На правах рукописи · web viewНа правах рукописи ГoЛОТИНА...

На правах рукописи

ГOЛОТИНА

Ольга Васильевна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИE ОСОБЕННОСТИ СЕРДЕЧНО-

СОСУДИСТОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ

ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ И ЕЁ АССОЦИАЦИИ С

ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.01.04 – Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Владивосток 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Научный руководитель:доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии ФПК Владивостокского государственного медицинского университетаНевзорова Вера Афанасьевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии Владивостокского государственного медицинского университета Суханова Галина Ивановна, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой теоретических и медико-биологических основ физической культуры Дальневосточного федерального университета Шакирова Ольга Викторовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Дальневосточный государственный медицинский университет, кафедра факультетской терапии

Защита состоится «____»_____________ 2010г. В «___» часов на заседании диссертационного совета К.208.007.01 при Владивостокском государственном медицинском университете по адресу: 690002, г. Владивосток, проспект Острякова, 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Владивостокского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «__ »___________2010г.Ученый секретарь диссертационного советаКандидат медицинских наук, доцент Шестакова Н.В.

2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших причин заболеваемости и смертности во всем мире [Чучалин А. Г., 2008]. Наряду со стойкой легочной дисфункцией ХОБЛ имеет существенные внелегочные проявления [Авдеев С.Н., 2006]. В качестве важных потенциальных системных проявлений ХОБЛ рассматриваются кардиоваскулярные эффекты, среди которых фигурирует повреждение эндотелия [Кароли Н.А., 2005]. Крупные исследования продемонстрировали, что ведущей причиной летальности при ХОБЛ являются сердечнососудистые события [Sin D. D., Man S. F., 2003]. При ХОБЛ в 2-3 раза увеличивается риск развития ИБС, которая обнаруживается у 50% пациентов [Watz H., 2008].

Совместное течение ХОБЛ и ИБС подчиняется закону взаимного отягощения заболеваний [Павленко В.И., 2008]. При ХОБЛ создаются благоприятные условия для формирования функциональных нарушений центральной гемодинамики с дальнейшим ремоделированием правых и левых отделов. Длительная работа сердца в таких условиях приводит к развитию миокардиальных повреждений и кардиомиопатии, сопровождающейся снижением сократительной функции миокарда [Миронов М.Б., 2006]. Существующие в литературе данные недостаточно четко описывают особенности формирования сердечнососудистой дисфункции в условиях наличия сочетанной кардиореспираторной патологии и не отражают вопросы ее взаимосвязи с процессами системного воспаления и эндотелиальной дисфункции, что требует проведения дальнейших исследований.

Целью исследования является оценка состояния центральной и легочной гемодинамики во взаимосвязи с показателями системного воспаления и эндотелиальной дисфункции при ХОБЛ и ее ассоциации со стабильной стенокардией напряжения.

Задачи исследования: 1. Изучить состояние центральной гемодинамики при ХОБЛ и её

ассоциации со стабильной стенокардией напряжения.

3

2. Оценить показатели давления в малом круге кровообращения при ХОБЛ и её комбинации со стабильной стенокардией напряжения.

3. Изучить состояние вазоконстрикторного резерва сыворотки крови по содержанию эндотелина-1 при изолированной ХОБЛ и её сочетании со стабильной стенокардией напряжения.

4. Определить активность воспалительного потенциала сыворотки крови, а именно: С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-α и его растворимых рецепторов, комплекса металлопротеиназы-9/тканевого ингибитора металопротеиназы-1 при ХОБЛ и сочетанной кардиореспираторной патологии.

5. Определить наличие или отсутствие взаимосвязи между показателями центральной, легочной гемодинамики, проявлениями эндотелиальной дисфункции, маркерами системного воспаления и данными газового состава крови при ХОБЛ и ее комбинации со стабильной стенокардией напряжения.

Научная новизна исследования. В сравнительном аспекте выявлены особенности состояния центральной и легочной гемодинамики при изолированной ХОБЛ и ее сочетании со стабильной стенокардией напряжения. Установлено изменение показателей центральной гемодинамики в виде нарушения диастолической функции правого желудочка и умеренного нарушения систолической функции левого желудочка. Выяснено, что для изолированной ХОБЛ и ее сочетания со стабильной стенокардией напряжения характерно повышение активности эндотелина-1, содержание которого существенно выше при сочетанной патологии. Выявлен равнозначный вклад процессов системного воспаления в формирование комплекса патологических изменений как при изолированной ХОБЛ, так и при ее ассоциации со стабильной стенокардией напряжения.

Практическая значимость работы. Расширены представления о состоянии центральной и легочной гемодинамики при ассоциации ХОБЛ со стабильной стенокардией напряжения. Получены данные, свидетельствующие о нарушении диастолической функции правого

4

желудочка при III и IV стадии ХОБЛ. Установленные результаты о значительном вкладе в формирование легочной гипертензии артериальной гипоксемии, нарушения диастолической функции правого желудочка и повышения эндотелина-1 в сыворотке крови при изолированной ХОБЛ и ее ассоциации со стабильной стенокардией напряжения указывают на необходимость их своевременной коррекции. Повышение активности маркеров системного воспаления в разные периоды течения ХОБЛ позволяют использовать определение их содержания в сыворотке крови для более четкой дифференциальной диагностики процессов обострения. Определение содержания эндотелина-1 в сыворотке крови может быть включено в диагностический алгоритм для выявления сердечнососудистого риска при ХОБЛ и ее сочетании со стабильной стенокардией напряжения.

Положения, выносимые на защиту:1. Процессы сердечнососудистого ремоделирования в виде

проявлений диастолической дисфункции правого желудочка и умеренного нарушения систолической функции левого желудочка находят свои проявления как при изолированной ХОБЛ, так и при ее ассоциации со стабильной стенокардией напряжения. Степень проявления сердечнососудистой дисфункции более значительна при сочетанной кардиореспираторной патологии.

2. При сочетанной кардиореспираторной патологии и изолированной ХОБЛ наблюдается одинаковая степень гипертонии малого круга кровообращения на уровне I степени, наиболее значимый вклад в развитие которой вносят гипоксия, нарушение диастолической функции правого желудочка и повышение содержания эндотелина-1 в сыворотке крови.

3. Для изолированной ХОБЛ и ее ассоциации со стабильной стенокардией напряжения типично наличие проявлений системного воспаления, в виде увеличения содержания в сыворотке крови С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-α и его растворимых рецепторов, комплекса ММР-9/ТIМР-1, а также повышения вазоконстрикторного резерва сыворотки крови в виде увеличения содержания эндотелина-1. Активность последнего более значима при сочетании ХОБЛ со стабильной стенокардией напряжения.

5

ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 8 научных работ, 2 из

которых – в изданиях, рекомендованных ВАК.

Внедрение результатов исследования: Материалы диссертации внедрены в работу лечебно-профилактических учреждений г. Владивостока и используются в учебном процессе (в лекциях и на практических занятиях) при подготовке студентов и врачей на кафедре терапии факультета повышения квалификации с курсами ультразвуковой и функциональной диагностики.

Апробация работыОсновные результаты работы были представлены на научных

конгрессах, конференциях регионарного, российского и международного уровней. Материалы представлены на 18-th, 19-th Аnnual Congress of the European Respiratory Society (Berlin, 2008; Vienna, 2009); на XVIII национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008); на XIX национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2009), на V, VI Дальневосточном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток, 2009-2010).

Объем и структура диссертацииМатериал диссертации изложен на 145 страницах

машинописного текста на русском языке и состоит из списка сокращений, введения, четырех глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего в себя 161 источник (89 – отечественных авторов и 72 – зарубежных авторов). Материал иллюстрирован 31 рисунком и 9 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследованияИсследование проведено на базе отделений физиологии и

функциональной диагностики органов дыхания университетской больницы г. Страсбурга (Франция), пульмонологии и кардиологии

6

городской клинической больницы № 1 г. Владивостока. Часть биохимических исследований выполнена на базе лаборатории химии неинфекционного иммунитета Тихоокеанского Института Биоорганической Химии г. Владивостока под руководством д.х.н. П.А. Лукьянова, которому авторы выражают глубокую благодарность.

За период 2006-2008 гг. обследовано 103 пациента с изолированной ХОБЛ II, III, IV стадии и с ХОБЛ, ассоциированной с ИБС (стабильной стенокардией напряжения II функционального класса) (ФК) в период обострения и стабильного течения. Протокол исследования одобрен Независимым Междисциплинарным Этическим Комитетом ГОУ ВПО «Владивостокского государственного медицинского университета Росздрава».

Для диагностики ХОБЛ применялись рекомендации международной программы GOLD (пересмотр 2008 г.). Подтверждение или исключение диагноза ИБС у всех обследованных осуществлялось согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов и МКБ-10.

Критерии включения пациентов в исследуемые группы: стационарные пациенты мужского и женского пола с изолированной ХОБЛ II, III, IV стадии и в сочетании со стабильной стенокардией напряжения II ФК в период обострения и стабильного течения. Критерии исключения: ассоциированные состояния в виде цереброваскулярных заболеваний (инсульты, транзиторная ишемическая атака), инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация, сахарный диабет, вторичные артериальные гипертензии, другая тяжелая соматическая патология, отказ от участия в иcследовании.

Исходя из цели исследования, обследуемые разделены на 2 группы: I группа (n=54) – пациенты с изолированной ХОБЛ и II группа (n=49) – с ХОБЛ и ИБС (стабильной стенокардией напряжения II ФК). В качестве контрольной группы отобраны 20 здоровых некурящих добровольцев (n=20), сопоставимых по полу и возрасту. Обследуемые распределены по стадиям заболевания с учетом длительности течения ХОБЛ, стажа курения.

7

Обследование включало клинический анализ крови, исследование липидного обмена и газов крови, нагрузочные тесты, холтеровское мониторирование ЭКГ, трансторакальную эхокардиографию, катетеризацию правых отделов сердца и легочной артерии, селективную коронароангиографию, оценку функции внешнего дыхания (ФВД), исследование активности воспалительного потенциала сыворотки крови и содержания эндотелина-1.

Функция внешнего дыхания исследована на спирографе Master Screen PFT Jaeger GmbH (Вюрцбург, Германия) после бронходилятационного теста. Исследование центральной и легочной гемодинамики проведено с помощью непрямого (трансторакальной эхокардиографии) и прямого метода (катетеризации правых отделов сердца и легочной артерии). Трансторакальная эхокардиография с цветным допплером выполнена на аппарате Philips IE 33, HDI 5000-02 (США) датчиком 3,5 мГц с использованием импульсно-волновой и непрерывно-волновой допплерографии. Газовый анализ артериальной крови исследован экспресс-методом на автоматическом анализаторе ABL – 725 (Radiometer Copenhagen, Дания). Определение содержания эндотелина-1 в сыворотке крови проведено иммуноферментным анализом с использованием набора реактивов Endothelin-1 ELISA System производства фирмы «Amersham Pharmacia Biotech» (Великобритания). Для исследования показателей воспаления в сыворотке крови проведено определение маркеров системного воспаления в сыворотке крови в период обострения и стабильного течения ХОБЛ. Содержание СРБ исследовано количественным методом на аппарате Integra-700 (Cobas Integra Roche, Швейцария). Содержание TNF-α и его растворимых рецепторов (sTNFR1 и sTNFR2) и комплекса MMP-9/TIMP-1 исследовано твердофазным иммуноферментным методом с использованием высокочувствительной тест-системы («R&D» systems Inc., США). Учет результатов произведен с помощью иммуноферментного анализатора Multiscan (Финляндия). Результаты оценены с помощью программы STATISTICA 6.0. При сравнении двух независимых групп использованы непараметрический критерий Манна-Уитни, анализ взаимосвязей выполнялся непараметрическим методом корреляционного анализа Спирмена для ненормального распределения.

8

Результаты исследования и обсуждениеCогласно полученным результатам, при анализе центральной

гемодинамики как при изолированной ХОБЛ, так и при ее ассоциации со стабильной стенокардией напряжения при всех стадиях ХОБЛ не выявлено снижения фракции выброса правого желудочка (ФВ ПЖ) относительно контроля (59,04±1,67% против 60,03±1,81%, p>0,05). Полученные данные возможно объясняются трикуспидальной регургитацией, возникающей при легочной гипертензии [Авдеев С.Н., 2004]. Фракция ФВ ПЖ не зависит от стадии ХОБЛ (p>0,05, при сравнении показателей между подгруппами). Проведенный корреляционный анализ между ФВ ПЖ и стадией ХОБЛ также подтверждает отсутствие этой связи в обеих группах обследованных (r=0,04, р<0,05).

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ниже 50% установлено только при IV стадии ХОБЛ в обеих группах, но в достоверно большей степени при сочетании ХОБЛ со стабильной стенокардией напряжения (рисунок 1). Установлена тесная прямая зависимость между стадией ХОБЛ и снижением ФВ ЛЖ (r=0,78, р<0,001).

- изолированная ХОБЛ - ХОБЛ+cтабильная стенокардия

Примечание: * - различия достоверны при p<0,05 по отношению к контролю, & - различия достоверны при p<0,05 при сравнении между подгруппами; # - различия достоверны при p<0,05 при сравнении изолированной ХОБЛ и ассоциированной с ИБС

Рисунок 1. Показатели насосной функции левого желудочка при различных стадиях ХОБЛ

В отличие от показателей насосной функции правого

9

ФВ ЛЖ, %

желудочка, которые находятся в пределах нормативных значений, как при изолированной ХОБЛ, так и ассоциированной со стабильной стенокардией напряжения выявлены нарушения отдельных показателей нарушения его диастолической функции, в частности соотношения E/А транстрикуспидального потока, которое снижается относительно контроля по мере увеличения тяжести ХОБЛ. В сравнении с показателями трансмитральных потоков, которые достоверно не отличаются от контрольного значения и не имеют различий между группами, соотношение Е/А транстрикуспидальных потоков наиболее значимо снижено при сочетании ХОБЛ со стабильной стенокардией напряжения (рисунок 2, 3).

Примечание: Е/А-соотношение скоростей раннего и позднего наполнения ПЖ. * - различия достоверны при p<0,05 по отношению к контролю; # - различия достоверны при p<0,05 при сравнении изолированной ХОБЛ и ассоциированной с ИБС

Рисунок 2. Показатели диастолической дисфункции правого желудочка по данным ЭхоКГ при различных стадиях ХОБЛ

Рисунок 3. Показатели диастолической дисфункции левого желудочка пo данным ЭхоКГ при различных стадиях ХОБЛ

10

СоотношениеЕ/А, м/с

СоотношениеЕ/А, м/с

- Изолированная ХОБЛ - ХОБЛ+стабильная стенокардия

Соответственно, можно предположить, что именно комбинация ХОБЛ со стабильной стенокардией напряжения более значимо влияет на развитие диастолических нарушений правого желудочка. При проведении корреляционного анализа как при изолированной ХОБЛ, так и при ее ассоциации со стабильной стенокардией напряжения выявлена тесная корреляционная зависимость показателей соотношения Е/А транстрикуспидального потока и значения ОФВ1, отражающего степень бронхиальной обструкции (r=0,85, р<0,0001). Полученная зависимость может косвенно указывать на самостоятельное значение бронхообструктивных нарушений в изменении диастолической функции правого желудочка в обеих группах обследованных. Очевидно, при ХОБЛ создаются благоприятные условия для развития сердечнососудистой дисфункции, прежде всего в виде нарушения диастолической функций правого желудочка.

В крупных эпидемиологических исследованиях продемонстрировано, что летальность при ХОБЛ тесно связана со степенью легочной гипертензии [Weitzenblum E., 2005]. Анализ легочной гемодинамики в обеих группах выявил равнозначное, не превышающее значений I степени, повышение систолического, среднего и диастолического давления в легочной артерии (таблица 1). Однако частота встречаемости легочной гипертензии достоверно выше при ассоциации ХОБЛ со стабильной стенокардией напряжения по сравнению с изолированным течением заболевания (68,3±1,76% против 56,7±1,57%, р<0,05). Установлена обратная зависимость между снижением показателей ОФВ1 и средним давлением в легочной артерии с максимальными значениями при IV стадии ХОБЛ (r=-0,78, р<0,0001). Полученная зависимость с одинаковой силой прослеживается в обеих группах, и ее показатели не различаются между собой.

Выявлена прямая корреляционная связь между показателями среднего давления в легочной артерии и фракцией выброса левого желудочка (r=0,49±0,09, р=0,0025), а также с соотношением E/А транстрикуспидального потока (r=0,69±0,09, р<0,00001) в обеих группах. Установленные взаимоотношения косвенно свидетельствуют о наличии тесной патофизиологической связи между развитием легочной гипертензии и сердечнососудистой

11

дисфункции правых и левых отделов сердца у пациентов ХОБЛ независимо от наличия или отсутствия стабильной стенокардии напряжения.

Таблица 1

Показатели легочной гемодинамики по данным ЭхоКГ при различных стадиях ХОБЛ

Показатели I группа изолированная ХОБЛ (n=54)

II группа ХОБЛ+ИБС (стабильная стенокардия)

(n=49)

Контр.группа (n=20)

Подгруппы

А(ХОБЛII ст.)n=13

В (ХОБЛIII ст.)n=18

С (ХОБЛ IV ст.)n=23

A1 (ХОБЛ II

ст.+ИБС)n=12

B1 (ХОБЛ III ст.+ИБС)n=19

C1 (ХОБЛ IV ст.+ИБС)n=18

n=20

CДЛА, мм рт. ст.

28,31 ±

0,22*

36,7±0,6*#

43,3±0,5*&

28,5±0,3*

37,1±0,5*#

43,5± 0,4*&

23,5±0,3

Ср.ДЛАмм рт. ст.

18,68 ±

0,58*

25,63 ±

0,43*#

28,74±0,56*

&

19,1 ±0,5*

25,5 ±0,6*#

28,8±0,4*&

14,6±0,8

ДДЛА,мм рт. ст.

13,1±0,3*

14,5±0,4*#

18,55 ±

0,83*&

13,5 ±0,1*

14,1±0,5*#

18,65 ±0,49*& 12,8±

0,19

Примечание: СДЛА – систолическое давление в легочной артерии, Ср. ДЛА – среднее давление в легочной артерии, ДДЛА – диастолическое давление в легочной артерии. *- различия достоверны при p<0,05 по отношению к контролю; # - различия достоверны при p<0,05 при сравнении подгрупп А и В, А1 и В1; & - различия достоверны при p<0,05 при сравнении подгрупп В и С, В1

и С1.

Как известно, ХОБЛ сопровождается нарушением вентиляционно-перфузионных соотношений с развитием вентиляционного варианта дыхательной недостаточности со специфическими нарушениями газообмена в виде гиперкапнии и ацидоза, участвующими в повышении сердечного выброса и снижении компенсаторных возможностей сердечнососудистой системы [O'Donnell D.E., 2006]. Проведенный нами анализ газового

12

состава артериальной крови при ХОБЛ и ее комбинации со стабильной стенокардией напряжения показал наличие в обеих группах вентиляционного типа хронической дыхательной недостаточности, об этом свидетельствует снижение PaO2, Sa O2 и повышение PaCO2. В литературе описано, что изменения газового состава артериальной крови при дыхательной недостаточности имеют определенное патогенетическое значение в развитии легочной гипертензии [Cramer M.J., 2005]. В нашем исследовании получены тесные корреляционные связи обратного и прямого характера между показателями среднего давления в легочной артерии и PaO2 (r=-0,57±0,09, p=0,002) и PaCO2 (r=0,65±0,01, p=0,0004) в обеих группах.

Известна и доказана роль эндотелина-1 в регуляции легочного кровотока. Его вазоконстрикторное действие, вследствие избыточного синтеза в кровеносном русле и ткани, может быть причиной развития легочной гипертензии и является обязательным компонентом патогенеза сердечнососудистых заболеваний, включая атеросклероз [Коломоец Н.М., 2008]. Хотя к настоящему времени накопились данные, которые могут подвергать сомнению данную концепцию [Постникова Л.В., 2009].

Согласно полученным результатам, повышение эндотелина-1 в сыворотке крови наблюдается как при изолированной ХОБЛ, так и в ее комбинации со стабильной стенокардией напряжения (рисунок 4).

- изолированная ХОБЛ - ХОБЛ+стабильная стенокардия

Примечание: *- различия достоверны при p<0,05 по отношению к контролю; & - различия достоверны при p<0,05 при сравнении II, III и IV стадии ХОБЛ между собой; # - различия достоверны при p<0,05 при сравнении изолированной ХОБЛ и ХОБЛ+ИБС

Рисунок 4. Содержание ЭТ-1 в сыворотке крови при различных стадиях ХОБЛ

13

ЭТ-1, пг/мл

При изолированной ХОБЛ содержание эндотелина-1 в сыворотке крови повышено относительно контрольного значения только при III и IV стадиях заболевания. В то время как при сочетании ХОБЛ со стабильной стенокардией напряжения повышение содержание эндотелина-1 в сыворотке крови наблюдается уже при II стадии ХОБЛ. При сравнении содержания эндотелина-1 в сыворотке крови между обеими группами наибольшие значения вазоконстриктора (в 1,7 раза) зарегистрированы при сочетании ХОБЛ со стабильной стенокардией напряжения. Очевидно, при наличии сочетанной кардиореспираторной патологии создаются наиболее благоприятные условия для избыточной вазоконстрикции.

Согласно рекомендациям международной программы GOLD [GOLD 2008] между значением ОФВ1 и содержанием эндотелина-1 в сыворотке крови существует обратная зависимость. В нашем исследовании обратная корреляционная связь между значением ОФВ1 и содержанием эндотелина-1 в сыворотке крови установлена в обеих группах как при изолированной ХОБЛ (r=-0,42, р=0,027), так и при ХОБЛ в сочетании со стабильной стенокардией напряжения (r=-0,46, р=0,0004).

Установлена роль эндотелина-1 в регуляции легочного кровотока и повышении давления в легочной артерии. При проведении корреляционного анализа между показателями содержания эндотелина-1 в сыворотке крови и значениями среднего давления в легочной артерии установлена тесная прямая зависимость как при изолированной ХОБЛ (r=0,69, р<0,00001), так и при ее сочетании со стабильной стенокардией напряжения. В последнем случае полученная зависимость имеет максимальное значение (r=0,83, р=0,0007).

Принимая во внимание полученные взаимосвязи между повышением давления в легочной артерии и проявлениями диастолической дисфункции правого желудочка, нам представилось интересным проанализировать наличие подобных взаимоотношений между содержанием эндотелина-1 в сыворотке крови и показателями транстрикуспидальных потоков. Как при изолированной ХОБЛ, так и при сочетании ее со стабильной стенокардией установлена прямая связь между содержанием эндотелина-1 в сыворотке крови и

14

соотношением Е/А транстрикуспидального потока (r=0,61, р=0,0004), в то время как достоверной связи с соотношением Е/А трансмитральных потоков не выявлено (r=0,34, р<0,000005).

Согласно литературным данным, одним из патогенетических факторов васкулярного повреждения при ХОБЛ и ИБС является персистирующее системное воспаление низкой градации [Черняк Б.А, 2008]. При ХОБЛ наблюдается повышение содержания маркеров воспаления в крови даже при ее стабильном течении [Agusto A.G.N., 2003]. Его выраженность в нашей работе оценивалась по содержанию С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, приводящего к стимуляции процессов сосудистого повреждения и атерогенеза [Garrod R., 2005]. У всех исследуемых групп содержание СРБ в сыворотке крови превышает нормальные значения (рисунок 5). Значения СРБ в обеих группах сопоставимы (p=0,918). При изучении межгрупповых различий по описываемому параметру, было выявлено доминирующее влияние бронхообструктивной патологии в развитии сосудистого воспаления, что подтверждается как наличием статистически значимой разницы изучаемого маркера при разделении группы по степени тяжести ХОБЛ (p=0,0020), так и наличием обратной достоверной зависимости (r=-0,57±0,09, р=0,002) между содержанием СРБ в сыворотке крови и ОФВ1 .

-изолированная ХОБЛ - ХОБЛ+Стабильная стенокардия

- обострение ХОБЛ - стабильное течение ХОБЛ

Примечание: *- различия достоверны при p<0,05 по отношению к контролю, #- различия достоверны при p<0,05 при сравнении содержания СРБ при обострении и стабильном течении.

Рисунок 5. Содержание СРБ в сыворотке крови при обострении истабильном течении ХОБЛ при различных стадиях

15

СРБ, мг/мл

Сопоставимость полученных результатов, касающихся содержания СРБ в обеих группах, явилась неожиданным результатом. Соответственно, нам представилось интересным исследовать содержание более тонкого маркера системного воспаления – фактора некроза опухоли-α (TNF-α) и его растворимых рецепторов в сыворотке крови. Согласно литературным данным, TNF-α является индуктором СРБ и его системная гиперпродукция при ХОБЛ подтверждается многочисленными исследованиями [Калинина Е.П., 2005]. В нашем исследовании выявлено, что для обострения ХОБЛ и стабильного течения болезни независимо от наличия или отсутствия ИБС, характерно повышение содержания TNF-α и его растворимых рецепторов в сыворотке крови относительно контрольного значения. Установлено, что содержание TNF-α и его растворимых рецепторов зависит как от стадии ХОБЛ, так и от периода течения болезни (таблица 2).

Таблица 2

Содержание TNF-α и его растворимых рецепторов sTNFR1 и sTNFR2 в сыворотке крови при обострении при различных стадиях ХОБЛ



(n=49)

Контр.группа (n=20)

Подгруппы




A1 (ХОБЛ II ст.+ИБС)n=12


C1 (ХОБЛ IV ст.+ИБС)n=18

n=20

TNF-α, пг/мл

21,3±0,58*

35,7±0,63*#

42,03±0,82*#

20,08±

0,52*

36,03±0,68*#

41,5±0,73*#

5,91±0,52

SR1, пг/мл

759,4±120,6*

1245,8±251,7*#

1432,05±325,32

*#

770,34±118,95*

1256,4±244,2*#

1412,58±317,32

*#

452,73±78,51

SR2, пг/мл

695,26±

165,83*

1254,8±193,3*#

1367,2±254,8*#

701,3±153,

7*

1269,5±178,3*#

1402,3±248,7*#

358,5±47,6

Примечание: * - различия достоверны при p<0,05 по отношению к контролю; # - различия достоверны при p<0,05 при сравнении подгрупп

Наиболее значимо содержание TNF-α и его растворимых

16

рецепторов повышено при IV стадии и в период обострения заболевания. Между тем в обеих группах, независимо от наличия или отсутствия ИБС, показатели TNF-α не различаются. Выявлена отрицательная связь между значением ОФВ1 и содержанием TNF-α в сыворотке крови. При стабильном течении ХОБЛ отмечается достоверная тенденция к снижению содержания TNF-α и его растворимых рецепторов в сыворотке крови относительно показателей при обострении с наименьшими значениями при II стадии ХОБЛ в обеих группах (таблица 3). Таблица 3

Содержание TNF-α и его растворимых рецепторов sTNFR1 и sTNFR2 в сыворотке крови при стабильном течении при различных стадиях

ХОБЛ



(n=49)

Контр. группа(n=20)

Подгруппы




A1 (ХОБЛ II ст.+ИБС)n=12


C1 (ХОБЛIV ст.+ИБС)n=18

n=20

TNF-α, пг/мл

12,7±0,6*

18,82±0,58*#

19,54±0,46*#

13,01±0,37*

18,68±0,72*#

20,23±0,48*#

5,91±0,52

SR1, пг/мл 667,2±72,3*

965,4±66,3*#

1000,3±86,1*

#

651,4±74,6*

945,7±83,2*#

989,64±73,31*#

452,73±78,51

SR2, пг/мл 659,3±69,7*

761,2±65,1*#

877,5±84,3*#

507,6±94,7

*

793,6±78,2*#

966,5±76,7*#

358,5±77,6

Примечание: * - различия достоверны при p<0,05 по отношению к контролю; # - различия достоверны при p<0,05 при сравнении подгрупп между собой

Итак, согласно полученным данным СРБ и TNF-α и его растворимые рецепторы являются чувствительными маркерами системного воспаления. В большей степени повышение их содержания в сыворотке крови определяется наличием ХОБЛ и

17

зависит от стадии заболевания. Одним из ведущих компонентов воспаления при ХОБЛ является

деструкция легочной ткани [Латфуллин И.А., 2008]. Матриксная металлопротеиназа-9 (ММР-9) и ее тканевой ингибитор ТIМР-1 является маркером протеолиза и воспалительного процесса при ХОБЛ [Nevzorova V.A., 2008]. Учитывая многофакторную роль ММР-9 в развитии воспалительного каскада, включая процессы системного ремоделирования соединительной ткани, нам представилось интересным исследовать содержание ММР-9 и ее тканевого ингибитора ТIMP-1 в сыворотке крови в обеих группах в зависимости от стадии и периода течения ХОБЛ. Установлено, что содержание комплекса ММР-9/ТIМР-1 в сыворотке крови при ХОБЛ и ее ассоциации со стабильной стенокардией характеризуется достоверным повышением только при III и IV стадии ХОБЛ (таблица 4).

Таблица 4

Содержание ММР-9/ТIМР-1 в сыворотке крови при обострении и стабильном течении ХОБЛ при различных стадиях

Содержание ММР-9/ТIМР

-1, нг/мл

I группа изолированная ХОБЛ (n=44)


(n=32)

Контр. группа(n=20)

Подгруппы


В (ХОБЛIIIст.)n=21


A1 (ХОБЛ IIст.+ИБС)n=9

B1 (ХОБЛ IIIст.+ИБС)n=18

C1 (ХОБЛ IVст.+ИБС)n=5

n=20

ОбострениеХОБЛ

7,98±0,90#

10,72±0,93*#

11,02±

0,76*

7,65±0,72#

10,97±0,65*#

11,51±0,76* 7,07±0,56

Стабильное течениеХОБЛ

3,34±0,73*#¤

8,89±0,52 #¤

9,01±0,36*¤

3,21±0,84*# ¤

8,69±0,82#¤

9,32±0,96*¤

7,07±0,56

Примечание: *- разница достоверна по сравнению с контролем при p<0,05; # -разница между подгруппами достоверна при р<0,05; ¤- разница достоверна при сравнении с показателями при обострении при р<0,05.

При стабильном течении заболевания концентрация комплекса в

18

сыворотке крови достоверно снижается по сравнению с исходным значением. В то же время установлена прямая корреляционная связь между содержанием комплекса ММР-9/ТIМР-1 и другими показателями системного воспаления: СРБ и TNF-α .

Принимая во внимание роль системного воспаления в патогенезе легочной гипертензии и ремоделировании сердечнососудистой системы, проведен корреляционный анализ между показателями среднего давления в легочной артерии, показателями диастолической дисфункции правого желудочка и содержанием СРБ, TNF-α и комплекса ММР-9/ТIМР-1 в сыворотке крови. При изолированной ХОБЛ и ее ассоциации со стабильной стенокардией напряжения выявлена прямая взаимосвязь между маркерами системного воспаления, средним давлением в легочной артерии и показателями диастолической дисфункцией правого желудочка, наиболее значимая связь установлена между повышением содержания TNF-α в сыворотке крови и увеличением среднего давления в легочной артерии (r=0,56±0,1, р=0,0005).

Таким образом, результаты нашего исследования подтверждают наличие взаимосвязи между процессами ремоделирования сердца и повышением давления в малом круге кровообращения с изменениями газового состава артериальной крови, увеличением активности системного воспаления и повышением содержания эндотелина-1 в сыворотке крови при изолированной ХОБЛ и ассоциированной со стабильной стенокардией напряжения.

ВЫВОДЫ

1. При ХОБЛ и ее ассоциации со стабильной стенокардией напряжения установлены изменения показателей центральной гемодинамики в виде нарушения диастолической функции правого желудочка и умеренного снижения фракции выброса левого желудочка. Диастолическая функция правого желудочка в достоверно более высокой степени нарушена при сочетании ХОБЛ со стабильной стенокардией напряжения, когда соотношение Е/А транстрикуспидального потока ниже по отношению к изолированной ХОБЛ (0,80±0,02 м/с против 0,94±0,02 м/с, соответственно р<0,05).

19

Снижение фракции выброса левого желудочка менее 50%, но более 45% установлено в обеих группах только при IV стадии ХОБЛ.

2. Состояние гемодинамики малого круга кровообращения при изолированной ХОБЛ и ее ассоциации со стабильной стенокардией напряжения характеризуется равнозначным повышением систолического, среднего и диастолического давления в легочной артерии, не превышающим показатели легочной гипертензии I степени. В обеих группах установлена тесная корреляционная связь между повышением давления в легочной артерии и показателями диастолической дисфункции правого желудочка (0,69±0,09, р<0,00001)

3. При сочетании ХОБЛ со стабильной стенокардией напряжения наблюдается достоверно более высокое содержание эндотелина-1 в сыворотке крови как по отношению к контролю, так и по сравнению с изолированной ХОБЛ при всех стадиях заболевания. Получена тесная прямая связь между повышением содержанием эндотелина-1 в сыворотке крови и средним давлением в легочной артерии (r=0,69, р<0,00001) при изолированной ХОБЛ и особенно при ее сочетании со стабильной стенокардией напряжения (r=0,83, р=0,0007). В обеих группах обнаружена положительная тесная связь между повышением содержания эндотелина-1 в сыворотке крови и показателями диастолической дисфункцией правого желудочка (r=0,61, р=0,0004).

4. При обострении изолированной ХОБЛ и ее ассоциации со стабильной стенокардией напряжения установлено повышение содержания С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-α и его растворимых рецепторов в сыворотке крови. В обеих группах выявлена отрицательная связь между содержанием С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-α в сыворотке крови и значением объема форсированного выдоха за 1 секунду (r=-0,5, p=0,008; r=-0,49, р=0,003, соответственно). Также выявлена обратная зависимость между степенью артериальной гипоксемии и содержанием С-реактивного белка и фактора некроза опухоли-α в сыворотке крови как при изолированной ХОБЛ, так и при ее сочетании со стабильной стенокардией напряжения (r=-0,5, p=0,008; r=-0,46, р=0,0004, соответственно).

20

5. Состояние комплекса металлопротеиназы-9 и ее тканевого ингибитора ТIМР-1 при изолированной ХОБЛ и ее ассоциации со стабильной стенокардией напряжения характеризуется достоверным повышением содержания в сыворотке крови только при обострении III и IV стадии ХОБЛ. Установлена прямая корреляционная связь между содержанием комплекса металлопротеиназы-9 и другими показателями системного воспаления (С-реактивным белком и фактором некроза опухоли-α) (r=0,65, p<0,05; r=0,69, p<0,05, соответственно).

6. При изолированной ХОБЛ и сочетанной кардиореспираторной патологии установлены тесные прямые корреляционные взаимосвязи между средним давлением в легочной артерии, проявлениями диастолической дисфункции правого желудочка и маркерами системного воспаления: между содержанием С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-α и металлопротеиназы-9/ТIМР-1 в сыворотке крови и средним давлением в легочной артерии (r=0,49±0,09, р=0,0025; r=0,56±0,1, р=0,0005; r=0,43±0,1, р=0,01, соответственно) и показателями диастолической дисфункции правого желудочка (r=0,55±0,09, <0,000005; r=0,59±0,1, р=0,0002; r=0,42±0,09, р=0,016, соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки степени атрибутивного сердечнососудистого риска у пациентов ХОБЛ и ее сочетании со стабильной стенокардией напряжения необходимо производить исследование систолической и диастолической функции правого и левого желудочка. Для ХОБЛ характерно умеренное снижение фракции выброса левого желудочка и типично нарушение диастолической функции правого желудочка при III и IV стадии, степень проявления которой более выражена при сочетанной кардиореспираторной патологии. 2. Полученные результаты о значительном вкладе в формирование легочной гипертензии артериальной гипоксемии, нарушения диастолической дисфункции правого желудочка при изолированной ХОБЛ и ее ассоциации со стабильной стенокардией напряжения указывают на необходимость их контроля, своевременной диагностики и коррекции.

21

3. Более высокое содержание эндотелина-1 при сочетании ХОБЛ со стабильной стенокардией напряжения по сравнению с изолированной ХОБЛ (2,84±0,56 пг/мл и 1,58±0,48 пг/мл, соответственно) может быть использовано в качестве дополнительного маркера в дифференциальной диагностике указанных состояний.4. В качестве дополнительных маркеров активности воспалительного процесса при ХОБЛ и ее сочетании со стабильной стенокардией напряжения рекомендуется определение содержания С-реактивного белка и фактора некроза опухоли-α в сыворотке крови, умеренное повышение которых (в 1,5-2 раза) регистрируется при стабильном течении ХОБЛ и значительно возрастает при обострении заболевания (в 2,5-5,6 раза).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Nevzorova V.А. Content of adiponectin in blood of COPD patients depending on stage of disease and presence of emphysema / V.А. Nevzorova, D.A. Barkhatova, O.V. Golotina // 18-th European Society Annual Congress: abstracts. – 2008. – P. 109.2. Внутрисердечная гемодинамика при изолированной ХОБЛ и ассоциированной с ИБС / В.А. Невзорова, О.В. Голотина, Е.В. Кочеткова, Т.Л. Пестрикова, Р. Кесслер // 18 национальный конгресс по болезням органов дыхания. – Екатеринбург, 2008. – С. 200.3. Невзорова В.А. Диастолическая дисфункция правого желудочка при изолированной хронической обструктивной болезни легких и ее ассоциации с ишемической болезнью сердца / В.А. Невзорова, О.В. Голотина // VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сборник материалов конгресса. – M., 2009. – С. 115.4. Состояние внутрисердечной гемодинамики при изолированной хронической обструктивной болезни легких и ее ассоциации с ишемической болезнью сердца / В.А. Невзорова, О.В. Голотина, Е.В. Кочеткова, Ю.В. Пономаренко, P. Кесслер, Ж. Массард // Клиническая медицина. – 2009. – № 2. – С. 54-58.5. Невзорова В.А. Состояние систолического и пульсового давления в аорте при сочетанной кардиореспираторной патологии / В.А. Невзорова, О.И. Шекунова, О.В. Голотина // Тихоокеанский медицинский журнал. – 2009. – № 4. – С. 11-16.

22

6. Состояние системного воспаления и показатели легочной гемодинамики при хронической обструктивной болезни легких, ассоциированной с ишемической болезнью сердца / В.А. Невзорова, О.В. Голотина, О.И. Шекунова, Т.В. Тилик, Е.А. Кочеткова, Р. Кесслер // Кардиоангиология и ревматология. – 2010. –№ 6. – С. 28-32. 7. Роль металлопротеиназы MMP-9 в формировании хронической обструктивной болезни легких, ассоциированной с ишемической болезнью сердца / В.А. Невзорова, Т.В. Тилик, О.В. Голотина, С.Е. Вахрушева // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: Материалы XI Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. – Владивосток, 2010. – С. 48.8. Полиморфизм гена коллагена I типа при хронической обструктивной болезни легких / В.А Невзорова., Т.В. Тилик, О.В. Голотина, С.Е. Вахрушева // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: Материалы XI Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. – Владивосток, 2010. – С.51.

Работа выполнена в рамках Государственного контракта № 14.740.11.0186 от 15 сентября 2010 года на выполнение научно-исследовательских работ в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ДДЛА – диастолическое давление в легочной артерии

ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1 секунду

СДЛА – систолическое давление в легочной артерии

СРБ – С-реактивный белок

Ср. ДЛА – среднее давление в легочной артерии

23

ФВД – функция внешнего дыханияTNF-α – фактор некроза опухоли -альфаMMP– металлопротеиназа

ГOЛОТИНА

Ольга Васильевна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИE ОСОБЕННОСТИ СЕРДЕЧНО-

СОСУДИСТОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ

ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ И ЕЁ АССОЦИАЦИИ С

ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

24

На правах рукописи · web viewНа правах рукописи ГoЛОТИНА...

Documents