« unité des fondements de la médecine »
DESCRIPTION
« Unité des fondements de la médecine ». Comment Tuer Une Cible. Dr John Basso Dept. de Biologie Université d’Ottawa Bioscience 102 Tel.:562-5800 poste 6358 Courriel: [email protected]. Objectifs. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
« Unité des fondements de la médecine »
Comment Tuer Une Cible
Dr John Basso Dept. de Biologie Université d’Ottawa
Bioscience 102Tel.:562-5800 poste 6358
Courriel: [email protected]
Objectifs
• Décrire le traitement et la présentation de l’antigène par l’entremise du CMH de classe I et de classe II.
• Discuter du rôle du nœud lymphatique dans la réponse immunitaire.
• Décrire de quelle façon les lymphocytes T-CD8 reconnaissent et tuent leurs cibles.
• Décrire la voie du complément et son rôle dans la destruction de cibles.
• Décrire les différents rôles spécialisés des anticorps (opsonisation, neutralisation, etc.).
2
[Unit name – Lecture title – Prof name]
Traitement et Présentation d’Ag
• Qu’est-ce que le récepteur (Ig) des cellules B reconnait?– Protéines
• Déterminants conformationels• Déterminants dénaturés ou protéolysés
– Acide nucléiques– Polysaccharides– Quelques lipides– De petites molécules (haptènes)
3
[Unit name – Lecture title – Prof name]
Traitement et Présentation d’Ag (Suite)
• Qu’est-ce que le récepteur (RCT) des cellules T reconnait?– Seulement que des fragments de protéines (peptides)
associés avec des molcules du CMH à la surface des cellules• Les cellules T auxilliares reconnaissent des peptides associés au
CMH II• Les cellules T cytotoxiques reconnaissent des peptides associés au
CMH I
4
Traitement et Présentation d’Ag (Suite)
• Fragmentation des proteins en peptides• Association des peptide avec les molécules du
CMH• Transport à la surface de la cellule pour la
présentation• Differents sentiers cellulaires pour
l’association des peptides avec des molécules du CMH de classe I et de classe II
5
[Unit name – Lecture title – Prof name]
RE Transporteur de peptides ammène le peptide au RE
Présentation par le CMH de Classe I
Membrane plasmique
Peptide est présenté par le CMH I aux cellules T
cytotoxiques CD8 Protéine virale est synthétisée par les
ribosomes
Protéine virale intacte
Protéasome degrade la protéine en peptides
Protéines du CMH I sont synthétisées sur RE
Peptide s’associe au complex CMH I
Peptide associé au CMH va du Golgi
à la surface
GolgiPeptide avec CMH
va au Golgi
6
RE
Endocytose
Dégradation en peptides
Endosome
Fusion au lysosome
Synthèse du CMH I3 chaînes: α, β et Ii
α β Ii
Liaison de peptides au CMH II
Fusion avec membrane
Golgi
Fusion causant relâchement de Ii du dimèr αβ
Peptide est présenté par le CMH II aux cellules T
auxiliaires CD4 Protéines
Présentation par le CMH de Classe II
7
Comparaison du CMHI et CMHII
• CMHI – Distribution
• Majorité des cellules nucléés
– Fonction• Présentation d’Ag aux Tc
– Résultat• Mort de la cellule
• CMHII– Distribution
• Lymphocytes B et macrophages
– Fonction• Présentation d’Ag aux Ta
– Résultat• Activation et aide
8
9
Types de Réponses Immunes
Antigènes extracellulairesEx. Bactéries
Bactéries mortesVirus
Toxines
Aprêtés entant qu’Ag exogène
Réponse TH2
Réponse Humorale
Antigènes IntracellulairesEx. Bactéries
Virus
Aprêtés entant qu’Ag endogène
Réponse TH1
Anticorps
Réponse à médiation cellulaire
Cellules Tc activées
10
Les Nœuds Lymphatiques
• Petites structures ovoïde retrouvées le long des vaisseaux lymphatiques
• Retrouvés à proximité des jonctions principales des canaux lymphatiques qui joignent le canal thoracique
• La canal thoracique transporte la lymphe et les lymphocytes à la veine cave qui se déverse à la droite du cœur
Amygdales et
Adénoïdes Noeuds lymph.
Vaisseaux lymph.
Noeuds lymph.
Noeuds lymph.
Vaisseaux lymph.
Rate
Appendice
Moelleosseuse
Plaques de Peyer
[Unit name – Lecture title – Prof name]
Anatomie des Nœuds Lymphatiques
ParacortexCellules T et macrophages
Vaisseau lymphatique afférent
Vaisseau Lymphatique efférentVeine
Artère
CortexCellule B non-activées
Région médullaireCellules B plasmatiques
Centre germinatifB activées
Follicule
12
Fonctions des Nœuds Lymphatiques
• La lymphe des vaisseaux afférents se déverse dans le cortex riche en cellules B (Follicules)
• Les follicules sont à proximité du paracortex riche en cellule T qui ont été activées par des macrophages dans le cortex– Activation des lymphocytes B génère les centres
germinatifs• Lymphocytes B se divisent activement• Lymphocytes B qui sécrètent des Ac (cellules plasmatiques)
migrent à la région médullaire
• Les Ac et les lymphocytes activés quittent les nœuds par les vaisseaux efférents
13
Réponse Immune Cellulaire
• Tc qui quittent le thymus sont des cellules pre-Tc, c.a.d. qui possède RCT capable de reconnaître un antigène, mais sont immature - ne peuvent pas tuer jusqu’à ce qu’elles soient armées
• Pour être armée deux signaux sont requis:• Reconnaissance par un RCT d’un antigène spécifique
associé au CMHI• Exposition à des cytokines activatrices
– IL-2 et IFN-γ
[Unit name – Lecture title – Prof name]
Mécanisme d’Armement des Tc
Cellule Pre-Tc
CMHI
1. Cellule qui exprime le CMHI présente l’antigène ( )
à une cellule pre-Tc
Cellule TH1
CMHIICPA
2. Cellule présentatrice professionnelle présente
l’antigène associé au CMHII aux cellules TA
IFNIL-2
3. Cellule TA produit descytokines
4. Cellule pre-Tc est armée
Cellule Pre-Tc
CMHI
5. Tc reconnaît l’antigène présenté sur le CMHI de la cellule cible
6. Cellule cible est tuée
15
Destruction par Tc
• Spécifique à l’antigène• Requière un contact de cellule à cellule• Chaque Tc peut tuer plusieurs cellules cibles
Les Cascades du Complément
• Fonctions:– Opsonisation– Lyse des pathogènes– Induction de la réponse inflammatoire
• Composantes:– Protéines du Complément
• C1(qrs) C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 et C9– Protéines accessoires
• B et P– Lectine qui lie le mannose
• MBL– Protéase à sérine associée à MBL
• MASP-1 et MASP-2
16
Sentier d’attaque lytique
Voies d’Activation du Complément
Voie Classique
Voie de la Lectine
Voie Alterne
Dépendent d’anticorps Réponse acquise
Indépendant d’anticorps Réponse Innée
Activation de C5
Activation de C3 etGénération de C5 convertase
17
18
Voie Alterne du Complément
1. Initiation:– Hydrolyse spontanée de C3 par l’eau
• Génère C3b (forme active)– Liaison de C3b à composantes structurales
• Lipide A, acide techoïque, etc.
19
Voie Alterne du Complément (Suite)
2. Formation de C3 convertase:– Liaison du facteur B à C3b
• Activation du facteur BBb (forme active)– C3bBb
– Liaison du facteur P (stabilisateur)• C3bBbP (C3 convertase)
– Catalyse l’activation de C3 C3b
20
Voie Alterne du Complément (Suite)
3. Formation de C5 convertase:– C3 convertase active C3 C3b
• Liaison d’une deuxième molécule de C3b• C3bBbPC3b (C5 Convertase)
– Catalyse l’activation de C5 C5b– Initie l’assemblage du complexe d’attaque membranaire (CAM)
21
Voie Alterne du Complément (Suite)
4. Formation du Complexe d’Attaque Membranaire (CAM):– C5b généré par C5 convertase
• C5b se lie à la à la membrane de la cible• C6-C9 se lie à C5b séquentiellement
– Génère complexe d’attaque membranaire (CAM)» Formation de pore» Perte de soluté» Entrée d’eau» Lyse cellulaire
[Unit name – Lecture title – Prof name]
Voie Alterne du Complément (Sommaire)
C9
C9
22Bactérie Gram Négative
C3 + H2O + C3b
C3b
Ba
PBBb
C3 Convertase
C3 C3aC3b
C3bC5 Convertase
C5C5a
C5b
+
C5b C6 C7
Complexe CAM
C3a
C8C9C
9C9C9
C9
C9
C9
22
23
Conséquences de la Voie Alterne
• Opsonisation– C3b et C5b
• Bactéries, Virus et parasites
• Analphylatoxines– C3a et C5a
• Activent macrophages– Relâchement des médiateurs préformés– Dégranulation - Déversement du contenu des lysosomes
• CAM– Lyse osmotique
• Bactéries Gram négatives – Permet lysozyme d’atteindre la paroi• Parasites – Perte de solutés
Voie de la MB-Lectine
1. Initiation:– Liaison d’une glycoprotéine (la lectine) qui lie le mannose
• MBL– Liaison et activation de 2 protéases – MASP-1 et MASP-2
2. Formation de C3 convertase:– Conversion de C4 à C4a et C4b– Liaison de C4b– Conversion de C2 à C2a et C2b– Création de C3 convertase – C4b2a
24
Voie de la MB-Lectine (suite)
3. Formation de C5 convertase:– C3 convertase active C3 C3b
• Liaison d’une molécule de C3b• C4b2a3b (C5 Convertase)
– Catalyse l’activation de C5 C5b– Initie l’assemblage du complexe d’attaque membranaire (CAM)
25
[Unit name – Lecture title – Prof name]
Voie de la MB-Lectine (Sommaire)
C9
C9
2626Capsule Bactérienne
C5b C6 C7 C8C9C
9C9C9
C9
C9
C9
MBL
MASP1MASP2MASP2
C4
C4a
C4b
C4bC2a
C2
C2bC2a
C3 C3aC3b
C5C5a
C5b
+
26
27
Voie Classique du Complément
• Généralités:– Initiée par la liaison d’IgG ou IgM– Activation : Liaison d’un antigène par un anticorps
spécifique• Formation d’un complexe immun
– Composantes: Protéines sériques• C1-C9
28
Voie Classique du Complément (Suite)
• Initiation et Activation:– Liaison d’IgG ou IgM– Liaison séquentielle de C1q, r et s
• Complexe C1– Complexe C1 possède une activité enzymatique
C4 → C4a et C4b C2 → C2a et C2b
29
Voie Classique du Complément (Suite)
• Formation de C3 Convertase (C4b2b):– C4b généré par le clivage de C4 par C1
• C4b se lie à la membrane de la cible– C2a généré par le clivage de C2 par C1
• C2a ce lie à C4b– Génère C3 convertase (C4b2a)
Enzyme qui clive C3 → C3a et C3b
30
Voie Classique du Complément (Suite)
• Formation de C5 Convertase (C4b2a3b):– C3b généré par C3 convertase – C3b se lie à la C3 convertase– Génère C5 convertase (C4b2a3b)
Enzyme qui clive C5 → C5a et C5b
31
Voie Classique du Complément (Suite)
• Formation du Complexe d’Attaque Membranaire (CAM):– C5b généré par C5 convertase– C5b se lie à la à la membrane de la cible– C6-C9 se lie à C5b séquentiellement– Génère complexe d’attaque membranaire (CAM)
[Unit name – Lecture title – Prof name]
Bactérie, Parasite, virus ou autre cellule
Voie Classique du Complément (Sommaire)
C1qC1r C1s
Complexe C1C4 C
4aC4b+
C4b
C2
C2a
C2a C2b+
C5 ConvertaseC3
C3b
C3a
+
C5bC6 C7C3b
C3 ConvertaseC5
C5a
C5b
+
C9
C9 C8
C9C
9C9C9
C9
C9
C9
32
33
Conséquences de la Voie Classique
• Opsonisation– C3b, C4b et C5b
• Bactéries, virus et parasites
• Analphylatoxines– C3a C4a et C5a
• Activent macrophages– Relâchement des médiateurs préformés– Dégranulation - Déversement du contenu des lysosomes
• CAM– Lyse osmotique
• Bactéries Gram négatives – Permet lysozyme d’atteindre la paroi• Parasites – perte de solutés
34
Modes d’Actions des Anticorps
• Agglutination• Neutralisation• Opsonisation• ADCC• Dégranulation des
macrophages
• IgM et IgA• IgM, IgA et IgG• IgG et IgM• IgG et IgM• IgE
35
Immunité Humorale - Antitoxique
• Neutralisation– Principalement IgG (IgA possible)– L’anticorps ne peu pas déplacer une toxine lié!– L’administration doit être faite très tôt
• Ex. – Tétanos (Clostridium tétani)– Botulisme (Clostridium botulinum)– Anti-venin
36
Immunité Humorale - Antivirale
• Considérations:– Route d’entrée– Site d’attachement– Pathogenèse– Stades intra et extracellulaire
• Caractéristiques désirées:– Présence d’Ac neutralisants au site d’entré
• Ex. IgA associés aux muqueuses pour l’influenza– Anticorps Intra et extravasculaire
• Ex. IgG dans le cas de la poliomyélite (infection systémique)– Immunité cellulaire - destruction de cellules infectées
• ADCC
37
IgG Entant qu’Anti-Viraux
• Neutralisation– Ex. Prévenir l’attachement– Inhibition d’enzymes virales
• Lyse des cellules infectées– Cascade du complément suite à la liaison d’Ac à des
épitopes viraux à la surface des cellules• Opsonisation
– Étiquetage de cellules infectées ou du virus pour la phagocytose
38
Immunité Humorale - Antibactérienne
• Modes d’actions principaux:– Opsonisation
• Bactéries Gram négative et positives– Lyse par le complément
• Bactéries Gram négatives– Immunité cellulaire
• Nécessaire pour certaines bactéries– Ex. Mycobactérium et Mycoplasmes