SARA RODRIGÁLVAREZ DE VAL

SOFÍA SANTOLARIA SANCHO

27 DE SEPTIEMBRE DE 2016

ACTUALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN

POR HELICOBACTER PYLORI

SEGÚN LA “IV CONFERENCIA ESPAÑOLA DE CONSENSO SOBRE EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR HELICOBACTER PYLORI”

ÍNDICE

INTRODUCCIÓN............................................................................................................................2

RECOMENDACIONES DEL IV CONSENSO:.....................................................................................3

DEFINICIÓN DE TRATAMIENTO EFECTIVO...........................................................................3

RECOMENDACIÓN 1:............................................................................................................3

TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA....................................................................................4

RECOMENDACIÓN 2:............................................................................................................4

RECOMENDACIÓN 3:............................................................................................................5

RECOMENDACIÓN 5:............................................................................................................6

ALERGIA A PENICILINA.......................................................................................................6

RECOMENDACIÓN 6:............................................................................................................6

EMPLEO DE PROBIÓTICOS..................................................................................................6

RECOMENDACIÓN 7:............................................................................................................6

TRAS FRACASO DEL PRIMER TRATAMIENTO.......................................................................7

RECOMENDACIÓN 8:............................................................................................................7

RECOMENDACIÓN 9:............................................................................................................9

RECOMENDACIÓN 10:..........................................................................................................9

TRAS FRACASO DE DOS TRATAMIENTOS..........................................................................10

RECOMENDACIÓN 11:........................................................................................................10

RECOMENDACIÓN 12:........................................................................................................10

RECOMENDACIÓN 13:........................................................................................................11

TRAS FRACASO DE TRES TRATAMIENTOS.........................................................................11

RECOMENDACIÓN 14:........................................................................................................11

TRATAMIENTO ANTISECRETOR TRAS LA ERRADICACIÓN..................................................11

RECOMENDACIÓN 15:........................................................................................................11

RECOMENDACIÓN 16:........................................................................................................12

RECOMENDACIÓN 17:........................................................................................................12

ANEXO 1: RECOMENDACIONES..................................................................................................13

ANEXO 2: TABLA RESUMEN DE TRATAMIENTOS RECOMENDADOS...........................................14

ANEXO 3: NECESIDAD DE TRATAMIENTO ANTISECRETOR TRAS ERRADICACIÓN.......................16

BIBLIOGRAFÍA.............................................................................................................................17

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INTRODUCCIÓNHelicobacter pylori es una bacteria gram negativa microaerófila con forma espiral, catalasa, ureasa y oxidasa positiva, y portadora de flagelos. Estas características (la ureasa, la motilidad y la habilidad de adherirse al epitelio gástrico) le permiten sobrevivir y proliferar en el medio gástrico.

Se trata de la infección crónica bacteriana más frecuente en humanos, probablemente convive en nosotros desde hace ya 58000 años, y está presenta alrededor de todo el mundo, afectando a un 50% de la población mundial, si bien no en todos los infectados provoca síntomas. Cuando ésta aparece, lo hace en forma de patología que afecta al aparato digestivo como la úlcera péptica, la gastritis crónica y el cáncer gástrico, por lo que resulta importante un adecuado diagnóstico y tratamiento.

DIAGNÓSTICO

Existe en Aragón un protocolo de diagnóstico y tratamiento revisado en 2015, ratificado por los metaanálisis más recientes, que indica cuándo realizar las pruebas diagnósticas:

EN A

DULT

OS

Antecedentes personales de úlcera bien documentada, especialmente si se va a precisar tratamiento con AINEs o AAS continuados.

Antecedentes familiares de 1er grado de adenocarcinoma gástrico.

Manejo inicial de dispepsia no investigada, en <55 años, sin síntomas de alarma o dispepsia funcional.

Antecedentes personales de resección endoscópica o quirúrgica de cáncer gástrico.

Anemia ferropénica persistente de causa no aclarada tras excluir sangrado, y déficit de vitamina B12 sin causa aparente.

Otros: linfoma MALT bajo grado, gastritis con atrofia y/o metaplasia intestinal. Púrpura trombocitopénica idiopática.

Comprobar erradicación tras tratamiento.

EN N

IÑO

S Antecedentes familiares de 1er grado con antecedentes de adenocarcinoma gástrico.

Niños y adolescentes con anemia ferropénica refractaria al tratamiento con hierro oral.

El diagnóstico puede llevarse a cabo mediante pruebas invasivas (endoscopia digestiva alta y test rápido de la ureasa) y métodos no invasivos (serología, test de antígeno de H pylori en heces, test del aliento con Urea marcada con C13, siendo este último el más recomendado). Para todos ellos debe suspenderse el tratamiento con IBPs o antibióticos al menos 2 o 4 semanas antes respectivamente, antes de realizar la prueba.

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Para la confirmación de la erradicación, también es éste test el de elección, debiendo realizarse al menos 4 semanas después de finalizar el tratamiento erradicador.

TRATAMIENTO

En los últimos años han aparecido nuevas combinaciones de fármacos y estudios más completos que avalan dichos tratamientos. En marzo del 2016 un comité de expertos españoles en la materia se reunió para estudiar estos notables cambios en los algoritmos de tratamiento, y llevar a cabo la actualización de las recomendaciones sobre el tratamiento de la infección por H. Pylori.

Metodología del estudio

Para ello, 18 profesionales (gastroenterólogos, microbiólogos, médicos de atención primaria y expertos en metodología científica y medicina basada en la evidencia) se reunieron y consultaron diferentes bases de datos en busca de revisiones sistemáticas y otros documentos en orden decreciente de evidencia clínica. Clasificaron la evidencia científica y la fuerza de las recomendaciones mediante el sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working Group). Mediante votaciones, los asistentes puntuaron su grado de acuerdo para cada recomendación mediante una escala de Likert de 6 grados siendo 1: totalmente en desacuerdo; 2: bastante en desacuerdo; 3: algo en desacuerdo; 4: algo de acuerdo; 5: bastante de acuerdo; 6: totalmente de acuerdo. Una recomendación era aprobada con más del 75% del acuerdo de los participantes. Los participantes realizaron declaración de conflictos de intereses antes y después del proceso de votación. El documento de consenso ha sido avalado por la Asociación Española de Gastroenterología y por la Sociedad Española de Patología digestiva. No se contó con el patrocinio de ningún laboratorio farmacéutico.

RECOMENDACIONES DEL IV CONSENSO: Para su mejor interpretación, cada una de las recomendaciones se acompaña de:- Resultado de la votación (porcentaje de acuerdo).- Grado de recomendación (fuerte o débil).- Calidad de la evidencia (alta, moderada, baja, muy baja).- Discusión de la evidencia correspondiente.

DEFINICIÓN DE TRATAMIENTO EFECTIVORECOMENDACIÓN 1: ACTUALMENTE SE RECOMIENDA QUE UN TRATAMIENTO ERRADICADOR SEA CONSIDERADO EFECTIVO CUANDO SEA CAPAZ DE CURAR LA INFECCIÓN POR H. PILORY EN UN PORCENTAJE PRÓXIMO O PREFERIBLEMENTE SUPERIOR AL 90% DE LOS PACIENTES.

% de acuerdo: 92.3%: totalmente de acuerdo (84,6%); bastante de acuerdo (7,7%); GR: fuerte, CE: muy baja.

La tasa de curación establecida previamente en los consensos europeos y españoles era igual o superior al 80%, sin embargo actualmente se disponen de terapias cuádruples con tasas de curación próximas o superiores al 90%, considerando esta cifra la exigida para aceptar como efectivo un tratamiento frente a la infección por H. Pylori. Para conseguir estas tasas de curación los tratamientos tienen que ser óptimos

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en duración, dosis e intervalos de administración de inhibidores de bomba de protones (IBP) y antibióticos.

TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEARECOMENDACIÓN 2: COMO TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA DE LA INFECCIÓN POR H. PYLORI SE RECOMIENDA UNA PAUTA CUÁDRUPLE CONCOMITANTE SIN BISMUTO: IBP, CLARITROMICINA, AMOXICILINA Y METRONIDAZOL.

% de acuerdo: 100%, GR fuerte, CE moderada.

La elección del tratamiento de primera línea va a depender de la tasa de resistencia de la bacteria a los antibióticos administrados. Si la tasa de resistencia a la claritromicina es mayor al 15% no se recomienda la triple terapia. Influirán además en la eficacia del tratamiento el cumplimiento por parte del paciente y el historial de consumo de antibióticos previo. Con respecto a la triple terapia (IBP, Claritromicina y amoxicilina), revisando estudios publicados se establece que la eficacia de esta terapia en España ronda cifras entre 80 – 70%. Las tasas de resistencia a la claritromicina están entre el 14-18% en adultos y 34% en niños. Todo esto apunta la necesidad del abandono de la triple terapia como tratamiento de primera línea en España, siendo además que existen alternativas con resultados de curación significativamente superiores. Con respecto a las terapias cuádruples sin bismuto (IBP, amoxicilina, claritromicina y metronidazol), su eficacia dependerá de resistencia dual a la claritromicina y al metronidazol por parte de las cepas de H.Pylori. Se estiman tasas de curación superiores al 90% con esta terapia cuando la tasa de resistencia doble esté por debajo del 5% en tratamientos secuenciales, 9% en tratamientos híbridos y del 15% en tratamientos concomitantes.

- En nuestro medio la tasa de resistencia dual se encuentra por debajo del 15%. Se considera por lo tanto al tratamiento cuádruple concomitante una alternativa válida de primera elección.

- En relación a la terapia secuencial (IBP junto con amoxicilina durante los 5 primeros días seguido de IBP junto con claritromicina y metronidazol durante los últimos 5 días), diversos estudios y metaanálisis recientes han puesto de manifiesto que no es superior a la triple terapia de 14 días. Recientemente han sido publicados resultados subóptimos en nuestro medio. Asimismo, el tratamiento concomitante sí es significativamente superior al secuencial cuando ambos son pautados con una duración similar. Concluyendo, se desaconseja el empleo de la terapia secuencial.

- En relación al tratamiento híbrido: El tratamiento híbrido (IBP junto con amoxicilina durante los primeros 5-7 días, seguido de IBP junto con amoxicilina, claritromicina y metronidazol durante los últimos 5-7 días), es una secuencia terapéutica que reduce a carga de antibióticos durante la primera mitad del tratamiento, pudiendo favorecer la tolerancia y el cumplimiento. Sin embargo se precisa una validación comparativa más concluyente de esta terapia híbrida antes de poder incorporarla al armamento terapéutico, debido a la discordancia de resultados en diversos estudios. En resumen, como tratamiento de primera línea en España por infección por H. pylori se recomienda una pauta concomitante sin bismuto.

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RECOMENDACIÓN 3: LA TERAPIA CUÁDRUPLE CON BISMUTO (IBP, BISMUTO, TETRACICLINA, METRONIDAZOL), PODRÍA SER UNA ALTERNATIVA COMO TRATAMIENTO ERRADICADOR DE PRIMERA LÍNEA, UNA VEZ QUE SU EFICACIA SEA CONFIRMADA EN NUESTRO MEDIO.

% de acuerdo: totalmente de acuerdo (92,3%); bastante de acuerdo (7,7%) GR débil, CE baja.

Rara vez se ha demostrado resistencia por parte del H pylori al bismuto o tetraciclina. Asimismo, la resistencia a metronidazol podría ser compensada con un uso prolongado, a intervalos cortos y dosis altas del mismo. En nuestro medio, la limitada disponibilidad de tetraciclinas ha reducido la experiencia con esta terapia que podría ser muy beneficiosa, por ejemplo, en países como China con tasas de resistencia a la Claritromicina entre 20-40% y al metronidazol superiores al 60%.

Existe un ensayo reciente multicéntrico europeo que experimentó con “Pylera” (una única cápsula que contiene bismuto, tetraciclina y metronidazol) administrado 10 días, alcanzando una eficacia por intención de tratar del 90%. Con respecto a ésta, existen ciertas limitaciones como la disponibilidad en formato único de 10 días cuando se podría dar opción a que a duración de 14 días aumentara su eficacia en cepas resistentes a metronidazol. Además, la dosis incluida de tetraciclina es inferior (1,5 gr/ día) frente a la del esquema clásico (2gr / día) y tanto la experiencia con este tratamiento como el conocimiento sobre la aparición de reacciones adversas todavía es limitado.

Una novedad recientemente incorporada son los tratamientos cuádruples con bismuto junto con amoxicilina y metronidazol. Incluyen antibióticos baratos y fácilmente accesibles, evitando la tetraciclina. No obstante, este último esquema terapéutico debe ser validado en nuestro medio antes de poder ser recomendado.

RECOMENDACIÓN 4: SE RECOMIENDA QUE LA DURACIÓN DEL TRATAMIENTO CUÁDRUPLE CONCOMITANTE SIN BISMUTO (IBP, CLARITROMICINA, AMOXICIINA Y METRONIDAZOL) SEA DE 14 DÍAS.

% de acuerdo: totalmente de acuerdo (85,7%); bastante de acuerdo (14,3%). GR fuerte, CE baja.

El principal motivo de la terapia cuádruple concomitante sin bismuto, desarrollada a finales de los años 90, fue la reducción de la duración del tratamiento erradicador, sin embargo, el primer metaanálisis sobre esta terapia puso de manifiesto que la eficacia del tratamiento concomitante era dependiente de la duración, de modo que a mayor duración del tratamiento, mayor eficacia. Este mismo hallazgo se observa en la experiencia colectiva española de los últimos 4 años donde los tratamientos de 14 días son los únicos que de manera consistente han superado el umbral de eficacia del 90%.

El tratamiento concomitante conseguirá tasas de curación superiores al 90% en regiones con tasas de resistencia dual (claritromicina y amoxicilina) inferiores al 15% como es el caso de España en la actualidad, siempre que sea optimizado en términos

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de duración prolongada (14 días).

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RECOMENDACIÓN 5: SE SUGIERE QUE LA DURACIÓN DE LA TERAPIA CUÁDRUPLE CON BISMUTO (IBP, BISMUTO, TETRACICLINA Y METRONIDAZOL) SEA DE 10 O 14 DÍAS.

% de acuerdo: 100%, GR débil, CE baja.

Existe discordancia entre diversos estudios y metaanálisis con respecto a la eficacia de la terapia cuádruple con bismuto según el tiempo de duración de ésta. Un tratamiento cuádruple con bismuto de 10 días será altamente eficaz frente a cepas sensibles a metronidazol, pero es probable que un tratamiento de 14 días sea más eficaz que el de 10, frente a cepas resistentes a este antibiótico. La cifra de resistencia en nuestro país al metronidazol es del 41% (entre el 30-47%). La reciente comercialización de “Pylera” en nuestro medio nos dará más datos sobre si es suficiente este tratamiento durante 10 días (único formato disponible en la actualidad) o si será preciso prolongar su duración hasta llegar a un consenso, lo más prudente sería sugerir una duración mínima de 10 días de la terapia.

ALERGIA A PENICILINARECOMENDACIÓN 6: EN PACIENTES ALÉRGICOS A LA PENICILINA, SE RECOMIENDA COMO 1ª LÍNEA UNA PAUTA CUÁDRUPLE CON BISMUTO (IBP + BISMUTO + TETRACICLINA + METRONIDAZOL).

% de acuerdo: 100%: Totalmente de acuerdo. GR: Fuerte. CE: Baja.

La amoxicilina es uno de los antibióticos más eficaces contra H. Pylori y, por tanto, la mayoría de tratamientos erradicadores la incluyen, por esto la frecuente presencia de pacientes alérgicos a la penicilina en la práctica clínica supone un gran reto. Hasta hace un tiempo, se recomendaba tratamiento triple con IBP, Claritromicina y Metronidazol a los pacientes con alergia a los betalactámicos.

En 2 estudios españoles (uno prospectivo y otro multicéntrico), se administraron una pauta triple con IBP, Claritromicina y Metronidazol a pacientes alérgicos obteniéndose desalentadoras tasas de curación (<60%) que podrían explicarse por el aumento de las tasas de resistencia tanto a la Claritromicina como al Metronidazol. Otros 2 grupos de investigadores evaluaron la eficacia de una pauta con IBP, tetraciclina y Metronidazol con mejores tasas de erradicación «por intención de tratar» (80 - 85%).

Se puede concluir de estos resultados que la combinación cuádruple con Bismuto (IBP + Bismuto + Tetraciclina + Metronidazol) puede ser una mejor alternativa para el tratamiento de 1ª línea en pacientes con alergia a la penicilina en nuestro medio (principalmente en áreas con alta resistencia a Metronidazol o Claritromicina, como España).

EMPLEO DE PROBIÓTICOSRECOMENDACIÓN 7: NO SE RECOMIENDA ASOCIAR PROBIÓTICOS AL TRATAMIENTO ERRADICADOR DE MANERA GENERALIZADA.

% acuerdo: totalmente de acuerdo (85,7%); bastante de acuerdo (7,1%); algo de acuerdo (7,1%). GR: Fuerte. CE: Baja.

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Sobre el uso de las formulaciones probióticas existe evidencia científica que apunta a una reducción de los efectos adversos y a una ligera mejoría en las tasas de curación con los tratamientos erradicadores; sin embargo, también existen resultados negativos publicados. Es probable que la discordancia de estos esté relacionada con el uso de diferentes cepas y combinaciones de los probióticos, así como de concentraciones, dosis y duraciones del tratamiento.Existen una serie de aspectos que cuestionan la asociación de probióticos al TEHP: Un metaanálisis reciente que su beneficio terapéutico era mayor cuanto menos

eficaz era el tratamiento erradicador. No existe ningún estudio publicado que evalúe su utilidad asociados al tratamiento

cuádruple (recomendado en España); la mayoría han evaluado su impacto sobre la terapia triple clásica (bien tolerada pero con una eficacia insuficiente).

Son productos no financiados en España, lo que incrementa el coste del tratamiento erradicador.

Hacen más complejo el tratamiento, al añadir un quinto fármaco a la pauta cuádruple recomendada.

No es posible individualizar la administración de probióticos al no tener herramientas científicas para predecir qué pacientes tienen riesgo elevado de padecer efectos secundarios a la antibioterapia.

En conclusión, se precisa disponer de una mayor evidencia acerca del impacto de los probióticos sobre la efectividad y la seguridad de las nuevas terapias cuádruples erradicadoras frente a H. pylori antes de que puedan ser implementados en la práctica clínica diaria. Por ello, de momento no se recomienda asociar probióticos, aunque podría plantearse su uso en casos muy seleccionados.

TRAS FRACASO DEL PRIMER TRATAMIENTORECOMENDACIÓN 8: TRAS EL FRACASO DE UN PRIMER TRATAMIENTO QUE INCLUYA CLARITROMICINA (TRIPLE O CUÁDRUPLE) SE RECOMIENDA UNA PAUTA CON LEVOFLOXACINO, PREFERIBLEMENTE CUÁDRUPLE (IBP, AMOXICILINA, LEVOFLOXACINO Y BISMUTO). OTRA ALTERNATIVA ES UNA TERAPIA CUÁDRUPLE CON BISMUTO (IBP, BISMUTO, TETRACICLINA Y TETRONIDAZOL).

% de acuerdo: totalmente de acuerdo (76,9%); bastante de acuerdo (15,4%); algo de acuerdo (7,7%). GR: Fuerte. CE: Moderada (tras fracaso de triple); baja (tras fracaso de cuádruple).

Tras fracaso de la triple terapia

Tras el fracaso de una triple terapia con IBP, Claritromicina y Amoxicilina es concebible pensar que H. Pylori ya era resistente a Claritromicina (resistencia primaria) o bien que ha desarrollado resistencia (secundaria) a este antibiótico tras el tratamiento erradicador fallido por lo que se debe evitar utilizarlo de nuevo.

Con el fracaso del tratamiento triple estándar (IBP, Claritromicina y Amoxicilina) tradicionalmente se recomendaba como rescate la terapia cuádruple clásica (IBP, Bismuto, Tetraciclina y Metronidazol). Sin embargo, debido a la complejidad de la misma y a la ausencia de disponibilidad de Tetraciclina y sales de bismuto en muchos países, se han buscado una alternativa al tratamiento de rescate empleando

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Levofloxacino, obteniendo una tasa de erradicación media del 76% y demostrado una mayor eficacia y una menor incidencia de efectos adversos.

Se ha objetivado que la eficacia de las tasas de erradicación se mantiene estable con el paso del tiempo, a pesar del rápido incremento de las resistencias a Quinolonas. En España, los datos más recientemente publicados describen tasas de resistencia a Levofloxacino del 15% en Cantabria, del 27% en Cáceres y del 13% en un estudio multicéntrico andaluz, por lo que se debe vigilar localmente el incremento de las tasas de resistencia a Quinolonas (30%). No obstante, es evidente que la eficacia de la triple terapia con Levofloxacino es mejorable (el objetivo terapéutico debe ser alcanzar una eficacia erradicadora igual o superior al 90%). En este sentido, se ha demostrado que con la adición de Bismuto (IBP, Amoxicilina, Levofloxacino y Bismuto) se obtiene una eficacia del 95% «por protocolo» y «por intención de tratar» del 88%, intentando paliar el efecto negativo de la resistencia a las Quinolonas (cifras superiores a las obtenidas con un tratamiento triple sin bismuto).

El tratamiento cuádruple (IBP, Amoxicilina, Levofloxacino y Bismuto) logró la erradicación en el 98% de los pacientes con cepas de H. Pylori sensibles a las Quinolonas y en 71% de las cepas resistentes a Levofloxacino; mientras que con la pauta triple con Levofloxacino, únicamente se lograba erradicar la infección en el 38% de los pacientes con cepas resistentes a las Quinolonas.

Como conclusión, la terapia cuádruple con Bismuto y Levofloxacino durante 14 días constituye un tratamiento de 2ª línea eficaz (≥90% curación), simple y seguro en pacientes con fracaso erradicador al tratamiento triple. No obstante, es preciso recalcar que este tratamiento no alcanzará cifras de erradicación aceptables (≥ 90%) si la proporción de cepas de H. Pylori resistentes a Levofloxacino es >25%.

Tras fracaso de la terapia CUÁDRUPLE SIN Bismuto

Los tratamientos cuádruples sin Bismuto, que incluyen IBP, Amoxicilina, Claritromicina y un Nitroimidazol son cada vez más utilizados como primera línea, por lo que es un reto encontrar tratamientos de rescate tras el fracaso de estos.

La terapia triple con IBP, Amoxicilina y Levofloxacino ha constituido el régimen de rescate tras un primer intento fallido de erradicación más ampliamente evaluado tras el fracaso de las terapias cuádruples sin Bismuto, alcanzando tasas de erradicación próximas al 80%. Un aspecto importante de la terapia que contiene Levofloxacino es que resulta menos efectiva en presencia de resistencia a fluoroquinolonas, lo que explicaría la disminución de la eficacia de la terapia triple.

Recientemente, el Bismuto ha sido considerado como un valioso adyuvante en la terapia triple con Levofloxacino al descubrirse su efecto sinérgico con determinados antibióticos haciendo que se supere la resistencia a Claritromicina y Levofloxacino; por lo tanto, la adición de Bismuto al Levofloxacino en la terapia cuádruple (IBP, Amoxicilina, Levofloxacino y Bismuto) puede considerarse preferible a la triple como rescate, al obtenerse resultados esperanzadores incluso mejores a los de la terapia triple con Levofloxacino (tasas de erradicación «por protocolo» y «por intención de tratar» del 91,1 y del 90%, respectivamente), aunque la experiencia con este régimen es todavía limitada.

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Por último, la terapia cuádruple con Bismuto (IBP, Bismuto, Tetraciclina y Metronidazol) ha logrado resultados alentadores como tratamiento de rescate, pero solo ha sido evaluada en 2 pequeños estudios.

RECOMENDACIÓN 9: TRAS EL FRACASO DE UN PRIMER TRATAMIENTO CON UNA TERAPIA CUÁDRUPLE CON BISMUTO (IBP + BISMUTO + TETRACICLINA + METRONIDAZOL) SE RECOMIENDA UNA PAUTA TRIPLE O CUÁDRUPLE CON LEVOFLOXACINO (IBP + AMOXICILINA + LEVOFLOXACINO ± BISMUTO).

% acuerdo: Totalmente de acuerdo (100%). Gr: Fuerte. CE: Baja.

Después del fracaso erradicador con una terapia cuádruple con Bismuto podría utilizarse cualquier tratamiento, incluyendo la repetición de la misma pauta. Esto es así porque la tasa de resistencia adquirida después del uso es insignificante (< 3%) y la resistencia a Metronidazol se puede superar con mayores dosis y duración del antibiótico. También parece razonable pensar que si se ha utilizado como primera opción el tratamiento cuádruple con Bismuto es porque existe una elevada tasa de resistencia a Claritromicina (la cual reduce la eficacia de la terapia triple).

La experiencia tras el fracaso de un tratamiento cuádruple con Bismuto es muy escasa; por esto, el consenso de Maastricht IV recomendó el uso de una pauta triple con Levofloxacino. Múltiples estudios han evaluado la eficacia de una 3ª línea de TEHP combinando IBP, Amoxicilina y Levofloxacino tras 2 fracasos terapéuticos (siendo de 2ª línea la pauta cuádruple con Bismuto) con una eficacia de entre 60 y el 85%.

El empleo de un tratamiento de segunda línea que contenga Claritromicina tras el fracaso erradicador de una terapia cuádruple con Bismuto no suele ser útil en la práctica clínica, ya que esta pauta se recomienda precisamente como tratamiento de 1ª línea en áreas con una elevada resistencia a la Claritromicina. Por el contrario, es bien sabido que la terapia triple con Levofloxacino es efectiva como segunda línea tras el fracaso de una terapia con Claritromicina; por tanto, esta parecería más recomendable tras el fracaso erradicador de un régimen cuádruple con Bismuto.

En resumen, la adición de Bismuto a la terapia triple con Levofloxacino ha alcanzado resultados prometedores; la eficacia de esta combinación (IBP, Amoxicilina, Levofloxacino y Bismuto) como tratamiento de rescate tras el fracaso de la terapia cuádruple con Bismuto debe ser evaluada en el futuro.

RECOMENDACIÓN 10: TRATAMIENTO DE RESCATE EN PACIENTES ALÉRGICOS A LA PENICILINA:

A) Tras el fracaso de un primer tratamiento triple (IBP, Claritromicina y Metronidazol) se sugiere emplear una terapia CUÁDRUPLE CON Bismuto (IBP + Bismuto + Tetraciclina + Metronidazol).

B) Tras el fracaso de un primer tratamiento cuádruple con Bismuto se sugiere una terapia TRIPLE con IBP, Levofloxacino y Claritromicina.

% de acuerdo: totalmente de acuerdo (100%). GR: Débil. CE: Muy baja.

La erradicación de H. pylori en pacientes alérgicos a la Penicilina añade dificultad, especialmente en aquellos en los que ya ha habido un fracaso erradicador previo.

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En resumen, en pacientes alérgicos a la penicilina, tras el fracaso de un tratamiento triple de 1ª línea (IBP, Claritromicina y Metronidazol) se sugiere emplear una terapia cuádruple con Bismuto (IBP, Amoxicilina, Tetraciclina y Metronidazol); mientras que, tras el fracaso de un primer tratamiento cuádruple con Bismuto, se sugiere una terapia triple con IBP, Levofloxacino y Claritromicina. En ambas pautas se obtuvo una tasa de erradicación «por intención de tratar» del 64%. Existe la posibilidad de incrementar la eficacia del tratamiento triple con IBP, Claritromicina y Levofloxacino optimizando la dosis del IBP y la duración del tratamiento, o mediante la adición de Bismuto, que deberá ser explorada en el futuro.

TRAS FRACASO DE DOS TRATAMIENTOS

RECOMENDACIÓN 11: TRAS EL FRACASO DE UN PRIMER TRATAMIENTO CON CLARITROMICINA Y UNA SEGUNDA LÍNEA CON LEVOFLOXACINO, SE RECOMIENDA UN TRATAMIENTO CUÁDRUPLE CON BISMUTO.

% de acuerdo: totalmente de acuerdo 100%; GR fuerte; CE muy baja.

Es frecuente tras el fracaso del primer tratamiento con claritromicina, prescribir otra triple terapia con levofloxacino. Sin embargo, este tratamiento también suele fracasar.

La elección de un tratamiento de rescate dependerá de los fármacos empleados en los intentos erradicadores previos. Dado que la repetición de un mismo antibiótico no es recomendable, podemos evitar la readministración de claritromicina y levofloxacino mediante una terapia cuádruple con bismuto (hay que recordar que la experiencia en erradicación de H. pylori con esta pauta tras fracaso de otros tratamientos es muy escasa). Una ventaja de esta pauta es que no se ve influenciada por las resistencias a claritromicina o a quinolonas.

Otra posibilidad sería realizar cultivo y antibiograma tras la erradicación fallida para crear un tratamiento dirigido con fármacos a los que el Helicobacter pylori sea sensible. Sin embargo, la ventaja de su realización sobre el tratamiento empírico no ha sido suficientemente confirmada. (Terapia empírica cuádruple con bismuto erradicación del 65%(1); erradicación mediante cultivo y antibiograma del 72%(2)) Por ello, el grupo de expertos firmante del documento a estudio concreta que no cree necesario realizar el cultivo sistemáticamente, dado que requiere de una prueba invasiva (endoscopia digestiva alta) para su realización, que posee una sensibilidad <90% y con discordancia entre pruebas in vitro e in vivo.

RECOMENDACIÓN 12: TRAS EL FRACASO DE UN PRIMER TRATAMIENTO CON CLARITROMICINA Y UNA SEGUNDA LÍNEA CUÁDRUPLE CON BISMUTO, SE RECOMIENDA UN TRATAMIENTO CON LEVOFLOXACINO.

% acuerdo: totalmente de acuerdo 100%; GR fuerte; CE baja.

Siguiendo con la recomendación de no readministrar antibióticos, y a pesar de que la experiencia es escasa, los expertos sugieren prescribir en esta situación una pauta triple con IBP, amoxicilina y levofloxacino, que en diferentes estudios han obtenido una eficacia de entre el 60 y el 86%.

Aún no existen resultados publicados con la terapia cuádruple con levofloxacino, pero por analogía de lo comentado en anteriores puntos, dado que incrementa en un 15%

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la eficacia de la terapia triple en segunda línea, parece razonable considerarlo una buena alternativa también en este caso.

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RECOMENDACIÓN 13: TRAS EL FRACASO DE UN PRIMER TRATAMIENTO CON TERAPIA CUÁDRUPLE CON BISMUTO Y UNA SEGUNDA LÍNEA CON LEVOFLOXACINO, SE SUGIERE UN TRATAMIENTO CUÁDRUPLE CONCOMITANTE.

% acuerdo: totalmente de acuerdo 100%; GR débil; CE muy baja.

En este supuesto no se ha utilizado claritromicina anteriormente, y por ello se prefiere emplear una terapia cuádruple sin bismuto (terapia concomitante). Hay que tener en consideración que esta recomendación no se basa en ninguna evidencia directa sino en la ausencia de otras alternativas terapéuticas eficaces.

Otra opción en este supuesto sería volver a utilizar bismuto con amoxicilina y tetraciclina pero combinándolos con otros antibióticos no empleados previamente. Esto ha demostrado su eficacia recientemente y ha sido incluido en las últimas recomendaciones terapéuticas de consenso en China.

TRAS FRACASO DE TRES TRATAMIENTOS

RECOMENDACIÓN 14: TRAS EL FRACASO DE UN TERCER TRATAMIENTO, SE SUGIERE REEVALUAR CUIDADOSAMENTE LA NECESIDAD DE ERRADICAR LA INFECCIÓN, Y EN SU CASO, PAUTAR UNA CUARTA LÍNEA CON RIFABUTINA. (IBP + AMX+RFB)

% acuerdo: totalmente de acuerdo 92%, bastante de acuerdo 7.7%; GR débil; CE muy baja.

Dado que con líneas de tratamiento más complejas se desconoce si el beneficio obtenido por la potencial erradicación supera los problemas de seguridad, se recomienda reevaluar individualmente la indicación de dicho tratamiento antes de continuar. Serían claros ejemplos de pacientes subsidiarios a recibir una cuarta terapia aquellos con linfoma MALT o úlcera péptica.

En estas ocasiones, se ha estudiado la posibilidad de añadir rifabutina al tratamiento, dado que la tasa de resistencias del H pylori es muy baja (1.3%), y se han conseguido tasas de erradicación de hasta el 79%. En estos casos la dosis más efectiva parece ser 300mg/día durante 10-12 días. Hay que remarcar en este punto que la Rifabutina puede provocar mielotoxicidad como efecto adverso, por lo que se recomienda realizar un hemograma de control al finalizar el tratamiento.

Aunque existe poca evidencia por el momento, siguiendo las recomendaciones anteriores, también se podría plantear asociar bismuto para incrementar la eficacia erradicadora.

TRATAMIENTO ANTISECRETOR TRAS LA ERRADICACIÓN

RECOMENDACIÓN 15: EN PACIENTES CON ÚLCERA DUODENAL NO COMPLICADA QUE NO REQUIEREN AINEs/ASPIRINA, NO SE RECOMIENDA MANTENER EL TTO ANTISECRETOR TRAS FINALIZAR EL TTO ERRADICADOR DE H. PYLORI

% acuerdo: totalmente de acuerdo 92.9%, bastante de acuerdo 7,1%; GR fuerte; CE alta.

Se ha comprobado que para obtener una elevada tasa de cicatrización es suficiente el empleo de IBP limitado al periodo de administración de los antibióticos del

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tratamiento erradicador, como demuestra un meta-análisis de 6 estudios aleatorizados que comparan la eficacia entre IBP +2 antibióticos durante 7 días frente al mismo tratamiento con IBP asociado 2-4 semanas más, obteniendo cicatrización de la úlcera en 91 y 92% respectivamente.

RECOMENDACIÓN 16: EN, SE RECOMIENDA MANTENER EL TRATAMIENTO ANTISECRETOR DURANTE 4-8 SEMANAS CON ÚLCERA GÁSTRICA QUE NO REQUIEREN AINEs/ASPIRINA SEMANAS TRAS FINALIZAR EL TTO ERRADICADOR DE H. PYLORI.

% de acuerdo: totalmente de acuerdo 100%; GR fuerte; CE moderada.

Si bien existe poca evidencia al respecto, recientes estudios sugieren la necesidad de prolongar el tratamiento con antisecretores, especialmente en las úlceras gástricas de tamaño superior a 1 cm, dado que en ellos todas las úlceras no cicatrizadas a las 8 semanas desaparecieron tras tratamiento adicional con IBP. Por ello se recomienda que se prolongue la terapia antisecretora, especialmente en las mayores de 1 cm.

Además hay que recordar que tras completar el tratamiento erradicador y el antisecretor, hay que realizar una revisión endoscópica para confirmar la cicatrización ulcerosa.

RECOMENDACIÓN 17: EN LOS PACIENTES CON HEMORRAGIA DIGESTIVA POR ÚLCERA PÉPTICA, UNA VEZ CONFIRMADA LA ERRADICACIÓN DE H. PYLORI Y EN AUSENCIA DE TOMA DE AINEs/ASPIRINA, SE RECOMIENDA NO ADMINISTRAR TTO DE MANTENIMIENTO CON ANTISECRETORES.

% de acuerdo: totalmente de acuerdo (100%). GR: fuerte. CE: alta.

Debemos recordar que la úlcera péptica es la primera causa de hemorragia digestiva alta y que la infección por H. pylori es el factor etiológico principal en la enfermedad ulcerosa gastroduodenal. En todos los pacientes con hemorragia digestiva causada por úlcera péptica, que debe evaluarse la presencia de H. pylori y prescribir el tratamiento erradicador a los que están infectados.

Sin embargo, dado que la recurrencia anual de recidiva hemorrágica tras tratamiento erradicador de H pylori del último meta-análisis revisado por los expertos fue de 0.88% por paciente y año de seguimiento, se considera que no requieren la administración de tratamiento de mantenimiento con antisecretores, dado que el tratamiento de la infección por H. pylori es más efectivo que el tratamiento antisecretor posterior para prevenir la recidiva hemorrágica.

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ANEXO 1: RECOMENDACIONES

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ü Recomendación 1. Actualmente se recomienda que un tratamiento erradicador sea considerado efectivo cuando sea capaz de curar la infección por H. pylori en un porcentaje próximo o preferiblemente superior al 90% de los pacientes.

ü Recomendación 2. Como tratamiento de primera línea de la infección por H. pylori se recomienda una pauta cuádruple concomitante sin bismuto (IBP, claritromicina, amoxicilina y metronidazol).

ü Recomendación 3. La terapia cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol) podría ser una alternativa como tratamiento erradicador de primera línea, una vez que su eficacia sea confirmada en nuestro medio.

ü Recomendación 4. Se recomienda que la duración del tratamiento cuádruple concomitante sin bismuto (IBP, claritromicina, amoxicilina y metronidazol) sea de 14 días.

ü Recomendación 5. Se sugiere que la duración de la terapia cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol) sea de 10 o 14 días.

ü Recomendación 6. En pacientes alérgicos a la penicilina se recomienda de primera línea una pauta cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol).

ü Recomendación 7. No se recomienda asociar probióticos al tratamiento erradicador de manera generalizada.

ü Recomendación 8. Tras el fracaso de un primer tratamiento que incluya claritromicina (triple o cuádruple) se recomienda una pauta con levofloxacino, preferiblemente cuádruple (IBP, amoxicilina, levofloxacino y bismuto). Otra alternativa es una terapia cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol).

ü Recomendación 9. Tras el fracaso de un primer tratamiento con una terapia cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol) se recomienda una pauta triple o cuádruple con levofloxacino (IBP, amoxicilina, levofloxacino ± bismuto).

ü Recomendación 10. Tratamiento de rescate en pacientes alérgicos a penicilina:

o Tras el fracaso de un primer tratamiento triple (IBP, claritromicina y metronidazol) se sugiere emplear una terapia cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol).

o Tras el fracaso de un primer tratamiento cuádruple con bismuto se sugiere una terapia triple con IBP, levofloxacino y claritromicina.

ü Recomendación 11. Tras el fracaso de un primer tratamiento con claritromicina y una segunda línea con levofloxacino se recomienda un tratamiento cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol).

ü Recomendación 12. Tras el fracaso de un primer tratamiento con claritromicina y una segunda línea cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol) se recomienda un tratamiento con levofloxacino.

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ü Recomendación 13. Tras el fracaso de un primer tratamiento cuádruple con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol) y una segunda línea con levofloxacino se sugiere un tratamiento cuádruple concomitante (IBP, amoxicilina, claritromicina y metronidazol).

ü Recomendación 14. Tras el fracaso de un tercer tratamiento se sugiere reevaluar cuidadosamente la necesidad de erradicar la infección y, en su caso, pautar una cuarta línea con rifabutina (IBP, amoxicilina y rifabutina).

ü Recomendación 15. En los pacientes con úlcera duodenal no complicada que no requieren AINE/aspirina no se recomienda mantener el tratamiento antisecretor tras haber finalizado el tratamiento erradicador de H. pylori.

ü Recomendación 16. En los pacientes con úlcera gástrica que no requieren AINE/aspirina se recomienda mantener el tratamiento antisecretor durante 4 a 8 semanas tras haber finalizado el tratamiento erradicador de H. pylori.

ü Recomendación 17. En los pacientes con hemorragia digestiva por úlcera péptica la erradicación de H. pylori elimina la práctica totalidad de las recidivas; por tanto, una vez confirmada la erradicación y en ausencia de toma de AINE/aspirina, se recomienda no administrar tratamiento de mantenimiento con antisecretores.

ANEXO 2: TABLA RESUMEN DE TRATAMIENTOS RECOMENDADOS

NO ALERGIA A B-LACTÁMICOS1º TRATAMIENTO SI FRACASO 1er

TRATAMIENTOSI FRACASO 2º TRATAMIENTO

SI FRACASO 3er

TRATAMIENTO

ELECCIÓN(1ª línea)

Pauta cuádruple concomitante sin bismuto:Omeprazol + claritromicina+ amoxicilina + metronidazol 14 días

Pauta cuádruple con Levofloxacino:IBP + amoxicilina+ levofloxacino+ bismuto

Pauta cuádruple con bismuto:IBP + bismuto + tetraciclina + metronidazol

Valorar si es realmente necesario

erradicar la infección.

IBP + amoxicilina + rifabutina +/-

bismuto

EN ESTUDIO

DE EFICACIA(2º línea

por el momento)

Pauta cuádruple con bismuto:*IBP + bismuto + tetraciclina + metronidazol10-14 días

Pauta cuádruple con levofloxacino:IBP + amoxicilina+ levofloxacino+ bismuto **

Pauta cuádruple concomitante sin bismuto:Omeprazol + claritromicina+ amoxicilina + metronidazol

OTRAS OPCIONES

Triple terapia: IBP + claritromicina + amoxicilina

Pauta cuádruple con levofloxacino:IBP + amoxicilina+ levofloxacino+ bismuto

Pauta cuádruple con bismuto:IBP + bismuto + tetraciclina + metronidazol

Triple terapia: IBP + claritromicina + amoxicilina

Pauta cuádruple con bismuto:IBP + bismuto + tetraciclina + metronidazol

Pauta triple con Levofloxacino:IBP + amoxicilina+ levofloxacino

ALERGIA A B- LACTÁMICOS1º TRATAMIENTO SI FRACASO 1er TRATAMIENTO

ELECCIÓN

Pauta cuádruple con bismuto:IBP + bismuto + tetraciclina + metronidazol10-14 días

IBP + levofloxacino + claritromicina.

OTRAS LÍNEAS

IBP + claritromicina + metronidazol Pauta cuádruple con bismuto:IBP + bismuto + tetraciclina + metronidazol

* Pendiente de confirmación en estudios como posible 1º elección para TODOS los pacientes infectados según el consenso español. Pauta ya recomendada en el consenso canadiense como primera línea.

**El bismuto es opcional en las recomendaciones, ya que todavía se está evaluando la eficacia de su adición al tratamiento.

No asociar probióticos. No han demostrado su eficacia ni disminuyendo el número de efectos adversos ni incrementando las tasas de erradicación.

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ÚLCERA DUODENAL NO COMPLICADA QUE NO REQUIEREN AINEs/ASPIRINA

NO NECESARIO

ÚLCERA GÁSTRICA QUE NO REQUIEREN AINEs/ASPIRINA

MANTENER 4-8 SEMANAS

HEMORRAGIA DIGESTIVA POR ÚLCERA PÉPTICA, UNA VEZ CONFIRMADA LA ERRADICACIÓN DE H. PYLORI Y EN AUSENCIA DE TOMA DE AINEs/ASPIRINA

NO NECESARIO

CUALQUIERA DE LOS ANTERIORES QUE REQUIERA AINEs/ASPIRINA

MANTENER DURANTE EL TRATAMIENTO CON AINEs/ AAS

ANEXO 3: NECESIDAD DE TRATAMIENTO ANTISECRETOR TRAS ERRADICACIÓN

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BIBLIOGRAFÍA1. Gisbert JP, et al. IV Conferencia Española de Consenso sobre el tratamiento de

la infección por Helicobacter pylori. Gastroenterol Hepatol. 2016. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.gastrohep.2016.05.003

2. Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, Fischbach L, Gisbert JP, Hunt RH, et al. The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults. Gastroenterology 2016;151:51–69

3. Pajarín AB, Pina B, Alcedo J, García R. Protocolo de diagnóstico y tratamiento de Helicobacter pylori. Recomendaciones de uso del test de detección del Helicobacter pylori: coordinación de atención primaria/especializada. (Protocolo Z2-436-15) [Última actualización: 21/09/2015, consultado el 31/08/2016].

4. Crowe SE. Bacteriology and epidemiology of Helicobacter pylori infection. UP TO DATE. [Última actualización: 11/05/2016, consultado el 31708/2016]. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/bacteriology-and- epidemiology-of-helicobacter-pylori-infection

5. González M, Louro A, Castiñeira MC, Viana C, Casariego E. Infección por Helicobacter Pylori. Guía clínica Fisterra. Disponible en: http://www.fisterra.com/guias-clinicas/ulcera-peptica-helicobacter-pylori/

6. Ford AC, Moayyedi P. Whom should we “test and treat” for helicobacter pylori? BMJ 2014; 348:g3320

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