131666450 aspecte genetice in deficientele de crestere 1
TRANSCRIPT
Prof. Dr. Maria Puiu
UMF Timişoara
Definitie
Statura mică/ nanismul - se
definește prin înălţime suboptimală în
raport cu alţi copii de aceeași vârstă
și sex, luându-se în considerare și talia părinţilor / mai putin de 128,5
cm in cazul adultilor.
În funcţie de diagramele de creștere, statura mică se definește prin înălţime < percentila 3 % (mai mica
decat 97% dintre copiii de aceeasi
varsta si acelasi sex) sau mai mică
de – 2,5 deviaţii standard (DS)
Cea mai rapida faza a cresterii se petrece in viata
intrauterina.
Dupa nastere viteza de crestere scade treptat.
Lungimea normala a nou-nascutului este de
aproximativ 51 de cm;
La 1 an, inaltimea medie este de 78 cm, la 2 ani de 88
cm iar la 3 ani de 96 cm.
Dupa varsta de 3 ani si pana la pubertate, cresterea
liniara continua cu o viteza relativ constanta de 5
cm/an.
Genetica staturii: o evaluare aprofundata
Polimorfismul unei singure
nucleotide (SNPs) - ca diferența
intre indivizii dintr-o populație
Haplotipul - un bloc de SNPs
moștenite împreună și utilizate ca
markeri pentru regiuni specifice
pe un cromozom
Genome-wide association – GWA
Foloseste grupuri de 300.000 - 500.000 de SNPs și
tehnologia de analiza a genomului pentru a căuta asocieri
intre markeri SNPs și o trăsătură (pentru a verifica dacă
haplotipuri specifice sunt găsite în mod semnificativ mai des
asociate cu un fenotip particular)
Genetica staturii: o evaluare aprofundata
Studiile GWA au identificat :
Peste 50 de gene care influențează înălțimea umană
Înălțimea este cu siguranta poligenica
Unele gene identificate au alele mutante care implică
defecte ale scheletului
Au fost descoperite noi căi de control ale creșterii
Genele inălțimii identificate în prezent justifica
aproximativ 5% din variația înălțimii adulților, dar studiile
de heritabilitate indică faptul că aproximativ 80% din
variația înălțimii este genetică
Genetica staturii: noutati
Diagnosticul etiologic al unui retard de creştere staturala
se bazează pe:
ANAMNEZA:
date despre sarcină şi naştere (vârsta gestaţionala, greutatea şi talia, infecţie maternă, consum de alcool
sau droguri, retard de creştere intrauterină, suferinţă la naştere);
evoluţia creşterii în înălţime şi greutate de la naştere
până în momentul evaluării;
dezvoltarea pubertară;
alimentaţia în diferitele perioade ale vieţii;
antecedente personale patologice (boli cronice, traumatisme);
medicaţie administrată de durată (glucocorticoizi).
ANAMNEZA:
antecedente heredocolaterale:
înălţimea părinţilor, înălţimea bunicilor, înălţimea fraţilor
(retard de creştere familial, genetic, displazii
scheletice);
maturarea pubertară a părinţilor întârziată (retard de creştere constituţional);
boli care pot afecta şi alţi membri ai familiei: tiroidă,
diabetul insipid, rahitismul hipofosfatemic, boală inflamatorie intestinală;
situaţia socială precară (malnutriţie);
EXAMENUL CLINIC
inspecţia copilului dezbrăcat pentru aprecierea aspectelor armonioase sau dezarmonioase ale segmentelor corpului
dismorfismului facial,
grosimea stratului adipos şi gradul de dezvotare pubertară,
aprecierea greutaţii, a taliei,
perimetrului cranian şi toracic,
raportarea greutaţii la talie,
evaluarea dezvoltarii mentale şi psihomotorii
COMPARAREA DATELOR OBŢINUTE PRIN MASURĂRI ANTROPOMETRICE CU CURBELE DE CREŞTERE
DETERMINAREA VÂRSTEI OSOASE
se face după examinarea radiografiei la mâna şi pumnul stâng.
Vârsta osoasă este un indicator de apreciere a vârstei fiziologice a copilului.
Compararea vârstei standard are valoare predictivă pentru talia finală; vârsta osoasă
normală sau avansată la un copil cu talie mică este de prognostic mai puţin favorabil pentru talia finală.
Etiologie
Variante fiziologice
1. Statura mică familială:
• greutate şi lungime normale la naştere;
• velocitatea creşterii este redusă în primii 2-3 ani,
dar ulterior este normală;
Etiologie
Variante fiziologice
1. Statura mică familială:
• pubertatea se instalează normal;
• înălţimea la vârsta adultă este mai mică, dar
apropiată de cea a părinţilor;
• vârsta osoasă este in concordanţă cu cea
cronologică.
2. Întârzierea constituţională a creşterii
şi instalării pubertăţii:
• velocitatea creşterii normală sau aproape
normală;
• întârzierea creşterii şi maturării scheletului;
• întârzierea debutului pubertăţii;
2. Întârzierea constituţională a creşterii
şi instalării pubertăţii:
• înălţimea şi maturarea sexuală la vârsta de adult sunt normale;
• frecvent istoric familial de întârziere în
creştere şi maturare sexuală.
Criterii de excludere ale staturii mici datorate
intârzierii constituţionale a creşterii şi instalării
pubertăţii:
• Greutate normala la nastere cu
reducerea treptata a vitezei de
crestere;
• Pubertate intarziata raportata la
varsta cronologica dar normala
raportata la cea osoasa;
• Statura mica genetica (familiala);
• Recuperarea deficitului la
prematuri pana la 2 ani;
Criterii de excludere ale staturii mici datorate
intârzierii constituţionale a creşterii şi instalării
pubertăţii:
• Cauze: infectii (rubeola,
toxoplasmoza, CMV, HIV, herpes),
consum matern de alcool,
droguri, medicamente, tutun;
• Desi nu este o afectiune
endocrina, raspunde la terapia cu
hormon de crestere.
Variante patologice
1. Statură mică proporţionlă/ armonioasă (raport
segment superior al corpului/ segment inferior este
corespunzător pentru vârstă)
boli endocrine - (10%)
deficit de hormoni de creştere
(HC),
lipsă de sensibilitate pentru HC-
in perioada copilariei (innascut
sau dezvoltat dupa nastere)
Variante patologice
1. Statură mică proporţionlă/ armonioasă (raport
segment superior al corpului/ segment inferior este
corespunzător pentru vârstă)
boli endocrine - (10%)
sau la adult (tumora a glandei
hipofize sau radioterapia
craniana);
• Deficit idiopatic de GH prin reducerea secretiei sau
tumori hipotalamice
• Displazie, traumatisme, chirurgie, tumori sau alte
cauze de insuficienta hipofizara
• Deficit izolat de GH
• Deficit al receptorului de GH – nanism Laron
• Deficitul de crestere indus de glucocorticoizi
• Rezistenta la IGF-1
Hipotiroidism
Sindrom Cushing;
malnutriţie
• boli gastrointestinale: malabsorbţie, celiachie, boală inflamatorie intestinală;
• boli renale: acidoză tubulară renală, insuficienţă renală cronică, diabet insipid;
• alte boli cronice: cardiace, pulmonare, hepatice, autoimune, infecţii;
• nanismul psihosocial: in asociere cu
privarea emotionala (copii abuzati,
institutionalizati, etc.)
• întârzierea creşterii în viaţa intrauterină, prematuritatea: la naştere greutatea depăşeşte -2 deviatii standard în raport cu
vârsta gestaţională și sexul;
2. Statură mică disproporţionată/ disarmonică
(raport segment superior al corpului/segmente
inferioare- anormal pentru vârstă)
• In majoriatatea cazurilor - cauzate de mutatii genetice
(un numar semnificativ de copii nascuti si care se
dezvolta dizarmonic au parintii de statura medie )
• displazii scheletale: acondroplazia, hipocondroplazia;
Acondroplazia reprezintă cea mai frecventă formă de nanism,
determinată de o mutaţie în gena care codifică un receptor al factorului
de creştere.
In acondroplazie, nanismul este „dizarmonic” sau „disproporţionat”,
afectând în special membrele, în opoziţie cu alte forme „armonice” de
nanism, afectând proporţional, întreg scheletul.
Boala se caracterizează prin oprirea creşterii oaselor lungi din perioada
intrauterină.
Frecvenţa bolii: 1 din 15 000 de nou născuţi, de ambele sexe.
Acondroplazia este o boală genetică determinată de mutaţia
genei FGFR3, genă care codifică un receptor al factorului de
creştere fibroblastică, exprimat în cartilajul de creştere şi care
este localizată pe cromozomul 4.
Cel mai frecvent mutaţia este de novo, rezultatul unui
accident mutaţional dar poate fi şi o boală familială (10%),
transmisă de unul din părinţi, el însuşi bolnav (transmitere
AD).
Semne clinice
•Intelectul copiilor acondroplazici este
normal, ca al copiilor cu talie normală.
• Tulburările de creştere caracteristice bolii
sunt legate preferenţial de membre.
Cei mai mulţi bolnavi au o stare bună de
sănătate dar pot prezenta tulburări de statică
vertebrală, favorizate de o hipotonie şi o
laxitate ligamentară marcată în prima
copilărie.
Ele pot determina deformaţii scheletice
moderate, hiperlordoză, genu varum.
Cele mai frecvente probleme sunt:
• Talia mică, disproporţionată, cu consecinţe asupra încrederii în sine şi
a integrării sociale
• Dificultăţile de prindere, legate de membrele superioare scurte, mâini
în formă de trident
• Dificultăţile de deplasare (înălţimea trotuarului, scări, denivelări
importante).
• Oboseala legată de deplasările lungi
• Durerile dorsale şi/sau cervicale, adesea spontane sau legate de o
poziţie incomodă prelungită.
• Slăbiciunea musculară, crampe la nivelul membrelor inferioare.
Aceste semne pot constitui semne de apel pentru probleme grave cum
ar fi o compresiune la nivelul măduvii spinale (complicaţii neurologice).
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Diagnosticul poate fi stabilit la naştere, pe baza semnelor
clinice (membre scurte) şi a examenului radiologic.
Diagnosticul de certitudine al acondroplaziei poate fi
confirmat prin teste de genetică moleculară.
Aceste teste pot fi efectuate şi antenatal, în cazul
descendenţilor unui părinte afectat.
Sfat genetic
Acondroplazia se transmite după modelul
autozomal dominant. Dacă unul din părinţi este
afectat el va transmite boala la 50% din copiii săi,
indiferent de sexul acestora.
Evoluţie şi prognostic
Pe termen lung şi în condiţii de susţinere prin
diverse metode terapeutice aflate în uz, evoluţia
este bună şi prognosticul de viaţă normal.
• rahitism; anomalii vertebrale;
• statură mică în cadrul unor sindroame:
– trisomia 21 (sindromul Down)
Sindromul Prader-Willi
Sindromul Noonan
Sindromul Turner
(deficitul statural este
foarte mare şi uneori
singura manifestare
clinică);
Sindromul Silver Russel
Sindrom Ellis-van
Creveld
Mucopolizaharodoza
(Sdr. Morquio)
Displazia distrofica
este o alta forma de nanism cu membre scurte.
Apare la aproximativ 1 din 100.000 de nasteri, si
este, de asemenea, asociata uneori cu bolta
palatina fisurata, picioare strambe congenital si
urechi cu aspect de conopida.
Oamenii cu acest diagnostic tind sa aiba antebrate
si gambe mai scurte (acest lucru este cunoscut
drept scurtare mezomelica).
Displaziile spondiloepifizale (DSE)
se refera la un grup de diferite afectiuni de nanism
caracterizate de scurtimea scheletului trunchiului
apar la aproximativ 1 din 95.000 de bebelusi.
In unele forme, lipsa cresterii in zona trunchiului se
poate sa nu devina vizibila pana la varsta de 5-10
ani a copilului; alte forme sunt evidente la nastere.
Displaziile spondiloepifizale (DSE)
Copiii cu aceasta tulburare este posibil sa aiba si
picioare strambe congenital, bolta palatina fisurata si un
aspect de butoi a trunchiului.
In general, nanismul cauzat de displazii scheletale duce
la ceea ce se numeste statura mica disproportionata -
insemnand ca picioarele si trunchiul nu sunt la fel
proportionate ca la oamenii de statura obisnuita.
Examen obiectiv
• facies dismorfic (sindroame genetice, hipotiroidism, boli
de metabolism):
– bose frontale, baza nasului largă (deficienţă HC);
– facies rotund, anomalii ale lobului urechii, retard mental (pseudohipoparatiroidism).
• modificări cutanate:
• păr uscat, subţire (hipotiroidism, deficienţă de HC, hipo-
pituitarism);
Examen obiectiv
• vergeturi (sindrom Cushing).
• ţesut celular subcutanat: – slab reprezentat (malnutriţie, sindroame de malabsorbţie, boli cronice);
– în exces pe trunchi (deficit de HC, sindrom Cushing);
– edeme (hipotiroidism, insuficienţă renală cronică, insuficienţă cardiacă).
• sistem muscular:
• pterigium coli (sindrom Turner, sindrom Noonan);
• hipotonie (hipotiroidism, sindroame genetice);
Examen obiectiv
• hipertonie (sindroame genetice, displazii scheletice).
• aparat cardiac şi respirator:
• aparat digestiv:
• aparat genital:
– maturare pubertară întârziată
– semne de virilizare (hiperplazia congenitală de suprarenală).
• osteoarticular:
• endocrin:
Tratament
• Se adresează cauzei.
• Hormonul de creştere se indică în următoarele
situaţii:
deficit de HC;
hipotiroidism;
sindrom Turmer.
Pe masura ce copilul cu nanism creste, pot aparea si alte
probleme, printre care:
• dezvoltare tarzie a unor deprinderi motrice, precum ridicatul in
pozitie sezand si mersul
• o mai mare predispozitie la infectii ale urechii si pierderea
auzului
• probleme respiratorii provocate de cavitatea toracica mica
• probleme de greutate
• curbarea coloanei vertebrale (scolioza, cifoza si/sau lordoza)
• picioare arcuite
• probleme cu flexibilitatea articulatiilor si artrita timpurie
• durere in partea de jos a spatelui sau amorteala picioarelor
• aglomerarea dintilor in maxilar
Ingrijirea medicala corecta poate usura multe
dintre aceste probleme.
Greutatea excesiva poate agrava problemele
ortopedice, deci un nutritionist ar putea ajuta la
dezvoltarea unui plan de sanatate pentru
eliminarea kilogrameleor in exces.
Kinetoterapia – se pot recomanda exercitii fara a
exercita presiune suplimentara asupra oaselor si
articulatiilor.
• Chirurgia poate fi, de asemenea, folosita
pentru a ameliora unele probleme ale
piciorului, soldului si ale coloanei
vertebrale cu care se confrunta uneori
oamenii de statura mica.
Interdisciplinaritate si munca in echipa
Va multumesc!