非小細胞肺癌の脳転移にErlotinibが効果的であった３症例

高知大学医学部　外科学外科（2）講座 　岡田浩晋　廣橋健太郎　久米基彦　笹栗志朗

はじめに

肺癌の脳転移に対する治療 •  手術治療

脳転移が1ヵ所。 機能維持のため症状を速やかに消失させる必要がある場合。

•  放射線治療（γナイフ、全脳照射） 脳転移が複数、または外科手術適応がない場合。

•  化学療法 上記の適応がない場合。 効果に乏しく治療に難渋することが多い。今回、非小細胞肺癌脳転移症例に対してErlotinibを用いた3症例を報告する。

患者背景

症例 年齢 性 手術 p-

stage 組織型 EGFR遺伝子変異 転移 手術から脳転移までの期間

1 34 F LUL+ND2a IV Ad Exon21:L858R 脳 同時

2 65 M RUL+ND2a IIIA Ad - 脳 2年7ヶ月

3 72 F RUL+ND2a IB Ad Exon19:del 脳 2年2ヶ月

症例1　３４歳女性

2008年8月　脳腫瘍に対して摘出術施行→病理組織検査でAdenocarcinomaの診断。原発巣を検索の結果、肺癌が発見された。

症例1　34F 原発性肺癌の疑い cT1N0M1

2008年9月　左上葉切除＋縦隔リンパ節郭清術を施行。 adenocarcinoma with mixed subtypes, acinar adenocarcinoma, bronchioloalveolar carcinoma, non-mucinous, and papillary adnocarcinoma, pT1aN0M1 stage IV　 カルボプラチン＋パクリタキセルによる術後補助化学療法を3コース施行。

症例1　34F　脳転移術後９ヶ月

2009年6月　脳転移局所再発→　脳外科で切除。

EGFR遺伝子変異検査　Ex21:L858R陽性が判明

症例1　34F　再手術術後1ヶ月　Erlotinib 内服開始時

2009年7月　脳転移再手術1ヶ月後。Erlotinibによる治療開始。　治療開始時のMRIで7mmの脳転移判明。

症例1　34F　Erlotinib内服3ヶ月後

2009年10月　脳転移消失→Erlotinibによる効果と考えられる。

以降、内服開始11ヶ月後も再発は認められない。→CRと評価した。

症例2　65歳　男性

2004年5月右Pancoast腫瘍で右上葉切除+縦隔リンパ節郭清+胸壁合併切除を施行

P/D Adenocarcinoma 45×45×38mm　pT3N1M0 stage ⅢA

術後放射線療法60Gyと化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルを2コース）行った。

症例2　65M　肺切除術後2年7カ月

2006年12月　肺癌術後2年7カ月で脳転移が発見され、γナイフ治療を行った。

その後ジェムシタビンとビノレルビンによる化学療法2コース行った。しかし、Grade3の蕁麻疹が出現し、中止。CDDP＋TS-1による化学療法を2コース行なった。

症例2　γナイフ照射後2年3カ月で再発

2009年3月γナイフ治療2年3ヶ月後局所再発が認められ、6月摘出術を行った。硬膜播種を認め、腫瘍の完全切除は困難であった。摘出した腫瘍組織のEGFR遺伝子変異は陰性であった。 このため摘出術後1カ月から DOC＋CDDPによる化学療法を3コース行った。しかし、摘出術から4カ月後のMRIで硬膜転移が増大。その後ペメトレキセドによる化学療法を1コース行なったが、Grade3の斑状丘疹状皮疹が出現し、中止。

症例2　摘出術後6カ月後

2010年1月摘出術から6カ月後、硬膜播種の増大を認め、EGFR遺伝子変異（-）であったがErlotinibの内服を開始。

症例2　Erlotinibi内服開始5カ月後

2010年6月　Erlotinib内服開始5ヶ月後も腫瘍の増大を認めない。→SDと評価。

症例3　72歳　女性

2006年6月　右中葉切除+上葉･下葉の合併切除＋ND2a施行。 Adenocarcinoma with mixed subtypes,acinar and papillary adenocarcinoma, and BAC non-mucinous 　pT2N0M0 stageIBであった。 術後補助化学療法として2006年8月UFT内服を開始した。

症例3　72F　肺癌術後2年2カ月

2008年8月術後2年2ヶ月経過したとき、多発脳転移出現。γナイフの適応無く、全脳照射を行った。

2008年10月全脳照射終了後2ヶ月でErlotinibの内服開始。

症例3　72F　全脳照射終了後

2008年10月　全脳照射終了後　側脳室の病変は残存していた。

症例3　72F　

2009年7月　EGFR遺伝子変異はExon19:delでした。Erlotinibの内服開始後9ヶ月で脳転移の消失が確認。→CRと判断。その後、10カ月間　再発を認めない。

結果

•  症例1，3ではCRが得られた。 •  Erlotinibに伴う副作用は症例1はGrade1の挫瘡様皮疹、症例2はGrade2の挫瘡様皮疹。症例3でGrade1の挫瘡様皮疹および食欲低下を認めた。

•  EGFR遺伝子変異（-）であった症例2においては腫瘍の縮小は認められなかったが、少なくとも5ヶ月間のSDが確認された。

治療効果

症例 脳転移の治療 脳転移から

Erlotinib投与開始時期

Erlotinibの効果 Erlotinibによる腫瘍マーカーの変化

有害事象

1 手術

Erlotinib 1カ月後

3カ月でCR 以後11カ月無再発

SLX 170→33

挫瘡様皮疹（Grade1）

2

γ-knife, Op（脳）GEM

+VNR, DOC+CDDP,

Erlotinib

3年1ヶ月後 5ヶ月SD CEA

8.7→2.2 挫瘡様皮疹 （Grade2）

3 全脳照射,　Erlotinib 3ヶ月

9ヶ月でCR 以後10ヶ月無再発

CEAは肺癌術後から陰性化して脳転移でも上昇せず。

挫瘡様皮疹 （Grade1） 食欲低下 （Grade1）

考察

•  高容量のGefitinibはEGFR遺伝子変異のあ る肺癌の髄膜転移に有効であることが報告さ れている。1)

•  ErlotinibはGefitinib無効症例でも高い血中濃 度のためにBBBを通過し腫瘍細胞に効果を 与えることができるという報告もある。2)3)

1) Jackman DM et al . JCO 2006;24:4517-4520 2) Ranson M,et al. J Clin Oncol 2001;19:3267-79 3) Katayama et al. JTO 4 (11) 2009;1415-19

結語

•  症例は少ないもののErlotinibは肺癌脳転移に対して有効な治療法であると考えられた。

肺癌術後脳転移症例の検討

症例 年齢 性

手術 病理 手術～脳転移

転移 治療 EGFR M 脳転移からの予後

1 73 F LLL+ND3α Ad IIA 6年7カ月 肺 Op(lung), γ-knife

n/a 8カ月後に死亡

2 77 M LUL+ND2a Sq IV 同時 肺 γ-knife gefitinib

n/a 1年2カ月後死亡

3 63 F LUL+ND2a Ad-sq IIB 3カ月

肺、肝、骨、リン

パ節 γ-knife negative 2年後に死亡

4 68 F RUL+ND2a 癌肉腫　IIA 8カ月 小腸 γ-knife n/a 2カ月後に死

亡

5 79 M LUL+ND2a Ad IIA

10カ月 肝臓 UFT内服 n/a 8カ月後に死亡

6 34 F LUL+ND2a Ad IV

同時 なし Op Erlotinib

Exon21:L858R

3カ月CR 11カ月無再発生存

7 65 M RUL+ND2a Ad IIIA

2年7ヶ月 なし

γ-knife, Op（脳）GEM

+VNR, TS-1 Erlotinib

negative 5カ月SD

8 72 F RUL+ND2a Ad IB

2年2カ月 なし 全脳照射 Erlotinib

positive 9カ月でCRその後10ヶ月無再発生存