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MÓDULO 1ONLINE

Actualización clínica de la DM2

1.1 Nuevas acciones terapeúticas disponibles

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Contenido Científico. Teoría

1.1 Nuevas acciones terapeúticas disponibles

MÓDULO 1 • Online | Actualización clínica de la DM2

ACTUALIZACIÓN CLÍNICA DE LA DM2: NUEVAS ACCIONES TERAPÉUTICAS

INTRODUCCIÓN• La variedad en la farmacopea actual y las distintas propiedades de los fármacos co-

mercializados van a permitir realizar una individualización desde el inicio, unido a la situación clínica en especial de las comorbilidades asociadas a la DM2, que van a indicar un determinando tipo de tratamiento dentro de las diversas opciones tera-péuticas existentes.

• De acuerdo con todas las guías, en el inicio no se establece una diferenciación del tra-tamiento oral de la DM2 en base a las características antropométricas y a la existencia o no de obesidad, patología muy prevalente en el paciente con DM2 a tratar, estando aceptado siempre arrancar tras la adopción de dieta y ejercicio con la prescripción de metformina, salvo contraindicación o intolerancia.

• Revisaremos de forma generalizada las indicaciones, las contraindicaciones y los efectos secundarios de forma general de todos los fármacos orales e inyectables.

• Así mismo, formaremos en lo aconsejado por las diversas guías terapéuticas de mayor difusión, en vigor y de posible aplicabilidad en nuestro medio.

• Todos estos condicionantes, obligan al profesional sanitario a la adquisición de cono-cimientos que le permitan ser eficiente, y decidir el abordaje terapéutico más idóneo en el paciente con DM2.

CONCEPTOS BÁSICOSComo se refiere en la introducción, ha habido grandes cambios en el tratamiento de la DM2. El paradigma terapéutico basado sólo en la vía de la secreción de insulina (secre-tagogos) o sensibilización a su acción (insulinsensibilizadores) ha dado paso a distintas vías fisiopatológicas (incretinas, inhibición de la reabsorción de glucosa a nivel renal), que han posibilitado la aparición de nuevos fármacos y posibilidades terapéuticas.

A la hora del abordaje terapéutico, es esencial tomar como base las alteraciones fisio-patológicas inherentes a la DM2 que van a fundamentar las posibles opciones terapéu-ticas (figura 1 y 2).

Figura 1: Fisiopatología de la DM2. Resistencia a la insulina y Disfunción de las células α y β.Adaptado, con permiso, de Kahn CR, Saltiel AR. En: Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168; Del Prato S, et al. Horm Metab Res. 2004;36(11-12):775-81; Porte D Jr, et al. Clin Invest Med. 1995;18(4):247-54.

Como decíamos, es importante recordar los mecanismos fisiopatológicos implicados en el desarrollo de la DM2 (figura 2).


Figura 2: El octeto ominoso. Mecanismos implicados en la fisiopatología de la DM2. Defronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-95.

En base a ellos, estableceremos una correlación entre todos los antidiabéticos dispo-nibles y su acción, enfocada al abordaje de los mecanismos fisiopatológicos detallados en las figuras 1 y 2.

Hemos sido testigos de cambios importantes en el conocimiento sobre la patogénesis de la DM2. Se aceptaba la resistencia a la insulina a nivel hepático y muscular como un fac-tor presente en casi todos los pacientes con DM2, y la disfunción de la célula β-pancreáti-ca como un componente necesario para el desarrollo de esta patología. En la actualidad, se ha reconocido que las células de grasa (lipólisis acelerada), el tracto gastrointestinal (deficiencia de incretina/resistencia), las células α (hiperglucagonemia), el riñón (aumen-to de la reabsorción de la glucosa), y el cerebro (resistencia a la insulina), también juegan un papel importante en el desarrollo de la DM2 y que se deben tomar en cuenta al pla-near la estrategia terapéutica. Es lo que Defronzo ha denominado “el octeto ominoso”.

En la historia natural de la DM2 (figura 3) va a ser necesario un escalonamiento te-rapéutico, con el objetivo del mejor control metabólico posible, en la mayoría de los casos mediante terapia combinada de fármacos orales, hasta alcanzar el escalón de la insulinización con amplias opciones en el régimen indicado.

Figura 3: Historia natural de la DM2

Los cambios en la resistencia (incremento) y secreción de insulina (descenso) condu-cen al inicio de la DM2, junto a un incremento progresivo de los valores glucémicos, de tal modo que la combinación de esas tres fisiopatologías pivotales van a ser la causa de la naturaleza progresiva de la enfermedad.

En las primeras etapas, a medida que aumenta la resistencia a la insulina, hay un au-mento compensatorio en la secreción de la hormona, y los niveles de glucosa se man-tienen normales (normoglucemia). Sin embargo, a largo plazo, a medida que la dis-función de las células β-pancreáticas empeora, la secreción de insulina disminuye, la


alteración en la intolerancia a la glucosa (IGT) y la hiperglucemia se hacen evidentes, con desarrollo de la DM2.

A partir de su mecanismo de acción y comenzando con los fármacos clásicos (figura 4):• Biguanidas: metformina » sensibilizador a la insulina.• Sulfonilureas » secretagogo de insulina.

Pasando por las:• Glinidas (repaglinida y nateglinida) » secretagogos de insulina.• Inhibidores de las α-glucosidasas (acarbosa, miglitol) » inhibe la absorción intestinal

de hidratos de carbono.• Glitazonas (TZD) » sensibilizador a la insulina.

Ha habido una irrupción de nuevos fármacos:• Los derivados incretínicos:

� Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4 (iDPP-4) » inhibición de glucagón y esti-mula la secreción de insulina (dependiendo de niveles de glucemia).

� Análogos agonistas del receptor glucagón-like péptido-1 (arGLP-1) » incrementa la secreción de insulina (dependiendo de niveles de glucemia).

• Inhibidores de los co-transportadores de la bomba sodio-glucosa a nivel renal (inhi-bidores SGLT-2) » efecto glucosúrico (independiente de insulina).

Hasta llegar al tratamiento con insulina [obtenidas mediante técnicas de ingeniería genética y clasificadas de acuerdo con]: � Su estructura molecular en:

ͳ Insulinas humanas (estructura similar a la insulina secretada por el páncreas). ͳ Análogos de insulina (modificación de la estructura).

� Según su perfil de acción en: ͳ Basales (similar a la secreción basal del páncreas). ͳ Prandiales (acción corta y con pico de acción para reducir el pico glucémico tras la ingesta). ͳ Mezclas (con distintas proporciones de insulina de acción intermedia y rápida).

Figura 4: Defecto fisiopatológico y mecanismo de actuación de los fármacos hipoglu-cemiantes. Adaptada de Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):360-72.

De acuerdo con las distintas Guías de Práctica Clínica (GPC), es esencial el tratamiento basado en la educación terapéutica en diabetes y la modificación de los estilos de vida -dieta y ejercicio- (figura 5), como pilar básico y como elementos esenciales que es pre-ciso mantener y reforzar durante todo el abordaje terapéutico, incluso una vez iniciado el tratamiento asociado a fármacos.


Figura 5: Estilos de vida: dieta y ejercicio.ADA. 21th Conference on Diabetes 2012.

Se ha demostrado la necesidad y beneficio de que la educación terapéutica, junto a la modificación en los estilos de vida, debe ser estructurada, planificada e individualiza-da, con niveles de evidencia y grados de recomendación que le avalan. En otros capítu-los del curso se aborda este área, por ello no se incidirá extendiendo su abordaje.

Existen múltiples guías y algoritmos a nivel nacional e internacional (figura 6 y 7), que desarrollaremos posteriormente, en las que se considera como primera opción al aña-dir fármacos, el tratamiento con metformina en base al beneficio a nivel ponderal, efec-to normoglucemiante y buena tolerancia. Con ello, posteriormente pasaremos a una individualización terapéutica con la posibilidad de valorar la asociación de cualquier tipo de fármaco a la metformina y con una potencia similar, cuantificada en el % con-seguido de descenso de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y en base a la referida individualización, como base del abordaje terapéutico.

Figura 6: Algoritmos terapéuticos.


Figura 7: Guías terapéuticas en DM2: HbA1c. 1American Diabetes Association. Diabetes Care 2004; 27 (Suppl. 1):S15–S34. 2American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002; 8 (Suppl. 1):40–82. 3European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16:716–730. 4Canadian Diabetes Association. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152. 5National Institute for Clinical Excellence. 2002. Available at: http://www.nice.org.uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; Suppl. 1. 7Asian-Pacific Policy Group. Practical Targets and Treatments (3rd Edition). 8NSW Health Department. 1996.

Guías de manejo de la diabetes: objetivos HbA1c

ADA (US)1

HbA1c < 7% IDF (Europe)3

HbA1c ≤ 6.5%

CDA (Canada)4

HbA1c ≤ 7%

NICE (UK)5

HbA1c 6.5–7.5%

AACE (US)2

HbA1c ≤ 6.5% ALAD (Latin America)6

HbA1c < 6–7%

APPG (Asia Pacific)7

HbA1c < 6.5%

Australia8

HbA1c ≤ 7%

1American Diabetes Association. Diabetes Care 2004; 27 (Suppl. 1):S15–S34. 2American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002; 8 (Suppl. 1):40–82. 3European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16:716–730. 4Canadian Diabetes Association. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152.

5National Institute for Clinical Excellence. 2002. Available at: http://www.nice.org.uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; Suppl. 1.7Asian-Pacific Policy Group. Practical Targets and Treatments (3rd Edition). 8NSW Health Department. 1996.

Es preciso aclarar y simplificar, de ahí que realizaremos una descripción basada en for-ma de tablas y algoritmos, con el objetivo de fundamentar el tratamiento a realizar, y plantear distintos objetivos a alcanzar.

Podemos ver y valorar los elementos de decisión a tener en cuenta para marcar el ob-jetivo a conseguir en las personas con DM2, dentro de la necesaria individualización del manejo terapéutico en cada una de ellas. Según la Asociación Americana de Diabe-tes (ADA) y otras sociedades científicas, el objetivo general fijado en una HbA1c < 7%, debe ser individualizado según las características de la persona con diabetes (figura 8):• Objetivos más exigentes (HbA1c 6% - 6,5%) en personas jóvenes, pocos años de

evolución de la enfermedad, sin comorbilidades, sin complicaciones, y con bajo riesgo de hipoglucemias.

• Objetivos menos exigentes (HbA1c 7,5% - 8% o más) en edad avanzada, larga evo-lución de la enfermedad, presencia de complicaciones y/o comorbilidades y con alto riesgo de hipoglucemias.

Figura 8: Individualización terapéutica. Factores a valorar para individualizar los ob-jetivos de control.Adaptada de Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012;55(6):1577-96.

Las GPC recomiendan unos objetivos de control individualizados en base a:• Características personales.• Años de evolución de la enfermedad.• Comorbilidades asociadas.• Riesgo de presentar hipoglucemias.• Capacidad de adherencia terapéutica del paciente.• Existencia de apoyo sociofamiliar, y posibilidades de asumir el coste de los fármacos.


Dentro de los principios básicos que orientan el tratamiento, en el año 2010 diversos autores publicaron un trabajo conocido como el ABCD en el manejo de la DM2, refirien-do como elementos clave y decisorios en el tratamiento:• Age (edad)• Body weight (peso)• Complications (complicaciones)• Disease duration (duración de la enfermedad)

Vamos a desglosar en forma de tablas los distintos principios farmacológicos disponibles: • Es preciso resaltar el papel de la metformina en el tratamiento de la DM2 (tabla 1).

Actúa a nivel de la gluconeogénesis y glucogenolisis hepática (inhibición) e incre-mentando la sensibilidad a la insulina (sensibilizador). Con descensos medios de HbA1c 1,5-2%, ha demostrado reducir la morbi-mortalidad cardiovascular (estudio UKPDS) frente al resto de antidiabéticos orales, unido a su efecto beneficioso a nivel de peso, capacidad normoglucemiante e incluso como efecto relevante su relación con el cáncer, asociado a la disminución de la respuesta inflamatoria e influencia en la proliferación tumoral. Entre los efectos secundarios, destacan los causados a ni-vel gastrointestinal, aconsejando la toma de metformina siempre asociada a ingesta, contraindicado en casos de hipoxia tisular por el riesgo asociado de acidosis láctica y si existe enfermedad renal crónica con reducción de dosis si el filtrado glomerular es < 60 ml/min/1,73 m2, y suspenderlo siempre si es < 30 ml/min/1,73 m2.

Tabla 1: Biguanidas: metformina

Biguanidas: metformina

Mecanismo Ventajas Inconveniente Coste• Activación de la AMP-ki-

nasa

• Producción hepática de glucosa

• Resistencia a la insu-lina a nivel periférico

• Amplia experiencia

• Eficacia glucemia basal y HbA1c

• No hipoglucemia

• No aumento de peso

• Probable ECV (eventos CV) (estudio UKPDS)

• Efectos secundarios gastrointes-tinales (diarrea, retortijones)

• Riesgo de acidosis láctica (raro)

• Déficit de vitamina B12

• Múltiples contraindicaciones: en-fermedad renal crónica, acidosis, hipoxia tisular, deshidratación

Bajo

• Las sulfonilureas (tabla 2), actúan sobre la célula β-pancreática estimulando la secre-ción de insulina, se clasifican en: � 1ª generación: clorpropamida, tolbutamida y tolazamida, retiradas del mercado � 2ª generación: glibenclamida (la más prescrita hasta hace poco tiempo), glipizida, glisentida, glipentida, y gliclazida (la más prescrita en la actualidad)

� 3ª generación: glimepirida

Existe riesgo de hipoglucemias al ser secretagogos y causar aumento de peso, así como de aumentar la mortalidad y el riesgo cardiovascular (inferior en el caso de la gliclazi-da) por encima de la metformina y frente a placebo. En la actualidad, y de acuerdo con las guías de práctica clínica, continúa siendo una alternativa, pero no siempre la prime-ra en el primer o segundo escalón terapéutico.

Tabla 2: Sulfonilureas

Sulfonilureas

Mecanismo Ventajas Inconveniente Coste• Cierra los canales K-ATP

de las membranas plas-máticas de las células

• Secreción de insulina

• Amplia experiencia

• Riesgo microvas-cular (estudio UKPDS)

• Eficacia glucemia basal (50 – 60 mg/dl) y HbA1c (1 – 1,5%)

• Hipoglucemia

• Aumento de peso

• Baja durabilidad

• Preacondicionamiento isquémico miocárdico

Bajo

• Las glinidas (tabla 3), son también secretagogos. Actúan estimulando las células β-pancreáticas y, a diferencia de las sulfonilureas, de acción más rápida y vida media corta, de ahí su posicionamiento en el abordaje de las glucemias posprandiales, sin obviar el riesgo de hipoglucemias y aumento de peso corporal. Puede estar indicada en segundo escalón asociada a metformina, iDPP-4 o TZD, asociada a insulina basal, e incluso en primer escalón si existe intolerancia a metformina, en especial si existe insuficiencia renal.


Tabla 3: Glinidas

Glinidas: repaglinida, nateglinida

Mecanismo Ventajas Inconveniente Coste• Cierra los canales K-ATP

de las membranas plas-máticas de las células β

• Secreción de insulina

• Glucemia postprandial • Hipoglucemia

• Aumento de peso

• Baja durabilidad

• Preacondicionamiento isquémico miocárdico

• Frecuencia de dosificación

Alto

• Los inhibidores de las α-glucosidasas (tabla 4), poseen un mecanismo distinto al re-tardar la absorción intestinal de los hidratos de carbono mediante la inhibición de las α-glucosidasas. Actuan a nivel de las microvellosidades intestinales, muy poco utili-zados por su escasa potencia y elevada incidencia de efectos secundarios digestivos (náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, dolor abdominal), dosis dependiente y según tipo de dieta (más severos si ingesta de hidratos de carbono). No causa hipogluce-mias, si aparecen en terapia combinada es preciso su corrección mediante glucosa pura, no con sacarosa (disacárido).

Tabla4: Inhibidores α-glucosidasas

Inhibidores α-glucosidasas

Mecanismo Ventajas Inconveniente Coste• Inhibición de las α-glu-

cosidasas intestinales.

• Retraso digestión/absorción intestinal de los carbohidratos.

• No hipoglucemia

• Glucemia posprandial

• ? ECV (estudio STOP-NIDDM)

• Eficacia HbA1c (0,5 – 0,8%)

• Efectos secundarios gas-trointestinales (flatulen-cia, diarrea)

• Frecuencia de dosificación

• Modesta HbA1c

Moderado

• Las glitazonas (tiazolidinedionas: pioglitazona) (tabla 5), al igual que la metformina, son sensibilizadores de la acción de la insulina, actúan por un mecanismo distinto mediante la activación de los receptores PPAR-ƴ a nivel periférico, con descenso de la resistencia a la insulina en tejido graso y muscular, y menos a nivel hepático. No causan hipoglucemias, y entre sus efectos secundarios destacan: el aumento de peso,

edemas periféricos, riesgo de fracturas y de cáncer de vejiga. Consiguen descensos de HbA1c similares a sulfonilureas y glinidas (1-1,5%), con precaución y controles en su uso por el riesgo de los efectos secundarios descritos.

Tabla 5: Glitazonas (tiazolidinedionas)

Glitazonas (tiazolidinedionas): pioglitazona

Mecanismo Ventajas Inconveniente Coste• Activación del factor

nuclear de transcrip-ción PPAR - ƴ

• Sensibilidad a la insulina

• No hipoglucemia

• Durabilidad

• Triglicéridos

• HDL-c

• ? ECV (estudio ProACTIVE)

• Eficacia glucemia basal (50-60 mg/dl) y HbA1c (1,5 – 2%) a las 6-8 semanas

• Peso

• Edema/insuficiencia cardiaca

• Fracturas óseas

• ? Cáncer de vejiga Alto

Abordaremos a continuación, las nuevas alternativas terapéuticas incorporadas al tra-tamiento de la DM2 representadas por:1. Los fármacos incretín miméticos:

� Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4 (iDPP-4) � Análogos agonistas del receptor glucagón-like péptido-1 (arGLP-1)

Junto a:2. Los inhibidores de los co-transportadores de la bomba sodio-glucosa, que actúan a nivel renal (inhibidores SGLT-2) » efecto glucosúrico (independiente de insulina) que describiremos a continuación de forma más detallada.

Las incretinas (figura 9) son hormonas gastrointestinales, segregadas tras la ingesta. Son responsables del “efecto incretina”, por el que hay una amplificación en el efecto secretor de insulina, tras esa ingesta oral de glucosa, respecto a la administración de una cantidad equivalente de glucosa por vía intravenosa.


Son responsables de dos efectos, a través de los que se consigue una reducción de la hiperglucemia:• Estímulo de secreción de la insulina, dependiente de los niveles de glucosa.• Inhibición de la secreción de glucagón, reduciendo la producción hepática de glucosa.

A los que se añaden otros dos efectos:• Inhibición del vaciado gástrico.• Disminución del apetito.

Las dos hormonas incretínicas segregadas son:• GLP-1 (glucagón like peptide-1, segregada por las células L del íleon).• GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa, segregada por las células

K del yeyuno).

Figura 9: Hormonas incretinas y lugar de secreción. GLP-1 y GIP son sintetizados y secretados por el intestino tras la ingesta.Adaptado de: Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26(10):2929-40.

Son rápidamente inactivadas por la acción de la iDPP-4, y para ser evitada consiguien-do un efecto terapéutico se siguen diversas estrategias:• Inhibir la acción de esa enzima DPP-4 (figura 10).• Agonistas o análogos del receptor GLP-1.

Figura 10: Inhibición de la enzima DPP-4: mecanismo de acción.

• Los iDPP-4 (tabla 6) inhiben la enzima DPP-4 y, a través de ello, consiguen un aumen-to de la acción del GLP-1 y el GIP, inhibiendo la secreción de glucagón que a su vez frena la producción hepática de glucosa. También, estimulan a la vez la secreción de insulina, dependiente de los niveles de glucosa, que como vemos a continuación se basa en la diferente respuesta secretora de insulina, tras la ingesta de glucosa oral respecto a su administración intravenosa, lo que fundamenta el efecto incretina y las propiedades farmacológicas de estos medicamentos (figura 11).


Figura 11: El efecto Incretina. Respuesta a la glucosa oral frente a la glucosa. iv.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63(2):492-8

Existen en la actualidad, cuatro tipos de iDPP-4 (linagliptina, sitagliptina, saxagliptina y vildagliptina) con efectos similares en cuanto a control glucémico, cuantificado en un descenso de la HbA1c de un 0,6-0,8% (siempre en proporción del % de partida: a mayor elevación, mayor descenso). Tienen algunas características diferenciales (tabla 7) en cuanto a vías de eliminación predominante (renal o hepática). Por ello tienen dis-tintas posibilidades de indicación, resaltando el hecho diferencial, en el caso de la lina-gliptina, de la posibilidad de poder ser indicada (además de su uso dentro del grupo de iDPP-4), en cualquier estadio de enfermedad renal crónica, (patología muy prevalente en los pacientes con DM2, incluso en fases muy avanzadas, sin necesidad de ajuste de dosis, por su eliminación predominante por via biliar y muy baja eliminación renal).

Tabla 6: Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4

Propiedades de los iDPP-4

Mecanismo Ventajas Inconveniente Coste• Inhiben la actividad de la

DPP-4

• Incrementan GLP-1, GIP

• secreción de insulina (dependiente de glucosa)

• glucagón (dependiente de glucosa)

• No hipoglucemia

• Bien tolerados

• Efecto neutro sobre el peso

• Modesto HbA1c (0,6-0,8%)

• ? Pancreatitis

• Urticaria/angioedema Alto

Tabla 7: Características de iDPP-4

Características de los iDPP-4

Dosis/Frecuencia Eliminación renal Presentación Presentación Consideraciones

Sitagliptina25-100 mg/día

1 vez al día

87% (ajustar dosis si

insuficiencia renal)

25-50-100 mg Precaución ≥ 75 años

Linagliptina5 mg/día

1 vez al día5%

(no ajuste dosis) 5 mgDe elección si existe

insuficiencia renal severa

Saxagliptina2.5-5 mg/día

1 vez al día

75% (ajustar dosis si

insuficiencia renal)2,5-5 mg Metabolización

citocromo P450

Vildagliptina50-100 mg/día

Cada 12 horas

85% (ajustar dosis si in-suficienci a renal)

50 mgDeterminación

pruebas hepáticas y control periódico

En relación con los efectos secundarios, es preciso resaltar en general su buena to-lerancia, efecto neutro en el peso corporal. En relación con vildagliptina, se aconseja control de la función hepática por su asociación a alteración hepática en algún caso. También al inicio se planteó el riesgo de desencadenar pancreatitis aunque posterior-mente no ha quedado fundamentado.


• Los arGLP-1 (tabla 8), que se administran por vía subcutánea, ejercen su acción es-timulando la secreción insulínica (células β-pancreáticas) y a la vez reduciendo la secreción de glucagón (células α-pancreáticas), ambos efectos, dependiendo de los niveles de glucemia. Todo ello unido también al enlentecimiento del vaciado gástrico y, por ende, sensación de saciedad, con efectos beneficiosos a nivel de control de peso, con disminución considerable en muchos pacientes (con especial atención a los casos de DM2 y obesidad).

Tabla 8: Propiedades de los arGLP-1

Propiedades de los arGLP-1

Mecanismo Ventajas Inconveniente Coste• Activación del receptor GLP-1

• Secreción de insulina (dependiente de glucosa)

• Glucagón (dependiente de glucosa)

• Enlentecimiento del vaciado gástrico

• Saciedad

• Reducción de peso

• No hipoglucemia

• ? Potencial para mejorar masa/función células β

• ? Protección cardiovascular

• Efectos secundarios gastrointestinales (náuseas/vómitos)

• ? Pancreatitis agudas

• Hiperplasia de células C/tumores medulares de tiroides en animales

• Requiere adiestra-miento (inyectables)

Alto

Hasta hoy, se han comercializado 3 moléculas:• Exenatida [de acción corta, y de acción larga (LAR)].• Lixixenatida (acción corta).• Liraglutida (acción larga).

Y pendientes de comercialización:• Dulaglutida (larga duración).• Albiglutida (larga duración).

Consiguen un descenso de HbA1c estimado en un 1-2%, y una pérdida de peso esti-mada entre 2-5 kg e incluso superior. Tiene la diferenciación de que los arGLP-1 de acción corta, tienen mayor impacto sobre la glucemia posprandial, dosis dependiente, debido a su efecto con retraso del vaciamiento gástrico y por ello sobre la absorción de glucosa a nivel del tracto gastrointestinal (duodeno). A diferencia, los de acción larga ejercen la absorción de glucosa a nivel de glucemia basal, por su efecto insulinotrópico, estimulando la secreción insulínica (sobre células β-pancreáticas) y glucagonotrópica, reduciendo los niveles de glucagón (sobre células α-pancreáticas). También producen efecto beneficioso con descenso de la presión arterial, de los lípidos (triglicéridos), sin causar aumento de los episodios cardiovasculares ni hipoglucemias, salvo cuando se asocia a secretagogos o insulina.

En relación con los posibles efectos secundarios, existe mayor frecuencia de náuseas, vómitos y sensación de plenitud, más acusados entre los de acción corta. Estos mejoran tras ajuste de dosis y tratamiento más prolongado, y no se aconseja su utilización con antecedentes de pancreatitis aguda o enfermedad inflamatoria intestinal.• Los inhibidores SGLT-2, son los últimos fármacos incorporados al vademécum de la

DM2. Tienen la innovación de basar sus propiedades en el efecto glucosúrico (inde-pendiente de insulina). Consideran al riñón como un órgano clave en la fisiopatología de la DM2 (ya referido por el Dr. De Fronzo en “el octeto ominoso”), y como regulador del metabolismo glucídico. Se fundamentan en base a la gluconeogénesis (biosín-tesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos, p. ej. en situaciones de ayuno, desempeñado sobre todo por el hígado, sin poder obviar la importancia del riñón), asociada a la filtración glomerular y reabsorción de glucosa en los túbulos contornea-dos proximales, por la acción desarrollada por los cotransportadores de sodio-gluco-sa (SGLT-1 un 10% y SGLT-2 un 90%) (figura 12). � Existen dos cotransportadores:

ͳ SGLT-1, con baja capacidad y alta afinidad con expresión sobre todo a nivel gas-trointestinal y menor a nivel renal (responsable de la reabsorción de un 10% de la glucosa).

ͳ SGLT-2, con alta capacidad (responsable del 90% de la reabsorción de glucosa) y baja afinidad, con expresión casi exclusiva a nivel renal.


Figura 12: El 90% de la glucosa se reabsorbe en el título proximal mediante los co-transportadores SGLT2.Bailey CJ. Trends Pharmacol Sci. 2011;32(2):63-71.

Los SGLT (en especial los SGLT-2), en condiciones fisiológicas ejercen su acción a nivel renal con un techo en la función reabsortiva de glucosa, fijada en 180 mg/dl, conocida como “umbral renal de la glucosa” (figura 13). A partir de esa cifra, son incapaces de reabsorber toda la glucosa filtrada apareciendo glucosuria, pero cuando se bloquea su efecto e inhibe la reabsorción tubular de glucosa, esa curva se desplaza y se provoca glucosuria, incluso con cifras de glucemia < 180 mg/dl.

Hasta hoy, se han presentado 2 inhibidores de SGLT-2, dapagliflozina (en presentación de 5 mg) y empagliflozina (10 y 25 mg). Pendiente de aparecer la canagliflozina (100 y 300 mg), con previsión de nuevas moléculas dentro del mismo grupo terapéutico).

Figura 13: Los inhibidores SGLT-2 reducen la reabsorción renal de glucosa y produce su excreción por la orina.Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375(9733):2223-33; Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33(10):2217-24; Strojek K, et al. Dia-betes Obes Metab. 2011;13(10):928-38; Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34(9):2015-22; Wilding JP, et al Ann Intern Med. 2012;156(6):405-15.

Están indicados en adultos a partir de los 18 años con DM2 para mejorar el control glu-cémico, bien como:• Monoterapia: en aquellos pacientes en los que no se puede controlar la glucemia con

dieta y ejercicio y que no pueden tomar metformina por ser intolerantes.• Terapia combinada: en combinación con otros hipoglucemiantes orales así como con

insulina, cuando estos últimos combinados con ejercicio y dieta no sean suficiente para mantener un adecuado control glucémico.

En relación con sus efectos terapéuticos, consigue un descenso medio de HbA1c cuanti-ficado en aproximadamente un 0,7% frente a placebo, además de una pérdida de peso de 1,8 kg inducida por la pérdida de calorías asociada a la glucosuria, así como descensos de la presión arterial sistólica 4-5 mmHg y diastólica de 2-3 mmHg.


Las reacciones adversas observadas durante el desarrollo clínico fueron: hipoglucemia (cuando se usa en combinación con sulfonilureas e insulina), dislipemia, disuria y poliu-ria. A pesar de que hay un aumento de volumen de la orina (200-600 ml/día), no son fre-cuentes los signos asociados a depleción de volumen (taquicardia e hipotensión ortostá-tica), no aconsejando su asociación a diuréticos de asa, y si aparecen con más frecuencia infecciones del tracto genito-urinario, en especial en mujeres y mayor susceptibilidad si existe historia de infecciones de repetición, posmenopausia y escasa higiene.

No es objetivo de este módulo, realizar una revisión en cuanto a las indicaciones para insu-linizar y aspectos relacionados con el tratamiento de la insulina en los pacientes con DM2. Haremos un breve recordatorio general abordando los aspectos más importantes relacio-nados con el tratamiento insulínico, iniciado con el patrón secretor fisiológico de insulina en personas no diabéticas (figura 14) y que siempre intentamos imitar al instaurar un trata-miento para la DM en general, y en especial en los tratamientos con insulina (tabla 9).

Figura 14: Secreción endógena de insulina.Adaptado de: Knol: una unidad de conocimiento [Internet]. Type 1 Diabetes; [cited 2009 May 7]. Disponible en: http//knol.google.com.

De forma resumida, disponemos de los siguientes tipos de insulina (figura 15):

Tabla 9: Tipos de insulina según su perfil farmacocinético

Insulinas basales

De acción Prolongada

Análogos: Insulinas Glargina y Determir

De acción intermedia Humana:

Insulina NPH Análogo: Insulina NPL

Insulinas prandiales

De acción ultrarrápida

Análagos: Insulinas Lispro, Glulisina, Aspart

De acción rápida Humana:

Insulina regular

Mezclas

25/75 30/70 50/50 70/30

Y en relación con los perfiles de las insulinas disponemos hasta el momento actual de (figura 15):

Figura 15: Tipos de insulina disponibles según su perfil farmacocinético (orientativo dada la variabilidad inter e intraindividual).


Tabla 10: Indicaciones para insulinizar en DM2

Insulinización definitiva Insulinización transitoria

• Control glucémico deficiente en pacientes tratados con ADOs a dosis plenas

• Cetonuria + pérdida espontánea de peso

• Enfermedades crónicas que contraindiquen ADOs:

- Insuficiencia renal

- Insuficiencia hepática

- Insuficiencia pancreática

• Descompensaciones hiperglucémicas agudas

• Enfermedades intercurrentes

• Embarazo y lactancia

• Tratamiento con glucocorticoides

• Cirugía mayor

De acuerdo con la publicación y algoritmo de tratamiento, auspiciado por los endocri-nólogos americanos, reseñan en una tabla las características y posible iatrogenia de los fármacos para el tratamiento de la DM2, y un algoritmo en base a las cifras de HbA1c y pauta aconsejada en monoterapia, doble y triple terapia (figura 16).

Existen fármacos en investigación y otros ya previstos para un desarrollo posterior:• Nuevos iDPP-4: Luseogliflozina, Ipragliflozina, Tofogliflozina, Sotagliflozina, Ertugliflozina• Combinaciones iSGLT-2/iDPP-4: Dapagliflozina/saxagliptina y Linagliptina/empagliflozina• Combinaciones de Insulina/Agonistas receptor GLP-1: Idegludec/liraglutida y Iglargi-

na/lixisenatida• Inhibidores semanales DPP-4: Omarigliptina y Trelagliptina• Estimulantes por mecanismos distintos al de las incretinas de las células β-pancreáticas• Potenciadores de la acción de la insulina• Correctores de la disfunción a nivel de las células α y β-pancreáticas• Nuevos tipos de insulina basal: insulina basal peglispro, insulina degludec, mezclas

con análogos (degludec/aspart), mezclas de insulina/arGLP-1 y nuevas formulaciones de insulina con mayor concentración (200, 300 UI/ml).

Figura 16: Características de los antidiabéticos. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(2):327-36.Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(2):327-36.

CONSEJOS POR LAS DIVERSAS GUÍASRepresentaremos de forma gráfica y simple lo aconsejado para el tratamiento de la DM2, de forma más reseñable y de fácil aplicación práctica.

Si partimos del algoritmo propiciado desde la Sociedad Española de Diabetes en el 2010, consensuado con más Sociedades científicas (figura 17):


Figura 17: Algoritmo 2010 de la Sociedad Española de Diabetes sobre el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la DM2.Menéndez E, et al. Av Diabetol. 2010;26:331-8.

Pasando al algoritmo de tratamiento propuesto desde la Asociación de Endocrinólogos Americanos, fundamentado en los niveles de HbA1c para plantear las posibilidades de tratamiento en monoterapia, doble terapia e incluso triple terapia de inicio (figura 18).

Figura 18: Algoritmo de control de la glucemia.Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(2):327-36.


El algoritmo de tratamiento planteado por la ADA/EASD en el 2015 (figura 19):

Figura 19: Algoritmo de tratamiento hiperglucemia en DM2 (ADA/EASD 2015).American Diabetes Association. Diabetes Care 2015:38[suppl1]:s41-s48.

La Guía del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) en su borrador publi-cado en enero del año 2015, recomienda:

1. Inicio de tratamiento con metformina, y:• Si existe intolerancia o contraindicación (especial atención a los valores de filtrado

glomerular), indicar repaglinida.• Si no es posible, pasar a las siguientes opciones: pioglitazona, sulfonilurea o iDPP-4.

2. En segundo escalón, por precisar intensificación de tratamiento:• Si tomaban metformina, añadir pioglitazona, si existe intolerancia o contraindicación

añadir sulfonilurea, y si tampoco es posible asociar iDPP-4.• Si tomaban repaglinida, considerar el cambio a la combinación de pioglitazona y una

sulfonilurea, o pioglitazona y un inhibidor de la DPP-4 o una sulfonilurea y un inhibi-dor de la DPP-4.

• Si iDPP-4 añadir sulfonilurea o bien a la inversa.

3. Y en el caso de precisar intensificar con un tercer escalón:• Si metformina y pioglitazona, añadir sulfonilurea o bien metformina y sulfonilurea, aña-

dir pioglitazona, (considerar arGLP-1 si IMC > 35 kg/m2, o si IMC menor de 35 kg/m2 pero esperamos beneficios adicionales, retirando en seis meses si no consiguen una reducción de HbA1c mayor del 1% o de peso mayor del 3%)

• Existe la opción de asociar iDPP-4, si no es posible añadir pioglitazona• Se deja abierta la posibilidad de insulinizar al llegar a este escalón• Plantean la posibilidad de tratamiento en asociación con iSGLT-2

El algoritmo de la redGDPS 2014 (figura 20), con la característica de haber sido elabo-rado por profesionales de Atención Primaria, adaptado a la práctica clínica y en base a dos parámetros asociados de forma íntima a la DM2, como son:

1. Grado de control glucémico2. Condicionante clínico predominante

A valorar ambos, con el fin de poder decidirse por la opción terapéutica, más indicada.


Figura 20: Algoritmo terapéutico de la RedGDPS Referimos la tabla consensuada de objetivos terapéuticos individualizados, asociados al algoritmo de la RedGDPS, en base a los distintos parámetros (tabla 11).

Tabla 11: Objetivos individualizados.Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med. 2011;154(8):554-9.

Edad Duración de la DM, presencia de complicaciones o comorbilidades

HbA1c objetivo

≤65 años

Sin complicaciones o comorbilidades graves <7,0%*

> 15 años de evolución o con complicaciones o comorbilidades graves <8,0%

66 - 75 años

≤ 15 años de evolución sin complicaciones o comorbilidades graves <7,0%

> 15 años de evolución sin complicaciones o comorbilidades graves <7,0% - <8,0%

Vildagliptina Con complicaciones o comorbilidades graves <8,5%**

>75 años <8,5%**


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1.1 nuevas acciones terapeúticas...

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