1. teva pharmaceuticalworks private ltd. company 2. …€¦ · broj rešenja: 515-01-4404-11-001...

Broj rešenja: 515-01-4404-11-001 od 12.09.2012. za lek GEMCITABIN PLIVA 200, prašak za rastvor za infuziju, 1 x 200 mg;Broj rešenja: 515-01-4407-11-001 od 12.09.2012. za lek GEMCITABIN PLIVA 1000, prašak za rastvor za infuziju, 1 x 1000 mg

1 od 24

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

GEMCITABIN PLIVA 200, prašak za rastvor za infuziju, 1 x 200 mgPakovanje: bočica staklena, 1 x 200 mg

GEMCITABIN PLIVA 1000, prašak za rastvor za infuziju, 1 x 1000 mgPakovanje: bočica staklena, 1 x 1000 mg

Ime leka, oblik, jačina i pakovanje

Proizvođač:

1. TEVA PHARMACEUTICAL WORKS PRIVATE LTD. COMPANY

2. PLIVA HRVATSKA D.O.O.

Adresa:

1.Godollo, Tancies Mihaly 82, Mađarska2. Prilaz baruna Filipovića 25, Zagreb, Hrvatska

Podnosilac zahteva: TEVA SERBIA D.O.O.

Adresa: Makenzijeva 24, Beograd, Srbija


2 od 24

1. IME LEKAGEMCITABIN PLIVA 200GEMCITABIN PLIVA 1000INN: Gemcitabin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 bočica leka GEMCITABIN PLIVA 200 sadrži 200mg gemcitabina (u obliku hidrohlorida).1 bočica leka GEMCITABIN PLIVA 1000 sadrži 1000mg gemcitabina (u obliku hidrohlorida).

Pomoćne supstance: Radi uvida u kompletnu listu pomoćnih supstanci, videti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za rastvor za infuziju.Beli liofilizirani prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Gemcitabin je indikovan za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastaziranog karcinoma mokraćne bešike u kombinaciji sa cisplatinom.

Gemcitabin je indikovan u lečenju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastaziranim adenokarcinomom pankreasa.

Gemcitabin, u kombinaciji sa cisplatinom, indikovan je kao prva linija terapije kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nesitnoćelijskim (nemikrocelularnim) karcinomom pluća (NSCLC). Monoterapija gemcitabinom se može uzeti u obzir u lečenju starijih pacijenata ili onih sa performansnim statusom 2.

Gemcitabin je indikovan u lečenju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom epitela jajnika, u kombinciji sa karboplatinom, kod pacijenata sa recidivom ove bolesti do čijeg pojavljivanja je ponovo došlo nakon isteka intervala od 6 meseci u kome nije bilo bolesti, a nakon prve linije terapije koja je bila na bazi platine.


3 od 24

Gemcitabin je, u kombinaciji sa paklitakselom, indikovan za lečenje pacijenata sa neoperabilnim, lokalno recidivnim ili metastatskim karcinomom dojke koji se ponovo pojavio nakon adjuvantne/neoadjuvantne hemoterapije. Pre početka hemoterapije treba uključiti antraciklin, osim u slučaju kada je to klinički kontraindikovano.

4.2. Doziranje i način primene

Gemcitabin bi trebalo da prepiše isključivo lekar koji je kvalifikovan za upotrebu anti-kancerske hemoterapije.

Preporučeno doziranje:

Karcinom mokraćne bešike

Kombinovana upotrebaPreporučena doza gemcitabina iznosi 1.000 mg/m², koja se daje putem infuzije u trajanju od 30 minuta. Dozu bi trebalo davati na dan broj jedan, 8 i 15 od svakog ciklusa koji iznosi 28 dana u kombinaciji sa cisplatinom. Cisplatin se daje u preporučenoj dozi od 70 mg/m² na dan broj 1, nakon davanja gemcitabina ili na dan broj 2 svakog ciklusa od 28 dana. Ovaj ciklus od 4 nedelje se zatim ponavlja. Sa svakim ciklusom može da se primeni redukcija doze ili u okviru trajanja samog ciklusa, na osnovu stepena toksičnosti koja se javlja kod pacijenata.

Karcinom pankreasa

Preporučena doza gemcitabina iznosi 1.000 mg/m², a daje se u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta. Ovo bi trebalo ponoviti jednom nedeljno u periodu do 7 nedelja, posle čega treba da nastupi pauza od nedelju dana.Naknadni ciklusi treba da se sastoje od injekcija koje se daju jednom nedeljno u ciklusu od tri uzastopne nedelje u periodu na svake 4 nedelje. Na osnovu stepena toksičnosti koji se javlja kod pacijenata, moguće je izvršiti redukcije doza sa svakim ciklusom terapije ili u okviru svakog ciklusa terapije.

Nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC)

MonoterapijaPreporučena doza gemcitabina iznosi 1.000 mg/m², a daje se putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta. Ovo treba da se ponavlja jednom nedeljno u trajanju od 3 nedelje, nakon čega treba da nastupi jedna nedelja pauze. Zatim se ovaj četvoronedeljni ciklus ponavlja. Na osnovu stepena


4 od 24

toksičnosti koji se javlja kod pacijenata, moguće je izvršiti redukcije doza sa svakim ciklusom terapije ili u okviru svakog ciklusa terapije.

Kombinovana upotrebaPreporučena doza za gemcitabin iznosi 1.250 mg/m² površine tela, koja se daje u formi intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta na 1. i na 8. dan terapijskog ciklusa (terapijski ciklus iznosi 21 dan).Na osnovu stepena toksičnosti koji se javlja kod pacijenata, moguće je izvršiti redukcije doza sa svakim ciklusom terapije ili u okviru svakog ciklusa terapije.

Cisplatin se koristi u dozama od 75 - 100 mg/m² jednom na svake tri nedelje.

Karcinom dojke

Kombinovana upotreba

Gemcitabin se preporučuje kod ovih pacijenata u kombinaciji sa paklitakselom, pri čemu doza paklitaksela iznosi 175 mg/m² na dan broj 1, tokom intravenske infuzije u trajanju od približno 3 sata, nakon čega se daje gemcitabin u dozi od 1.250 mg/m² u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta na dan 1 i dan 8 svakog ciklusa od 21 dan. Na osnovu stepena toksičnosti koji se javlja kod pacijenata, moguće je izvršiti redukcije doza sa svakim ciklusom terapije ili u okviru svakog ciklusa terapije. Pacijenti treba da imaju broj apsolutnih granulocita u iznosu od bar 1.500 (x106/l) pre započinjanja terapije kombinacijom lekova gemcitabin + paklitaksel.

Karcinom jajnika

Kombinovana upotrebaPreporučuje se upotreba gemcitabina u kombinaciji sa karboplatinom, pri čemu se daje doza gemcitabina od 1.000 mg/m² na dan 1 i dan 8 svakog ciklusa od 21 dan, u vidu intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta. Nakon gemcitabina, karboplatin se daje na dan 1 konzistentno sa ciljnim područjem ispod krive (PIK) od 4.0 mg/ml*min. Na osnovu stepena toksičnosti koji se javlja kod pacijenata, moguće je izvršiti redukcije doza sa svakim ciklusom terapije ili u okviru svakog ciklusa terapije.

Praćenje toksičnosti i dozne modifikacije usled toksičnosti

Dozne modifikacije usled nehematološke toksičnosti


5 od 24

U cilju otkrivanja nehematološke toksičnosti, neophodno je periodično obavljati provere renalne i hepatične funkcije. Na osnovu stepena toksičnosti koji se javlja kod pacijenata, moguće je izvršiti redukcije doza sa svakim ciklusom terapije ili u okviru svakog ciklusa terapije. Generalno, kod pojave teške nehematološke toksičnosti (stepen 3 ili 4), izuzev mučnine/povraćanja, terapiju lekom gemcitabin treba zaustaviti ili smanjiti u zavisnosti od procene lekara koji je zadužen za lečenje. Terapiju treba prekinuti sve dok se ne reši toksičnost, shodno mišljenju lekara.

U vezi sa prilagođavanjem doza cisplatina, karboplatina i paklitaksela u kombinovanoj terapiji, molimo Vas da pogledate Sažetke karaktersitika leka za ove navedene lekove.

Modifikacija doze usled hematološke toksičnosti

Početak ciklusaZa sve indikacije važi da je, pre davanja svake doze, potrebno pratiti pacijenata u smislu kontrole broja trombocita i granulocita.Pre započinjanja ciklusa terapije pacijenti moraju imati apsolutni broj granulocita od bar 1.500 (x106/l) i broj trombocita od 100.000 (x106/l).

U okviru ciklusa

Dozna modifikacija gemcitabina u toku ciklusa treba da se izvodi u skladu sa sledećim tabelama:

Dozna modifikacija gemcitabina u okviru ciklusa lečenja karcinoma mokraćne bešike, NSCLC i karcinoma pankreasa, koji se daje u monoterapiji ili u kombinaciji sa cisplatinomApsolutni broj granulocita (x106/l)

Broj trombocita (x106/l) Procenat standardne doze GEMCITABINA (%)

> 1.000 i > 100.000 100500-1.000 ili 50.000-100.000 75< 500 ili < 50.000 Propustiti dozu*

*Propuštena terapija se neće ponovo uvesti u toku trajanja ciklusa, pre nego što apsolutni broj granulocita ne dostigne vrednost od bar 500 (x106/l) i pre nego što broj trombocita ne dostigne 50.000 (x106/l).

Dozna modifikacija gemcitabina u okviru ciklusa lečenja karcinoma dojke, koji se daje u kombinaciji sa paklitakselom


6 od 24

Apsolutni broj granulocita(x106/l)


≥ 1.200 i > 75.000 1001.000- <1.200 ili 50.000-75.000 75700- < 1.000 i ≥ 50.000 50< 700 ili < 50.000 Propustiti dozu*

*Propuštena terapija se neće ponovo uvesti u toku trajanja ciklusa. Terapija započinje na dan br. 1 sledećeg ciklusa, odnosno onda kada apsolutni broj granulocita dostigne vrednost od bar 1.500 (x106/l) i broj trombocita vrednost od 100.000 (x106/l).

Dozna modifikacija gemcitabina u okviru ciklusa lečenja karcinoma jajnika, koji se daje ukombinaciji sa karboplatinomApsolutni broj granulocita(x106/l)


> 1.500 i ≥ 100.000 1001.000-1.500 ili 75.000-100.000 50< 1.000 ili < 75.000 Propustiti dozu*

*Propuštena terapija se neće ponovo uvesti u toku trajanja ciklusa. Terapija započinje na dan br. 1 sledećeg ciklusa, odnosno onda kada apsolutni broj granulocita dostigne vrednost od bar 1.500 (x106/l) i broj trombocita vrednost od 100.000 (x106/l).

Dozna modifikacija usled hematološke toksičnosti u narednim ciklusima, za sve indikacije

Dozu gemcitabina treba smanjiti do 75% početne doze originalnog ciklusa, u slučaju pojave sledećih hematoloških toksičnosti:•apsolutni broj granulocita < 500 x 106/l duže od 5 dana•apsolutni broj granulocita < 100 x 106/l duže od 3 dana•febrilna neutropenija•trombociti < 25.000 x 106/l•odlaganje ciklusa za duže od nedelju dana usled toksičnosti

Metod primene


7 od 24

Lek GEMCITABIN PLIVA se dobro podnosi tokom infuzije i može se ambulantno davati pacijentima.Ako dođe do pojave ekstravazacije, generalno treba odmah prekinuti infuziju i ponovo početi sa primenom u drugi krvni sud. Na pacijenta treba pažljivo motriti tokom i posle primene.

Radi uvida u uputstvo za rekonstituciju, videti odeljak 6.6.

Posebne populacijePacijenti sa oštećenjem bubrega ili jetreGemcitabin bi oprezno trebalo koristiti kod pacijenata koji pate od bubrežne insuficijencije ili onih koji pate od insuficijencije jetre, zato što nema dovoljno podataka iz kliničkih ispitivanja koji bi omogućili jasne preporuke doziranja za tu populaciju pacijenata (videti odeljak 4.4 i 5.2).

Starija populacija (preko 65 godina starosti)Gemcitabin se dobro podnosi kod pacijenata starijih od 65 godina. Nema nikakvih dokaza koji bi sugerisali potrebu prilagođavanje doza, osim onih koji već postoje kao preporuka u vezi sa primenom ovog leka kod drugih populacija pacijenata, te se poštovanje tih preporuka smatra neophodnim postupkom i u primeni ovog leka kod starije populacije pacijenata (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija (mlađi od 18 godina)Gemcitabin se ne preporučuje za primenu kod dece ispod 18 godina starosti usled nedovoljnog broja podataka o bezbednosti i efikasnosti ovog leka u primeni kod te populacije.

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka.Dojenje (videti odeljak 4.6)

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Upozorenja:Pokazalo se da produžavanje vremena trajanja infuzije i povećanje učestalosti doziranja dovodi do povećanja toksičnosti.

Hematološka toksičnost:Gemcitabin može da izazove supresiju funkcije kostne srži koja se manifestuje pojavom leukopenije, trombocitopenije i anemije.


8 od 24

Pacijenti koji primaju gemcitabin treba pažljivo da se prate pre dobijanja svake doze ovog leka i to u smislu kontrole broja trombocita, leukocita i granulocita. Ukoliko se otkrije depresija koštane srži koja je izazvana primenom leka, neohodno je razmotriti mogućnost suspenzije ili modifikacije terapije (videti odeljak 4.2). Međutim, mijelosupresija je kratkotrajna i obično ne dovodi do doznih redukcija aretko do prekida terapije.

Periferna krvna slika može nastaviti da se pogoršava nakon prestanka primene gemcitabina. Važno je da se kod pacijenata koji pate od poremećaja funkcije kostne srži, terapija započne veoma oprezno. Kao i kod primene drugih citotoksičnih terapija, mora se uzeti u obzir rizik od kumulativne supresije kostne srži, kada se gemcitabin daje zajedno sa nekom drugom hemoterapijom.

Insuficijencija jetrePrimena gemcitabina kod pacijenata sa istovremenim metastazama na jetri ili kod pacijenata koji su u prošlosti bolovali od hepatitisa, bili alkoholičari ili bolovali od ciroze jetre, može dovesi do pogoršanjaveć postojeće insuficijencije jetre.Kod ovih pacijenata treba periodično obavljati laboratorijsku procenu bubrežne funkcije i funkcije jetre (uključujući i virusološke testove).Gemcitabin treba oprezno koristiti kog pacijenata sa insuficijencijom jetre ili sa oštećenom bubrežnom funkcijom, pošto nema dovoljno informacija iz kliničkih studija koje bi omogućile jasnu preporuku za doziranje kod ove populacije pacijenata (videti odeljak 4.2.).

Istovremena primena radioterapijeKod istovremene radioterapije (koja se daje istovremeno sa gemcitabinom ili nakon ≤ 7 dana razmaka) zabeležena je pojava toksičnosti (videti odeljak 4.5. radi detalja i preporuka za upotrebu).

Vakcinacija "živim" vakcinamaPrimena vakcine protiv žute groznice, kao i primena drugih živih atenuisanih vakcina, ne preporučuje se kod pacijenata koji su na terapiji gemcitabinom (videti odeljak 4.5.).

Kardiovaskularni poremećaji Usled rizika od pojave kardioloških, odnosno vaskularnih poremećaja zbog primene gemcitabina, mora se posvetiti posebna pažnja prilikom primene gemcitabina kod pacijenata kod kojih postoji prethodna istorija pojave kardiovaskularnih događaja.

Pulmonarna toksičnostDejstvo na pluća, koje ponekad može biti veoma teško (kao što su pulmonarni edem, intersticijalni pneumonitis ili respiratorni distres sindrom kod odraslih osoba [ARDS]), je primećeno prilikom


9 od 24

terapije gemtacibinom. Etiologija ovih dejstava je nepoznata. Ako ipak dođe do pojave navedenih dejstava, potrebno je razmotriti prekid terapije gemcitabinom. Rana primena suportivnih mera može pomoći da se stanje poboljša.

Bubrežna toksičnostKlinički nalazi sa hemolitičko-uremičnim sindromom (HUS) su retko primećeni kod pacijenata na terapiji gemcitabinom (videti odeljak 4.8.). Trebalo bi prestati sa davanjem gemcitabina ukoliko se pojave prvi znaci dokaza o mikroangiopatskoj hemolitičkoj anemiji, kao što su, na primer, nagli pad hemoglobina sa istovremenom pojavom trombocitopenije, povećanje serumskog bilirubina, serumskog kreatinina, azotne uree u krvi ili LDH (laktatdehidrogenaza). Renalna insuficijencija ne mora biti reverzibilna, čak i sa prekidom terapije, a može se pojaviti i potreba za dijalizom.

FertilitetStudije o feritlitetu su pokazale da je gemcitabin prouzrokovao pojavu hipospermatogeneze kod muških miševa (videti odeljak 5.3.). Stoga se, muškarcima koji su na terapiji gemcitabinom, savetuje upotreba efikasnih kontraceptivnih mera tokom ove terapije u periodu i do 6 meseci nakon završetka terapije, kao i da traže dalje savete u pogledu zamrzavanja sperme pre terapije, zbog mogućnosti da su, usled terapije gemcitabinom, postali neplodni (videti odeljak 4.6.).

Natrijum:Lek GEMCITABIN PLIVA 200 sadrži 12.5 mg natrijuma u svakoj bočici, a lek GEMCITABIN PLIVA 1000 sadrži 62.5 mg natrijuma u svakoj bočici. Ovu činjenicu bi trebalo uzeti u obzir pri upotrebi leka kod pacijenata koji su na kontrolisanom režimu ishrane u pogledu unosa natrijuma.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nisu obavljane nikakve posebne studije interakcije (pogledajte odeljak 5.2.).

RadioterapijaPrimena gemcitabina i radioterapije zajedno, ili sa razmakom od ≤ 7 dana - Toksičnost vezana za ovu multimodalitetnu terapiju zavisi od mnogo različitih faktora koji obuhvataju: dozu gemcitabina, učestalost primene gemcitabina, dozu radijacije, planirane tehnike radioterapije, ciljno tkivo, kao i ciljni volumen. Pretkliničke i kliničke studije su pokazala da gemcitabin poseduje radiosenzitivnu aktivnost. U studiji u kojoj je gemcitabin u dozi od 1.000 mg/m² primenjivan istovremeno sa terapijskom torakalnom radijacijom u trajanju do 6 nedeja za redom, kod obolenih od nemikroćelijskog karcinoma pluća, primećena je značajna pojava toksičnosti u obliku teškog i životno ugrožavajućegmukozitisa, posebno ezofagitisa i pneumonitisa, posebno kod pacijenata koji su primali velike doze radioterapije (srednja doza terapije 4.795 cm³). Ispitivanja, koja su vršena nakon ovoga, pokazala su da


10 od 24

je izvodljivo davati gemcitabin u manjim dozama istovremeno sa radioterapijom sa predvidljivom toksičnošću, kao na primer, u drugoj fazi studije kod pacijenata sa nemikroćelijskim karcinomompluća, kod kojih su primenjene torakalne doze radijacije od 66 Gy istovremeno sa gemcitabinom (600mg/m², četiri puta) i cisplatinom ( 80mg/m², dva puta) tokom 6 nedelja. Optimalni režim bezbedne primene gemcitabina sa terapijskim dozama radijacije, još uvek nije utvrđen kod svih tipova tumora.

Primena gemcitabina i radioterapije odvojeno - sa razmakom > 7 dana - Analize podataka ne pokazuju nikakvo povećanje toksičnosti kada se gemcitabin primenjuje u razmaku više od 7 dana pre ili posle radioterapije. Podaci pokazuju da se sa primenom gemcitabina može započeti nakon smirivanja akutih dejstava radijacije ili barem nedelju dana nakon radijacije. Na ciljanim tkivima su zabeležene povrde usled radijacije (npr. ezofagitis, kolitis i pneumonitis) koje su povezane i sa istovremenom, i sa odvojenom primenom gemcitabina.

OstaloPrimena vakcine protiv žute groznice, kao i primena drugih živih atenuisanih vakcina, se ne preporučuje kod pacijenata koji su na terapiji gemcitabinom zbog rizika od pojave sistemske bolesti sa mogućim fatalnim ishodom, posebno kod pacijenata sa imunosupresijom.

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

TrudnoćaNije ustanovljena bezbednost ovog leka za upotrebu kod trudnih žena. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Na osnovu podataka iz studija na životinjama i mehanizma delovanja gemcitabina, ovaj lek ne treba koristiti tokom trudnoće, osim u slučaju jasne neophodnosti. Ženama se savetuje da ne ostaju trudne za vreme dok su na terapiji gemcitabinom, kao i da, ukoliko ipak dođe do trudnoće, o tome odmah obaveste svog lekara.

DojenjeNije poznato da li se gemcitabin izlučuje u humano mleko, ali neželjena dejstva na dojenče se ne smeju isključiti. Dojenje treba prekinuti tokom terapije gemcitabinom.

PlodnostStudije o feritlitetu su pokazale da je gemcitabin prouzrokovao pojavu hipospermatogeneze kod muških miševa (videti odeljak 5.3) . Stoga se, muškarcima koji su na terapiji gemcitabinom, savetuje upotreba efikasnih kontraceptivnih mera tokom ove terapije u periodu i do 6 meseci nakon završetka terapije, kao i da traže dalje savete u pogledu zamrzavanja sperme pre terapije zbog moguće neplodnosti, usled terapije gemcitabinom.


11 od 24

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nikakve studije o usticaju gemcitabina na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama nisu obavljene. Međutim, primećeno je da, kod nekih pacijenata, gemcitabin može dovesti do blage ili umerene pospanosti, naročito u kombinaciji sa konzumirajem akohola. Pacijente treba upozoriti da ne upravljaju motornim vozilima i ne rukuju mašinama, sve dok se ne utvrdi da se prilikom primene gemcitabina kod njih ne pojavljuje pospanost.

4.8. Neželjena dejstva

Najčešće zabeležena neželjena dejstva vezana za terapiju gemcitabinom obuhvataju: mučninu sa ili bez povraćanja, povišene vrednosti transaminaza jetre (AST/ALT) i alkalne fosfataze, koje su primećene kod oko 60% pacijenata; zatim proteinurija i hematurija zabeležene kod oko 50% bolesnika; dispneja –zabeležena kod 10 – 40% pacijenata (najveća učestalost je zabeležena kod obolelih od karcinoma pluća); alergijski osipi na koži koji se pojavljuju kod oko 25% pacijenata i koji su povezani sa svrabom kod 10% pacijenata.

Na učestalost i ozbiljnost neželjenih dejstava utiče doza, stopa infuzije i intervali između doza (videti odeljak 4.4). Dozno limitirajuće neželjene reakcije su smanjenje broja trombocita, leukocita i granulocita (videti odeljak 4.2).

Podaci iz kliničkih studijaUčestalost pojave neželjenih dejstava je definisana na sledeći način:Vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1.000 do < 1/100), retko (≥1/10.000 do < 1/1000) i vrlo retko (<1/10.000).

U daljem tesktu navedena su neželjena dejstva i učestalost njihove pojave na osnovu podataka koji su dobijeni u kliničkim studijama. U svakoj kategoriji učestalosti, redosled neželjenih dejstava kreće se od najozbiljnijih do najmanje ozbiljnih.

Poremećaji krvi i limfnog sistemaVrlo često: leukopenija (stepen neutropenije 3=19, 3%; stepen 4= 6%); supresija koštane srži je obično blagog do umerenog intenziteta i uglavnom utiče na broj granulocita (videti odeljak 4.2); trombocitopenija; anemija.

Često: febrilna neutropenijaVrlo retko: trombocitoza


12 od 24

Poremećaji imunog sistemaVrlo retko: anafilaktoidna reakcija

Poremećaji metabolizma i ishraneČesto: anoreksija

Poremećaji nervnog sistemaČesto: glavobolja, pospanost, nesanicaPovremeno: cerebrovaskularni događaj

Srčani poremećajiPovremeno: aritmije, pre svega supraventrikularne po svojoj prirodi; srčana insuficijencijaRetko: infarkt miokarda

Vaskularni poremećajiRetko: klinički znaci perifernog vaskulitisa i gangrene, hipotenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećajiVrlo često: dispneja-obično je blaga i brzo prolazi i bez lečenjaČesto: kašalj, rinitis Povremeno: intersticijlani pneumonitis (videti odeljak 4.4); bronhospazam-obično blag i prolazan, ali može zahtevati parenteralnu terapijuRetko: plućni edem; respiratorni distres sindrom kod odraslih osoba (videti odeljak 4.4)

Gastro-intestinalni poremećajiVrlo često: povraćanje; mučninaČesto: dijareja, stomatitis i ulceracija usta, konstipacijaVrlo retko: ishemijski kolitis

Hepatobilijarni poremećajiVrlo često: povišene vrednosti transaminaza jetre (AST i ALT) i alkalne fosfataze.Često: povišene vrednosti bilirubinaPovremeno: pojava ozbiljne hepatotoksičnosti, uključujući insuficijenciju jetre i smrtni ishodRetko: povišene vrednosti gama-glutamil transferaze (GGT)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često: alergijski osip kože vrlo često praćen pojavom svraba, alopecija


13 od 24

Često: svrab, pojačano znojenjeRetko: ozbiljne kožne reakcije, uključujući deskvamaciju i pucanje plikova na koži; ulceracije; formiranje plikova i bolnih mesta na koži; osećaj pečenjaVrlo retko: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom

Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkivaČesto: bol u leđima, mijalgija

Renalni i urinarni poremećajiVrlo često: hematurija; blaga proteinurija Povremeno: bubrežna insuficijencija (videti odeljak 4.4); hemolitički uremički sindrom (videti odeljak 4.4)

Opšti poremećaji i poremećaji na mestu primeneVrlo često: simptomi slični gripu - najčešće zabeleženi simptomi su: povišena temperatura, glavobolja, drhtavica, mijalgija, astenija i anoreksija. Kašalj, rinitis, slabost. Takođe je zabeleženo pojačano znojenje i teškoće pri spavanju.Edem/periferni edem-uključujući i facijalni edem. Edem je obično reverzibilan nakon prestanka terapije.Često: groznica, astenija, drhtavicaRetko: reakcije na mestu primene injekcije - uglavnom blage po prirodi

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacijeRetko: radijaciona toksičnost (videti odeljak 4.5); smanjenje efekta radioterapije

Kombinovana upotreba kod karcinoma dojkeUčestalost hematološke toksičnosti stepena 3 i 4, posebno pojava neutropenije, se povećava kada se gemcitabin koristi u kombinaciji sa paklitakselom. Međutim, povećanje ovih neželjenih reakcija nije povezano sa povećanom učestalošću infekcija ili hemoragičnih događaja. Zamor i febrilna neutropenija se češće pojavljuju kada se gemcitabin koristi u kombinaciji sa paklitakselom. Zamor, koji nije povezan sa anemijom, obično prestaje nakon prvog ciklusa terapije.

Neželjena dejstva stepena 3 i 4Paklitaksel nasuprot gemcitabin plus paklitaksel

Broj(%) pacijenataGrupa pacijenata na terapiji paklitakselom (n=259)

Grupa pacijenata na terapiji gemcitabinom plus paklitakselom


14 od 24

(n=262)Stepen 3 Stepen 4 Stepen 3 Stepen 4

Laboratorijska Anemija 5 (1.9) 1 (0.4) 15 (5.7) 3 (1.1)Trombocitopenija 0 0 14 (5.3) 1 (0.4)Neutropenija 11 (4.2) 17 (6.6)* 82 (31.3) 45 (17.2)*NelaboratorijskaFebrilna neutropenija

3 (1.2) 0 12 (4.6) 1 (0.4)

Zamor 3 (1.2) 1 (0.4) 15 (5.7) 2 (0.8)Dijareja 5 (1.9) 0 8 (3.1) 0Motorna neuropatija

2 (0.8) 0 6 (2.3) 1 (0.4)

Senzorna neuropatija

9 (3.5) 0 14 (5.3) 1 (0.4)

* neutropenija stepena 4 koja traje više od 7 dana i pojavljuje se kod 12, 6% pacijenata u grupi koja prima kombinovanu terapiju i kod 5 % pacijenata u grupi koja prima paklitaksel.

Kombinovana upotreba kod lečenja karcinoma mokraćne bešikeNeželjena dejstva stepen 3 i 4MVAC nasuprot gemcitabin plus cisplatin

Broj (%) pacijenataGrupa pacijenata na MVAC terapiji (metotreksat, vinblastin, doksorubicin i cisplatin) (n=196)

Grupa pacijenata na terapiji gemcitabinom plus cisplatinom (n=200)

Stepen 3 Stepen 4 Stepen 3 Stepen 4Laboratorijska Anemija 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)Trombocitopenija 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)NelaboratorijskaMučnina i povraćanje

37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)

Dijareja 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)Infekcija 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)Stomatitis 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)

Kombinovana upotreba kod lečenja karcinoma jajnika


15 od 24

Neželjena dejstva stepen 3 i 4Karboplatin u monoterapiji nasuprot kombinovanoj terapiji gemcitabinom i karboplatinom

Broj (%) pacijenataGrupa pacijenata na monoterapiji karboplatinom (n=174)

Grupa pacijenata na kombinovanoj terapiji (gemcitabin plus karboplatin) (n=175)

Stepen 3 Stepen 4 Stepen 3 Stepen 4Laboratorijska Anemija 10 (5.7) 4 (2.3) 39 (22.3) 9 (5.1)Neutropenija 19 (10.9) 2(1.1) 73 (41.7) 50 (28.6)Trombocitopenija 18 (10.3) 2 (1.1) 53 (30.3) 8 (4.6)Leukopenija 11 (6.3) 1 (0.6) 84 (48.0) 9 (5.1)NelaboratorijskaHemoragija 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.8) (0.0)Febrilna neutropenija

0 (0.0) 0 (0.0) 2 (1.1) (0.0)

Infekcija bez neutropenije

0 (0) 0 (0.0) (0.0) 1 (0.6)

Pojava senzorne neutropatije je takođe bila učestalija u grupi pacijenata koja je dobijala kombinovanu terapiju, nego u grupi pacijenata koji su dobijali samo karboplatin.

4.9. Predoziranje

Nije poznat protivotrov koji se može koristiti u slučaju predoziranja gemcitabinom. Pojedinačne doze od 5,700 mg/m², davane su pacijentima putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta svake dve nedelje sa klinički prihvatjivom toksičnošću. U slučaju kada se sumnja da je došlo do predoziranja, treba pažljivo motriti na pacijenta u smislu kontrole krvne slike, a ako je neophodno, pacijentu treba dati odgovarajuću suportivnu terapiju.5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa:

Antineoplastični lekovi-antimetaboliti

ATC kod:

L01BC 05


16 od 24

Citotoksična aktivnost u modelima ćelijske kulture:Gemcitabin ispoljava značajnu citotoksičnu aktivnost protiv velikog broja kultura ćelija tumora i kod životinja i kod ljudi. On pokazuje specifičnost ćelijske faze, primarno ubijajući ćelije koje podležu DNA sintezi (S-faza) i pod određenim uslovima blokiraju progresiju ćelija preko granice G1/S faza. Citotoksična aktivnost gemcitabina in vitro je zavisna i od koncentracije i od vremena.

Antitumorska aktivnost u predkliničkim modelima:Kod životinjskih tumorskih modela, antitumorska aktivnost gemcitabina zavisi od rasporeda. Kada segemcitabin primenjuje dnevno, dovodi do smrti kod životinja sa minimalnom antitumorskom aktivnošću. Međutim, kada se koristi dozni raspored koji se sastoji u davanju gemcitabina svaki treći ili četvrti dan, gemcitabin se može davati u ne letalnim dozama koje imaju odličnu antitumorsku aktivnost protiv širokog ranga tumora koji se javljaju kod miševa.

Ćelijski metabolizam i mehanizmi dejstva:Gemcitabin ( dFdC), koji je pirimidinski antimetabolit, se metaboliše intraćelijski nukleozidnom kinazom do aktivnog difosfat (dFdCDP) i trifosfat (dFdCTP) nukleozida. Smatra se da citotoksično dejstvo gimcitabina potiče od inhibicije DNA sinteze putem dva dejstva dFdCDP i dFdCTP. Prvo, dFdCDP inhibira ribonukleotidnu reduktazu, koja je jedina odgovorna za katalizirajuće reakcije koje stvaraju deoksinukleozidne trifosfate (dCTP) za sintezu DNA. Inhibicija ovih enzima koju vrši dFdCDP dovodi do redukcije u koncentracijama deoksinukleozida uopšte, a naročito kod dCTP. Drugo, dFdCTP se takmiči sa dCTP radi inkorporacije u DNA ( samostalna-potencijacija). Slično tome, veoma mala količina gemcitabina se takođe može inkorporirati u RNA. Prema tome, redukcija intraćelijske koncentracije dCTP potencira inkorporaciju dFdCTP u DNA. Epsilon DNA polimeraza, esencijalno, nije sposobna da ukloni gemcitabin i popravi rastuća DNA vlakna. Nakon inkorporacije gemcitabina u DNA, jedan dodatni nukleotid se dodaje u rastuće DNA lance. Nakon tog dodavanja esencijalno je završeno inhibiranje u daljoj DNA sintezi (prekid maskiranog lanca). Nakon svoje inkorporacije u DNA, gemcitabin indukuje programirani proces smrti ćelija pod nazivom apoptoza.

Gemcitabin i paklitaksel u kombinaciji:Kombinacija gemcitabina i paklitaksela se pokazala kao sinergistička u Calu-6- humanom ksenografskom modelu pluća, koji je poredio primenu gemcitabina kao jedinog leka ili paklitaksela pojedinačno, nasprot njihove kombinacije. U ovom modelu, minimalna aktivnost je zapažena kod primene paklitaksela u monoterapiji, dok je sinergija jasno prikazana kod ispitivanja kombiancije gemcitabina i paklitaksela. Postoje farmakodinamski dokazi, da kada se paklitaksel primenjuje pre gemcitabina u terapiji obolelih od bolesti NSCLV, paklitaksel povećava akumulaciju aktivnog metabolita- gemcitabin trifosfata(dFdCTP). Povećana koncentracija dFdCTP omogućava da metaboliti budu na različite načine inkorporirani u RNA, što dovodi do povećanog indeksa apoptoze. Ovo


17 od 24

ispitivanje je, takođe, identifikovalo i porast u nivoima ribonukleotida u terapiji kombinacije lekova gemcitabin i paklitaksel, u kojoj autor sugeriše da paklitaksel može pojačati antitumorsku aktivnost gemcitabina.

Klinički podaciKarcinom mokraćne bešikeNasumična studija faze III koja je obuhvatila 405 pacijenata sa uznapredovalim ili metastaziranim urotelijalnim tranzicionalnim ćeljskim karcinomom, nije pokazala nikakvu razliku između dve grane terapija od kojih je jedna grana predstavljala grupu ispitanika na terapiji gemcitabin/cisplatin dok je druga grana ispitivanja obuhvatila pacijente na terapiji metotreksat/vinblastin/adriamicin/cisplatin (MVAC). Izraženo u terminima medijane preživljavanja to je bilo 12,8 meseci i 14,8 meseci; p=0,547;pri čemu je vreme do pojave progresije bolesti iznosilo (7,4 i 7,6 meseci; p=0,842), a stopa odgovora na terapiju je bila 49,4% i 45,7%; p=0,512. Međutim, kombinacija lekova gemcitabin i cisplatin dala je bolje rezultate profila toksičnosti nego MVAC.

Karcinom pankreasaU nasumičnoj studiji faze III koja je obuhvatila 126 pacijenata sa uznapredovalim ili metastaziranim karcinomom pankreasa, pokazalo se da gemcitabin daje značajno veću stopu korisnog kliničkog odgovora nego 5-fluorouracil ( 23,8% odnosno 4,8%; p=0,0022). Takođe je primećeno i statistički značajno produženje vremene do progresije boelsti od 0,9 do 2,3 meseca ( log-rank p<0,0002), kao i statistički značajno produženje srednjeg vremena preživljavanja od 4,4 do 5,7 meseci (log-rankp<0,0024) i to kod boelsnika koji su bili na terapiji gemcitabinom, u poređenju sa onima koji su bili na terapiji 5-fluorouracilom.

Nemikroćelijski karcinom pluća (NSCLC)U nasumičnoj studija faze III koja je obuhvatila 522 pacijenta sa neoperabilnom, lokalno uznapredovalom ili metastaziranim NSCLC, gemcitabin je u kombinaciji sa cisplatinom pokazao statistički značajno veći odgovor na terapiju nego samostalno primenjeni cisplatin ( 31,0% i 12,0%;p<0,0001). Zapaženo je i statistički značajno produženje do vremena progresije od 3,7 do 5,6 meseci (log-rank p<0,0012) i statistički značajno produženje srednjeg vremena preživljavanja od 7,6 meseci na 9,1 mesec (log-rank p<0,004) kod pacijenata koji su bili na terapiji kombinacijom gemcitabin/cisplatin, u odnosu na pacijente koji su bila na monoterapiji cisplatinom. U drugoj, nasumičnoj studiji faze III koja je obuhvatila 135 pacijenata u fazi IIIB ili IV NSCLC, kombinacija gemcitabin/cisplatin je pokazala statistički značajno veću stopu odgovora nego kombinacija cisplatina i etoposida (40,6% odnosno 21,2%; p=0,025). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti od 4,3 meseca do 6,9 meseci (p=0,014) primećeno je kod pacijenata koji su bili na terapiji gemcitabin/cisplatin u poređenju sa onim pacijentima koji su primali terapiju kombinacije etoposid/cisplatin. I u jednoj i u drugoj studiji se pokazalo da je podnošljivost lekova slična kod obe


18 od 24

terapijske grupe ispitanika.

Karcinom jajnika

U nasumičnom ispitivanju faze III, obuhvaćeno je 356 pacijenata sa uznapredovalim karcinomomjajnika koji su imali recidiv bolesti u roku od barem 6 meseci nakon završetka terpaije koja je bila na bazi platine, i ti pacijenti su stavljeni na terapiju kombinacijom lekova gemcitabin i karboplatin (GCb) ili samo na terapiji karboplatinom (Cb). Kod pacijenata koji su bili na terapiji kombinacijom lekova gemcitabin i karboplatin, primećeno je statistički značajno produženje vremena do ponovne progresije bolesti i to od 5,8 do 8,6 meseci (log-rank p=0,0038), u odnosu na rezultate koji su zabeleženi kod onih bolsnika koji su bili samo na terapiji karboplatinom. Takođe su zabeležene i razlike u stopi odgovora na terapiju i to 47,2% za grupu na GCb terapiji u odnosu na 30,9% kod grupe na Cb terapiji (p=0,0016), dok je srednje vreme preživljavanja za grupu na GCb iznosilo 18 meseci, a za grupu na Cb terapiji 17,3 meseca ( p=0,73).

Karcinom dojkeU nasumičnom ispitivanju faze III obuhvaćeno je 529 pacijenata sa neoperabilnim, lokalno rekurentnim ili metastaziranim karcinomom dojke koji su imali ponovno razbuktavanje bolesti nakon adjuvantne/neoadjuvantne hemoterapije, terapija gemcitabinom u kombinaciji sa paklitakselom pokazala je statistički značajno produženje vremena do dokumentovane progresije bolesti od 3,98 do 6,14 meseci (log-rank p=0,0002) kod pacijenata koji su bili na terapiji gemcitabinom/ paklitakselom, u odnosu na one pacijente koji su bili na monoterapiji lekom paklitaksel. Nakon 377 smrtnih slučajeva, celokupna stopa preživljavanja je iznosila 18,6 meseci u odnosu na 15,8 meseci (log-rank p=0,0489, HR 0,82) kod pacijenata koji su bili na terapiji kombinacijom gemcitabin/paklitaksel, u odnosu na pacijente koji su bili na monoterapiji lekom paklitaksel, dok je celokupna stopa odgovora na terapiju za navedenu kombinaciju lekova iznoslia 41,4%, a za paklitaksel promenjen samostalno – stopa odgovora na terapiju je iznosila 26,2% (p=0,0002).

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetika gemcitabina je ispitivana kod 353 pacijenata u okviru sedam različitih studija. Ovaj ukupan broj pacijenata sačinjavala je 121 žena i 232 muškarca, starosne dobi od 29 do 79 godina. Od ovih pacijenata, oko 45% je obolelo od nemikroćelijskog karcinoma pluća, a 35% je imalo dijagnozu karcinoma pankreasa. U ovim ispitivanjima dobijeni su sledeći farmakokinetički podaci za doze koje su se kretale od 500 do 2.592 mg/m² koje su davane pacijentima putem infuzije u trajanju od 0,4 do 1,2 sata.


19 od 24

Pik plazma koncentracije (dobijene u roku od 5 minuta nakon završetka infuzije) iznosile su 3,2 do 45,5 µg/ml. Plazma koncentracije matične komponente nakon doze od 1.000 mg/m²/30minuta bile su veće od 5 µg/ml za oko 30 minuta nakon završetka infuzije i veće za 0,4 µg/ml u roku od jednogdodatnog sata.

DistribucijaVolumen distribucije centralnog odeljka iznosio je 12,4 l/m² za žene i 17,5 l/m² za muškarce (inter-individualna varijabilnost je iznosila 91,9%). Volumen distribucije perifernog odeljka iznosio je 47,4 l/m². Volumen perifernog odeljka nije pokazao nikakvu osetljivost u pogledu pola ispitanika.Smatra se da je vezivanje za proteine plazme zanemarljivo.Poluvreme eliminacije: bilo je u rangu od 42 do 94 minuta u zavisnosti od godina starosti i od pola ispitanika. Za preporučeni dozni raspored, eliminacija gemcitabina bi trebalo da bude završena u roku od 5 do 11 sati nakon početka infuzije. Gemcitabin se ne akumulira ukoliko se primenjuje jednom nedeljno.

MetabolizamGemcitabin se rapidno metaboliše citidin deaminazom u jetri, bubrezima, krvi i drugim tkivima. Intraćelijski metabolizam gemcitabina proizvodi gemcitabin mono-, di- i trifosfate (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP) od kojih se dFdCDP i dFdCTP smatraju aktivnim. Intraćelijski metaboliti nisu otkriveni u plazmi ili urinu. Primarni metabolit, 2`–deoksi-2`, 2`-difluorouridin(dFdU) nije aktivan i on se može naći u plazmi i urinu.

IzlučivanjeSistemski klirens se kretao od 29,2 l/h/m² do 92,2 l/h/m² u zavisnosti od pola i godina starosti (inter-individualna varijabilnost je iznosila 52,2%). Vrednost klirensa kod žena je oko 25% niži nego kod muškaraca. Iako rapidno, izgleda da klirens i kod žena i kod muškaraca opada sa godinama starosti. Kada su u pitanju preporučene doze gemcitabina od 1000 mg/m² koje se daju u vidu 30-minutne infuzije, niže vrednosti klirensa kod žena i muškaraca ne bi trebalo da zahtevaju smanjenje doze gemcitabina.Urinarna ekskrecija: manje od 10% se izlučuje u nepromenjenom obliku.Renalni klirens je iznosio od 2 do 7 l/h/m².

Tokom nedelje nakon primene, 92% do 98% primenjene doze gemciatbina se izlučuje i to 99% putem urina, uglavnom u obliku dFdU and 1 % putem fecesa.

dFdCTP kinetikaOvaj metabolit se može naći u perifernim krvnim mononuklearnim ćelijama i informacije koje su dole


20 od 24

navedene odnose se na te ćelije. Intraćelijske koncentrcije se povećavaju u odnosu na gemcitabin doze od 35-350 mg/m²/30-minuta, što daje koncentracije stanja ravnoteže (steady-state) od 0,4 do 5 µg/ml. Pri gemcitabin plazma koncentracijama iznad 5µg/ml, nivoi metabolita dFdCTP se ne povećavaju, što sugerše da je formacija u tim ćelijama zasićena.Poluvreme terminalne eliminacije iznosi 0.7 do 12 sati.

dFdU kinetikaPik plazma koncentrcije (3-15 minuta nakon završetka infuzije koja je trajala 30 minuta, 1000mg/m²): 28 do 52 µg/ml. Koncentracije nakon doziranja jednom nedeljno: 0,07-1,2 µg/ml, bez pojave akumulacije. Trifazna plazma koncentrcija nasuprot vremenske krive, glavno polu vreme terminalne faze – 65 sati (u rasponu od 33 do 84 sata).Obrazovanje metabolita dFdU od matične komponente: 91% do 98% .Srednji volumen distribucije centralnog odeljka: 18 l/m² (u rasponu 11 – 22 l/m²).Srednji volumen distribucije stanja ravnoteže (Vss): 150 l/m² (u rasponu 96 do 228 l/m²).Distribucija kroz tkiva: obimna.Srednji vidljivi klirens: 2,5 l/čas/m² (u rasponu 1-4 l/h/m²)Urinarna ekskrecja: potpuna

Gemcitabin i paklitaksel – kombinovana terapijaKombinovana terapija nije promenila farmakokinetiku ni gemcitabina ni paklitaksela.

Gemcitabin i karboplatin – kombinovana terapijaKada se daje u kombinaciji sa karboplatinom, farmakokinetika gemcitabina se ne menja.

Bubrežno oštećenjeBlaga do umerena bubrežna insuficijencija (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nema konzistentno, značajno dejstvo na farmakokinetiku gemcitabina.

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

U ponovljenim ispitivanjima doza koja su trajala do 6 meseci, a obavljana su na miševima i psima, glavno otkriće je bilo hematopoetička supresija koja je bila reverzibilna. Ova dejstva su vezana za citotoksična svojstva leka i bila su reverzibilna prilikom povlačenja terapije. Stepen dejstva je bio zavistan od rasporeda i od doze.

Karcinogeneza, mutageneza i fertilitet:


21 od 24

U in vivo studiji se pokazalo da gemcitabin proizvodi citogenetičko oštećenje. U studiji vezanoj za invitro ispitivanje limfoma kod miševa (L5178Y) pokazalo se da je gemcitabin indukovao dalju mutaciju. Gemcitabin je prouzrokovao reverzibilnu, doznu i od rasporeda zavisnu hipospermatogenezu kod miševa muškog pola. Iako su istraživanja na životinjama pokazala da postoji dejstvo gemcitabina na mušku plodnost, nije bilo nikakvih primećenih dejstava u pogledu plodnosti kod žena. Nije bilo dugoročnih studija obavljanih na životinjama koje bi mogle pomoći u proceni karcinogenog potencijala gemcitabina. 6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Za GEMCITABIN PLIVA 200:

Voda za injekcije;Hlorovodonična kiselina;Manitol 200mg;Natrijum-acetat, bezvodni 12.5mg;Natrijum-hidroksid.

Za GEMCITABIN PLIVA 1000:

Voda za injekcije;Hlorovodonična kiselina;Manitol 1000mg;Natrijum-acetat, bezvodni 62.5mg;Natrijum-hidroksid.

6.2. Inkompatibilnost

Gemcitabin treba isključivo rekonstituisati sterilnim rastvorom natrijum hlorida za injekcije BP (pogledajte odeljak 6.6.). Kompatibilnost sa drugim lekovima nije ispitivana.

6.3. Rok upotrebe

Neotvorena bočica: 2 godineRok upotrebe posle rastvaranja: iskoristiti odmah.

Rekonstituisani rastvor:


22 od 24

Hemijska i fizička stabilnost upotrebe rekonstituisanog rastvora je prikazana u trajanju od 24 sata na temperaturi od 30ºC.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod bi trebalo odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, vreme skladištenja tokom upotebe kao i uslovi pre upotrebe predstavljaju odgovornost korisnika. Normalno ovaj lek ne bi trebalo čuvati duže od 24 sata na temepraturi od 25ºC, osim u slučaju kada se rekonstitucija/rastvaranje obavlja pod kontrolisanim, aseptičkim uslovima.

Rastvor ne treba držati u frižideru, obzirom da može doći do pojave kristalizacije.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Način čuvanja: na temperaturi do 30º C. Ne čuvati u frižideru, ne zamrzavati. Čuvajte u originalnom pakovanju.

Radi uvida u ispravne uslove čuvanja rekonstituisanog leka, pogledajte odeljak 6.3.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Lek GEMCITABIN PLIVA 200 se nalazi u sterilnoj, bezbojnoj bočici od stakla tipa I, čija je zapremina 10 ml i koja ispunjava sve zahteve PhEur, a zatvara se gumenim zatvaračem koji je zapečaćen aluminijumskim zatvaračem sa polipropilenskom kapicom.

Lek GEMCITABIN PLIVA 1000 se nalazi u sterilnoj, bezbojnoj bočici od stakla tipa I, čija je zapremina 50 ml i koja ispunjava sve zahteve PhEur, a zatvara se gumenim zatvaračem koji je zapečaćen aluminijumskim zatvaračem sa polipropilenskom kapicom.

U pakovanju se nalazi jedna bočica.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Rekonstitucija:Pokazalo se da je gemcitabin jedino kompatibilan sa natrijum hlorid injekcijom BP. Shodno tome, za rekonstituciju se može jedino koristiti taj rastvarač. Kompatibilnost sa drugim lekovima nije ispitivana, te se stoga, ne preporučuje mešanje gemcitabina sa drugim lekovima pri rekonstituciji. Uzmajući u obzir rastvorljivost, maksimalna koncentracija gemcitabina nakon rekonstitucije iznosi 40 mg/ml. Rekonstitucije pri koncentracijama koje su veće od 40 mg/ml mogu dovesti do nepotpunog rastvaranja


23 od 24

i zato ih treba izbegavati.

Da biste izvršili rekonstituciju, dodajte 5 ml natrijum hlorid injekcije BP u bočicu od 200 mg.Da biste izvršili rekonstituciju, dodajte 25 ml natrijum hlorid injekcije BP u bočicu od 1000 mg.

Protresite, kako bi došlo do rastvaranja. Ovakvo rastvaranje daje prinos koncentracije gemcitabina od 38 mg/ml, u šta je uračunato i uklanjanje liofilizovanog praška (0.26 ml za bočicu od 200 mg i 1.3 ml za bočicu od 1000 mg). Ukupna zapremina leka GEMCITABIN PLIVA 200 nakon rekonstitucije iznosi 5,26 ml.Kompletno povlačenje sadržaja bočice, obezbeđuje 200 mg gemcitabina.

Ukupna zapremina leka GEMCITABIN PLIVA 1000 nakon rekonstitucije iznosi 26,3 ml. Kompletno povlačenje sadržaja bočice, obezbeđuje 1000 mg gemcitabina.

Odgovarajuća količina leka se može primeniti tako pripremljena ili se može vršiti dalje razblaživanje sa natrijum hlorid injekcijom BP. Rekonsituisane rastvore treba odmah upotrebiti, ili se isti mogu čuvati 24 sata, ako su pripremljeni pod odgovarajućim aseptičnim uslovima.

Parenteralne lekove treba, pre primene, vizuelno pregledati zbog eventualne pojave čestičnog materijala i diskoloracije. U slučaju da se primete čestice, rastvor ne primenjivati.

Smernice za bezbedno rukovanje antineoplstičnim lekovima:Trudno medicinsko osoblje ne treba da rukuje sa citotoksičnim preparatima. Rekonstituciju leka treba da obavlja isključivo stručno osoblje. Rekonstitucija treba da se obavlja u delu koji je specijalno namenjen za te svrhe. Radna površina treba da bude prekrivena plastificiranim upijajućim papirom za jednokratnu upotrebu.

Obavezno je nošenje adekvatnih rukavica, maski i zaštitne odeće. Treba preduzeti odgovarajuće zaštitne mere kako ne bi došlo do slučajnog kontakta leka sa očima. Ako ipak dođe do takvog kontakta, oči treba odmah temeljno oprati vodom.

Upotrebljavajte Luer umetke za zaključavanje kod svih špriceva i setova. Preporučuje se upotreba igala velikih prečnika kako bi se minimizirao pritisak i mogućnost formiranja aerosola. Ovo poslednje se može umanjiti upotrebom ventilirajuće igle.

Treba preduzeti adekvatne mere prilikom uklanjanja materijala koji su korišćeni za rekonstituciju gemcitabina. Bilo koji neiskorišćeni suvi proizvod ili kontaminirani materijal treba staviti u kesu za uklanjanje visoko rizičnog otpada. Oštre predmete (igle, špriceve, bočice itd.) treba staviti u pogodne


24 od 24

čvrste kontejnere. Osoblje koje se bavi prikupljanjem i uklanjanjem otpada treba da bude svesno rizičnosti. Otpadni materijal treba da se uništi spaljivanjem. Bilo koji višak rastvora leka treba da se prospe u otpadni slivnik i da se spere sa obilnom količnom vode.Sve neiskorišćene proizvode ili otpadne materijale treba uklanjati u skladu sa lokalnim zahtevima.

7. NOSILAC DOZVOLE

TEVA Serbia d.o.o.Makenzijeva 24, Beograd, Srbija

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLEBroj prve dozvole za lek GEMCITABIN PLIVA 200: 515-01-4404-11-001Broj prve dozvole za lek GEMCITABIN PLIVA 1000: 515-01-4407-11-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

Datum prve dozvole za lek GEMCITABIN PLIVA 200: 12.09.2012. godina.Datum prve dozvole za lek GEMCITABIN PLIVA 1000: 12.09.2012. godina.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Jun 2012. godina

1. teva pharmaceuticalworks private ltd. company 2. …€¦ · broj rešenja: 515-01-4404-11-001...

Documents