PRIMENA LEKA I MESTO DELOVANJAPRIMENA LEKA I

MESTO DELOVANJA

Per os (oralna)-resorpcija leka iz GIT (rastvorljivost !)-zavisi od GIT motiliteta, GIT pH, farmaceutsko-tehnološke formulacije, fizičko-hemijski faktori (interakcija)-biološka raspoloživost -deo per os primenjenog leka koji prelazi u sistemsku cirkulaciju uzimajući u obzir lokalnu metaboličku transformaciju i resorpciju

Sublingvalna primena

-ako je lek nestabilan u kis. sredini ili brzo metaboliše u jetri-lekovi se direktno apsorbuju iz usne šupljine u sistemsku cirkulaciju zaobilazeći GIT

Putevi primene lekaResorpcija-prelazak leka sa mesta primene u plazmu.

-nazalna mukoza omogućava delimičnu apsorpciju leka u sistemsku cirkulaciju, što može dovesti do sistemskih efekata-analozi peptidnih hormona (kalcitonin, antidiuretični hormon (ADH), gonadotropin oslobađajući hormon) su neaktivni per os jer se brzo razgrađuju u GIT-u

Nazalni preparati

-pluća su i put primene i eliminacije leka-isparljivi gasovi i anestetici, direktno iz pluća u sistemsku cirkulaciju, izbegavajući GIT-lekovi kojima su pluća ciljno mesto delovanja kao što su glukokortikoidi i bronhodilatatori takođe se primenjuju inhalacijom (aerosoli)

Primena inhalacijom

Primena leka na epitelne površinePrimena na kožu

-kada se želi postići lokalni efekat

-transdermalni preparati-lek se oslobađa konstantnom brzinom, izbegava se presistemski metabolizam, samo za liposolubilne lekove (estrogeni u hormonskoj supstitucionoj terapiji)

Kapi za oči

-lokalni efekat, bez pojave neželjenih sistemskih efekata

-primer: inhibitori karboanhidraze kod glaukoma

-lek može delimično da se resorbuje i izazove neželjene efekte

Rektalna primena leka

-apsorpcija leka je olakšana usled dobre prokrvljenosti rektuma, ali je površina apsorpcije mala tako da se apsorpcija odvija sporo-rektalna apsorpcija je često nekompletna-lečenje ulceroznog kolitisa, diazepam kod dece u status epilepticusu

Injekciona primena (iv, im, sc)

Intramuskularne injekcije

-injekcija u mišićna vlakna obezbeđuje brzu resoprpciju leka iz vodenih rastvora-stepen resorpcije zavisi od brzine protoka krvi na mestu injektovanja leka

-faza resorpcije potpuno zaobiđena -velike zapremine leka-konstantnom brzinom davanja izbegava se visoka maksimalna koncentracijaleka u plazmi

-faza resorpcije potpuno zaobiđena -velike zapremine leka-konstantnom brzinom davanja izbegava se visoka maksimalna koncentracijaleka u plazmi

Intravenozne injekcije

-injekcija u masni potkožni sloj obezbeđuje sporu apsorpciju leka u toku nekoliko časova u okolne krvne sudove-stepen apsorpcije zavisi od protoka krvi u specifičnim delovima tkiva-vakcine, insulin i epinefrin

-injekcija u masni potkožni sloj obezbeđuje sporu apsorpciju leka u toku nekoliko časova u okolne krvne sudove-stepen apsorpcije zavisi od protoka krvi u specifičnim delovima tkiva-vakcine, insulin i epinefrin

Subkutane injekcije

Resorpcija leka

Fiziološki faktori:površina apsorpcije, motilitet creva, sadržaj želuca.

Dozirani oblik: oblik leka, koncentracija leka, veličina čestica, oblaganje tableta.

Fizičko-hemijske osobine: lipofilnost, rastvorljivost, stepen jonizacije

Odlaganje resorpcije

-da bi se ostvario lokalni efekat ili produžilo delovanje leka

-primer: lokalni anestetici sa vazokonstriktorima

-depo preparati (prokainbenzilpenicilin, esterifikacija

steroidnih hormona)

-promena fizičko-hemijskih karakteristika preparata

(insulin-cink suspenzije)

Bioraspoloživost leka

Presistemski metabolizam Hemijska

degradacija u stomaku

Delimična apsorpcija

Raspoloživa doza

Oralna doza

Bioraspoloživost leka nikada nije 100%, osim pri iv primeni leka.

TRANSMEMBRANSKI

PROLAZ LEKA

Ćelijska membrana

lipidni dvosloj

Proteini

Proteini

Proteini

Ugljenihidrati

intracelularni prostor

Fosfolipidi

polarne “glave”

nepolarni lanci

Fosfolipidi

Hidrofobna unutrašnjost

Hidrofilini deo

Hidrofobnini deo

masne kiseline

Fosfati

Sistemi membranskog transporta

gasoviti molekuli, urea, etanol

Neposredovan transportnosači, jonske pumpe, kanaliPosredovan transport

Sa stanovišta utroška energije, sistemi transporta dele se na:

Pasivan (bez utroška energije) Aktivan (uz utrošak energije)

Pasivan transport:

o pasivna difuzijao olakšana difuzijao osmoza

Aktivni transport� primarno aktivan� sekundarno aktivan

Opšta teorija prolaska molekula kroz biološke membrane

Pasivan transport: difuzija

Koncentracioni gradijent

x

CCDAF

io −−=

( )io CCPF m − −=

F – brzina difuzije; D – difuzioni koeficijent; A – površina membrane;C – koncentracija rastvorka koji difunduje; x – debljina ćelijske membrane Pm – koeficijent permeabilnosti membrane za dati rastvorak

Pasivan transport: olakšana difuzija

Difuzija posredovana nosačem

Transport šećera u ćelije

Difuzija posredovana jonskim kanalom

Transport jona:

-neregulisani kanali (pore)

-voltažno-zavisni

-ligand-zavisni

a) Difuzija posredovana nosačem

protein nosač mesto vezivanja

lipidnidvosloj

koncentracioni gradijent

Osobine enzimskih reakcija tj. zasićenje.

b) Difuzija kroz pore membrane

Joni, aminokiseline, šećeri, nukleotidi.Proteini, nukleinske kiseline i druge velike molekule ne mogu da prodju na ovaj način.

brzi

na t

rans

port

a kr

oz m

embr

anu

(mm

ol/m

in)

koncentracija (mmol/l)

difuzija

koncentracija (mmol/l)

brzi

na t

rans

port

a kr

oz m

embr

anu

(mm

ol/m

in)

olakšana difuzija

O2, CO2, NO, voda, urea, etanol

glukoza, joni

Pasivan transportTransport vode kroz ćelijsku membranu - osmoza

Transport vode kroz

membranu odvija se

kroz specijalizovane

kanale– akvaporini.

Osmoza

voda

promenazapremine !

rastvorena supstanca

membrana nepropustljiva za rastvorenu susptancu

koncentrovani rastvor

razblaženrastvor

Hipotoničan, hipertoničan rastvor

Osmoregulacija-preko bubrega

Aktivan transport (utrošak energije)

Primarno aktivan transport (ATP)

Sekundarno aktivan transport

Tri tipa jonskih pumpi:

- V (membrane organela)- F (membrane mitohondrija)- P (ćelijske membrane)

Vezani transport:

- simport- antiport

Primarno aktivan transport

Na+, K+ - pumpa

ektracelul.

intracelul.

membrana

Postoji u svim ćelijama.

Ca2+, H+

Sekundarno aktivan transport

Zavisno od smera transportnog procesa:

Npr. vezani transport Na+ i glukoze u ćeliju

Na+/ak, Na+/Ca2+, Na+/H+, K+ /Cl-,

Potrebni su transportni proteini ćel. membrane.

ektracelul. intracelul.

Simport

Antiport

Na+ Na+

Na+ Na+

S

SS

S

Endocitoza i egzocitoza

endocitoza

egzocitoza

Ekstracelularni prostor

citoplazma

Hormoni, virusi

Pasivni i aktivni transport

Aktivni transport

Olakšana difuzija

Difuzija

Uporedni pregled

Pasivan Aktivan

Nema zasićenja Zasićenje

Bez nosača Sa nosačem

Prolazak leka kroz krvno-moždanu barijeru

� Prenos metabolita u moždane ćelije i iz njih

� Onemogućava ulazak velikih polarnih molekula

� Kontrola tkivne homeostaze (Ca2+, Mg2+, K+)

Kontinuirani sloj endotelnih ćelija povezanih nepermeabilnim vezama.

Prolazak leka kroz membrane GIT

� Pasivna difuzija (najčešće)

� Olakšana difuzija

� Aktivni transport (neke ak, vitamini: riboflavin, tiamin, nikotinamid)

� Endocitoza (kapljice masti, masne kis, glicerol)

Apsorpcija se moze modifikovati uvodjenjem jonizovanih ili lipofilnih grupa.

SO2NH

N

SCO-HN

COOH

ftalilsulfatiazol

Prolazak leka kroz membrane u bubregu

Glomerularna filtracija molekula je funkcija veličine, oblika i naelektrisanja molekula.

Bubrezi stvaraju dnevno oko 180 l glomerularnog filtrata ali se više od 99 % reapsorbuje !

Reapsorpcija se odvija pasivnom difuzijom.

Male molekule (urea, glukoza, aminokiseline) prolaze u filtrat.

Henleova petlja je mesto reapsorpcije vode.

U baznom urinu se izlučuju kisela jedinjenja (barbiturati, salicilati, nitrofurantoin, sulfonamidi).

U kiselom urinu se koncentrišu i brzo izlučuju bazna jedinjenja (amfetamin, hinin, prokain).

Prolazak leka kroz placentu

Difuzija-glavni put prolaska.

Razlika u pH majčine (viši za 0,1 do 0,15) i fetalne krvi utiče na jonizaciju lekova.

Visok koncentracioni gradijent može da poveća penetraciju (salicilati).

Vezivanje leka za proteine plazme smanjuje prolaz kroz placentu.

INTERAKCIJE LEKOVA SA

MAKROMOLEKULAMA

1. Interakcije lekova sa proteinima plazme

2. Interakcije lekova sa enzimima

3. Interakcije lekova sa receptorima

Lekovi koji se slabo rastvaraju u plazmi.

Smanjuje se apsorpcija.

Vezivanje leka za proteine je reverzibilna reakcija.

Nevezana frakcija leka je odgovorna za aktivnost.

1. Interakcije lekova sa proteinima plazme

Faktori koji utiču na vezivanje lekova za albumine u serumu:

o hemijska struktura leka

o koncentracija leka

o pH medijuma

o prisustvo drugih liganada

o temperatura

o životna dob

Plazma Tkivo

Lek A vezan za protein

Lek A slobodan

Lek A slobodan

Lek B

Lek A i B se vezuju za iste proteine u plazmi.

• Vezivanje za proteine je dinamičko stanje.• Vezivanjem B za proteine plazme povećava konc slobodnog leka A........

.. Ali, kompenzatorni mehanizam održava slobodnu koncentraciju leka A• Količina slobodnog leka je ista, ukupna količina leka u plazmi je smanjena.

Fenitoin se jako vezuje za proteine plazme (90%), kao i tolbutamid (96%)i varfarin (99%)

Lekovi koji ih istiskuju iz kompleksa sa proteinima:AspirinSulfonamidiFenilbutazon

FenitoinTolbutamid

Varfarin

Primer:

2. INTERAKCIJE LEKOVA SA ENZIMIMA

Enzim Enzim-supstrat međuproizvod Enzim

Supstrati Proizvod

E + S ↔↔↔↔ ES ↔↔↔↔ EM ↔↔↔↔ EP ↔↔↔↔ E+P

Model ključ-brava.

Indukovani model ključ-brava.

Model ključ-brava.

Indukovani model ključ-brava.

Ne objašnjava alostrerno vezivanje.

Sile uključene u interakcije enzima i supstrata

VAN DER WAALSOVEDIPOL-DIPOL VEZE VODONIČNE VEZEJONSKE VEZEJON-DIPOL VEZE

ligand

Slabe nekovalentne veze

protein

Mestovezivanja

[ ][ ] KmS

SVV

+= max0

Alosterno vezivanje

Alosterno mesto

Katalitičko mesto

supstrat

Regulatorna molekula

Konformaciona promena

Primer: alosterna inhibicija

+Alosterni inhibitor, ATP

+Alosterni aktivator, ADP

Koncentracija supstrata

Brzi

na r

eakc

ije

Uticaj alosternih faktora na sigmoidalnu kinetiku

Izoenzimi

amin Šifova baza aldehid

Različiti oblici istog enzima, katalizuju istu reakciju ali imaju različite fizičke osobine.

Imaju različite Km konstante.

Nespecifična inhibicija

Denaturacija

Specifična inhibicija

Ireverzibilna inhibicija

Kompetitivna inhibicija Nekompetitivna inhibicija

Kiseline i baze

Temperatura

Alkohol

Teški metali

Redukujući agensi

INHIBICIJA ENZIMA

Reverzibilna inhibicija

Ireverzibilna inhibicija

E-acetilholinesteraza

DFP- diizopropilfluorofosfat

Fosfatni estar

Kompetitivna inhibicija Nekompetitivna inhibicija

Reverzibilna inhibicijaUklanjanjem inhibitora aktivnost enzima se u potpunosti regeneriše.

↑[S] nema uticaja

supstrat

inhibitor

Može se prevazići ↑[S]

Primeri inibitora enzima

Ciljni enzim Terapija

CiklooksigenazaAngiotenzin konvertujući enzim (ACE) HMG-CoA reduktazeMonoaminooksidaze AMonoaminooksidaze BDihidrofolat reduktazeTimidilat sintazeFosfodiesterazeHIV proteazeKatehol O metiltransferazeH+/K+ ATPaze protonske pumpeAcetilholinesterazeKarboanhidraze5 lipoksigenaze

AntiinflamatoriAntihipertenziviAntihiperlipidemikAntidepresiviTretman Parkinsonove bolestiAntineoplasticiAntikanceriSeksualna disfunkcijaTerapija SIDETretman Parkinsonove bolestiTerapija ulceraAntiholinergiciDiureticiAntiastmatici

Lekovi pokazuju efekat tek kada se vežu za specifične makromolekule!

Lek-receptor kompleks, Kd.

Receptori (benzodiazepinski), jonski kanali (ligand-zavisni, voltažno-zavisni), enzimi, molekulski nosači...

3. INTERAKCIJE LEKOVA SA RECEPTORIMA

RECEPTORI:

površinski (membranski) intracelularni

a. receptori spregnuti sa G proteinom;b. receptori spregnuti sa jonskim kanalom;c. receptori spregnuti sa enzimom

a. citozolni;b. jedarni

Prema načinu prenošenja signala:

Prema unutarćelijskoj lokalizaciji:

Receptori spregnuti sa G-proteinom -najveća familija receptora, sedam transmembranskih proteina, receptori za hormone i “spore” neurotransmitere. Primer: muskarinski holinergički, adrenergički, opioidni.

Ciljevi G-proteina: AC/cAMP, fosfolipaza C/IP3/DAG, jonski kanali.

Receptori spregnuti sa jonskim kanalom

Receptori spregnuti sa enzimom - receptori za insulin.

MEMBRANSKI RECEPTORI

Receptori vezani za G-protein

(metabotropni)

“signal”

ekstracel. prostor

citozol

receptor protein

Adenilatciklaza

Drugi glasnik: cAMP, DAG, IP3

vezuje se za različite enzime i jonske kanale

G protein

RG

GDP

G proteini vezan za receptore takodje kontroliše jonske kanale npr kalijumske i kalcijumske.

RG

GTP

GDP*

RG

GTP

Pora

Jonski kanali (Ligand-zavisni, voltažni) -jonotropni receptori, membranski, skup 4-5 subjedinica koje okružuju centralnu poru jonskog kanala, “brzi” neurotransmiteri (nikotinski, GABAA receptor).

Zatvoren OtvorenReceptori vezani za kinaze Klasa I ligand

Klasa II

Klasa III

ligand

Ligand dimer

Aktivacija enzima (najčešće tirozin kinaze) koja je ili integralni deo samog receptora ili je poseban enzim

insulin

Intracelularni hormonski receptori

INTRACELULARNI RECEPTORI-citozolni

-jedarni

Promena ekspresije gena u ciljnoj ćeliji !

protein

Nov

Translacija

Ribozom

Nukleus

Receptor

mestoRegulatorno

Transkripcija

mRNK

Steroidni hormon

Citoplazma

aktivacija G proteina

generisanje drugog glasnika

ćelijski signal

ćelijski signal

fosforilacija tirozina transport do

jedra

početak transkripcije i

translacije

Teorije o interakcijama lek-receptorteorija o okupiranosti receptora

interakcija lek receptor se odvija prema zakonu o delovanju masa (parcijalni agonista ?).

teorija brzine

aktiviranje receptora je proporcionalno broju sudara izmedju molekula leka i receptora u jedinici vremena, a farmakološko delovanje je funkcija asocijacije i disocijacije L-R i nezavisno je od postojanja kompleksa.

teorija o indukovanom slaganju

aktivni centar može da postoji u dve različite konformacije, tj. vezivanje leka indukuje konformacijsku promenu receptora

hipoteza ključ-brava (promene se dešavaju samo na jednom konformeru)

model zipper (zatvarač)-postepena promena konformacije ili na receptoru ili na leku

model indukovanog slaganja-i receptor i lek podležu reverzibilnim promenama konformacije

Konformacijske promene koje mogu nastati u procesu vezivanja leka za receptor:

Vezivanje leka za receptor može ali ne mora da dovede do aktivacije receptora!

Vezivanje za receptor i aktivacija-dva odvojena procesa.

Afinitet-sposobnost leka da se veže za receptor.

Efikasnost-sposobnost leka da aktivira receptor.

Agonista, antagonista, parcijalni agonista, intrizička aktivnost, inverzni agonista.

Antagonizam lekova:

Kompetitivni antagonizam

Nekompetitivni (blokatori Ca kanala)

Hemijski (u rastvoru)

Farmakokinetski (varfarin i fenobarbiton)

Fiziološki

agonista parcijalniagonista

AgonistaInverzniAgonista

Antagonist

Hipoteza dva stanja

Stanje mirovanja

Stanje aktivacije

Regulacija broja i aktivnosti receptora

• Broj receptora može se povećati ili smanjiti

• DESENZITIZACIJA

– Receptori ulaze sa površine u ćeliju endocitozom (neuropeptidi i neurohormoni)

– Promena aktivnosti receptora (broj ostaje isti; primer: noradrenalin i adrenoreceptori)

= Agonist

0

20

40

60

80

100

0.1 1 10 100 1000 10000

Agonista

= Agonist

0

20

40

60

80

100

0.1 1 10 100 1000 10000

= Agonist

0

20

40

60

80

100

0.1 1 10 100 1000 10000

= Agonist

0

20

40

60

80

100

0.1 1 10 100 1000 10000

= Agonist

0

20

40

60

80

100

0.1 1 10 100 1000 10000

= Agonist

0

20

40

60

80

100

0.1 1 10 100 1000 10000

= Agonist

0

20

40

60

80

100

0.1 1 10 100 1000 10000

= Agonist = Antagonist

Kompetitivni antagonizam

= Agonist = Antagonist = Agonist = Antagonist

= Agonist = Antagonist = Agonist = Antagonist

= Agonist = Antagonist = Agonist = Antagonist

= Agonist = Antagonist

Savladivost kompetitivnog antagonizma

= Agonist = Antagonist

= Agonist = Antagonist = Agonist = Antagonist

= Agonist = Antagonist = Agonist = Antagonist

= Agonist = Antagonist

Alosterni antagonizam

Amino grupa Karboksilna grupa

Bočni lanac

MESTO DELOVANJA LEKOVA: PROTEINI

Struktura proteina

primarna sekundarna tercijarna kvaternerna

polarni

nepolarni

MESTO DELOVANJA LEKOVA: LIPIDI

C O CH2CH2

O

N C2H5

C2H5

H

7A0

δ+

δ−

δ+ δ−

+

lipofilnideo sredisnji

niz

hidrofilni deo

Struktura lokalnog anestetika

Mehanizam delovanja opštih anestetika: lipidna hipoteza

Molekule različite zapremine

Amfotericin B

HIDROFILNI HIDROFILNI

HIDROFOBNI

HIDROFILNI

Amfotericin B

Kanali amfotericina u ćelijskoj membrani

Samo nekoliko klinički korišćenih lekova deluje na ugljene hidrate.

Ugljeni hidrati imaju ulogu u prepoznavanju ćelija, uglavnom kada su vezani u komplekse koji se nazivaju glikokonjugati.

Glikokonjugati predstavljaju komplekse ugljenih hidrata sa:-proteinima (glikoproteini) ili

-lipidima (glikolipidi)

MESTO DELOVANJA LEKOVA: UGLJENI HIDRATI