl(0.9mmol/L)l/L) 女女 <50mg/dl(1.1mmol/<50mg/dl(1.1mmol/L)L)

3.HDL-C3.HDL-C 男 男 <1.03mmol/L,<1.03mmol/L, 女女<1.29mmol/L<1.29mmol/L

3.3. 血压≥ 血压≥ 140/90mmHg140/90mmHg 3.3. 血压≥ 血压≥ 130/85mmHg 130/85mmHg 或治疗或治疗中中 // 此前已诊断高血压此前已诊断高血压

4.4. 血压≥血压≥ 130/85mmHg 130/85mmHg 或治或治疗中疗中 // 此前已诊断高血压此前已诊断高血压

4.4. 微量白蛋白尿 ≥微量白蛋白尿 ≥ 20µg/mi20µg/minn 或白蛋白或白蛋白 // 肌酐≥ 肌酐≥ 20 20 mg/g mg/g

4.4. 空腹血糖≥空腹血糖≥ 100 mg/dl100 mg/dl (5.6m(5.6mmol/L)mol/L) 或治疗中或治疗中 // 此前已诊此前已诊断断 DMDM

5.5. 空腹血糖≥空腹血糖≥ 100 mg/dl (5.6m100 mg/dl (5.6mmol/L)mol/L) 或治疗中或治疗中 // 此前已诊此前已诊断断 DMDM

NAFLDNAFLD 的自然史及转归的自然史及转归

　 　 5-10y 5-10y 　 　 10-15y 10-15y 　　 10y10y单纯性脂肪肝 单纯性脂肪肝 NASH NASH 肝硬化 肝病相关死亡肝硬化 肝病相关死亡 17% 17% 　　 15-25%15-25%

亚急性肝衰竭 　亚急性肝衰竭 　 HCC HCC 肝移植后复发肝移植后复发

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 McCullough 2005 Shneider 2McCullough 2005 Shneider 2006006

连续肝活检研究评估NAFLD患者肝纤维化分期变化

作者（年）作者（年） 病例数病例数 两次肝活检平均两次肝活检平均时间时间 (y)(y) （范（范围）围）

进展进展 nn（％）（％）

稳定稳定 nn（％）（％）

改善改善 nn（％）（％）

Harrison,Harrison,0303

2222 5.7(1.4~15.75.7(1.4~15.7))

7(32)7(32) 11(50)11(50) 4(18)4(18)

Fassio,04Fassio,04 2222 4.3(3~14.3)4.3(3~14.3) 7(32)7(32) 11(50)11(50) 4(18)4(18)

Adams,0Adams,055

103103 3.2(0.7~21.33.2(0.7~21.3))

38(37)38(37) 35(34)35(34) 30(29)30(29)

Ekstedt,0Ekstedt,066

7070 13.8(10.3~1613.8(10.3~16.3).3)

29(41)29(41) 30(43)30(43) 11(16)11(16)

NAFLDNAFLD 病死率的流行病学调查病死率的流行病学调查

129129 例例 NAFLDNAFLD 定群研究观察定群研究观察 13.713.7 年年 NASH 71NASH 71例，肝硬化例，肝硬化 44例例 1919人死亡：人死亡：

肝脏相关 肝脏相关 2.8% vs 0.2% 2.8% vs 0.2% 总人群总人群 心血管 心血管 15.5% vs 7.5% 15.5% vs 7.5% 总人群总人群　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（（ EkstedtEkstedt 　　 2020

06)06)

脂肪肝脂肪肝 : : ++ 二次打击：二次打击：TG/FATG/FA↑↑ IRIR、氧应激、氧应激 线粒体功能不全线粒体功能不全 细胞因子、营养改变细胞因子、营养改变

脂肪毒： 脂肪毒： NASHNASH： ： 脂质异位脂质异位 /MS/MS LCFA LCFA TG/FA TG/FA ↓↓ 脂肪乙酰脂肪乙酰 CoACoA 二酰甘油二酰甘油 神经酰胺神经酰胺

图：NAFLD：二次打击与脂肪毒McClain ， 2007

NAFLDNAFLD患者肝内脂肪酸蓄积的来患者肝内脂肪酸蓄积的来源源

60%60% 来自脂肪组织的非酯化来自脂肪组织的非酯化 FAFA

25 %25 % 来自肝内脂肪生成来自肝内脂肪生成

15%15% 来自饮食来自饮食

　　　　　　 　　　　　　 Dounelly 2005Dounelly 2005

内脏肥胖作为中心作用内脏肥胖作为中心作用 脂肪肝脂肪肝

2 3 42 3 4胰岛素抵抗 内脏脂肪组织 炎症、纤维化胰岛素抵抗 内脏脂肪组织 炎症、纤维化

11 代谢综合征代谢综合征

NAFLDNAFLD 与动脉硬化的形成的关系超过了与其他与动脉硬化的形成的关系超过了与其他 MSMS表型的相互关系表型的相互关系 在校正年龄在校正年龄 ,, 性别性别 ,BMI,IR,BMI,IR 和和 MSMS 其他成分后其他成分后

内皮功能不全指标内皮功能不全指标 :: 血流介导血管舒张血流介导血管舒张 (FMV)↓(FMV)↓( villamova 200( villamova 2005)5)

早期动脉硬化指标早期动脉硬化指标 ::颈动脉内中层膜厚度颈动脉内中层膜厚度 (IMT) (IMT) (Targher 2005)(Targher 2005) 2121例新诊断的非糖尿病例新诊断的非糖尿病 NAFLD(36NAFLD(36岁岁 )VS21)VS21 例健康者例健康者

(35(35岁岁 )) NAFLDNAFLD 肝脂肪含量↑伴心外膜脂肪含量↑肝脂肪含量↑伴心外膜脂肪含量↑ 可在无其他心脏形态或功能改变情况下可在无其他心脏形态或功能改变情况下 ,,早期即出现左室能量代早期即出现左室能量代

谢异常谢异常 (Perseghin 2008)(Perseghin 2008) 1010年随访年随访 NAFLDNAFLD患者患者 ,,在校正在校正MSMS 其他成分后其他成分后 ,,冠心病冠心病

(CHD)(CHD)危险性↑ 危险性↑ (Schindhelm 2007)(Schindhelm 2007) 前瞻研究前瞻研究 NAFLD14NAFLD14年年 ,,,,死于死于 CVDCVD者较匹配人群高者较匹配人群高 22倍倍以上以上 ,CVD,CVD事件危险性先于肝衰竭之前事件危险性先于肝衰竭之前 (Ekstedt 2006)(Ekstedt 2006)

NAFLD/NASHNAFLD/NASH 的内皮功能不全的内皮功能不全与心血管疾病危险性与心血管疾病危险性 (1)(1)

NAFLD/NASHNAFLD/NASH 的内皮功能不全的内皮功能不全与心血管疾病危险性与心血管疾病危险性 (2)(2)

NAFLDNAFLD作为作为 CVD/CHDCVD/CHD 的独立危险因素的独立危险因素 肝性肝性 IR→IR→系统性和心脏系统性和心脏 IR ↑IR ↑ 脂谱及其分布异常脂谱及其分布异常

肝脏和心脏是内脏脂肪动员的首过器官肝脏和心脏是内脏脂肪动员的首过器官 ,, 心外膜脂肪和内脏脂心外膜脂肪和内脏脂肪有类似生化特点肪有类似生化特点 ,, 脂解率较高脂解率较高

肝脏脂肪含量可作为脂肪异位至心脏来源肝脏脂肪含量可作为脂肪异位至心脏来源 ,,且有共同脂肪毒机且有共同脂肪毒机制制

低炎症状态影响血管壁和心脏的代谢低炎症状态影响血管壁和心脏的代谢 其他影响因素其他影响因素 :: 餐后高脂血症餐后高脂血症 ,, 脂联素↓脂联素↓ ,E-,E-选择素↑选择素↑ ,,

瘦素↑瘦素↑ ,ICAM-1 ↑,ox-LDL ↑,PAI-1 ↑,YKL-40 ↑,ICAM-1 ↑,ox-LDL ↑,PAI-1 ↑,YKL-40 ↑ (Bugianesi 2008) (Bugianesi 2008)

NAFLDNAFLD 临床诊断标临床诊断标准准

凡具备下列第凡具备下列第 11 ～～ 55 项和第项和第 66 或第或第 77 项中任何一项者项中任何一项者1.1. 无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周 <140g<140g ，女性每周，女性每周 <7<7

0g0g2.2. 除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变

性等可导致脂肪肝的特定疾病性等可导致脂肪肝的特定疾病3.3. 除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、

肝脾肿大等非特异性症状及体征肝脾肿大等非特异性症状及体征4.4. 可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分乱、高血压等代谢综合征相关组分

5.5. 血清转氨酶和血清转氨酶和 GGTGGT水平可有轻至中度增高（小于水平可有轻至中度增高（小于 55倍正常倍正常值上限），通常以值上限），通常以 ALTALT 增高为主增高为主

6.6. 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准7.7. 肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标

准准

病史收集病史收集 获取病史来源获取病史来源

患者（生活习惯、饮食、运动、体重记录）、家庭患者（生活习惯、饮食、运动、体重记录）、家庭 //家家族、工作及周围环境族、工作及周围环境

代谢性疾病家族簇集倾向代谢性疾病家族簇集倾向 肥胖、肥胖、 DMDM 、脂代谢紊乱、高血压、、脂代谢紊乱、高血压、 CHDCHD 、痛风、痛风

DMDM 大于大于 1515年、肥胖大于年、肥胖大于 2020年对预测年对预测 NAFLDNAFLD进展有价值进展有价值

非肥胖非肥胖 /DM/DM者者 体格性消瘦、体格性消瘦、 VFVF集聚、集聚、 ATAT 营养不良、铁负荷、低氧营养不良、铁负荷、低氧

血症、与小肠细菌过度繁殖及血症、与小肠细菌过度繁殖及 TNFTNFαα 相关的前验状态、相关的前验状态、药物性损害药物性损害

NAFLDNAFLD 实验室检查实验室检查 肝功能检查肝功能检查 糖代谢指标糖代谢指标 脂代谢指标脂代谢指标 促炎状态促炎状态 促凝状态促凝状态 血管内皮功能异常血管内皮功能异常 氧应激相关指标氧应激相关指标 自身抗体自身抗体 排除项目：病毒学指标、其他代谢内分泌异常等排除项目：病毒学指标、其他代谢内分泌异常等

ALTALT 、、 ASTAST 、、 GGTGGT 诊断意义诊断意义 NASH ALT,AST,GGTNASH ALT,AST,GGT异常的发生率： 异常的发生率： GGT ↑GGT ↑为为 60-70%,60-70%,

ATL ↑ATL ↑为为 40-50%,AST ↑40-50%,AST ↑为为 20-30% ,20-30% , 线粒体线粒体 ASTAST 、、 ASAST/ALT(AAR) ↑T/ALT(AAR) ↑ 更有意义 更有意义

美国美国 NHANES-III NHANES-III ：： 1567615676 人调查，人调查， 6969 ％的转氨酶增高％的转氨酶增高主要与主要与 NAFLDNAFLD 及及 MSMS有关，单纯性有关，单纯性 FLFL也可出现也可出现 ALTALT 增高增高

NASHNASH患者患者 ALTALT 增高通常小于增高通常小于 3ULN3ULN ，， AST/ALTAST/ALT 可大于可大于0.80.8 ，但小于，但小于 22 ，这与，这与 ALDALD 不同不同

ALTALT 、、 ASTAST 增高是损伤肝细胞释放，但增高是损伤肝细胞释放，但 ASTAST 尚与窦状隙细尚与窦状隙细胞廓清障碍有关胞廓清障碍有关

GGTGGT为膜结合酶，来自肝、肾、胰管和胰腺泡细胞、肠、前为膜结合酶，来自肝、肾、胰管和胰腺泡细胞、肠、前列腺，半衰期列腺，半衰期 1010 天；天； ALD/NAFLDALD/NAFLD半衰期延至半衰期延至 2828 天天

GGTGGT增高与肝细胞损伤及修复相关， 增高与肝细胞损伤及修复相关， GGTGGT持续增高为持续增高为 IRIR的独立危险因素的独立危险因素

超敏超敏 CRPCRP 诊断意义诊断意义 是分子量是分子量 115115 －－ 140×10140×1033 的血清的血清 ββ 球蛋白，是球蛋白，是

体内最敏感的急性期反应蛋白之一，半寿期体内最敏感的急性期反应蛋白之一，半寿期 1919小小时，正常血中浓度低于时，正常血中浓度低于 5mg/L,5mg/L, 组织损伤组织损伤 66 －－ 88小时血浓度升高小时血浓度升高 1010 －－ 100100倍以上倍以上

CRPCRP 对炎症和组织损伤的反应反映了细胞因子信对炎症和组织损伤的反应反映了细胞因子信号的放大作用，与号的放大作用，与 IL-1IL-1 、、 IL-6IL-6 及及 TNFTNFαα 有关有关

IRIR 、动脉硬化为亚临床慢性炎症状态，、动脉硬化为亚临床慢性炎症状态， CRPCRP增增高是独立危险因子，是较长期（可达高是独立危险因子，是较长期（可达 66年以上）年以上）的评估指标的评估指标

由于减肥、体力活动、饮食改善时由于减肥、体力活动、饮食改善时 CRPCRP常明显下常明显下降，故降，故 CRPCRP 是基础治疗的有效监测指标是基础治疗的有效监测指标

影像学评估影像学评估 脂肪肝程度脂肪肝程度

超声、超声、 CTCT 和常规和常规MRIMRI仅在脂肪变性仅在脂肪变性 >33%>33%时敏感时敏感 , 1H-MRS, 1H-MRS 可检测可检测出程度出程度 >5%>5% 的病变的病变 ..

不能区分单纯性脂肪肝与不能区分单纯性脂肪肝与 NASHNASH ，且糖原积聚、水肿、炎症可影响脂肪，且糖原积聚、水肿、炎症可影响脂肪肝影像学表现肝影像学表现

腹型肥胖腹型肥胖 腹腔内脂肪面积≧腹腔内脂肪面积≧ 100cm100cm22

NAFLDNAFLD 的瞬时弹性超声（的瞬时弹性超声（ Fibroscan)Fibroscan)对肝硬度的检查对肝硬度的检查 以以 KPaKPa值为值为 1010作为＞作为＞ F2(F2( 临床明显纤维化临床明显纤维化 )) 的的 cut offcut off值，值， AUCAUC为为 0.0.

8686 ，敏感性为，敏感性为 88%88% ，特异性为，特异性为 72% 72% （（ Kelleber,0Kelleber,06)6)

F1-2(6.8-8.4)F1-2(6.8-8.4) 与与 F3-4(35.4-59.1)F3-4(35.4-59.1) 有明显差异 有明显差异 (Fuku(Fukuzawa,06)zawa,06)

颈动脉内中膜（颈动脉内中膜（ IMTIMT ））增厚增厚（脂肪（脂肪 //纤维脂肪浸润），纤维脂肪浸润）， IMT≥1.1IMT≥1.1mmmm者为早期动脉硬化征象，者为早期动脉硬化征象， NASH ﹥HCV ﹥HBVNASH ﹥HCV ﹥HBV ，且与肝纤维，且与肝纤维化程度密切相关化程度密切相关

Kleiner Kleiner 的的 NAFLD NAFLD 评分系统评分系统

活动性评分（ NAS ， 0 - 8)

•脂变 (0-3) 一 <5%;5-33%;33-66%;>66%•小叶炎症 (0-3) 一 0,<2;2-4;>4foci/20x•气球样变 (0-2) 一无 , 少 , 许多 /显著

纤维化评分 (0-4) Masson's Trichrome

•I期 a,b: Zone3 ，窦周 c: 仅汇管区•II 期 : Zone3 + 汇管区 /汇管周围•III 期 : 桥接•IV 期 : 肝硬化

Kleiner et al2005

注： NAS0NAS0 －－ 22 分排除分排除 NASHNASH；； 33 －－ 44 分为可疑分为可疑 NASHNASH；大于；大于 55 分诊断分诊断 NANASHSH

NAFLDNAFLD 肝纤维化肝纤维化 Panel markersPanel markers 评估系统评估系统 BAATBAAT系统 系统 2000. AUC 0.842000. AUC 0.84

BMI, BMI, 年龄≥年龄≥ 5050岁岁 , ALT ≥2ULN, TG ≥1.7mmol, ALT ≥2ULN, TG ≥1.7mmol Fibro Test 2001. AUC 0.84 Fibro Test 2001. AUC 0.84

α2M, HPT, GGT, APOA1, SBα2M, HPT, GGT, APOA1, SB 欧洲肝纤维化组欧洲肝纤维化组 ((ELFELF)) 2008.2008. AUC 0.82-0.93AUC 0.82-0.93

HA, P ⅢNP, TIMP-1HA, P ⅢNP, TIMP-1 HAHA评分系统评分系统 (Suzuki),2005, AUC 0.87-0.92(Suzuki),2005, AUC 0.87-0.92

年龄年龄 , BMI, AAR, , BMI, AAR, 糖尿病糖尿病 , , HAHA MayoMayo模式模式 (NAFLD Fibrosis Score) 2007 AUC 0.79-0.8(NAFLD Fibrosis Score) 2007 AUC 0.79-0.8

99 年龄年龄 , BMI, PLT, Alb, AAR, , BMI, PLT, Alb, AAR, 高血糖高血糖

NAFLDNAFLD 治疗的宗旨治疗的宗旨 防治其相关危险因素防治其相关危险因素 逆转逆转 NAFLDNAFLD 病变，防止病变，防止 NASHNASH进展为肝进展为肝

硬化、经末期肝病和肝癌硬化、经末期肝病和肝癌 阻止或改善与阻止或改善与 IRIR 和和 MSMS 有关的终末器官病有关的终末器官病

变变 延长患者生命并提高其生活质量延长患者生命并提高其生活质量

美国美国 NIHNIH 及及 DHHS/ADGDHHS/ADG 对饮对饮食和运动的推荐方案食和运动的推荐方案

饮食饮食 蛋白质蛋白质 20%,20%, 碳水化合物≥碳水化合物≥ 50%,50%, 脂类≤脂类≤ 30%(7%~10%30%(7%~10% 为为 SFSF

A)A) 热量减少热量减少 500~1000kcl/d500~1000kcl/d 以期减重以期减重 0.5~1kg/w0.5~1kg/w

运动运动 中度以上活动中度以上活动 6060 分分 /d,/d, 每周至少每周至少 55 天天 以每间隔以每间隔 33 天增加步行天增加步行 500500 步至每天步行步至每天步行 10000~1200010000~12000 步步 慢行慢行 20~4020~40 分 分 /d,/d, 骑自行车或游泳骑自行车或游泳 45~6045~60 分分 /d,/d, 可代替步行可代替步行 以期减少热卡以期减少热卡 400kcl/d,400kcl/d, 促进减重促进减重

Bellentani 200Bellentani 20088

药物治疗类别药物治疗类别 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂

二甲双胍二甲双胍 ,,噻唑烷二酮噻唑烷二酮 减肥药减肥药

orlistat, Sibutramine,Rimonabantorlistat, Sibutramine,Rimonabant 调脂药调脂药

Statins, Fibrates, Probucol,Carnitine,Omega-3FAStatins, Fibrates, Probucol,Carnitine,Omega-3FA 降压药降压药

Sartanic agentsSartanic agents 抗氧化剂抗氧化剂 // 细胞保护剂细胞保护剂

PPC, UDCA, VitE, VitC PPC, UDCA, VitE, VitC ，，甘草酸制剂甘草酸制剂，， NAC, SAME, BetainNAC, SAME, Betaine, silymarin, Taurine, PTXe, silymarin, Taurine, PTX ，， MetadoxineMetadoxine ，二氯醋酸二乙，二氯醋酸二乙丙胺 丙胺

抗炎细胞因子抗炎细胞因子 PTXPTX ， ， Infliximab (Infliximab ( 在在 AHAH 中有临床研究报告中有临床研究报告 ))

肠道微生态调整剂肠道微生态调整剂 ProbloticsProblotics

胰岛素增敏剂指征胰岛素增敏剂指征 NAFLDNAFLD 合并下列之一合并下列之一 T2DMT2DM 、糖耐量损害、空腹血糖增高、内、糖耐量损害、空腹血糖增高、内

脏型肥胖脏型肥胖 两类药物两类药物

胰岛素受体激活剂：肝性胰岛素受体激活剂：肝性 IRIR↓↓二甲双胍二甲双胍

过氧化物酶体增殖物激活受体过氧化物酶体增殖物激活受体 γγ （（ PPARPPARγγ ））激动剂：周围型激动剂：周围型 IR↓IR↓噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（ TZDSTZDS）：吡格列酮、罗格列酮）：吡格列酮、罗格列酮

胰岛素增敏剂的获益及风险胰岛素增敏剂的获益及风险 获益获益

改善胰岛素敏感性、改善胰岛素敏感性、 ALTALT 、、 ASTAST 、、 GGTGGT 、、 CRPCRP 四项四项 TZDSTZDS 和二项二甲双胍小样本研究有组织学改善和二项二甲双胍小样本研究有组织学改善 美国和日本均有一项前瞻多中心美国和日本均有一项前瞻多中心 RCTRCT ，分别观察，分别观察 TZDSTZDS 和二甲双胍与维和二甲双胍与维生素生素 EE 及安慰剂对及安慰剂对 NAFLDNAFLD 的疗效的疗效

风险风险 TZDSTZDS：：

肝损害：除肝酶肝损害：除肝酶↑外，罗格列酮可能诱致肝脂肪浸润↑和线粒体功能不全↑外，罗格列酮可能诱致肝脂肪浸润↑和线粒体功能不全 周围水肿、体重增加：发生率周围水肿、体重增加：发生率 4%-6%4%-6%而其他降糖药为而其他降糖药为 1-2%1-2% 心血管事件：包括心梗，心血管事件：包括心梗， FDAFDA不推荐用于心功能不推荐用于心功能 3-43-4级者级者 肾毒性：阿斯利康研究的肾毒性：阿斯利康研究的 PPARPPARαα/PPA/PPAγγ 双重激动剂双重激动剂 (Tesaslitajar)(Tesaslitajar) ，因肾毒，因肾毒

性（血清性（血清 Cr ↑ Cr ↑ ） 而中止研究） 而中止研究 致癌性：致癌性： FDAFDA要求所有要求所有 PPARPPAR需有为期需有为期 22 年的啮齿类致癌试验，才能递交年的啮齿类致癌试验，才能递交审评审评

二甲双胍：二甲双胍： 胃肠道反应影响依从性胃肠道反应影响依从性 以往报道以往报道 00 -7%-7% 出现血清乳酸水平增高出现血清乳酸水平增高

减肥药指征减肥药指征 指征及反指征指征及反指征

指征：指征： BMI>30 Kg/m2BMI>30 Kg/m2 或者或者 BMI>27Kg/m2BMI>27Kg/m2 伴肥胖相关并发症。伴肥胖相关并发症。 反指征：妊娠或哺乳期、不稳定心脏病或严重的系统性疾病、未反指征：妊娠或哺乳期、不稳定心脏病或严重的系统性疾病、未控制的高血压（收缩压控制的高血压（收缩压 >180mmHg>180mmHg 或舒张压或舒张压 >110mmHg>110mmHg ）、）、有神经性厌食史或活动性精神病患者。对年龄小于有神经性厌食史或活动性精神病患者。对年龄小于 1818 岁或大于岁或大于 6655 岁者需慎用。岁者需慎用。

两类药物两类药物 脂酶抑制剂脂酶抑制剂 : : 奥利司他奥利司他 (orlistat)(orlistat)

小型研究表明，可改善小型研究表明，可改善 NASHNASH患者的血清患者的血清 ALTALT 、肝脏脂肪变、坏死、肝脏脂肪变、坏死炎症活动度和纤维化 炎症活动度和纤维化

中枢抑制剂中枢抑制剂 :: 西布曲明西布曲明 (Sibutramine)(Sibutramine) ：：小型研究表明，可改善胰岛素抵抗、血小型研究表明，可改善胰岛素抵抗、血清清 ALTALT 和超声脂肪肝的程度 和超声脂肪肝的程度

利莫纳班（利莫纳班（ RemonibantRemonibant ）：）：内生大麻素系统阻滞剂，减轻体重，内生大麻素系统阻滞剂，减轻体重，改善肝脏和细胞能量代谢，目前正在进行改善肝脏和细胞能量代谢，目前正在进行 II-IIIII-III期临床试验期临床试验

减肥药的获益及风险减肥药的获益及风险 合理的目标是合理的目标是 66 个月减重个月减重 55 －－ 1010 ％％ ,, 减重速率为减重速率为 0.450.45 －－ 0.9kg/0.9kg/ 周周

成人＜成人＜ 1.2 kg/1.2 kg/ 周，儿童＜周，儿童＜ 0.5 kg/0.5 kg/ 周周 成人＜成人＜ 0.45 kg/0.45 kg/ 月为无效月为无效 , , 过快减肥（＞过快减肥（＞ 1.5kg/1.5kg/ 周或周或 5 kg/5 kg/ 月）月）

获益获益 改善肥胖相关并发症及改善肥胖相关并发症及 MSMS

合理减重可使血压降低合理减重可使血压降低 10mmHg,10mmHg,胆固醇水平降低胆固醇水平降低 1515 ％，总死亡率、％，总死亡率、糖尿病相关死亡率及癌肿相关死亡率分别下降糖尿病相关死亡率及癌肿相关死亡率分别下降 2020 ％、％、 3030 ％及％及 4040 ％ ％

减少肝损害易感性减少肝损害易感性 改善改善 NAFLDNAFLD 的肝功能及组织学的肝功能及组织学

体重下降体重下降 11 ％可使血清％可使血清 ALTALT水平降低水平降低 88 ％，体重下降％，体重下降 1010 ％者，肝％者，肝功能大致复常 功能大致复常

提高提高 HCVHCV感染者的抗病毒治疗应答感染者的抗病毒治疗应答 创造肝移植手术的条件和防治肝移植术后创造肝移植手术的条件和防治肝移植术后 NASHNASH复发复发 提高患者的生活质量提高患者的生活质量

风险风险 过快减肥可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生率过快减肥可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生率 减肥药诱致减肥药诱致 DILIDILI ，西布曲明的心脑血管疾病、中枢抑制剂的抑郁症风险，西布曲明的心脑血管疾病、中枢抑制剂的抑郁症风险

调脂药指征调脂药指征 调脂药指征调脂药指征

原发疾病原发疾病 //基础治疗基础治疗 3-63-6 个月后仍呈混合性高脂血症者个月后仍呈混合性高脂血症者 高脂血症伴二个高脂血症伴二个 CVDCVD 危险因素危险因素 参考参考 IDF2005IDF2005 推荐的推荐的 MSMS 治疗目标治疗目标

TCTC ＞＞ 6.46mmol/L6.46mmol/L LDL-CLDL-C ＞＞ 4.16mmol/L4.16mmol/L HDL-CHDL-C＜＜ 0.90mmol/L0.90mmol/L TG TG ＞＞ 2.26mmol/L2.26mmol/L

药物选择药物选择 他汀类：调脂、抗炎、抗氧应激、改善内皮功能、抗纤维增生他汀类：调脂、抗炎、抗氧应激、改善内皮功能、抗纤维增生 贝特类：贝特类： TGTG↓↓ 、、 HDL-C↑HDL-C↑ 、 、 PPARPPARαα 激动剂激动剂 普洛布考：普洛布考： TC/LDL-C↓TC/LDL-C↓ 、胰岛素增敏及抗氧化剂作用、胰岛素增敏及抗氧化剂作用 左卡尼汀：左卡尼汀： TG/LDL-C↓TG/LDL-C↓ 、抗氧化及线粒体保护剂、抗氧化及线粒体保护剂 ω-3 ω-3 PUFAPUFA ：： TG↓TG↓ 、 、 PPARPPARαα 配体，改善配体，改善 IRIR 、氧应激、炎症及、氧应激、炎症及

微循环微循环

调脂药的获益及风险调脂药的获益及风险 获益获益

调脂药尤为他汀类的多效性，可使部分调脂药尤为他汀类的多效性，可使部分 NAFLDNAFLD 病变及生化改善，已有病变及生化改善，已有的的 55篇组织学报告肝脂变及炎症篇组织学报告肝脂变及炎症↓，但对纤维化影响不明确↓，但对纤维化影响不明确

能有效控制能有效控制 LDL-CLDL-C 及混合性高脂血症延缓动脉硬化进程及混合性高脂血症延缓动脉硬化进程 心血管事件↓心血管事件↓ 22%22%，脑卒中↓，脑卒中↓ 16%16%，总死亡率↓，总死亡率↓ 22%22%

风险风险 肝损害肝损害

孤立性孤立性 ALT↑ALT↑ 线粒体功能不全线粒体功能不全 肝脂肪储积加重：肝细胞肝脂肪储积加重：肝细胞 SREBPSREBP表达↑、表达↑、 LDL-CLDL-C 受体↑受体↑

肌病肌病 肌痛、肌炎、横纹肌溶解症肌痛、肌炎、横纹肌溶解症

胆石症：贝特类胆石症：贝特类 停药后高脂血症反跳停药后高脂血症反跳 普罗布考可引起心律不齐普罗布考可引起心律不齐 Leuis 2007 Ekstedt 2007 Argo 2008Leuis 2007 Ekstedt 2007 Argo 2008

抗氧化剂和肝细胞保护剂抗氧化剂和肝细胞保护剂-------- 内涵内涵

抗氧化剂抗氧化剂 ROS/ROS/ 脂质过氧化脂质过氧化↓、细胞脱毒能力↑、生物膜稳定、线粒体功能↓、细胞脱毒能力↑、生物膜稳定、线粒体功能

不全改善不全改善 肝细胞保护剂肝细胞保护剂

外源性抗氧化剂供给外源性抗氧化剂供给 ++内源性肝脏结构、功能代谢相关基因表达内源性肝脏结构、功能代谢相关基因表达 与保肝药关联代谢信号途径与保肝药关联代谢信号途径

AMPKAMPK（（ AMP-AMP-活化蛋白激酶，为代谢传感器）激活活化蛋白激酶，为代谢传感器）激活 CYP2E1CYP2E1依赖性代谢途径依赖性代谢途径 NFNFκBκB-IFC axis(-IFC axis( 炎症炎症 --纤维化纤维化 --癌种）癌种）

广义肝细胞保护剂广义肝细胞保护剂 抗氧化剂、抗氧化剂、 NOSNOS选择性抑制剂、有机渗压剂（细胞肿胀↓）、选择性抑制剂、有机渗压剂（细胞肿胀↓）、 MPTMPT抑制剂抑制剂 // 抗凋亡剂、抗炎症抗凋亡剂、抗炎症 // 细胞因子、细胞因子、 TGFTGFββ 抑制剂、 抑制剂、 AMPKAMPK激动激动剂、剂、 ACEACE激抗剂激抗剂 /ARB/ARB

Browning 2004 Kuntz 2006 Begriche 2006 Tilg 2006 Browning 2004 Kuntz 2006 Begriche 2006 Tilg 2006

甘草酸制剂概述

甘草酸是甘草的主要药理成份由一分子甘草苦质酸和二分子葡萄糖醛酸组成 甘草酸制剂具有多种药理作用

甘草酸粗提混合物

以 β体单铵盐为主的混合复方制剂

α体甘草酸为主

β体甘草酸单铵

强力新

强力宁

甘利欣

异甘草 酸 镁

第一代

第二代

第三代第四代

甘草酸制剂的研发历程甘草酸制剂的研发历程

天晴甘美

1988年 2004年 2005年1948年 1994年

天晴甘平 ( 甘草酸二铵 脂质复合物 )

甘平：甘草酸二铵脂质复合物甘平：甘草酸二铵脂质复合物

优势 1：提高生物利用度 ,显著增强药效！

Ref4 ：茹仁萍　吴锡铭　１８ α 甘草酸及其脂质配位体的生物利用度与抗肝损害作用的比较 浙江医学 2001 8(23) 466

Ref5: 刘方等 药物磷脂复合物研究进展 国外医药 - 合成药、生化药、制剂分册 1996 5 （ 17 ） 300

优势优势 22 ：双效保肝：双效保肝 ,, 高效持久！高效持久！

甘草酸 :抗炎降酶作用得到公认

甘平有效成份协同保肝

磷脂酰胆碱 :保护和修复肝细胞膜的作用得到公认

双效协同保肝带给患者更多疗效 更低治疗费用

天晴甘平的保肝机制天晴甘平的保肝机制

抑制肝组　　　　　织炎症

减少肝细胞破坏

促进肝细胞再生

抗肝纤维化

具有抗炎抗脂质过氧化稳定溶酶体膜有效抑制肝组织炎症

保护及修复受损的肝细胞生物膜

促进肝细胞再生减少肝细胞凋亡

抑制炎症浸润和 HSC 激活

具有抗炎抗脂质过氧化稳定溶酶体膜有效抑制肝组织炎症

甘平对非酒精性脂肪性肝病有治疗作用

Rtf: 实验研究单位－上海交通大学医学院附属仁济医院

甘平组与模型组的生化指标和组织病理学比较

模型组模型组低剂量组低剂量组250mg/kg/d250mg/kg/d

中剂量组中剂量组500mg/kg/d500mg/kg/d

高剂量组高剂量组1000mg/kg/d1000mg/kg/d

ASTAST 338.13338.13±±12125.835.83

182.25182.25±±7070﹡﹡﹡﹡ 195.50195.50±±80.8980.89﹡﹡﹡﹡

156.50156.50±±39.7939.79﹡﹡﹡﹡

TGTG 1.001.00±0.26±0.26 0.61±0.170.61±0.17﹡﹡﹡﹡

0.61±0.130.61±0.13﹡﹡﹡﹡ 0.60±0.170.60±0.17﹡﹡﹡﹡

MDAMDA 4.704.70±0.67±0.67 2.712.71±0±0.48.48﹡﹡﹡﹡

2.962.96±0±0.79.79﹡﹡﹡﹡ ３３ .98.98±1±1.26.26﹡﹡

﹡ 表示各组与模型组比较， P ＜ 0.05 ；﹡﹡ 表示各组与模型组比较， P≤0.01

天晴甘平和易善复治疗脂肪肝临床研究天晴甘平和易善复治疗脂肪肝临床研究　　　研究设计：　研究设计：1.1.采用随机、平行对照的方法，将符合入组条件脂肪采用随机、平行对照的方法，将符合入组条件脂肪　肝患者随机分为甘平组和易善复组　肝患者随机分为甘平组和易善复组2.2. 用药方法：用药方法：　治疗组：天晴甘平，每次　治疗组：天晴甘平，每次 33 粒，粒， 33 次次 // 日日 ×24×24 周周　对照组：易善复胶囊，每次　对照组：易善复胶囊，每次 22 粒，粒， 33 次次 // 日日 ×24×24 周周

治疗过程中未使用其它治疗脂肪肝药物治疗过程中未使用其它治疗脂肪肝药物

3.3. 随访：治疗结束后十二周进行随访随访：治疗结束后十二周进行随访第三军医科大学西南医院第三军医科大学西南医院

0

20

40

60

80

100

治疗前 4用药 周 12用药 周 24用药 周 12停药 周

甘平 易善复

甘平明显改善肝脏损害，抗炎作用更强

两组 12周、 24 周比较有显著性差异

(IU/L)(IU/L) ALTALT 下降情况下降情况

甘平、易善复治疗脂肪肝 GGT 改变

组 别 组 别 用药前用药前 用药用药 44周周

用药用药 1212 周 周 用药用药 2424 周周 随访随访 1212 周周

甘平组甘平组 122.25122.25 71.2971.29 66.6566.65 36.4036.40 38.1838.18

用药前后比较用药前后比较（（ PP ））

<0.01<0.01 <0.01<0.01 <0.01<0.01 >0.05>0.05

易善复组易善复组 107.15107.15 93.3493.34 86.5586.55 90.3490.34 118.26118.26

用药前后比较用药前后比较（（ PP ））

<0.05<0.05 >0.05>0.05 >0.05>0.05 >0.05>0.05

两组 24周比较有显著性差异

甘平与易善复对照治疗酒精性脂肪肝研究甘平与易善复对照治疗酒精性脂肪肝研究

组别组别 n n ALT(U/L) ALT(U/L) AST(U/L) AST(U/L) MDA(MDA(μμmmol/L)mmol/L)正常正常 1010 46.44±4.5746.44±4.57 201.23±29.38201.23±29.38 8.008.00±±2.39 2.39

模型 模型 1010 54.37±10.0954.37±10.09△△ 298.08298.08±±31.3631.36△△△△ 10.57±2.5410.57±2.54△△

易善复易善复 99 55.5755.57±±15.75 15.75 245.20±21.19245.20±21.19**** 10.1710.17±±2.282.28****

甘平甘平 1010 51.3951.39±±4.24 4.24 233.86233.86±±33.3333.33**** 8.058.05±±1.421.42****

△p<0.05, △△ P<0.01 us Normal group ， *p<0.05 ， **p<0.01 us Model group

Rtf: 陆伦根，曾民德 . 甘草酸二铵脂质配位体对大鼠酒精性脂肪肝的治疗作用 . 中国天然药物 .2004 年 11 月第 2 卷 . 第 6 期 .

甘平与易善复对照治疗酒精性脂肪肝研究甘平与易善复对照治疗酒精性脂肪肝研究

研究证实：研究证实： 甘平通过阻断线粒体氧化损伤，降低甘平通过阻断线粒体氧化损伤，降低细胞色素氧化酶、降低肝细胞脂肪积细胞色素氧化酶、降低肝细胞脂肪积聚，降低血清转氨酶活性，具有保护聚，降低血清转氨酶活性，具有保护细胞膜，促进脂质代谢从而减少脂肪细胞膜，促进脂质代谢从而减少脂肪肝肝

小　结小　结 甘平甘平 --α--α 甘草酸二铵脂质复合物甘草酸二铵脂质复合物

较强抗炎、保护肝细胞膜、改善肝功能功效较强抗炎、保护肝细胞膜、改善肝功能功效

协同作用使疗效显著增强，且安全性高协同作用使疗效显著增强，且安全性高

适合用于各种慢性肝炎患者的临床综合治疗适合用于各种慢性肝炎患者的临床综合治疗

谢谢！