膠原病と眼障害

～Behçet病とSjögren症候群を中心に～

加藤 浩晃

2008年1月20日

Behçet病

Behçet病

1937年Hulûsi Behçetが報告した口腔内、陰部、眼の炎症を三主徴とする炎症性疾患

概念

ぶどう膜炎、口腔アフタ、外陰部潰瘍、皮膚症状など

を特徴とする難治性炎症性疾患

北緯30～45度のヨーロッパ、アジアに多くみられる疾患

「シルクロード病」

疫学

1972年、1984年、1991年、2002年に全国規模の疫学調査

平均発症年齢の上昇、完全型の割合の減少

原因不明だが、眼症が軽症化してきている

Yoshida A et al:Comparison of patients with Behçet’s disease in the 1980s and 1990sOphthalmology 111: 810-815,2004

病因

遺伝的素因（内因） ＋ 外的環境因子（外因）

《遺伝的素因》

HLA-B51と強く相関 （日本人では10～15％が陽性）Behçet病患者の50％以上が陽性HLA-B51の直接関与？MIC-A（MHC classⅠ chain-related gene A）の関与？目黒 明・水木信久：HLAとBehçet病． あたらしい眼科 23：1521-1527，2006

《外的環境因子》

Behçet病の家族内発症 ⇒２％前後

アメリカ在住の日系人に発病はほとんど見られない

連鎖球菌などの感染？熱ショック蛋白の関与？

診断 厚生労働省による診断基準

国際診断基準

特異的な検査はない ⇒ 診断は臨床所見の組み合わせ

口腔粘膜のアフタ性潰瘍が年3回以上生じることが必須条件

症状

１．主症状

１）口腔粘膜の再発性アフタ性潰瘍

２）皮膚症状

３）眼症状

４）外陰部潰瘍

２．副症状

１）関節炎

２）副睾丸炎

３）腸管（型）Behçet病４）血管（型）Behçet病５）神経（型）Behçet病

症状

１．主症状

１）口腔粘膜の再発性アフタ性潰瘍

２）皮膚症状

３）眼症状

４）外陰部潰瘍

２．副症状

１）関節炎

２）副睾丸炎

３）腸管（型）Behçet病４）血管（型）Behçet病５）神経（型）Behçet病

３）眼症状

分類

虹彩毛様体炎型 ：虹彩毛様体炎のみ

網膜ぶどう膜炎型 ：虹彩毛様体炎＋網脈絡膜炎

虹彩毛様体炎網膜ぶどう膜炎

（網脈絡膜炎）

９０％以上を占める、視力予後も不良

特徴

前房内に多核白血球の浸潤 ⇒多量・・・前房蓄膿

虹彩毛様体炎

虹彩後癒着、水晶体上の色素沈着

併発白内障、続発緑内障

網膜ぶどう膜炎

（網脈絡膜炎）

特徴

《急性発症（眼発作）時》

白色滲出斑、網膜出血・浮腫

網膜血管炎、硝子体混濁

《発作の反復》

網膜血管の白線化、網脈絡膜萎縮

黄斑変性、視神経萎縮

・・・恒久的な視力障害

続発性緑内障、眼球瘻・・・失明

治療

～眼症の治療～

虹彩毛様体炎 ⇒ ステロイド点眼 ・・・炎症の早期消退

散瞳薬点眼 ・・・虹彩後癒着の予防

網膜ぶどう膜発作 ⇒ テノン嚢下ステロイド注射

ステロイド内服

・・・網脈絡膜組織障害の軽減

網膜ぶどう膜炎型の発作の反復・・・恒久的な視力障害

⇒抑えるために継続的治療

① コルヒチン

② シクロスポリン （ネオーラル® ）

③ インフリマキシブ （レミケード® ）

① コルヒチン

特徴

多核白血球の遊走能抑制作用

副作用がシクロスポリンに比べて少ない

眼症患者の半数以上で発作のコントロールができる

副作用

用法 0.5～1.5mg/日

下痢

ミオパチー ：筋力減衰、CK上昇があれば減量・中止白血球減少

精子の運動減退 ：妊娠成立3ヶ月前に中止

② シクロスポリン（ネオーラル® ）

特徴

Tリンパ球の機能を抑える免疫抑制薬

副作用

用法基準：5mg/kg/日 （3～7mg/kg/日）最低血中濃度：全血で50～200ng/mlに調節

腎機能障害、肝機能障害、神経症状、高血圧

歯肉炎、多毛症、胃腸障害

⇒採血（CBC、生化、シクロスポリン血中濃度）尿検査

2割前後 ⇒ 神経Behçet病様症状出現・・・シクロスポリン中止・ステロイド大量療法

③ インフリマキシブ（レミケード® ）

特徴

2007年4月 世界に先駆けて「ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎」に対する使用が

「既存治療に対して効果不十分な場合に限る」との限定付きで認可

副作用

用法

点滴静注：5mg/kg初回投与後、2週、6週、以後8週間の間隔で投与

結核、間質性肺炎の発症

抗ヒトTNFαキメラ型モノクローナル抗体

インフリマキシブ（レミケード®）の初期効果

大黒伸行，田野保雄 ：日本免疫学会会誌（0911～4300）30巻4号 Page358（2007.8）

対象と方法

既存の治療では眼炎症発作を抑制できない5例平均年齢 ：33.2歳 （28～37歳）性別 ：全例男性

治療開始後期間：平均2.8ヶ月（1～4ヶ月）結果

治療開始前3ヶ月 ：平均2.2回 （1～3回）・・・すべて視機能に影響を及ぼす大発作

治療開始後： 1例 ・・・ごく軽度の小発作

《眼発作回数の比較》

治療導入後の短期成績は良好、早期に開始すべき

Sjögren症候群

Sjögren 症候群

1933年にHenrik Sjögrenによって報告された臓器特異的自己免疫性疾患

概念

涙腺・唾液腺などの外分泌腺をターゲット

症状乾性角結膜炎 （ドライアイ）

口腔内乾燥感 （ドライマウス）

分類

原発性Sjögren 症候群 ：Sjögren 症候群のみ

二次性Sjögren 症候群 ：他の自己免疫性疾患を合併

40% 関節リウマチ

30% 全身性エリテマトーデス（SLE）20% 強皮症

他に・・・ 多発性筋炎、混合性結合組織病（MTCD）

約50%

原因

ウイルス感染 （EBウイルス感染後？）遺伝・環境因子 （一卵性双生児で発症の一致率が低い）

・・・不明

疫学 50~60歳の女性に多い （男女比 1：14）

診断

厚生省改訂診断基準（1999年）

蛍光色素試験：角膜における染色程度をVan Bijsterveldの半定量的得点法

により点数化し、３点中２点以上が陽性

ドライアイ

涙液

1．動態 2．構造

開眼時 ⇒ 涙腺から分泌

閉眼時 ⇒ 涙点から吸引

《三層構造》

油層 ：0.1µm水層 ：7µm粘液層 ：0.02~0.05µm

角結膜上皮が疎水性のため

ドライアイ

さまざまの要因による涙液および角結膜上皮の

慢性疾患であり、眼不快感や視機能異常を伴う

定義

島崎潤（ドライアイ研究会）：2006年ドライアイ診断基準 あたらしい眼科 24 ：181-184，2007

ドライアイ

さまざまの要因による涙液および角結膜上皮の

慢性疾患であり、眼不快感や視機能異常を伴う

定義

分類

涙液減少型

蒸発亢進型

マイボーム腺機能不全（MGD）

コンタクト

VDT

Sjögren 症候群non-SS （Sjögren 症候群以外の原因）

島崎潤（ドライアイ研究会）：2006年ドライアイ診断基準 あたらしい眼科 24 ：181-184，2007

ドライアイ

さまざまの要因による涙液および角結膜上皮の

慢性疾患であり、眼不快感や視機能異常を伴う

定義

分類

涙液減少型

蒸発亢進型

マイボーム腺機能不全（MGD）

コンタクト

VDT

Sjögren 症候群non-SS （Sjögren 症候群以外の原因）

島崎潤（ドライアイ研究会）：2006年ドライアイ診断基準 あたらしい眼科 24 ：181-184，2007

症状

眼が乾く

眼が疲れる

眼がしょぼしょぼする

眼が開いていられない

何となく見えづらい

かすんで見える

まぶしい

長時間見つめるとぼやけてくるが、瞬きをすれば改善

診断 ～ドライアイの診断基準（2006年）～

① Schirmerテスト種類

Ⅰ型：刺激を行わない

Ⅱ型：鼻粘膜刺激を行う

方法

5mm×35mmの短冊状の濾紙を下瞼耳側にかけ5分間涙液分泌量を測定

判定

10mm以上 ：正常値5～10mm ：ボーダーライン5mm以下 ：異常

点眼麻酔は用いない！

② 涙液層破壊時間（BUT）概念

開眼をさせ続けて涙液層が壊れるまでの時間

方法

フルオレセインで前眼部を染色

開眼から何秒で黒色のdark spotが現れるか測定判定

結果は3回の平均５秒以下 ：異常

③ 角結膜上皮障害のスコアリング

方法

Van Bijsterveld OP:Diagnostic tests in the Sicca syndrome. Arch Ophthalmol 82:10-14, 1969

角膜、耳側結膜、鼻側結膜の染色の程度を

それぞれ3点満点で判定し、計9点満点として評価

0点： 無染色

1点： 一部染色（軽度）

2点： ２／３程度の染色（中等度）

3点： 全面に染色（重度）

～フルオレセイン、ローズベンガル、リサミングリーン共通～

診断 ～ドライアイの診断基準（2006年）～

診断 ～ドライアイの診断基準（2006年）～

治療

1.点眼治療

2.涙点閉鎖

人工涙液 （NaCl、KCl）ヒアルロン酸点眼液

低力価ステロイド点眼液 （0.1％フルオロメトロン）自己血清点眼

患者本人の血清を生理食塩水で5倍希釈して濾過滅菌した20％液

涙点プラグ〔パンクタルプラグ® 、フレックスプラグ® 、スーパーフレックスプラグ® 〕

点眼毒性の発症、プラグの脱落、涙小管に肉芽

涙点閉鎖術

3.内科的治療ムスカリン受容体（M3）ブロッカー：塩酸セビメリン水和物（エボザック®、サリグレン® ）

⇒口腔乾燥症状だけでなくドライアイにも有効

Ono M et al :Therapeutic effect of cevimeline on dry eye in patients Sjögren syndrome :a randomized , double-blind clinical study. Am J Ophthalmol 138 :6-17,2004

治療～Sjögren症候群～

1.点眼治療2.涙点閉鎖 （上下涙点プラグ挿入）

全身性エリテマトーデス（SLE）眼所見

前眼部：涙液分泌低下・角結膜障害、強膜炎、上強膜炎

眼底 ：SLE網膜症 （軟性白斑・網膜出血）

血管閉塞性網膜症 （網膜動・静脈閉塞）

側頭動脈炎

・・・約50%眼所見

視神経への炎症の波及 ⇒急激な視力障害・視野障害

視神経乳頭部 ： 炎症による発赤腫脹、虚血による蒼白浮腫