1 alkaloid i 2010
DESCRIPTION
Alkaloidi2010hemijaprirodna organska jedinjenjadrogeisparljive supstanceetarska uljaTRANSCRIPT
![Page 1: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/1.jpg)
Specifična struktura alkaloida zavisi od aminokiseline iz koje nastaje.
Specifične hemijske reakcije alkaloida, povezane su sa njihovom strukturom.
O N
HN N
H
N
Izohinolin
Papaverin
Indol
FizostigminStrihninErgot alkaloidi
Pirolidin
AtropinKokainSkopolamin
Furan
Pilokarpin
N
Hinolin
Hinin
NN
H
-KarbolinJohimbin
Piridin
Nikotin
![Page 2: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/2.jpg)
Pirolidinski alkaloidi
Derivati ornitina
![Page 3: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/3.jpg)
Alkaloidi koji nastaju metabolizmom ornitina
1. Kalistegini – potencijalni terapijski značaj – nema droga koje se koriste zbog prisustva ovih alkaloida
2. Tropanski alkaloidi – koriste se kao izolovana jedinjenja – biljne sirovine
3. Ekgoninski alkaloidi – kokain se koristi kao izolovano jedinjenje – biljne sirovine
4. Pirolizidinski alkaloidi – hepatotoksično delovanje, samo potencijalni terapijski značaj - nema droga koje se koriste zbog prisustva ovih alkaloida
![Page 4: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/4.jpg)
1 - Nor-tropanski alkaloidi- Kalistegini
inhibitori glukozidaza- potencijalne supstance aktivne protiv HIV-a
-Relativno novi alkaloidi;- Otkriveni su poslednje decenije u korenu Calystegia sepium;- Rastvorljivi su u vodi.
![Page 5: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/5.jpg)
N
OH
OHHO
HN
OH
OHHO
H
OH
Po hemijskoj strukturi to su derivati nor-tropana.
To su polihidroksilni derivati nor-tropana - trihidroksilni derivati,- tetrahidroksilni derivati i- pentahidroksilni.
Neki alkaloidi mogu biti povezani sa šećerima; 3-O-beta-d-glukopiranozidi kalistegina.
![Page 6: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/6.jpg)
Rasprostranjenje u biljkama
ConvolvulaceaeConvolvulaceae
- Calystegia
- Convolvulus
- Cuscuta
- Merremia
- Ipomea
...
SolanaceaeSolanaceae
- Atropa
- Datura
- Hyoscyamus
- Mandragora
- Duboisia
- Scopolia
- Solanum
Hemotaksonomski Hemotaksonomski značaj!značaj!
Moraceaeae
![Page 7: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/7.jpg)
NH3C 1 2
34
5
6 7
8
Tropan
NH3C
OHTropanol(3-hidroksitropan)
NH3C
OH
Pseudotropanol(3-hidroksitropan)
NH3C
OH
O
Skopanol
NH3C
OH
CO2H
Ekgonin
O
HO
O
OH
-Truksilna kiselinaCO2H
Izovalerijanska kiselina
CO2H
Tiglinska kiselina
CO2H
Angelinska kiselina
CO2H
OHH
Tropinska kiselina
CO2H
Atropinska kiselina
Belendin
NH3C
O
O
NH3C
OOH
O
Najtinol Šizantin D
HO
O
H
H3C N
HO
OO
O
OH
NH3C
H
NH3C
OH
O
O
Apoatropin
NH3C
H
O
O
H
OH
Hiosciamin
O OH
H
O
O
H
H3C N
Skopolamin
2- Tropanski alkaloidi - PARASIMPATOLITICI
![Page 8: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/8.jpg)
NH3C
H
O
O
H
OH
Hiosciamin
NH3C
H
HO
HO
O
H
OH
+
HO
O
Apotropinska kiselina(atropinska kiselina)
O OH
H
O
O
H
H3C N
Hioscin (skopolamin)
NH3C
H
O
HO
NH3C
HHO
O
Oscin
+O
HO
H
H3C N
Tropinska kiselinaAtropinska kiselina
Prirodni alkaloidi su levogiri; (-) hiosciamin; (-)skopolamin
U drogama su prisutni racemati: atropin = ()-hiosciamin
i atroscin = ()-skopolamin
![Page 9: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/9.jpg)
Dokazivanje tropanskih alkaloida
- Biološki, na osnovu midrijatičnog efekta ekstrakta droge na oko eksperimentalne životinje. - Hemijski se mogu dokazati
- opštim reakcijama, stvaranjem nerastvornih kompleksa sa odgovarajućim reagensima,
- specifičnom Vitalijevom reakcijom.
Određivanje tropanskih alkaloida
- Ukupna količina alkaloida u drogama se može uraditi metodom titracije (retitracije) kiselinom (retitracija viška kiseline rastvorom baze) i izraziti preko dominantnog alkaloida.
- Analitičke tehnike; tada se definiše količina svakog pojedinačnog jedinjenja u okviru alkaloidnog kompleksa u drogi.
Vitalijeva reakcija:
Sprašeni biljni materijal se ekstrahuje rastvorom kiseline, filtrira, zaalkališe, ekstrahuje organskim rastvaračem, rastvarač otpari, suvi ostatak prelije koncentrovanom azotnom kiselinom, otpari zagrevanjem, suvi ostatak se rastvori u acetonu i u rastvor doda rastvor baze u etanolu; u prisustvu tropanskih alkaloida razvija se ljubičasta boja rastvora.
![Page 10: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/10.jpg)
NCH3
COOCH3
OCOC6H5
Kokain
H
COOH H
C6H5
H
COOHH
C6H5
-Truksilna kiselina
N
O
CH3
CH3
Higrin
N CH3
CH3
OH
Higrolin
NN
CH3
O
CH3
Kuskohigrin
3. 3. Ekgoninski alkaloidi - lokalni anesteticiEkgoninski alkaloidi - lokalni anestetici
![Page 11: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/11.jpg)
Dokazivanje
- Kiselo vodeni ekstrakt (HCl) sprašenog biljnog materijala, posle prečišćavanja, pokazuje dva maksimuma apsorpcije na 233 i 273 nm. – snimanje UV spektra.
- Hromatografija na tankom sloju adsorbensa -TLC
- Tečna hromatografija - HPLC
Određivanje
Potenciometrijska titracija (NaOH; 0,1 M; 1 ml odgovara 33,98 mg kokain-hidrohlorida).
![Page 12: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/12.jpg)
4. Pirolizidinski alkaloidi – Senecio alkaloidi
![Page 13: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/13.jpg)
A. Necinske baze
N
1
2
35
6
78
Pirolizidin
N
HOH9
Izoretronecanol Supinidin
N
HOH
N
HHOOH
Retronecin
Platinecin
N
HHOOH
N
HHOOH
OH
Rozmarinecin
N
HHO
HO
OH
Krotanecin Otonecin
N
HOOH
CH3
O
B. Necinske kiseline
CO2H
H
CO2H
OH
OH
Izatinecinska kiselina
CO2H
Tiglinska kiselina
HO2C
HCO2H
Senecinska kiselina
CO2H
Angelinska kiselina
HO2COH
H
OH
Trahelantna kiselina
C. Alkaloidi
N
O
O
H
O
O
OCH3
OH
OH
Laziokarpin
H
N
OO
O
O
OHH
SenecioninMonokrotalin
H
N
OO
O
O
OHHO
N
OO
O
O
OHH
CH3
O
Senkirkin
N OH
OO
Tusilagin
O
OH
H
O
HO
O
H
Tusilagon
N+
HO
O-
O
HO
OHO
Indicin-N-oksid
![Page 14: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/14.jpg)
Hemijske osnove farmakološke aktivnosti pirolizidinskih alkaloida
Hemijske karakteristike necin-baza:C1 supstituisan hidroksilnom grupom,C7 supstituisan,C1 nezasićena funkcija.
Postoji više tipova pirolizidinskih alkaloida u zavisnosti od estara koji su formirani. Alkaloidi se javljaju kao: estri hidroksilne grupe na C9 s monokarboksilnim kiselinama, diestri monokarboksilnih kiselina koji se formiraju preko hidroksilnih grupa na C7 i C9, makrociklični estri s dikarboksilnim kiselinama kada svaka karboksilna grupa reaguje s hidroksilnim grupama na C7 i C9.
Najtoksičniji su:
•makrociklični diestarski alkaloidi,
•sa nezasićenom funkcijom na C1.
![Page 15: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/15.jpg)
Delovanje
U in vitro uslovima potvrđena su brojna delovanja pirolizidinskih alkaloida, odnosno pirolnih estrara. Pirolni estri su jaki alkilirajući agensi i vezuju se za nukleofile u biološkoj sredini (citotoksično,
hepatotoksično delovanje, izazivanje mutacija i sl.).
Primena
Terapijska primena hinolizidinskih alkaloida je za sada minimalna. Najvažnija je korišćenje indicin-N-oksida kao antikancerogenog agensa.
Toksičnost
Vrlo su retko zabeleženi primeri akutne intoksikacije. Hronična trovanja se manifestuju: gubitkom apetita, abdominalnim bolom, edemom ekstremiteta, promenama ćelija jetre (hepatomegalija) i cirozom. Najznačajni toksični efekti droga koje sadrže pirolizidinske alkaloide (hepatotoksičnost).
![Page 16: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/16.jpg)
Biljke koje sadrže pirolizidinske alkaloide
Pirolizidinski alkaloidi su rasprostranjeni u okviru familija:• Boraginaceae (rodovi: Heliotropium, Echium, Symphytum),• Asteraceae (rodovi: Senecio, Tussilago, Eupatorium),• Fabaceae (rod: Crotolaria).
Mnoge droge koje se zbog nekih drugih farmakološki aktivnih sastojaka koriste u tradicionalnoj i zvaničnoj medicini, potencijalno su opasne zbog prisustva pirolizidinskih alkaloida. Na primer:
Borago officinalis – herba,Symphytum officinalis – radix,Tussilago farfara - flos, folium,Eupatorium cannabinum – herba,Senecio jacobaea – herba,Senecio vulgare – herba.
Senecio jacobaea
Senecio vulgare
![Page 17: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/17.jpg)
Piperidinski alkaloidi
Derivati lizina
![Page 18: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/18.jpg)
Alkaloidi koji nastaju metabolizmom lizina – piperidinski alkaloidi
1. Monosupstituisani derivati piperidina - Peletierini – droga Punicae granati cortex
2. Disupstituisani derivati piperidina - Lobelia alkaloidi - lobelin se koristi kao izolovano jedinjenje – biljne sirovine
3. Amidni piperidinski derivati – Piperini – droga Piperis fructus
4. Hinolizidinski alkaloidi – spartein se koriste kao izolovana jedinjenja – biljne sirovine
5. Indolizidinski alkaloidi – inhibitori glukozidaze, samo potencijalni terapijski značaj - nema droga koje se koriste zbog prisustva ovih alkaloida
![Page 19: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/19.jpg)
NH
H
O
Izopeletierin
NH
H
O
H
Peletierin
NH
O
CH3
N-metilizolpeletierin
N
CH3
O
H
N-Metilpeletierin
N
O
CH3
Pseudopeletierin
1. Monosupstituisani piperidinski alkaloidi – peletierini1. Monosupstituisani piperidinski alkaloidi – peletierini
- - Prirodni peletierin je aldehid i levogira tePrirodni peletierin je aldehid i levogira teččnost. nost. - Izopeletierin je keton; optiIzopeletierin je keton; optiččki inaktivna teki inaktivna teččnost.nost.
Dokazivanje:
Opšte reakcije.
DelovanjeDelovanje::
Alkaloidi spreAlkaloidi spreččavaju priavaju pričvršćčvršćivanje crevnih parazita za glatku muskulaturu crevaivanje crevnih parazita za glatku muskulaturu creva - - anthelminticianthelmintici..
![Page 20: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/20.jpg)
2. Disupstituisani piperidinski alkaloidi – 2. Disupstituisani piperidinski alkaloidi –
Najvažniji primer - alkaloidi lobelijeNajvažniji primer - alkaloidi lobelije
NR1 R2
CH3
R1=R2=C6H5COCH2
R1=R2=C6H5CH(OH)CH2
R1=C6H5CH(OH)CH2
R2=C6H5COCH2
::
::
} Lobelin
LobelaninLobelanidin
N
CH3
O
H H
OH
Lobelin
H3C
CH3
N
OH O
Izolobinin
Simetrija molekula je uslov za delovanje!
Najvažniji je lobelin. Koristi se u obliku hidrohlorida.Beli, mikrokristalni prah. Rastvoran u alkoholu, umereno rastvoran u vodi.
DelovanjeDelovanje. .
Lobelin stimuliLobelin stimulišše centar za disanje i pobolje centar za disanje i poboljššava respiraciju.ava respiraciju. PovePoveććava osetljivost centra za disanje prema ugljen-dioksidu i deluje refleksnim ava osetljivost centra za disanje prema ugljen-dioksidu i deluje refleksnim mehanizmom preko karotidnih hemioreceptora. mehanizmom preko karotidnih hemioreceptora. DDeluje kao stimulator ganglija i kao eluje kao stimulator ganglija i kao -adrenergi-adrenergiččki bronhodilatator.ki bronhodilatator.
![Page 21: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/21.jpg)
Dokazivanje
Lobelin-hidrohlorid (Ph Eur. 6)
- Opšte reakcije
- Hromatografija na tankom sloju adsorbnesa – TLC
- Tečna hromatografija - HPLC
Određivanje
Lobelin-hidrohlorid (Ph Eur. 6)
- Priprema se kiselo-vodeni (HCl; 0,01 M) ekstrakt usitnjene droge, prečišćava i količina ukupnih alkaloida određuje potenciometrijskom titracijom rastvorom NaOH (0,1 M)
- 1 ml Na OH (0,1 M) odgovara 37,39 mg lobelin-hidrohlorid.
![Page 22: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/22.jpg)
Kavicin
N
OO
O
NO
O
O
Piperin
3. Amidni piperidinski alkaloidi – alkaloidi bibera3. Amidni piperidinski alkaloidi – alkaloidi bibera
Oba alkaloida su ljutog ukusa.
Piperin je kristalne struture.
Kavicin je smolaste konzistencije, izrazito ljutog ukusa.
Amidi piperidina (amina) i izomernih kiselina (piperinske i kavicinske kiseline).
![Page 23: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/23.jpg)
4. 4. HHinolizidinskiinolizidinski alkaloidialkaloidi
Hinolizidin je bicikliHinolizidin je bicikliččni sistem koji sadrni sistem koji sadržži zajednii zajedniččki azot. Produkt je ki azot. Produkt je metabolizma lizina, preko kadaverina. metabolizma lizina, preko kadaverina.
• Hinolizidinski skelet uHinolizidinski skelet uččestvuje u strukturi estvuje u strukturi drugih alkaloida drugih alkaloida ((protoberberinskihprotoberberinskih,, indolnih i steroidnih alkaloida indolnih i steroidnih alkaloida)). . • Nekada sam hinolizidin predstavlja osnovu alkaloida. Nekada sam hinolizidin predstavlja osnovu alkaloida. • U biljkama familije U biljkama familije FabaceaeFabaceae javljaju se hinolizidinski alkaloidi koji javljaju se hinolizidinski alkaloidi koji sadrsadržže bi-, tri- i tetraciklie bi-, tri- i tetracikliččni skelet. ni skelet. • OOva jedinjenja su odgovorna za toksiva jedinjenja su odgovorna za toksiččnost nekih biljaka iz familije nost nekih biljaka iz familije FabaceaeFabaceae. .
N
NH
H
(-)-Spartein
N
N
H
HO
H
(-)-Citizin
N
N
O
H
H
(-)-Lupanin
N
N
O
H
Anagirin
N
H
OH
Lupinin
![Page 24: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/24.jpg)
Dokazivanje
Opšte reakcije
Izolacija
Izolacija destilacijom vodenom parom droge zaalkalisane neisparljivom bazom.
SparteinSpartein je te je teččan alkaloidan alkaloid iz iz herbherbee žžutog utog zezeččjeg trna, jeg trna, Sarothamni scoparii herbaSarothamni scoparii herba ((Cytisus scopariusCytisus scoparius)) FFabaceaeaabaceaea – – ganglioplegik ganglioplegik
![Page 25: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/25.jpg)
5. 5. IIndolizidinski alkaloidindolizidinski alkaloidi
Indolizidin je bicikIndolizidin je biciklliiččni sistem sa azotom, koji nastaje metabolizmom ni sistem sa azotom, koji nastaje metabolizmom ornitina i lizina. ornitina i lizina. Ovakva jedinjenja Ovakva jedinjenja su su toksitoksiččnnii sastoj sastojcici izolovan izolovanii iz ko iz kožže vodozemaca, e vodozemaca, a u biljkama se retko srea u biljkama se retko srećću. u.
Iz ove grupe alkaloida, za sada su najvaIz ove grupe alkaloida, za sada su najvažžnija dva jedinjenja: nija dva jedinjenja: svensonin i kastanospermin. svensonin i kastanospermin.
BioloBiološški izvori:ki izvori:svensonin – svensonin – Swainsonia canescens, Astragalus lentiginosu, Swainsonia canescens, Astragalus lentiginosu, Oxytropis sericeaOxytropis sericeakastanospermin – kastanospermin – Castanospermum australe, Alexa spp. Castanospermum australe, Alexa spp. ((FabaceaeFabaceae))..
N
OHHO
HO
HOH
Kastanospermin
N
OHH OH
OH
Svensonin
![Page 26: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/26.jpg)
Delovanje i primenaDelovanje i primena
- iimaju sposobnost inhibicije glukozidaza u maju sposobnost inhibicije glukozidaza u in vivoin vivo sistemima sistemima;;
- aktivnost je naroaktivnost je naroččito ispoljena na sintezu oligosaharidnog dela ito ispoljena na sintezu oligosaharidnog dela glukoproteinaglukoproteina;; - ovakva aktivnost odgovorna ovakva aktivnost odgovorna je je za antivirusno delovanje (protiv HIV za antivirusno delovanje (protiv HIV i HCMV). i HCMV).
- Zbog male lipofilnosti ovih alkaloida, sada se radi na sintezi Zbog male lipofilnosti ovih alkaloida, sada se radi na sintezi njihovih epimera i strukturnih analoga (utvrnjihovih epimera i strukturnih analoga (utvrđđeno je da su naroeno je da su naroččito ito aktivni O-acetilovani derivati). aktivni O-acetilovani derivati).
- PPotencijalni antidijabetiotencijalni antidijabetiččnnoo, antikancerogen, antikancerogenoo i imunostimuliraju i imunostimulirajućeće delovanjedelovanje. . - Kastanospermin je manjeKastanospermin je manje toksi toksičačan (LD50>0.5 g/kg za min (LD50>0.5 g/kg za mišša).a).
![Page 27: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/27.jpg)
Piridinski alkaloidi Derivati nikotinske kiseline
![Page 28: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/28.jpg)
1. Nikotin i anabazin
Nastaju metabolizmom nikotinske kiseline i aminokiselina (ornitin i lizin). Svetložute, uljaste, levogire tečnosti.
U biljnom tkivu se nalazi u obliku soli s limunskom i oksalnom kiselinom.
- Dokazuje se opštim reakcijama. - Dobijaju se destilacijom vodenom parom zaalkalisane sirovine;
Deluju na vegetativni nervni sistem, kratkotrajnom stimulacijom koja prelazi u trajniju depresiju svih vegetativnih ganglija.
![Page 29: 1 Alkaloid i 2010](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061412/55cf9726550346d0338ff2ec/html5/thumbnails/29.jpg)
- Sastojci semena palme, Arecae semen, Areca catechu L., Palmae- alkaloidi arekolin, arekaidin, guvacin i guvakolin,- arekolin je uljasta tečnost, - Dokazuje se opštim reakcijama.- Izoluje se kao i drugi tečni alkaloidi.
2. Derivati tetrahidronikotinske kiselineParasimpatomimetici. Deluje na muskarinske, a u velikim dozama i na nikotinske receptore. Izaziva vazodilataciju, hipotenziju, tahikardiju, pojačava intestinalni tonus i peristaltiku, sekreciju.