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在屏方式的 QT 间期测量法

Fabio Badilini, PhDAMPS LLC

New York, NY

施根灵 译

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背景数字化 ECG 的新推动

• FDA 从 2001 年起开始启用的数字化 ECG 是为审批新药而准备的 , 数字化 ECG 必须符合权威的 QT 间期研究，并且 QT 间期的测量须在 ECG 上反映出精确的起点和终点的细节注释。

• 大多数近期的指南 (ICH E14) 推荐“无论是否借助于计算机”的手工方法应该在中心实验室使用（ 1 ）。

• 结果 , 数字化 ECG 的描图器和在屏测径器系统代替了纸制 ECG ，在临床试验中强化 QT 间期测量时数字化作为获得 ECG 结果和 QT 间期测量的首选工具（ 2 ， 3 ）。

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回顾旧式纸张心电图的生成环节

利用心律波形在纸张心电图上手工测量

完成纸张心电图

将纸张心电图邮寄到核心实验室

获得纸张心电图

纸张心电图

纸 张 心 电 图

纸 张 心 电 图

实验分析

递交结果

SAS 数据库

407 ms435 ms

456 ms

结 果

By courtesy of Mortara Instruments

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新式数字化心电图的生成环节

获得数字化心电图 实验分析

递交结果

SAS 数据库

407 ms435 ms

456 ms

数字化心电图

数字化心电图

利用心律波形或典型的心搏手工或半自动化测量在屏心电图

数 字 化 心 电 图

结 果核心实验室的心电图处理服务 心电图库

回 顾 心 电 图

注释心电图

By courtesy of Mortara Instruments

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背景在药物发展过程中的 ECG 测量方法

• 数字化时代以前，唯一一个被广泛接受的关于心电图间期测量法的建议是 1997 年由欧洲医药品协会（ CPMP ）出版的，是基于注释三个连续窦性心律波群，可能来自于 II 导联（ 4 ）。

• 那时，观察药物对心脏复极化方面的影响大多只能依赖纸张心电图，而且有相当高的变异度及测量误差（ 5 ）。

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背景在药物发展过程中的 ECG 测量方法

• 基于数字化 ECG 的在屏方法学的引进已经完全改变了心电图的测量环境。例如，大家意识到了实现数字化规则的潜在益处。

• 结果，现代的制药赞助商普遍使用半自动化的方法测量心电图间期，对此一个训练有素的分析者决定是否该根据计算机屏幕上的可见的注释波形对自动化规则下产生的心电图间期做出调整。

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从纸张到数字化： 提示总结

• 忘记规则和放大镜… .• 更多数据可处理

– 在所有导联中典型的 10 秒可被应用 , – 具有代表性的心搏 ( 中位数或其他 ) 。

• 一个新的测量环境，带来新的挑战（手工的，自动的… . ）。

• 一个关于怎样评估质量的全新前景应该强烈依赖数字化心电图的特征。

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在屏方法 : 该测量哪种波形 ?

• 节律脱落 (原始数据 ) – 从实际记录到的信号测量– 每个导联可提供 X 秒的信号

• 典型的为 10 秒• 具代表性的心搏

– 测量数字来源的、代表了一个导联的典型形态的波形（如中位数）

– 从每次心搏中每个导联上可提供一组单一波群 (P-QRS-T)

• 典型的为 1.2 秒

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屏显方法 : 哪个导联该测量 ?

• 单导联方式–某个特殊的导联用来测量 ( 如 II 导联 )

• 需要在方案中预先指定备用导联• 全导联方式

– 用来测量全部导联– 典型的应该应用叠加法

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总结 :

基本导联全导联

( 典型叠加法 )

原始数据 如：从 II 导联中取 3 个 QT间期

如 : 从 10 秒钟的心电图中取 3 个QT 间期

具代表性的心率( 如中位数 )

如 : 具代表性的心搏在 II 导联取一个 QT 间期 如 : 从所有的具代表性的心搏中

取全部 QT 间期

导联

波形

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单导联的心律数据

在药物试验中的长期不足 !!!

Lead II

Lead I

……虽然事情有所改善……

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全导联的心律资料

非常罕见 !!!

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具有代表性的心搏的单导联

Lead II

Lead I

II 导联的一个具代表性的心搏的 QT 间期

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具有代表性的心搏的全导联

可能这就是将来…但是如何确定 ?

一组全导联 T 波的终点是所有导联的特征…这里有一组这样的全导联 QT间期

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具有代表性的心搏的全导联

极快地垂直导联能帮助阅读者更好地判断 T 波的终点部位

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具有代表性的心搏的全导联

• 存在一个关键性的问题 :

全导联的 T 波终点应该如何确定 ?– 应该是 12 个导联中最长的那个吗 (最后的那个终点 )?– 应该是 12 个导联中最短的那个吗 (最早的那个终点 )?– 应该是 12 个导联中平均的或中位的那个吗 ?– 应该是从 12 个单独的具有代表性的心搏的综合波形中

测到的单个 T 波终点（例如向量的大小） ?

至今这还是一个悬而未决的问题…有趋势可能是最后一条，但是这与成为指南的距离还很遥远

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• 通过 CalECG2 (AMPS-LLC) 半自动分析• 由一个阅图者在至少 3周内分 4次用 4种不同

的方式测量 QT

• 以随机的顺序盲测• 26 个正常的项目，每项做 4 个心电图

– 口服 160mg索他洛尔前、口服后 1 、 2 、 3小时

比较不同的方法第一种测试 (6)

Badilini et al. J Electrocardiol 2006; 39:S152-156.

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• 有节律的 II 导联中的 3 个 QT/RR (M1)• 具有代表性的心搏中的整体 QT/RR(M2)• II 导联具有代表性的心搏中的一个 QT/RR (M3)• 有节律的导联中的整体 QT/RR (M4)

– 整体的 QT 间期是 12 个独立 QT 间期的中位数

比较不同的方法第一种测试

Badilini et al. (6)

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350

370

390

410

430

450

M1 M2 M3 M4

PD

1h

2h

3h

比较不同的方法第一种测试

QTcF (msec)

p = 0.034 p < 0.01

p < 0.01 p = 0.023

p < 0.01 p = 0.042

p = 0.035 p = 0.027

p = 0.033

Sotalol 160 mg

Badilini et al. (6)

20

12

33

41

14

35

40

13

35

39

14

35

39

0

10

20

30

40

50

60

M1 M2 M3 M4

1h

2h

3h

QTcF (msec)

不同方法间的比较 : NS心得怡 160 mg

Badilini et al. (6)

比较不同的方法第一种测试

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• 不同的方法可带来不同的结果。• 然而，所有的方法都一致检测到了索他洛尔的延长作用。

比较不同的方法第一种的总结

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• 通过比利时的 Cardionics 进行半自动分析。• 所有的测量均基于具有代表性的心搏。• 整体 QTc 和 II 、 V2 、 V3 导联的 QTc比较 ( 用相切法和基线法 ) 。

• 患病和未患病的， 50 例。• 整体 QT 是从最早的起点到最末的终点。

Kligfield et al. A.N.E. 2007; 12(2):145-152 .

比较不同的方法第二种测试

(7)

23

比较不同的方法第二种测试

50505050505050N =

Mea

n +

- 1

SE

420

410

400

390

Mean and SE of Bazett-corrected QTc

Kligfield et al. (7)

整体 QTc 系统地大于任何其他单独计算的心搏的 QTc

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• 手工法• 全自动法• 半自动法

在屏方法 : 如何测量 ?

25

Q o

nset

T of

fset

by

the

ECG

mac

hine T of

fset

tby

the

verif

ied

sem

i-au

tom

atic

met

hod

.

Q o

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T of

fset

by

the

ECG

mac

hine

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fset

tby

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ied

sem

i-au

tom

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met

hod

.

半自动 IDM两个领域中最好的 ?

By courtesy of Dr. M. Malik (8)

机械的太短 机械的太长

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在屏方法 : 如何测量 ?

考虑应用手工法和半自动法的关键在于阅图者可能在哪里编辑（旋转）电测径器

• 屏幕大小– 使用 14寸或 21寸的屏幕是否一样 ?

• 屏幕分辨率– 使用 800x600, 1024x768 或 1400x1050 的分辨率是否一样 ?

• 显示组织– 该使用哪种宽 / 高比 ( 电压比时间 ) ?

• 像素和样本 显示的心电图的量依赖于提供的屏幕像素（只依赖于屏幕分辨率）与被显示的数字化样本有关（只跟心电图的样本率有关） ?

• 样本间的选择– 阅图者是否该将电测径器置于数字化样本间 ?

上述种种没有指南可循…… ..

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控制像素和样本• 分辨率的概念在在屏显示系统经常是不明确的。这

是因为包括了两种类型或分辨率 :– 心电图分辨率是数字化心电图的内在本质（无法对计算

机屏幕作任何改变）并且唯有心电图的样本率可决定 ( 例如 500赫兹就意味着数字化样本是 2毫秒一桢）。

– 屏幕分辨率是计算机屏幕的内在本质（无法对一幅心电图作任何改变），这就告诉我们这个屏幕提供的是多少像素（例如 1024x768 的分辨率表示有 1024水平向和768垂直向的像素）。

• 当一幅数字化心电图显示在计算机屏幕上时这两个概念就会混淆在一起，我们需要阐明的是像素和样本是多么地相关。

• 许多例子可以证明… ..

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控制像素和样本在我的电脑上 (1400x1050 屏幕 ), 屏幕上绘图区的像素是 1255 像素

如果我想显示 1 秒的数据我需要显示 250 个样本

我的像素 / 样本比是 1255/250 = 5.02, 也就是说我的像素比我所需要的大。我的像素 - 像素分辨率是 0.8 ms

250 Hz ECG, (4 ms ECG 分辨率 )

没有遗失心电图信息 !!所有的心电图样本都被显示在屏幕上 !!

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同样的电脑屏幕 (1400x1050), 绘画区还是 1255 像素

如果我现在想显示等于 10 秒的资料我需要显示 2500 个样本

我的像素 / 样本比是 1255/2500 = 0.502, 也就是说我的像素比我所需要的要小现在我的像素 - 像素分辨率 8 ms

控制像素和样本

同样 250 Hz ECG, (仍是 4 ms ECG 分辨率 )

心电图信息丢失 !!每 2 个心电图样本中就丢失一个 !!

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与以前的浮动一样的情形 , 但是心电图样本显示为以内插值替换…仍然少于样本的像素但是阅图者也许没有意识到 !!!!

控制像素和样本

即使心电图分辨率是 4 ms, 测量分辨率仍是 8 ms!!

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可以进行样本之间的测量吗 ?

QT = 376 (multiple of 4 msec) QT = 374 (NON multiple of 4 msec)

主张 2 ms 的分辨率有错吗 ?

250 Hz Example

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在屏方法 : 多少阅图者 ?

据作者所知的最有经验的系统中流动工作…

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结论• 最近新调整的指南已经推广了数字化 ECG 的在屏测

量方法。• 然而，关于这些在屏显示系统该怎样实行的具体指南尚未出台。

• 在屏显示系统在设计时应该考虑到多方面因素，可以减少试验终点的偏倚：– 在哪里测量 QT ( 在哪个导联和波形 ) 。– 如何测量 QT ( 自动的，手工的或半自动的 ) 。– 参与这个过程的阅图者数。

• 如果包括了阅图人 ,考虑到计算机屏幕相关因素，在屏显示系统也必须一致使用，特别是屏幕像素和随时可以用电测量器检测的数字化样本间的关系。

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参考文献1. International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of

Pharmaceuticals for Human Use (ICH). E14 Guidance on clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythic potential for non-antiarrythmic drugs. 2005 Available from URL: http://www.fda.gov/cder/guidance/6922fnl.pdf

2. Stockbridge N, Throckmorton DC. Regulatory advice on evaluation of the proarrhythmic potential of drugs. J Electrocardiol 2004; 37 (Suppl.):40-41.

3. Stockbridge N, Brown, BD. Annotated ECG waveform data at FDA. J Electrocardiol 2004; 37 (Suppl.):83-84.

4. Points to Consider: the assessment of the potential for QT interval prolongation by non-cardiovascular medicinal products. Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP), London, 17 December 1997.

5. Murray A, McLaughlin NB, Bourke JP, Doig JC, Furniss SS,Campbell RWP. Errors in manual measurement of QT intervals. Br Heart J 1994;71:386-390

6. Badilini F, Sarapa N. Implications of Methodological Differences in Digital Electrocardiogram Interval Measurement. J Electrocardiol 2006; 39:S152-156.

7. Kligfield P, Tyl B, Maarek M, Maison-Blanche P. Magnitude, Mechanism, and Reproducibility of QT Interval Differences Between Superimposed Global and Individual Lead ECG Complexes. A.N.E. 2007; 12(2):145-152.

8. Malik M. Errors and Misconceptions in ECG Measurements Used for the Detection of Drug Induced QT Interval Prolongation. J Electrocardiol 2004; 37:S25-33.