2009 血脂领域重点评说

2009 血脂领域重点评说

赵水平湘雅二院

2009 血脂领域重要研究

• ACS 人群管理新证据– ARMYDA-RECAPTUREARMYDA-RECAPTURE– NAPLES IINAPLES II

• CRP 探索之旅– JUPITER- 亚组分析– TNT- 生化指标分析

• 他汀在肾衰患者中的应用– AURORAAURORA

• 冠心病预防新证据– TNT- 老年心脏负担亚组– 2009 年他汀最新荟萃分析

造影前 12 小时：阿托伐他汀

80 mg

造影前 2 小时 :阿托伐他汀

40 mg

（ n= 229 例）行冠脉

造影

造影前12 hrs 、 2hrs

安慰剂（ n=228 例）

主要终点 :

30 天心脏死亡 , MI, TVR （靶血管重建）

发生率

30 天

长期 (>30天 ) 他汀治疗的择期PCI 的稳定型心绞痛或 NSTE-ACS 患者(n=457)

阿托伐他汀 40mg/d

PCI

阿托伐他汀（ n= 192 例）

PCI

安慰剂（ n=191 例）

74 人因选择药物或旁路移植术被剔除

ARMYDA-RECAPTURE ARMYDA-RECAPTURE ：评估长期他汀治疗的患者 PCI 术前负荷量阿托伐他汀的疗效

Sciascio GD, et al. JACC. 2009;54(6)

30 天主要终点和联合主要终点

8.99.4

P=0.037

%

联合主要终点

3.7

0

3

6

9

12

心脏死亡 MI TVR MACE

阿托伐他汀安慰剂

0.5 0.5

3.7

ARMYDA-RECAPTUREARMYDA-RECAPTURE ：：长期他汀治疗的患者，

PCI 术前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后


0 1 2

LVEF <40%

IIb/IIIa 受体阻断剂

3 4 5

2.2 (0.37-13.0)

2.7 (0.59-12.7)

负荷量阿托伐他汀 *0.18 (0.10-0.81)

多个支架 1.8 (0.48-7.0)

* P=0.026

ARMYDA-RECAPTURE 多因素分析显示：术前服用阿托伐他汀使 ACS 患者术后 30 天主要心脏事件降低 82

%


NAPLES IINAPLES II ：单次高负荷量阿托伐他汀对围手术期心肌梗死的影响

前瞻性、随机、双组、 2 中心、临床自发性研究冠状动脉内新病灶，择期 PCI

未服用他汀心肌坏死标记物阴性

（包括 SAP 和 UAP ）

术前 24h阿托伐他汀 80 mg

（ 338 名）

术前 24 小时不服用阿托伐他汀

（ 330 名）

阿司匹林氯吡格雷

( 术前 300 mg 负荷量 )

择期 PCI

术后 6hrs 和 12hrs CKMB >3X ULN ( 围手术期心梗 )

J Am Coll Cardiol 2009;54,Published online

NAPLES IINAPLES II ： PCI 术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生

0

2

4

6

8

10

12

14

16

阿托伐他汀组 (n= 338)

对照组 (n = 330)

p = 0.014(OR = 0.56; 95% CI = 0.35-0.89)

%

9.5

15.8

CKMB > 3UNL 患者的百分比


0

5

10

15

20

25

30

35

40

26.6

39.1

阿托伐他汀组 (n= 338)

对照组 (n = 330)

p <0.001(OR = 0.56; 95% CI = 0.40-0.78)

%%

cTnI > 3UNL 患者的百分比


NAPLES IINAPLES II ： PCI 术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生

NAPLES IINAPLES II ：住院期间结局

阿托伐他汀组(N=338)

对照组(N=330)

P 值

死亡 1 (0.3%) 0 NS

MI 33 (9.8%) 52 (15.8%) 0.014

Q- 波 MI 1 (0.3%) 0 NS

非 Q- 波 MI 32 (9.5%) 52 (15.8%) 0.014

计划外的血管重建 0 0 -

支架内血栓形成 2 (0.58%) 1 (0.30%) 0.57

联合终点 34 (10%) 52 (15.7%) 0.029


针对 NAPLES II 专家述评

之前的 PROVE IT 研究显示早在他汀治疗的14 天曲线就开始分离，这提示大剂量阿托伐他汀可通过降脂外作用使 ACS 患者早期获益。 PROVE IT 研究中观察到的早期获益现在出现在了导管室……。临床实践中，临床医生应该在冠脉综合征患者一入院和 PCI 术前夜就开始强化他汀治疗。

——Dr Christopher Cannon (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA)

http://cme.medscape.com/viewarticle/590450

ARMYDA-CAMs ：对 PCI 围手术期他汀治疗获益机制的探索

研究目的：

调查围手术期阿托伐他汀治疗的心肌保护作用是否与降低内皮炎症反应有关。

Patti G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:1560–6

ARMYDA-CAMs ：大剂量阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应

术后

24小

时各

参数

自基

线变

化百

分比

%

Patti G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:1560–6

ICAM-1 E- 选择素

VCAM-1

P=0.0001

P=0.0001

P=0.20

100

80

60

40

20

0

阿托伐他汀安慰剂

2009 ESC 公布 ARMYDA-EPCs ：大剂量阿托伐他汀显著增加外周血 EPCs 数

量

2009 ESC

00.10.20.30.40.50.60.70.80.9

基线 PCI术前术后8小时术后24小时

安慰剂阿托伐他汀

EP

Cs

计数

（%

）

P=NS

P=0.004

P=0.005

P=0.002

PCI 围手术期阿托伐他汀治疗获益与多效性有关

• 降低内皮炎症反应• 促进内皮祖细胞（ EPCs ）分化，增加循环 EPCs

• 抗血小板聚集（剂量依赖）


European Heart Journal (2006) 27, 1341–1381

他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较， PCI 术前7 天的阿托伐他汀 40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平“正常”的患者。

－－ 2006 ESC 稳定型冠心病防治指南

ESC 稳定性心绞痛治疗指南：专门论及阿托伐他汀的多效性作用

ACS 患者强化他汀治疗的证据

降低围手术心梗和房颤风险

降低围手术期心梗风险

改善术后 30天预后

PCI 术前 3-7天服用他汀

PCI 术前负荷量他汀

PCI 术前负荷量他汀，术后继续他汀治疗 1 个月

ARMYDA-1(+)ARMYDA-3 (+)NAPLES I (+)

NAPLES II (+)

ARMYDA-ACS (+)ARMYDA-RECAPTURE (+)

降低再发心血管事件风险

长期他汀强化治疗

PROVE IT(+)IDEAL-ACS (+)

对 ACS 人群长期管理的探索

对 ACS 围手术期人群管理的探索



• CRP 探索之旅– JUPITER-JUPITER- 亚组分析亚组分析– TNT-TNT- 生化指标分析生化指标分析


• 冠心病预防新证据– TNT- 老年心脏负担亚组– 2009 年他汀最新荟萃分析

CRP Reduction, LDL-C Reduction, and Cardiovascular Event Rates After Initiation of Rosuvastatin:

The JUPITER Trial

JUPITER 亚组分析：应用瑞舒伐他汀后，

LDL-C 、 CRP 降低与心血管事件发生率的关系

JUPITER- 亚组分析： LDLC<70 mg/dL, hsCRP<2 mg/L 获益更多

LDL > 70 mg/dL或

hsCRP > 2 mg/LHR 0.64 (0.49-0.84)

LDL < 70 mg/dL 和

hsCRP < 2 mg/L HR 0.35 (0.23-0.54)

安慰剂 HR 1.0 (referent)

P < 0.00010 1 2 3 4

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

累积

事件风险

随访时间（年）

0.10

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

随访 ( 年数 )

心梗复

发或

冠心

病死

亡的累

计发

生率

0.08

0.06

0.04

0.02

0.00

CRP 2 mg/L 和 LDL 70 mg/dLCRP 2 mg/L 和 LDL < 70 mg/dL

CRP < 2 mg/L and LDL 70 mg/dLCRP < 2 mg/L 和 LDL < 70 mg/dL

8

7

6

5

4

3

2

1

00 120 240 360 480 600

在第 4 个月后的随访 ( 天数 )

死亡

或心

肌梗

死的累

计可能

性（

%）

Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2005;352:20-8; Morrow DA, et al. Circulation. 2006;114:281-8

PROVE-IT A to Z

既往 PROVE IT 和 A to Z 已证实LDL-C 和 CRP同时降低患者获益更多

关于对 CRP 的争论

• CRP是marker or maker

• CRP 的临床普及性• CRP 与传统危险因素相比地位

目前对 CRP 的认识

• CRP是一种非特异性炎症标记物• 流行病学资料显示： CRP 水平与动脉粥样硬化

进展相关• 动物模型及遗传学方法研究表明：未发现 CRP

与动脉粥样硬化的因果关系

CRP 与动脉粥样硬化：maker ？ marker √

临床实践中， CRP 的广泛应用尚存障碍

• CRP 的预测价值• 尚有一些研究未观察到 CRP 与心血管病的相关性，CRP 的预测作用是否被高估？• CRP能否增加现有危险评估 (如 Framingham 评分 ) 的预测价值？

• CRP 的适用人群• CRP检测适用于哪些人群？一级预防？二级预防？• CRP能否作为常规筛查指标？敏感性？特异性？

• CRP 在动脉粥样硬化中扮演的角色• Marker( 炎症指标 ) ，还是Maker(罪魁祸首 )？

• 针对 CRP 的治疗• 特异性的 CRP拮抗剂？

• ……

2003 年 CDC/AHA 联合声明推荐

• 应当继续关注主要危险因素，例如高血压、高胆固醇、吸烟和糖尿病来评估心血管危险

• 不推荐在整个人群中进行 CRP筛查来评估心血管风险• hs-CRP检查：

– 主要用于有中度危险性（未来 10 年内 CHD 的风险 10-20% ）的人群– 对稳定性 CHD 或 ACS 患者可能有助于再发事件的预测

• hs-CRP测定– 应该检测两次 (隔开 2 周 )– 结果取平均值 , 以mg/L方式表达– 禁食或非禁食，在代谢稳定的患者中进行– 如果水平 >10 mg/L, 重复检测，检查患者有无感染源或炎症

Circulation. 2003

2007 年欧洲协会联合指南 (JES) ：CRP 用于心血管风险预测尚未成熟

JES 指南强调“虽然在少数包含在已可获得风险状况评估的危险因素之外，已经发现许多其他危险因素 ( 例如 CRP

和高半胱氨酸水平 ), 但他们对个体患者的绝对心血管危险估测（除了更老的危险因素之外）的价值普遍非常小

JES 指南强调“虽然在少数包含在已可获得风险状况评估的危险因素之外，已经发现许多其他危险因素 ( 例如 CRP

和高半胱氨酸水平 ), 但他们对个体患者的绝对心血管危险估测（除了更老的危险因素之外）的价值普遍非常小

Eur Heart J. 2007

The JES 指南也认可 CRP 作为许多正在出现的危险因素中的一种危险因素，但阐述道 “将 CRP 和其他正在出现的危险因素整合到日常实践中、用于心血管风险的预测尚未成熟，已经提出了对这些因素进行严格评估的标准”

The JES 指南也认可 CRP 作为许多正在出现的危险因素中的一种危险因素，但阐述道 “将 CRP 和其他正在出现的危险因素整合到日常实践中、用于心血管风险的预测尚未成熟，已经提出了对这些因素进行严格评估的标准”

2009ESC ： TNT- 生化指标亚组探索 CRP及各种传统危险因素对心血管的预测价值

2009 TNT- 生化指标亚组：CRP 未能预测未来心血管事件风险

TNT- 生化指标亚组分析评估了 18种新的生化指标，包括 LDL-C 、 CRP 、血压等指标

LDL-C

CRP ？对心血管风险的预测价值

TNT- 生化指标亚组专家评论：传统危险因素仍然是减少心血管风险的最高等级目标

“对稳定性冠心病患者已经接受他汀治疗，与传统脂质标志物如 LDL-C相比，新的生化指标看来未能增加预测价值。今天的分析增加了”传统”危险因素的证据力度，包括血脂升高、血压升高以及吸烟，依然是减少心血管风险的最高等级目标。在该研究中所使用的药物如阿托伐他汀，已经显示出达到该目标的有效性。”

——John LaRosa博士，纽约州立大学州南医学中心总裁、医学教授， TNT 研究指导委员会的主席





• 冠心病预防新证据– TNT-TNT- 老年心脏负担亚组老年心脏负担亚组– 20092009 年他汀最新荟萃分析年他汀最新荟萃分析

生存率%他汀

未用他汀

0 0.5 1.0 1.5 2.0随访时间 (年 )

0.7

0.8

0.9

1.0

RR=0.68 (95% CI 0.53–0.86)p=0.002

既往观察性研究表明：肾衰患者应用他汀可降低死亡率

Seliger SL et al. Kidney Int 2002; 61: 297–304

AURORAAURORA ：评估瑞舒伐他汀对肾衰患者心血管风险的影响

安慰剂 (n~1350)

筛选

6-月6 结束†

患者 (n~2750)入选标准 :ESRD, 接受血透≥ 3 个月50–80 岁排除标准 :他汀治疗 6 个月以内1 年内有可能行肾移植CK >3xULNALT >3xULNTSH >1.5xULN

–14 天 1

0 2

64

月 : 随访次数 :

瑞舒伐他汀 10 mg / 天 (n~1350)

33

125

治疗

†药物干预直至 620 名患者经历一次主要心血管事件Fellström B et al. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2005; 6: 9

随机化 1:1

主要终点：首次心血管事件（心血管性死亡，非致死性心梗，非致死性卒中）

AURORAAURORA ：主要终点和次要终点均无获益

HR(95% CI)事件 p 值

主要心血管事件

心血管性死亡

非致死性心梗

非致死性卒中

全因死亡

主要心血管事件 / 特殊原因死亡

非心血管性死亡

动脉粥样硬化性心脏事件

血管通路手术

血运重建

0.59

0.97

0.23

0.42

0.51

0.30

0.34

0.64

0.19

0.88

主要终点

次要终点

0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 2

瑞舒伐他汀更好安慰剂更好

AURORA 结论

瑞舒伐他汀未能降低肾衰患者心血管风险

回归他汀治疗本质，他汀是抗动脉粥样硬化的基石





• 冠心病预防新证据– TNT-TNT- 老年心脏负担亚组老年心脏负担亚组– 20092009 年他汀最新荟萃分析年他汀最新荟萃分析

2009ACC ：冠心病二级预防他汀治疗再续新篇

ACC Scientific Sessions 2009Orlando, FL, USAMarch 28 – 31, 2009

High Dose Atorvastatin Provides Sustained Benefit in Reducing Risk of Cardiovascular DiseaseAmong Stable Coronary Heart Disease Patients Sixty-Five Years and Older

高剂量阿托伐他汀持续降低≥ 65岁老年冠心病患者的心血管风险

（ TNT-≥65岁的老年 CV 负担亚组）

TNT-≥65岁的老年 CV 负担亚组：阿托伐他汀积极治疗使老年冠心病患者持续获益

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2阿托伐他汀 80mg更好阿托伐他汀 10mg更好

ACC 2009 Orlando,FL

22

33

30

25

23

0.0003

0.0021

<0.0001

0.0134

0.2288

P 值

首次事件

第 2 次事件

第 3 次事件

第 4 次事件

第 5 次事件

危险比(95% ， Cl)

相对风险降低（ % ）

•TNT 研究中年龄≥ 65岁的稳定性 CHD 患者， n=3809

所有心血管事件定义为 CHD 死亡、非致死性 MI 、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、与手术相关的 MI 、心绞痛、致死或非致死性卒中、 TIA 、 PAD 或因慢性心衰住院

“与以前相比，医疗的改进使更多患者免于心脏事件死亡，而任何一位经历过一次心血管事件的患者，其再发事件的风险都相应增加。这一 TNT 亚组分析显示，老年冠心病患者使用立普妥强化治疗可持续降低各种心血管事件风险。” ——Dr. Nanette Wenger 埃默里医科大学心脏病学家、医学教授

针对 TNT- 老年 CV 负担亚组专家述评针对 TNT- 老年 CV 负担亚组专家述评

2009 年他汀最新荟萃分析发表

2009 他汀荟萃分析涵括 25 个他汀研究， 155,613 名患者。此次分析的 25 个他汀研究既有安慰剂对照研究，又有活性药物对照研究（ 2005 年 CTT 荟萃分析的 14 个他汀研究均为安慰剂对照研究）

2009 年他汀荟萃分析继续肯定他汀降低 LDL-C 在冠心病防治中的重要作用

Clin Ther. 2009;31:236-244

每降低 1.0 mmol/L LDL-C ，则心血管风险降低：• 主要血管事件风险降低 20%• 主要冠脉事件风险降低 23%

总结

• 大量的他汀研究已证实 ACS 患者入院期间、围手术期间及长期他汀强化治疗能显著获益

• CRP是否可应用于临床实践仍需进一步探索

• 瑞舒服他汀未能降低肾衰患者心血管风险

• 他汀是抗动脉粥样硬化的基石

2009 血脂领域重点评说

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