Reakcije preosetljivostiReakcije preosetljivosti- - Oštećenje tkiva i pojava bolesti izazvanih Oštećenje tkiva i pojava bolesti izazvanih

imunskim odgovorom -imunskim odgovorom -

Dva tipa izmenjenog imunskog odgovora dovode do preosetljivosti:

NEKONTROLISAN ili POREMEĆEN IMUNSKI ODGOVOR NA STRANE ANTIGENE (mikroorganizmi ili drugi antigeni iz okoline)

IMUNSKI ODGOVOR NA SOPSTVENE ANTIGENE (Autoimunost)

P O D E L A na osnovu mehanizama oštećenja tkiva:

I TIP PREOSETLJIVOSTI: POSREDOVAN IgE ANTITELIMA I MEDIJATORIMA IZ MASTOCITA

II TIP PREOSETLJIVOSTI: POSREDOVAN ANTITELIMA USMERENIM PREMA ANTIGENIMA ĆELIJA I TKIVA

III TIP PREOSETLJIVOSTI: POSREDOVAN DEPONOVANJEM IMUNSKIH KOMPLEKSA

(ANTITELA PROTIV SOLUBILNIH ANTIGENA)

IV TIP PREOSETLJIVOSTI: POSREDOVAN T LIMFOCITIMA

Tipovi reakcija preosetljivosti

I TIP PREOSETLJIVOSTII TIP PREOSETLJIVOSTIiliili

RANA PREOSETLJIVOST, ALERGIJA

brza reakcija krvnih sudova i glatke muskulature posredovana IgE antitelima i mastocitima, često praćena zapaljenjem, koja se javlja kod nekih osoba nakon susreta sa određenim stranim antigenom, kojim su te osobe već prethodno bile izložene

ALERGENI : antigeni iz okruženja koji pokreću alergijske reakcije proteini ili hemikalije (npr. penicilin) vezane za proteine

ATOPIJA : genetska sklonost ka alergijskim reakcijama ( predominacija Th2 odgovora)

ALERGIJSKE BOLESTI (relativno česte, oko 20% populacije)

TOK REAKCIJE PREOSETLJIVOSTI I TIPATOK REAKCIJE PREOSETLJIVOSTI I TIPA

1.1. SENZIBILIZACIJASENZIBILIZACIJA

STIMULACIJA Th2 ODGOVORA NA ALERGENSTIMULACIJA Th2 ODGOVORA NA ALERGENHronična ili ponovljena aktivacija T Ly, u odsustvu urođenog imuniteta Hronična ili ponovljena aktivacija T Ly, u odsustvu urođenog imuniteta (jer alergeni ne indukuju urođeni imunski odgovor), dovodi do diferencijacije (jer alergeni ne indukuju urođeni imunski odgovor), dovodi do diferencijacije naivnih Th ćelija u Th2naivnih Th ćelija u Th2

PRODUKCIJA IgE ANTITELA PRODUKCIJA IgE ANTITELA (pod uticajem CD40L i IL-4 i IL-13)(pod uticajem CD40L i IL-4 i IL-13) VEZIVANJE IgE ANTITELA ZA VISOKOAFINITETNE RECEPTORE VEZIVANJE IgE ANTITELA ZA VISOKOAFINITETNE RECEPTORE

za IgE (Fcza IgE (FcεεRI) MASTOCITA I BAZOFILA (analozi mastocita u krvi)RI) MASTOCITA I BAZOFILA (analozi mastocita u krvi)

2.2. PONOVNI KONTAKT SA ALERGENOMPONOVNI KONTAKT SA ALERGENOM

PREMOŠĆAVANJE Fab FRAGMENTA IgE ANTITELA ALERGENOMPREMOŠĆAVANJE Fab FRAGMENTA IgE ANTITELA ALERGENOM AKTIVACIJA MASTOCITA I BAZOFILAAKTIVACIJA MASTOCITA I BAZOFILA OSLOBAĐANJE MEDIJATORA IZ MASTOCITA I BAZOFILAOSLOBAĐANJE MEDIJATORA IZ MASTOCITA I BAZOFILA

33. . EFEKAT MEDIJATORAEFEKAT MEDIJATORA

Redosled događaja u ranoj preosetljivosti

Mirujući mastocit obložen IgE antitelima (“senzibilisan” mastocit)

Mactocit aktiviran antigenom Aktivacija

mastocita

Biohemijski događaji tokom aktivacije mastocita

i IL-4, IL-5, IL-13 i hemokini

Reakcija kasne faze

(Nakupljanje Eoz, Neu i Th2 )

Efektorske ćelije rane preosetljivostiEfektorske ćelije rane preosetljivosti:Mastociti, bazofili i eozinofili

Sva tri tipa ćelija:Sva tri tipa ćelija:• sadrže citoplazmatske granule čiji sadržaji su

glavni medijatori alergijskih reakcija• produkuju lipidne medijatore i citokine koji

indukuju inflamaciju Th2 ćelije takođe funkcionišu kao efektorske ćelijeTh2 ćelije takođe funkcionišu kao efektorske ćelije(sekretuju citokine)

KLINIČKE MANIFESTACIJE REAKCIJA RANE PREOSETLJIVOSTIKLINIČKE MANIFESTACIJE REAKCIJA RANE PREOSETLJIVOSTI

Lokalizovane:

ALERGIJSKI RINITIS, SINUZITIS (POLENSKA KIJAVICA)Pojačana sekrecija mukusa i zapaljenje gornjih respiratornih puteva i sinusa

ALERGIJA NA HRANUPojačana peristatika usled kontrakcije muskulature creva; Ako ingestirani antigen prođe kroz epitel creva u krvotok: urtikarija ili astmatični napad ili sistemska anafilaksa

BRONHIJALNA ASTMAHiperreaktivnost glatke muskulature bronhija, prekomerna sekrecija mukusa u disajne puteva; zapaljenje i oštećenje tkiva izazavano reakcijom kasne faze

Sistemske: ANAFILAKTIČKA REAKCIJA (npr. na lekove, hranu, ubod insekata) Pad

krvnog pritiska (šok) izazvan dilatacijom krvnih sudova; opstrukcija disajnih puteva usled edema larinksa

Terapija je usmerena na: Terapija je usmerena na:

inhibiciju degranulacije mastocita, inhibiciju degranulacije mastocita, antagonizovanje efekata mastocitnih medijatora i antagonizovanje efekata mastocitnih medijatora i

smanjenje zapaljenjasmanjenje zapaljenja

II TIP PREOSETLJIVOSTIII TIP PREOSETLJIVOSTI

PREOSETLJIVOST IZAZVANA ANTITELIMA PREMA ĆELIJSKIM ILI TKIVNIM ANTIGENIMA

ANTIGENI NA POVRŠINI ĆELIJA KOMPONENTE VANĆELIJSKOG MATRIKSA

ANTIGENI:- SOPSTVENI MOLEKULI- SOPSTVENI IZMENJENI MOLEKULI- HAPTENI (LEKOVI)

MEHANIZAM OŠTEĆENJA:- OPSONIZACIJA I FAGOCITOZA ĆELIJA- INFLAMACIJA POSREDOVANA KOMPLEMENTOM I FcR - POREMEĆAJI FUNKCIJE ĆELIJA

A. Inflamacija izazvana C i FcR

B. Opsonizacija/fagocitoza

C. Ometanje normalne funkcije ćelija/tkiva

EFEKTORSKI MEHANIZMI BOLESTI IZAZVANIH ANTITELIMAEFEKTORSKI MEHANIZMI BOLESTI IZAZVANIH ANTITELIMA

PRIMERI REAKCIJA II TIPA PREOSETLJIVSOTIPRIMERI REAKCIJA II TIPA PREOSETLJIVSOTI

• Transfuzijska reakcija• Hemolitička bolest novorođenčeta• Lekovima-indukovana hemolitička anemija

npr. penicilin, streptomicin, cefalosporin se mogu nespecifično vezati za eritrocite (hapten-nosač)Penicilin može indukovati sva četiri tipa preosetljivosti sa različitim manifestacijama

• Neke autoimunske bolestiHašimotov tireoiditisGravesova bolestAutoimunska hemolitička anemijaAutoimunska trombocitopenijska purpuraPemfigus vulgarisitd.

BOLESTI IZAZVANE II TIPOM PREOSETLJIVSOTIBOLESTI IZAZVANE II TIPOM PREOSETLJIVSOTI

III TIP PREOSETLJIVOSTIIII TIP PREOSETLJIVOSTI

OŠTEĆENJE TKIVA IZAZVANO IMUNSKIM KOMPLEKSIMA(At na solubilne antigene)

Imunski kompleksi dovode do razvoja bolestisamo kada se stvaraju u velikim količinama, pa zbog toga ne mogu efikasno da se uklone, i počnu da se talože u krvnim sudovima različitih tkiva.

Istaloženi imunski kompleksi pokreću

zapaljensku reakciju!

Količina imunih kompleksa koji se talože određena je:

prirodom imunskih kompleksa

- mali kompleksi (kada je Ag u višku) imaju veću tendenciju da se talože u krvnim sudovima od velikih

- kompleksi koji sadrže katjonske antigene vezuju se sa velikim aviditetom za negativno naelektrisane bazalne membrane krvnih sudova i bubrežnih glomerula

karakteristikama krvnih sudova

Imunski kompleksi imaju tendenciju da se talože na mestima

- turbulencije (gde se granaju krvni sudovi) ili- visokog pritiska (kroz zid kapilara bubrežnih glomerula i sinovijalne membrane zglobova plazma prolazi pod velikim hidrostatičkim pritiskom - stvara se urin, odnosno sinovijska tečnost)

Zbog toga se ove bolesti često manifestuju kao VASKULITIS, ARTRITIS I GLOMERULONEFRITIS

Mehanizmi deponovanja antitela Efektorski mehanizmi oštećenja tkiva

Tip III preosetljivosti

• Patološke karakteristike bolesti koje nastaju kao posledica stvaranja imunskih kompleksa odražavaju mesto deponovanja imunskih kompleksa

• Kada se kompleksi talože u tkivu veoma blizu mesta ulaska Ag, razvija se lokalizovana reakcijaPrimer: - Arthus-ova reakcija (u toku 4-8h)(eksperimentalna)

- posle uboda insekta na koži - intra-pulmonalno izazvana udahnutim bakterijskim

sporama ili gljivicama (“farmerska pluća”)

• Kada se kompleksi formiraju u krvi, reakcija je generalizovana (sistemska) tj. razvija se tamo gde se kompleksi talože

Sistemske reakcije III tipa preosetljivosti

• Serumska bolestrazvija se nekoliko dana ili nedelja nakon administracije stranih seruma (npr. konjski anti-tetanusni ili anti-

difterični serum)• Reakcija na lekove

npr. na penicilin i sulfonamide• Infektivne bolesti

Poststreptokokni glomerulonefritisMeningitisHepatitisMononukleozaMalarijaTripazonomijaza

• Autoimunske bolestiSistemski eritemski lupus (SLE)Sistemski eritemski lupus (SLE)

IMUNOKOMPLEKSNE BOLESTIIMUNOKOMPLEKSNE BOLESTI

Sistemski lupus eritematozus (SLE)

• Hronična, sistemska inflamatorna bolest uzrokovana formiranjem imunskih kompleksa.

• Klinička slika je posledica inflamacije tkiva u kojima se talože imunski kompleksi

• Najčešće dolazi do oštećenja: zglobova, kože, bubrega, srca, pluća, krvnih sudova i mozga.

• Najčešće između 20 i 40 godine • Češće kod žena (10:1 u odnosu na muškarce)• I genetski faktori i faktori spoljašnje sredine

SLE - klinički znaci

• Ekstremno različiti i nespecifični• Najčešće su uključeni zglobovi: poliartralgija i

artritis u 90% pacijenata• Odmah posle toga: kožne manifestacije• Eritematozni osip • Najklasičnije je crvenilo u obliku leptira• Ostali sistemski efekti:

– Srčani– CNS– Hematološki poremećaji

Imunološki nalazi

• Prekomerna aktivnost B Ly– Produkcija anti-nukleusnanti-nukleusnihih antitela (ANA) antitela (ANA)– Identifikovano je više od 28 antitela – Nivo produkovanih At korelira sa ozbiljnošću

simptoma

• Smanjenje absolutnog broja T limfocita

Laboratorijska dijagnoza

• Prvo: Skrining test za anti-nukleusna antitela (ANA)

• Najčešće se dokazuju imunofluorescencom:• Životinjske ili humane ćelije fiksirane za pločicu• Dodaje se serum pacijenta i inkubira• Ispiranje da se uklone antitela koja se nisu vezala• Dodaju se anti-humani Ig obeleženi fluorohromom

ANATipovi imunofluorescentnog bojenja

Homogeno Mrljasto

PerifernoNukleolarno

ANA detektovana fluorescencom

• Antitela na dvostruko-spiralizovanu DNA (anti-ds-DNA antitela) su prisutna kod 60% pacijenata, koreliraju sa aktivnošću bolesti (daju periferni tj. ivični tip imunoflurescencije)

• Antitela na Dezoksiribonukleoprotein (DNP) (daju homogen tip bojenja)

• Antitela na ribonukleoproteinske antigene (RNP)(daju mrljast tip IF):anti-Sm antitela, specifična su za SLE, ali su prisutna samo kod 15 do 30% pacijenatadva tipa anti-RNP antitela: SS-A/Ro and SS-B/La, najčešća su kod pacijenata sa kožnim manifestacijama

• Ova autoantitela mogu biti prisutna i u drugim bolestima, tako da se samo na osnovu antitela ne može postaviti dijagnoza

Kada je IF bojenje pozitivno, treba testirati profil antitela kod pacijenta

ANA

TerapijaTerapija

• Antiinflamatorni lekovi – kortikosteroidi

• Plazmafereza- uklanjanje antitela i imunskih kompleksa

Novi terapijski pristupi:

• Agensi koji blokiraju CD40L (blokiraju aktivaciju B limfocita)

• Indukcija tolerancije

Bolesti izazvane T limfocitimaBolesti izazvane T limfocitima

A. Bolesti izazvane IV TIPOM PREOSETLJIVOSTI (Reakcijom kasne preosetljivosti, DTH)

B. Bolesti izazvane citotoksičnim T limfocitima (CTL)

A.A. Kasni tip (IV) preosetljivostiKasni tip (IV) preosetljivosti (DTH):DTH):

aktivirane CD4+ ( i ponekad CD8+) T ćelije produkuju citokine (TNF, IFN-) koji aktiviraju makrofage i inflamatorne ćelije

U DTH reakciji, akutno oštećenje tkiva posledica je produkata aktiviranih makrofaga (kao što su lizozomalni enzimi, reaktivni medijatori kiseonika, NO, i proinflamatorni citokini)

Hronična DTH reakcija često dovodi do fibroze, kao rezultat sekrecije citokina i faktora rasta od strane makrofaga

B. Direktno ubijanje ciljnih ćelija posredstvom CD8+ CTLB. Direktno ubijanje ciljnih ćelija posredstvom CD8+ CTL

Mehanizmi oštećenja tkiva T ćelijama

Bolesti izazvane kasnom preosetljivostiBolesti izazvane kasnom preosetljivosti

antigeni:antigeni: PROTEINSKI ANTIGENI (sopstveni ili strani tj. antigeni mikroorganizama) i HEMIJSKE SUPSTANCE KOJE SE VEZUJU ZA SOPSTVENE

PROTEINE

• Infekcije izazvane intracelularnim mikroorganizmima (npr. Mycobacterium tuberculosis)

• Kontaktni dermatitis

npr. reakcija na otrov bršljena ili reakcija na formaldehid, nikl, aktivne agense u različitim kozmetičkim preparatima, farbama za kosu...(prave komplekse sa proteinima u koži)

• Neke autoimunske bolesti

Bolesti izavane T limfocitimaBolesti izavane T limfocitima

autoimunske bolesti (reakcija na sopstvene Ag)

reakcija na strane Ag

DTH i CTL

DTH

DTH

DTH

DTH

CTL

miokarditis izazvan koksaki virusom B CTL

Mehanizmi oštećenja tkiva

Reumatoidni artritis

• Hronična inflamatorna bolest koja primarno zahvata zglobove, ali može doći i do sistemskih komplikacija koje uključuju vaskulitis (verovatno usled stvaranja imunskih kompleksa) i oštećenje pluća

• Tri glavna simptoma artritisa su:

bol u zglobovima, inflamacija i ukočenost

• Žene oboljevaju tri puta češće od muškaraca

• Javlja se tipično između 20 i 40 godina starosti, ali se može pojaviti bilo kada

,• RA se karakterše inflamacijom sinovijuma zajedno sa destrukcijom

zglobne hrskavice i kosti; morfološka slika ukazuje na lokalni imunski odgovor

• Ćelijski imunski odgovor izaziva sinovitis: brojni citokini produkovani od strane aktiviranih T Ly i makrofaga (IL-1, IL-8, TNF, IFN-) su detektovani u sinovijskoj tečnosti.

Smatra se da oni aktiviraju rezidentne sinovijske ćelije da produkuju proteolitičke enzime koji dovode do destrukcije hrskavice, ligamenata i tetiva zglobova.

Enzimska destrukcija hrskavice praćena je abnormalnim rastom sinovijskih ćelija

• Iako su aktivirani BLy i plazma ćelije prisutne u sinoviji zgloba, specifičnost At produkovanih od strane ovih ćelija i njihova uloga u oštećenju zgloba nije poznata. Moguće je da i antitela doprinose razvoju sinovitisa

Imunološki nalazi

• Reumatoidni Faktor (RF) je antitelo upereno protiv Fc fragmenta IgG molekula; prisutno u serumu 75% bolesnika sa RA

• Nije specifičan za RA, nađen i u drugim bolestima

Dijagnoza

Dijagnoza se postavlja na osnovu:– Kliničkih nalaza– Radiografskih nalaza– Laboratorijskih testova

• Laboratorijski testovi:• pasivna aglutinacija za detekciju RF (lateks čestice ili

eritrociti obloženi IgG)• Nefelometrija i ELISA tehnike za kvantifikaciju RF• Za inflamaciju: sedimentacija i CRP

Insulin-zavisni dijabetes melitus

• Multi-sistemska metabolička bolest koja nastaje zbog smanjene produkcije insulina

• Autoimunski proces izaziva destrukciju ćelija (produkuju insulin) Langerhansovih ostvaca pankreasa

• Oštećenje tkiva: DTH i CTL!

Komplikacije:• progresivna ateroskleroza arterija , koja može dovesti do ishemične

nekroze ekstremiteta i unutrašnjih organa • mikrovasularne obstrukcije dovode do oštećenja retine, bubrežnih

glomerula i perifernih nerava

Terapija:• Insulin• Imunosupresivni lekovi za novo dijagnostifikovane pacijente

• Započinje pre 20. godine starosti, najčešće između 10. i 14. godine• Nasledni faktori• Faktori spoljašnje sredine uključuju mogućnost virusne infekcije

Autoantitela

• AutoAt imaju prognostički značaj

• S toga se smatra da i ona mogu imati ulogu u oštećenju ostrvaca

• Antitela na insulin detektuju se RIA ili ELISA metodom

Multipla skleroza• Multipla skleroza (MS) je hronična bolest koja napada mozak i kičmenu moždinu (CNS)

• Destrukcija mijelinskog omotača aksona rezultira u stvaranju lezija (plaka) u beloj masi CNS

• Oštećenje tkiva: DTH reakcija

Zbog oštećenja mijelina, prenos impulsa putem nerava je usporen ili se ne odvija, što usporava ili blokira kordinaciju mišića, vizuelne senzacije i ostale nervne signale

Bolest se klinički manfestuje slabošću, paralizom i okularnim simptomima,

sa egzacerbacijama (faza pogoršanja) i remisijama (faza smirenja)

• EAE – najbolje okarakterisan eksperimentalni model za organ-specifičnu autoimunu bolest posredovanu isključivo T limfocitima; antigeni: MBP, PLP, MOG

Laboratorijska dijagnoza

• Prisustvo oligoklonskih traka u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF)

• Ove trake ukazuju na abnormalni autoimunski odgovor unutar CNS

• Oligoklonske trake su nađene kod oko 90-95% pacijenata sa MS, ali pošto su prisutne i u drugim bolestima, ne mogu biti pouzdan pozitivan dokaz MS. Takođe, ponekad je potrebno više godina da se razviju

Analiza CSF

TerapijaTerapija

• Antiinflamaciona- kortikosteroidi i antagonisti citokina

(antagonisti TNF: korisni za terapiju RA i zapaljenske bolesti creva)

• Imunosupresivni lekovi (ciklosporin)

• Antagonisti IL-2R i kostimulatora (B7)