2012年 ASCO 会议－结直肠癌亮点

化疗联合贝伐单抗一线治疗后，贝伐单抗联合或不联合厄洛替尼维持治疗转移性结直肠癌患者的疗效及安全性结果：来自国际性Ⅲ期研究 GERCOR DREAM

Christophe Tournigand, MD ,et al. 2012 ASCO Abstract LBA3500

Bevacizumab (Bev) with or without erlotinib as maintenance therapy, following induction first-line chemotherapy plus Bev, in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Efficacy and safety results of the International GERCOR DREAM phase III trial.

贝伐单抗联合厄洛替尼对 SW620 结直肠癌异种移植模型的疗效

VELOUR 试验设计

入组时间： 2007/1/4-2011/10/13a 奥沙利铂 100mg/m2 d1(6 周期 );5-FU 2.4g/m2 d1-2; FA 400mg/m2 d1; 贝伐单抗 5mg/kg d1,q2w,6-12 周期b 奥沙利铂 100mg/m2 d1(6 周期 ); 卡培他滨 1.25-1.5g/m2 bid d1-8 ; 贝伐单抗 5mg/kg d1,q2w,6-12 周期c 伊立替康 180mg/m2 d1 ;5-FU 2.4g/m2 d1-2; FA 400mg/m2 d1; 贝伐单抗 5mg/kg d1,q2w,12 周期

mFOLFOX7+ 贝伐单抗a

无PD

随机分组

贝伐单抗（ 7.5mg/kg,q3w） +厄洛替尼（ 150mg/d ）直至 PD

N=222

贝伐单抗（ 7.5mg/kg,q3w ）直至 PDN=224

诱导化疗（ N=700 ）

XELOX2+ 贝伐单抗 b

FOLFIRI+ 贝伐单抗 c

注册

研究终点

• 主要终点：维持治疗 PFS• 次要终点： OS 、自维持治疗的 OS 、无化疗间期、

缓解率（ RECIST 标准）、根据 KRAS 突变状态的生存

• 标本量：– 优效性研究， 80 ％效力，双侧检验 α=0.05– Δ中位维持治疗 PFS： 4.5月（贝伐单抗组） --6.5月

（贝伐单抗＋厄洛替尼组）– 预计脱落率 40 ％

• 计划入组 700 例患者• 评估 418 例患者• 要求发生 231 个事件

入组标准

• 组织学证实为结直肠腺癌• 可测量或可评估的转移灶• 不能手术完整切除• 转移灶未接受过化疗或靶向治疗• 18－ 80 岁• WHO PS 0-2• 碱性磷酸酶 <3-5xULN• 胆红素 <1.5xULN• 确诊转移前辅助化疗结束 >6 个月（如接受奥

沙利铂治疗则 >2 年）

基线特征贝伐单抗组

（ n＝ 224 ），％贝伐单抗＋厄洛替尼组（ n＝ 222 ），％

年龄， <70/≥70 73/27 74/26

性别，男 / 女 56/44 66/34

结肠 / 直肠 / 结直肠 73/25/2 74/23/3

辅助化疗周期数 9 11

异时病灶 / 同时性灶 17/83 18/82

PS， 0/1/2 60/37/4 60/36/4

化疗方案

FOLFOX-bev 59 59

XELOX-bev 30 30

FOLFIRI-bev 10 10

血小板计数， <400/>400 71/29 74/26

LDH,N/ULN 47/53 49/51

碱性磷酸酶 ,N/>ULN 48/52 50/50

CEA,N/>ULN 15/81 15/83

维持治疗 PFS( 自随机开始 )

联合组 PFS 更优

PFS （自注册开始，随机分组的患者）

治疗情况

贝伐单抗组 贝伐单抗＋厄洛替尼组

贝伐单抗 贝伐单抗 厄洛替尼

总周期数 1564 1763 1569

每个患者平均周期数 7.1 8.1 7.2

足量周期数 (%) 1497（ 95.7 ） 1716（ 97.3 ） 1194（ 76.1 ）

毒性3/4 级毒性反应，％ 贝伐单抗组

（ n＝ 219 ）贝伐单抗＋厄洛替尼组（ n＝ 218 ）

中性粒细胞减少 0 0

贫血 0.5 0.9

血小板减少 0 0.5

粒缺性发热 0 0

恶心 0.5 0

呕吐 0 1.4

粘膜炎 0 0.5

手足综合症 0.5 0

静脉血栓 0 0

蛋白尿 0.5 0.9

高血压 2.7 2.8

1级

2级

3级

4级

1级

2级

3级

4级

腹泻，％ 11 1 1 0 29 20 9 0

皮肤毒性，％ 0 0 0 0 28 37 19 1

结论• 含贝伐单抗的诱导化疗后继续给予贝伐单抗联合厄

洛替尼维持治疗较贝伐单抗单药显著改善维持治疗PFS

• 贝伐单抗联合厄洛替尼耐受性良好，但腹泻和皮肤毒性明显加重

• 研究结果显示厄洛替尼可能对转移性结直肠癌有效，并为 VEGF和 EGFR 的双向抑制提供临床理论基础

• 总生存及 KRAS 分析仍在进行中

Phase III CORRECT trial of regorafenib in metastatic colorectal cancer (mCRC).

Eric Van Cutsem, et,al. 2012 ASCOAbstract No:3502

应用 regorafenib 治疗转移性结直肠癌的Ⅲ期研究 ：CORRECT

Regorafenib(BAY 73-4506), 一种口服的 , 以多种肿瘤通路为作用靶点的多激酶阻滞剂

Reforafenib 治疗 mCRC 的临床原理 :Ⅰ 期试验• CRC 患者 38例 :

-- 用量增加阶段 :n=15• reforafenib 量 从 60到 220mg/日 ( 用三周 , 停一周 )-- 拓展阶段 :n=23• 推荐用量 160 mg/日 ( 用三周 , 停一周 )• 最常见的毒性事件 : 手足皮肤反应 , 腹泻 , 疲劳和声音改变 .• 27 位患者疗效可评价 :• -- 疾病控制率 (DCR):74%• 部分控制 (PR):4%(n=1); 病情稳定 (SD):70%(n=19)• --PFS: 中位 107天 (95%CI,66-161)• -- 增强 MRI 显示肿瘤血管灌注减少

随机分组

Regorafenib+BSC(N=505)每日口服 160mg,用三周 , 停一周

安慰剂 +BSC(n=255)用三周 , 停一周

标准方案治疗后的mCRC( 患者监测 ,n=1052; 随机分组 ,n=760)

2:1

维持治疗直至病情进展或严重毒性反应或患者拒绝

每 8 周行 CT 扫描胸腹部评估病情变化多中心 , 随机 , 双盲 , 安慰剂对照 ,Ⅲ 期 -- 分层 : 是否接受过抗 VEGF 治疗 , 从确诊到转移的时间 , 国家和地区全球性试验 :16 个国家 ,114 个中心患者招募时间 :2010年 5 月至 2011年 3 月

试验设计

CORRECT 终点

• 首要终点 : 总生存率 (OS)

• 次要终点 :PFS, 总有效率 (ORR),DCR

• 第三终点 : 疗效持续时间 /SD, 生存质量 (QoL),

入组标准• 有组织学或细胞学资料的结肠癌或直肠癌• 在接受标准方案治疗后 , 病情在 3 月内进展 ,包括 :

-- 奥沙利铂 ,5-fu,伊立替康-- 贝伐单抗--西妥昔单抗或帕尼单抗 (KRAS野生型 )• 根据 RECIST 标准 , 可测量病灶或不可测病灶• 年龄≥ 18岁 ,ECOG PS 0-1, 预计生存期≥ 3 个月• 骨髓 ,肝肾功能正常• 签字同意参加试验

患者基线特征

肿瘤基线特征

首要终点 :OS

与安慰剂组相比 ,Regorafenib 显著改善 OS

次要终点 :PFS与安慰剂组相比 ,Regorafenib 显著改善 PFS

次要终点 : 总生存率和控制率与安慰剂组相比 , Regorafenib 显著改善 DCR

OS亚组分析（ 1 ）

OS亚组分析（ 2 ）

KRAS亚组分析• Regorafenib 组在 KRAS 野生型组和 KRAS 突变亚组都有 OS和 PFS 获益 .• KRAS 突变在本研究中不能作为预后预测因子

10% 以上的患者出现药物相关毒性事件毒性事件 ,%

手足皮肤反应疲劳高血压腹泻

皮疹 / 脱皮厌食症

口腔粘膜炎

血小板减少症

发热

恶心出血声音改变体重减轻

*5 级药物相关毒性 : regorafenib组 1.0% vs 安慰剂组 0%

生存质量分析 :曲线下时间区域• 安慰剂组与 Regorafenib 组在生存质量上无显著差异

CORRECT 试验结果小结• 本研究在期中分析达到首要终点• Regorafenib VS 安慰剂--OS:6.4 vs 5.0 个月 ,HR=0.77,p=0.0052--PFS:1.9vs1.7 个月 ,HR=0.49.p<0.000001--DCR(PR+SD):41% vs14.9%,p<0.000001• 亚组分析 :--Regorafenib 组显示 OS和 PFS 受益-- Regorafenib 疗效与 KRAS 突变无关• 未发现新的毒性反应• －－最常见的与 Regorafenib相关的 3 级毒性事件是

手足皮肤反应，疲劳，腹泻，高血压和皮疹。

结论

• Regorafenib是第一种在 mCRC 中证实有效的口服多激酶阻滞剂 .

• Regorafenib 可使经标准方案治疗失败患者的 OS和 PFS 提高 .

• 副作用可控 .• Regorafenib 可作为一种新的标准治疗标准方案失败的 mCRC.

在接受过 BEV+ 化疗的 mCRC 患者疾病进展后持续应用 BEV 联合化疗 : 随机Ⅲ期临床试验组内研究结果 (TML 研究 )

Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study).

Dirk Arnold.et.al. 2012ASCO Abstract NO. 3503

背景（ 1 ）

• 贝伐单抗 (BEV) 联合 5-FU 为基础的化疗是中晚期结直肠癌标准一线治疗方案 . 贝伐单抗也能应用于二线治疗 .

• VEGF是早期促肿瘤血管生长因子 . 在临床前研究中 , 持续 VEGF 抑制可使瘤体缩小 .

• 在mCRC 患者非随机观察试验 (BRiTE,ARIES)中 ,持续使用 BEV+CT 治疗组比未持续使用 BEV 组试验延缓了疾病进展并延长了生存率 .

背景（ 2 ）

• 在晚期结直肠癌第一次疾病进展后 , 应用 BEV 的有效性和毒性还未在随机临床试验中研究过

• TML(ML18147) 是第一个随机Ⅲ期研究 , 用以评估持续 BEV+ 标准二线化疗方案应用在 BEV+ 一线化疗方案失败后的病情进展的 mCRC 患者的疗效 .

ML18147 研究设计 (Ⅲ期 )

PD 随机分组 1:1

BEV+ 标准一线化疗 ( 奥沙利铂或伊立替康为基础 )(n=820)

标准二线化疗 ( 奥沙利铂或伊立替康为基础 ) 直到病情进展

BEV(2.5mg/kg/wk)+ 标准二线化疗 ( 奥沙利铂或伊立替康为基础 ) 直到病情进展

首要终点 : •随机 OS

•PFS•最佳总反应率•毒性

次要终点 :

分层因素 :一线化疗 ( 奥沙利铂为基础 , 伊立替康为基础 )一线 PFS(≤9 个月 ,>9 个月 )上次使用 BEV 事件 (≤42天 ,>42天 )基准 ECOG PS 评分 (0/1,2)

主要入组标准

包括• 病理确诊为 mCRC的 18 岁以上患者• ECOG PS 评分 0-2• PD( 根据 RECIST第一版 ,CT或MRI 确定有≥ 1 可测量病灶 ),截至试验开始时≤ 4 周

• 先前接受过 BEV+ 标准一线化疗方案治疗，不包括首发转移灶切除术后患者 .

排除• 诊断 PD时 , 在最后一次使用 BEV 后超过 3 个月• 患者在一线治疗中的 PFS <3 个月• 接受一线持续 BEV 治疗 <3 个月

患者基线特征（ 1 ）

患者基线特征（ 2 ）

研究中应用的二线化疗方案

首要终点 :OS

次要终点 :PFS 和最佳总反应率最佳总反应率 : 可测量病灶

毒性治疗时长 ( 至毒性反应出现时间 )

3-5 级毒性反应 ( 发生率≥ 2%)

毒性反应 ,% CT(N=409)

BEV+CT(N=401)

嗜中性粒细胞减少症 13 16

白细胞减少症 3 4

腹泻 8 10

呕吐 3 4

恶心 3 3

腹痛 3 4

低位肠梗阻 <1 2

衰弱 4 6

疲劳 2 4

粘膜感染 1 3

呼吸困难 3 2

肺栓塞 2 3

多发神经炎 2 3

周围神经病变 2 1

低钾血症 2 2

食欲下降 2 1

BEV引起的不良反应患者 ,% CT

(n=409) BEV+CT (n=401)

BEV 导致的不良反应 所有级别

3-5 级 所有级别 3-5 级

高血压 21 6 41 12

蛋白尿 7 1 12 2

出血 1 -- 5 <1

脓肿 9 <1 26 2

胃肠道穿孔 -- -- 1 <1

心肌梗塞 <1 <1 3 2

静脉血栓栓塞 4 3 6 5

动脉血栓栓塞 1 <1 <1 <1

伤口愈合能力 <1 <1 1 <1

可逆性后部白质脑病综合征 -- -- -- --

总结 BEV+ 标准二线化疗方案 , 通过 BEV+ 标准一线化疗 , 显著延长了 OS和 P

最佳总反应率没有统计学差异 ;每个治疗组都是低反应率

在出现 PD 后继续 BEV 治疗未增加不良反应 ; 不良反应情况和之前的研究是一致的

VELOUR 研究中预先应用贝伐单抗的疗效 : 伊立替康 +阿柏西普方案应用于奥沙利铂治疗失败后转

移性结直肠癌患者的Ⅲ期临床试验

Carmen Joseph Allegra ,et al. 2012 ASCO Abstract NO.3505

Effects of prior bevacizumab (B) use on outcomes from the VELOUR study: A phase III study of aflibercept (Afl) and FOLFIRI in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) after failure of an oxaliplatin regimen.

VELOUR 试验设计

转移性结直肠癌随机分组

阿柏西普 4mg/kg IV 第一天+ 伊立替康 每两周一次

安慰剂 IV 第一天+ 伊立替康 每两周一次

病情进展 死亡

首要终点： 总生存率 OS

样本大小：危险比＝ 0.8.90%效力，双边第一类错误 0.05

发生了 863例死亡事件时进行了最终的 OS 分析，（变量的双侧显著性水平为 0.0466 ）

VELOUR 入组标准• 病理证实的已无法治愈的转移性结直肠癌

• 可测量病灶或不可测量病灶（ RECIST 标准）

• 仅应用过 1 种包含奥沙利铂的化疗方案

• 在完成奥沙利铂联合化疗后六个月内复发的患者

同样符合条件

VELOUR 研究• 整体结果－阿柏西普 + 伊立替康联合应用于接受过含奥沙利铂化疗方案的患者，可有显著 OS及 PFS 受益。

患者基线特征参数 应用贝伐单抗组 未应用贝伐单抗组

安慰剂 ./ 伊立替康 (n=187)

阿柏西普 / 伊立替康（ n=186 ）

安慰剂 ./ 伊立替康 (n=427)

阿柏西普 / 伊立替康（ n=426 ）

PS 评分， %

0 57 58 57 57

1 40 40 41 41

男性， % 56 59 58 60

年龄，岁，中位（范围） 60（ 27－ 86 ）

59（ 32－ 81 ）

61（ 19－ 84 ） 61（ 21－ 82 ）

地区， %

欧洲 56 54 58 63

南美 28 26 5 3

其他国家 16 19 37 34

转移器官 >1,% 54 57 56 59

应用贝伐单抗的持续时间，月，中位（范围）

6（ 0－ 28 ） 6（ 0－ 29 ） — —

血管生成期 2（ 1－ 21 ） 2（ 1－ 33 ） — —

用和未用过贝伐单抗组的 OS和 PFS比较

应用贝伐单抗组 未应用贝伐单抗组安慰剂 /伊立替康（ n=187 ）

阿柏西普 / 伊立替康(n=186)

安慰剂 / 伊立替康（ n=187 ）

阿柏西普 / 伊立替康(n=186)

OS(月 )（ 95.34%CI ）

11.7(9.8-13.8)

12.5(10.8-15.5)

0.8 12.4(11.2-13.5)

13.9(12.7-15.6)

1.5

PFS(月 )(99.99%CI)

3.9(2.9-5.4)

6.7(4.8-8.7)

2.8 5.4(4.2-6.7)

6.9(5.8-8.2)

1.5

首要终点 :OS

有效率

安全性：抗－ VEGF 相关事件应用贝伐单抗组 未应用贝伐单抗组

安慰剂 / 伊立替康（ n=172 ）

阿柏西普 / 伊立替康（ n=171 ）

安慰剂 / 伊立替康（ n=433 ）

阿柏西普 / 伊立替康（ n=440 ）

不良反应 3/4 级毒性 3/4 级毒性 3/4 级毒性 3/4 级毒性

蛋白尿 0.6 9.4 1.4 7.3

高血压 0.6 16.4 1.8 20.5

出血 1.2 3.5 1.8 2.7

胃肠源性

0.6 3.5 1.2 1.4

头疼 0 0.6 0.5 2.0

静脉血栓栓塞 2.9 2.3 3.7 5.5

肺栓塞 0.6 1.8 0.5 1.8

动脉血栓栓塞 0.6 1.8 0.5 1.8

胃肠穿孔 0 0 0.5 0.7

安全性：不良事件安慰剂 /伊立替康（ n=172 ）

阿柏西普 /伊立替康（ n=171 ）

安慰剂 /伊立替康（ n=433 ）

阿柏西普 /伊立替康（ n=440 ）

严重不良事件 32 52 33 47

导致死亡的不良事件

6 6 4 6

各组中发生率 >10% 的不良事件嗜中性白血球减少症

13 20 25 27

腹泻 9 19 7 20

身体衰弱 9 16 11 17

感染 8 14 7 12

口腔炎 4 11 5 14

安全性：导致用药中止的不良事件安慰剂 /伊立替康（ n=172 ）

阿柏西普 /伊立替康（ n=171 ）

安慰剂 /伊立替康（ n=433 ）

阿柏西普 /伊立替康（ n=440 ）

导致永久性治疗中止的不良事件

9.3 25.7 13.2 27.3

所有患者中发生率 >1% 的导致治疗中止的 3/4 级不良事件疲劳 0.6 1.8 0.7 1.8

腹泻 0.6 1.8 0.2 1.8

高血压 0 0 0 2.3

肺栓塞 0 0.6 1.6 1.4

衰弱 0 0.6 0.2 1.4

脱水 0 1.2 0.2 0.7

直肠出血 0 0 0

中性粒细胞减少性感染

1.2 0 0 0.5

结论• 本次亚组分析显示，不论之前是否接受过贝伐单抗的

治疗，阿柏西普都能显著增加 OS和 PFS.• 既往接受过贝伐珠单抗治疗对阿柏西普的安全性没有

显著影响• 本研究证实阿柏西普 +伊立替康联合应用于接受过含

奥沙利铂化疗方案的患者，可有显著 OS及 PFS 受益。• 本次研究显示 ,阿柏西普应用于曾接受过贝伐单抗治

疗的患者中 ,OS和 PFS与未接受过贝伐单抗治疗的对照组相比无明显差异 .因此其在接受过贝伐单抗治疗的患者中应用是否有益处还不能下定论 .

Impact on survival of primary tumor resection in patients with colorectal cancer and unresectable metastasis: Pooled analysis of individual patients’ data from four randomized trials.

原发肿瘤切除术对结直肠癌转移患者的影响：四组随机试验的汇集分析

Matthieu Faron.et al. 2012 ASCO Abstract NO. 3507

研究目的

• 评估在不可切除转移性结直肠癌中切除原发肿瘤对预后的影响，考虑影响预后的各种因素

• 确定切除术与其他预后预测因子的相互作用关系，以筛选出导致手术效果差的因素。

4 组试验概括1. FFCD 9601(Oncology,2006)• 1997-2001:294 位患者• 4种化疗方案2. FFCD2000-05(Lancet Oncology,2011)• 2002-2006:410 位患者• 2种化疗策略3. ACCORD 13(ASCO,2009)• 2006-2008:145 位患者• 2 期： 2种化疗方案和靶向疗法4. ML 16987(Int J Cancer， 2011)• 2003－ 2004： 306 位患者• 2种方案的非劣性试验•

排除

异时性转移353（ 31% ）

未知因素3（ 0.2% ）

切除术史 >6 个月8（ 1.7% ）

共 1155 位 患者294： FFCD 9601410: FFCD 2000-05145: ACCORD 13306: ML-16987

入选 810 位 患者 (70%)

未行切除术者

332(41%)

行切除术者

478(59%)

组间比较• 以下各因素无差异• 性别 , 转移灶数量 ,PS 评分 , 年龄 , 体重 ,白细胞数目

原发肿瘤切除术有 没有 P

N=332 N=478

原发直肠癌N(%)

87(26%) 62(13%) <0.0001

碱性磷酸酶(UI/L) 中位 (四分距 )

206(119-341) 171(99-338) 0.04

CEA(ng/mL) 中位 (四分距 )

190(39-805) 94(16-476) <0.0001

森林图试验名称 行切除术者 未行切除术者 危险比 危险比 [95%CI]

死亡 / 总人数 死亡人数 / 总人数

生存率 : 单变量分析

总生存

率

月份

行切除术组

未行切除术组

24 月时显著受益率

相互作用 : 单变量 类别 危险比 危险比 [95%CI]

多变量分析

类别 死亡人数 / 总人数 危险比 危险比 [95%CI]

结论

• 既往原发肿瘤切除术可成为获得更好 OS 的

• 即使在低 CEA水平的直肠原发灶也是如此 .

小结

1, VEGF单抗同TK-I联合在MCRC维持治疗有一定的价值 ,对于双靶向仍然可能是未来MCRC治疗模式 .

2,多靶点的 TK-I制剂对MCRC治疗活性 ,可能作为MCRC的末线治疗的选择 .

3, 跨线应用贝伐单抗仍然具有获益 ,这是第一个 III期的临床研究获得证实 .

4, 阿柏西普可能成为MCRC的另一个标准靶向治疗药物 .5.对于MCRC患者可考虑对于原发病灶的切除 ,可能会带来OS的获益 .

感谢关注