ДИАГНОСТИКАИЛЕЧЕНИЕХОБЛВРЕАЛЬНОЙКЛИНИЧЕСКОЙ

ПРАКТИКЕпрофессорМАЛЯВИНАНДРЕЙГЕОРГИЕВИЧ

МГМСУим.А.И.ЕвдокимоваЦентрреспираторноймедицины

ГЛОБАЛЬНАЯИНИЦИАТИВАПОДИАГНОСТИКЕ,ЛЕЧЕНИЮИПРЕДОТВРАЩЕНИЮХОБЛ(GOLD)

2GOLDguidelines2014www.goldcopd.org

Хроническая Обструктивная Болезнь Легких (ХОБЛ) - заболевание,которое можно предотвратить и лечить, характеризующеесяперсистирующим ограничением скорости воздушного потока,которое обычно прогрессирует и связано с повышеннымхроническим воспалительным ответом легких на действиепатогенных частиц или газов. Обострения и сопутствующиезаболевания имеют отношение к общей тяжести состояниябольного ХОБЛ.

ХОБЛ является ведущей причиной заболеваемостии смертности по всему миру, что ведет к значительному, всёвозрастающему экономическому и социальному ущербу.

Основными задачами Глобальной инициативы по ХОБЛ (GOLD)являются повышение информированности об этом заболевании,снижение хронической заболеваемости и смертности.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬХОБЛ

A.Chuchalin, Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian FederatioInternational Journal of COPD 2014:9 963–974n

Старение легкихЛегкие здорового человека

Легкие больного ХОБЛТКР*и др.

Первый вдох(0 лет)

Фун

кция

лег

ких

Зрелость легких(18-25 лет)

Тотальная дисфункция легких

(130-140 лет)

Оплодотворение

Рождение

Рост

Зрелость Старение Смерть

* токсические кислородные радикалыIto K et al. COPD as a Disease of Accelerated Lung Aging Chest 2009; 135: 173-180

Cosio BG et al. Update in Chronic Obstructive Pulmonary Disease AJRCCM 2010; 181: 655-660

Ежегодное снижение ОФВ1 у некурящих (М/Ж) ≈ 20 млЕжегодное снижение ОФВ1 у «чувствительных» курильщиков ≈ 60-80 мл

«ВЗРОСЛЕНИЕ» И СТАРЕНИЕ ЛЕГКИХ

ПАТОГЕНЕЗХОБЛСигаретный дым

(и другие раздражители)

Эпителиальные клетки

Фибробласт

Фиброз(мал. дых. путей)

TGF-β

Гладко-мышечныеклетки

Макрофаг

CXCR3

Th1 Tc1

Разрушениеальвеолярной стенки

(эмфизема)

Гиперсекрециямокроты

Бокаловидные клетки Железа

Мокрота

Клетки эпителия дых. путей

CXCR2

Нейтрофил Моноцит

CCR2

Протеазы (такие как:нейтрофильная эластаза и MMР9)

CCL2

CXC

L1C

XCL8

CXCL9CXCL10CXCL11

TGF-β – Фактор роста опухоли βCCR2 – CC-хемокин рецептор 2CCL2 – CC-хемокин лиганд 2CXCL1 – CXC-хемокин лиганд 1CXCL8 – CXC-хемокин лиганд 8CXCL9 – CXC-хемокин лиганд 9CXCL10 – CXC-хемокин лиганд 10CXCL11 – CXC-хемокин лиганд 11CXCR2 – CXC-хемокин рецептор 2CXCR3 – CXC-хемокин рецептор 3Th1 – Т хелперы 1 типаTc1 – Т цитотоксики 1 типаMMР9 – Матриксная

металлопротеиназа 9

PJ Barnes Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease Nat Rev Immunol 2008 Mar;8(3):183-92

РЕМОДЕЛИРОВАНИЕЛЕГКИХПРИХОБЛ

Здоровое легкое

http://www.academia-net.org/alias/Aktuelles/The-Mystery-of-the-Third-Signal/1165647Pathology Clinicopathologic - Rubins 6th 2011, 569 p/

7

СПИРОМЕТРИЧЕСКАЯДИАГНОСТИКАГИПЕРИНФЛЯЦИИ

8

БОДИПЛЕТИЗМОГРАФИЯ- ОСНОВНОЙМЕТОДДИАГНОСТИКИГИПЕРИНФЛЯЦИИЛЁГКИХ

9

КАКВОЗДЕЙСТВОВАТЬНАГИПЕРВОЗДУШНОСТЬ?

ГИПЕРИНФЛЯЦИЯЛЕГКИХИЛЕТАЛЬНОСТЬБОЛЬНЫХХОБЛ

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00 10 20 30 40 50 60

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00 10 20 30 40 50 60

ЕВ/ОЕЛ >25%

ЕВ/ОЕЛ >25%

ЕВ/ОЕЛ ≤25%ЕВ/ОЕЛ ≤25%

P<0,001 P<0,001

мес мес

Любы

епр

ичин

ыОбщ

аявыжив

аемость

Респир

атор

ныепр

ичин

ыОбщ

аявыжив

аемость

Общаявыживаемость(Любыепричины смерти)

Общаявыживаемость(Респираторныепричины смерти)

Casanovaetal.AJRCCM2005;171:591-597.

11

ДИНАМИЧЕСКАЯГИПЕРИНФЛЯЦИЯНорма

Гиперинфляция

У пациентов с ХОБЛ при физической нагрузке вентиляция может быть увеличена только за счет возрастания частоты дыхания, что способствует еще большему усилению гипервоздушности.

ДИАГНОСТИКАХОБЛ

12

� Одышка: Прогрессирующая(ухудшаетсясовременем).Обычноусиливаетсяпринагрузке.Персистирующая (присутствуетежедневно)

� Хроническийкашель: Можетпоявлятьсяэпизодическииможетбытьнепродуктивным

� Хроническое Любойслучайхроническогоотхождениямокротыможетотхождениемокроты: указыватьнаХОБЛ

� ВанамнезевоздействиеКурениетабака.Профессиональныеполлютанты.факторовриска: Дымоткухнииотоплениявдомашнихусловиях.

� СемейныйанамнезХОБЛ

СледуетзаподозритьХОБЛипровестиспирометрию,еслиуиндивидуумастарше40летприсутствуеткакой-либоизнижеперечисленныхпризнаков:

GOLDguidelines2011 (summary)www.goldcopd.org

Для установления диагноза ХОБЛ необходима спирометрия:ОФВ1\ФЖЕЛ<0,70 ОФВ1<80%отдолжного

GOLD2014: КОМПЛЕКСНАЯОЦЕНКАСТЕПЕНИТЯЖЕСТИЗАБОЛЕВАНИЯ

(C)

(B)

(D)

(A)

≥2 или≥1,потребовавшеегоспитализации

1

GOLD1

GOLD2

GOLD3

GOLD4

mMRC ≥2CAT≥10

mMRC*0-1CAT**<10

Summaryhandout,RevisedGOLD2014 www.goldcopd.org/guidelines-gold-summary-2013html

↓ОФВ1

Симптомы,одышка

Риск(кол-вообостренийванамнезе)

*mMRC - Оценка тяжести одышки с помощью модифицированного опросника Британского медицинского совета (Modified British Medical Research Council Questionnaire, mMRC): хорошо дополняет другие показатели состояния здоровья и позволяет прогностически оценить риск смерти

**CAT- Метод оценки ХОБЛ (COPD Assessment Test, CAT): Вопросник из 8 пунктов для измерения нарушения состояния здоровья при ХОБЛ (http://catestonline.org)

Классификацияпостепени

обструктивныхнарушений

0

COPDAssessmentTest

www.catestonline.org

ü Кашельü Мокротаü Стеснение в грудной клетке ü Одышка при подъеме по

лестницеü Активность домаü Уверенность при покидании

домаü Качество снаü Утомляемость

ModifiedMedicalResearchCouncil(mMRC)DyspneaScale

Баллы Описание одышки0 Одышка только при физических нагрузках

1 Одышка при быстрой ходьбе или при подъёме на небольшое возвышение

2Одышка приводит к более медленной ходьбе по сравнению с лицами того же возраста или появляется необходимость делать остановки при ходьбе в своём собственном темпе по ровной поверхности

3Одышка заставляет делать остановки при ходьбе на расстояние около 100 м или через несколько минут ходьбы по ровной поверхности

4 Одышка не позволяет выходить из дома или появляется, когда больной одевается

GOLD2014 www.goldcopd.org/guidelines-gold-summary-2013html

§В GOLD 2014:

§ Фенотипам уделено немного внимания

§ Добавлен раздел ХОБЛ + Астма

В Федеральных рекомендациях:§ 1.Преимущественно эмфизематозный тип

§ 2.Преимущественно бронхитический тип

§ 3.С частыми обострениями

§ 4.ХОБЛ+Астма

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких,2013 , pulmonology.ru

ФЕНОТИПЫПАЦИЕНТОВ

GOLD2014 www.goldcopd.org/guidelines-gold-summary-2013html

ЦЕЛИЛЕЧЕНИЯСТАБИЛЬНОЙХОБЛ

17

� Облегчение симптомов� Улучшение переносимости физ. нагрузки

� Улучшение общего состояния

И

� Предотвращение прогрессирования заболевания

� Предотвращение и ведение обострений

� Снижение смертности

СНИЖЕНИЕ СИМПТОМОВ

СНИЖЕНИЕ РИСКА

GOLD guidelines 2014 (summary)www.goldcopd.org

(C) (D)ДДБА/ИГКС или ДДХЛ ДДБА/ИГКС и/или ДДХЛ

ДДБА +ДДХЛДДБА +ИФДЭ4;ДДХЛ+ИФДЭ4

ДДБА +ДДХЛДДБА/ИГКС +ДДХЛ;ДДБА/ИГКС +ИФДЭ4;

ДДХЛ+ИФДЭ4

КДБА илиКДХЛ попотр. ДДБАилиДДХЛ

КДБА+КДХЛ;ДДБАилиДДХЛ

ДДБА+ДДХЛ

(A) (B)GOLD 1

GOLD 2

GOLD 3

GOLD 4

mMRC 2+CAT 10+

mMRC 0-1 CAT <10

Обострений в год

≥2

1

0

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯТЕРАПИЯ(GOLD2014)

GOLD guidelines 2014 (summary)www.goldcopd.org

БРОНХОДИЛАТАЦИЯ– ОСНОВАЛЕЧЕНИЯХОБЛ

19

• Бронходилататоры являются ключевым лечением симптомов ХОБЛ

• Предпочтительна ингаляционная терапия• Выбор между бета2-агонистами,

антихолинергиками, теофилинами или комбинированной терапией зависит от доступности и индивидуального ответа в снятии симптомов и побочных действиях

• Бронходилататоры назначаются по потребности или на регулярной основе для снижения симптомов

• Более эффективны и удобны длительно-действующие бронходилататоры

• Комбинация бронходилататоров различных фармакологических классов может улучшить эффективность и снизить риск побочных эффектов в сравнении с увеличением дозы одного бронходилататора

GOLD guidelines 2011 (summary)www.goldcopd.org

БРОНХОДИЛАТАТОРЫСУТОЧНОГОДЕЙСТВИЯНАИБОЛЕЕЭФФЕКТИВНЫВБОРЬБЕСГИПЕРИНФЛЯЦИЕЙ

1 раз в день 2 раза в день 4 раза в день Время (часы)

Калибр

бронхов

Beeh KM, The Short, the Long, and the “Ultra-long”: Why Duration of Bronchodilator Action Matters in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Adv Ther (2010) 27(3):150-159

ОФВ1 в конце периода

дозирования

ДДБАИДДХЛ– ДВОЙНАЯБРОНХОДИЛАТАЦИЯ

� Препаратыдействуюткомплементарно,т.к.включаютсяобамеханизмабронходилатации

� Бронходилатация навсехуровняхбронхиальногодерева,независимоотособенностейрасположенияβ2-адренорецепторов иМ-холинорецепторов

� Возможностьдостичьмаксимальнойбронходилатации,неповышаядозировкуотдельныхкомпонентов.

M. Cazzola, M.Molimard, The scientific rationale for combining long-acting b2-agonists and muscarinic antagonists in COPD, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 23(2010), 257 –267, Ikeda et al. Regional quantification of muscarinic acetylcholine receptors and β-adrenoceptors in human airway British Journal of Pharmacology (2012)

166 1804–1814

22

СПИОЛТОРЕСПИМАТУВЕЛИЧИВАЕТФЖЕЛУПАЦИЕНТОВСХОБЛВТЕЧЕНИЕСУТОК НА368МЛ(ТОЕСТЬУМЕНЬШАЕТВОЗДУШНЫЕЛОВУШКИ)

Beeh K.M. et al. The 24-h lung-function profile of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in chronic obstructive pulmonary disease // Pulm Pharmacol Ther. 2015; 32: 53-9.

СПИОЛТОРЕСПИМАТУВЕЛИЧИВАЕТЕМКОСТЬВДОХАНАВЫСОТЕНАГРУЗКИ

0.5

0.0Плацебо

(n=50)Спиолто 5/5 мкг

(n=59)

Maltais F et al. Eur Respir J 2014;44:suppl 58:P283

+ 170 мл

Beeh K.M. et al. The 24-h lung-function profile of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in chronic obstructive pulmonary disease // Pulm Pharmacol Ther. 2015; 32: 53-9.

Функциональная остаточная емкость (ФОЕ) и остаточный объем легких (ОО) через 6 недель лечения

СПИОЛТОРЕСПИМАТУМЕНЬШАЕТГИПЕРИНФЛЯЦИЮУПАЦИЕНТОВСХОБЛ

2ч 30 мин

ОБОСТРЕНИЯОБУСЛОВЛИВАЮТЗНАЧИТЕЛЬНОЕУХУДШЕНИЕПРОГНОЗАУПАЦИЕНТОВСХОБЛ

25

Долгосрочный прогноз после обострения ХОБЛ, потребовавшего госпитализации плохой, пятилетняя выживаемость – около 50%.Факторы, независимо ассоциированные с плохим прогнозом: � возраст, � низкий ИМТ, � сопутствующие заболевания, � предшествовавшие госпитализации по поводу обострений ХОБЛ,

� тяжесть обострений и необходимость в оксигенотерапии.

Hoogendoorn M, et al. Eur Respir J. 2011;37(3): 508-15, Piquet J, et al. Eur Respir J. 2013;42(4): 946-55,Singanayagam A, et al. Ann Am Thorac Soc. 2013;10(2): 81-9, Garcia-Aymerich J, et al. Thorax. 2011;66(5): 430-7

GOLDguidelines2015www.goldcopd.org

РЕКОМЕНДАЦИИПОНАЗНАЧЕНИЮИГКС(GOLD 2014)

GOLD guidelines 2014 (summary)www.goldcopd.org

• Отсутствуют данные, которые позволили бы рекомендовать краткий курс пероральных ГКС для выявления пациентов с ХОБЛ, положительно отвечающих на применение ИГКС или других препаратов.

• Длительное лечение ИГКС рекомендуется пациентам с тяжелой или крайне тяжелой ХОБЛ и частыми обострениями, не контролируемыми применением длительно-действующих бронхолитиков (уровень доказательности А).

• При ХОБЛ не рекомендуется длительная монотерапия пероральными ГКС (уровень доказательности А).

• При ХОБЛ не рекомендуется длительная монотерапия ИГКС, поскольку она менее эффективна, чем комбинация ИГКС и ДДБА (уровень доказательности А).

ВОЗМОЖНЫЕРИСКИПРИНЕАДЕКВАТНОМНАЗНАЧЕНИИИГКС

� Оральный кандидоз� Осиплость голоса� Появление гематом на коже� Пневмонии� Остеопороз

GOLD guidelines 2014 (summary)www.goldcopd.org

ИГКС ПРИХОБЛ:УВЕЛИЧЕНИЕРИСКАПНЕВМОНИЙ

Исследование N ФП (мкг/сут)

Частота пневмоний Рс ИГКС без ИГКС

TORCH 6112 1000 19,6% 13,3% <0,001

VIVACE 994 1000 4,7% 1,4% <0,001

INSPIRE 1323 1000 8% 4% 0,008

Ferguson G.T. 782 500 7% 4% <0,05

Возможные причины:§ Подавлениеместногоиммунитета

§ Изменениеорофарингеальной флоры

§ ПровоцированиеГЭРБ

Wedzicha J A et al. The Prevention of COPD exacerbations by Salmeterol/Fluticasone propionate or tiotropium Bromide, Am J Respir Crit Care Med 2008;177:19-26, Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. Engl J Med 2007;356:775–89,

Kardos et al. Impact of Salmeterol/Fluticasone propionate versus salmeterol on exacerbations in severe COPD, Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 144–149, Ferguson GT, Anzueto A, Fei R, et al. Effect of fluticasone propionate/salmeterol or salmeterol on COPD exacerbations, Respir Med 2008; 102:1099–108.

ИЗМЕНЕНИЯВGOLD 2015ВСВЯЗИСРЕЗУЛЬТАТАМИWISDOM

29

К существующему утверждению:«Отмена ИГКС может привести к обострению у некоторых пациентов »добавлены новые данные:«В исследовании на пациентах с тяжелой и очень тяжелой ХОБЛ ИГКС были постепенно отменены в течение 3 мес. без увеличения риска обострений»

H. Magnussen at al, Withdrawal of Inhaled Glucocorticoids and Exacerbations of COPD, The New England Journal ofMedicine, 18, 2014

GOLDguidelines2015

БРОНХОДИЛАТАЦИЯ– ОСНОВАЛЕЧЕНИЯХОБЛ

� Припостановкедиагноза«ХОБЛ»показаноназначениедлительнодействующихбронходилататоров – ДДБАилиДДХЛсраннихстадий

� Принеобходимостиоптимизациибронходилатации показанодобавлениедлительнодействующего бронходилататора издругойгруппы

� ВопросоназначенииИГКСрешаетсясучетомбаланса«риск-польза»

GOLD guidelines 2014 (summary)www.goldcopd.org

БЕЗОПАСНОСТЬПРИМЕНЕНИЯДВОЙНОЙБРОНХОДИЛАТАЦИОННОЙТЕРАПИИПАЦИЕНТОВСХОБЛПОКАЗАНАВКРУПНЫХ

ИССЛЕДОВАНИЯХ

Подгруппа

Пациенты, %Олодатерол

5 мкгn=1038

Тиотропий2.5 мкгn=1032

Тиотропий5 мкг

n=1033

T+O2.5/5 мкгn=1030

T+O5/5 мкгn=1029

Пациенты с НЯ (%) 76.6 73.4 73.3 74.7 74.0Серьезные НЯ 15.6 12.9 14.0 12.9 15.3НЯ связанные с приемом препарата по мнению исследователей, n (%) 6.6 6.0 6.1 6.0 7.1НЯ, которые привели к выбыванию из исследования 103 (9.9) 90 (8,7) 93 (9,0) 57 (5,5) 76 (7,4)Серьезные НЯ 17.4 15.1 16.7 16.3 16.4

Смерть (в период лечения), % (n) 1.3 1.2 1.6 1.4 1.7Угрожающие жизни 0.3 0.5 0.2 0.5 0.5Инвалидность/нетрудоспособность 0.1 0.3 0.2 0.0 0.3Потребовавшие госпитализации 15.6 14.0 15.0 14.5 14.9Продление госпитализации 1.2 1.0 0.3 0.7 0.6Другие 1.9 1.6 1.7 1.7 1.2

Buhl RM, et al. Eur Respir J 2015; 45: 969–979.

ДДАХ/ДДБА

ИГКС/ДДБА

ДДАХ/ДДБА/ИГКС

Уточнение фенотипа и фенотип-специфическая терапия (рофлумиласт, мукоактивные препараты, макролиды и др.)

Сохранение симптомов

или повторные обострения

Легкие симптомы(mMRC < 2 или САТ <

10)

Выраженные симптомы(mMRC ≥ 2 или САТ ≥ 10)

ДДАХ или ДДБА

Сохранение симптомов

Повторные обострения

Повторные обострения

* Преимущественно неинфекционные обострения (при сочетании с бронхиальной астмой или эозинофильном типе воспаления).

Повторные обострения*

Повторные обострения*

• Отказ от курения • Обучение технике ингаляции и основам самоконтроля• Бронхолитики короткого действия для облегчения симптомов

• Вакцинация от гриппа и пневмококковой инфекции• Побуждение к физической активности• Лечение сопутствующих заболеваний• Оценка необходимости длительной кислородотерапии и НВЛ

5

Beeh et al, AJRCCM 2016

ВЛИЯНИЕНАГИПЕРИНФЛЯЦИЮ– ОДИНИЗВОЗМОЖНЫХМЕХАНИЗМОВЗАЩИТЫОТОБОСТРЕНИЙХОБЛ

Уменьшение гиперинфляции (стабилизация дыхательных путей)

Уменьшение выраженности симптомов

Противовоспалительное действие

(прямое или непрямое)

Уменьшение секреции и улучшение

мукоцилиарногоклиренса

ВИДЫИНГАЛЯЦИОННЫХУСТРОЙСТВ

Порошковые ингаляторыДозированные аэрозольные ингаляторы

Небулайзеры

Хандихалер

Бризхалер

Аэролайзер

Спейсер

Респимат

ДАИ

Компрессорный

МЕSH

Респимат

однодозовые многодозовые

Ультразвуковой

Турбухалер

Мультидиск

РЕСПИМАТ®ОБЕСПЕЧИВАЕТЛЕГОЧНУЮДЕПОЗИЦИЮ

Pitcairn G. et al. // J Aerosol Med. 2005;18: 264-72.De Backer W. et al. // J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2010; 23: 137-48.Newman S. et al. // Chest. 1998;113: 957-63.

ИНГАЛЯТОРРЕСПИМАТ

References: 1. Ganderton D. J Aerosol Med 1999; 12 Suppl 1: S3–8; 2. Schürmann W, et al. Treat Respir Med 2005; 4: 53–61; 3. Hodder R, Price D. Int J COPD 2009; 4: 381–390; 4. Hochrainer D, et al. J Aerosol Med 2005; 18: 273–282; 5. Zierenberg B. J. Aerosol Med 1999; 12 Suppl 1: S19–24; 6. Spiriva® Respimat® Summary of Product Characteristics, 2014; 7. Schmelzer C, Bagel C. J Aerosol Med 2001; 14: 385 (P1–3).

Облачко аэрозоля состоит из частиц <5 мкм

Скорость потока частиц низкая

Легко использовать

Счетчик доз

Долгоживущее облачко аэрозоля >1 с

Устойчив к микробной и вирусной контаминации

Отсутствие пропеллента

Генерация аэрозоля не зависит от вдоха пациента

Длительный срок хранения

Многодозовый

В течение всего периода эксплуатации дозы препарата однородны

Выбор пациентов

Компактный и портативный

37

Благодарю за внимание!