10/5/2012

1

Αυτοανοσία - Αυτοφλεγμονή:

Ο ρόλος της φυσικής ανοσίας

Π. Σκένδρος

Λέκτορας Παθολογίας ΔΠΘ

23ο Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο, 2011

φλεγμονώδη απόκριση έναντι του ‘‘εαυτού ή ίδιου’’

(self-directed inflammation)

• κατάρρευση της ανοσιακής ανοχής

• αυτοαντιδραστικά Τ-λεμφοκύτταρα

• αυτοαντισώματα

• ειδική ανοσία

ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ vs ΑΥΤΟΦΛΕΓΜΟΝΗ

• ΟΧΙ αυτοαντιδραστικά Τ-λεμφοκύτταρα

• ΟΧΙ αυτοαντισώματα

• ΜΗ συσχέτιση με απλότυπους MHC II

• φυσική ανοσία

Charles Janeway,Jr (1989)

Διάκριση ‘‘μη λοιμώδους-ίδιου’’ από ‘‘λοιμώδες-μη ίδιο’’

Infectious-NonSelf Discrimination Model

(INSD model)

•Janeway CA Jr. Approaching the Asymptote? Evolution and Revolution in Immunology. Cold Spring Harbour Symposium Quant Biol 1989;54:1-13.

•Janeway CA Jr. The immune system evolved to discriminate infectious nonself from noninfectious self. Immunol Today 1992;13:11-6.

•Medzhitov R, Janeway CA Jr. Innate immunity: impact on the adaptive immune response. Curr Opin Immunol 1997;9:4-9.

•Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA Jr (1997) A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature 388:394–397

10/5/2012

2

λιποπολυσακχαρίτης (LPS)

πεπτιδογλυκάνη (PG)

λιποπρωτεΐνη

λιποτειχοϊκό οξύ

μαννάνες

μη μεθυλιωμένη CpG-ακολουθία DNA

dsRNA, ssRNA

PAMPs (pathogen-associated molecular patterns)

ομάδα οντογενετικά διατηρημένων (conserved) μοριακών δομών,

χωρίς αντιγονική μεταβλητότητα,

που σχετίζονται με την επιβίωση και τη λοιμογόνο δράση των παθογόνων

Polly Matzinger (1994)

Θεωρία κινδύνου-Danger Model

• Matzinger P (1994) Tolerance, danger, and the extended family.

Annu Rev Immunol 12:991–1045

• Matzinger P (1998) An innate sense of danger.

Semin Immunol 10:399–415

Το ανοσιακό σύστημα σχετίζεται περισσότερο με την ιστική

βλάβη παρά με το ξένο

Ενεργοποιείται από σήματα συναγερμού-κινδύνου από

τραυματισμένους ιστούς παρά από την αναγνώριση του ‘‘μη ίδιου’’

Ο ιστός βλάβης στο επίκεντρο

αποπτωτικά κύτταρα

DNA, χρωματίνη, HMGB1

ATP, MSU

υαλουρονικό

οξειδωμένη LDL (oxLDL)

πρωτεΐνες θερμικής καταπληξίας (HSPs)

ανοσοσυμπλέγματα

????????

DAMPs (damage/danger-associated molecular patterns)

ενδογενή, ιστικά σήματα κινδύνου (danger signals)

που προέρχονται από ιστική ή κυτταρική βλάβη

10/5/2012

3

Κυτταρικοί PRRs (pattern recognition receptors)

PRRs σηματοδότησης (signaling):

- τύπου Toll υποδοχείς (Toll Like Receptors, TLRs)

- τύπου NOD υποδοχείς (NOD Like Receptors, NLRs)

- τύπου RIG υποδοχείς (RIG Like Receptors, RLRs)

PRRs ενδοκυττάρωσης:

σύνδεση, πρόσληψη και καταστροφή των μικροοργανισμών από τα φαγοκύτταρα

- υποδοχείς λεκτινών C τύπου (CLRs): μαννόζη και γλυκάνες

(MR, DC-SIGN, Dectin-1, Dectin-2)

- υποδοχείς καθαριστές (scavenger receptors, SRs)

NLRs: Nucleotide binding and oligomerization domain (NOD)-like receptors

LRR (Leucine Rich Repeat): καρβοξυτελική περιοχή αναγνώρισης του συνδέτη

NACHT+NAD: NBD ή NOD κεντρική περιοχή που διαμεσολαβεί τον αυτό-ολιγομερισμό και την ενεργοποίηση του NLR

CARD: Pyrin (PYD): BIR: αμινοτελική δραστική περιοχή από την οποία ξεκινάει η σηματοδότηση

10/5/2012

4

Bauernfeind et al. Cell Mol Life Sci. 2011

NLRs: Nucleotide binding and oligomerization domain (NOD)-like receptors

Proell et al. PLoS ONE 2008

Lamkanfi et al. Immunol Rev. 2011

10/5/2012

5

Kastner et al. Cell 2010

Αυτοφλεγμονώδη σύνδρομα

κληρονομούμενα υποτροπιάζοντα εμπύρετα σύνδρομα

έναρξη συνήθως στην παιδική ηλικία

οικογενής διασπορά

διαλείπουσα συμπτωματολογία, υποτροπή

ενδείξεις φλεγμονής (PMNs, CRP)

αμυλοείδωση

10/5/2012

6

“Horror Autotoxicus”

Ehrlich, P. Studies in Immunity. London: Wiley; 1910.

Μητρούλης Ι. Διδακτορική Διατριβή 2011

Διαταραχές που σχετίζονται με την παθολογική ωρίμανση και την αυξημένη έκκριση της IL-1β: ο ρόλος του NLRP3 φλεγμονοσώματος (φλεγμονόσωμα κρυοπυρίνης), (NLRP3 inflammasome)

Mitroulis I, Skendros P, Ritis K. Eur J Intern Med. 2010

10/5/2012

7

Bauernfeind et al. Cell Mol Life Sci. 2011

Dinarello CA. Eur J Immunol. 2011

Shaw PJ, McDermott MF, Kanneganti TD. 2011

Η επίδραση της ενεργοποίησης του φλεγμονοσώματος στην ειδική ανοσία

10/5/2012

8

συμμετοχή των πρωτεολυτικών ενζύμων των ουδετερόφιλων

(πρωτεϊνάσης-3 και ελαστάσης), αντί της κασπάσης-1,

στην πρωτεολυτική μετατροπή της προ-IL-1β στην ώριμη μορφή της

Kastner et al Cell 2010

Φλεγμονοσωμαπάθειες: διαταραχές που

διαμεσολαβούνται από την IL-1β

Σχετιζόμενα με την κρυοπυρίνη περιοδικά σύνδρομα (cryopyrin associated periodic syndromes, CAPS)

οικογενές κρυοεπαγόμενο αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο (familial cold autoinflammatory syndrome, FCAS),

σύνδρομο Muckle–Wells (MWS)

χρόνιο βρεφικό νευρολογικό, δερματικό και αρθρικό σύνδρομο (chronic infantile neurologic cutaneous articular syndrome, CINCA/ Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease, NOMID)

10/5/2012

9

Μεταλλάξεις στο γονίδιο της NRLP3 οδηγούν σε λειτουργική υπερέκφραση της κρυοπυρίνης

οικογενής Μεσογειακός πυρετός (familial Mediterranean fever, FMF)

αυτοσωμικό υπολειπόμενο/επικρατές?

το συχνότερο σύνδρομο περιοδικού πυρετού

μεγάλη συχνότητα σε μη Ασκενάζι Εβραίους, Αρμένιους, Σούρκους και Άραβες και με μικρότερη συχνότητα σε πληθυσμούς των χωρών της Μεσογείου

μεταλλάξεις στο γονίδιο MEFV (>80), το οποίο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη πυρίνη

Η αντιστοίχιση των περιοχών του γονιδίου MEFV με την πρωτεΐνη πυρίνη

10/5/2012

10

Η ανασταλτική δράση της πυρίνης στα δομικά συστατικά του NLRP3 φλεγμονοσώματος

Μητρούλης Ι. Διδακτορική Διατριβή 2011

10/5/2012

11

σύνδρομο πυογενούς αρθρίτιδας, γαγγραινώδους πυοδέρματος και ακμής (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne syndrome, PAPA)

αυτοσωματικό επικρατές

πρωτεΐνη PSTPIP1

συνδέεται με την πυρίνη, ασκώντας ανασταλτική δράση στη λειτουργία της τελευταίας

η μεταλλαγμένη μορφή έχει αυξημένη ικανότητα σύνδεσης, με την πυρίνη

Ευνοϊκή απόκριση στη θεραπεία με αναστολείς της IL-1β

το περιοδικό σύνδρομο που σχετίζεται με ανεπάρκεια της μεβαλονικής κινάσης (mevalonate kinase deficiency associated periodic syndrome, MAPS)

- μεταλλάξεις στο MVK γονίδιο

- το περιοδικό σύνδρομο που συνοδεύεται από υπεργαμμασφαιριναιμία D (hyperimmunoglobulinaemia D with periodic fever syndrome, HIDS)

- μεβαλονική οξυουρία (mevalonic aciduria, MA)

Ουρική αρθρίτιδα

ενδοαρθρική εναπόθεση κρυστάλλων ουρικού μονονατρίου νατρίου (MSU)

1% του πληθυσμού

οξεία αρθρίτιδα (κρίση)

χρόνια διαβρωτική αρθρίτιδα με σχηματισμό ενδοαρθρικών τόφων που οδηγεί στην τελική καταστροφή της άρθρωσης

κρύσταλλοι MSU ενεργοποιούν NLRP3 στα Μφ

MyD88 IL-1R σηματοδότηση καθοριστική στην MSU επαγόμενη φλεγμονή

Chen CJ, et al. J Clin Invest 2006

Martinon F, et al. Nature 2006

10/5/2012

12

Neutrophil extracellular trap formation is associated with IL-1b and autophagy-related signaling in gout. PLoS ONE (in press)

anakinra

anakinra

IL-1β

Lamkanfi et al. Immunol Rev. 2011

Αντί-IL-1 θεραπείες

10/5/2012

13

Mitroulis I, Skendros P, Oikonomou A, Tzioufas AG, Ritis K. The efficacy of canakinumab in the treatment of a patient with familial Mediterranean fever and longstanding destructive arthritis. Ann Rheum Dis. 2011 Jul;70(7):1347-8.

Διαταραχές που σχετίζονται με ενεργοποίηση του NF-κB

νόσος του Crohn (IBD)

σύνδρομο Blau (κοκκιωματώδη ραγοειδίτιδα, αρθρίτιδα και εξάνθημα με καμπτοδακτυλία)

10/5/2012

14

νόσος του Crohn Η αντιφλεγμονώδης δράση της αυτοφαγίας

μετάλλαξη ATG16L1.....διαταραχή μικροβιακής κάθαρσης

σύνδεση NOD2 – ATG16L1

Διαταραχές που σχετίζονται με την παθολογική διάταξη πρωτεϊνών (protein folding disorders) της φυσικής ανοσίας περιοδικό σύνδρομο που σχετίζεται με τον υποδοχέα του TNFα (TNF-receptor associated periodic syndrome, TRAPS)

10/5/2012

15

Διαταραχές του συμπληρώματος - άτυπο ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο (atypical hemolytic uremic syndrome, aHUS) - σχετιζόμενη με την ηλικία εκφύλιση της ωχρής κηλίδας (age-related macular degeneration)

Διαταραχές ενεργοποίησης των μακροφάγων (macrophage activation syndrome, MAS) πρωτοπαθές και το δευτεροπαθές αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο (hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)

διαταραχές της ανοσιακής απόκρισης και ομοιόστασης

αυτοφλεγμονή και αυτοανοσία αποτελούν δύο αντίθετους πόλους διαταραχών στη ρύθμιση της ανοσιακής απόκρισης

10/5/2012

16

η φυσική ανοσία διαδραματίζει κυρίαρχο ρόλο στην αυτοφλεγμονή

ταξινόμηση με βάσει την μοριακή παθοφυσιολογία και όχι τον κλινικό φαινότυπο

στοχευμένες, σύμφωνα με την ανοσοπαθογένεια, βιολογικές θεραπείες

αλλάζει η κλασική θεώρηση για την παθογένεια κοινών μεταβολικών διαταραχών και

συστηματικών φλεγμονωδών νοσημάτων με αδιευκρίνιστη παθοφυσιολογία

Μηνύματα.......

Ιωάννης Μητρούλης

Κωνσταντίνος Καμπάς

Ακριβή Χρυσανθοπούλου

Ειρήνη Αποστολίδου

Παναγιώτης Σκένδρος

Κωνσταντίνος Ρίτης