제 2장; 친핵성 반응을 이용한탄소-탄소 결합의 형성

합성방법에 의한 유기화합물의 골격을 형성하는 기본으로,그 과정 중 하나는 친핵성 탄소(nucleophilic carbon)와친전자성 탄소(electrophilic carbon)간의 반응

반응 특징강한 산도(acidity)를 나타내는 Ca-H 결합을 가진 케톤, 에스터 및 아마이드등의 카보닐 화합물로부터 탄소음이온을 생성하여 탄소 친핵체로 이용.

친전자성 alkyl halide 또는 다른 이탈기를 대체하는 SN2 알킬화 반응

R2

O

R1R2

N

R1

R'H2NR'imine

f ormationR2

N

R1

R'deprotonation of-hydrogenand

imine anionf ormation

R X -alkylation

H

R2

N

R1

R'

RR2

O

R1

R H2Ohydrolysis

R2

N

R1

R'

H

2.1 엔올음이온의 형성 및 특성

유기화합물에서 C–H 결합의 산도(acidity, pKa 값으로 표시)는카보닐 또는 다른 전자 끄는기(electron withdrawing group)가 존재하면 증가전자 끄는 세기 순서: NO2 > COR > CN @ CO2R > SO2R > SOR > Ph @ SR > H > R(alkyl)

R1R2

O

H H

R1R2

OH

H

baseR1

R2

O-

H

R1R2

O

H

enol

enolate anion

2.1.1 탈양성자화에 의한 엔올음이온의 형성

표 1.1주요화합물의 산도

화합물 pKa 화합물 pKa

CH3CO2H 5 CH3COCH3 20

CH2(CN)CO2C2H5 9 CH3SO2CH3 23

CH2(COCH3)2 9 CH3CO2C2H5 25

CH3NO2 10 CH3CN 25

CH3COCH2CO2C2H5 11 HCºCH 25

CH2(CO2C2H5)2 13 C6H5NH2 25

H2O 16 (C6H5)2NH 30

CH3OH 17 CH3SOCH3 35

C2H5OH 18 NH3 35

(CH3)3COH 19 (C2H5)NH 36

C6H5COCH3 19 C6H5CH3 37

Enolate 형성 조건

평형상태에서 아주 작은 비율(<1%)의 엔올을 포함. 그러나 1,2- 및 1,3-이중카보닐(dicarbony) 화합물에서는 >50% 엔올이 존재.

용매: Tetrahydrofuran(THF)과 1,2-dimethoxyethane(DME), ether, DMSO 와DMF와 같은 극성 비양성자성 용매

엔올음이온을 이온쌍(ion pair)로부터 자유로워지게 되면, 반응성이 증대. 엔올음이온과 알킬화시약과의 반응에서 첨가용매(co-solvent)로 사용되는화합물들은 NMP, HMPA, DMPU가 있다.

염기 선택

NaH, KH와 같은 금속 수소화물(metal hydride)을 염기로 사용하면 탈양성자화로 인해 수소기체가 발생하여 바로 반응계에서 빠져나감으로써엔올음이온 형성이 비가역적으로 완전히 이루어진다.

pK 값이 35이상인 lithium diisopropylamide(LDA), pK 값이 30 정도인lithium disilylamide [alkali-metal-HMDS (alkali-metal hexamethylsilazide)].

dimsyl 음이온, triphenylmethyl 음이온, tetramethylpiperidide 음이온

NLi

LDA

SiNLi

Si

LHMDS

-S=O

dimsyl

CLi

triphenylmethyllithium

NLi

tetramethylpiperidide

2.1.2 엔올음이온 형성에서의 위치선택성

엔올음이온 혼합물의 구성:반응속도론적(kinetic)또는 열역학적(thermodynamic) 요인의 영향을 받음.케톤의 구조, 염기의 세기, 용매의 종류, 양이온의 종류, 반응온도 및 첨가물의 특성 등 여러 가지 실험조건에 따름.

속도론적 엔올음이온(kinetic enolate)의 형성: 탈양성자화가 빠르고 정량적이며 비가역적인 조건. 당량의 케톤비양성자성 용매LDA나 LiHMDS와 같은 아주 강한 염기를 과량 사용sodium이나 potassium보다는 lithium이 더 좋음.

E-enolate 형성

2.1.3 간접적 엔올음이온의 형성 방법

엔올음이온의 위치이성질체 혼합물로부터 제조된 TMS enol ether 또는acetate 의 조성은엔올음이온의 조성을 반영.

trimethylsilylenol ether(TMS enol ether)나 enol acetate에서 lithium 엔올음이온 형성

MeLi과 반응하면 각각 O-Si 결합 및 O-C 결합이 절단TMS-enol ether는 tetraalkylammonium fluoride에 의해서도 절단

Lewis산 촉매 존재 하에서 3급 알킬화시약과 높은 수율로 반응

Silylenol ether는 TiCl4, SnCl4, ZnBr2 또는BF3OEt2 존재하에서 알킬화시약(RX)의이온화를 촉진시켜서 탄소양이온(R+)이 형성되어 silylenol ether와 반응.

염기촉매 조건에서는 진행되지 않는 3차 알킬화반응을 대체할 수 있는 방법.

α,β-불포화케톤을 Li/NH3를 이용하여 환원: 특정한 엔올음이온을 형성하기 위한 매우 유용한 방법

2.2 엔올음이온의 알킬화반응

2.2.1 안정화된 엔올음이온의 알킬화반응

1,3-다이케톤의 C(2)-수소는 (pKa 9)로 KOH 염기에 의하여 탈양성자화.

(1) 1,3-다이케톤의 알킬화

(2) 말론산 에스터의 알킬화

HOTs

+t-BuOK

t-BuOHH

COOEt

COOEt(65%)

H3O+

< 0 oCCH2(COOEt)2

Lewis산 존재 하에서 diethyl malonate와 아세톤은

2-propylidene 화합물(A)을 생성하며

이는 Grignard 시약에 의하여 여섯고리 중간체를 형성한 다음

가수분해되어2-t-butylmalonate를 생성한다

Meisenheimer complex를 경유하는 첨가-이탈 과정으로 진행

Na

Et2Oreflux

Et2O, refluxCH2(COOEt)2 Na+ -CH(COOEt)2

O2N NO2

Br

Cl

O2N NO2

Br

Cl CH(COOEt)2

-

O2N NO2

Br

CH(COOEt)2

(90%)

O2N NO2

Cl

Br CH(COOEt)2

H-

unstable Meisenheimer complex

stable Meisenheimer complex

(3) b-케토에스터 및 그 유도체의 알킬화

ethyl acetoacetate 부분은 결국 아세톤(acetone)의 합성적 동등체

NaOEt

EtOH100 oC, 8 h

O

OEt

Oi) NaOEt

ii) n-BuI

O

OEt

O

n-Bu

Cl

ClNCCH2COOEt +

Cl

CN

COOEt

O

OEt

O+

O

OEt

O

Br

NaOEt

EtOHreflux, 8 h

에틸 아세토아세테이트는말로산 에스터와는 달리 1,3-dibromopropane과 반응

t-butyl기를 도입하는 유용한 방법

ethyl acetoacetate는 BF3 및 AgClO4 존재하에서t-BuOH 및 t-BuBr과 각각 반응하여 ethyl 2-t-butylacetoacetate를 생성

O

OEt

O+

O

OEt

O

O

OEt

O

(CH3)3COHBF3

0-7 oC

BFF

(CH3)3CH-BF3

O+H

O

OEt

O

(60-67%)

+

O

OEt

O

(CH3)3C-BrAgClO4

CH3NO20 oC

HO

OEt

O

(68%)

NaOAc

H2O

(CH3)3C+ClO4-

NaHCO3

H2O

(4) 알킬화된 말론산 에스터와 그 유사화합물의가수분해와 탈카복시화반응

탈카복시화반응의 메커니즘은여섯고리(6-memberdring) 전이상태를 거침

(5) 이중 음이온을 이용한 알킬화반응

아세토아세트산 역시 아세톤(acetone)의 합성적 동등체로서 작용한다

C,O-이중 음이온의 알킬화

C,C-이중탄소 음이온의 알킬화

고지혈증 치료제인 atorvastatin과 같은HMG-CoA 환원효소 저해제의 합성에 이용

N

O

HN

CHO

F

OCOOCH3

N

O

HN

HO

F

Oi) NaH

ii) LDA OLi

OCH3

ONa

Atorvastatin

COOCH3

2.3 엔아민과 이민음이온

carbinolamine

p-toluenesulfonic acid 사용Dean-Stark trap으로 물을 제거함

Schiff baseImine

이차아민(secondary amine)- 엔아민 생성

2.3.1 생성과 특성

엔아민 형성 예

엔아민을 제조하는데 강한 화학적 탈수제를 사용하는 방법

titanium tetrachloride(TiCl4), Triethoxysilane, 이차아민의 질소에 TMS(trimethylsilyl)기를 도입

엔아민의 베타-탄소는 질소 원자와의 짝지음(conjugation) 관계로 인해친핵성을 띤다

엔아민의 베타-탄소가 가지는 친핵성 때문에엔아민은 알킬화반응에 있어서 중요

피롤리딘과 2-methylcyclohexaone으로부터 형성된 엔아민 혼합물

2.3.2 알킬화반응

2,6-이중치환 사이클로헥사논(2,6-disubstituted cyclohexanones)유도체를선택적으로 합성

가장 성공적인 알킬화제로는 methyl iodide, allyl halides, benzyl halides, a-halo esters, a-halo ethers 및 a-halo ketones 등

(1) 엔아민의 알킬화

두 개의 알킬화제를 양쪽 알파위치에 도입

(2) 이민(엔아민)의 알킬화

이민은 강염기에 의해 알파탄소에서 탈양성자화되어

엔올음이온의 질소동등체를 형성

- 생성된 이민음이온은 메탈로엔아민(metalloenamine)으로 불리며엔올음이온 및 알릴음이온의 등전자적(isoelectronic) 구조적인 유사체- 이들은 또한 아자알릴음이온(azaallyl anions)으로도 불린다.

2.4 유기금속화합물을 이용한 알킬화 반응

Rd--Md+ 형으로 존재 하며 탄소와 금속 사이의 결합이 성격은 금속에 따라 다르며K(51%), Na(47%), Li(43%), Mg(35%) 및 Cd(15%)는 이온결합의성격

2.4.1 Grignard 시약

(1) 알킬화 반응

MgI

+ IMgI 20(63%)

+ Op-Ts

(61%)

MgBrO

O-+MgBr H3O+ OH

(88%)

Br MgBr

(79%)

메틸과 같이 입체장애가 없거나 알릴 및 벤질과 같이반응성이 큰 할로젠화 알킬과 만나면 비교적 양호한 수율

입체장애가 부가된 위치에 메틸기를 도입하는 효율적인 방법

(2) 카보닐 화합물과 반응

acid halide, acid anhydride, 에스터는 같은 당량으로 반응하여 케톤을중간체로 생성한 다음

2번째 Grignard 시약이 반응하여 3차 알코올을 생성

개미산 에스터, dialkyl carbonate 및 CO2(g)와 반응

개미산, dimethylformamide 및 orthoformate와 반응하여알데하이드 생성

acetamide 및 sodium acetate와 반응하여 메틸 케톤을 각각 생성

이민 및 나이트릴 화합물과 반응하여 각각 아민 및 케톤을 생성

(3) 짝지운 첨가 반응

- a,b-불포화 카보닐과 같이 전자 끄는기를 가진 이중결합 화합물은1,2-첨가와 1,4-첨가가 경쟁하는 메커니즘으로 진행.

- 입체장애가 큰 경우를 제외하고는 1,2-첨가반응이 지배적. - Cu(I) 존재하에서 1,4-첨가가 지배적

2.4.2 유기리튬(Organolithium) 시약

R X + 2 Li R Li + LiBr

R X + R1 -Li R Li + R1-Br

N+ n-BuLi

N CH2Li+ C4H9

F+ n-BuLi

Li+ C4H9

F

H - 50 oC

OCH3

H+ t-BuLi

0 oC OCH3

Li

N Cl N Li+ LiCl

Li

naphthalene

(1) 알킬화 반응

유기리튬시약은 Grignard 시약보다 친핵성이 강하여Grignard 시약보다 우수한 알킬화반응.

할로젠의 반응성 iodide > bromide > chloride

헤테로원자(heteroatom)에 인접한 sp2 및 sp3 C-H 결합은n-BuLi와 같은 강한 염기에 의하여 탈양성자화되어 탄소음이온을 생성

(2) 알데하이드 및 케톤과의 반응

(3) 카복실산 및 그 유도체와의 반응

비교적 약한 친전자체인 카복실산염의 카보닐 탄소도 공격할 수 있어서쉽게 케톤을 생성한다. 특히 메틸리튬은 카복실산으로부터 메틸 케톤을 합성하는 편리한 시약

2.4.3 유기구리시약(Organocopper reagent): Gilman 시약

유기구리화합물의 탄소는 음이온의 성격이 강하여 친핵체로 작용

(1) 알킬화 반응

알데하이드나 케톤 존재하에서도 할로젠화알킬과만 반응

2CuLi+

Br

(65%)O O

(CH3)2CuLi +Cl

O

(excess)

O

- 78 oC15 min (91%)

I H3C

O

Cl + [Me3CCuSPh]Li

O

(84-87%)

THF- 60 oC

(2) 짝지운 첨가반응

1,4 첨가반응이 주로 발생

케톤과 달리 알데하이드와 1,2-첨가 반응으로 알코올을 생성하며, a-위치에 치환기가 있을 때 syn-알코올을 주생성물

(3) 기타 반응

유기구리시약은 에폭사이드와 반응하여 고리-열림 반응을 수행하며, 알릴 위치에 이탈기 특히 아세테이트가 존재하는 경우 치환반응을 진행한다.

NHO

O

Me2CuLi

Et2O- 25 oC

NHO

OCu

Li

O

OH

CH3COOH

TiCl3

OCOCH3+ Me2CuLi

D(H)

(90-95%)

D

HOAc

D

H

DCuMeLi

Me

H(D)

58% dH

2.4.4 Acetylide 음이온을 이용한 반응

(1) 알킬화반응

(2) 카보닐 화합물과의 반응

(CH2O)n

n-BuLI(87%)

OH

C- Li+Cl

+ CH3COCH3

ClOH

(67%)

C- Li+ + COOEtCl

OCOOEt

O

(65%)