山本小班 インターグループ試験

特発性肺線維症合併進行非小細胞肺癌に対する

カルボプラチン＋nab-パクリタキセル＋ニンテダニブ療法と

カルボプラチン＋nab-パクリタキセル療法の

ランダム化第 III 相試験 （J-SONIC）

A randomized phase III study of carboplatin plus nab-paclitaxel with or without nintedanib for advanced non-small-cell lung cancer with

idiopathic pulmonary fibrosis

Japanese Intergroup Study of Nintedanib for NSCLC with IPF (J-SONIC)

実施計画書

研究代表医師： 岡本 勇

九州大学病院 呼吸器科

〒812-8582 福岡市東区馬出 3-1-1

Tel: 092-642-5378 Fax: 092-642-5390

E-mail: okamotoi@kokyu.med.kyushu-u.ac.jp

研究事務局： 大坪 孝平

北九州市立医療センター 呼吸器内科

〒802-0077 北九州市小倉北区馬借 2-1-1

Tel: 093-541-1831 Fax: 093-533-8718

E-mail: ootsubo@kokyu.med.kyushu-u.ac.jp

統計解析責任者： 岸本 淳司

九州大学 医学研究院 次世代医療研究開発講座

〒812-8582 福岡市東区馬出 3-1-1

Tel: 092-642-6730 Fax: 092-642-6730

E-mail: j_kishi@digital.med.kyushu-u.ac.jp

J-SONIC Ver.3.10

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0. 概要

0.1 シェーマ

0.2 目的

特発性肺線維症（IPF）を合併する進行期非小細胞肺癌を対象として、カルボプラチン＋nab-パクリタキ

セル療法に比してカルボプラチン＋nab-パクリタキセルにニンテダニブを併用することの有効性、安全性

を評価する。

・Primary endpoint：

IPF の急性増悪発現までの期間*

・Secondary endpoints：

① IPF の急性増悪発現までの期間**

② IPF の無増悪生存期間

③ IPF の急性増悪発現率

④ 12 週後努力肺活量（FVC）低下率

⑤ QOL

⑥ 奏効割合

⑦ 非小細胞肺癌の無増悪生存期間

⑧ 全生存期間

⑨ 治療成功期間

⑩ 有害事象発生割合 *:非小細胞肺癌に対する 2 次治療開始を打ち切りとしない解析 **:非小細胞肺癌に対する 2 次治療開始を打ち切りとした解析

および死亡を競合イベントとした競合リスク解析

ランダム割付（1:1）

GAPスコア、組織型、病期

B群

カルボプラチン（AUC 6） day1

nab-パクリタキセル 100 mg/m2 day1,8,15

q3weeks 4 cycles

ニンテダニブ 150mg BID p.o. daily

・特発性肺線維症を合併する進行非小細胞肺癌

・化学療法歴なし

・PS 0-1

・20歳以上

A群

カルボプラチン（AUC 6） day1

nab-パクリタキセル 100 mg/m2 day1,8,15

q3weeks 4 cycles

J-SONIC Ver.3.10

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0.3 対象

特発性肺線維症（IPF）を合併する進行非小細胞肺癌

0.4 治療

A 群：カルボプラチン＋nab-パクリタキセル併用療法（CBDCA＋nab-PTX）

カルボプラチン（AUC 6）を Day1、nab-パクリタキセル（100 mg/m2）を Day1、8、15 に点滴投与する。3 週

を 1 サイクルとして 4 サイクル行う。

B 群：カルボプラチン＋nab-パクリタキセル＋ニンテダニブ併用療法（CBDCA＋nab-PTX+nintedanib）

カルボプラチン(AUC 6)を Day1、nab-パクリタキセル(100 mg/m2）を Day1、8、15 に点滴投与する。ニンテ

ダニブ（150mg、1 日 2 回）は、1 コース目の Day1 より連日経口投与する。カルボプラチン＋nab-パクリタ

キセルによる化学療法は 3 週を 1 サイクルとして 4 サイクル継続する。

化学療法 4 サイクル後も、ニンテダニブ(150 mg 1 日 2 回 連日投与)の経口投与は治療中止規準に該当

するまで継続する。

0.5 適格規準（症例登録の際は除外基準について本文を参照すること）

以下のすべての条件を満たすものとする。

【IC】

1) 試験参加について患者本人から文書で同意が得られている。

2) 同意取得日の年齢が 20 歳以上である。

【組織型と肺がんの広がり】

3) 細胞診もしくは組織診で非小細胞肺癌であることが確認されている。

4) 臨床病期Ⅲ期、Ⅳ期または術後再発例。

5) 測定可能病変の有無は問わない。

6) 有症状の脳転移がない（ただし、2 週間の経過で症状の増悪を認めない脳転移症例は登録可）。

7) コントロール不良な心嚢液貯留、胸水、腹水、上大静脈症候群、脊髄圧迫症のいずれも有さない。

ただし、胸水に関しては、タルク、抗菌薬、OK432（これ以外の抗がん剤は不可）の胸腔内注入後、

排液を中止して 14 日経過した時点で、Grade 3 の胸水がみられない場合は登録可とする。

【肺癌に対する前治療】

8) 化学療法未施行。

ただし、EGFR 遺伝子変異陽性症例における EGFR チロシンキナーゼ阻害剤、ALK 融合遺伝子

陽性症例における ALK チロシンキナーゼ阻害剤の使用は前治療に含めない。

術後再発症例は、術後化学療法の最終投与日より 24 週(168 日)以上経過していれば登録可と

する。

9) ニンテダニブ、nab-パクリタキセル、免疫チェックポイント阻害剤の投与を受けたことがない。

10) 登録前 14 日以内に全身麻酔を伴う手術が行われていない。

11) 登録前 14 日以内に局所の姑息的照射を施行されていない。

12) 登録前 7 日以内に切開を伴う生検、胸腔鏡下生検、外傷に対する処置が行われていない。

13) 登録前 7 日以内に輸血・造血因子製剤の投与を受けていない。

【併用薬剤】

14) 登録前 56 日間以内にピルフェニドン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリンの投与を

受けてない。

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15) 登録前 14 日間以内にプレドニゾロン換算で 15mg/日を超えるステロイドの全身投与（経口投与また

は静脈内投与）を受けていない。

【IPF の状況】

16) HRCT にて「肺基底部および末梢優位に明らかな蜂巣肺所見」または「肺基底部および末梢優位の

線維化に合致する網状影かつ牽引性気管支拡張の所見」を認める。

17) DLco が正常予測値の 36%以上 80%未満である。

18) FVC が正常予測値の 50%以上である。

19) 室内気における SpO2 が 90%以上である。ただし、SpO2 が 90%未満の場合でも、PaO2 が 60 torr 以

上であれば登録可とする。

【全身状態と検査】

20) ECOG Performance status （PS）が 0 もしくは 1 である。

21) 登録前 14 日以内の最新の検査値（登録日 14 日前の同一曜日は可）が、以下のすべてを満たす。

① 好中球数（分節核球＋桿状核球）≧1,500 /mm3

② ヘモグロビン≧9.0 g/dL

③ 血小板数≧10×104 /mm3

④ 総ビリルビン≦1.5 mg/dL

⑤ AST≦100 IU/L

⑥ ALT≦100 IU/L

⑦ 血清クレアチニン≦2.0 mg/dL

⑧ PT-INR≦2

⑨ 蛋白尿≦Grade1 (CTCAE ver 4.0 に従う)

0.6 本試験における IPF 急性増悪の定義

以下のすべてを満たす場合を IPF の急性増悪と定義する

1) およそ 1 か月以内の経過で起こる呼吸困難の急性増悪または発症

2) 胸部 CT で両側スリガラス影またはコンソリデーションが出現する

3) 増悪が心不全や過剰輸液では説明できない

4) 明らかな癌性リンパ管症の増悪がない

＜IPF 急性増悪の診断手順＞

＊：安全に施行できる場合は HRCT（スライス厚 2mm 以下）を推奨

0.7 症例数設定根拠

割り付け後 12 週時点での急性増悪発現割合を、カルボプラチン＋nab-パクリタキセル併用療法群で

12%、カルボプラチン＋nab-パクリタキセル＋ニンテダニブ併用療法群で7%と仮定する。生存関数に指数

分布を仮定して、上述の仮定より各群のハザードを推定する。Logrank 検定を両側 5%の有意水準で行い、

呼吸困難の増悪

・動脈血液ガス：PaO2

・胸部CT（単純CTで可、スライス厚5㎜以下*）

・血液検査：BNP、KL-6、SP-D、β-Dグルカン

・心臓超音波（推奨）

急性増悪の診断

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症例集積期間を 3 年、観察期間を 1 年とする設定で、検出力 90%を満たす必要症例数は 212 例となる。

若干の解析除外例の発生を考慮し、目標症例数を 240 例とした。

尚、本研究は目標症例数 170 例（検出力 80%で計算）で開始されたが、検出力を 90%へ上げることにより、

検証的な試験デザイン（第II相→第III相）へ変更し、本研究より得られる結果の信頼性を高めることを目

的に、効果安全性評価委員会の承認を得て 240 例へ変更した。

0.8 予定登録数／研究期間

目標登録数：240 例

登録期間：3 年。追跡期間：最終症例登録日より 1 年。解析期間：追跡期間終了後 1 年。

総研究期間：5 年（2017 年 5 月～2022 年 5 月）

0.9 連絡先

試験内容に関する連絡先

研究代表医師 岡本勇

施設名 九州大学病院 呼吸器科

住所 〒812-8582 福岡市東区馬出 3-1-1

Tel：092-642-5378 Fax：092-642-5390

E-mail：okamotoi@kokyu.med.kyushu-u.ac.jp

研究事務局 大坪孝平

施設名 北九州市立医療センター 呼吸器内科

住所 〒802-0077 北九州市小倉北区馬借 2-1-1

Tel：093-541-1831 Fax：093-533-8718

E-mail：ootsubo@kokyu.med.kyushu-u.ac.jp

登録に関する連絡先と受付時間

WJOG データセンター

Tel：06-6633-7400 Fax：06-6633-7405

E-mail：datacenter@wjog.jp

受付時間：月～金 9 時～17 時（祝祭日、年末年始 12/29-1/3 を除く）

0.10 試験運営費用

本試験に要する費用は、日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社および国立研究開発法人日本医療

研究開発機構(AMED) 「革新的がん医療実用化研究事業」の援助を受ける。

0.11 運営委員会/プロトコール作成委員会

本試験の計画、実施、解析、および発表に関する意思決定を行う。

1) 肺癌臨床試験グループ連絡会代表者 ： 山本 信之 和歌山県立医科大学

2) 統括アドバイザー ： 中西 洋一 北九州市立病院機構

3) 研究代表医師 ： 岡本 勇 九州大学

4) 研究事務局 ： 大坪 孝平 北九州市立医療センター

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5) 統計解析責任者 ： 岸本 淳司 九州大学

6) QOL 調査事務局責任者 ： 安藤 昌彦 名古屋大学

7) 北東日本研究機構 (NEJSG) ： 峯岸 裕司 日本医科大学

8) 東京がん化学療法研究会 (TCOG) ： 峯岸 裕司 日本医科大学

9) 日本臨床腫瘍研究グループ (JCOG) ： 堀之内 秀仁 国立がん研究センター中央病院

10) 胸部腫瘍臨床研究機構 (TORG) ： 加藤 晃史 神奈川県立がんセンター

11) 中日本呼吸器臨床研究機構 (CJLSG) ： 白木 晶 大垣市民病院

12) 西日本がん研究機構 (WJOG) ： 釼持 広知 静岡がんセンター

13) 岡山肺癌治療研究会 (OLCSG) ： 市原 英基 岡山大学

14) 九州肺癌研究機構 (LOGIK) ： 大坪 孝平 北九州市立医療センター

15) 国立病院機構（NHO） ： 安宅 信二 近畿中央呼吸器センター

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【目次】

0. 概要 ....................................................................................................................................... - 1 - 0.1 シェーマ........................................................................................................................... - 1 - 0.2 目的 ................................................................................................................................ - 1 - 0.3 対象 ................................................................................................................................ - 2 - 0.4 治療 ................................................................................................................................ - 2 - 0.5 適格規準（症例登録の際は除外基準について本文を参照すること） ................................. - 2 - 0.6 本試験における IPF 急性増悪の定義 .............................................................................. - 3 - 0.7 症例数設定根拠 .............................................................................................................. - 3 - 0.8 予定登録数／研究期間 ................................................................................................... - 4 - 0.9 連絡先 ............................................................................................................................ - 4 - 0.10 試験運営費用 ................................................................................................................. - 4 - 0.11 運営委員会/プロトコール作成委員会 .............................................................................. - 4 -

1. 目的 ..................................................................................................................................... - 11 - 2. 背景と研究計画の根拠 ......................................................................................................... - 11 -

2.1 対象 .............................................................................................................................. - 11 - 2.1.1. 対象疾患 ............................................................................................................... - 11 - 2.1.2. 対象集団選択の根拠 ............................................................................................. - 11 -

2.2 治療レジメン設定の根拠 ................................................................................................ - 12 - 2.3 試験デザイン ................................................................................................................. - 14 -

2.3.1. 本試験の試験治療レジメン ..................................................................................... - 14 - 2.3.2. エンドポイントの設定根拠 ....................................................................................... - 14 - 2.3.3. 本試験の臨床的仮説 ............................................................................................. - 14 -

2.4 登録数設定根拠 ............................................................................................................ - 14 - 2.5 予定登録数と研究期間 .................................................................................................. - 15 -

3. 本試験で用いる規準および定義 ........................................................................................... - 15 - 3.1 組織分類の定義（肺癌取扱い規約 第 8 版） .................................................................. - 15 - 3.2 本試験における IPF 急性増悪の定義 ............................................................................ - 15 -

4. 参加施設 .............................................................................................................................. - 16 - 4.1 試験開始当初の参加施設 ............................................................................................. - 16 - 4.2 EDC（Electric Data Capturing）使用のための ID およびパスワード発行 ........................... - 16 -

5. 患者の選択 .......................................................................................................................... - 16 - 5.1 適格規準 ....................................................................................................................... - 16 - 5.2 除外規準 ....................................................................................................................... - 17 -

6. 症例登録 .............................................................................................................................. - 18 - 6.1 登録手順 ....................................................................................................................... - 18 - 6.2 登録に関する連絡先 ..................................................................................................... - 18 - 6.3 登録の完了 ................................................................................................................... - 19 - 6.4 注意事項 ....................................................................................................................... - 19 - 6.5 ランダム割付 ................................................................................................................. - 19 -

7. プロトコール治療計画 ........................................................................................................... - 20 -

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7.1 使用薬剤情報 ............................................................................................................... - 20 - 7.2 治療内容 ....................................................................................................................... - 20 - 7.3 治療開始 ....................................................................................................................... - 21 - 7.4 治療前中止 ................................................................................................................... - 21 - 7.5 投与規準 ....................................................................................................................... - 21 -

7.5.1. カルボプラチンおよび nab-パクリタキセルのコース開始規準（A 群、B 群共通） ....... - 21 - 7.5.2. nab-パクリタキセルのコース内投与規準（A 群、B 群共通） ...................................... - 21 - 7.5.3. カルボプラチンおよび nab-パクリタキセルの減量規準（A 群、B 群共通） ................. - 22 - 7.5.4. ニンテダニブの休薬・減量・再開規準（B 群） ........................................................... - 23 -

7.6 プロトコール治療中止・完了規準.................................................................................... - 23 - 7.6.1. プロトコール治療中止規準 ..................................................................................... - 23 - 7.6.2. プロトコール治療完了の定義 .................................................................................. - 24 - 7.6.3. 同意撤回に関する注意 .......................................................................................... - 24 -

7.7 併用療法および支持療法 .............................................................................................. - 24 - 7.7.1. 推奨される/推奨されない併用療法・支持療法 ........................................................ - 24 - 7.7.2. 許容される併用療法・支持療法 .............................................................................. - 25 - 7.7.3. 許容されない併用療法・支持療法 ........................................................................... - 25 -

7.8 後治療 .......................................................................................................................... - 25 - 8. 予期される有害事象 ............................................................................................................. - 25 -

8.1 有害事象( adverse event, AE )と有害反応（adverse reaction, AR） .................................. - 25 - 8.2 使用薬剤による予測される有害反応.............................................................................. - 25 - 8.3 有害事象の評価 ............................................................................................................ - 26 -

9. 評価項目・臨床検査 .............................................................................................................. - 26 - 9.1 登録前評価項目 ............................................................................................................ - 26 -

9.1.1. 患者背景 ............................................................................................................... - 26 - 9.1.2. 登録前 1 年以内に評価する項目 ............................................................................ - 27 - 9.1.3. 登録前 28 日以内に評価する項目 .......................................................................... - 27 - 9.1.4. 登録前 14 日以内に評価する項目 .......................................................................... - 27 - 9.1.5. QOL 調査票 ........................................................................................................... - 28 -

9.2 プロトコール治療開始後の検査および評価項目 ............................................................. - 28 - 9.2.1. カルボプラチン＋nab-パクリタキセル療法 1 コース目 週 1 回評価する安全性評価項目 - 28 - 9.2.2. カルボプラチン＋nab-パクリタキセル療法 2 コース目以降コース毎に評価する安全性評

価項目 - 28 - 9.2.3. プロトコール治療開始 6 週後および 12 週後に評価する安全性評価項目 ................ - 29 - 9.2.4. カルボプラチン＋nab-パクリタキセル療法 4 コース終了後、追跡期間終了まで 6 週（-1

週から＋1 週）毎に評価する安全性評価項目 ........................................................................ - 29 - 9.2.5. 必要に応じて実施する安全性評価項目 .................................................................. - 30 - 9.2.6. 有効性評価 ............................................................................................................ - 30 - 9.2.7. QOL 評価 ............................................................................................................... - 30 -

9.3 プロトコール治療終了・中止後の検査と評価項目 ........................................................... - 31 -

J-SONIC Ver.3.10

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9.3.1. 必要に応じて実施する安全性評価項目 .................................................................. - 31 - 9.3.2. プロトコール治療終了・中止後の有効性評価 .......................................................... - 31 -

9.4 後治療、予後に関する情報 ............................................................................................ - 31 - 9.5 スタディーカレンダー ...................................................................................................... - 32 -

10. データ収集 ........................................................................................................................ - 33 - 10.1 登録番号 ....................................................................................................................... - 33 - 10.2 症例報告書 ................................................................................................................... - 33 -

10.2.1. 症例報告書の種類と提出時期 ............................................................................... - 33 - 10.2.2. 症例報告書の入力 ................................................................................................. - 33 -

11. 重篤な有害事象の報告 ..................................................................................................... - 34 - 11.1 WJOG への報告 ........................................................................................................... - 34 - 11.2 実施医療機関の管理者への報告 .................................................................................. - 34 - 11.3 認定臨床研究審査委員会に対する疾病等の報告 .......................................................... - 34 - 11.4 独立行政法人医薬品医療機器総合機構および厚生労働大臣への報告 ......................... - 35 - 11.5 効果安全性評価委員会における検討 ............................................................................ - 35 - 11.6 試験期間中の総合的な安全性評価 ............................................................................... - 36 -

12. 有効性と安全性の解析 ..................................................................................................... - 36 - 12.1 解析対象集団 ............................................................................................................... - 36 - 12.2 データの取扱い ............................................................................................................. - 36 -

12.2.1. 試験実施計画書逸脱データの取扱い ..................................................................... - 36 - 12.2.2. 欠落、不採用および異常データの取扱い ................................................................ - 36 - 12.2.3. 不適合の管理 ........................................................................................................ - 36 -

12.3 効果判定とエンドポイントの定義 .................................................................................... - 37 - 12.3.1. IPF に対する効果判定 ............................................................................................ - 37 - 12.3.2. IPF の急性増悪発現までの期間 ............................................................................. - 37 - 12.3.3. IPF の無増悪生存期間 ........................................................................................... - 37 - 12.3.4. 非小細胞肺癌に対する効果判定 ............................................................................ - 37 - 12.3.5. 非小細胞肺癌のベースライン評価 .......................................................................... - 37 - 12.3.6. 腫瘍縮小効果の判定方法 ...................................................................................... - 38 - 12.3.7. 標的病変の効果判定 ............................................................................................. - 38 - 12.3.8. 非標的病変の効果判定 .......................................................................................... - 38 - 12.3.9. 新病変の出現 ........................................................................................................ - 38 - 12.3.10. 総合効果 ............................................................................................................ - 38 - 12.3.11. 最良総合効果 .................................................................................................... - 38 - 12.3.12. 奏効割合 ............................................................................................................ - 38 - 12.3.13. 全生存期間 ........................................................................................................ - 38 - 12.3.14. 非小細胞肺癌の無増悪生存期間 ....................................................................... - 38 - 12.3.15. 治療成功期間 .................................................................................................... - 39 - 12.3.16. 早期死亡 ............................................................................................................ - 39 - 12.3.17. 治療関連死 ........................................................................................................ - 39 -

13. 統計的判断 ....................................................................................................................... - 39 -

J-SONIC Ver.3.10

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13.1 統計解析手法 ............................................................................................................... - 39 - 13.1.1. 患者背景 ............................................................................................................... - 39 - 13.1.2. 主解析と判断規準 .................................................................................................. - 39 - 13.1.3. Secondary endpoints の解析 .................................................................................. - 40 - 13.1.4. QOL の解析 ........................................................................................................... - 41 -

13.2 中間解析 ....................................................................................................................... - 41 - 14. 研究終了 .......................................................................................................................... - 41 - 15. 倫理的事項 ....................................................................................................................... - 41 -

15.1 患者のプライバシーの保護 ............................................................................................ - 42 - 15.2 被験者およびその関係者からの相談に対する対応 ........................................................ - 42 -

16. 患者への説明と同意 ......................................................................................................... - 42 - 16.1 文書同意 ....................................................................................................................... - 42 - 16.2 同意の取得 ................................................................................................................... - 42 - 16.3 説明文書による患者への説明事項 ................................................................................ - 42 -

17. 研究の運営と管理 ............................................................................................................. - 43 - 17.1 研究計画書の遵守 ........................................................................................................ - 43 - 17.2 原資料等の閲覧 ............................................................................................................ - 43 - 17.3 研究計画書等の改訂 .................................................................................................... - 43 - 17.4 メモランダム .................................................................................................................. - 44 - 17.5 認定臨床研究審査委員会、厚生労働大臣に対する定期報告 ......................................... - 44 - 17.6 主要評価項目報告書及び総括報告書 ........................................................................... - 45 - 17.7 試験実施中止および中断 .............................................................................................. - 46 - 17.8 研究の終了 ................................................................................................................... - 46 - 17.9 データの品質管理と品質保証 ........................................................................................ - 46 - 17.10 モニタリング ............................................................................................................... - 46 - 17.11 モニタリングの報告 .................................................................................................... - 46 - 17.12 監査 .......................................................................................................................... - 47 - 17.13 直接閲覧 ................................................................................................................... - 47 - 17.14 記録の保存 ............................................................................................................... - 47 - 17.15 業務委託先に対する監督 .......................................................................................... - 47 - 17.16 総括報告書 ............................................................................................................... - 47 - 17.17 臨床研究の実施に係る補償 ....................................................................................... - 47 - 17.18 臨床研究に関する情報の公表 ................................................................................... - 48 -

18. 試験終了の報告 ............................................................................................................... - 48 - 19. 試験の費用負担 ............................................................................................................... - 48 -

19.1 試験運営費用 ............................................................................................................... - 48 - 19.2 プロトコール治療に必要な費用 ...................................................................................... - 48 -

20. 利益相反（COI）について ................................................................................................... - 48 - 21. 特記事項 .......................................................................................................................... - 49 -

21.1 IPF 急性増悪の中央判定 .............................................................................................. - 49 - 21.2 附随研究 ....................................................................................................................... - 49 -

J-SONIC Ver.3.10

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22. 試験結果の公表と成果の帰属 .......................................................................................... - 50 - 22.1 研究の登録及び結果の公表 .......................................................................................... - 50 - 22.2 総括報告 ....................................................................................................................... - 50 - 22.3 データの提供 ................................................................................................................. - 50 - 22.4 データの二次利用 ......................................................................................................... - 50 - 22.5 知的財産権 ................................................................................................................... - 50 - 22.6 試料・情報等の保管及び廃棄の方法 ............................................................................. - 50 -

23. 試験実施体制 ................................................................................................................... - 50 - 23.1 試験運営機関 ............................................................................................................... - 50 - 23.2 運営委員会/プロトコール作成委員会 ............................................................................ - 50 - 23.3 研究代表医師 ............................................................................................................... - 51 - 23.4 研究事務局 ................................................................................................................... - 51 - 23.5 QOL 調査事務局責任者 ................................................................................................ - 51 - 23.6 統計解析責任者 ............................................................................................................ - 51 - 23.7 安全性評価責任者 ........................................................................................................ - 52 - 23.8 施設監査責任者 ............................................................................................................ - 52 - 23.9 登録および問合せ先 ..................................................................................................... - 52 -

24. 試験実施体制 ................................................................................................................... - 52 - 25. 文献 .................................................................................................................................. - 52 - 26. 実施計画書改訂履歴（承認については WJOG での履歴を記載する。） ............................... - 53 -

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1. 目的

特発性肺線維症（IPF）を合併する進行期非小細胞肺癌を対象として、カルボプラチン＋nab-パクリタキ

セル療法に比してカルボプラチン＋nab-パクリタキセルにニンテダニブを併用することの有効性、安全性

を評価する。

・Primary endpoint：

IPF の急性増悪発現までの期間*

・Secondary endpoints：

① IPF の急性増悪発現までの期間**

② IPF の無増悪生存期間

③ IPF の急性増悪発現率

④ 12 週後努力肺活量（FVC）低下率

⑤ QOL

⑥ 奏効割合

⑦ 非小細胞肺癌の無増悪生存期間

⑧ 全生存期間

⑨ 治療成功期間

⑩ 有害事象発生割合 *:非小細胞肺癌に対する 2 次治療開始を打ち切りとしない解析 **:非小細胞肺癌に対する 2 次治療開始を打ち切りとした解析

および死亡を競合イベントとした競合リスク解析

2. 背景と研究計画の根拠

2.1 対象

2.1.1. 対象疾患

特発性肺線維症（IPF）を合併する進行非小細胞肺癌

2.1.2. 対象集団選択の根拠

1) 特発性肺線維症（IPF）合併肺癌

IPFの患者では、肺癌の発症率が高いことが報告されている[1, 2]。また、既存肺における間質性肺炎の

存在は、化学療法に伴う間質性肺炎増悪のリスク因子であることも報告されている[3]。肺癌に対する化

学療法の臨床試験において、IPFを含む間質性肺炎患者は対象から除外されることが多く、効果や安全

性に関する情報は少ない。さらに、肺癌に対して使用される多くの抗癌剤は、間質性肺炎を合併してい

る場合には禁忌、または慎重投与となっている。そのため、治療選択が難しく、治療に難渋することが多

い。以上のことから、IPF合併肺癌の治療法開発は、重要な医学的課題と考えられる。

2) 非小細胞肺癌

肺癌は、大きく小細胞肺癌と非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer; NSCLC）に分類される。NSCLC

は肺癌全体の 80-90％を占める。形態学的には腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌に分類されるが、最近の

薬剤開発に伴い、扁平上皮癌と非扁平上皮癌に大別されるようになってきた。本邦においては、非扁平

上皮癌は NSCLC の約 7 割を占め、徐々にその割合は増加している。また、ペメトレキセドやベバシズマ

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ブのように非扁平上皮癌でのみ有効性が報告される薬剤があり、扁平上皮癌と非扁平上皮癌を分けて

治療開発が行われている。しかし、間質性肺疾患合併肺癌では、扁平上皮癌の割合が比較的高いこと

が報告されており[4]、本試験ではより一般化が可能になるように、非小細胞肺癌を対象とした。

2.2 治療レジメン設定の根拠

IPFに対するニンテダニブ

ニンテダニブは、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）α/β、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）

1/2/3、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）1/2/3を標的とする、経口の低分子チロシンキナーゼ阻害

剤である。ニンテダニブはこれらの受容体のアデノシン 5'-三リン酸（ATP）結合ポケットに競合的に結合

し、IPFの病態形成に不可欠な機序である線維芽細胞の増殖、遊走及び形質転換に重要な細胞内シグ

ナル伝達を阻害する。 RicheldiらはIPFに対するニンテダニブの効果と安全性を確認するため第II相ラン

ダム化二重盲検プラセボ対照試験（TOMORROW試験）について報告し[5]、努力肺活量（FVC）が10%あ

るいは200mLより低下した患者の割合はニンテダニブ150 mg 1日2回群で23.8%、プラセボ群で44%であり、

ニンテダニブ群で有意な抑制を認めた。また、急性増悪の発生頻度、ベースラインからの全肺気量（TLC）

変化の絶対値、安静時酸素飽和度、SGRQスコアでも有意にニンテダニブ群で良好な成績であった。

TOMORROW試験の成績を受けて、2つの第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験（INPULSIS-1、

INPULSIS-2）が実施された[6]。補正後のFVC年間変化率は、INPULSIS-1のINPULSIS-2の統合解析に

おいてニンテダニブ群（-113.6 mL/年）がプラセボ群（-223.5mL/年）と比較して有意に低く（p<0.001）、主

要評価項目は満たされた。また、事前に規定された独立判定委員会による盲検下での中央判定の結果、

急性増悪の初回発生までの期間において、ニンテダニブ群はプラセボ群と比較して有意な抑制を認め

た（p=0.001）。以上の結果より、ニンテダニブはIPF患者の呼吸機能の低下および急性増悪のリスクを抑

制することが示された。この結果を受け、2015年のIPF国際ガイドライン（米国胸部疾患学会/ ヨーロッパ

呼吸器学会/ 日本呼吸器学会/中南米胸部協会（ATS/ERS/JRS/ALAT））ではIPFに対するニンテダニ

ブの使用を「条件付き推奨（Conditional recommendation for use）」としている[7]。

進行非小細胞肺癌に対するニンテダニブ

ニンテダニブは腫瘍血管新生に関わるVEGFR1-3、FGFR1-3、PDGFRα/βを標的とすることから、抗癌

剤としての開発も進められてきた。海外ではプラチナ併用初回化学療法既治療の進行非小細胞肺癌

1314例を対象として、ニンテダニブ群（ニンテダニブ200 mg 1日2回経口投与＋ドセタキセル75 mg/m2、

21日毎）またはプラセボ群（プラセボ 1日2回経口投与＋ドセタキセル75 mg/m2、21日毎）を比較する第

III相試験（LUME-Lung1試験）が実施された[8]。主要評価項目である無増悪生存期間は、ニンテダニブ

群で、プラセボ群と比較して有意に延長していた（HR:0.79、95% CI 0.68-0.92、p=0.0019）。また、全生存期

間においては腺癌に関してニンテダニブ群12.6か月に対してプラセボ群10.3か月（HR:0.83、0.70-0.99）と

ニンテダニブ群で有意な延長を認めた。この結果をもとに、欧州では2014年にニンテダニブが進行肺腺

癌に対する2次治療薬として承認されている。 また、未治療進行非小細胞肺癌を対象としたカルボプラ

チン（AUC 6）＋パクリタキセル（200 mg/m2）＋ニンテダニブ併用療法の第I相試験も行われており、最大

耐用量（MTD）は200 mg 1日2回であった。また、カルボプラチンおよびパクリタキセルとニンテダニブとの

間に薬物動態学的相互作用がないことも確認された[9]。本邦においてはプラチナ併用初回化学療法既

治療の非小細胞肺癌患者を対象として、ニンテダニブとドセタキセルを併用する第I相試験が実施されて

いる[10]。同試験では体表面積（BSA）別にMTDを決定しており、ドセタキセル75 mg/m2との併用におけ

るニンテダニブのMTDは、BSA<1.5 m2で150 mg 1日2回、BSA≧1.5 m2で200 mg 1日2回であった。また、

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ニンテダニブとドセタキセル間に明らかな薬物動態学的相互作用がないことも確認された。同様に、ニン

テダニブとペメトレキセドを併用する第I相試験においても MTDは200 mg 1日2回であることが確認されて

いる[11]。

間質性肺炎合併非小細胞肺癌に対する化学療法

IPF を含む間質性肺炎合併非小細胞肺癌に対する標準的な化学療法は存在しない。多くの治験・臨床

試験で間質性肺炎合併例は除外されており、化学療法の安全性や有効性のデータは十分に蓄積され

ていない。間質性肺炎合併進行非小細胞肺癌患者 18 例（うち 6 例が IPF）を対象としたカルボプラチン

＋weekly パクリタキセル療法の第Ⅱ相試験では、1次治療による急性増悪発現率は5.6%（IPF症例に限

定すると 16.7%）で、2 次治療以降も含めた間質性肺炎急性増悪発現率は 28%、奏効割合 61%、非小細胞

肺癌の無増悪生存期間中央値 5.3 か月、生存期間中央値 10.6 か月であった[12]。サンプルサイズは小

さいものの、間質性肺炎合併肺癌に対する初回化学療法として実施された数少ない前向き試験のひと

つであり、安全性、有効性ともに比較的良好な成績であった。実地診療においてもカルボプラチン＋パク

リタキセル療法はIPF合併進行非小細胞肺癌に頻用されるレジメンとなっている。また、21 例を対象とし

たカルボプラチン＋S-1 療法の第 II 相試験では、1 次治療による急性増悪発現率は 10%、2 次治療以降

も含めた間質性肺炎急性増悪発現率は 38%、奏効割合 33%、非小細胞肺癌の無増悪生存期間中央値

4.2 か月、生存期間中央値 9.7 か月であった[13]。さらに、加藤・釼持らは間質性肺疾患合併非小細胞肺

癌患者に対するカルボプラチン＋nab-パクリタキセル療法の安全性および有効性・評価を目的とした多

施設共同第Ⅱ相試験を実施しており、既に症例の登録が完了している。

非小細胞肺癌に対するカルボプラチン＋nab-パクリタキセル

nab-パクリタキセルは人血清アルブミンを結合させたナノ粒子化パクリタキセル製剤であり、従来のパク

リタキセル製剤と比較して腫瘍内への移行が良好で、高い抗腫瘍効果が発揮される。また、既存のパク

リタキセル製剤に含まれている溶媒ポリオキシエチレンヒマシ油や無水エタノールを含有しないため、過

敏症予防の前投薬の必要がなく、アルコール過敏症患者への投与も可能であり利便性に優れている。

進行非小細胞肺癌に対しては、未治療の1052例を対象に第Ⅲ相試験[14]が行われており、カルボプラ

チン＋nab-パクリタキセル療法とカルボプラチン＋パクリタキセル療法を比較して、カルボプラチン＋

nab-パクリタキセル療法群で主要評価項目である奏効率が有意に改善することが示され（33% vs 25%、

p=0.005）、進行非小細胞肺癌に対する1次治療として有効なレジメンの1つと考えられる。

上記の如くニンテダニブはIPF患者への有用性が示されているが、初回化学療法を受けるIPF合併進行

非小細胞肺癌において、化学療法にニンテダニブを併用することによる急性増悪のリスク軽減効果が得

られるかは不明である。また既治療進行非小細胞肺癌を対象として本邦で実施された 2 つの化学療法

とニンテダニブ併用の第 I 相試験の結果から、再現性をもって化学療法とニンテダニブ 150 mg 1 日 2 回

併用の安全性は示されている。以上の背景より、本試験では IPF 合併進行非小細胞肺癌において、カ

ルボプラチン＋nab-パクリタキセル療法と比較し、カルボプラチン＋nab-パクリタキセルにニンテダニブ

を併用することで IPF 急性増悪のリスク軽減効果を検討することとし、ニンテダニブの用量は IPF に対す

る承認用量である 150 mg 1 日 2 回を採用した。

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2.3 試験デザイン

2.3.1. 本試験の試験治療レジメン

A 群：カルボプラチン＋nab-パクリタキセル併用療法

カルボプラチン（AUC 6、day1）＋nab-パクリタキセル（100 mg/m2、day1, 8, 15）3 週毎投与を、4 サイクル

継続する。

B 群：カルボプラチン＋nab-パクリタキセル＋ニンテダニブ併用療法

カルボプラチン（AUC 6、day1）＋nab-パクリタキセル（100 mg/m2、day1, 8, 15）＋ニンテダニブ（150 mg 、

1 日 2 回 連日投与）3 週毎投与を、4 サイクル継続する。

4 サイクル後はニンテダニブ(150 mg 1 日 2 回 連日投与)単剤による治療を継続する。

2.3.2. エンドポイントの設定根拠

IPFは極めて予後不良の疾患であり、北海道における特発性間質性肺炎の疫学調査を目的とした「北海

道 Study」によると、IPF 患者の生存期間中央値は、診断されてから 35 か月と報告されている。その死因

のトップは急性増悪（40%）であり、次いで慢性呼吸不全（24%）、肺癌（11%）であった[15]。そのため、急性

増悪が患者の予後および QOL に与える影響は非常に大きい。上述の通り、INPULSIS 試験において、ニ

ンテダニブは IPF 急性増悪発現までの期間をプラセボ群と比較して有意に延長することが示されており、

進行非小細胞肺癌に合併した IPF においても、同様に急性増悪の抑制効果を示すことが期待される。こ

のため、本試験では Primary endpoint を IPF の急性増悪発現までの期間とする。

2.3.3. 本試験の臨床的仮説

IPF合併進行非小細胞肺癌において、ニンテダニブをカルボプラチン＋nab-パクリタキセル療法に併用

することで、IPF急性増悪発現までの期間を有意に延長する。

2.4 登録数設定根拠

自然経過における IPF の急性増悪発現率については複数のコホート研究の報告があり、米国からは年

間 13.0% [16]、韓国からは 1 年間で 14.2%、3 年間で 20.7% [17]、日本からは 1 年間で 8.6%、2 年間で 12.6%、

3 年間で 23.9%と報告されている[18]。前述の IPF を対象とした TOMORROW 試験[5]と INPULSIS 試験[6]

の併合解析においては、急性増悪発現率がプラセボ群で 8.7%であったのに対し、ニンテダニブ 150mg1

日 2 回投与群では 4.6%に抑制されていた。

間質性肺炎合併非小細胞肺癌症例における、化学療法関連急性増悪の割合は 5-20％と報告されてお

り[12] [13] [19] [20]、特に胸部 CT において UIP パターンを呈する症例に関しては、急性増悪のリスクが

高いことが報告されている（オッズ比：6.98、95% CI：2.04-33.79、p=0.0053）[4]。

間質性肺炎を合併する進行非小細胞肺癌患者 18 例（うち 6 例が IPF）を対象としたカルボプラチン＋

weekly パクリタキセル療法の第Ⅱ相試験では、1次治療に伴う急性増悪発現率は5.6%（IPF症例に限定

すると 16.7%）で生存期間中央値 10.6 か月であった[12]。また、21 例を対象としたカルボプラチン＋S-1

療法の第 II 相試験では、1 次治療による急性増悪発現率は 9.7%、生存期間中央値 9.7 か月であった

[13]。

こられのデータを踏まえ、本試験では割り付け後 12 週時点での急性増悪発現割合を、カルボプラチン＋

nab-パクリタキセル併用療法群で 12%、カルボプラチン＋nab-パクリタキセル＋ニンテダニブ併用療法群

で 7%と仮定する。

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本試験のプライマリエンドポイントは、IPF 急性増悪が起きるまでの time to event である。生存関数に指

数分布を仮定して、上述の仮定より各群のハザードを推定する。Logrank 検定を両側 5%の有意水準で行

い、症例集積期間を 3 年、観察期間を 1 年とする設定で、検出力 90%を満たす必要症例数は 212 例とな

る。若干の解析除外例の発生を考慮し、目標症例数を 240 例とした。

尚、本研究は目標症例数 170 例（検出力 80%で計算）で開始されたが、検出力を 90%へ上げることにより、

検証的な試験デザイン（第II相→第III相）へ変更し、本研究より得られる結果の信頼性を高めることを目

的に、効果安全性評価委員会の承認を得て 240 例へ変更した。

2.5 予定登録数と研究期間

目標登録数：240 例

登録期間：3 年。追跡期間：最終症例登録日より 1 年。解析期間：追跡期間終了後 1 年。

総研究期間：5 年（2017 年 5 月～2022 年 5 月）

3. 本試験で用いる規準および定義

IPF の定義については、ATS/ERS/JRS/ALAT ガイドライン（2011 年版）に従う。

肺癌の組織分類については、肺癌取扱い規約第 8 版中の WHO 分類 2015 年版に従う。

肺癌の病期分類は UICC による TNM 分類第 8 版に従う。

3.1 組織分類の定義（肺癌取扱い規約 第 8 版）

本試験の対象となる組織型

1) 腺癌 Adenocarcinoma

2) 扁平上皮癌 Squamous cell carcinoma

3) 大細胞癌 Large cell carcinoma

4) 腺扁平上皮癌 Adenosquomous carcinoma

5) 肉腫様癌 Sarcomatoid carcinoma

6) 分類不能癌 Unclassified carcinoma

本試験の対象とならない組織型

1) 神経内分泌腫瘍

小細胞癌 Small cell carcinoma

大細胞神経内分泌癌 Large cell neuroendocrine carcinoma

カルチノイド腫瘍 Carcinoid tumours

2) 唾液腺型腫瘍 Salivary gland-type tumors

3) 乳頭腫 Papillomas

4) 腺腫 Adenomas

3.2 本試験における IPF 急性増悪の定義

以下のすべてを満たす場合を IPF の急性増悪と定義する

1) およそ 1 か月以内の経過で起こる呼吸困難の急性増悪または発症

2) 胸部 CT で両側スリガラス影またはコンソリデーションが出現する

3) 増悪が心不全や過剰輸液では説明できない

4) 明らかな癌性リンパ管症の増悪がない

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＜IPF 急性増悪の診断手順＞

＊安全に施行できる場合は HRCT（スライス厚 2mm 以下）を推奨

4. 参加施設

4.1 試験開始当初の参加施設

試験開始当初の参加施設は、各臨床試験グループが選出し、本試験運営委員会の承認を得たものとす

る。

4.2 EDC（Electric Data Capturing）使用のための ID およびパスワード発行

1) 本試験では Electric Data Capturing（EDC）による web 登録システムを用いる。

2) EDC 使用に際する施設研究者の ID・パスワードは参加施設の EDC 管理責任者が管理する。

3) 研究責任医師は、EDC 管理責任者を選定する。研究責任医師が EDC 管理責任者を兼ねる必要は

なく、実際に作業する人員を指名する。

4) 研究への参加手続き完了後、WJOG は施設の EDC 管理責任者へ EDC にログインするための施設

管理者 ID およびそのパスワードを発行する。

5) EDC 管理責任者は、EDC を使用する自施設の医師および協力者に対し、研究者 ID およびパスワ

ードを発行する。

5. 患者の選択

5.1 適格規準

以下のすべての条件を満たすものとする。

【IC】

1) 試験参加について患者本人から文書で同意が得られている。

2) 同意取得日の年齢が 20 歳以上である。

【組織型と肺がんの広がり】

3) 細胞診もしくは組織診で非小細胞肺癌であることが確認されている。

4) 臨床病期Ⅲ期、Ⅳ期または術後再発例。

5) 測定可能病変の有無は問わない。

6) 有症状の脳転移がない（ただし、2 週間の経過で症状の増悪を認めない脳転移症例は登録可）。

7) コントロール不良な心嚢液貯留、胸水、腹水、上大静脈症候群、脊髄圧迫症のいずれも有さない。

ただし、胸水に関しては、タルク、抗菌薬、OK432（これ以外の抗がん剤は不可）の胸腔内注入後、

排液を中止して 14 日経過した時点で、Grade 3 の胸水がみられない場合は登録可とする。

【肺癌に対する前治療】

呼吸困難の増悪

・動脈血液ガス：PaO2

・胸部CT（単純CTで可、スライス厚5㎜以下*）

・血液検査：BNP、KL-6、SP-D、β-Dグルカン

・心臓超音波（推奨）

急性増悪の診断

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8) 化学療法未施行。

ただし、EGFR 遺伝子変異陽性症例における EGFR チロシンキナーゼ阻害剤、ALK 融合遺伝子

陽性症例における ALK チロシンキナーゼ阻害剤の使用は前治療に含めない。

術後再発症例は、術後化学療法の最終投与日より 24 週(168 日)以上経過していれば登録可と

する。

9) ニンテダニブ、nab-パクリタキセル、免疫チェックポイント阻害剤の投与を受けたことがない。

10) 登録前 14 日以内に全身麻酔を伴う手術が行われていない。

11) 登録前 14 日以内に局所の姑息的照射を施行されていない。

12) 登録前 7 日以内に切開を伴う生検、胸腔鏡下生検、外傷に対する処置が行われていない。

13) 登録前 7 日以内に輸血・造血因子製剤の投与を受けていない。

【併用薬剤】

14) 登録前 56 日間以内にピルフェニドン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリンの投与を

受けてない。

15) 登録前 14 日間以内にプレドニゾロン換算で 15mg/日を超えるステロイドの全身投与（経口投与また

は静脈内投与）を受けていない。

【IPF の状況】

16) HRCT にて「肺基底部および末梢優位に明らかな蜂巣肺所見」または「肺基底部および末梢優位の

線維化に合致する網状影かつ牽引性気管支拡張の所見」を認める。

17) DLco が正常予測値の 36%以上 80%未満である。

18) FVC が正常予測値の 50%以上である。

19) 室内気における SpO2 が 90%以上である。ただし、SpO2 が 90%未満の場合でも、PaO2 が 60 torr 以

上であれば登録可とする。

【全身状態と検査】

20) ECOG Performance status （PS）が 0 もしくは 1 である。

21) 登録前 14 日以内の最新の検査値（登録日 14 日前の同一曜日は可）が、以下のすべてを満たす。

① 好中球数（分節核球＋桿状核球）≧1,500 /mm3

② ヘモグロビン≧9.0 g/dL

③ 血小板数≧10×104 /mm3

④ 総ビリルビン≦1.5 mg/dL

⑤ AST≦100 IU/L

⑥ ALT≦100 IU/L

⑦ 血清クレアチニン≦2.0 mg/dL

⑧ PT-INR≦2

⑨ 蛋白尿≦Grade1 (CTCAE ver 4.0 に従う)

5.2 除外規準

以下の項目のいずれかに該当する症例は除外する。

【IPF の状態】

1) HRCT において肺野のすりガラス陰影が網状影よりも広汎に認められる。

2) IPF 急性増悪の既往がある。

3) 原因の明らかな間質性肺疾患（感染症、じん肺、薬剤性肺炎、サルコイドーシス、膠原病など）。

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【重複がん】

4) 活動性の重複がんを有する（同時性重複がん/多発がんおよび無病期間が 5 年以内の異時性重複

がん/多発がん。ただし局所治療により治癒と判断される Carcinoma in situ（上皮内癌）や粘膜内癌

相当の病変は活動性の重複がん/多発がんに含めない）。

【合併症・既往・その他】

5) 以下の合併症を有する。

① 症状を有する、あるいは登録前 1 年以内の脳血管障害。

② 消化管穿孔、ろう孔、憩室炎の合併、あるいは既往。

③ コントロール不良な消化性潰瘍の合併。

④ コントロール不良の高血圧の合併。

⑤ 症候性のうっ血性心不全、不安定狭心症の合併。

⑥ 登録前 1 年以内の心筋梗塞。

⑦ コントロール不良な糖尿病の合併。

⑧ 高度の創傷の合併。

⑨ 血栓塞栓症の合併（既往は除く）。

6) 出血に関するリスクが高いと判断される。

① 出血傾向が認められる。

② 喀血（目安として 1 回あたり 2.5 ml 以上の鮮血の喀出）または継続的に 1 週間以上発現する血

痰の既往・合併を有する。

③ 画像上、胸部大血管への明らかな腫瘍浸潤が認められる。

④ 画像上、肺病変の明らかな空洞化が認められる。

⑤ 画像上、明らかな血栓の存在が認められる。

⑥ 抗血小板剤の投与が必要である（324 mg/日以下のアスピリンは許容する）。

7) 処置を要する局所の感染症または全身性の活動性感染症を有する。

8) 妊婦、授乳婦、現在妊娠している可能性がある女性、または避妊する意思がない。

9) 臨床上問題となる精神疾患により本試験への登録が困難と判断される。

10) 重篤な過敏症の既往を有する。

11) その他、担当医師が不適当と判断した症例。

6. 症例登録

6.1 登録手順

担当医師または協力者は、インターネット経由で本試験の WEB 登録システムにアクセスする。

登録システムの指示に従い必要な情報を入力し、登録する。

登録結果として、症例番号および体表面積から算出された各薬剤の参考投与量を入手する。

登録はメンテナンス時を除き、24 時間受付可能である。

Web 登録 URL：https://edmsweb23.e-trial.co.jp/wjog_edc/

6.2 登録に関する連絡先

WJOG データセンター

TEL： 06-6633-7400 FAX： 06-6633-7405

E-mail： datacenter@wjog.jp

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受付時間：月～金、9 時～17 時（祝祭日、年末年始 12/29-1/3 を除く）

EDC システムトラブル発生時

イートライアル ヘルプデスク： Tel 0120-972-172

受付時間：月～金、9 時～17 時（祝祭日、年末年始 12/29-1/4 を除く）

6.3 登録の完了

登録番号、治療群および薬剤参考投与量が登録確認画面に表示されることをもって、登録完了とする。

6.4 注意事項

1) 一度登録された患者は、登録は取消されない（データベースから抹消されない）。

2) 重複登録の場合には、原則として初回の登録情報（登録番号）を採用する。

3) 誤登録および重複登録が判明した場合は、速やかに WJOG に連絡する。

4) 登録時に EDC より発行される体表面積と薬剤投与量は参考量である。必ず施設採用の計算式で

確認の上、投与量を決定する。

6.5 ランダム割付

登録にあたって治療群は Web 登録システムによってランダムに割り付けられる。

ランダム割付に際しては、①GAP スコア（0-3 点 vs 4-5 点）、②組織型（腺癌 vs. 扁平上皮癌 vs. その

他）、③病期（III 期 vs. IV 期 vs. 術後再発）で大きな偏りが生じないようにこれらを調整因子とする最小

化法を用いる。ランダム割付の詳細な手順は参加施設の研究者に知らせない。

GAP スコアは、性別、年齢、FVC%予測値、DLco%予測値を下表の通り点数化したものであり、IPF の予

後予測因子として有用とされる[21]。GAP スコア合計 6 点以上は特に予後不良（1 年後死亡率 39.2%）と

報告されていることから、本試験では適格規準に FVC%予測値と DLco%予測値の下限値を設け、下表の

網掛け部分にのみ該当する症例を組み入れることで、GAP スコアの合計点が 5 点以下になるようにして

いる。

＜GAP スコア＞

予測因子 ポイント

性別

女性 0 点

男性 1 点

年齢

≦60 歳 0 点

61-65 歳 1 点

＞65 歳 2 点

FVC%予測値

＞75% 0 点

50-57% 1 点

＜50% 2 点

DLco%予測値

J-SONIC Ver.3.10

- 20 -

＞55% 0 点

36-55% 1 点

≦35% 2 点

測定不可 3 点

7. プロトコール治療計画

7.1 使用薬剤情報

本試験で使用する薬剤は、医療機関において使用されている市販薬を使用するものとする。

各薬剤の一般名と略名を表に記す。

一般名 略名

カルボプラチン CBDCA

パクリタキセル（アルブミン懸濁型） nab-PTX

ニンテダニブ なし

7.2 治療内容

個々の薬剤の投与方法は、添付文書に準拠する。投与スケジュールは、試験実施計画書を遵守するこ

と。

※投与量の設定は各施設の責任であり、登録時に伝えられる量は参考値である。

投与量は原則として 1 の位以下を切り捨てる。

EGFR チロシンキナーゼ阻害剤もしくは ALK チロシンキナーゼ阻害剤が投与されている場合は最終投与

より 7 日以降にプロトコール治療を開始する。

A 群：カルボプラチン＋nab-パクリタキセル併用療法（CBDCA＋nab-PTX）

カルボプラチン（AUC 6）を Day1、nab-パクリタキセル（100 mg/m2）を Day1、8、15 に点滴投与する。3 週

を 1 サイクルとして 4 サイクル行う。

薬剤 投与量 投与法 投与日

CBDCA AUC 6 div Day 1

nab-PTX 100 mg/m2 div Day 1, 8, 15

B 群：カルボプラチン＋nab-パクリタキセル＋ニンテダニブ併用療法（CBDCA＋nab-PTX+nintedanib）

カルボプラチン(AUC 6)を Day1、nab-パクリタキセル(100 mg/m2）を Day1、8、15 に点滴投与する。ニンテ

ダニブ（150mg、1 日 2 回）は、1 コース目の Day1 より連日経口投与する。カルボプラチン＋nab-パクリタ

キセルによる化学療法は 3 週を 1 サイクルとして 4 サイクル継続する。

化学療法 4 サイクル後も、ニンテダニブ(150 mg 1 日 2 回 連日投与)の経口投与は治療中止規準に該当

するまで継続する。

化学療法（CBDCA＋nab-PTX）施行中

薬剤 投与量 投与法 投与日

J-SONIC Ver.3.10

- 21 -

CBDCA AUC 6 div Day 1

nab-PTX 100 mg/m2 div Day 1, 8, 15

nintedanib 150 mg×2/日 (300 mg/日) po Day 1 より連日

化学療法（CBDCA＋nab-PTX）終了後

薬剤 投与量 投与法 投与日

nintedanib 150 mg×2/日 (300 mg/日) po 連日

7.3 治療開始

原則として登録日から 7 日以内（同一曜日は可）にプロトコール治療を開始する。祝祭日による遅延は許

容する。7 日を超えてプロトコール治療を開始した場合は、その理由を報告する。

7.4 治療前中止

何らかの理由によりプロトコール治療を開始できないと判断した場合、プロトコール治療前中止とし、治

療終了報告に詳細を記載し、速やかに提出すること。

7.5 投与規準

7.5.1. カルボプラチンおよび nab-パクリタキセルのコース開始規準（A 群、B 群共通）

コース開始当日もしくはその前日に、以下のコース開始規準をすべて満たすことを確認の上、コースを

開始する。コース開始規準を満たさない場合は 1 日単位でコース開始を延期する。

投与予定日より 22 日以内に投与を開始できなかった場合、A 群ではプロトコール治療中止、B 群ではニ

ンテダニブのみでプロトコール治療続行とする。

なお、「コース開始規準」は第 1 コース開始時には適用しない。

＜コース開始規準（A 群、B 群共通）＞

項目 投与規準

PS 0 - 1

体温(腋窩温) ＜38 ℃

好中球数 ≧1,500 /mm3

ヘモグロビン ≧9.0 g/dL

血小板 ≧100,000 /mm3

AST/ALT ≦100 IU/L

総ビリルビン ≦1.5 mg/dL

その他の非血液毒性

(脱毛、高血圧を除く) ≦Grade 2

その他 上記以外の有害事象により担当医師が必要と判断した場合、

延期は可能（理由を CRF に記載）

7.5.2. nab-パクリタキセルのコース内投与規準（A 群、B 群共通）

・ Day 8 当日もしくはその前日にコース内投与規準を満たさない場合は投与をスキップし、Day 15 に

次の投与を行う。

・ Day 15 当日もしくはその前日にコース内投与規準を満たさない場合はそのコースを終了する。

J-SONIC Ver.3.10

- 22 -

来院都合等により投与に支障のある場合には、Day 8、15 については後 3 日まで許容する。また、後 3

日までに投与できない場合は、投与をスキップする。なお、投与日を延期した場合、その後のスケジュー

ルは延期した日数（+1～3 日）変更して実施する

＜Day 8、Day 15 の nab-パクリタキセル投与規準（A 群、B 群共通）＞

項目 投与規準

PS 0 – 1

体温(腋窩温) ＜38 ℃

好中球数 ≧1,000 /mm3

ヘモグロビン ≧8.0 g/dL

血小板 ≧75,000 /mm3

AST/ALT ≦100 IU/L

総ビリルビン ≦2.0 mg/dL

その他の非血液毒性

(脱毛、高血圧を除く) ≦Grade 2

その他 上記以外の有害事象により担当医師が必要と判断した場合、延

期は可能（理由を CRF に記載）

7.5.3. カルボプラチンおよび nab-パクリタキセルの減量規準（A 群、B 群共通）

以下の有害反応が認められた場合は、以下の規準に従いカルボプラチン、nab-パクリタキセルともに 1

段階ずつ減量する（nab-パクリタキセルはコース内であっても次回投与から減量する）。減量は 2 回まで

とし、減量後の増量は許容しない。減量第 2 レベルを投与中に減量が必要となった場合はカルボプラチ

ン、nab-パクリタキセルの投与は中止する。

＜カルボプラチンおよび nab-パクリタキセルの減量規準＞

項目 減量規準

好中球数 < 500 /mm3

血小板 < 50,000 /mm3

発熱性好中球減少 ≧Grade 3

末梢神経障害 ≧Grade 3

その他の非血液毒性

（脱毛、高血圧を除く） ≧Grade 3

その他 上記以外の有害事象により担当医師が必要と判断

した場合（理由を CRF に記載）

＜減量時の各薬剤の投与量＞

減量段階 カルボプラチン nab-パクリタキセル

1 段階減量 AUC 4.5 75 mg/m2

2 段階減量 AUC 3 50 mg/m2

登録時の体重と比較し、10%以上の増減があった場合は、投与予定日から 7 日以内に測定した体重に

J-SONIC Ver.3.10

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基づき薬剤投与量を再計算する。血清クレアチニン値が登録時より 0.3mg/dL 以上増加した場合、薬剤

投与量を再計算する。投与量の再計算に用いるクレアチニンクリアランスは、Cockcroft-Gault 式による

推定値を用いる。

7.5.4. ニンテダニブの休薬・減量・再開規準（B 群）

ニンテダニブの投与はカルボプラチン＋nab-パクリタキセル療法の 1 コース目 Day1 より開始する。7.5.1

および 7.5.2.の規準によりカルボプラチン、nab-パクリタキセルの投与を延期またはスキップする場合で

も、ニンテダニブは本休薬基準に該当しない限り連日投与を継続する。

ニンテダニブは下表の規準に準じて休薬を行う。

休薬後、再開規準まで回復した場合は 1 段階減量して再開する。

減量は 2 回までとし、減量後の増量は許容しない。

減量第 2 レベルを投与中に減量が必要となった場合はニンテダニブの投与は中止する。

また、ニンテダニブの休薬は 22 日までとし、それ以上の休薬が必要な場合、ニンテダニブを中止する。

23 日以降の再開は認めない。

休薬および投与量の変更は有害事象を基準とする。

＜ニンテダニブ休薬・再開規準＞

項目 休薬規準 再開規準

AST/ALT ≧Grade 2 ≦Grade 1

下痢 ≧Grade 2 が 48 時間以上持続

または≧Grade 3 ≦Grade 1

尿蛋白＊ ≧Grade 3 ≦Grade 1

＊蓄尿は必須とはせず、「尿蛋白（mg/dL）/尿中クレアチニン（mg/dL）比」を 1 日の尿蛋白排泄量

の推定値として代用可とする。

＜減量時のニンテダニブの投与量＞

減量段階 ニンテダニブ

1 段階減量 100 mg を 1 日 2 回

2 段階減量 100 mg を 1 日 1 回

7.6 プロトコール治療中止・完了規準

7.6.1. プロトコール治療中止規準

以下の規準に該当した場合にプロトコール治療中止とする。

プロトコール治療中止日は、プロトコール治療中の死亡の場合は死亡日、それ以外の場合は

担当医がプロトコール治療中止と判断した日とする。

1) 有害事象によりプロトコール治療が継続できない場合

① IPF の急性増悪と判断された場合

② Grade4 の非血液毒性が認められた場合

ただし、一過性の Grade4 発生で処置を要せず生命を脅かすと判断されない生化学検査はプ

ロトコール治療中止要件としない。

③ コース開始予定日より 22 日以内にコース開始規準を満たさない場合。開始規準を満たしても

J-SONIC Ver.3.10

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開始予定日の 23 日後以降の投与は不可とする。祝祭日による遅延は許容する。延期に伴うリ

スケジューリングに注意。

ただし B 群では、ニンテダニブの投与が続行可能な場合、カルボプラチンおよび nab-パクリタ

キセルのみを中止とし、プロトコール治療は続行する。

④ プロトコール治療として投与されている薬剤すべてで減量第 2 レベルを投与中に減量が必要と

なった場合

⑤ 担当医師または研究責任医師が安全性を考慮し、プロトコール治療を継続できないと判断し

た場合

2) B 群において、非小細胞肺癌に対する 2 次治療が開始された場合

3) 患者がプロトコール治療の中止を申し出た場合

① 有害事象との関連が否定できない理由により中止を希望した場合

② 有害事象との関連のない理由により中止を希望した場合

③ 同意を撤回した場合（患者が本試験への参加同意そのものを撤回した場合）

4) プロトコール治療中に死亡した場合

5) 登録後、不適格が判明しプロトコール治療続行が患者の不利益になると判断された場合

6) プロトコール治療期間中の何らかの事情による転院

7.6.2. プロトコール治療完了の定義

A 群では、プロトコール治療中止規準に該当せず、カルボプラチン＋nab-パクリタキセル療法 4 サイクル

を完遂した場合をプロトコール治療完了とする。プロトコール治療完了日は最終抗癌剤投与日とする。

B 群では、プロトコール中止規準に該当するまでプロトコール治療を継続するため、プロトコール治療完

了の定義は設けない。

7.6.3. 同意撤回に関する注意

同意の撤回は以後のデータの収集を行わない。プロトコール治療拒否または同意撤回のどちらである

か患者の意思を十分確認すること。

7.7 併用療法および支持療法

7.7.1. 推奨される/推奨されない併用療法・支持療法

以下の併用・支持療法が推奨される。行わなくてもプロトコール逸脱とはしない。

1) HBs 抗体もしくは HBｃ抗体陽性例に対する支持療法

「免疫抑制・化学療法により発症する B 型肝炎対策ガイドライン」に基づき、検査と支持療法を行う。

2) 悪心・嘔吐

必要に応じて制吐剤（5-HT3 受容体拮抗剤、NK-1 受容体拮抗剤、メトクロプラミド、ドンペリドン、ステ

ロイドなど）を用いる。

3) 食欲不振

経口摂取が著しく低下した場合には水分と電解質の補充を行う。特に糖尿病合併例では血糖値と電

解質の異常に留意する。

4) G-CSF

G-CSF の予防的投与は行わない。G-CSF およびそのバイオシミラーの使用については、それぞれの

添付文書を参考とする。

J-SONIC Ver.3.10

- 25 -

5) 好中球減少時の発熱に対する対処

本試験では IPF というリスクを有する肺癌患者を対象とするため、発熱性好中球減少を認めた場合の

対応については症例に応じて各施設で判断し、適切な処置を行う。

6) 貧血

Grade 3（Hb：8.0<g/dL）以上の場合、赤血球輸血を行うことを推奨する。

7) 血小板減少

血小板数が 2×104/mm3 以下または出血傾向がある場合、血小板輸血を行うことを推奨する。

8) ショック症状、アナフィラキシー様反応

投与に際しては十分に観察を行い、関連する徴候が認められた場合には、投与を中止するなど適切

な処置を行う。

9) 浮腫

必要に応じて利尿剤を投与する。デカドロン 8 mg の前投薬が推奨される。

7.7.2. 許容される併用療法・支持療法

デノスマブ・ビスホスホネート系薬剤などの Bone-Modifying Agents、合併症に対する治療薬、モルヒ

ネなどの症状緩和を目的とした治療薬の併用は許容する。

7.7.3. 許容されない併用療法・支持療法

プロトコール治療中は、プレドニゾロン換算で 15mg/日を超えるステロイド（制吐剤として使用する場合

を除く）、ピルフェニドン、免疫抑制剤の投与は許容しない。

また、非小細胞肺癌に対する放射線療法(原発巣および転移巣)、手術療法、プロトコール治療以外の

抗がん剤治療、ホルモン療法、免疫療法は許容しない。

7.8 後治療

1) プロトコール治療完了および中止後の IPF に対する治療は規定しない。

2) プロトコール治療完了および中止後、非小細胞肺癌の増悪（PD）を確認するまでは非小細胞肺癌に

対する 2 次治療は原則として実施しない。ただし、患者の希望および利益を優先する場合にはこの限

りではない。その際、理由を症例報告書に明記すること。PD 確認後の化学療法レジメンは規定しな

いが、使用した薬剤については CRF に記載する。

8. 予期される有害事象

8.1 有害事象( adverse event, AE )と有害反応（adverse reaction, AR）

有害事象とは、プロトコール治療（医薬品、放射線、手術）を開始した患者に生じたあらゆる好ましくない

医療上のできごとで、プロトコール治療との因果関係を問わない。

有害反応とは、有害事象のうち、プロトコール治療との因果関係が否定できないものを指す。

尚、臨床研究法における「疾病等」は、「有害反応」と同義である。

8.2 使用薬剤による予測される有害反応

ニンテダニブ（※）

1) 重大な副作用

J-SONIC Ver.3.10

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重度の下痢（3.3%）、肝機能障害（0.9%）、血栓塞栓症（頻度不明）、消化管穿孔（0.2%）、間質性肺炎（頻

度不明）、血小板減少（頻度不明）

2) その他の副作用

10%以上：食欲減退（14.5%）、下痢（67.1%）、悪心（11.8%）、肝酵素上昇（AST、ALT、ALP、γ-GTP 上昇等）

（27.6%）

5%以上 10%未満：体重減少、腹痛

5%未満：高血圧、嘔吐、便秘、高ビリルビン血症、発疹、頭痛、出血

※特発性肺線維症を対象とする第Ⅲ相国際共同試験（試験1199.32及び試験1199.34）の全体集団の発

現率に基づく。

カルボプラチン、nab-パクリタキセル

使用する薬剤の添付文書最新版を参照。

8.3 有害事象の評価

有害事象は、Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE v4.0)、日本語訳

JCOG/JSCO 版を用いる。

なお、有害事象の grading に際しては、それぞれ Grade 1～4 の定義内容にもっとも近いものに grading

する。

治療関連死の場合、original NCI-CTCAE では原因となった有害事象を「Grade 5」とすることとされている

が、本試験の記録用紙への記録においては「Grade 5」とせず、「Grade 4」とする。

治療関連死に際して見られた有害事象と死亡との因果関係の考察については、有害事象報告を行い、

治療終了報告用紙や追跡調査用紙の「死亡時の状況」欄に記述する。（事後の検討において Grade 5 と

するかどうかが決定される）

9. 評価項目・臨床検査

9.1 登録前評価項目

9.1.1. 患者背景

1) 患者識別コード（患者識別コードについては「15.1.」を参照。）

2) イニシャル（「＊(アスタリスク)」で代用可）

3) 生年月日／同意取得時年齢

4) 同意取得日

5) 性別

6) PS（登録直近のデータ）

7) 身長、体重（登録直近のデータ）

8) 組織型（組織診、細胞診、[扁平上皮癌、腺癌、その他]）

9) 病期（最初に非小細胞肺癌と診断された時点の病期）

10) EGFR 遺伝子変異の有無（あり・なし・不明）・種類（exon 19 欠失、exon 21 L858R 点突然変異、その

他）

11) EML4-ALK 融合遺伝子の有無（あり、なし、不明）

12) 主な既往歴の有無（がんの既往が有る場合は、最終治療日と治療内容）

13) 主な合併症の有無

J-SONIC Ver.3.10

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14) 薬剤アレルギーの有無

15) 肺癌に対する手術歴（治療内容、最終手術日）、放射線治療歴（治療内容、最終照射日）、化学療

法歴（治療内容、最終投与日）

16) ステロイド、免疫抑制剤、ピルフェニドンの投与歴（薬剤名、投与期間）

17) 喫煙歴の有無（年数、本数）

18) 標的病変、非標的病変

19) 外科的肺生検による UIP パターンの有無（実施されている場合）

9.1.2. 登録前 1 年以内に評価する項目

1) HBs 抗原、HBs 抗体、HBc 抗体、HCV 抗体

* HBc 抗体、HBs 抗体のいずれか一方でも陽性の場合は HBV-DNA を測定する。

9.1.3. 登録前 28 日以内に評価する項目

1) 脳造影MRIまたは脳造影CT（アレルギーなどで施行できない場合には単純CT、単純MRIでも可）

2) 胸腹部造影 CT（アレルギーなどで施行できない場合には単純 CT でも可）

3) 両側肺野条件の HRCT（スライス厚 2mm 以下）

4) PET または骨シンチ

5) 精密肺機能検査：FVC、FVC%予測値、DLco 、DLco%予測値

6) 安静時 12 誘導心電図

9.1.4. 登録前 14 日以内に評価する項目

1) 自他覚所見

・ 発熱、疲労

・ 脱毛症

・ 便秘、下痢、悪心、嘔吐、口腔粘膜炎

・ 代謝および栄養障害：食欲不振

・ 末梢性感覚ニューロパチー、末梢性運動ニューロパチー

・ 筋肉痛、関節痛

・ 感染

・ 発熱性好中球減少症

・ 呼吸困難、低酸素症

・ その他のGrade3以上の有害事象

2) 末梢血算：白血球数、好中球数（ANC：桿状核球＋分節核球）、ヘモグロビン、血小板数

3) 血液生化学：アルブミン、総ビリルビン、AST、ALT、クレアチニン、LDH、ALP、カルシウム、ナトリウ

ム、カリウム、CRP

4) 血液凝固：PT-INR

5) 間質性肺炎マーカー：KL-6、SP-D

6) 心不全マーカー：BNP

7) 尿検査：尿蛋白定性

8) 経皮的酸素飽和度（SpO2）、動脈血酸素分圧（PaO2）

9) 胸部 X 線（正面）

J-SONIC Ver.3.10

- 28 -

9.1.5. QOL 調査票

試験参加への同意を取得した後、患者登録する前に患者に QOL 調査票を手渡し、記入と投函を依頼す

る。この登録前評価用の QOL 調査票（QOL 事務局宛の郵送用封筒に入っている。郵送用封筒には

QOL 事務局が切手を貼付しておく）は QOL 事務局より予め各参加施設へ配布されるので各施設にて保

管し、適宜使用すること。なお、患者登録時に QOL 調査事務局から各施設へ、患者に QOL 調査票の記

入依頼を行ったかどうかの確認がなされる。

9.2 プロトコール治療開始後の検査および評価項目

治療開始後の検査と臨床所見は、プロトコール治療最終日から 1 か月後、1 か月以内に後治療を開始し

た場合その開始前の情報までを報告すること。

下に示す安全性評価項目の頻度は最低限のものである。担当医判断により、これより密な頻度で検査

を行うことを禁じるものではない。

9.2.1. カルボプラチン＋nab-パクリタキセル療法 1 コース目 週 1 回評価する安全性評価項目

（CTCAE v4.0-JCOG で記載）

Day8、day15 については抗がん剤投与当日または前日に実施する。

また、初回投与 day1 について血液検査は登録前検査から７日以上経過している場合、再検のこ

と。

1) PS

2) 末梢血算：白血球数、好中球数（ANC：桿状核球＋分節核球）、ヘモグロビン、血小板数

3) 血液生化学：アルブミン、総ビリルビン、AST（GOT）、ALT（GPT）、クレアチニン、LDH、カルシウム*、

ナトリウム、カリウム、CRP

* 血清アルブミン値が 4.0 g/dL 未満である場合、補正カルシウム値を算出すること。

補正カルシウム値（mg/dL）=血清カルシウム値（mg/dL）＋[4-アルブミン値（g/dL）] × 0.8

4) 自他覚所見

・ 発熱、疲労

・ 脱毛症

・ 便秘、下痢、悪心、嘔吐、口腔粘膜炎

・ 代謝および栄養障害：食欲不振

・ 末梢性感覚ニューロパチー、末梢性運動ニューロパチー

・ 筋肉痛、関節痛

・ 感染

・ 発熱性好中球減少症

・ 呼吸困難、低酸素症

・ その他のGrade3以上の有害事象

5) 経皮的酸素飽和度（SpO2）

9.2.2. カルボプラチン＋nab-パクリタキセル療法 2 コース目以降コース毎に評価する安全性評価項目

Day1 の抗がん剤投与前に実施する。

Day8、day15 については PS、自他覚所見、血液検査を抗がん剤投与当日または前日にも評価す

J-SONIC Ver.3.10

- 29 -

る。

1) PS、体重

2) 末梢血算：白血球数、好中球数（ANC：桿状核球＋分節核球）、ヘモグロビン、血小板数

3) 血液生化学：総蛋白、アルブミン、総ビリルビン、AST（GOT）、ALT（GPT）、クレアチニン、LDH、カル

シウム*、ナトリウム、カリウム、CRP

* 血清アルブミン値が 4.0 g/dL 未満である場合、補正カルシウム値を算出すること。

補正カルシウム値（mg/dL）=血清カルシウム値（mg/dL）＋[4-アルブミン値（g/dL）] × 0.8

4) 間質性肺炎マーカー：KL-6

5) 尿検査：尿蛋白定性

6) 胸部 X 線（正面）

7) 自他覚所見

・ 発熱、疲労

・ 脱毛症

・ 便秘、下痢、悪心、嘔吐、口腔粘膜炎

・ 代謝および栄養障害：食欲不振

・ 末梢性感覚ニューロパチー、末梢性運動ニューロパチー

・ 筋肉痛、関節痛

・ 感染

・ 発熱性好中球減少症

・ 呼吸困難、低酸素症

・ その他のGrade3以上の有害事象

8) 経皮的酸素飽和度（SpO2）

9.2.3. プロトコール治療開始 6 週後および 12 週後に評価する安全性評価項目

1) 肺機能検査：FVC、FVC%予測値

9.2.4. カルボプラチン＋nab-パクリタキセル療法 4 コース終了後、追跡期間終了まで 6 週（-1 週から

＋1 週）毎に評価する安全性評価項目

1) PS

2) 末梢血算：白血球数、好中球数（ANC：桿状核球＋分節核球）、ヘモグロビン、血小板数

3) 血液生化学：総蛋白、アルブミン、総ビリルビン、AST（GOT）、ALT（GPT）、クレアチニン、LDH、カル

シウム*、ナトリウム、カリウム、CRP

* 血清アルブミン値が 4.0 g/dL 未満である場合、補正カルシウム値を算出すること。

補正カルシウム値（mg/dL）=血清カルシウム値（mg/dL）＋[4-アルブミン値（g/dL）] × 0.8

4) 胸部 X 線（正面）

5) 自他覚所見

・ 発熱、疲労

・ 脱毛症

・ 便秘、下痢、悪心、嘔吐、口腔粘膜炎

・ 代謝および栄養障害：食欲不振

・ 末梢性感覚ニューロパチー、末梢性運動ニューロパチー

J-SONIC Ver.3.10

- 30 -

・ 筋肉痛、関節痛

・ 感染

・ 発熱性好中球減少症

・ 呼吸困難、低酸素症

・ その他のGrade3以上の有害事象

6) 経皮的酸素飽和度（SpO2）

7) 間質性肺炎マーカー：KL-6

9.2.5. 必要に応じて実施する安全性評価項目

1) 呼吸困難が増悪した場合

・ 動脈血液ガス：PaO2

・ 胸部CT（単純CTでも可、スライス厚5ｍｍ以下*） *安全に施行できる場合はHRCT（スライス厚2mm以下）を推奨

・ 心臓超音波

・ 血液検査：BNP、KL-6、SP-D、β-Dグルカン

2) 不整脈がみられた場合

・ 安静時 12 誘導心電図

9.2.6. 有効性評価

ニンテダニブによるIPF急性増悪の抑制効果を評価するため、カルボプラチン＋nab-パクリタキセルによ

る化学療法中は抗癌剤投与日に、化学療法終了後は6週間毎に、呼吸困難の増悪の有無を評価する。

呼吸困難の増悪を認めた場合は、胸部 CT による急性増悪の評価を行い、「3.2 本試験における IPF 急

性増悪の定義」を満たすと判断された場合、判断する根拠が発生した日を IPF 急性増悪発現日とする。

尚、IPF 急性増悪と判定された症例については、中央判定を実施し、中央判定においても IPF 急性増悪

と判断された症例を IPF 急性増悪確定例とする。

腫瘍縮小効果判定のための画像検査は、治療開始日を起算日として、開始後 6 か月間（24 週）は 6 週

毎 (-1 週から＋1 週)に胸腹部 CT および標的病変が存在している部位の画像検査を行い、「12.3.7 標

的病変の効果判定」に従って腫瘍縮小効果を評価する。腫瘍縮小効果判定に関してはベースライン評

価と同じ検査方法にて評価する。開始後 6 か月（24 週）経過後は 9 週毎(-1 週から+1 週)に変更する。

骨や脳など胸腹部 CT の撮像範囲に含まれない非標的病変については、症状が出現した場合や新病変

が疑われる場合に適宜、頭部 CT、MRI、骨シンチ、PET 検査を実施することとし 6 週毎（開始後 6 か月経

過後は 9 週毎）の検査は必須とはしない。

腫瘍縮小効果判定のための画像検査は、腫瘍増悪（PD）と判定されるまで継続する。プロトコール治療

を腫瘍増悪以外の理由で中止した際も腫瘍評価は継続する。

9.2.7. QOL 評価

登録時 QOL 調査を行うことができた患者を対象とし、登録時、治療開始 6 週後、12 週後、18 週後におけ

る QOL 評価を、以下の 7 項目に関して行う（調査方法の詳細は「QOL データ収集手順書」参照）。

FACT–Lung Cancer Subscale (FACT-LCS) 第 4 版

以下の 7 項目を合計する。ただし回答されていない項目は計算から除外する。

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4 -「息切れする」の点数

4 -「体重が減っている」の点数

「思考がはっきりしている」の点数

4 -「咳が出る」の点数

「健康な食欲がある」の点数

4 -「胸が締め付けられる感じがする」の点数

「呼吸は楽である」の点数

次に、7 項目の合計に 7 を乗じた後、回答された項目数で除することにより求めた合計点数が、0 が最

悪値、28 が最良値の評価尺度スコアとなる。

9.3 プロトコール治療終了・中止後の検査と評価項目

9.3.1. 必要に応じて実施する安全性評価項目

1) 呼吸困難が増悪した場合

・ 動脈血液ガス：PaO2

・ 胸部CT（単純CTでも可、スライス厚5mm以下*） *安全に施行できる場合はHRCT（スライス厚2mm以下）を推奨

・ 心臓超音波

・ 血液検査：BNP、KL-6、SP-D、β-Dグルカン

2) 不整脈がみられた場合

・ 安静時 12 誘導心電図

9.3.2. プロトコール治療終了・中止後の有効性評価

IPF 急性増悪以外の理由でプロトコール治療を中止した患者は、「9.2.6.有効性評価」のスケジュールに

従って 6 週間毎に IPF 急性増悪の有無の評価を継続する。

腫瘍増悪以外の理由でプロトコール治療を中止した患者は、以後腫瘍増悪まで、「9.2.6. 有効性評価」

のスケジュールに従って、腫瘍増悪の有無（増悪日、部位）を評価する。ただし、腫瘍増悪前に非小細胞

肺癌に対する後治療が行われた場合、腫瘍増悪の有無の評価は終了とする。

9.4 後治療、予後に関する情報

1) IPF 急性増悪発現日または最終 IPF 無増悪確認日

2) 非小細胞肺癌に対する後治療の有無と治療内容、開始日

3) IPFに対する後治療の有無と治療内容（ニンテダニブ、ピルフェニドン、ステロイド、免疫抑制剤）、開

始日

4) 非小細胞肺癌の増悪日（PD 判定日）、増悪部位

5) 死亡日または最終生存確認日

6) 死亡の場合はその死因

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9.5 スタディーカレンダー

治

療

前

化学療法中 化学療法

終了後

呼吸困難

増悪時 コース 化学療法 1 コース 化学療法2～4ｺｰｽ

週 1 2 3 1 2 3

全身状態

身長 ○

体重 ○ ○

PS ○14 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ●

臨床検査

血算 ○14 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ●

血液生化学 ○14 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ●

PT-INR ○14

尿検査 ○14 ○

HBs 抗原、HBs 抗体、

HBc 抗体、HCV 抗体 ○前

KL-6 ○14 ○ ● ○

SP-D ○14 ○

SpO2 ○14 ○ ○ ○ ○ ●

PaO2 ○14 ○

肺機能検査 ○28 ●

安静時 12 誘導心電図 ○28

BNP ○14 ○

β-D グルカン ○

心臓超音波 ○

効果判定

胸部 X-P ○14 ○ ●

胸腹部 CT ○28 ◎ ◎ ○（胸部）

脳 CT/MRI ○28 △ △

骨シンチグラム

（PET で代用可) ○28 △ △

毒性評価

自覚症状チェック ○14 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ●

他覚症状チェック ○14 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ●

QOL 評価* ○* ○*

○前：登録前 1 年以内までに実施、○14：登録前 14 日以内に実施、○28：登録前 28 日以内に実施 ○：実施、●：6 週毎に実施 ◎：効果判定の画像検査：治療開始後、腫瘍増悪もしくは死亡が確認されるまで6か月（24週）間は6 週毎に実施、6 か月（24 週）経過後は 9 週毎に変更する。増悪以外の理由でプロトコール治療が中止となった場合も、腫瘍増悪もしくは死亡が確認されるまで治療開始後 6 か月（24 週）間は 6 週毎、6 か月（24 週）経過後は 9 週毎に実施する。ただし、増悪前に後治療を開始した場合は、その開始日までとする。 △：症状が出現した場合や新病変が疑われる場合に適宜、頭部 CT/MRI、骨シンチグラム（PET で代用可）検査を実施することとし 6 週毎（開始後 6 か月経過後は 9 週毎）の検査は必須とはしない ○*：QOL 評価：登録時、治療開始 6 週後、12 週後、18 週後の 4 時点で実施する

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10. データ収集

10.1 登録番号

患者の識別には、WJOG（EDC）にて登録時に付与された登録番号を用いる。

10.2 症例報告書

研究責任医師および研究分担医師等は、試験実施計画書の規定に従い症例報告書として EDC に登録

症例の情報を入力し送信する。

10.2.1. 症例報告書の種類と提出時期

1) 登録および治療前記録： 登録後 14 日以内

2) 治療記録： 各コースプロトコール治療終了後、速やかに

3) 臨床検査： 検査実施後、速やかに

4) 臨床所見： 各コースプロトコール治療終了後、速やかに

5) 併用療法・支持療法： 治療終了後、速やかに

6) 治療終了報告： プロトコール治療終了後、速やかに

7) 画像検査記録： 効果判定後、速やかに

8) 追跡調査： WJOG が指定する提出日まで

10.2.2. 症例報告書の入力

本試験は、電子的に症例報告書を作成するシステム（EDC）を使用し、症例報告書を電子的に記録する。

詳細を下記表に記す。

システム名 E-DMS Online

システム開発会社 イートライアル株式会社

入力方法 Web 経由データ入力

入力端末 参加施設の personal computer

推奨入力環境 Windows 、Internet Explorer：バージョン 6.0 以上

入力者識別方法 ID およびパスワード

データの暗号化形式 SSL 暗号化通信

サーバー保護形式 Fire wall

EDC による症例報告書の作成

1) 研究責任医師又は研究分担医師等は、EDC を使用し症例報告書を入力する。

2) 研究責任医師は、提出する症例報告書が正確、完全で、提出期限が適切であること、および

患者の識別に登録番号を用いていることを保証する。

3) 症例報告書中のデータのうち原資料に基づくものは、原資料と矛盾しないものでなければなら

ない。

4) 原資料と何らかの矛盾がある場合には、研究責任医師又は研究分担医師等はその理由を説

明する記録を作成し WJOG に提出するとともにその写しを保存する。

5) 研究責任医師又は研究分担医師等は、症例報告書の記録に変更又は修正が発生した場合、

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手引きに従い変更又は修正を行う。変更又は修正は当初の入力内容を不明瞭にするもので

あってはならない。

11. 重篤な有害事象の報告

本項の記述については、WJOG 有害事象報告取扱い規程を参照のこと。

11.1 WJOG への報告

以下を重篤な有害事象と定義し、報告の対象とする。

1) 死亡

2) 死亡のおそれ

3) 治療のため入院または入院期間の延長が必要となるもの

4) 障害

5) 障害のおそれ

6) 後世代における先天性の疾病又は異常

7) 1)から 5)に準じて重篤

11.2 実施医療機関の管理者への報告

11.1 に定義する重篤な有害事象については、因果関係の有無を問わず、当該実施医療機関の研究責

任医師もしくは研究分担医師は、研究代表医師へ報告する。実施医療機関の管理者に報告する手順に

ついては、各実施医療機関の規定に従う。研究代表医師は、認定臨床研究審査委員会へ報告する。但

し、因果関係のある重篤な有害事象、疾病等（11.3 の定義参照）については、11.3 及び 11.4 の手順に従

い報告する。

11.3 認定臨床研究審査委員会に対する疾病等の報告

１） 疾病等

臨床研究の実施に起因するものと疑われる疾病、障害若しくは死亡又は感染症に加え、臨床検査値の

異常や諸症状を含み、特定臨床研究との因果関係が否定できない有害事象をいう。

２） 認定臨床研究審査委員会への報告に関する手順

以下の①から③の報告対象となる疾病等が発生した場合は、担当医は速やかに研究責任医師に伝え、

研究責任医師は速やかに研究代表医師へ報告する。研究代表医師は、特定臨床研究の実施について、

「臨床研究法第二十四条第二号の国民の保健医療に関する法律等を定める政令」（平成 30 年政令第 4

号）及び「臨床研究法施行規則」（平成 30 年厚生労働省令第 17 号）に基づき、次に掲げる事項を知った

ときは、それぞれに定める期間内に実施医療機関の管理者に報告した上で、認定臨床研究審査委員会

に報告する。研究代表医師は、各施設の研究責任医師へ報告するとともに、各実施医療機関の管理者

への報告については、各施設で定める規定に従い対応するものとする。

① 以下、当該臨床研究を実施する場合における次に掲げる 1）～4）の場合：15 日以内

1） 死亡（感染症によるものを除く）の発生のうち、当該臨床研究の実施によるものと疑われるもの

2） 次に掲げる疾病等（感染症を除く、以下この号及び次号において同じ）の発生のうち、当該臨床

J-SONIC Ver.3.10

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研究の実施によるものと疑われるものであって、かつ、当該臨床研究に用いた医薬品等の添

付文書又は容器若しくは被包に記載された使用上の注意（以下「使用上の注意等」という）から

予測することができないもの又は当該医薬品等の使用上の注意等から予測することができるも

のであって、その発生傾向を予測することができないもの若しくはその発生傾向の変化が保健

衛生上の危害の発生若しくは拡大のおそれを示すもの

（１） 治療のために医療機関への入院又は入院期間の延長が必要とされる疾病等

（２） 障害

（３） 死亡又は障害につながるおそれのある疾病等

（４） 死亡又は（１）から（３）までに掲げる疾病等に準じて重篤である疾病等

（５） 後世代における先天性の疾病又は異常

3） 当該臨床研究の実施によるものと疑われる感染症による疾病等の発生のうち、当該医薬品等

の使用上の注意等から予測することができないもの

4） 当該臨床研究の実施によるものと疑われる感染症による死亡又は 2）の（１）から（５）までに掲

げる疾病等の発生（３）を除く）

② （１）から（５）までの疾病等の発生のうち、当該臨床研究の実施によるものと疑われるもの（ (1)の 2）

に掲げるものを除く）：30 日以内

③ 当該臨床研究の実施に起因するものと疑われる疾病等の発生（(2)に掲げるものを除く）：認定臨床

研究審査委員会への定期報告を行うとき （17.5 参照）

11.4 独立行政法人医薬品医療機器総合機構および厚生労働大臣への報告

研究代表医師は臨床研究法に従い、研究代表医師が有害反応発生を知った時を起点とし、以下の期日

までに独立行政法人医薬品医療機器総合機構および厚生労働大臣に報告を行う。また、研究代表医師

は、上記報告を行った旨を速やかに他の研究責任医師に情報提供する。各施設の研究責任医師は、速

やかに実施医療機関の管理者に報告する。

次に掲げる特定臨床研究の実施によるものと疑われるものであって予測できないもの：7 日以内に報告

1) 死亡

2) 死亡のおそれ

特定臨床研究の実施によるものと疑われるものであって予測できないもの：15 日以内に報告

3) 治療のため入院または入院期間の延長が必要となるもの

4) 障害

5) 障害のおそれ

6) 後世代における先天性の疾病又は異常

7) 1.から 5.に準じて重篤

11.5 効果安全性評価委員会における検討

効果安全性評価委員会は研究代表医師、研究事務局、山本小班代表者、データセンター長から諮問が

あった時以外は個別の有害事象報告に関しての検討はしない。ただし、協議を開示されている効果安全

性評価委員長が効果安全性評価委員会での協議を必要と認めた場合はこの限りではない。

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11.6 試験期間中の総合的な安全性評価

試験期間中の安全性評価は、WJOG のモニタリングの定期報告に含める。

12. 有効性と安全性の解析

統計解析の概要を示す。より詳細な解析方法については、別途定める統計解析計画書に記載する。

12.1 解析対象集団

各症例の取り扱いは、データ固定前に WJOG データセンターと研究代表医師および統計解析責任者が

協議を行い決定する。

解析対象集団 定義

全登録例 本試験に登録されたすべての症例。

全治療例 全登録例のうち、プロトコール治療の一部または全部

が行われた症例。

最大の解析対象集団（FAS） 全登録例のうち、登録後に本試験の適格性基準を満た

していないことが判明し、解析に含めることが不適当で

あると判断された症例を除いた症例。

試験実施計画書適合例(PPS) 最大の解析対象集団のうち、以下の規準を満たす症

例を除いた症例。

1. 観測不備等により有効性が評価できない症例。

2. 投与量、投与スケジュール、併用療法などにおい

て試験実施計画書の規定から重大な逸脱・違反を

した症例。

安全性解析対象集団 登録された症例のうち、割り付けされた治療を開始して

試験薬が１度でも投与された症例。

12.2 データの取扱い

12.2.1. 試験実施計画書逸脱データの取扱い

研究代表医師、研究事務局、統計解析責任者および WJOG データセンターが協議を行い、取扱いを決

定する。

12.2.2. 欠落、不採用および異常データの取扱い

検査、観察項目の中で、検査、観察が一度もなされなかった項目については、欠測として取り扱う。欠測

に対し推定値または計算値などによるデータの補完は行わない。

12.2.3. 不適合の管理

「不適合」とは、規則、研究計画書、手順書等の不遵守及び研究データの改ざん、ねつ造等をいう。不適

合を管理するにあたっては、以下の手順に基づき、対応する。

1) 研究責任医師は、臨床研究が臨床研究法又は研究計画書に適合していない状態（以下「不適合」と

J-SONIC Ver.3.10

- 37 -

いう。）であると知ったときは、速やかに、研究代表医師および実施医療機関の管理者に報告する。

2) 研究分担医師は、臨床研究が不適合であると知ったときは、速やかに研究責任医師に報告する。

3) 研究代表医師は、不適合であって、特に重大なものが判明した場合においては、速やかに認定臨床

研究審査委員会の意見を聴く。

12.3 効果判定とエンドポイントの定義

12.3.1. IPF に対する効果判定

ニンテダニブによる IPF 急性増悪の抑制効果は、IPF の急性増悪発現までの期間によって判定する。

カルボプラチン＋nab-パクリタキセルによる化学療法中は抗癌剤投与日に、化学療法終了後は 6 週間

毎に、呼吸困難の増悪の有無を評価する。呼吸困難の増悪を認めた場合は、胸部 CT による急性増悪

の評価を行い、「3.2 本試験における IPF 急性増悪の定義」を満たすと判定された場合、判断する根拠

が発生した日を IPF 急性増悪発現日とする。尚、IPF 急性増悪と判定された症例については、中央判定

を実施し、中央判定においても IPF 急性増悪と判断された症例を IPF 急性増悪確定例とする。

12.3.2. IPF の急性増悪発現までの期間

登録日を起算日とし IPF の急性増悪と判断する根拠が発生した日までの期間。

IPF 急性増悪の発現なく死亡した場合は、死亡日で打ち切りとする。

追跡期間終了時点で IPF 急性増悪と判断されていない生存例については、臨床的に IPF 急性増悪のな

いことが確認された日で打ち切りとする。この場合、診察のみで良い。ただし、文書のない伝聞のみでは

不可。

12.3.3. IPF の無増悪生存期間

登録日を起算日とし IPF 急性増悪と判断する根拠が発生した日までの期間。

IPF 急性増悪なく死亡している場合は、死亡の原因を問わず死亡日までの期間。

非小細胞肺癌に対する 2 次治療開始は打ち切りとせず、追跡期間終了時点で IPF 急性増悪と判断され

ていない生存例については、臨床的に IPF 急性増悪のないことが確認された日で打ち切りとする。この

場合、診察のみで良い。ただし、文書のない伝聞のみでは不可。

12.3.4. 非小細胞肺癌に対する効果判定

腫瘍縮小効果の判定の最良総合効果は、Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST)

version 1.1 日本語訳 JCOG 版を用いる。

12.3.5. 非小細胞肺癌のベースライン評価

ベースライン評価は、治療開始前直近の画像検査を用いて行う。

測定可能病変のサイズは一般の臓器とリンパ節で異なることに注意する。

（通常病変は 5mm スライスで最大径 10mm 以上。リンパ節は同条件で短径が 15mm 以上）

登録時に認められた測定可能病変のうちサイズの大きい順に 1 臓器最大 2 個、合計で最大 5 個までを

選択し標的病変とする。

左右のある臓器（肺、腎臓、副腎など）は、左右あわせて 1 臓器とする。

部位によらずすべてのリンパ節は 1 臓器とする。

J-SONIC Ver.3.10

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12.3.6. 腫瘍縮小効果の判定方法

治療開始後 6 か月（24 週）間は 6 週毎に、6 か月（24 週）経過後は 9 週毎に、9.2.6.に定めた方法により

病変を評価し、記録する。

12.3.7. 標的病変の効果判定

RECIST1.1 に従う。

CR 判定に FDG-PET の使用を認める。

12.3.8. 非標的病変の効果判定

RECIST1.1 に従う。

CR 判定に FDG-PET の使用を認める。

12.3.9. 新病変の出現

RECIST1.1 に従う。

ベースラインで存在した病変がいったん消失した後再出現した場合は、新病変としない。

12.3.10. 総合効果

標的病変と非標的病変の効果、および新病変の有無により RECIST1.1 の記載に従って判定する。

12.3.11. 最良総合効果

CR > PR > SD > PD > NE の順に「良好」であるとし、全試験期間を通じて最も良好な総合効果を最良総

合効果とする。

最良総合効果の CR、PR の判定には、4 週以上の効果持続期間による確定を必要としない。ただし、最

良総合効果の SD の判定には、登録日から 6 週間目以降の最初の判定で総合効果が SD であることを

必要とする。

12.3.12. 奏効割合

測定可能病変を有する全登録例のうち、最良総合効果が CR または PR のうちいずれかである症例の割

合とする。

12.3.13. 全生存期間

登録日を起算日とし、あらゆる原因による死亡までの期間。解析を行う時点で生存している患者や追跡

不能例では最終生存確認日を打ち切りとする。

12.3.14. 非小細胞肺癌の無増悪生存期間

登録日を起算日とし非小細胞肺癌の増悪と判断する根拠が発生した日までの期間。

非小細胞肺癌の増悪なく死亡している場合は、死亡の原因を問わず死亡日までの期間。

非小細胞肺癌の増悪と判断されていない生存例については、臨床的に増悪のないことが確認された日

で打ち切りとする。この場合、診察のみで良い。ただし、文書のない伝聞のみでは不可。

非小細胞肺癌の増悪の確認なく後治療（化学療法）が行われた場合、後治療の開始を打ち切りとする。

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画像検査を増悪の根拠とする場合、効果判定の基準（RECIST1.1）に従って判断する。臨床的に増悪と

は考えない場合でも非小細胞肺癌の無増悪生存期間については画像検査上の「増悪」を採用する。プ

ロトコール治療続行の判断とは別のものであることに留意すること。

逆に、臨床的に明らかな非小細胞肺癌の増悪と判断する場合、「効果判定基準による増悪」に達してい

なくとも非小細胞肺癌の無増悪生存期間については「増悪」とする。

12.3.15. 治療成功期間

登録日を起算日とし、あらゆる原因による死亡日、非小細胞肺癌の増悪日、プロトコール治療中止日ま

での期間のうち、最も短いものとする。

プロトコール治療中で非小細胞肺癌の増悪がない場合は最終生存確認日、プロトコール治療完了後非

小細胞肺癌の増悪が確認されていない場合は非小細胞肺癌の最終無増悪生存確認日をもって打ち切

りとする。

二次がん（異時性重複がん）の発生はイベントとも打ち切りともせず、他のイベントが観察されるまで治

療成功期間とする。

12.3.16. 早期死亡

プロトコール治療期間中、あるいは治療終了後から30日以内の、因果関係を問わない、すべての死亡。

12.3.17. 治療関連死

プロトコール治療と因果関係のある死亡。

13. 統計的判断

本章の変更・追記はプロトコール改訂を必要とする。

13.1 統計解析手法

有効性評価項目は、全登録例および PPS における解析を行い、全登録例における解析を主とする。

安全性評価項目は、安全性解析対象集団について解析を行う。

患者背景は、全登録例および PPS について解析を行う。

それ以外の項目は全登録例について解析を行う。

13.1.1. 患者背景

患者背景について、要約統計量を算出する。

13.1.2. 主解析と判断規準

担当医師により IPF の急性増悪と判定された症例については、中央判定を実施し、中央判定においても

IPF の急性増悪と判定された症例を IPF 急性増悪確定例として解析に用いる。非小細胞肺癌に対する 2

次治療開始は打ち切りとせず、2 次治療開始後に中央判定で急性増悪と確定された症例も解析に用い

る。

12.3.2 で定義する IPF の急性増悪までの期間が A,B 両群で等しいという帰無仮説の検定は、割付調整

因子（GAP スコア、組織型、病期）を層とした層別 Logrank 検定により行う。検定の有意水準は両側 5 %

とする。

J-SONIC Ver.3.10

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IPF 無増悪曲線、急性増悪発現割合の推定を Kaplan-Meier 法を用いて行う。治療効果の推定値として、

Cox の比例ハザードモデルを用いて群間の治療効果のハザード比とその両側 95%信頼区間を求める。

B 群の IPF の無増悪曲線が A 群の IPF の無増悪曲線を上回り、かつ、層別 Logrank 検定による両側 p

値が 5%未満であれば、カルボプラチン＋nab-パクリタキセル療法にニンテダニブを併用することの有効

性が高い可能性があると結論付ける。

13.1.3. Secondary endpoints の解析

試験の主たる解析結果を補足する考察を行う目的で secondary endpoints の解析を行う。Secondary

endpoints の解析は探索的であるため、多重性の調整は行わない。必要に応じて群間比較を行うが、群

間比較の結果が有意でない場合には、両群に差がないということを意味しないことに注意する。

有効性の secondary endpoints の解析

Secondary endpoints のうち、IPF に関する有効性のエンドポイントは、非小細胞がんに対する 2 次治療

開始を打ち切りとする IPF 急性増悪発現までの期間、死亡を競合イベントとした IPF 急性増悪発現まで

の期間、IPF の無増悪生存期間、急性増悪発現率、12 週後努力肺活量（FVC）低下率であり、これらは

最終解析において群間比較を行う。

・非小細胞肺癌に対する 2 次治療を打ち切りとした IPF の急性増悪までの期間の解析について

担当医師により IPF の急性増悪と判定された症例については、中央判定を実施し、中央判定においても

IPF の急性増悪と判定された症例を IPF 急性増悪確定例として解析に用いる。非小細胞肺癌に対する 2

次治療開始を打ち切りとし、2 次治療開始後に中央判定で急性増悪と確定された症例も解析に用いる。

・IPF 急性増悪発現までの期間について、死亡を競合イベントとした競合リスク解析について

本試験の Primary endpoint は、IPF 急性増悪が起きるまでの time to event であるが、期間中に死亡イ

ベントが多く発生することが予想される。死亡と IPF 急性増悪とは競合イベントの関係にあるため、死亡

を打ち切りとして扱うと IPF 急性増悪の Kaplan-Meier 推定量にバイアスを与えることが考えられる。そこ

でこの解析では、Cumulative Incidence Function による推定を行い、Gray のモデルによる競合リスク回

帰分析を実施する。

Secondary endpoints のうち、非小細胞肺癌に対する有効性のエンドポイントは、奏効割合、非小細胞肺

癌の無増悪生存期間、全生存期間、治療成功期間であり、これらは最終解析において群間比較を行う。

非小細胞肺癌の「無増悪生存曲線、無増悪生存期間中央値、年次無増悪生存割合」などの推定は

Kaplan-Meier 法を用いて行い、Brookmeyer and Crowley の方法を用いて中央値の 95%信頼区間を求め、

Greenwood の公式を用いて非小細胞肺癌の無増悪生存割合の両側 95%信頼区間を求める。群間比較

には Logrank 検定を用いる。治療効果の推定値として、Cox の比例ハザードモデルを用いて群間の治療

効果のハザード比とその両側 95%信頼区間を求める。必要に応じて割付調整因子に加え、偏りが見られ

た背景因子で調整したCox回帰を行う。奏効割合の群間比較には漸近Wald検定を用い、区間推定には

Wald 漸近信頼区間を用いる。

安全性の secondary endpoints の解析

Secondary endpoints のうち、安全性のエンドポイントは、有害事象発生割合である。

J-SONIC Ver.3.10

- 41 -

有害事象発生割合は各有害事象発生の頻度を集計すると共に、Grade 3 以上の発生割合を算出する。

臨床検査値以外の有害事象については Grade 2 以上の発生割合も算出する。これらのエンドポイントに

関してはいずれも統計学的な検定に基づく判断は行わないが、必要に応じて正規近似による漸近 Wald

検定を用いて群間比較を行う。

13.1.4. QOL の解析

QOL 調査結果の解析は、QOL 調査事務局が行う。解析にあたっては統計解析責任者の指導・監督を受

けるものとする。

QOL に関する解析対象は、登録時 QOL 調査を行うことができた患者とする。

基礎的なデータ要約として、各調査時点での QOL 調査の実施数、全欠損数、死亡または全身状態悪化

による欠損数を記述するとともに、治療群、調査時期、治療群と調査時期の交互作用項とする線形混合

モデルに基づく治療群別・各調査時点別の調整済み QOL 合計点数ならびに 95%信頼区間を図示する。

主解析として、治療群、調査時期、治療群と調査時期の交互作用項、登録時の FACT–Lung Cancer

Subscale (FACT-LCS) 合計点数を固定効果とする線形混合モデルを用い、登録時と比較した治療開始

後の FACT-LCS 変化（前後差）を治療群間で比較する。

主解析結果を補足するための副次的解析として、一般化推定方程式（GEE）に基づくモデルを用い、治

療開始後の FACT-LCS 合計点数が治療前と比較して 2 点以上改善した患者の割合を治療群間で比較

する。登録時 QOL 調査が行われたものの治療開始後 QOL が欠損となった患者については、当該調査

時点において非改善と扱う。共変量として登録時 FACT-LCS 合計点数、調査時点、治療群と調査時点

の交互作用項を用いる。

主解析結果を補足するための副次的解析として、FACT-LCS の 7 項目各々について、0 が最悪値、4 が

最良値となるよう変換を行った上で、治療群、調査時期、治療群と調査時期の交互作用項、登録時の

QOL 合計点数を固定効果とする線形混合モデルを用い、登録時と比較した治療開始後の QOL 変化（前

後差）を治療群間で比較する。

探索的な検討であることを考慮し、多重性の調整は行わず全て有意水準両側 5%で評価する。

13.2 中間解析

本試験では中間解析は実施しない。治療関連死亡等の多発による早期試験中止に関しては、急送報告

からの事例ごとに十分検討し、効果・安全性評価委員会の判断・勧告にて対応する。

14. 研究終了

本研究の最終解析報告書もしくは掲載済みの論文が本試験の運営委員会に提出されたことをもって研

究終了とする。

論文掲載による終了の場合、UMIN にその URL もしくは引用された PubMed の URL を記載する。

15. 倫理的事項

本試験に関係するすべての研究者は「ヘルシンキ宣言」(2013 年10月フォルタレザ改訂版)および「臨床

研究法」（平成 29 年法律第 16 号）、「臨床研究法施行規則」（平成 30 年厚生労働省令第 17 号）ならび

に関連通知に従って本試験を実施する。

研究代表医師は、本試験実施について、認定臨床研究審査委員会の意見を聴いた上で実施医療機関

の管理者の承認を受け、厚生労働大臣に実施計画を提出しなければならない。

J-SONIC Ver.3.10

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15.1 患者のプライバシーの保護

患者の氏名は参加施設から WJOG へ知らされることはない。

患者の同定や照会は、登録時に発行される患者識別コード、イニシャル、性別、生年月日等を用いて行

われ、患者名など、第三者が患者を容易に識別できる情報が WJOG データベースに登録されることはな

い。

患者識別コードとは、施設が患者情報を外部に提供する際に使用している番号（符号）のことをいう。

15.2 被験者およびその関係者からの相談に対する対応

登録後に患者やその家族から本試験に関する相談があった場合には、原則として当該患者の医療機関

の研究者（研究責任医師及び研究分担医師）が対応にあたる。対応の方法が不明な場合には、相談の

内容にあわせて研究代表医師、運営事務局等と協議の上で対応する。

16. 患者への説明と同意

16.1 文書同意

説明文書及び同意文書の様式は、別冊 2 の様式とし、各実施医療機関で固有の事項以外は同じもの

を使用する。この様式は研究計画書の変更に伴い改訂されるものとし、認定臨床研究審査委員会の承

認を必要とする。

16.2 同意の取得

研究責任医師及び研究分担医師は、患者の登録の前に説明文書を用い 16.3.の項目の十分な説明を行

う。また、患者に対して質問する機会と試験に参加するか否かを判断するための十分な時間を与える。

患者が本試験の内容を十分理解したことを確認した後、患者本人の自由意思による試験参加の同意を

文書により取得する。

研究責任医師及び研究分担医師は、記名押印又は署名し、日付を記入された同意書の写しを患者に速

やかに手渡す。

同意書の原本は施設の診療録記録方針に従い、保管する。

16.3 説明文書による患者への説明事項

1) 研究の名称及び当該研究の実施について実施医療機関の管理者の承認を受けていること及び厚

生労働大臣に実施計画を提出していること

2) 研究機関の名称及び研究責任医師の氏名（共同研究機関の名称及び研究責任医師の氏名を含

む）

3) 研究の目的及び意義

4) 研究の方法（研究対象者から取得された試料・情報の利用目的を含む）及び期間

5) 研究対象者として選定された理由

6) 研究対象者に生じる負担並びに予測されるリスク及び利益

7) 研究が実施又は継続されることに同意した場合であっても随時これを撤回できる旨

8) 研究が実施又は継続されることに同意しないこと又は同意を撤回することによって研究対象者等が

不利益な取扱いを受けない旨

J-SONIC Ver.3.10

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9) 研究に関する情報公開の方法

10) 研究対象者等の求めに応じて、他の研究対象者等の個人情報等の保護及び当該研究の独創性

の確保に支障がない範囲内で研究計画書及び研究の方法に関する資料を入手又は閲覧できる旨

並びにその入手又は閲覧の方法

11) 個人情報等の取扱い（匿名化する場合にはその方法を含む）

12) 試料・情報の保管及び廃棄の方法

13) 研究の資金源等、研究機関の研究に係る利益相反及び個人の収益等、研究者等の研究に係る利

益相反に関する状況

14) 研究対象者等及びその関係者からの相談等、苦情及び問合せへの対応

15) 研究対象者等への経済的負担又は謝礼について

16) 他の治療方法等に関する事項

17) 研究対象者への研究実施後における医療の提供に関する対応※1

18) 研究によって生じた健康被害に対する補償の有無及びその内容※2

19) 研究対象者から取得された試料・情報について、同意を受ける時点では特定されない将来の研究

のために用いられる可能性又は他の研究機関に提供する可能性がある場合には、その旨と同意

を受ける時点において想定される内容

20) 特定臨床研究の審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会における審査事項その他当該特

定臨床研究に係る認定臨床研究審査委員会に関する事項

21) その他特定臨床研究の実施に関し必要な事項

17. 研究の運営と管理

17.1 研究計画書の遵守

当該臨床研究は認定臨床研究審査委員会により承認を受けた研究計画書の内容に従って実施しなけ

ればならない。研究計画書の改訂は研究責任医師の間で協議し、研究代表医師によって行わなければ

ならない。研究責任医師及び研究分担医師は認定臨床研究審査委員会の事前の審査に基づく文書に

よる承認を得ることなく、研究計画書からの逸脱又は変更を行ってはならない。ただし、患者の緊急の危

険を回避するためのものなどであるなど医療上やむを得ないものである場合はこの限りではない。

17.2 原資料等の閲覧

研究責任医師は、研究計画書又は別の合意文書中で、研究責任医師及び実施医療機関が、臨床研究

に関連するモニタリング、監査並びに認定臨床研究審査委員会及び規制当局の調査の際に、原資料等

の全ての臨床研究関連記録を直接閲覧に供することに合意する。

17.3 研究計画書等の改訂

研究計画書の改訂が、研究デザインの大幅な変更や患者のリスクが増大するような場合は、WJOG 効

果安全性評価委員会で承認を得た後、

1) 同意・説明文書も改訂し、認定臨床研究審査委員会に提出し、審査の上承認を得なければならな

い。

2) 改訂内容が、既に研究に参加している患者にも影響を与える場合、改訂後の同意・説明文書を用

いて再度同意を取得しなければならない。

J-SONIC Ver.3.10

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3) 新規に研究に参加する被験者に対しては、改訂後の同意・説明文書を用いて同意を取得しなけれ

ばならない。

上記、研究計画書、説明文書・同意書以外の手順書等、認定臨床研究審査委員会の承認された書類に

おいて変更が生じた場合も、研究代表医師は改訂の内容を認定臨床研究審査委員会に報告しなけれ

ばならない。その手順については、以下のとおりである。

承認された書類から変更が生じた場合は、変更申請書（統一書式 3）を認定臨床研究審査委員会の意

見を聞き、認定臨床研究審査委員会から意見が述べられた場合には、速やかに、その意見の内容につ

いて各実施医療機関の管理者に報告するものとする。なお、実施計画が変更になる場合は、以下の手

続きも必要となる。

1） 実施計画の変更

研究代表医師は、実施計画の変更（厚生労働省令で定める軽微な変更を除く。）をするときは、厚生

労働省令で定めるところにより、実施計画による特定臨床研究の実施の適否及び実施に当たって留

意すべき事項について、当該実施計画に記載されている認定臨床研究審査委員会の意見を聴き、そ

の変更後の実施計画を、厚生労働省令で定めるところにより、厚生労働大臣に提出しなければならな

い。次に掲げる区分に応じ、次に掲げる期限までに、変更後の実施計画及び様式第二による届書を

提出して行うものとする。

（1）法第五条第一項第五号に規定する事項のうち特定臨床研究の進捗に関する事項

進捗の変更後遅滞なく

（2）前号に掲げる事項以外の変更

変更前

2） 実施計画の軽微な変更

研究代表医師は、実施計画について、以下の厚生労働省令で定める軽微な変更をしたときは、その

変更の日から 10 日以内に、その内容を、当該実施計画に記載されている認定臨床研究審査委員会

に通知するとともに、厚生労働大臣に届け出なければならない。

（1）特定臨床研究に従事する者の氏名の変更であって、特定臨床研究を従事する者の変更を伴わ

ないもの

（2）地域の名称の変更又は地番の変更に伴う変更

17.4 メモランダム

研究計画書記載の変更が研究デザインの大幅な変更や患者のリスクが増大するような場合にあたらず、

研究の円滑の遂行のために至急に周知するべき内容である場合、研究代表医師は各臨床試験グルー

プ代表者並びにデータセンター長の確認のもとにメモランダムを発行することができる。

17.5 認定臨床研究審査委員会、厚生労働大臣に対する定期報告

研究代表医師は、特定臨床研究の実施状況について、次に掲げる事項について、実施医療機関の

管理者に報告した上で、認定臨床研究審査委員会、厚生労働大臣に報告する。

① 認定臨床研究審査委員会に対する定期報告

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（ⅰ） 定期報告における報告事項

ア 特定臨床研究に参加した特定臨床研究の対象者の数

イ 特定臨床研究に係る疾病等の発生状況及びその後の経過

ウ 特定臨床研究に係るこの省令又は研究計画書に対する不適合の発生状況及びその後の対応

エ 特定臨床研究の安全性及び科学的妥当性についての評価

オ 特定臨床研究に対する医薬品等製造販売業者等の関与に関する事項

（ⅱ） 定期報告の時期

認定臨床研究審査委員会への定期報告は、原則として、実施計画を厚生労働大臣に提出した日から

起算して、１年ごとに、当該期間満了後２月以内に行う。

② 厚生労働大臣に対する定期報告

（ⅰ） 定期報告における報告事項

ア 実施計画に記載されている認定臨床研究審査委員会の名称

イ 認定臨床研究審査委員会による当該特定臨床研究の継続の適否

ウ 特定臨床研究に参加した特定臨床研究の対象者の数

（ⅱ） 定期報告の時期

厚生労働大臣への定期報告は、認定臨床研究審査委員会が意見を述べた日から起算して、１月以

内に行う。

17.6 主要評価項目報告書及び総括報告書

研究代表医師は、次の期間内に、主要評価項目報告書（研究計画書につき当該収集の結果等を取りま

とめた一の概要をいう。以下同じ。）並びに総括報告書（臨床研究の結果等を取りまとめた文書をいう。

以下同じ。）及びその概要を作成する。

一. 主要評価項目報告書

主たる評価項目に係るデータの収集を行うための期間が終了してから原則１年以内

二. 総括報告書及びその概要

全ての評価項目に係るデータの収集を行うための期間が終了してから原則１年以内

研究代表医師は主要評価項目報告書の内容を総括し、試験全体の結論、問題点、結果の解釈と考察、

今後の方針などを主として臨床的観点からまとめた「総括報告書」を作成する。

なお、主要評価項目報告書の作成を行う場合は、実施計画を変更することにより行うことになり、必要な

手続き等を行う。

各文書を作成したときはあらかじめ実施について承認された臨床研究審査委員会の意見を聴き、遅滞

なく、実施医療機関の管理者に提出するとともに、当該臨床研究審査委員会が意見を述べた日から起

算して一月以内にデータベースに登録することにより、主要評価項目報告書又は総括報告書の概要を

公表する。

なお、総括報告書の概要を提出したときは、速やかに、当該総括報告書の概要に次に掲げる書類を添

えて厚生労働大臣に提出するものとする。

一 研究計画書

二 統計解析計画書（統計的な解析を行うための計画書をいう。以下同じ。）を作成した場合にあって

は、当該統計解析計画書

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17.7 試験実施中止および中断

研究代表医師が研究自体の中止を決定した場合には、研究代表医師は中止した日から 10 日以内にそ

の旨とその理由の詳細を認定臨床研究審査委員会に通知するとともに、厚生労働大臣に届け出る。研

究代表医師は、研究を中止する旨を各実施医療機関の研究責任医師へ速やかに通知し、研究の中止

または中断後も被験者に対する適切な治療及び事後処理を行う。

なお、中止とは以下のいずれかの理由により、予定より早く試験を終了することを指す。

また、中断とは以下の理由が疑われた場合等に、症例登録を一時的に停止することを指す。

1) 本試験の目的が達成されたと判断された場合

2) 本試験の目的の達成確立が極めて小さいと判断された場合

3) 本試験施行中の情報により、本試験の安全性に問題があると判断された場合

4) 本試験以外の情報に基づき、本試験の安全性に問題があると判定された場合

5) 本試験以外の情報に基づき、本試験の意義が否定された場合

6) 症例登録の遅延等により、本試験の完遂が困難と判断された場合

中止となった場合の追跡期間及び解析期間は最終登録日を起点として、本実施計画書の記

述に従う。

17.8 研究の終了

総括報告書の概要を jRCT に記録することにより公表した日を当該臨床研究が終了した日とする。研究

終了の場合、所定の手続きに従って厚生労働大臣へ報告する。

17.9 データの品質管理と品質保証

本研究で収集したデータの正確性、信頼性を確保するため、WJOG 標準手順書に従い、本研究の品質

管理を実施し、その管理記録（中央モニタリング報告書(定期報告書)、監査報告書）を記録・保存する。

本研究の品質は、17.10 および 17.12 で得られる情報内で、これを保証する。

17.10 モニタリング

本研究でのモニタリングは提出された CRF の情報に基づく、中央モニタリングとする。この手順について

は、本研究のモニタリング手順書に規定する。施設を訪問してのモニタリングは原則として行わない。研

究代表医師は、研究の進捗状況ならびに実施医療機関の研究計画書の遵守状況を把握する。実施医

療機関の原資料等を確認する必要がありそうな問題点を特定した場合には、実施医療機関への

On-site モニタリング（施設訪問モニタリング）の実施を指示する。

17.11 モニタリングの報告

本研究の進捗状況、登録適格性、安全性、不具合等は、WJOG モニタリング定期報告として研究代表

医師、実施医療機関の研究責任医師、WJOG の理事会または常任理事会、効果・安全性評価委員会、

臓器委員会へ提出する。

また、研究代表医師はモニタリング報告書を認定臨床研究審査委員会へ提出する。実施医療機関の研

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究責任医師は、施設の規定に従い、研究機関の長に対して報告する。

17.12 監査

WJOG 施設監査の一環として WJOG 監査委員会による施設訪問監査を行う。監査の手順については、

本研究の監査手順書に規定する。実施医療機関は、研究に関する記録（カルテ、同意書、画像、検査デ

ータ、処方箋等）を直接閲覧に供するものとする。監査報告書は、研究代表医師及び研究責任医師、

WJOG 理事会または常任理事会および臓器委員長に提出される。研究代表医師は認定臨床研究審査

委員会へこれを報告する。

17.13 直接閲覧

研究責任医師及び実施医療機関は、臨床研究に関連するモニタリング、監査並びに認定臨床研究審査

委員会及び規制当局の調査の際に、原資料等の全ての臨床研究関連記録を直接閲覧に供すること。

実施医療機関において、別途、合意文書等に定める必要がある場合には、研究代表医師はその調整お

よび対応を行なう。

17.14 記録の保存

各実施医療機関の長、研究責任医師、WJOG は臨床研究法が定める保存すべき臨床研究に係る文書

または記録、あるいはその写しの取り扱いに関して、個人情報の保護に細心の注意を払い、情報の漏

洩、紛失、転記、不正な複写などがないように行う。記録の保存期間は、研究が終了した日から 5 年が

経過した日までとし、保管責任者は研究実施施設と WJOG でそれぞれ研究責任医師とデータセンター長

とする。

保管期間終了後の記録については各医療機関の定めにより廃棄する。

17.15 業務委託先に対する監督

業務委託先に対する監督については、研究代表医師の責務とする。

17.16 総括報告書

研究代表医師は、主たる解析結果の内容を総括した総括報告書を作成する。

17.17 臨床研究の実施に係る補償

研究責任医師あるいは研究分担医師、実施施設は、本試験の実施に起因して患者に何らかの健康被

害が発生した場合は、治療その他必要な措置を行うこととする。

本試験のプロトコール治療は、保険診療として行われるものであり、通常の診療の範囲を超える医療行

為には該当しない。従って本試験に参加することで生じた健康被害については、通常の診療と同様に病

状に応じた適切な治療を保険診療として提供する。その際、医療費の自己負担分については患者の負

担とする。また、見舞金や各種手当てなどの経済的な補償は行わない。

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17.18 臨床研究に関する情報の公表

厚生労働省が整備するデータベース「jRCT」（Japan Registry of Clinical Trials）に記録し公表する。

18. 試験終了の報告

本試験終了時は、本試験運営委員会より速やかにその旨を研究責任医師に通知する。

19. 試験の費用負担

19.1 試験運営費用

本試験の運営に要する費用は、日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社および国立研究開発法人日

本医療研究開発機構(AMED) 「革新的がん医療実用化研究事業」の援助を受ける。

19.2 プロトコール治療に必要な費用

本試験は、通常の健康保険の範囲内で行われ、試験期間中の観察・検査は患者の健康保険が適用さ

れる。

20. 利益相反（COI）について

本試験に関わる COI は、「臨床研究法における利益相反管理ガイダンス」（平成 30 年 3 月 2 日医政

発 0302 第 1 号 厚生労働省医政局研究開発振興課長通知）※（以下、ガイダンス）に従い以下のように

管理する。

※ http://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000163417.html

COI 管理に用いる書式は、ガイダンスの最新版の書式を用いること。

・ 利益相反管理基準：様式 A

・ 関係企業等報告書：様式 B

・ 研究者利益相反自己申告書：様式 C

・ 利益相反状況確認報告書：様式 D

・ 利益相反管理計画：様式 E

1) 試験開始後に新たに企業等との関与が生じた場合の手続き

① 試験開始後に本試験に新たに企業等との関与（研究 COI）が生じた場合

様式 B の Q1 に記載すべき本試験に関わりのある企業等に変更が生じた場合、「臨床研究法

における利益相反管理ガイダンス」（平成 30 年 3 月 2 日医政発 0302 第 1 号 厚生労働省医政

局研究開発振興課長通知）に従い対応する。プロトコールおよび説明文書に新たに研究 COI を追

記する必要がある場合には、プロトコール改訂を行ってから認定臨床研究審査委員会に提出し、

審査を受ける。

様式 B の Q2 から Q5 に変更が生じた場合、変更の影響が及ぶ参加施設の研究責任医師は

様式 B の該当箇所の記載を変更し、様式 E を更新して研究代表医師に送付する。様式 E の

送付を受けた研究代表医師は、必要に応じてプロトコール改訂を行い、認定臨床研究審査委員

会に提出し、審査を受ける。

② 試験開始後に利益相反申告者に新たに企業等との関与（個人 COI）が生じた場合

利益相反申告者は、「臨床研究法における利益相反管理ガイダンス」（平成 30 年 3 月 2 日医政

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発 0302 第 1 号 厚生労働省医政局研究開発振興課長通知）に従い対応する。ただし、様式 E

に変更がない場合は、これらの手続きは各施設で行うものの、研究代表医師への送付は行わな

い。変更後の様式 E の送付を受けた研究代表医師は認定臨床研究審査委員会に提出し、審査

を受ける。

2) 定期報告時の手続き

研究代表医師は、研究 COI と個人 COI に変更がないか、定期報告時期に年に一度確認し、認定

臨床研究審査委員会に報告する。

3) 本試験とかかわりのある企業等との COI について

本試験は、日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社から本試験実施に対する研究費の提供を受

けている。日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社は、本研究の運営、結果の解釈など研究の根

幹にかかわることについては一切関与しない。

21. 特記事項

21.1 IPF 急性増悪の中央判定

IPF急性増悪については、施設間のばらつきを確認することを目的に、中央判定を実施する。中央判定

は、別に定める「中央判定手順書」に従って行う。

1) 判定委員

IPF急性増悪中央判定委員により判定を行う。

2) 中央判定用資料の提出

担当医によりIPFの急性増悪と判定された場合、施設は判定日より30日以内に以下の①②の資料

をWJOGデータセンターへ送付する。

① 画像（CD-ROMまたはフィルム）

施設は登録直前の画像診断が下されたHRCTと、IPF急性増悪と判断された胸部CTを提出す

る。

② 臨床経過

施設はIPFの急性増悪と判定する根拠となった臨床経過について、「IPF急性増悪発生報告書」

に記載し提出する。

中央判定用資料の送付先

WJOG データセンター

〒556-0016 大阪府大阪市浪速区元町 1 丁目 5 番 7 号 ナンバプラザビル 304 号

3) 資料の保管に関する事項

提出された画像は、施設からの返却要請がない場合には、中央判定結果固定後に廃棄する。

21.2 附随研究

プロトコールを作成し、各施設の倫理審査委員会の承認を得た上で、本試験のデータを利用することが

あり得る。

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22. 試験結果の公表と成果の帰属

22.1 研究の登録及び結果の公表

本試験の概要、進捗状況、主な結果は、厚生労働省が整備するデータベース（以下 jRCT: Japan

Registry of Clinical Trials）に記録し、公表する。jRCT への登録は、本試験の研究代表医師が所属する

医療機関が行う。また、本研究の概要は、国立大学附属病院長会議が設置している公開データベース

（UMIN-CTR）等に、本研究の実施に先立って登録され、公開されている。なお、試験終了後、その成果

をまとめ、国内外の学会および論文として発表する。

22.2 総括報告

総括報告は、学術論文での発表をもってこれに代えることができる。

22.3 データの提供

試験終了後、規制当局の指示・指導もしくは関係企業などの希望により、個人情報を除いたデータの二

次利用ができるものとする。本試験データを有償または無償で提供することがある。

22.4 データの二次利用

本試験で得られたデータを統合解析・メタアナリシス等に二次利用することが有益であると研究代表医

師が判断した場合は、個人情報の保護に細心の注意を払い、データの二次利用ができる。

22.5 知的財産権

本試験の施行において特許権などを含む知的財産権が発生した場合は、研究代表医師、研究事務局、

参加施設および資金提供者の間で協議を行い、具体的な取り扱いや配分について決定する。

22.6 試料・情報等の保管及び廃棄の方法

本試験において被験者から取得した試料及び情報、本研究の審議に関する記録及び資料は、「臨床研

究法」に適合する手順書に従い、漏えい、混交、盗難、紛失等が起こらないよう適切に保管し、廃棄する

場合は、匿名化など必要な措置をとる。保管期間は当該研究の終了した日から5年間、適切に保管する

ものとする。

23. 試験実施体制

23.1 試験運営機関

本試験は、肺がんグループ連携小班（山本小班）のインターグループ試験として実施される。

WJOG と日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社との間で締結される契約に基づき、北東日本研究機

構 (NEJSG) / 東京がん化学療法研究会 (TCOG) / 日本臨床腫瘍研究グループ (JCOG) / 胸部腫瘍

臨床研究機構 (TORG) / 中日本呼吸器臨床研究機構 (CJLSG) / 西日本がん研究機構 (WJOG) /

岡山肺癌治療研究会 (OLCSG) / 九州肺癌研究機構 (LOGIK) / 国立病院機構（NHO）の共同研究と

して実施される。

23.2 運営委員会/プロトコール作成委員会

本試験の計画、実施、解析、および発表に関する意思決定を行う。

J-SONIC Ver.3.10

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1) 肺がんグループ連携小班代表者 ： 山本 信之 和歌山県立医科大学

2) 統括アドバイザー ： 中西 洋一 北九州市立病院機構

3) 研究代表医師 ： 岡本 勇 九州大学

4) 研究事務局 ： 大坪 孝平 北九州市立医療センター

5) 統計解析責任者 ： 岸本 淳司 九州大学

6) QOL 調査事務局責任者 ： 安藤 昌彦 名古屋大学

7) 北東日本研究機構 (NEJSG) ： 峯岸 裕司 日本医科大学

8) 東京がん化学療法研究会 (TCOG) ： 峯岸 裕司 日本医科大学

9) 日本臨床腫瘍研究グループ (JCOG) ： 堀之内 秀仁 国立がん研究センター中央病院

10) 胸部腫瘍臨床研究機構 (TORG) ： 加藤 晃史 神奈川県立がんセンター

11) 中日本呼吸器臨床研究機構 (CJLSG) ： 白木 晶 大垣市民病院

12) 西日本がん研究機構 (WJOG) ： 釼持 広知 静岡がんセンター

13) 岡山肺癌治療研究会 (OLCSG) ： 市原 英基 岡山大学

14) 九州肺癌研究機構 (LOGIK) ： 大坪 孝平 北九州市立医療センター

15) 国立病院機構（NHO） ： 安宅 信二 近畿中央呼吸器センター

23.3 研究代表医師

岡本 勇

九州大学病院 呼吸器科

〒812-8582 福岡市東区馬出 3-1-1

Tel: 092-642-5378 Fax: 092-642-5390

E-mail: okamotoi@kokyu.med.kyushu-u.ac.jp

23.4 研究事務局

大坪 孝平

北九州市立医療センター 呼吸器内科

〒802-0077 北九州市小倉北区馬借 2-1-1

Tel: 093-541-1831 Fax: 093-533-8718

E-mail: ootsubo@kokyu.med.kyushu-u.ac.jp

23.5 QOL 調査事務局責任者

安藤 昌彦

名古屋大学医学部附属病院先端医療・臨床研究支援センター

〒466-8560 名古屋市昭和区鶴舞町 65

Tel: 052-744-1957 Fax: 052-744-1302

E-mail: mando@med.nagoya-u.ac.jp

23.6 統計解析責任者

岸本 淳司

九州大学 医学研究院 次世代医療研究開発講座

〒812-8582 福岡市東区馬出 3-1-1

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Tel: 092-642-6730 Fax: 092-642-6730

E-mail: j_kishi@digital.med.kyushu-u.ac.jp

23.7 安全性評価責任者

工藤 新三

大阪社会医療センター附属病院

WJOG 効果安全性評価委員一覧は別添とする。

23.8 施設監査責任者

多田 弘人

吹田徳洲会病院

23.9 登録および問合せ先

WJOG データセンター

〒556-0016 大阪府大阪市浪速区元町 1 丁目 5 番 7 号 ナンバプラザビル 304 号

Tel：06-6633-7400

Fax：06-6633-7405

E-mail：datacenter@wjog.jp

受付時間：月～金 9 時～17 時（祝祭日、年末年始 12/29-1/3 を除く）

データセンター責任者： 中村 慎一郎

24. 試験実施体制

別冊 1 研究実施体制に記載する。

25. 文献

1) 1Matsushita H, Tanaka S, Saiki Y et al. Lung cancer associated with usual interstitial pneumonia.

Pathol Int 1995; 45: 925-932.

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26. 実施計画書改訂履歴（承認については WJOG での履歴を記載する。）

2017 年 3 月 24 日 実施計画書(Ver. 1.00) 常任理事会承認

2018 年 11 月 17 日 実施計画書(Ver. 2.00) 常任理事会承認

J-SONIC Ver.3.10

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2019 年 4 月 20 日 実施計画書(Ver. 3.00) 常任理事会承認